síndrome de cushing. desafíos diagnósticos y … · 124 gac méd méx vol.136 no. 2, 2000...

123Gac Méd Méx Vol.136 No. 2, 2000

ARTÍCULO DE REVISIÓN

Recepción: 3 de septiembre de 1999 aceptación: 11 de noviembre de 1999

Resumen

El hipercortisolismo endógeno es característicamenteuna entidad que debe diagnosticarse y tratarse en centrosde referencia, con la participación de varios especialistas.El síndrome de Cushing representa la expresión clínicade la exposición prolongada a glucocorticoides,independientemente de su origen. El término enfermedadde Cushing se refiere solamente al hipercortisolismoresultante del exceso de secreción de corticotropina(ACTH) por un adenoma hipofisario. Los mecanismosque dan lugar al hipercortisolismo endógeno soncomplejos y su diagnóstico diferencial preciso, constituyeuno de los más grandes desafíos de la endocrinologíamoderna. Esta revisión analiza la fisiopatología,diagnóstico diferencial y tratamiento de las distintasformas del síndrome de Cushing

Palabras clave: Cushing, hipercortisolismo, cortisol,suprarrenales, hipófisis

Summary

Endogenous hypercortisolism is characteristically acondition that should be diagnosed and treated in tertiarycare centers with the participation of several specialists.Cushing's syndrome represents the clinical expressionof a prolonged exposure to glucocorticoids, independentlyof its origin. The term Cushing's disease refers to thehypercortisolism that results from the excessive secretionof corticotropin (ACTH) by a pituitary microadenoma.The mechanisms that give rise to the different forms ofhypercortisolism are complex and its precise differentialdiagnosis is one of the major challenges in modernendocrinology. This review focuses on current aspects ofthe pathophysiology, differential diagnosis and treatmentof Cushing's syndrome.

Key words: Cushing's syndrome, hypercortisolismcortisol, suprarenales, hypophysis

Síndrome de Cushing.Desafíos diagnósticos y terapéuticos

Moisés Mercado,* Ana Laura Espinosa de los Monteros*

*Servicio de Endocrinología, Hospital de Especialidades Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro SocialCorrespondencia y solicitud de sobretiros: Dr. Moisés Mercado, Aristóteles 68, Polanco, 11560 México, D.F. Teléfono 5281 3029, Fax 5281 3085,Correo electrónico:[email protected]

Introducción

Si bien la descripción clínica original de estesíndrome realizada en 1932 por Harvey Cushing noha cambiado,1 el entendimiento de su fisiopatologíay la capacidad para diagnosticarlo y tratarlo han evolu-cionado enormemente. El síndrome de Cushing serefiere al grupo de síntomas y signos que resultan

de la exposición prolongada a glucocorticoides, sinimportar el origen de éste (hipofisario, exógeno,suprarrenal, ectópico). El término enfermedad deCushing se utiliza exclusivamente para el hiper-cortisolismo resultante de un adenoma hipofisarioproductor de adrenocorticotropina (ACTH).

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Síndrome de Cushing

Características clínicas

El examen físico es esencial en la evaluación deestos pacientes porque puede (y debe) limitar elcostoso estudio bioquímico que el síndrome de Cushingimplica, sólo a aquellos pacientes con una posibi-lidad razonable de padecerlo. La presencia decondiciones altamente prevalentes pero inespe-cíficas como la obesidad generalizada, la diabetesmellitus y la hipertensión arterial, no justifica unaevaluación de laboratorio orientada a descartarhipercortisolismo. Sin embargo, datos como laobesidad centrípeta, la plétora y rubicundez facial(cara de luna llena), la debilidad muscular proximaly la osteoporosis sin explicación, definitivamenteobligan a proceder con estudios bioquímicos deescrutinio.2

El cuadro I describe la frecuencia de los diferen-tes signos y síntomas del síndrome de Cushing. Laobesidad central o centrípeta resulta tanto de lasalteraciones metabólicas (aumento de la gluconeo-génesis y disminución de la lipólisis) como de lamiopatía del hipercortisolismo. La distribución anor-mal del tejido adiposo se hace notoria con signoscomo la giba de búfalo y el aumento de la grasasupraclavicular. La debilidad muscular está causa-da por una miopatía de músculos proximales ypuede llegar a ser tan grave como para impedirle al

paciente incorporarse de la posición supina y hastadeambular (Figura l). Los signos cutáneos suelenser prominentes y con frecuencia son los quehacen que el paciente busque atención médica.Las estrías del hipercortisolismo son de más de 1cm de ancho y de color púrpura; se localizan en elabdomen, el tórax anterior, las axilas y la parteinterna de los brazos (Figura l). Hay atrofia de ladermis y fragilidad capilar lo que produce equimo-sis espontáneas o con traumatismos mínimos (Figu-ra 1). El acné y el hirsutismo son reflejo de unaumento en los andrógenos suprarrenales que usual-mente ocurre en los casos de Cushing dependientede ACTH. La virilización, franca con clitoromegaliaes rara excepto en los casos de carcinoma su-prarrenal. También en los casos dependientes deACTH (particularmente en los ectópicos), los pa-

Cuadro I. Características clínicasdel síndrome de Cushing

Síntoma o signo Incidencia (%)

Obesidad centrípeta 80-95Plétora facial 50-90

Miopatía 30-80Estrías 30-70

Equimosis 20-75Hirsutismo 60-80

Acné 30-80Hiperpigmentación 10-20

Osteoporosis 40-60Alteraciones psicológicas 30-80

Hipertensión arterial 70-90Intolerancia a carbohidratos 40-90Alteraciones menstruales 50-80

Impotencia 40-80Figura 1. Paciente con síndrome de Cushing de larga evolucióncon obesidad central, estrías rojas difusas e importante atrofiamuscular en brazos y piernas.


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cientes pueden presentar hiperpigmentación cutá-nea. Con frecuencia se observan micosis cutáneasque resultan de la inmunosupresión causada porlos altos niveles de glucocorticoides aunados afactores como la hiperglucemia que estos pacien-tes pueden padecer. En la esfera hematológica, elhipercortisolismo produce linfopenia absoluta conneutrofilia relativa. Puede haber anemia, particu-larmente si el paciente cursa con úlceras sangran-tes gástricas o duodenales y alteraciones inespe-cíficas de la coagulación.

