1SEMINARIO VII – METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS

INTRODUCCIÓN

"Las lipoproteínas son complejos de lípidos y proteínas

esenciales que sirven para el transporte de colesterol,

triglicéridos y vitaminas liposolubles. Antiguamente los

trastornos de las lipoproteínas eran de la incumbencia de los

lipidólogos, pero al demostrar que el tratamiento liporreductor

disminuye considerablemente las complicaciones clínicas de

las enfermedades cardiovasculares ateroescleróticas

(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD) han llevado el

diagnóstico y el tratamiento de estos trastornos al dominio del

médico internista. El número de personas que son candidatos

para recibir tratamiento liporreductor se ha incrementado. La

producción de fármacos seguros, eficaces y bien tolerados ha

expandido considerablemente el arsenal terapéutico que el

médico tiene a su disposición para tratar los trastornos del

metabolismo de los lípidos. Así, el diagnóstico y el tratamiento

apropiados de estos trastornos constituyen factores decisivos

en el ejercicio de la medicina1. En el presente informe se

revisan la fisiología normal y metabolismo de las lipoproteínas,

alteraciones: Tipos de Hipolipoproteinemias e

hiperlipoproteinemias"

BIOQUIMICA I

2SEMINARIO VII – METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS

LAS LIPOPROTEÍNAS

Las lipoproteínas son complejos macromoleculares esféricos de lípidos y proteínas

específicos (Apolipoproteína o Apoproteína),cuya función es la de solubilizar y transportar lípidos

en el plasma.

I. ESTRUCTURA

Se reconocen 4 tipos principales de lipoproteínas: los quilomicrones, las

lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), las de baja densidad (LDL) y las de

alta densidad (HDL).

1. Quilomicrones: Son partículas visibles al microscopio. Tienen un diámetro

de 100-500 nm y densidad menor de 0.940, por lo que tienden a formar un

sobrenadante en el plasma al dejarlo en reposo. Están constituidos en un

80% por triglicéridos, la mayor parte de origen dietario.

2. Lipoproteínas de muy baja densidad o VLDL: Tienen un diámetro de

30-100 nm, una densidad entre 0.940 y 1.019. Su componente lipídico

fundamental son los triglicéridos (52%), de origen endógeno, aunque

contienen un 22% de colesterol libre y esterificado.

3. Lipoproteínas de baja densidad o LDL: Tienen un diámetro de 20 - 25

nm y una densidad entre 1.019 y 1.063. Están constituidas

fundamentalmente por colesterol en alrededor de un 47%.

4. Lipoproteínas de alta densidad o HDL: Tienen un diámetro de 20 a 25

nm, una densidad entre

1.63 1.210. Contienen un 19% de colesterol.

BIOQUIMICA I

3SEMINARIO VII – METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS

II. COMPOSICIÓN DE LAS LIPOPROTEÍNAS

a. Lípidos: Colesterol libre y esterificado, triglicéridos y fosfolípidos.

b. Apolipoproteínas (Apo) (Cuadro 2): Se describen 19 proteínas, de las cuales

a sólo en 10 se les reconoce su composición, función y metabolismo.

Apo A: Son varias subclases, las Apo A1, A2 y otras. Se sintetizan en hígado

e intestino. Se transfieren activamente hacia y desde las HDL, VLDL y

quilomicrones. Sus principales funciones son activar la lecitin colesterol acyl

transferasa (LCAT), que esterifica el colesterol libre en las HDL y a nivel

periférico, translocar el colesterol libre desde el interior de la célula a la

membrana, activando receptores Apo A1 con intervención de los

transportadores de colesterol ABCA1 Su catabolismo se realiza en el hígado,

riñón y tejidos extrahepáticos.

Apo B: Tienen dos formas, la B 48 sintetizada a nivel intestinal y la B100, a

nivel hepático. La B 48 es componente de los quilomicrones y la B100 de las

VLDL, IDL (lipoproteínas de densidad intermedia o remanentes de VLDL) y

LDL. Participan en la regulación de la síntesis de VLDL y del transporte a

receptores específicos. Su catabolismo es principalmente hepático.

Apo C: Se sintetizan a nivel hepático. Existen tres subclases C1, C2 y C3.

Existe una transferencia activa intravascular entre HDL, VLDL y

quilomicrones. La Apo C2 estimula el sistema lipasa lipoprotéico y la C3 lo

inhibe. La Apo C1 estimula la LCAT.

