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Síndrome y Enfermedad de Cushing

Autor

Dr. Oscar D. Bruno

Profesor Consulto Titular de Medicina, UBA.

Presidente de la Fundación de Endocrinología - FUNDAENDO.

Dirección postal: Laprida 1898, PB “H”, 1425 Buenos Aires

Tel. 4805.7545/5289 Tele-Fax: 4805.0631

E-mail: [email protected]

Separata 49 Cushing_Layout 1 27/05/14 12:29

ÍNDICE

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DEFINICIÓN Y ANTECEDENTES HISTÓRICOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

EPIDEMIOLOGÍA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

ETIOPATOGENIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y SU MECANISMO DE PRODUCCIÓN -

DIAGNÓSTICO SEMIOLÓGICO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

¿En qué pacientes debe descartarse un síndrome de Cushing? . . . . . . . . . . . . . . 10

CONFIRMACIÓN DEL DIAGNÓSTICO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

Síndrome de Cushing ectópico (SCE) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

CONCLUSIONES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

BIBLIOGRAFÍA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30


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Separata 2014 - Vol. 22 N° 6

DEFINICIÓN Y ANTECEDENTES HISTÓRICOS

Se conoce con la denominación de síndrome de Cushing (SC) a un conjunto de signos y síntomas

de diverso origen que traducen la exposición de los tejidos a un exceso crónico de cortisol o hiper-

cortisolismo. En esta monografía se hará referencia solamente a las variantes de hipercortisolismo

de causa endógena, con exclusión de los cuadros inducidos por la administración terapéutica pro-

longada de dosis suprafisiológicas de glucocorticoides sintéticos.

En 1912 Harvey Cushing (1869-1939) describió en su clásica monografía “The Pituitary Body and its

Disorders: Clinical States Produced by Disorders of the Hypophysis Cerebri” el caso XLV de una

paciente de origen ruso conocida como “Minnie G.”, resumiendo las características clínicas de lo

que clasificó como un “síndrome pluriglandular”: “...síndrome de obesidad dolorosa, hipertricosis

y amenorrea, con hiper-desarrollo de caracteres sexuales secundarios, acompañado de un bajo

grado de hidrocefalia e incremento de la tensión cerebral. ¿Pituitaria, adrenal, pineal u ovario?”

(1). El caso de “Minnie G.” intrigó profundamente a Cushing quien estaba convencido de que los

trastornos observados estaban estrechamente vinculados con la glándula pituitaria y motivó la

extensión y profundización de sus estudios, en una época en la que la observación, el clásico méto-

do deductivo y la anatomía patológica constituían las herramientas fundamentales de la medicina

clínica. De este modo, 20 años más tarde, esa labor culminó en un artículo clásico, “The basophil

adenomas of the pituitary gland and their clinical manifestations (pituitary basophilism“ (2), sien-

do ”Minnie G.” la primera de una serie de 12 pacientes, junto a otra propia de Cushing y a 10 casos

más recuperados de la literatura. Bishop en 1932 empleó por primera vez el epónimo “síndrome

de Cushing” (SC) (3). Desde entonces y durante muchos años se discutió si la causa del trastorno

radicaba en la adrenal o en la hipófisis hasta que en 1950, Julius Bauer (4) concluyó que el mismo

podía originarse en un tumor pituitario o en uno adrenal, reservándose desde entonces la deno-

minación de “enfermedad de Cushing” (EC) sólo para la variante hipofisiaria. En su artículo, Bauer

también menciona al síndrome de Cushing ectópico (SCE) cuyas características clínicas y mecanis-

mos patogénicos fueron clarificados en publicaciones ulteriores a partir de un trabajo de Christy

describiendo en 1961 la presencia de niveles elevados de ACTH en pacientes con tumores pulmo-

nares (5). En 1962 Grant W. Liddle et al. describieron por primera vez que el síndrome podía ser

debido a la producción de ACTH por un tumor extra-pituitario, acuñándose desde entonces para

designarlo el término de síndrome de Cushing ectópico o síndrome de ACTH ectópica (SAE) (6-8).

Más tarde, en 1984 se describió el desarrollo de un SCE por secreción de CRH (corticotropin relea-

sing hormone) (9).


Otras variedades del síndrome, mucho menos frecuentes pero de gran interés por los mecanismos

patogenéticos involucrados, han sido descritas más recientemente. Cabe destacar a la “displasia

nodular adrenocortical primaria” (10), asociada a pigmentación de la piel en manchas (lentigos o

nevus), mixomas y otros tumores endocrinos, conocida como complejo de Carney (11) y a un con-

junto de trastornos poco frecuentes, tal la hiperplasia macronodular ACTH-independiente (ACTH-

independent macronodular hyperplasia; AIMAH) vinculada a la presencia de receptores ectópicos,

aberrantes o “ilegítimos” en las células corticoadrenales (12).

EPIDEMIOLOGÍA

Si bien su frecuencia parece baja, el síndrome de Cushing no es un trastorno excepcional. Su inci-

dencia es poco conocida e imprecisa y posiblemente se subestima la existencia de casos de SC sub-

clínico o preclínico así como aquella del SCE en pacientes afectados de cáncer broncopulmonar, pri-

mera causa de muerte por cáncer y, tal vez, causa más frecuente de SC no diagnosticado. El hallaz-

go de incidentalomas suprarrenales en estudios por imágenes solicitados por causas no relaciona-

das a un trastorno suprarrenal, se estima en 3-4 % (13). La más frecuente de estas lesiones es el

adenoma adrenal y, en este grupo, aproximadamente 5 a 20 % se acompañan de un estado de

hipercortisolismo subclínico (14). El síndrome de Cushing pituitario-dependiente es 5-6 veces más

frecuente que aquel causado por tumores adrenales benignos y malignos y su incidencia ha sido

estimada entre 5-25 casos por millón de habitantes por año (aproximadamente 200-1000 nuevos

casos por año para un país como Argentina). En un estudio singular de base poblacional realizado

en Dinamarca, la incidencia fue mucho más baja, del orden de 1.2 a 1.7 casos nuevos por millón de

habitantes/año para la EC, en tanto que la misma alcanzó 0.6/millón/año para el SC causado por

adenoma y 0.2/millón/año por carcinoma adrenal (15). En el estudio ERCUSYN, realizado en forma

cooperativa por 36 centros europeos sobre 481 pacientes, la frecuencia de SC hipófiso-dependien-

te fue de 66%, del adrenal-dependiente 27%, del SCE 5% y otras etiologías 2% (16). Finalmente,

en el MISSION Study coordinado por la Universidad de Nápoles, con la participación de centros

europeos y no-europeos sobre un elevado número de 4827 pacientes, la frecuencia de la enferme-

dad de Cushing fue de 68.5%, origen adrenal 14%, SCE 4.7% y de origen desconocido 6.1% (17).

La incidencia de SC vinculada con el sexo depende de su causa. Las mujeres tienen hasta 8 veces

más probabilidad de desarrollar una enfermedad de Cushing que los varones y dicha probabilidad

es 3-5 veces mayor para el caso de tumores adrenales benignos o malignos. La probabilidad vincu-

lada al género seria aproximadamente similar para el caso del SCE lo que ha sido atribuido a la

mayor cantidad de mujeres fumadoras hoy en día. Sin embargo, las razones para la mayor prepon-

derancia global en la mujer se desconocen. Existe además cierta relación con la edad. La EC se pre-

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senta principalmente en mujeres entre 25 y 45 años de edad y puede representar hasta 1/3 de casos

en niños, en especial luego de la pubertad. Los tumores adrenales se ven preponderantemente en

niños y en adultos entre 40-50 años de edad (distribución bimodal). Como regla general, el SCE

puede verse en personas entre los 20 a 50 años cuando su causa es un carcinoide bronquial (aun-

que también se observan casos en niños) y más allá de los 50 años si es originado en un cáncer

bronquial a pequeñas células.

ETIOPATOGENIA

Los trastornos originados por el síndrome de Cushing se deben a la exposición prolongada del

organismo a cantidades suprafisiológicas de glucocorticoides (GC). De acuerdo a su mecanismo de

producción, el síndrome de Cushing endógeno puede clasificarse como “ACTH-dependiente” o

“ACTH-independiente” reservándose el nombre de enfermedad de Cushing para la secreción hipo-

fisiaria autónoma de ACTH y el de síndrome de Cushing para el resto de las etiologías (Tabla 1).