Aunque la hipertensión arterial es frecuente enlos pacientes con síndrome de Cushing, el hipercorti-solismo como tal es el causante de hipertensiónsecundaria en menos de 0.1% de la poblacióngeneral.4 En general, la hipertensión del síndromede Cushing es volumen dependiente y se debe aretención de sodio. El cortisol puede interactuar conlos receptores mineralocorticoideos renales contanta afinidad como la aldosterona, sin embargo,es inactivado a cortisona en la persona sana por la11-beta hidroxiesteroide-deshidrogenasa. Cuan-do los niveles de glucocorticoides son extremada-mente elevados, este sistema de inactivación sesatura y es así como se genera el efecto minera-locorticoide del cortisol que además es el causantede la alcalosis hipokalémica que algunos de estospacientes tienen. Además del efecto mineralocorti-coide, los glucocorticoides favorecen la genera-ción de sustrato de renina o angiotensinógeno ytienen un efecto directo sobre el músculo lisovascular.4

La intolerancia a carbohidratos y la franca hiper-glucemia en ayunas son comunes y se deben tantoa un aumento en la producción hepática de glucosa(vía gluconeogénesis) como a resistencia a la in-sulina. Aunque es de esperarse que cualquier en-fermedad tan debilitante como el síndrome deCushing produzca amenorrea y anovulación en lasmujeres y disminución en la líbido e impotencia enlos hombres, el hipercortisolismo per se causa hi-pogonadismo hipogonadotrópico.3

Son múltiples los mecanismos que explican laosteoporosis en el síndrome de Cushing. El excesode glucocorticoides inhibe la síntesis de matrizósea por el osteoblasto y disminuye el reclutamien-to de nuevos osteoblastos. El hipercortisolismotambién disminuye la absorción intestinal de calciotanto por un efecto directo como por la disminución

en los niveles circulantes de vitamina D. Lo anteriorresulta en hipocalcemia relativa y consecuente-mente en un estado de hiperparatiroidismo secun-dario compensatorio que no logra contener laspérdidas urinarias de calcio por lo que puede haberun aumento en la prevalencia de litiasis renal. Elhueso trabecular (vértebras, cuello femoral) es elque resulta más afectado y no es infrecuente queestos pacientes se presenten con fracturas patoló-gicas. Algunas formas de síndrome de Cushingcomo la hiperplasia macronodular bilateral son noto-rias por la gravedad de la osteoporosis que causan.5

Estos pacientes con frecuencia se quejan decefalea que puede estar relacionada a la hiperten-sión arterial. Los macroadenomas hipofisarios pro-ductores de ACTH son muy raros pero puedencausar síntomas compresivos que den lugar acefalea y a alteraciones campimétricas. Las mani-festaciones psiquiátricas en el síndrome de Cushingson variadas y van de la depresión a la francapsicosis.3 Es importante recordar que el trastornodepresivo mayor cursa con alteraciones del ejecorticotrópico que pueden dar lugar a hipercor-tisolismo. De manera que hay que saber diferen-ciar entre pseudo Cushing por depresión, de de-presión por síndrome de Cushing.

Causas y fisiopatología del síndrome deCushing

No obstante los avances tecnológicos de lasúltimas décadas, el síndrome de Cushing continúasiendo uno de los más grandes desafíos de laendocrinología. Es indispensable determinar lacausa del hipercortisolismo para establecer untratamiento adecuado con el menor número decomplicaciones posibles. Con mucho, la adminis-tración exógena de glucocorticoides es la causamás frecuente de hipercortisolismo.6-7 Esta situa-ción debe de sospecharse desde que se realiza lahistoria clínica, mediante el interrogatorio intencio-nado de la ingesta no sólo de medicamentos, sinotambién del uso de cremas o aereosoles quecontienen glucocorticoides. Bioquímicamente, eluso de glucocorticoides exógenos se caracterizapor una supresión de la secreción endógena decortisol. Esta supresión ocurre tanto a nivel hi-potalámico como hipofisario, inhibiéndose la se-



creción tanto de CRH (hormona liberadora decorticotropina) como de ACTH, respectivamente.8

Para entender la fisiopatología del síndrome deCushing, es importante conocer la regulación nor-mal del eje corticotrópico. La CRH es un péptidohipotalámico que se secreta en forma pulsátil y esliberado a la circulación portal hipofisaria. En lahipófisis, la CRH actúa sobre receptores de mem-brana específicos localizados en los corticotropos,estimulando la síntesis, procesamiento y secreciónde ACTH y otros péptidos derivados de la pro-opiomelanocortina. La ACTH actúa sobre la corte-za suprarrenal estimulando la secreción de cortisol.El cortisol a su vez, ejerce retroalimentación nega-tiva a nivel hipotalámico e hipofisario bloqueando lasecreción de CRH y ACTH, respectivamente. Elmarco general del síndrome de Cushing desde elpunto de vista hormonal, es la pérdida de estoscontroles de retroalimentación y de la pulsatilidaddel eje por la presencia de lesiones con diversosgrados de autonomía. Desde un punto de vistafisiopatológico, las causas de síndrome de Cushingendógeno se dividen en dependientes e indepen-dientes de ACTH.6-7 (Cuadro II).

Síndrome de Cushing dependiente de ACTH

Enfermedad de Cushing. De los casos de sín-drome de Cushing en el adulto, 65 a 75% esproducto de la hipersecreción hipofisaria de ACTH.6-7

En más de 90% de estos casos, dicha hipersecre-ción es consecuencia de un microadenoma delcorticotropo.9 Estudios de inactivación del cromo-soma X han demostrado que estos adenomas sonneoplasias monoclonales, aunque los mecanis-mos precisos de tumorigénesis no han sido diluci-dados.10 Desde el punto de vista fisiopatológico, losadenomas del corticotropo son lesiones parcial-mente autónomas. Lo anterior implica que su secre-ción puede estimularse con secretagogos conoci-dos de ACTH tales como la CRH y la vasopresina ysuprimiese con dosis altas de glucocorticoides.6-7,10

Menos de 5% de los casos de enfermedad deCushing se deben a macroadenomas hipofisarios,los cuales parecen tener características biológicasdiferentes a los microadenomas, tanto en su com-portamiento hormonal como en su potencial deinvasividad.11 Los pacientes con macroadenomassuelen tener concentraciones de ACTH más altasy sus niveles de cortisol son menos suprimibles condosis altas de dexametasona que los que tienenmicroadenomas.11 En un número reducido de pa-cientes, la hipersecreción de ACTH es producto dehiperplasia del corticotropo.7 En estos casos seespecula que la causa de dicha hiperplasia es lasecreción eutópica (hipotalámica) o ectópica deCRH.7 Por razones desconocidas, algunos tumoresproductores de ACTH muestran un patrón cíclico eintermitente de secreción.12 Lo anterior producesíntomas y signos intermitentes de hipercortisolismoy complica el diagnóstico de estos pacientes cuandoson evaluados en fase de "remisión".

