Síndrome y Enfermedad de CushingR1 UMQ Ramón Jiménez López

Eje HHA

• Descrito por 1a vez en 1932 por Harvey W. Cushing

• Etiologìa

Iatrogénica

Tumores hipofisariosTumores

adrenales

ectópicos

• El sx. De Cushing es una entidad poco frecuente se estima que hay de 2 a 4 por un millón de personas año.

• Sin embargo, si se toman en cuenta poblaciones como diabéticos y obesos en los cuales esta entidad es bastante común (2-5%) la incidencia podría llegar a ser mucho mayor

• La enfermedad de Cushing ocurre principalmente e mujeres entre 25 y 45 años, se estima que hay de 0.7 2.4 por un millon de personas año• La mujer tiene una Frecuencia 3 a 8 veces mayor que el

hombre

Clasificación

Hipercortisolismo dependiente de ACTH• Enfermedad de

Cushing------------------------------------------------------------68%• Producción ectópica de

ACTH------------------------------------------------------12%• Producción ectópica de

CRH--------------------------------------------------------1 %

Hipercortisolismo no dependiente de ACTH• Adenoma

adrenocortical-----------------------------------------------------------10%• Carcinoma

adrenocortical-----------------------------------------------------------8 %• Hiperplasia bilateral

micronodular-------------------------------------------------1%• Hiperplasia

macronodular-----------------------------------------------------------1%

Seudocushing

Etología de la enfermedad de Cushing• Adenoma hipofisario: Tumor cels basófilas o cromófobas • bien encapsulado con gránulos de ACTH Clasificación según tamaño: • Microadenoma: < 1 cm (60%) y Macroadenoma > 1 cm. • Enfermedad de Nelson: Crecimiento del tumor tras

adrenalectomía, produce con frecuencia invasión local y compresión

• Hiperplasia difusa: Múltiples microadenomas de células • basófilas productoras de ACTH.

• Carcinoma: Poco frecuentes, invaden la cápsula o • destruyen la silla. Metástasis hepática o en el SNC.• Secreción ectopica de ACTH o CRH• Carcinoide (25%), Ca endocrino de páncreas (15%), pulmón• (10%), medular de tiroides (8%), otros

SINDROME DE CUSHING

La ocupación de las fosas supraclaviculares por tejido adiposo, es uno de los hallazgos mas específicos del sx. De Cushing

• Obesidad central• Cara• Cuello• Tronco• Abdomen• Canal espinal• Mediastino

Exceso de tejido adiposo en mejillas y fosa temporalExceso de tejido adiposo en región dorso cervical (joroba de búfalo)

Cara de luna llena

Obesidad central Cuello de búfalo

SINDROME DE CUSHING

Perdida de masa muscular

Vientre péndulo

SINDROME DE CUSHING

Debilidad y atrofia muscular proximal por el efecto

catabólico de los glucocorticoides

50% presentan osteoporosis lo cual produce fx vertebrales de 25 a 75% de los pacientes

Disfunción de la absorción de calcio

La hiperpigmentacion es mas frecuente en pacientes con producción ectópica de ACTH

• En la piel son comunes la atrofia por perdida de la grasa subcutánea y el adelgazamiento del estrato corneo, la fragilidad capilar y los trastornos de cicatrización, equimosis con traumas mínimos

• Estrías purpuricas con diámetro mayor de 1 cm • Flancos • Axilas• Muslos

SINDROME DE CUSHING

Estrias vinosas

Piel atrofica

Alteraciones gonadales

Se presentan en el 75 % de las pacientes

El aumento de el cortisol sérico y la disminución de el estradiol desencadena irregularidades menstruales

La supresión de gonadotropinas desencadena oligo y amenorrea hasta en el 60 % de las pacientes

En hombres la disminución de la libido y la disfunción eréctil

La infertilidad es común en ambos sexos El exceso de andrógenos se manifiesta con hirsutismo, calvicie androgénica, piel grasa, acné

Hirsutismo

Pseudocushing alcoholico

SINDROME DE CUSHING

• El 75 % de los pacientes tiene como complicación el sx. Metabólico, facilitado por la estimulación de glucogneogenesis por el cortisol y la resistencia periférica a la insulina asociada a la obesidad.

• Estos pacientes tienen un riesgo cardiovascular hasta 5 veces mayor que población no enferma. Y el riesgo cardiovascular puede persistir aun después de la curación de el sx de Cushing.

• La hipertensión se ha descrito hasta el 85% de los afectados.

• El 70% de los pacientes hay cambios neuropsiquiatricos y cognitivos, con labilidad emocional, agitación, depresión, irritabilidad, ansiedad, ataques de pánico, paranoia, insomnio

• Depresión en 2/3 de los pacientes

Diagnostico por laboratorio• Pruebas de escrutinio• Tiene como objetivo demostrar un aumento de la

producción de cortisol de forma autónoma• Indicados cuando existe sospecha clínica y en pacientes

de alto riesgo• DM2 e HAS, obesos, menores de 65 años con

osteoporosis severa, sx. De ovario poliquistico

• Pruebas de localización• Se realizan únicamente despues de la confirmación de

hipercortisolismo

• Ninguna de las pruebas por si solas son diagnosticas

• Antes de iniciar el estudio se debe realizar una historia farmacológica

• Determinar posible pseudocushingFármacos que aceleran el metabolismo de la dexametasona