Como ya fuera expresado, el síndrome puede presentarse a cualquier edad, aunque es más común

entre los 15 y los 60 años y más frecuente en la mujer que en el varón, en una proporción de 8 a

2. Independientemente de sus diversas causas, la mayoría de sus síntomas y signos son comunes a

las mismas.

Tabla 1: Etiología del síndrome de Cushing

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CAUSA DE SC % F/M

ACTH-dependiente 70 - 80 %

Enfermedad de Cushing 75% 3.5/1

Síndrome de Cushing Ectópico 10% 1/1

Fuente desconocida de ACTH 5% 5/1

ACTH-dependiente 20 - 30 %

Adenoma adrenal 10% 4/1

Carcinoma adrenal 5-8% 1/1

Hiperplasia Macronodular (AIMAH)

PPNAD

Complejo de Carney

Síndrome de Mc Cune Albright <2%

F/M: Femenino/Masculino; AIMAH: ACTH-Independent Macronodular Hyperplasia;PPNAD: Primary Pigmented Nodular Adrenal Dysplasia


MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y SU MECANISMO DE PRODUCCIÓN -DIAGNÓSTICO SEMIOLÓGICO

La producción excesiva de GC causa alteraciones en casi todos los órganos y tejidos de la econo-

mía. El mecanismo de producción de los signos y síntomas tiene que ver con el incremento del cata-

bolismo proteico, la acción diabetógena, la inmunosupresión y los efectos sobre el metabolismo

hidromineral que los glucocorticoides producen. La severidad de la expresión clínica está relacio-

nada con el tiempo de duración y con la magnitud de la elevación de los GC por encima de los valo-

res normales. Una descripción de los signos principales que motivaron la consulta se encuentra

resumida en la Tabla II. El mecanismo de producción de los principales signos y alteraciones ha sido

revisado de manera extensa (18). He aquí los principales rasgos:

Obesidad: hay un aumento de la grasa corporal con la consecuente ganancia de peso. La distribu-

ción es de tipo centrípeta, con mayor acumulación en peritoneo, mediastino y tejido celular sub-

cutáneo en cara, cuello y abdomen. A nivel facial estos depósitos de grasa dan el aspecto denomi-

nado “facies de luna llena” por hipertrofia de la bola de Bichat. También pueden acumularse en

el área cervical (“giba de búfalo”); la desaparición o borramiento de los huecos supraclaviculares

por la formación de “almohadillas” de grasa es aún más característica y debe buscarse siempre

(Fig.1).

Piel: existe atrofia cutánea y separación de las fibras colágenas y elásticas, debilitamiento de la fas-

cia muscular y exposición del tejido vascular subcutáneo. Se pueden observar telangiectasias y púr-

pura junto con erupciones tipo rosácea caracterizadas por un eritema facial central. La atrofia de

la piel se puede explorar simplemente observando el grosor de un pliegue cutáneo producido por

el observador en el antebrazo o en el dorso de la mano del paciente (Fig. 2). Un signo caracterís-

tico es la presencia de estrías violáceas mayores a 1 cm de diámetro, localizadas más comúnmen-

te en abdomen (Fig. 3), aunque también pueden encontrarse en sitios diferentes, como raíz de

miembros superiores e inferiores y flancos; las estrías se ven especialmente en pacientes jóvenes.

El acné, la dermatitis perioral y la acantosis nigricans (Fig. 4) constituyen otros signos frecuente-

mente observados.

Pelo: hay aumento del vello facial (hirsutismo), así como también mayor fragilidad del cabello y

aumento del receso frontal, que son atribuidos al exceso de andrógenos.

Tejido muscular: suele existir atrofia muscular (Fig. 5). Todos los músculos están afectados, aunque

el impacto es variable dependiendo del tipo de fibra muscular. Generalmente, la primera manifes-

tación es la debilidad proximal, manifiesta a nivel de músculos de la cintura pelviana.

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Figura 1: Aspecto característico en una paciente de 16 años con síndrome de Cushing. Obsérvese la carac-terística facies de “luna llena, borramiento de huecos supraclaviculares, “giba de búfalo” y estrías rojizas.

Figura 2: Formación de pliegues cutáneos delgadosen un paciente joven con Síndrome de Cushing.

Figura 3: Estrías cutáneas abdominales mayores a 1cm de diámetro en el síndrome de Cushing.

Figura 4: El síndrome de Cushing puede presentarsecomo un síndrome metabólico. Acanthosis Nigricansy acrocordomas en un varón con enfermedad deCushing en el contexto de una Neoplasia EndocrinaMúltiple tipo 1.

Figura 5: Miopatía esteroidea en la enfermedad deCushing. La paciente precisa apoyarse para mante-nerse de pie. Obsérvese la atrofia de cuádriceps contrastando con el abdomen “batraciforme”.


Tabla II. Frecuencia de signos clínicos que llevaron a la consulta en 156 pacientes con

síndrome de Cushing (Ref. 20)

Huesos y articulaciones: en el niño los GC producen una marcada supresión de la velocidad de cre-

cimiento como consecuencia de una inhibición en la secreción de GH, inhibición de IGF1 (“insulin

growth factor 1”; somatomedina C) y efectos directos sobre el cartílago de crecimiento. Además,

inducen una disminución de la absorción intestinal y de la reabsorción tubular renal de calcio e

hiperparatiroidismo secundario. La densidad mineral ósea está disminuida en grado variable (oste-

openia, osteoporosis).

Ojos: pueden presentarse elevaciones moderadas en la presión intraocular y cataratas subcapsula-

res posteriores, aunque ello se observa casi exclusivamente en la variante medicamentosa o exó-

gena. Puede también observarse cierto grado de exoftalmos por acúmulo de grasa retrocular.

Aspectos psicológicos y neurológicos: existe gran afectación de las capacidades neurocognitivas;

los pacientes pueden referir fatiga, irritabilidad, ansiedad, disminución de la libido, insomnio, pér-

dida de memoria, falta de concentración, cambios en el apetito y alucinaciones. El pseudotumor

cerebri es una complicación conocida del exceso de corticoides, principalmente relacionada al uso

farmacológíco de los mismos.

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MOTIVO DE CONSULTA %

Obesidad/Sobrepeso 46.2

Hipertensión/Edema 30.8

Signos Hiperandrogénicos 23.7

Cambios Psicológicos 22.0

Trastornos Menstruales 17.9

Signos Dermatológicos 16.6

Cambios Faciales 15.4

Signos Musculares 8.3

Trastornos Neurológicos 6.4

Diabetes 5.8

Otros/Miscelánea 5.8


Aspectos hematológicos e inmunológicos: hay destrucción del tejido linfoide (timo, bazo y gan-

glios linfáticos). Como las “stem cells” no son afectadas, una vez resuelto el hipercortisolismo el sis-

tema linfático mantiene su capacidad para reconstituirse. Tanto las células T como las B están afec-

tadas. La capacidad fagocítica de los neutrófilos y del sistema retículo-endoplásmico está reducida

y la respuesta inflamatoria atenuada. En consecuencia, estos eventos llevan a una mayor predis-

posición a las infecciones micóticas de la piel, como candidiasis mucocutánea, tinea o pitiriasis ver-

sicolor y otras infecciones oportunistas.

Coagulación: El exceso de cortisol estimula diversos factores coagulantes como el fibrinógeno a

nivel hepático y el factor de von Willebrandt en las células endoteliales además de estimular la sín-

tesis del inhibidor tipo 1 de la síntesis del plasminogeno (inhibidor del sistema fibrinolítico). Todo

esto genera hipercoagulabilidad y reducción de la fibrinolisis, creando un verdadero estado trom-

bofílico (21).

Sistema cardio-vascular: la hipertensión arterial secundaria al hipercortisolismo es multifactorial:

sobrecarga de volumen, efecto directo sobre los receptores para mineralocorticoides por supera-

ción de la actividad inactivadora de la 11 β-hidroxiesteroide dehidrogenasa de tipo 2 (enzima que

inactiva el cortisol transformándolo en cortisona), aumento de esteroides intermediarios con

acción mineralocorticoide y aumento de la sensibilidad de las arteriolas al efecto presor de las cate-

colaminas.