En la enfermedad de Cushing el ritmo circadianode ACTH está perdido.6-7 Lo anterior se debe a unaumento en la amplitud y duración de los pulsos deACTH y resulta en hiperplasia adrenocortical bila-teral con la consecuente hipersecreción de cortisol,y pérdida del ritmo circadiano de esta hormona.13-15

La hipercortisolemia se ve reflejada en un aumentoen la excreción urinaria de cortisol libre y de 17-hidroxiesteroides. Los niveles elevados de cortisolinhiben la secreción hipotalámica de CRH y lasecreción de ACTH por los corticotropos normaleslos cuales se atrofian.16 Los corticotropos tumoralesson capaces de suprimir la secreción de ACTH porretroalimentación negativa, pero requieren paraello dosis altas de glucocorticoides. Como se verámás adelante, esta situación es aprovechada en eldiagnóstico diferencial del paciente con hipercorti-

Cuadro II. Clasificacióndel síndrome de Cushing

Dependiente de ACTH

Hipofisario (Enfermedad de Cushing)Secreción ectópica de ACTHSecreción ectópica de CRH

lndependiente de ACTHAdenoma suprarrenalCarcinoma suprarrenalHiperplasia macronodular bilateralHiperplasia micronodular bilaterallatrogénico


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solismo endógeno en la prueba de supresión condosis altas de dexametasona. Esta resistenciaparcial del corticotropo adenomatoso a la inhibiciónpor retroalimentación negativa puede, en algunoscasos, estar reflejando anomalías en la expresióndel receptor de glucocorticoides tipo 2 en las célu-las tumorales.17 Se han encontrado mutacionessomáticas en el gen de este receptor en las célulastumorales de algunos pacientes con síndrome deNelson,18 pero los estudios moleculares realizadosen adenomas hipofisarios productores de ACTH nohan arrojado resultados consistentes.10 Losadenomas del corticotropo muestran otras altera-ciones moleculares y subcelulares como lo es laexpresión inadecuada de receptores de secreta-gogos como el péptido liberador de hormona delcrecimiento-6 o hexarelina (GRP-6).19

Conforme las glándulas suprarrenales se vuel-ven progresivamente más hiperplásicas, comien-zan a secretar proporcionalmente más cortisol enrespuesta a un incremento determinado de ACTH. Loanterior ayuda a restringir la secreción de ACTH algrado de la "autosupresión" y es particularmenteevidente en los pacientes con hiperplasia macro-nodular bilateral.20 En estos casos, la ACTH puede noestar muy elevada (menos de 15 pg/ml) y pueden serclasificados erróneamente como síndromes deCushing independientes de ACTH.20 Aunque no seha documentado objetivamente en ningún paciente,algunos autores especulan que la hipersecreciónprolongada de ACTH con la consecuente hiperplasiamacronodular bilateral puede llegar a un punto en elque uno o varios nódulos suprarrenales logren unacompleta autonomía de ACTH.21

Síndrome de secreción ectópica de ACTH. Losreportes originales de este síndrome describenpacientes oncológicos, generalmente con carcino-mas pulmonares de células avenulares, con debi-lidad, hiperpigmentación e hipokalemia como pro-ducto de niveles extremadamente elevados deACTH y cortisol.22 La neoplasia maligna subyacen-te, con frecuencia en estadio terminal, impide laaparición de otros síntomas y signos más comunesde hipercortisolismo. Lo anterior se conoce como elsíndrome agudo de secreción ectópica de ACTH yha sido descrito en el contexto de otras neoplasiasmalignas que se originan de las células neuro-endocrinas de Kulchitzky, tales como el carcinomapancreático y colónico y el cáncer medular de

tiroides.23 En la actualidad, los tumores que conmayor frecuencia secretan ACTH ectópicamenteson los carcinoides bronquiales seguidos por loscarcinoides del páncreas endocrino y del timo.6,23 Elsíndrome de secreción ectópica de ACTH es res-ponsable de aproximadamente 10 a 15% de loscasos de hipercortisolismo endógeno en el adul-to.23 Los tumores carcinoides productores de ACTHproducen un síndrome crónico ya que son de cre-cimiento lento y muchas veces son difíciles delocalizar, por lo que en estos pacientes encontra-mos datos clínicos indistinguibles del síndrome deCushing hipofisario.23 Aunque se consideran lesio-nes completamente autónomas, 10 a 20% de estostumores llegan a suprimir su secreción de ACTHdespués de la administración de dosis altas dedexametasona, lo que complica el diagnóstico dife-rencial con la enfermedad de Cushing.6-7,23

Síndrome de secreción ectópica de CRH. Exis-ten reportes de pacientes con carcinoides bronquia-les y pancreáticos cuyos tumores sintetizan y liberanCRH.24 Esto resulta en hipersecreción hipofisaria deACTH, hipersecreción de cortisol e hiperplasiasuprarrenal bilateral.25 Estudios de inmunohis-toquímica han demostrado que algunos de estostumores cosecretan también ACTH.26 Tanto el com-portamiento hormonal como la respuesta a manio-bras de estimulación y supresión del eje corticotrópicode este síndrome son similares a los del síndromede secreción ectópica de ACTH.6-7,25

Síndrome de Cushing independiente de ACTH

Adenoma suprarrenal. Generalmente unilatera-les, son la causa de hipercortisolismo endógeno enel adulto en 5 a 10% de los casos.6-7 Se trata detumores completamente autónomos de ACTH queproducen cortisol muy eficientemente.6-7 Lo anteriorresulta en inhibición de la secreción tanto de CRHcomo de ACTH, así como en atrofia de los cor-ticotropos hipofisarios y de la corteza suprarrenal notumoral.6-7 A nivel molecular, los adenomas produc-tores de ACTH muestran un alto nivel de expresióndel RNAm de varias enzimas esteroidogénicas(CYP21B, CYP17 y CYP11A1).27 No se han encon-trado mutaciones activadoras del gen del receptorde ACTH en estas lesiones benignas,28 pero algu-nos de ellos expresan inapropiadamente receptores



de interleucina1,29 péptido inhibidor gástrico30 y vaso-presina.31

Carcinoma suprarrenal. Son tumores grandes yagresivos que constituyen de 4 a 8% de las causasde hipercortisolismo endógeno en el adulto.6-7 Elimpacto que tienen sobre la regulación del ejecorticotrópico es similar al de los adenomas; sinembargo, además de producir grandes cantidadesde cortisol, producen también otros esteroidessuprarrenales, particularmente andrógenos, con laconsecuente elevación de 17-cetoesteroides uri-narios.6-7 Característicamente, son ineficientes encuanto a la producción de aldosterona, por lo quelos niveles plasmáticos de esta hormona son bajosy sus precursores (desoxicorticosterona, corticoste-rona) se encuentran elevados.32 Un estudio de-mostró pérdida de la heterocigocidad para unpolimorfismo en la región promotora del gen delreceptor de ACTH en 2 de 4 carcinomas y enninguno de 15 adenomas suprarrenales.33 Lo ante-rior pudiera significar que la deleción del gene deeste receptor quizás contribuya a la desdiferen-ciación celular del carcinoma suprarrenal, o bien,sea su resultado.