BIOQUIMICA I

4SEMINARIO VII – METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS

Apo E: Se sintetizan principalmente a nivel hepático. Existen tres isoformas

E2, E3 y E4. Al igual que para Apo C hay transferencia intravascular entre

HDL, VLDL y quilomicrones, su función es vectorizar las lipoproteínas hacia

los receptores hepáticos y periféricos Apo E afines.

CUADRO 1: APOLIPOPROTEINAS EN HUMANOS

Apolipoproteína

Concentración

Sérica (mg/dL)

Origen Función

A1 90-130 Intestino - Hígado

Activa LCATCapta Lípidos

A2 30-500 Intestino - Hígado

Capta Lípidos

B100 80-100 Hígado Transporte VLDL, IDL, LDL

B48 <5 Intestino Transporte quilomicrones

C1 4,7 Hígado Activa LCAT

C2 3-8 Hígado Activa Lipasa Lipoproteica

C3 8-15 Hígado Inhibe Lipasa Lipoprotéica

E2

E3

E4

3-8 HígadoTransporte direccional (a receptor) de remanentes de quilomicrones e IDL

III. RECEPTORES DE LIPOPROTEÍNAS

Existen receptores hepáticos y periféricos. Los receptores hepáticos son Apo E

afines: receptor de remanentes de quilomicrones (B48:E); el LDL related

protein (LRP); el receptor compartido de los remanentes de VLDL (IDL) y LDL

(B100:E) y el receptor scavenger de HDL2 (SR-B1).

A nivel celular, existen receptores de LDL (B100) y de HDL (A1), de

remanentes de quilomicrones y de VLDL y los scavenger SR-A para LDL

alteradas (acetiladas, oxidadas o glicosiladas) presentes en los macrófagos y

los SR-B1.

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5SEMINARIO VII – METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS

IV. SISTEMAS ENZIMATICOS

Las principales enzimas son la lipasa lipoprotéica periférica, la lipasa

lipoproteica hepática, la lecitin colesterol acyl transferasa y la proteína

transportadora de colesterol éster..

La lipasa lipoproteica periférica, es sintetizada en las células, translocada a

la superficie de la pared vascular y liberada por la heparina. Es activada por la

Apo C2 e inhibida por la Apo C3 y es sensible a la insulina. Es responsable de

la catabolización de quilomicrones y VLDL.

La lipasa lipoproteica hepática, está regulada por la síntesis de colesterol a

nivel hepático, es responsable del catabolismo de los remanentes de

quilomicrones y de VLDL y de las HDL2.

La lecitin colesterol acyl transferasa (LCAT), esterifica el colesterol libre

en las HDL, transfiriendo ácidos grasos desde los fosfolípidos al colesterol libre.

Es estimulada por la Apo A1 y Apo C1.

La proteína transportadora de colesterol éster (CEPT) es responsable

del transporte de colesterol éster desde las HDL a VLDL, IDL y LDL y de

triglicéridos desde las VLDL a HDL y LDL (1).

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6SEMINARIO VII – METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS

CUADRO 2: CARACTERÍSTICAS Y FUNCIONES DE LAS PRINCIPALES LIPOPROTEÍNAS

Características

Gloses de lipoproteínas plasmáticas

Quilomicrones

VLDL IDL LDL HDL2 HDL3

Densidad (g mL"1)

<0,95 0,95-1,006

1,006-1,019

1,019-1,063

1,063-1,12

1,12-1,21

Diámetro (nm)

75-1200 30-80 15-35 18-25 10-20 7,5-10

Masa molecular

400 X 106 (10-80) X 106

(5-10) X 106

2,3 X 106

(1,7-3,6) X 106

Origen Intestino Hígado VLDL VLD IDL/hígado

Intestino e hígado

Mobilidadelectroforétic

a

Origen Pre-β Pre-β a β β α

Papel fisiológico

Transporte de

grasa exógena

Transporte degrasa

endógena

Precursor

De LDL

Transporte

decolesterol

Transporte de colesterol inverso

Composición (%)

Triacilglicerol 86 52 28 10 10 5Esteres de colesterol

3 14 30 38 21 14

Colesterol libre

1 7 8 8 7 3

Fosfolípido 8 18 23 22 29 19Proteína 2 8 11 21 33 57

V. METABOLISMO

a. QUILOMICRONES

Los quilomicrones son lipoproteínas sintetizadas en las células epiteliales del

intestino caracterizadas por poseer la más baja densidad (inferior a 0,94) y el

mayor diámetro, entre 75 y 1.200 nm. Son grandes partículas esféricas que

recogen desde el intestino delgado los triglicéridos, los fosfolípidos y el colesterol

ingeridos en la dieta llevándolos hacia los tejidos a través del sistema linfático.