Aparato gastrointestinal: la úlcera péptica y la pancreatitis aguda son más frecuentes en el sín-

drome de Cushing iatrogénico.

Aspectos metabólicos y endocrinológicos: El aumento de la producción diaria de cortisol y la abo-

lición de la variación diurna normal traen como consecuencia diferentes alteraciones metabólicas

y endocrinológicas. Aumenta la gluconeogénesis y la glucógenolisis, con la consecuente hiperglu-

cemia. Además, el catabolismo proteico muscular está estimulado, lo cual produce hiperalanine-

mia, que es el sustrato necesario para la gluconeogénesis y que además estimula la secreción de

glucagon. Las alteraciones en los electrolitos incluyen hipokalemia con alcalosis metabólica, más

frecuente en el síndrome de Cushing ectópico que en la EC. Puede haber un aumento de coleste-

rol, VLDL, LDL, HDL y de los triglicéridos. Es posible detectar grados variables de supresión del eje

tiroideo con disminución de las concentraciones de T3, T4, T4 libre y TBG con niveles normales de

TSH. Las mujeres pueden presentar oligomenorrea, amenorrea e infertilidad. La alteración se loca-

lizaría preponderantemente a nivel del generador pulsátil hipotalámico de LHRH y de la respues-

ta hipofisiaria al mismo. En los hombres hay disminución de la testosterona y disfunción sexual

eréctil.

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Las manifestaciones antedichas nunca se presentan en su totalidad en cada paciente, existiendo

diferencias importantes de un caso a otro que dependen de la edad, sexo y de la variabilidad de

sensibilidad a los glucocorticoides en la población, muy probablemente vinculada en parte a poli-

morfismos del receptor glucocorticoideo (19). Por ello, suele no existir correlación estricta entre la

severidad del hipercortisolismo (medida por los niveles de cortisol sérico y urinario) con la expre-

sión clínica del síndrome.

¿EN QUÉ PACIENTES DEBE DESCARTARSE UN SÍNDROME DE CUSHING?

Tabla III. Signos y situaciones clínicas en que debe investigarse un posible síndrome

de Cushing (refs. 18 y 20)

Obesidad facio-troncular con relleno supraclavicular y atrofia cutánea

Fatiga, disminución de fuerza muscular, miopatía proximal

Diabetes

Hipertensión arterial

Síndrome metabólico

Síndrome de poliquistosis ovárica

Depresión

Amenorrea, oligomenorrea

Disfunción sexual eréctil

Osteoporosis en menores de 65 años

Incidentaloma adrenal

Una situación que se reproduce con frecuencia en ésta, al igual que en muchas otras enfermeda-

des endocrinas, es que los pacientes consultan por síntomas que no son interpretados inicialmen-

te en forma correcta, lo que demora el diagnóstico con el consiguiente deterioro progresivo de la

condición clínica. Es preciso pensar que si bien el síndrome de Cushing es poco frecuente, gran

número de sus manifestaciones, que constituyen los primeros motivos de consulta, son de alta pre-

valencia en la población. Entre ellos merece citarse la obesidad, hipertensión arterial, diabetes, dis-


lipidemias, osteoporosis, trastornos del ciclo menstrual, depresión. Naturalmente, la probabilidad

que 2 o más de estas manifestaciones se presenten combinadas es también elevada. De allí, que el

mejor modo de realizar un diagnóstico de síndrome de Cushing sea evocar dicha posibilidad ante

la existencia de uno o más de los mencionados motivos de consulta. En la inmensa mayoría de los

casos, no son los endocrinólogos los que orientan el diagnóstico sino, debido a la naturaleza pro-

teiforme del síndrome, se trata de clínicos generalistas, internistas, cardiólogos, ginecólogos, der-

matólogos, psiquiatras, cirujanos u otros médicos, quienes realizan la detección del cuadro y enví-

an al paciente al especialista en el tema (20).

Con gran frecuencia, se trata de una mujer de edad media cuyo primer motivo de consulta ha sido

por engorde inexplicado acompañado de astenia y debilidad progresiva que la ha llevado hasta

tener dificultad para subir un escalón (por ejemplo, en un transporte público). Otras veces es el

hallazgo de hipertensión arterial con astenia y edemas lo que inicia el cuadro y finalmente no rara

vez se encuentran pacientes con SC en una población de personas tratadas por cuadros depresivos

(aquí es necesario recordar que esos tratamientos suelen acompañarse de aumento de peso). La

hiperlipemia es común en el SC configurando junto a la HTA, obesidad, acantosis nigricans y dia-

betes, un característico síndrome metabólico que constituye un modo habitual de presentación o

consulta. Trastornos en la esfera reproductiva pueden motivar consultas al clínico, andrólogo o

ginecólogo, Otras formas de presentación que inducen consultas al dermatólogo, son las constitui-

das por úlceras tórpidas en miembros inferiores, que no terminan de cicatrizar en pacientes que

no presentan alteraciones vasculares periféricas arteriales ni venosas, el desarrollo de acné e hirsu-

tismo. Finalmente, puede tratarse del hallazgo accidental en un estudio por imágenes (ecografía

o tomografía computarizada abdominal) realizado con otra finalidad, de una tumoración adrenal

(“incidentaloma” suprarrenal), lo que constituya el primer paso de la orientación diagnóstica.

Aquí, un error aún lamentablemente frecuente es el de operar dichas tumoraciones sin haber pre-

viamente estudiado al paciente.

En resumen, si bien el síndrome de Cushing es una entidad poco frecuente, no es para nada excep-

cional. El número de casos progresivamente creciente derivado a endocrinólogos especializados en

el tema, deja presumir un mayor interés y capacidad diagnóstica y es únicamente la mayor aptitud

de sospecha por parte del médico no endocrinólogo lo que podrá aumentar la detección de casos

subclínicos o preclínicos, antes que se produzcan los devastadores efectos del exceso cortisólico.

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CONFIRMACIÓN DEL DIAGNÓSTICO

La sospecha clínica de hipercortisolismo endógeno debe ser confirmada bioquímicamente (Fig. 6).

La prueba de mayor utilidad para evaluar el aumento en la producción diaria de cortisol es la medi-

ción del cortisol libre urinario (CLU) en orina de 24 hs. En pacientes con obesidad, alcoholismo o

enfermedades neuropsiquiátricas es posible hallar también concentraciones de CLU moderada-

mente elevadas (falsos positivos).

Otra de las alteraciones del síndrome de Cushing es la pérdida de la supresibilidad del eje hipotá-

lamo-hipófiso-adrenal por los corticoides, lo cual puede ponerse en evidencia a través del test de

Nugent. Este consiste en administrar 1 mg de dexametasona a las 23 hs y obtener una muestra de

sangre para medición de cortisol a las 8 hs del día siguiente: en condiciones normales, el cortisol

sérico residual debe ser menor a 1.8 μg/dl (21). Se pueden ver resultados falsos positivos en obe-

sos, pacientes que reciben drogas que aceleran el metabolismo de la dexametasona (fenitoína,

fenobarbital, rifampicina), tratados con estrógenos o tamoxifeno (porque aumenta la globulina

transportadora de corticoides), o que presentan depresión endógena.