Hiperplasia micronodular bilateral. Representamenos de 1% de los casos de síndrome de Cushing.34

Los nódulos son pequeños y poseen un pigmentocafé.34 Existen dos formas, la familiar y la esporá-dica.34 La forma familiar se conoce como síndromeo complejo de Carney, el cual se hereda en formaautosómica dominante.34 Los pacientes con estesíndrome presentan lentigines pigmentadas y nevosazules en cara, labios, conjuntivas, escleras, cuelloy tronco así como tumores múltiples.34 Los tumoresmás frecuentemente reportados son schwanomas,mixomas auriculares, tumores de las células deSertoli y ocasionalmente tiroideos, hipofisarios ysuprarrenales.34 Se ha localizado parcialmente elgen del complejo de Carney en el cromosoma2p16.35 En algunos de estos pacientes se ha descri-to la presencia de una inmunoglobulina que esti-mula la esteroidogénesis y el crecimiento de célu-las suprarrenales, sin embargo, no se ha reportadola coexistencia de otros trastornos autoinmunes enestos pacientes ni en sus familiares.34-35

Hiperplasia macronodular bilateral. Esta tambiénes una causa rara de hipercortisolismo (menos de1%) y se caracteriza por glándulas suprarrenalesque pueden llegar a pesar hasta 500 g y que

contienen múltiples nódulos no pigmentados ma-yores de 5 mm de diámetro, espaciados por unacorteza internodular hiperplásica.36 En algunoscasos, se han encontrado mutaciones somáticasde la subunidad alfa de la proteína G, que producenactivación constitutiva del receptor de ACTH, peroeste hallazgo no ha sido consistente.37 En algunospacientes, las glándulas macronodulares respon-den a la ingesta de alimento produciendo cortisol,lo que se conoce como Cushing dependiente dealimentos.38 En esta última situación se ha demos-trado que la ingesta de alimento induce la libera-ción de péptido inhibidor gástrico, el cual actúasobre receptores expresados aberrantemente enla corteza suprarrenal de estos pacientes, estimu-lando la esteroidogénesis.39 También se han repor-tado casos aislados de pacientes con Cushing porhiperplasia macronodular, cuyas concentracionesde cortisol responden a la administración de vaso-presina40 y de agonistas beta-adrenérgicos.41 Estu-dios in vitro de las glándulas suprarrenales de estospacientes han demostrado sobreexpresión de losreceptores para estos dos ligandos.

Diagnóstico diferencial de síndrome de Cushing

La evaluación del paciente con síndrome deCushing consiste primero en documentar la pre-sencia de hipercortisolismo (estudios diagnósti-cos) y posteriormente en ubicar el origen del pro-blema (estudios de localización). Para la documen-tación bioquímica del hipercortisolismo, se utilizanestudios con alta sensibilidad y relativamente bajaespecificidad con el objeto de disminuir los falsosnegativos, aun cuando en las evaluaciones subse-cuentes en varios de estos casos quede descarta-da la enfermedad. Como siempre en endocrinolo-gía, los estudios bioquímicos deben preceder a losestudios de imagen (Figura 2).

Estudios diagnósticos de escrutinio

Cortisol libre urinario. En condiciones normales,aproximadamente 10% del cortisol circula en for-ma libre y es por lo tanto biológicamente activo.6-7,42

Una fracción de este cortisol libre pasa a través delos túbulos renales y es excretado en la orina. El


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Sospecha clínicade Cushing

Cortisol libre enorina < 100 mcg/24hCortisol sérico post 1mg DXM < 5 mcg/dl

Descartar pseudo-Cushing con lo anteriory con ritmo de cortisol

Cortisol libre de 24h(x2)

Supresión con 1mg de DXM

Diagnósticodescartado

Cortisol libre en orina < 100 mcg/24hCortisol sérico post 1 mg DXM < 5 mcg/dl

ACTHen la noche< 10 pg/mL


Cushingindependiente

de ACTH

TAC o RM desuprarrenales

Cirugía

ACTH en la noche> 10 pg/mL

Cushingdependiente

de ACTH

Enfermedadde Cushing > 69 %

Supresión de cortisolsérico con 8 mg de

DXM

RM de silla turcacon tumor

RM de silla turcasin tumor < 69 %

Cirugíatransesfenoidal

Gradiente < 3:1(Enf. de Cushing)

Muestreo bilateral delseno petroso

(gradiente de ACTH)

¿Resección del tumor?¿Adrenalectomía?

Localización:Ocreótido marcado, Tac oRM de tórax y abdomen

Gradiente < 3:1(Cushingectópico)

Figura 2. Algoritmo diagnóstico en el síndrome de Cushing.

exceso de cortisol de cualquier etiología, satura ala globulina transportadora de cortisol (CBG) con loque aumenta la fracción libre y consecuentemente, lafracción que es excretada en la orina.6-7,42 La medi-ción de cortisol libre en orina de 24 horas refleja lasecreción integrada de cortisol y es actualmente elestudio de escrutinio de elección para la documen-tación de hipercortisolismo. En el adulto sano, losniveles de cortisol libre en orina de 24 horas noexceden los 20 a 50 µg.43 Se considera hipercorti-solismo cuando el nivel cortisol libre urinario esmayor de 100 µg en 24 horas. Este estudio tieneuna sensibilidad y especificidad del 100 y 98%respectivamente para la documentación de

hipercortisolismo.44 No obstante lo anterior, algunosautores reportan niveles elevados de cortisol libreurinario hasta en 40% de sujetos con depresiónsevera.45 Para documentar hipercortisolismo se re-quieren de dos a tres muestras de orina de 24 horascon cortisol libre por arriba de 100 µg en 24 horas.Es muy importante determinar simultáneamente lacreatinina en orina para verificar que la muestra hasido colectada adecuadamente.