Están compuestos en un 90% por triglicéridos, 7% de fosfolípidos, 1% colesterol,

y un 2% de proteínas especializadas, llamadas apoproteínas.

Las proteínas que contienen, principalmente la Apo B48, llamadas

apolipoproteínas, sirven para aglutinar y estabilizar las partículas de grasa en

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7SEMINARIO VII – METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS

un entorno acuoso como el de la sangre, esta acción se debe

fundamentalmente a que las grasas no se pueden disolver en un medio acuoso 

puesto que son hidrofóbicas, para eso necesitan proteínas que las recubran

para dejar expuestos solo la parte polar de dicha proteína y de esta manera

poder disolver la grasa en el plasma. Acción similar efectúan las micelas de

sales biliares en el quimo. Actúan como una especie de detergente y también

sirven como indicadores del tipo de lipoproteína de que se trata. Los receptores

de lipoproteínas de la célula pueden así identificar a los diferentes tipos de

lipoproteínas y dirigir y controlar su metabolismo.

Cuando los quilomicrones llegan a los tejidos (músculos, glándulas, tejido

adiposo) se descomponen rápidamente liberando los triglicéridos. Normalmente

quedan residuos del quilomicrón que vuelven al hígado. El colesterol que

contienen estos residuos se utilizan en el hígado para la formación de

membranas celulares, de nuevas lipoproteínas o de sales biliares.

La formación de quilomicrones constituye la ruta exógena de transporte de

lípidos hasta el hígado:

En el intestino captan los triacilglicéridos sobre el quilomicrón inmaduro.

Se desplazan por la linfa hasta la sangre donde reciben la Apo E y la Apo

CII procedente de la lipoproteína HDL con lo que completan su

maduración y se forman ya los quilomicrones.

A la llegada a los tejidos periféricos, principalmente músculo y tejido

adiposo, la enzima lipoprotein lipasa degrada los quilomicrones,

hidrolizando sus triacilglicéridos a ácidos grasos y glicerol, facilitando así

el paso de los ácidos grasos a estos tejidos para su utilización como

fuente de energía o almacenamiento, respectivamente. La enzima

lipoproteín lipasa es activada por la Apo CII del quilomicrón, por lo que

solo actúa sobre los quilomicrones maduros presentes en la circulación

sanguínea.

Tras su paso por los tejidos, los quilomicrones residuales devuelven la Apo

CII y la Apo E a los HDL, y son captados por el hígado vía receptores de

apoE.

Los quilomicrones se ensamblan en la mucosa intestinal como medios de

transporte del colesterol y los triacilgliceroles de la dieta al resto del

cuerpo. Los quilomicrones son, por lo tanto, las moléculas formadas para

movilizar los lípidos (exógenos) de la dieta. Los lípidos predominantes de

los quilomicrones son los triacilgliceroles. Las apolipoproteínas que

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8SEMINARIO VII – METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS

predominan antes de que los quilomicrones entren a la circulación

incluyen apoB-48 y el apoA-I, - A-II e IV. La apoB-48 solamente se

combina con los quilomicrones.

Los quilomicrones salen del intestino por el sistema linfático y entran a la

circulación por la vena subclavia izquierda. En la circulación sanguínea,

los quilomicrones adquieren apoC-II y apoE de las HDLs del plasma. En

los capilares del tejido adiposo y del músculo, los ácidos grasos de los

quilomicrones son eliminador de los triglicéridos por la acción de la

lipoproteín lipasa (LPL), que se encuentra en la superficie de las células

endoteliales de los capilares. La apoC-II en los quilomicrones activa a la

LPL en presencia de fosfolípidos. Los ácidos grasos libres entonces

ingresan a los tejidos y el esqueleto de glicerol de los triglicéridos se

devuelve, por la sangre, al hígado y a los riñones. El glicerol es

convertido al intermediario de la glucólisis la dihidroxiacetona fosfato

(DHAP). Durante la retirada de los ácidos grasos, una porción substancial

de fosfolípido, apoA y apoC se transfiere a las HDLs. La pérdida de apoC-II

evita que la LPL degrade a un más los remanentes de los quilomicrones.