Además del aumento de la producción diaria de cortisol y de la alteración en el mecanismo de

“feed-back”, en el síndrome de Cushing se pierde el ritmo circadiano normal de secreción de cor-

tisol. Esto puede comprobarse realizando la medición de cortisol libre en saliva que constituye un

excelente test ambulatorio considerado como el mejor para el “screening” del SC (22). Este tipo de

medición no está sin embargo al alcance de muchos laboratorios, por lo que hemos empleado

como substituto la medición de CLU y creatinina en orina recolectada entre 22-23 hs, momento en

que los niveles de cortisol son muy bajos; normalmente la eliminación de cortisol a esa hora no

supera la cifra de 30 ng de cortisol/mg de creatinina en tanto que en el SC dichas cifras se encuen-

tran claramente elevadas. La sensibilidad y especificidad de este test son similares a la de la medi-

ción de cortisol nocturno en saliva (23).

a) Diagnóstico diferencial del síndrome de Cushing

Las manifestaciones de un SC por uso prolongado de glucocorticoides son similares a las del hiper-

cortisolismo endógeno y por lo general el diagnóstico es evidente al recogerse el antecedente de la

medicación administrada. Sin embargo, en algunos casos este antecedente no se registra o es des-

conocido por el propio paciente (caso de administración crónica de descongestivos nasales conte-

niendo dexametasona, p.ej.). La identificación de la situación no ofrece mayores inconvenientes ya

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Normales Discordantes Patológicos

SC Descartado Repetir estudios Proseguir estudios

Sospecha clínica de síndrome de Cushing

Test de NugentCLS 23h (o CLU 22-23h)

CLU 24h

Normales Patológicos

Figura 6. Diagnóstico positivo de síndrome de Cushing

Tabla IV. Causas de pseudo-síndrome de Cushing (refs. 25 y 26)

Medicación glucocorticoidea

Obesidad visceral

Poliquistosis ovárica

Anorexia Nervosa

Depresión

Alcoholismo

Resistencia glucocorticoidea

que por tratarse habitualmente de glucocorticoides sintéticos, no son detectados por las técnicas de

medición de cortisol en sangre, saliva u orina dónde, por el contrario se observan valores extrema-

damente bajos de dicha hormona, por inhibición prolongada del eje hipófiso-corticoadrenal.

Existen una serie de situaciones conocidas como pseudo-síndrome de Cushing, de las que es nece-

sario diferenciar al verdadero síndrome de Cushing (Tabla IV) (24, 25). Se trata de un grupo hete-

rogéneo de trastornos que incluyen la obesidad visceral, poliquistosis ovárica, alcoholismo crónico,

síndrome de resistencia generalizada a glucocorticoides, anorexia nervosa y depresión, cuyas for-


mas de expresión clínica comparten muchas de las manifestaciones habituales del verdadero sín-

drome de Cushing. El mecanismo responsable de su génesis es oscuro habiéndose sugerido que

podría resultar de una hipersecreción de CRH hipotalámico activando persistentemente un eje

hipófiso-suprarrenal normal. Es de suma importancia recoger cuidadosamente los antecedentes

personales y conocer los detalles del desarrollo del cuadro, a través del paciente y de sus familia-

res y su entorno en general. En muchos de esos casos existen alteraciones laboratoriales compati-

bles con hipercortisolismo pero no el fenotipo característico del síndrome de Cushing. Si bien no

se trata de situaciones frecuentes el diagnostico diferencial con el verdadero síndrome de Cushing

puede resultar muy complejo y requiere de gran experiencia especializada en este área de la endo-

crinología.

b) Diagnóstico etiológico del síndrome de Cushing

Una vez confirmado el diagnóstico de SC, es necesario realizar el diagnóstico etiológico o de loca-

lización (Fig. 7). Para tal fin es útil medir el nivel de ACTH plasmática que permitirá establecer la

diferencia entre síndrome de Cushing dependiente de ACTH con niveles “normales” (aparente-

mente, ya que hay pérdida de la variación circadiana) o elevados y síndrome de Cushing indepen-

diente de ACTH presentando niveles muy bajos o suprimidos. La medición de ACTH debe realizar-

se en un laboratorio confiable y en condiciones estrictas ya que se trata de una molécula extrema-

damente frágil. Sin embargo, una medición elevada de ACTH no puede establecer si esta hiperse-

creción proviene de la hipófisis o de otros sitios (secreción ectópica). En estos casos, puede resultar

útil realizar una prueba de supresión nocturna con alta dosis de dexametasona administrando 8

mg por boca a las 23 h. seguida de medición de cortisol sérico a las 8 h. del día siguiente. La supre-

sión del cortisol plasmático a menos del 50% del valor basal es compatible con enfermedad de

Cushing. La falta de este grado de supresión sugiere un origen ectópico de la secreción de ACTH.

Aproximadamente 80% de pacientes con EC tendrán supresión con esta prueba, cifra menor que

la probabilidad pre-test de EC en un SC ACTH-dependiente (~90%), por lo que se ha recomenda-

do no emplearla más. Sin embargo, dada la simplicidad de su realización, el test sigue siendo valio-

so como orientador del origen hipofisiario del síndrome cuando no se puede realizar un cateteris-

mo de senos petrosos y especialmente si la tasa de supresión supera el 80% del valor basal (26). En

algunos casos dudosos, se puede completar el diagnóstico con pruebas de supresión con dexame-

tasona endovenosa, de CRH-desmopresina, y/o cateterismo venoso selectivo de senos petrosos

inferiores con inyección de CRH o desmopresina. Estos últimos son procedimientos complejos que

deben realizarse en medios especializados.

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c) Diagnóstico de localización por imágenes.

Una vez confirmado el diagnóstico bioquímico de SC ACTH-dependiente se debe realizar una reso-

nancia nuclear magnética (RNM) de hipófisis con y sin gadolinio para tratar de visualizar el ade-

noma confirmatorio de una EC. Este procedimiento tiene una sensibilidad no mayor a 60 % (27).

En aproximadamente 80-85% de los casos se trata de microadenomas (<10 mm) de los que la mitad

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ACTH N o � ACTH �

SC ACTH-dependiente SC ACTH-independiente

Síndrome de Cushingconfirmado

ACTH plasmática

SCE(búsqueda del tumor

ectópico)

RMN de hipófisis TC de suprarrenales

Positiva Negativa (imagen >6 mm) (no imagen o < 6 mm)

Positivo Negativo

Enfermedad CSPI de Cushing

Figura 7. Diagnóstico etiológico del síndrome de Cushing


son menores de 5 mm; aparecen en la RNM como hipointensos (Fig. 8), aunque en algunos casos

pueden ser isointensos y no toman el gadolinio; en 10-15% de los pacientes, se trata de macroa-

denomas con frecuente invasión del seno cavernoso (Fig. 9). En ocasiones, no es posible evidenciar

el tumor pero sí pueden verse signos indirectos de su presencia, como asimetría glandular o des-

viación del tallo pituitario. La situación que presenta mayor dificultad es aquella en la cual la RNM

muestra dudosa, escasa o ninguna alteración (~ 40-50 % de casos), a pesar de pruebas bioquími-

cas compatibles con enfermedad de Cushing. Es en estas condiciones que se debe diferenciar la

situación de microadenomas pequeños (<6 mm) que escapan al poder de resolución de la RNM o

son de dudosa interpretación versus la existencia de síndromes ocultos de producción ectópica de

ACTH (carcinoides de bronquio, timo o páncreas, p.ej.), que simulan una enfermedad de Cushing.

Adquiere entonces gran importancia realizar un estudio de cateterismo selectivo de ambos senos

petrosos (dónde drena la sangre proveniente de la hipófisis) con determinación de ACTH antes y

2, 5 y 10 minutos después de la inyección de CRH o de desmopresina; en nuestro país empleamos

la última opción por carecer de CRH en el mercado. Simultáneamente a la toma de muestras en

ambos senos petrosos se realiza una extracción de una vena periférica en el pliegue del codo y se

comparan las concentraciones obtenidas; la existencia de un gradiente secretorio mayor a 3 es

fuertemente sugestivo del origen pituitario de la ACTH y habilita para indicar la cirugía pituitaria

aunque no exista imagen o ésta sea dudosa y/o menor de 6 mm (28).

Los tumores adrenales (aproximadamente adenomas en 2/3, carcinomas en 1/3) productores de

cortisol, representan aproximadamente 20 % de todas las causas. Son tumores de origen monoclo-

nal que asientan sobre la corteza suprarrenal. Si se trata de un adenoma las manifestaciones clíni-

cas se limitan a las de hipercortisolismo, no acompañándose habitualmente con signos de hiperan-

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Figura 8: Microadenoma pituitario en la enferme-dad de Cushing. Se observa en RMN una imagenhipointensa en hemihipófisis derecha (flecha) conligero desvío del tallo hipofisiario hacia la izquierda.

Figura 9: Macroadenoma pituitario en la enferme-dad de Cushing. Se observa en RMN la extensiónsupraselar del tumor en contacto con el quiasmaóptico, así como signos de invasión de ambos senoscavernosos, más marcada a la izquierda (flechas).


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drogenismo, ya que secretan solo cortisol. El comienzo de los síntomas es insidioso y, al momento

del diagnóstico, es frecuente comprobar que los mismos tienen más de un año de evolución.