Supresión con dosis bajas de dexametasona.En condiciones normales, la administración dedexametasona, que no "cruza" con los ensayos decortisol, resulta en una completa supresión del ejecorticotrópico. En el protocolo original descrito por



Liddle en 1960, se administraban 0.5 mg de dexa-metasona cada seis horas por dos días, determi-nando niveles de 17-hidroxiesteroides urinarios cadadía.46 Actualmente, se administra una dosis únicade dexametasona de entre 0.5 a 2 mg (usualmen-te 1 mg) a las 23:00 horas y se mide el cortisolsérico a la mañana siguiente.47 No se requiere dela determinación de los niveles basales de cortisol,porque independientemente de éstos, en un ejecorticotrópico sano los niveles de cortisol séricodeben suprimir por debajo de 5 µg/dL.47 Existenpacientes con síndrome de Cushing que poseenuna supresibilidad inusual cuando se les adminis-tran dosis bajas de dexametasona, y por ello algu-nos autores han sugerido considerar como ade-cuadamente suprimidos niveles de cortisolposdexametasona menores de 2 µg/dL.48 La sen-sibilidad de esta prueba es cerca de 100% con unaespecificidad de 87.5%.49 Existen estudios quedemuestran que la prueba de supresión clásica,según el protocolo de Liddle, no ofrece ningunaventaja en cuanto a sensibilidad y especificidadsobre la prueba rápida. Medicamentos como lafenitoína, los barbitúricos, la carbamacepina y larifampicina incrementan el metabolismo hepáticode la dexametasona, por lo que pueden dar lugar afalsos positivos.50 Por otra parte, los estrógenosorales aumentan las concentraciones de CBG ydado que los ensayos de cortisol miden tanto la hor-mona unida como la libre, se pueden sobrestimar losniveles de hipercortisolemia hasta en 50% de laspacientes que toman anticonceptivos orales.6

Pérdida del ritmo circadiano. En condicionesnormales la secreción de cortisol comienza a ele-varse a las 4:00 horas y alcanza su cenit entre las7:00 y las 9:00 horas, para disminuir progresiva-mente durante el resto del día. De manera que lasconcentraciones de cortisol en la tarde o en lasprimeras horas de la noche son muy bajas. Entodos los estados de hipercortisolismo, estas varia-ciones circadianas se pierden y este hecho fisioló-gico se ha utilizado para documentar el diagnósticode síndrome de Cushing.51-52 Distintos autores usandiferentes protocolos para documentar la pérdidadel ritmo circadiano. Los autores, medimos cortisolsérico a las 8:00, 16:00 y 23:00 horas. En otroscentros utilizan la determinación de cortisol a las00:00 horas cuando el paciente está dormido, yconsideran una concentración de menos de 2 µg/dL

como criterio suficiente para descartar síndromede Cushing. La determinación del ritmo circadianoha sido considerada por algunos autores como unbuen discriminador entre el síndrome de Cushing yel pseudo-Cushing.53 No obstante lo anterior, aun-que su sensibilidad es cercana a 100%, su especi-ficidad no alcanza el 75%.53

Estudios de localización

Determinación de ACTH. Una vez que se hadocumentado bioquímicamente la presencia dehipercortisolismo, el siguiente paso es determinarsi es dependiente o independiente de ACTH. En elpasado, la medición de ACTH era difícil por lo lábilde la molécula y la ausencia de ensayos adecua-dos. En la actualidad existen ensayos comercialesconfiables, tanto RIA como IRMA. Un nivel deACTH menor de 5 pg/mL por IRMA o menor de 10pg/mL por RIA, en por lo menos dos muestrasseparadas es indicativo de Cushing de origensuprarrenal.6-7 Lo anterior es suficiente para orien-tar la subsecuente evaluación hacia obtener imá-genes (tomografía axial computada o resonanciamagnética) de suprarrenales. Aunque infrecuente,la duda surge cuando los niveles de ACTH sonconsistentemente bajos pero no absolutamentesuprimidos(arriba de los niveles anteriormente ex-puestos). En alguno de estos últimos casos existeevidencia clara de tumor de suprarrenales por TACo RM. Sin embargo, los autores recomiendan rea-lizar supresión con dosis altas de dexametasona yestimulación con CRH, porque las lesiones su-prarrenales no responden a estas maniobras porser completamente autónomas. En el síndrome deCushing ectópico agudo por cáncer de célulasavenulares, las concentraciones de ACTH se en-cuentran importantemente elevadas, generalmen-te por arriba de 100 pg/mL.6-7 Sin embargo, elsíndrome de ACTH ectópico crónico secundario atumores carcinoides es mucho más frecuente y enél, los niveles de ACTH se elevan mas moderada-mente, empalmándose con aquellos encontradosen la enfermedad de Cushing. De manera que elnivel basal de ACTH no es útil para discriminarentre secreción eutópica o ectópica de ACTH.6-7

Supresión con dosis altas de dexametasona.Esta prueba está orientada a diferenciar Cushing


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hipofisario de secreción ectópica de ACTH. Se basaen el hecho de que a diferencia de la secreciónectópica de ACTH, en la enfermedad de Cushing seconserva la retroalimentación negativa, si bien aniveles elevados de glucocorticoides. El protocolooriginal descrito por Liddle consiste en la medición17-hidroxiesteroides en una muestra basal de ori-na de 24 horas, seguido por la administración dedexametasona a razón de 2 mg cada seis horasdurante dos días, midiendo nuevamente 17-hidroxies-teroides urinarios en el segundo día.46 Originalmen-te se consideraba como supresión una disminuciónde 50% en el nivel de 17-hidroxiesteroides urina-rios, después de los dos días de dexametasona adosis altas.46 Datos más recientes indican que unasupresión de 64% de17-hidroxiesteroides o de90% de cortisol libre en orina, resultan en unaespecificidad y sensibilidad para el diagnóstico deCushing hipofisario de100% y 83%, respectiva-mente.54 Una variante simplificada pero confiablede esta prueba es la administración por vía oral deuna dosis única de dexametasona de 8 mg a las23:00 seguida por la medición de cortisol sérico ala mañana siguiente (9:00 horas). Si en la versiónanterior se considera como supresión la disminu-ción del cortisol sérico en por lo menos 68%, lasensibilidad y especificidad resultantes son de 71 y100%, respectivamente.55 Dado que en este puntodel protocolo diagnóstico lo que se pretende esmayor especificidad, aun a expensas de disminuirla sensibilidad, la supresión con dosis única dedexametasona es igual de adecuada que el proto-colo original de Liddle y, por supuesto, mucho másfácil de realizar. En el paciente que suprime ade-cuadamente, lo que procede es realizar una reso-nancia magnética nuclear (RMN) de silla turca dealta resolución. La capacidad de la RMN paradetectar microadenomas hipofisarios es conside-rablemente mayor que la de la TAC (70 vs. 50%).Si hay tumor, el paciente puede ser programado paracirugía transesfenoidal. Si no hay tumor demostra-ble, se recomienda realizar muestreo bilateral deseno petroso, el cual se comenta más adelante.