Los remanentes de quilomicrones, que contienen principalmente ésteres

de colesterol, apoE y apoB-48, entonces se entregado, y es captada por

el hígado a través de la interacción con el receptor de LDL a través de la

interacción apoE oa través del receptor de remanentes de quilomicrones,

que es un miembro del receptor de LDL. El reconocimiento de los restos

de quilomicrones por el receptor de remanentes hepática requiere apoE.

Los quilomicrones realizan la función de entregar los triglicéridos dieta al

tejido adiposo y muscular y el colesterol en el hígado (2).

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9SEMINARIO VII – METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS

b. LIPOPROTEÍNAS DE MUY BAJA DENSIDAD O VLDL

Las lipoproteínas de muy baja densidad también conocidas como VLDL

(del inglés very low-density lipoprotein) son complejos macromoleculares

sintetizados por el hígado que transportan triglicéridos, ésteres de

colesterol y fosfolípidos principalmente hacia los tejidos extrahepáticos.

Se caracterizan por tener una baja densidad, aunque mayor que la de los

quilomicrones (entre 0,94 y 1,0006) y un pequeño diámetro, entre 30 y

70 nm. Se compone principalmente de lípidos, en un 90%, y un 10% de

proteínas específicas. Son las precursoras de las LDL.

Se producen en el hígado a partir de los hidratos de carbono cuando

estos son la principal fuente de calorías de la dieta. Tienen una mayor

proporción de fosfolípidos, colesterol y proteínas que los quilomicrones.

Su mecanismo de degradación es similar al de los quilomicrones.

Su componente proteico está constituido mayoritariamente por una

molécula de apolipoproteína B 100, incorporada en el hígado durante su

biosíntesis, y varias apolipoproteínas de menor peso molecular (apo C2,

C3, A-V) incorporadas durante la circulación. A nivel de los capilares de

los tejidos extrahepáticos (músculo esquelético, miocárdio y tejido

adiposo, entre los de mayor relevancia metabólica) los triglicéridos

asociados a las VLDL son hidrolizados por la enzima lipasa lipoproteica,

liberándose ácidos grasos que son incorporados por los tejidos para ser

almacenados (tejido adiposo) u oxidados como fuente de energía

(músculo). Las VLDL depletadas de triglicéridos por este mecanismo se

conocen como remanentes de VLDL o IDL (lipoproteínas de densidad

intermedia). Después de una segunda ronda de lipólisis y un

enriquecimiento relativo en su contenido de ésteres de colesterol, las IDL

son transformadas en LDL (lipoproteínas de baja densidad), las cuales

son captadas por el hígado para su remoción de la circulación.

La ingestión de grasa y carbohidratos en la dieta, superiores a las

necesidades del organismo, llevan a su conversión en triglicéridos en el

hígado. Estos triglicéridos se empaquetan en las VLDLs y se liberan a la

circulación para su entrega a los diferentes tejidos, sobre todo músculo y

tejido adiposo, para su almacenamiento o para la producción de energía

mediante su oxidación. Las VLDLs son, por lo tanto, moléculas formadas

para transportar los triglicéridos endógenos a los tejidos extra-hepáticos.

BIOQUIMICA I

10SEMINARIO VII – METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS

Además de los triglicéridos, las VLDLs contienen algo de colesterol,

ésteres de colesterol y las apoproteínas, apoB-100, apoC-I, apoC-II, apoC-

III y apoE. Al igual que los quilomicrones nacientes, las VLDLs

recientemente formadas adquieren apoCs y el apoE de las HDLs

circulantes.

Los ácidos grasos de las VLDLs se liberan al tejido adiposo y al músculo

de la misma forma que para los quilomicrones, con la acción de la

lipoproteín lipasa. La acción de la lipoproteín lipasa acoplada con la

pérdida de ciertas apoproteínas (las apoCs) convierten las VLDLs en

lipoproteínas de densidad intermedia (IDLS), también llamadas

remanentes de VLDL. Las apoCs se transfieren a las HDLs. Las proteínas

predominantes restantes son apoB-100 y apoE. La pérdida adicional de

triglicéridos convierte las IDLS en LDLs (3).

c. LIPOPROTEÍNAS DE BAJA DENSIDAD O LDL

Las lipoproteínas de baja densidad (LBD, o LDL por sus siglas en inglés

"Low Density Lipoprotein") son macromoléculas circulantes derivadas del

procesamiento lipolítico de las VLDL por acción de diversas lipasas

BIOQUIMICA I

11SEMINARIO VII – METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS

extracelulares, principalmente la lipasa lipoproteica. Actualmente no se

tiene claro el rol funcional de las LDL, ya que, al contrario de lo que

generalmente se piensa, éstas no transportan colesterol desde el hígado

hasta los tejidos periféricos, sino que son captadas por el hígado para su

eliminación final de la circulación. Este hecho queda de manifiesto en

pacientes portadores de mutaciones en el gen codificante para la

proteína receptora de LDL, quienes desarrollan niveles increíblemente

elevados de colesterol plasmático y, concomitantemente, acumulan un

depósito de colesterol en diversos tejidos, dada la incapacidad de su

hígado para captar y eliminar las LDL circulantes.