En el caso del carcinoma adrenal, los hallazgos clínicos pueden depender de los causados por la

masa tumoral y aquellos debidos al exceso hormonal. La mayoría de los tumores son de gran tama-

ño al momento de la presentación (generalmente mayores de 6 cm.). Además la presentación típi-

ca puede incluir dolor abdominal, masa palpable y pérdida de peso. Las metástasis son frecuentes

y ocurren en pulmón (70%), hígado (40%), ganglios linfáticos (40%- 70%) y hueso (30%). Los car-

cinomas adrenales secretantes de cortisol presentan los signos y síntomas típicos del síndrome de

Cushing y la evolución de los mismos tiende a ser rápida, debido al crecimiento tumoral. La virili-

zación es un signo característico, por la gran cantidad de andrógenos que secreta el tumor. La

hipertensión y la hipokalemia son más comunes que en el adenoma corticotropo, debido a la acti-

vidad mineralocorticoidea derivada de los altos niveles de cortisol y sus precursores.

En los estudios bioquímicos de adenomas productores de cortisol encontraremos en forma carac-

terística niveles de ACTH suprimidos, con niveles aumentados de cortisol y disminuidos de andró-

genos suprarrenales (sulfato de dehidroepiandrosterona; S-DHEA); en los estudios por imágenes es

común observar una imagen redondeada, generalmente única, cuyo tamaño no sobrepasa habi-

tualmente los 4 cm. de diámetro, que deforma la glándula siendo frecuente (~50%), que el resto

de ella así como la glándula contra-lateral estén atrofiadas (Fig. 10) .

Los hallazgos típicos de laboratorio en un carcinoma productor de cortisol incluyen niveles muy

aumentados de CLU, ACTH suprimida, ausencia de supresión con 8 mg de dexametasona y, carac-

terísticamente, niveles de S-DHEA llamativamente elevados. La evaluación por imágenes (TAC,

RNM) usualmente revela grandes masas, con invasión de estructuras vecinas, necrosis, degenera-

ción quística y/o calcificaciones (Fig. 11).

Figura 10: Imagen hipodensa de 2 cm compatiblecon adenoma suprarrenal derecho en el síndrome deCushing (flecha).

Figura 11: Enorme masa ocupante del hemiabdomenderecho en una paciente con síndrome de Cushing.La masa es heterogénea, sugiriendo zonas de hemo-rragia y necrosis; el contorno es irregular (flechas).La cirugía y patología certificaron un carcinomaadrenocortical.


SÍNDROME DE CUSHING ECTÓPICO (SCE)

El origen ectópico en la secreción de ACTH (mucho menos frecuentemente de CRH) es responsable

del 5-10% del SC ACTH-dependiente y su diagnóstico suele ser complejo. Este se debe a una varie-

dad de tumores, detallados en la Tabla V (29, 30). Entre los más frecuentes se encuentran el carci-

noma de pulmón de células pequeñas, carcinoides de bronquio, timo y gastrointestinales, tumores

de los islotes pancreáticos, feocromocitoma y carcinoma medular de tiroides. Con menor frecuen-

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Producción ectópica de ACTH Producción ectópica de CRH

Carcinoide pulmonar Carcinoide pulmonar

Cáncer bronquial de células pequeñas Adenocarcinoma esofágico

Cáncer medular de tiroides Cáncer medular de tiroides

Carcinoide de páncreas Feocromocitoma

Carcinoide de timo Ganglioneuroblastoma

Carcinoide apendicular

Tumor Neuroendocrino

“Tumorlets” pulmonares*

Gastrinoma

Feocromocitoma

Estesioneuroblastoma olfatorio

De colon a pequeñas células

NET ganglios linfáticos

Diseminado

Mesotelioma

Feocromocitoma

En 12 a 18 % de los casos reportados en ambas series (total 130 pacientes), nunca se halló el tumor ectópico; *“tumorlets” son lesiones neuroendocrinas < 0.5 cm.

Tabla V. Etiología del síndrome de Cushing ectópico (refs. 29 y 30)


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cia, una miscelánea de diversos tumores puede también manifestarse con un SCE, entre ellos para-

gangliomas, neuroblastomas, tumores de próstata, mama, riñón, estómago, ovario, melanoma,

cáncer colorrectal y en leucemias. Su presencia es en algunos casos clínicamente obvia (cáncer de

pulmón, cáncer medular de tiroides) pero en la mayoría de casos no es evidente (“ocultos”) y, de

ellos, más del 50% se encuentran en tórax (carcinoides bronquiales o tímicos).

Presentación clínica y diagnóstico diferencial.

Desde el punto de vista semiológico el síndrome de Cushing ectópico suele ser indistinguible de la

enfermedad de Cushing. En pacientes con SCE el grado de hipersecreción de corticotrofina y por

ende el exceso de cortisol suelen ser mayores y pueden generar hipokalemia más fácilmente. Así,

si bien el SCE es más probable en varones jóvenes, con desarrollo rápido, hipokalemia y miopatía

severa, estos signos no son patognomónicos en modo alguno. Por ello, y teniendo en cuenta la fre-

cuente falta de visualización de un microadenoma por RMN en la EC, la posibilidad de confusión

con lesiones menores de 6 mm visualizadas en la RMN pero no vinculadas al cuadro de hipercorti-

solismo y la existencia también frecuente de pequeños tumores ectópicos productores de ACTH, se

vuelve necesaria la realización de otros tests de diagnóstico diferencial etiológico (31, 32).

Desde el punto de vista bioquímico hormonal, los tumores ectópicos no procesan normalmente la

proopiomelanocortina (POMC) y, debido a su producción exagerada, suelen presentar una relación

POMC-pro-ACTH/ACTH elevada en comparación con la EC (33). Sin embargo, la medición de dichas

moléculas precursoras de ACTH no se encuentra disponible en rutina. La prueba de supresión con

alta dosis de dexametasona, sea clásica o nocturna (34, 35), empleando el criterio de supresión

mayor a 50% del cortisol sérico o urinario como sugestivo del origen pituitario del síndrome tiene,

como ya fuera expresado, una sensibilidad diagnóstica de alrededor de 80%, por debajo de la pro-

babilidad pre-test de EC, por lo que su aplicación ha sido restringida últimamente (36). Otras prue-

bas que han sido propuestas son el test de CRH (37) o de desmopresina (38) en las que el aumen-

to de ACTH y/o de cortisol post-estímulo es indicativo de origen pituitario. Asimismo, se ha suge-

rido la medición de cromogranina A con un valor predictivo positivo de 83% y valor predictivo

negativo de 70% en una pequeña serie (39), la de calcitonina que se encuentra elevada en los

todos los casos de cáncer medular de tiroides, pero también en 44-69% de otros tumores neuro-

endocrinos y la del ácido 5-hidroxindolacético en orina que se halló elevado en 9/30 carcinoides en

una importante serie (29).

Como fuera señalado previamente, el método más aceptado para el diagnóstico diferencial con la

EC, con mayor sensibilidad y especificidad que los mencionados previamente, es el cateterismo

selectivo de ambos senos petrosos inferiores con medición de ACTH simultáneamente en ellos y en


sangre periférica, en muestras basales y luego de estímulo con CRH (37) o con desmopresina (40).

La demostración de un gradiente central/periférico >2 en las muestras basales pre-estímulo o luego

de estímulo >3, orienta al origen pituitario. La falta de dicho gradiente, luego de excluir una posi-

ble anomalía de drenaje venoso o una falla técnica en la colocación del catéter, es altamente

sugestiva del origen ectópico del síndrome. La medición de prolactina en la muestras basales cen-

tral y periférica, ha sido sugerida como criterio demostrativo de la buena colocación de los catéte-

res en casos de resultados negativos (41). En casos de dificultades técnicas para colocar los catéte-

res, o dudas al respecto, la combinación de la prueba de supresión con alta dosis de dexametaso-

na con un test de CRH o desmopresina, una tomografía computada helicoidal de tórax-abdomen

(vide infra) y una RMN 3T de hipófisis (42, 43), pueden ser de gran utilidad.

Localización del tumor ectópico.