La prueba de la metirapona. Dado que inhibe a la11β-hidroxilasa, esta sustancia impide la conversiónde 11-desoxicortisol a cortisol.56 El 11-desoxicor-tisol así acumulado es metabolizado y se excretaen la orina en forma de 17-hidroxiesteroides, sinembargo la disminución en el cortisol provoca

aumento en la secreción hipofisaria de ACTH.Debido a que son condiciones autónomas que noresponden a retroalimentación negativa, en elCushing de origen suprarrenal o por secreción ec-tópica de ACTH, la administración de metiraponano resulta en una elevación de la ACTH plasmáticao de los 17-hidroxiesteroides urinarios. En contras-te, el Cushing de origen hipofisario, debido a quemantiene cierto grado de inhibición de ACTH porretroalimentación negativa, responde a la metiraponacon elevación de los niveles plasmáticos de ACTHy 11-desoxicortisol y la excreción urinaria de 17-hidroxiesteroides. Aunque esta prueba es poco usa-da en la actualidad, tiene una sensibilidad y especi-ficidad parecidas a la supresión con dosis altas dedexametasona para diferenciar entre enfermedadde Cushing y secreción ectópica de ACTH.57

Estimulación con CRH. En pacientes con enfer-medad de Cushing, la administración intravenosade CRH provoca incremento importante en ACTHy cortisol. Esta respuesta se observa en sólo unaminoría de pacientes con secreción ectópica deACTH y en menor magnitud. El paciente debe estaren ayunas y en posición supina, se obtienen mues-tras para cortisol y ACTH antes y 15, 30, 45, 60, 90y 120 minutos después de la administración de unbolo intravenoso de CRH a razón de 1 µg por Kg depeso. Si se considera un incremento de ACTH≥50% y de cortisol ≥ 20%,en cualquiera de lostiempos de muestreo, la sensibilidad y especifici-dad para el diagnóstico de enfermedad de Cushinges de 86% y 95%,respectivamente.58 Es importan-te hacer notar que la mayoría de los estudios quehan validado la prueba de estimulación con CRH,lo ha hecho usando el péptido de origen ovino (oCRH). La CRH humana obtenida por técnicas deDNA recombinante (hCRH) es el péptido utilizadoen la actualidad para esta prueba. Algunos autoreshan sugerido que la estimulación con hCRH esmenos confiable que la que utiliza oCRH, si bienesto no parece ser el caso en la práctica.59

Estimulación con desmopresina. La vasopresinaes un secretagogo conocido de ACTH. Interactúacon un receptor especifico del corticotropo denomi-nado V3 o Vlb y potencia además el efecto de CRH.60

La desmopresina es un análogo de larga acción dela vasopresina y usado a dosis de 5 a 10 µg por bolointravenoso, estimula la liberación de ACTH y cortisolen la mayoría de los pacientes con enfermedad de



Cushing.61 Se considera una prueba positiva (indi-cativa de enfermedad de Cushing) cuando se alcan-zan incrementos de 20% en el cortisol y de 35% enla ACTH, con respecto a la basal.61 Combinando losresultados de tres series, esta prueba tiene unasensibilidad de 84% y una especificidad de 83%cuando se usa la respuesta de cortisol como criterio,y una especificidad de 73% y una sensibilidad de77% cuando se usa la respuesta de ACTH.61

Muestreo bilateral del seno petroso inferior. Eldrenaje venoso de la adenohipófisis es hacia lossenos petrosos. El cateterismo y muestreo de losmismos, con la obtención simultánea de muestrasde sangre periférica para la medición de ACTH, per-mite establecer si esta hormona se está secretandoeutópica o ectópicamente. Este procedimiento nodistingue entre la secreción de ACTH en sujetosnormales o con pseudo-Cushing de la enfermedadde Cushing.62 El protocolo incluye la determinaciónde ACTH en ambos senos petrosos y sangre perifé-rico, antes y después de la administración de 100 µgde CRH.63 De esta forma, se establecen gradientesentre las concentraciones centrales y periféricas deACTH. Un gradiente petroso-periférico de ACTH ≥2 antes ó ≥ 3 después de la estimulación con CRHindican enfermedad de Cushing y descartan secre-ción ectópica con una sensibilidad y especificidad del100%.63 Aunque no muy eficientemente, el muestreode ambos senos petrosos permite "lateralizar" elproblema.64 Lo anterior es de utilidad para el neuro-cirujano cuando la RM no demuestra una imagenfranca de microadenoma. Las indicaciones del mues-treo de seno petroso son: 1) pruebas bioquímicas noconcluyentes para enfermedad de Cushing, y 2)ausencia de tumor en RM con documentaciónbioquímica de Cushing hipofisario.62 En manos ex-pertas, el procedimiento es bien tolerado, aunquese ha reportado raramente daño vascular del tallocerebral. Otros abordajes menos invasivos comolo es el muestreo de yugular interna no parecenofrecer ninguna ventaja.

Diagnóstico diferencial con pseudo-Cushing

Cerca de 80% de los pacientes con trastornodepresivo mayor tiene alteraciones en la regula-ción de la secreción de cortisol, probablementeoriginadas a nivel hipotalámico y suprahipotalámico,

aunque la hipersecreción de cortisol es mínima.45

En ocasiones, estos pacientes son obesos, diabé-ticos e hipertensos además de deprimidos, lo cualgenera confusión clínica. Una causa más rara aúnde pseudo-Cushing es el alcoholismo crónico, elcual puede producir aumenta en la secreción deCRH y/o una disminución en la depuración decortisol. En los estados de pseudo-Cushing sepueden encontrar incrementos moderados en elcortisol libre urinario y ausencia de supresión con 1 mgde dexametasona.6,7 En los pacientes con pseudo-Cushing el nadir nocturno en el cortisol sérico entrelas 23:00 y las 1:00 horas se encuentra preservado(usualmente <5 µg/dL), mientras que esto no ocurreen el hipercortisolismo verdadero.6-7 Otra pruebaconsiste en la administración en secuencia de CRHy dexametasona.65 Los pacientes con pseudo-Cushing tienen concentraciones bajas de cortisoldespués de dexametasona y no se incrementancon la administración de CRH, mientras que en elsíndrome de Cushing, el cortisol no suprime condexametasona pero se incrementa con la CRH.65 Encondiciones normales, la naloxona, un antagonistaopioide, estimula la liberación de CRH y consecuen-temente, de ACTH y cortisol.6-7 En pacientes conenfermedad de Cushing, la naloxona libera menosACTH y cortisol que en pacientes deprimidos. Final-mente, la hipoglucemia inducida por insulina produ-ce una liberación aguda de cortisol en sujetos nor-males y deprimidos pero no en pacientes con sín-drome de Cushing verdadero.6-7

Métodos de imagen

Ya se ha comentado la utilidad de la TAC y laRMN en la localización de adenomas hipofisariosen la enfermedad de Cushing. Es importante recor-tar que los "incidentalomas" hipofisarios se repor-tan hasta en 26% en estudiospostmortem.66 Debi-do a esto, es fundamental no indicar estudios deimagen hasta no tener buena evidencia bioquímicade la enfermedad. Es interesante que la posicióndel microadenoma en RMN de alta resolución(Figura 3), correlaciona con los hallazgos quirúrgi-cos en el 75 a 98%.67

En general, la RMN y TAC con cortes menoresde 3 mm son comparables en la identificación delesiones suprarrenales únicas.68 La centellografía


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con norcolesterol (131I-NP59) muestra captaciónunilateral en los adenomas y carcinomas suprarre-nales pero bilateral en el hipercortisolismo ACTH-dependiente y en los casos de hiperplasia macro ymicronodular.