Fármacos que alteran el metabolismo de la dexametasona

Drogas que pueden elevar el cortisol urinario libre

Drogas que elevan la globulina transportadora de esteroides

Fenobarbital Itraconazol Carbamazepina Estrogenos

Fenitoina Fluoxetina Fenofibrato mitotane

Carbamazepina Ritonavir

rifampicina Diltiazem

Etosuximida cimetidina

Pioglitazona

Pruebas de tamizaje• Cortisol libre uriario (al menos 2 muestras)• 1% se elimina sin cambios por la orina, dado que este

porcentaje no se modifica durante el día o por nivel de globulina transportadora de esteroides.• Se puede medir por cromatografia liquida de alta eficacia

o por radio inmunoensayo• El valor en adultos de de 9,9 mas menos 2,7mg / 24hrs• De los cuales 10 a 50 ug son filtrados y excretados en la

orina por dia como cortisol no metabolizado• NIVEL 3 A 4 VECES MAYOR A VALOR REFERNCIA ES

VIRTUALMENTE DX

• NIEVELES ELEVADOS EN:• Mujeres gestantes• Sx. De ovario poliquistico• Seudo-cushing• Pacientes que toman digoxina y carbamazepina

10-15 % de los pacientes con síndrome de Cushing van a tener niveles normales

Supresión con dosis baja de dexametasona• Administrar de 0,5 a 2mg de dexametasona entre

las 23 y 24hrs, seguida de la medición de cortisol sérico por la mañana siguiente entre las 8 y 9 am.

• En condiciones normales habrá supresión de niveles de ACTH y cortisol

• Un valor mayor a 1,8ug/dl o mayor a 10ug en orina de 24hrs es muy sugestivo de sx de Cushing con una sensibilidad de 88 a 100%

• Algunos laboratorios usan la dosis de 0,5 c/6 hrs por dos días, con el mismo valor de corte

Cortisol sérico a las 11 pm• Un cortisol sérico mayor a 1,8ug/dl tiene una

sensibilidad cercana a el 100%• Con falsos positivos en • enfermos críticamente enfermos• Infecciones agudas• Falla cardiaca descompensada• Depresión severa

Cortisol salival a las 11pmvalor mayor a 145ng/dl hace Dx. Con una

sensibilidad de 90%

Pruebas para establecer la causa de sx. De Cushing• Sx. De Cushing independiente de ACTH• ACTH por debajo de 5pg/ml

• Sx. De Cushing dependiente de ACTH• ACTH por arriba de 20pg/ml

• Niveles de ACTH entre 5-20pg/ml• Se pueden encontrar lesiones hipofisiaricas como

adrenales• Requieren estudios dinámicos para su diagnostico

Prueba de supresión con dosis alta de dexamentasona• Consiste en la administración de 2mg

dexametasona c/6hrs por dos días

• Seguida de la medición de cortisol antes, durante y luego de la administración de dexametasona

• Esta prueba permite diferenciar entre enfermedad de cushing y tumor ectópico si:• Las concentraciones de cortisol caen un 50% en los

tumores hipofisarios• Los tumores ectópicos no suprimen en el 90%

Prueba de estimulo con CRH, • La mayoría de los tumores productores de ACTH,

no expresan receptores para CRH• Se utiliza CRH ovina 1ug/kg o humana iv. Aplicada

a las 9 am. Seguida de la medición de CRH a los 15, 60 y 120 min, postaplicacion• Esperando aumento de ACTH mayor a 35% a los 15 a 30

min, sensibilidad de 93 a 100%

otras pruebas son prueba de estimulo con desmopresina, y metirapona

Estudios de imagenRMN• Una vez establecida el posible origen de la lesión

causante de sx. De Cushing

• De elección en adenoma hipofisario detectando hasta el 60% de las lesiones

• 15 % de los afectados con secreción de CRH ectópica tienen alteraciones en la RM hipofisaria (hiperplasia y adenoma)

• La RM tiene una sensibilidad de89% para diferenciar lesiones benignas de las malignas a nivel adrenal

TAC• La mayoría de las lesiones adrenales causantes

de sx. De Cushing son adenomas menores de 4cm• Con característica atrófica de la glándula

contralateral• Puede encontrarse hiperplasia bilateral

suprarrenal micronodular• Hiperplasia macronodular con diámetro de hasta

5cm• En casos de malignidad el diámetro es mayor de

6cm

Estudios de medicina nuclear• Este estudio ofrece información funcional de la

glándula, pues al acumularse en el tejido cortical permite diferenciar lesiones hiperfuncionantes benignas de las malignas no funcionantes

• EN los tumores ectópicos se ha demostrado que la mayoría corresponde a carcinoides (bronquios, pulmón, páncreas, timo) • Muchos de estos expresan receptores de somatostatina,

lo que permite la identificación de lesiones mediante el uso de marcadores radiactivos unidos a derivados de somatostatina

Cateterismo del seno petroso• Método de mayor capacidad para diferenciar entre un tumor hipofisario y uno ectópico• Eficacia cercana a 100%

• Se hace con un cateterismo de los senos petrosos inferiores y luego se procede a hacer mediciones basales y postestimulo con CRH que permita calcular el gradiente ACTH (petrosa /vena periférica) a los 0, 3, 5 y 10 min tras CRH• Si el gradiente es mayor de 2 veces el valor de referencia

o 3 veces tras CRH se hace el dx de enfermedad de cushing.

• GRACIAS POR SU ATENCION