Si los estudios sugieren un SCE debe procederse a localizar el tumor causante. Este puede ser clíni-

camente evidente (cáncer medular tiroideo, cáncer de pulmón) u oculto (pequeños carcinoides

bronquiales o pancreáticos). Deberá solicitarse una TAC helicoidal de tórax y abdomen, con y sin

contraste (puede ser necesario realizar una RMN) con una sensibilidad de 91% (29). Otro procedi-

miento útil en algunas situaciones es el centellograma con [111In-DTPA0] octreotide (Octreoscan®)

con sensibilidad estimada en 50% (29). Finalmente, existe aún poca experiencia con el empleo del

F-FDG PET-TC scan (44). Pese a investigaciones exhaustivas, no rara vez el tumor original no es

hallado o bien hace su aparición muchos años después de una adrenalectomía total.

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Figura 12: Nódulo pulmonar izquierdo en un síndro-me de Cushing ectópico. La cirugía puso en eviden-cia un carcinoide bronquial típico.

Figura 13: Centellograma de pulmón con octreotidamarcada (Octreoscan) en una paciente con síndromede Cushing ectópico. Se observa una imagen dehipercaptación en mediastino inferior y otra mástenue en base de pulmón derecho (flechas)


CAUSAS INFRECUENTES DE SC

AIMAH: Una causa poco frecuente de síndrome de Cushing ACTH-independiente, es la hiperplasia

adrenal macronodular ACTH-independiente (AIMAH). En los últimos años ha emergido un nuevo

concepto en la fisiopatología del síndrome de Cushing adrenal, que consiste en que la expresión

de receptores ectópicos, aberrantes o “ilegales” acoplados a proteína-G en las células del cortex

adrenal, puede obrar como mecanismo de desarrollo del SC. Dichos receptores, al ser estimulados

por sus ligandos fisiológicos inducen la esteroidogénesis, empleando la vía del AMP cíclico que nor-

malmente es estimulada por ACTH. Diversos tipos de receptores han sido descritos, entre ellos a:

angiotensina, GIP, ß-hCG/LH, glucagon, serotonina, IL1, etc. (12, 45). Estos receptores son anóma-

los por el sitio en que se expresan, pero no por estar mutados, y se hallan presentes en muchos

casos de AIMAH y en algunos casos de adenoma suprarrenal; se los ha hallado también en vincu-

lación con cuadros de hiperaldosteronismo primario (46). Se sospecha su presencia ante casos de

SC ACTH-independientes con agrandamiento nodular de las adrenales (Fig. 14). Desde el punto de

vista clínico el SC puede ser florido, aunque con frecuencia se trata de cuadros mitigados, subclíni-

cos (47). Se han diseñado protocolos de estudio para caracterizar esos casos, lo que abre la posibi-

lidad del manejo farmacológico específico de los mismos (48). El tratamiento de los cuadros muy

evidentes suele ser la adrenalectomía total por vía laparoscópica, pero también se ha propuesto

para algunos de ellos adrenalectomía unilateral seguida o no de tratamiento médico o sólo trata-

miento médico inespecífico (ketoconazol) o específico según el receptor que se haya demostrado.

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Figura 14: Hiperplasia macronodular ACTH-inde-pendiente. Se observa en la RMN aumento nodularde ambas glándulas adrenales, más neto a la dere-cha (flechas)


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Síndrome de Cushing de base genética: Esta variedad constituye no más del 5% del total de casos

de SC y puede encontrarse en el contexto de la neoplasia endocrina múltiple de tipo I (NEM-1; sín-

drome de Wermer), PPNAD/complejo de Carney y en el síndrome de McCune Albright.

La NEM-1 es una condición genética autosómica dominante por mutación del gen menina que pre-

dispone al desarrollo de tumores paratiroideos (aparecen en 100% de los pacientes hacia los 50

años de edad), pituitarios (20-40%) y de células endocrinas entero-pancreáticas (30-40-%) siendo

los más frecuentes el insulinoma y gastrinoma amén de tumores no funcionantes de páncreas.. La

enfermedad de Cushing está descrita como componente infrecuente en el contexto de este síndro-

me, habiéndose hallado corticotropinomas en 6 de 136 (4.4%) adenomas pituitarios de pacientes

con MEN-1 (49).

La enfermedad adrenal nodular pigmentada primaria (primary pigmented nodular adrenocortical

disease - PPNAD) es un trastorno raro diagnosticado en <1% de pacientes con SC. El hipercortiso-

lismo se debe a nódulos adrenocorticales funcionantes autónomos, múltiples, pigmentados. Puede

presentarse en forma esporádica, familiar o asociada al complejo de Carney (11, 50). En una serie

de 88 pacientes con PPNAD, 40 de ellos se vieron en el contexto del complejo de Carney. Aparece

en pacientes jóvenes antes de los 30 años y antes de los 15 en la mitad de casos. Sus componentes

principales son: a) nevus cutáneos pigmentados especialmente en párpados, labios, conjuntivas,

esclerótica, cuello, tronco, b) tumores endocrinos, incluyendo PPNAD (hallazgo más común), tumo-

res testiculares a grandes células calcificadas de Sertoli, adenomas y carcinomas tiroideos, somato-

tropinomas, quistes ováricos, y c) tumores no-endocrinos: mixomas cutáneos, adenoma mamario

ductal, mixomas cardiacos, schwannoma melanótico psamomatoso, osteocondromixoma.

Se han aislado tres sitios genéticos para el complejo de Carney: en 2p16 (CNC2), 17q22-24 (CNC1),

17p12-13.1 y se han identificado 4 genes responsables: PRKAR1A, PDE11A, PDE8B y MYH8. De 65

a 82% de las mutaciones descritas en el complejo de Carney, se han hallado en el gen de la prote-

ína quinasa A y son los que presentan el síndrome más florido. Son éstas mutaciones inactivantes

de PRKAR1A, un gen aparentemente supresor tumoral que codifica para la subunidad alfa-1 regu-

latoria de la proteína quinasa A. Otras mutaciones menos frecuentes se han descrito para la fosfo-

diesterasa, miosina y beta-catenina (51).

El síndrome de McCune Albright no es un síndrome heredo familiar como los anteriores sino que

se trata de una mutación de la subunidad alfa de proteína G que se produce en el estado post-

zigótico originando un mosaicismo con expresión patológica a diversos niveles (52). Dicha expre-

sión clínica está constituida por: a) displasia ósea fibrosa, b) manchas cutáneas “café con leche”, c)

trastornos endocrinos, siendo el más conspicuo la pubertad precoz pero también otras manifesta-


ciones de sobre-estimulo funcional endocrino tales como tirotoxicosis, gigantismo o acromegalia,

raquitismo hipofosfatémico y, aunque muy infrecuente, con síndrome de Cushing ACTH-indepen-

diente que cursa con nódulos adrenales bilaterales mayores a 1 cm (53).

Otras causas infrecuentes de síndrome de Cushing: Causas aún menos frecuentes de síndrome de

Cushing ACTH-dependiente o independiente han sido reportadas generalmente como casos aisla-

dos. Entre los casos raros de SC ACTH-dependiente pueden incluirse adenomas corticotropos ectó-

picos o situados en la neurohipófisis así como adenomas dobles, tumores pituitarios no adenohi-

pofisarios como el gangliocitoma y casos excepcionales de SC ectópico por producción aislada de

CRH. De modo similar, entre los casos inusuales de SC ACTH-independiente se han reportado ade-

nomas adrenales bilaterales o ectópicos. Estas y otras causas inhabituales de SC han sido detalla-

damente reseñadas en una publicación de Vassiliadis y Tsagarakis (54).

Algunas situaciones especiales

Síndrome de Cushing Cíclico: es una condición poco frecuente pero que plantea importantes dile-

mas de diagnóstico y toma de decisión terapéutica. Suele ser compleja su demostración. En princi-

pio para considerar ciclicidad es necesario poner en evidencia al menos 3 picos de actividad hiper-

cortisólica y tres valles o caídas en la secreción de cortisol. Requiere paciencia, largos períodos de

observación y estudios repetidos y aún así suele ser de difícil demostración. Se logra poner en evi-

dencia mediante mediciones de cortisol urinario de 24 h y/o mediciones iterativas de cortisol sali-

val nocturno. Su causa más frecuente es un microadenoma hipofisario pero ha sido también repor-

tado en SC ectópicos y adenomas suprarrenales (55, 56).