El octreótido marcado con 111In se usa con fre-cuencia en la localización del síndrome de ACTHectópica oculto69 (Figura 4), aunque recientementese ha cuestionado su utilidad comparándolo conTAC o RMN de tórax, abdomen y pelvis.70

Tratamiento

Como siempre en medicina, el tratamiento delsíndrome de Cushing debe ser lo más etiológicoposible. Los objetivos en el manejo de estos pa-cientes son: 1) desaparición de las manifestacio-nes clínicas mediante la restauración de una secre-ción normal de cortisol, 2) erradicar cualquier tumorque ponga en peligro la vida del paciente, 3) evitardependencia de medicamentos y 4) evitar deficien-cia permanente de hormonas.

Enfermedad de Cushing

La resección transesfenoidal del microadenomaes el tratamiento más racional de esta enfermedad.Para lo anterior, se debe contar con un neurocirujanocon vasta experiencia en hipófisis. En centrosdonde se concentran este tipo de casos se repor-tan tasas de curación inicial de hasta 80% paramicroadenomas71 y 50% para macroadenomas.72

No es necesaria la sustitución preoperatoria deglucocorticoides a menos de que se hayan utiliza-do fármacos que bloqueen la síntesis de cortisol.Durante la cirugía y en el primer día postoperatoriose recomienda la administración de hidrocortisonaya sea en infusión continua (200 µg en 24 horas) oen bolos de 100 µg cada ocho horas. La dosis debereducirse paulatinamente en el transcurso de dos atres días hasta dejar al paciente con dosis sustitutivasorales de hidrocortisona (20 mg) o prednisona (5 mg).

Figura 3. Resonancia magnética de hipófisis con gadolinio(corte coronal)que muestra asimetría de la glándula porlesión hipointensa en ala derecha.

Figura 4. Centellografia con 111In-octreótido ("octreoscan") enun caso de carcinoide bronquial. Se demuestra captación delradiofármaco cerca del hilio pulmonar izquierdo y arriba deldiafragma de ese mismo lado.



Un nivel indetectable (<1-5 µg/dL, dependiendodel ensayo) de cortisol sérico 24 horas después dela última dosis de hidrocortisona en el postoperatorioes la mejor evidencia de que el paciente ha cura-do.73-74 Lo anterior se debe a que al resecar todoslos corticotropos tumorales, los corticotropos nor-males que quedan están atróficos, lo cual provocaun estado de hiposecreción de ACTH con la conse-cuente insuficiencia suprarrenal secundaria. Si estecortisol postoperatorio se encuentra dentro deliímites normales, se puede estar seguro de que elpaciente va a recurrir, aun cuando haya mejoradoclínicamente.73-74 Se han utilizado otras pruebaspara evaluar la curación bioquímíca de la enferme-dad de Cushing. Tal es el caso de la determinaciónpostoperatoria de ACTH y la medición de cortisollibre urinario; sin embargo, ninguno de estos estu-dios tiene el valor predictivo del hipocortisolismoposoperatorio para establecer cura y/o posibilida-des de recurrencia. De manera que no obstante losporcentajes de curación inicial antes menciona-dos, la tasa de curación a largo plazo es de alrede-dor de 60%.75-77 Después de la resección exitosadel microadenoma estos pacientes permanecenhipocortisolémicos por hasta 12 meses y por lotanto, requieren de una sustitución adecuada deglucocorticoides. Aunque la diabetes insípida tran-sitoria es común (aproximadamente 40%), la defi-ciencia permanente de vasopresina ocurre en 25%de los pacientes y depende de la extensión de lacirugía.73 El porcentaje de hipopituitarismo varíaentre 10 y 20%, siendo el hipotiroidismo e hipogona-dismo secundarios los déficits más frecuentes.73

Se ha propuesto que los pacientes que nomuestran hipocortisolismo franco en la primerasemana después de la cirugía inicial, deben sersometidos a una segunda operación antes de quese desarrolle fibrosis.77 Lo anterior realmente de-pende de la existencia de remanente tumoral porRMN. En los pacientes que no pueden ser rein-tervenidos, las alternativas terapéuticas son laradioterapia (ya sea convencional o estereotáctica)y la adrenalectomia médica o quirúrgica. La tasa decuración para la radioterapia varía entre 15 y 50%,sin embargo, hay que recordar que el efecto de laradioterapia tarda meses o años y el riesgo depanhipopituitarismo es muy alto.78 La adrenalectomiamédica se ve limitada por la toxicidad de los fárma-cos utilizados. En la actualidad, el más comúnmen-

te utilizado es el ketoconazol, el cual produce confrecuencia elevación de transaminasas.79 La adre-nalectomia bilateral, ya sea laparoscópica o abiertaes la última opción en pacientes con enfermedadde Cushing. La resección bilateral de las glándulassuprarrenales en estos pacientes se ve complica-da por el síndrome de Nelson en 20 a 25% de losadultos y en 50% de los niños.80 El síndrome deNelson resulta de una hiperplasia masiva de loscorticotropos tumorales al eliminarse con la adrena-lectomía la retroalimentación negativa que elhipercortisolismo ejercía. Clínicamente, se carac-teriza por hiperpigmentación y alteracionescampimétricas por compresión del quiasma óptico.Estos pacientes tienen concentraciones muy ele-vadas de ACTH que van desde 800 a 20000 pg/mLy los tumores del corticotropo que desarrollan son losuficientemente invasivos como para considerarsecomo malignos.80 Algunos centros proponen que laradioterapia hipofisaria previa a la adrenalectomíapuede prevenir el desarrollo de síndrome de Nelson.81

Nuestra conducta es individualizar el caso, ya que elriesgo de síndrome de Nelson depende fuertementede la edad del paciente. De manera que en menoresde 40 años administramos radioterapia profilácticamientras que en mayores de 40 años no.

Secreción ectópica de ACTH y CRH

En el caso del síndrome agudo de secreciónectópica de ACTH, el tumor primario es altamenteagresivo y no operable. En estos pacientes, el trata-miento es en realidad paliativo con inhibidores deenzimas suprarrenales como el ketoconazol y laaminoglutetimida.82 Así mismo, menos de 10% de lostumores carcinoides productores de ACTH y/o CRHson operables.82 Cuando lo son, la resección quirúr-gica de los mismos resulta en hipocortisolismo post-operatorio y en curación del síndrome de Cushing.82

Análogamente a lo que sucede en la enfermedad deCushing, cuando se reseca el carcinoide productorde ACTH, el paciente queda en un estado de insufi-ciencia suprarrenal secundaria por la atrofia de loscorticotropos normales. De manera, que estos pa-cientes también requieren de sustitución glucocor-ticoidea mientras el eje corticotrópico vuelve a funcio-nar. La adrenalectomía bilateral debe considerarsecomo la última opción en el manejo de estos pacientes.