Niveles elevados de colesterol en la fracción LDL,  o "colesterol malo", se

asocian fuertemente al desarrollo de enfermedad aterosclerótica.

Diversos modelos experimentales y observaciones epidemiológicas

sistemáticas apoyan, de hecho, un rol causal del colesterol LDL en la

iniciación y progresión de la aterosclerosis. Sin embargo, debe tenerse en

mente que este no es el único factor de riesgo asociado a esta

enfermedad, y que su manejo médico debe ser planificado sobre la base

de la evaluación del riesgo cardiovascular global individual de cada

paciente.

Colesterol - LDL (cuanto más bajo mejor)

< 100mg/dL valores óptimos

100mg/dL–129mg/dL óptimo a casi óptimo

130mg/dL–159mg/dL limite de alto riesgo

160mg/dL–189mg/dL alto riesgo

>190mg/dL riesgo muy alto

Son las principales portadoras de colesterol en la sangre. Se producen

cuando se descomponen otras lipoproteínas (VLDL principalmente) en la

sangre o por síntesis en el hígado. Una de sus tareas es la de asegurar el

paso de colesterol a los tejidos, para formar parte de las membranas

celulares y producir hormonas. La incorporación del colesterol a las

células se produce mediante un proceso en el que una proteína de la

membrana de la célula (llamada receptor de LDL) reconoce a la

apoproteína de la LDL y se une a ella. En este acto todas las sustancias

de la lipoproteína pasan al interior de la célula.

BIOQUIMICA I

12SEMINARIO VII – METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS

Existe una enfermedad, la hipercolesterolemia familiar, que se debe a la

ausencia o el mal funcionamiento de este receptor en las células, por lo

que las LDL no pueden utilizarse correctamente y se concentran en la

sangre alcanzando valores muy peligrosos. Es una enfermedad familiar

hereditaria que, por suerte, no es muy común.

Cuando las LDL se oxidan por la acción del oxigeno de la sangre o los

radicales libres se vuelven muy peligrosas, ya que pueden dañar al tejido

interno de las arterias y producir lesiones que den lugar a placas de

ateroma. Si no existen suficientes antioxidantes (Vitamina E, selenio,

bioflavonoides, etc.) en la composición de las LDL, o la concentración de

elementos oxidativos en la sangre es alta (tabaco, toxinas, etc.), el

porcentaje de partículas LDL oxidadas será alto y el daño al endotelio

puede llegar a ser importante. Por este motivo se ha denominado a esta

fracción de lipoproteínas "colesterol malo".

El requerimiento de colesterol de la célula para formar su membrana se

satisface de una de las dos maneras siguientes: o es sintetizado de novo

dentro de la célula, o se suministra de fuentes extracelulares, a saber, a

partir de los quilomicrones y de las LDLs. Según lo indicado arriba, el

colesterol dietético que entra en los quilomicrones es suministrado al

hígado por la interacción de los remanentes de quilomicrones con su

receptor. Además, el colesterol sintetizado por el hígado se puede

transportar a los tejidos extra-hepáticos en las VLDLs. En la circulación

las VLDLs se convierten a LDLs por acción de la lipoproteína lipasa. Las

LDLs son las portadoras de colesterol más importantes del plasma para

su entrega a todos los tejidos.

La apolipoproteína exclusiva de las LDLs es la apoB-100. Las LDLs son

tomadas por las células por endocitosis mediada por el receptor de las

LDL, como se describió anteriormente para la absorción de las IDLs. La

absorción de las LDLs ocurre predominante en el hígado (el 75%),

glándulas suprarrenales y tejido adiposo. Al igual que con las IDLs, la

interacción de LDLs con sus receptores requiere la presencia de la apoB-

100. Las vesículas de membrana, endosomas se funden con los

lisosomas, en los cuales se degradan las apoproteínas y los ésteres del

colesterol se hidrolizan para producir colesterol libre. El colesterol

entonces se incorpora en las membranas de la célula de acuerdo a su

BIOQUIMICA I

13SEMINARIO VII – METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS

necesidad. El exceso del colesterol intracelular se esterifica por acción de

la acil-CoA-colesterol aciltransferasa (ACAT), para su almacenamiento

dentro de la célula. La actividad de la ACAT se incrementa por la

presencia de colesterol en el interior de la célula.