Síndrome de Cushing Pediátrico: el desarrollo de un síndrome de Cushing pediátrico es un proble-

ma infrecuente, en el que los pediatras endocrinólogos tienen poca experiencia por lo que se reco-

mienda un trabajo conjunto con un especialista de adultos para su diagnóstico y enfoque terapéu-

tico. Si bien la EC representa 75-80% de los casos registrados, todas las variantes etiopatogénicas

de SC han sido descritas incluyendo tumores adrenales, síndrome de ACTH ectópica, síndrome de

McCune-Albright y PPNAD-complejo de Carney (éstas dos últimas, aunque raras, tienen su debut

clínico en la niñez). Desde el punto de vista clínico, cambios faciales, no bien reconocidos como

anómalos por padres y pediatras, suelen constituir un signo inicial. Otros signos conspicuos son,

desde el comienzo, el aumento de peso y detención de crecimiento, frecuentemente interpretados

como hipotiroidismo; más tarde, todos los signos del síndrome pueden presentarse (57, 58).

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Síndrome de Cushing y Embarazo: el embarazo no es habitual en pacientes con síndrome de

Cushing dado que el exceso de cortisol y de andrógenos interfiere con la secreción de gonadotro-

finas, así como también con el desarrollo folicular normal y la ovulación. El seguimiento es com-

plejo y existen alrededor de 150 casos publicados en la literatura mundial. El SC durante el emba-

razo está asociado con severas complicaciones maternas como hipertensión arterial, diabetes, pre-

eclampsia e insuficiencia cardiaca y fetales tales como parto prematuro, mortinato, aborto espon-

táneo, mortalidad intrauterina, retardo de crecimiento intrauterino e insuficiencia suprarrenal

(59). Su diagnóstico y tratamiento temprano es fundamental para lograr un parto a término. La

causa más frecuentemente descrita es el adenoma adrenal lo que se ha atribuido a que suele no

presentar exceso de andrógenos que constituiría un factor patogénico de importancia. Sin embar-

go, en la experiencia del Hospital de Clínicas de la UBA, 4 de 203 mujeres premenopáusicas con

enfermedad de Cushing aunque ninguna de 36 pacientes con SC por adenoma adrenal, obtuvie-

ron embarazo (60). La decisión de realizar tratamiento durante la gesta y la elección del mismo

depende de la etiología, la gravedad de la enfermedad y la edad gestacional. El mismo debe ser

individualizado en cada caso, siendo el tratamiento de elección la cirugía al final del 1er trimestre

o durante la primera mitad del 2do. Una alternativa es adoptar una conducta expectante, tratan-

do las complicaciones que se presenten o realizar tratamiento médico con metopirona o, en su

defecto, ketoconazol (61).

Síndrome de Cushing subclínico: la adjetivación de “subclínico” aplicado al SC se ha populariza-

do a partir del concepto de incidentaloma suprarrenal, es decir el hallazgo accidental de una masa

adrenal > 1 cm en un estudio por imágenes solicitado por otras razones, que puede observarse en

hasta 10% de adultos (62). El SC subclínico constituye la alteración funcional más común y su fre-

cuencia en incidentalomas oscila entre 5 a 20%, no tienen estigmas cushingoides típicos pero sue-

len presentar hipertensión arterial, insulino-resistencia e intolerancia a la glucosa (14). Ostentan

alteraciones bioquímicas sutiles como ACTH y sulfato de DHEA en sangre disminuidos y oscilacio-

nes entre valores normales y elevados de cortisol libre urinario. El test más aconsejable para su

investigación es el test de inhibición con 1 mg de dexametasona: una medición de cortisol <1.8

µg/dl excluye el diagnóstico, >5.0 µg/dl lo confirma y, si el valor obtenido se encuentra entre 1.8-

5.0 µg/dl, la interpretación es dudosa y obliga a repetir estudios en plazos prudenciales (63). La

decisión terapéutica es compleja y debe ser individualizada ya que la morbi-mortalidad de esta

entidad es indeterminada y falta información al respecto.

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Pronóstico del Síndrome de Cushing

El pronóstico del síndrome de Cushing no tratado es sombrío. El deterioro clínico es progresivo y

se ha estimado que la mortalidad se encuentra en aproximadamente 50% a los 5 años de evolu-

ción. En el MISSION Study (17) la mortalidad global (tratados y no tratados) fue mayor en hombres

que en mujeres, mayor también en el SCE (31.50%) que en los de origen pituitario (4.25%) o adre-

nal (3.21%). La mayor mortalidad estuvo asociada a la hipertensión arterial, cardiopatía, intoleran-

cia glucídica, dislipidemia, coagulopatía e infección.

TRATAMIENTO DEL SÍNDROME DE CUSHING

Una serie de medidas generales deben ser implementadas para mejorar la condición clínica del

paciente afectado de SC. El trastorno metabólico y la miopatía esteroidea predisponen a compli-

caciones. Es de gran importancia el control de la hipertensión arterial, diabetes, dislipidemia, hipo-

kalemia, eliminación de focos de infección (boca, urinarios, pulmonares, cutáneos). Son éstos fac-

tores de riesgo general y quirúrgico aumentado que deben ser controlados. El tratamiento preven-

tivo de la osteoporosis es de importancia en pacientes cuya etapa diagnóstica se prolonga o en

aquellos con fracasos terapéuticos iniciales. La contención y tratamiento psiquiátrico es fundamen-

tal, no siendo raros los casos con tentativa de suicidio. El estado de hipercoagulabilidad predispo-

ne al paciente a complicaciones tromboembólicas en el posquirúrgico o durante manipulaciones

como el cateterismo de senos petrosos. Existe un consenso general sobre el empleo de dosis bajas

de heparina en esas situaciones. Más detalles sobre estas medidas pueden hallarse en el artículo

de Arnaldi et al. (21).

Tratamiento Quirúrgico: independientemente de la etiología, el tratamiento del SC es primaria-

mente quirúrgico en la gran mayoría de los casos. Es de fundamental importancia que el cirujano

sea un profesional experimentado y especializado en el tipo de procedimiento a emplear si se

desea obtener un buen resultado. En el caso de cirugía hipofisaria transesfenoidal (TSE) el princi-

pio anterior encuentra su fundamento en que se tratará con gran frecuencia de microadenomas

no objetivados por la RMN. En esa situación, la cirugía se plantea como una exploración de la ade-

nohipófisis, para la que es necesaria contar con neurocirujanos dedicados, con una importante

experiencia previa. La tasa de remisión que puede obtenerse oscila entre 42 y 86%, aún en las

mejores manos, dependiendo del criterio de control empleado. El criterio más estricto comprende

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la obtención posquirúrgica de concentraciones subnormales de cortisol en sangre y orina, recupe-

ración del ritmo circadiano del cortisol y supresión del cortisol sérico a < 1.8 µg/dl luego de supre-

sión nocturna con 1 mg de dexametasona (21, 64).

De modo similar, la cirugía adrenal por vía laparoscópica se emplea como tratamiento primario

para la remoción de un adenoma con éxito en la casi totalidad de los casos, salvo complicaciones

derivadas del estado clínico del paciente. Por el contrario, la cirugía del carcinoma adrenal es mera-

mente paliativa mitigando los efectos del exceso de cortisol aunque no modifica la tasa de sobre-

vida que, a corto o mediano plazo, es fatal. Para el caso de los SCE, el tipo de cirugía dependerá

de la localización del tumor y su pronóstico, de la naturaleza del mismo, siendo ominoso en los car-

cinomas pulmonares y en el cáncer medular tiroideo y variable en los carcinoides broncopulmona-

res ya que en muchos casos tienden a ser multicéntricos y/o recidivar, aún luego de exéresis apa-

rentemente exitosa. La adrenalectomía bilateral total, está reservada para pacientes con EC luego

de fracaso y/o contraindicación del resto de modalidades terapéuticas o en cualquier situación de

diagnóstico etiológico incierto, cuando la vida del paciente se encuentra en riesgo. En el síndrome

de Cushing ACTH-dependiente la adrenalectomía total laparoscópica en uno o dos tiempos puede

ser el último recurso terapéutico en algunos casos de enfermedad de Cushing cuando han fallado

otros recursos terapéuticos o síndromes de ACTH-ectópica o cuando no se ha podido hallar el

tumor originario.