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Tumores suprarrenales

En el caso de los adenomas suprarrenales, laadrenalectomía unilateral, ya sea laparoscópica oabierta, es curativa en 100% de los casos. Elcarcinoma suprarrenal es un tumor muy agresivo yel tiempo de sobrevida después del diagnóstico esde seis a 12 meses.83 Aún si se logra una resecciónaparentemente completa del tumor, la tasa de recu-rrencia es mayor de 90%. Estos tumores son alta-mente resistentes a quimio y radioterapia. Lo únicoque se les puede ofrecer es el tratamiento paliativocon ketoconazol, mitotane o aminoglutetimida quepor supuesto, no prolonga la supervivencia.83

Enfermedad nodular bilateral

Ya que se trata de entidades independientes deACTH, los casos de hiperplasia suprarrenal macro ymicronodular deben ser tratados con adrenalectomiabilateral.84 Lo anterior puede hacerse por laparos-copía o en forma abierta por abordaje posterior ydeja al paciente con insuficiencia suprarrenal querequiere de sustitución tanto de glucocorticoidescomo de mineralocorticoides. No se ha reportadosíndrome de Nelson en estas circunstancias. Nue-vamente, el manejo médico con ketoconazol o mi-totane está limitado por la toxicidad de estas sus-tancias y debe usarse solamente en forma tempo-ral para mejorar las condiciones generales delpaciente antes de la cirugía.

Cushing y embarazo

Debido a la alta frecuencia de amenorrea yciclos anovulatorios, es raro que una mujer consíndrome de Cushing se embarace. A la fecha, sehan reportado aproximadamente 70 casos deCushing y embarazo, de los cuales 50% ha sido portumores suprarrenales, 30% por microadenomashipofisarios y el resto por enfermedad suprarrenalnodular bilateral. El diagnóstico clínico en estascircunstancias es difícil ya que datos como laobesidad, las estrías, la hipertensión arterial y laintolerancia a carbohidratos ocurren con frecuen-cia en el embarazo. Si no es tratado, el síndrome deCushing durante el embarazo puede causar abor-

tos espontáneos, trabajo de parto prematuro yhasta insuficiencia suprarrenal neonatal. Las com-plicaciones maternas incluyen hipertensión des-controlada, diabetes gestacional e insuficienciacardíaca. Si el Cushing es de origen hipofisario laresección transesfenoidal del adenoma durante elsegundo trimestre es el tratamiento de elección. Enlos casos de tumores suprarrenales o en enferme-dad de Cushing que no es curada con cirugíatransesfenoidal, la morbimortalidad es considera-ble.85 El ketoconazol no debe usarse antes del finaldel segundo trimestre y otras drogas como elmitotane no deben usarse en lo absoluto durante elembarazo.85

Cushing en el Hospital de Especialidades

El Hospital de Especialidades de Centro MédicoNacional, es un centro de concentración de patolo-gía neuroendocrina. De enero de 1994 a juniode1999, hemos estudiado 33 pacientes por sospe-cha de síndrome de Cushing.

De estos, tres resultaron tener pseudo-Cushing,en todos los casos por depresión. De los 30 pacien-tes restantes con hipercortisolismo verdadero, 27son mujeres y tres hombres con una edad prome-dio de 36 años. La etiología del hipercortisolismo sedeterminó como hipofisaria en 23 (76%), suprarrenalen 5 (16%) y ectópica en 2 (6.6%). De los pacientescon enfermedad de Cushing (hipofisario) 21 teníanmicroadenomas (91%) y 2 macroadenomas (9%).Ninguno de los dos macroadenomas suprimió condosis altas de dexametasona y ninguno de ellos curócon la cirugía transesfenoidal y una de ellas murió enel posoperatorio temprano. De los microadenomas,70% curó después de la cirugía transesfenoidal,usando como criterio de curación un cortisol poso-peratorio indetectable y/o hipocortisolemia con nor-malización de cortisol urinario y supresión con 1 mgde dexametasona. Del 30% que no curó, la mitad fuesometida a adrenalectomia con lo que se resolvió elhipercortisolismo; ninguno ha presentado datos desíndrome de Nelson. Del total de los pacientes conCushing hipofisario, sólo 65% suprimió sus nivelesde cortisol con la administración de dosis altas dedexametasona, lo cual está discretamente pordebajo de la sensibilidad reportada para este estu-dio.55 Se han realizado ocho muestreos bilaterales



del seno petroso inferior, con lo cual se diagnosti-caron seis pacientes como hipofisarios y dos comoectópicos; hasta la fecha, no hemos tenido morbi-mortalidad en el procedimiento. Los dos casos desecreción ectópica de ACTH ocurrieron en mujeresy se debieron a carcinoides bronquiales; la resec-ción del tumor carcinoide resultó en curación delhipercortisolismo en ambos casos. La medición deACTH en las primeras etapas del protocolo de locali-zación tuvo una sensibilidad y especificidad de100% para diagnosticar Cushing de origen suprarre-nal (ACTH por debajo de los limites de detección delensayo). Los cinco casos de Cushing suprarrenalocurrieron en mujeres y se debieron a adenomas.

No hemos tenido ningún caso de Cushing porhiperplasia macro o micronodular suprarrenal bila-teral completamente independiente de ACTH.

Pronóstico

El síndrome de Cushing no tratado es fatal. Lascausas más importantes de muerte son complica-ciones cardiovasculares y tromboembólicas, asícomo sepsis. A mediados de siglo, la tasa de mor-talidad del síndrome de Cushing no tratado era de50% cinco años después del inicio de los síntomas.En la actualidad, el pronóstico no es tan ominoso.Aunque la tasa de éxito a largo plazo de la cirugíatransesfenoidal es de alrededor de 60%, la enfer-medad de Cushing casi siempre es curable, aun-que esto implique adrenalectomía bilateral con osin radioterapia a hipófisis. Los pacientes conCushing ectópico tienen por lo general un malpronóstico debido a la malignidad del tumor subya-cente.

Cuando el tratamiento ha sido efectivo, lossíntomas y signos del síndrome de Cushing des-aparecen gradualmente en el transcurso de dos a12 meses. En algunos casos, la hipertensión y ladiabetes no se resuelven, pero siempre se mejo-ran. La evolución de la osteoporosis del síndromede Cushing varía en función de la edad y sexo delpaciente y de la presencia de condiciones asocia-das como el hipogonadismo. En los pacientesconsiderados como curados, la densidad mineralósea comienza a aumentar seis meses después dela resolución del hipercortisolismo y continua mejo-rando hasta dos o tres años después.

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síndrome de cushing. desafíos diagnósticos y … · 124 gac méd méx vol.136 no. 2, 2000...

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