La insulina y la tri-iodotironina (T3) aumentan la unión de las LDLs a las

células hepáticas, mientras que los glucocorticoides (e.g., dexametasona)

tienen el efecto opuesto. El mecanismo exacto para estos efectos no esta

claramente establecido pero podría estar mediado por la degradación de

la apoB. Los efectos de la insulina y de la T3 en reconocimiento hepático

de las LDL pueden explicar la hipercolesterolemia y el riesgo creciente de

ateroesclerosis que se han demostrado están asociados con la diabetes

no controlada o el hipotiroidismo.

Una forma anormal de LDL, identificada como lipoproteína-X (Lp-X),

predomina en la circulación de los pacientes que sufren de deficiencia de

LCAT,  o padecen de enfermedad colestática del hígado. En ambos casos

hay una elevación en el nivel circulante de colesterol libre y fosfolípidos.

BIOQUIMICA I

14SEMINARIO VII – METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS

Receptores del LDL

Las LDLs son las

principales portadoras de

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15SEMINARIO VII – METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS

colesterol en el plasma llevándolo desde el hígado (por medio de la

síntesis hepática de VLDLs) a los tejidos periféricos, sobre todo a las

glándulas suprarrenales y al tejido adiposo. Las LDLs también regresan el

colesterol de vuelta al hígado. La absorción celular del colesterol en las

LDLs ocurre luego de la interacción de las LDLs con su receptor (también

llamado el receptor de apoB-100/apoE). La única apoproteína presente en

las LDLs es la apoB-100, que se requiere para la interacción con el

receptor de LDL.

El receptor de las LDL es un polipéptido de 839 aminoácidos que atraviesa

la membrana de plasmática. Un dominio extracelular es responsable del

reconocimiento de las apoB-100/apoE. Un dominio intracelular es

responsable del agrupamiento de los receptores de LDL en las regiones de

la membrana de plasmática llamada depresión cubiertos. Una vez que las

LDL se unen al receptor, los complejos son rápidamente internalizados por

endocitosis. Bombas de protones dependientes de ATP bajan el pH de los

endosomas, lo que da lugar a la disociación del LDL de su receptor. La

porción de las membranas de los endosomas que contienen al receptor

entonces se reciclan a la membrana plasmática y los endosomas que

contienen a las LDL se fusionan con los lisosomas. Las hidrolasas ácidas de

los lisosomas degradan a las apoproteínas y liberan los ácidos grasos libres

y al colesterol. Según lo indicado arriba, el colesterol libre se incorpora en

las membranas de la célula o se esterifica (por la ACAT) y se almacena en

la célula.

El nivel de colesterol intracelular se regula con la supresión de la síntesis

del receptor colesterol y por la inhibición de la síntesis de colesterol

provocada por el mismo colesterol. El nivel incrementado de colesterol

intracelular que resulta de la absorción de las LDL tiene el efecto adicional

de activar a la ACAT, permitiendo así el almacenamiento del exceso

colesterol dentro de las células. Sin embargo, el efecto de la supresión de

la síntesis del receptor de LDL por el colesterol lleva a una disminución en

la proporción en las que la LDLs y las IDLS son aclaradas del suero. Esto

puede llevar a niveles circulantes excesivos de colesterol y de ésteres del

colesterol cuando la ingestión dietética de grasa y de colesterol excede a

las necesidades del cuerpo. El exceso del colesterol tiende a depositarse

en la piel, tendones y (más grave) dentro de las arterias, llevando a la

ateroesclerosis (4).

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16SEMINARIO VII – METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS

d. LIPOPROTEÍNA DE ALTA DENSIDAD O HDL

Lipoproteínas de alta densidad (HDL) forma una clase de lipoproteínas,

variando algo en su tamaño (8-11 nanómetro en diámetro), eso lleva ácidos

grasos y colesterol de los tejidos finos del cuerpo a hígado. Cerca de treinta

por ciento de colesterol de la sangre son llevados por HDL.