Radioterapia: el tratamiento radiante convencional o mediante radiocirugía estereotáctica ha sido

empleado en pacientes con enfermedad de Cushing confirmada por hallazgo de un adenoma cor-

ticotropo, cuando el hipercortisolismo no ha sido completamente controlado por cirugía hipofisia-

ria. Las tasas de remisión reportadas varían de 53 a 100% con las técnicas convencionales y son del

orden de 76% con “gamma knife”. Sin embargo, la demora en lograr la normalización de la secre-

ción de cortisol se encuentra entre 12 a 36 meses, obligando al empleo de tratamiento médico

adrenostático para atenuar el hipercortisolismo durante la espera (65, 66). Por otra parte, la radia-

ción no está exenta de efectos secundarios siendo el más frecuente en la mayoría de pacientes, el

desarrollo de insuficiencia pituitaria plurisectorial. Otros efectos más serios, aunque menos fre-

cuentes, incluyen la aparición de un segundo tumor (astrocitoma, meningioma, glioma), la necro-

sis del lóbulo temporal y la epilepsia temporal, especialmente con radioterapia convencional. Se

ha reportado además el desarrollo tardío de trastornos neurocognitivos posiblemente debidos a

lesión vascular por la radiación (66).

Tratamiento farmacológico: diversas estrategias han sido propuestas adaptadas al diagnóstico

etiológico y/o a la severidad del cuadro clínico. En general, dichas estrategias incluyen drogas que

actúan sobre diferentes neurotransmisores y/o sus receptores para el caso de la enfermedad de

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Cushing o del síndrome de ACTH ectópica, drogas que inhiben la biosíntesis de cortisol, actuando

como adrenostáticos directamente a nivel del córtex adrenal y que pueden emplearse en cualquier

tipo de síndrome de Cushing o drogas antagonistas del receptor glucocorticoideo. Finalmente, el

empleo de quimioterápicos, tal la temozolomida, puede ser de utilidad en casos de macrocortico-

tropinomas agresivos.

La modulación de receptores en la EC ha brindado resultados inconstantes aunque merece resca-

tarse la posibilidad del uso de inhibidores de receptores dopaminérgicos, tal la cabergolina, que

puede lograr el control del hipercortisolismo en aproximadamente 25-30% de los pacientes trata-

dos (67) y hasta reducción de volumen en casos de macrocorticotropinoma (68) con escasos efec-

tos colaterales y cuyo empleo se basa en la presencia de receptores D2 en los tumores corticotro-

pos (69). Los análogos clásicos de la somatostatina tales la octreotida y lanreotida no son eficaces

en la enfermedad de Cushing porque el receptor sst2 sobre el que actúan estos compuestos se halla

sub-expresado en presencia de hipercortisolismo. Por el contrario, se ha aprobado recientemente

un análogo de la somatostatina denominado pasireotida (SOM 230) con efecto sobre los recepto-

res somatostatinérgicos 1, 2, 3 y especialmente 5 que se expresa abundantemente en los cortico-

tropinomas y que no es afectado por el exceso de cortisol (70). En un estudio multicéntrico sobre

162 pacientes adultos con enfermedad de Cushing se logró reducción promedio de 50% en los

valores de cortisol urinario luego de 2 meses de tratamiento con inyecciones subcutáneas diarias

de pasireotida; al cabo de 12 meses se constató normalización de los valores de cortisol urinario en

22 de 56 pacientes (39%) que continuaban con la droga. El efecto adverso principal se relacionó

con hiperglucemia en 72% de pacientes, aunque no hubo casos de cetoacidosis ni coma (71).

Aunque existen diversas drogas inhibidoras de la esteroidogénesis, la más aceptada es el ketoco-

nazol, debido a su eficacia y fácil disponibilidad. La aminoglutetimida ha sido retirada del merca-

do y tanto la metopirona como el mitotane (o,p’-DDD) son caros e inexistentes en nuestro medio.

El ketoconazol puede ser indicado principalmente: a) para obtener eucortisolismo como prepara-

ción antes de cirugía, b) en pacientes que rechazan o son considerados de alto riesgo para cirugía

o, c) como complementario para control de hipercortisolismo persistente luego de cirugía o en

espera del efecto de la radioterapia pituitaria (72). Cabe destacar que esta droga será retirada del

vademécum en Europa debido a su potencial hepatotóxico, aunque reservándola para casos de sín-

drome de Cushing. Otro inhibidor de la esteroidogénesis (LCI699), aún en estudio, ha demostrado

ser capaz de normalizar el cortisol urinario en 11 de 12 pacientes luego de 70 días de terapia, con

pocos efectos secundarios, pero no se encuentra aún disponible para su uso (73).

El bloqueo mediante un antagonista competitivo del receptor glucocorticoideo con afinidad 18

veces mayor que la hidrocortisona se obtiene con un derivado de la noretindrona (RU486) conoci-

- 27 -



do como mifepristona (Korlym®, USA), que ha demostrado ser de utilidad en casos de SC graves,

no respondientes a otras terapias (ectópicos, cáncer adrenal) o para el control urgente de crisis psi-

cóticas. Cabe notar que esta droga presenta efectos colaterales significativos como insuficiencia

adrenal, hipokalemia e hipertrofia endometrial con sangrado vaginal que pueden limitar su

empleo (74).

Ciertos pacientes portadores de enfermedad de Cushing presentan macrocorticotropinomas de com-

portamiento agresivo, con invasión de senos cavernosos y refractoriedad a todo tratamiento conven-

cional. En alguno de estos casos se ha empleado con éxito quimioterapia con temozolomida, droga

alkilante empleada habitualmente en tumores tales como glioblastoma multiforme o melanomas (75).

Dos breves comentarios sobre situaciones que pueden presentarse luego de tratamiento exitoso

de un síndrome de Cushing son: a) recidiva del hipercortisolismo y b) síndrome de Nelson.

Recidiva del hipercortisolismo: aún con criterios de remisión estrictos luego de cirugía transesfe-

noidal exitosa por enfermedad de Cushing, existe sin embargo una tasa de recidivas que varía

entre 10 y 25 % de casos. La recidiva puede producirse muchos años después del tratamiento ini-

cial y requiere un manejo terapéutico adecuado a la condición clínica del paciente, que va desde

el empleo de medicamentos, asociados o no a radioterapia pituitaria hasta la realización de una

adrenalectomía bilateral total (76). Aunque de menor frecuencia, existe también la posibilidad de

recidiva del hipercortisolismo en casos de síndrome de ACTH ectópica por carcinoide bronquial. La

recidiva luego de exéresis de un adenoma adrenal es extremadamente rara y debe despertar la sos-

pecha de encontrarse frente a un síndrome AIMAH.

Síndrome de Nelson: se denomina así a la progresión de un corticotropinoma luego de adrenalec-

tomía total por enfermedad de Cushing. Su frecuencia ha sido estimada en hasta 25% de los casos

y parece ser más probable en casos de macrocorticotropinoma residual con persistencia del hiper-

cortisolismo luego de cirugía TSE incompleta, llevando a la realización de la adrenalectomía total

(77). Con el advenimiento de la resonancia magnética nuclear es hoy posible controlar la evolución

de tamaño del tumor y decidir una terapia más temprana (78).

- 28 -



CONCLUSIONES

Puede concluirse que:

• El síndrome de Cushing es una entidad poco frecuente, aunque no excepcional y constituye uno

de los desafíos diagnósticos y terapéuticos más complejos de la endocrinología clínica.

• Su detección precoz debe ser realizada por médicos no-endocrinólogos que asisten pacientes

con diversos trastornos de gran frecuencia en la población general (obesidad, hipertensión

arterial, diabetes, síndrome metabólico, poliquistosis, osteoporosis, etc.), que representan sub-

poblaciones de riesgo aumentado para el diagnóstico.

• Una vez detectado y confirmado el síndrome, la evaluación del diagnostico etiológico y trata-

miento deben ser efectuados en medios especializados y habituados al manejo clínico de esta

enfermedad. De este modo, puede obtenerse la remisión o mejoría del síndrome y control de

los factores de riesgo asociados al exceso crónico de cortisol en un elevado porcentaje de casos.

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