Se presume que HDL puede quitar el colesterol de atheroma dentro arterias y

transpórtelo de nuevo al hígado para la excreción o re-utilización-que es la

razón principal por la que HDL-limite colesterol se llama a veces “buen

colesterol”, o HDL-C. Un de alto nivel del HDL-C se parece proteger contra

enfermedades cardiovasculares, y los niveles bajos del colesterol de HDL

(menos de 40 mg/dL) aumentan el riesgo para la enfermedad cardíaca.[1] Al

medir el colesterol, contenido en partículas de HDL se considera como

protección a la salud cardiovascular del cuerpo, en contraste con “malo”

Colesterol de LDL.

Estructura y función

HDL son los más pequeños de las lipoproteínas. Son los más densos porque

contienen la parte más elevada de proteína. Contienen la clase de A de

apolipoproteinas.[2] El hígado sintetiza estas lipoproteínas como complejos de

los apolipoproteins y del phospholipid, que se asemejan a partículas esféricas

aplanadas colesterol-libres de la lipoproteína. Son capaces de escoger encima

del colesterol, llevado internamente, de las células que obran recíprocamente

con. A plasma enzima llamada acyltransferase del lecitina-colesterol (LCAT)

convierte el colesterol libre en el éster del cholesteryl (una forma más

hidrofóbica de colesterol) que entonces se secuestra en la base de la partícula

de la lipoproteína eventual que hace el HDL nuevamente sintetizado esférico.

Aumentan de tamaño mientras que circulan a través de la circulación

sanguínea e incorporan más moléculas del colesterol en su estructura. Así es

la concentración de las partículas grandes de HDL que refleja más

exactamente la acción protectora, en comparación con la concentración de las

partículas totales de HDL.[3] Este

BIOQUIMICA I

17SEMINARIO VII – METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS

cociente de HDL grande a las partículas totales de HDL varía extensamente y

es medido solamente por análisis más sofisticados de la lipoproteína usando

cualquiera electroforesis (el método original desarrollado en los años 70), o

más nuevo Espectroscopia NMR métodos (véase también: NMR y

espectroscopia), convertido en los años 90.

En respuesta de la tensión, amiloide A del suero, que es uno de proteínas

agudas de la fase y un apolipoprotein, está bajo estímulo de cytokines (IL-1, IL-

6) y cortisol producido en corteza suprarrenal y llevado al tejido fino dañado

incorporó en partículas de HDL. En el sitio de la inflamación, atrae y activa

leucocitos. En inflamaciones crónicas, su deposición en los tejidos finos se

manifiesta como amyloidosis.

Los hombres tienden para tener niveles perceptiblemente más bajos de HDL,

con un tamaño más pequeño y para bajar el contenido del colesterol, que

mujeres. Los hombres también tienen una incidencia creciente de

atherosclerotic enfermedad cardíaca.

Históricamente, comenzando en los últimos años 70 colesterol y los análisis

del lípido fueron promovidos para estimar el HDL-colesterol total porque tales

pruebas eran menos costosas lejano, por cerca de 50 doblan, que

concentraciones de la partícula de la lipoproteína y análisis medidos de la

subclase. En un cierto plazo, con los costes continuados de la investigación, el

disminuir, mayor disponibilidad y la aceptación más amplia de otros “métodos

de comprobación del análisis de la subclase de la lipoproteína”, incluyendo

Espectroscopia NMR, los estudios humanos han continuado demostrando una

correlación más fuerte entre los acontecimientos cardiovasculares obvios del

ser humano clínico y las concentraciones grandes cuantitativo medidas de la

HDL-partícula.

Gama recomendada

Asociación americana del corazón, NIH y NCEP proporciona un sistema de las

pautas para los niveles y el riesgo de ayuno del varón HDL para enfermedad

cardíaca.

Nivel

mg/dL

Nivel

mmol/LInterpretación

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18SEMINARIO VII – METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS

<40 <1.03

El colesterol bajo de HDL, riesgo aumentado para la

enfermedad cardíaca, <50 es el valor para las

mujeres

40–591.03 –

1.52Nivel medio de HDL

>60 >1.55El alto nivel de HDL, condición óptima consideraba

protector contra enfermedad cardíaca

Métodos más sofisticados del laboratorio miden no apenas el HDL total pero

también la gama de las partículas de HDL, e.g. “análisis de la subclase de la

lipoproteína”, dividido típicamente en varios grupos por tamaño, en vez

apenas de la concentración total de HDL según lo enumerado arriba. Los

grupos más grandes (más funcionales) de partículas de HDL tienen los efectos

más protectores. Los grupos de las partículas más pequeñas reflejan las

partículas de HDL que no están transportando activamente el colesterol, así no

protectoras (5).

C. ALTERACIONES

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19SEMINARIO VII – METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS

a. TIPOS DE HIPOLIPOPROTEINEMIAS Y DE HIPERLIPOPROTEINEMIAS

Las hiperlipoproteinemias constituyen un importante factor de riesgo para la

cardiopatía isquémica. Las Hiperlipoproteinemias comprenden las

alteraciones producidas por el aumento de las lipoproteínas, causadas por

factores genéticos, dietéticos, secundarios u otros procesos. Su diagnóstico

se realiza mediante el lipidograma y la prueba de frío. A efectos clínicos

prácticos se dividen en Hipercolesterolemia, Hipertrigliceridemia e

Hiperlipemia mixta. Los pilares de su tratamiento son: el control de la

enfermedad causal, lo más importante en las secundarias; la dietoterapia,

que es la piedra angular del tratamiento independientemente de la causa y

los medicamentos hipolipemiantes, cuando no se controlan con las medidas

anteriores. El tratamiento de las Hiperlipoproteinemias contribuye a

disminuir la morbimortalidad de la cardiopatía isquémica y su control como

factor de riesgo, debe acompañarse del control de otros factores de riesgo

conocidos.(6)

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20SEMINARIO VII – METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS

A efectos clínicos prácticos, las HLP se pueden dividir en:

1. 1. Hipercolesterolemia pura (II a).

2. 2. Hiperlipemia mixta (II b y III).

3. 3. Hipertrigliceridemia pura (I, IV y V).

La hipercolesterolemia se define como la concentración de colesterol asociada

con un riesgo elevado de cardiopatía isquémica, es decir > 5,20 mmol/L de

colesterol sanguíneo.

Se establece que existe hipertrigliceridemia cuando las cifras de triglicéridos

sanguíneos son > 2,3 mmol/L. Se dice que es Endógena cuando se produce por

aumento de VLDL (tipo IV, II b o III); y la Exógena se debe a un exceso de

quilomicrones solo (tipo 1) la cual es rara o asociada a un aumento de las VLDL

(tipo V).(2)

La mayoría de los estudios epidemiológicos efectuados en la población revelan

una interacción aditiva e incluso multiplicativa de los principales factores de

riesgo (FR) de lesión coronaria: hipercolesterolemia, hábito de fumar e

hipertensión arterial. En ausencia de otros FR, un nivel de colesterol en plasma

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21SEMINARIO VII – METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS

de 5,17 mmol/L puede provocar oclusión de las arterias coronarias

aproximadamente a los 70 años de edad. Con la adición del FR hábito de

fumar, la etapa crítica se alcanza a los 60 años, y por la adición posterior de la

HTA, se alcanza a los 50 años de edad. Por supuesto al elevar el nivel de

colesterol plasmático a 6,47 mmol/L acortaría la edad de aterosclerosis crítica

en casi 10 años. Sin dudas, es común ver el infarto del miocardio en un hombre

de 40 años de edad, que fuma, tiene un nivel plasmático de colesterol elevado

e hipertensión. (7)

La diversidad clínica y metabólica de los diferentes tipos de HLP permite

comprender que se hayan utilizado medicamentos de variada índole

(Medicamentos hipolipemiantes), que actúan a través de mecanismo de

acción muy peculiares, los cuales pueden dividirse en 3 grupos

fundamentales:

1. Drogas que afectan la síntesis del colesterol y de las lipoproteínas: ácido

nicotínico, policosanol y estatinas (ej: lovastatina).

2. Drogas que afectan la remoción de lipoproteínas de la circulación:

colestiramina y colestipol.

3. Drogas que afectan el metabolismo intravascular de las lipoproteínas: los

fibratos ej: gemfibrozil y clofibrato.

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22SEMINARIO VII – METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS

Muchas que tienen mecanismo de acción diferentes, suelen combinarse

para obtener una mejor respuesta terapéutica ej: colestiramina y ácido

nicotínico. (8)

VI. BIBLIOGRAFÍA:

1. Harrison. Principios de Medicina Interna. 17º edición. McGraw-Hill

Interamericana. Capítulo 350. Trastornos del metabolismo de las lipoproteínas.

Parte 15. Endocrinología y metabolismo. pp: 1023-1026

2. Champe, P. (2005). Bioquímica. 3° ed. Ed.McGraw Hill Interamericana. Pp: 259-

564

3. http://www.bedri.es/Libreta_de_apuntes/L/LI/

Lipoproteinas_de_baja_densidad.htm

4. http://www.worldlingo.com/ma/enwiki/es/High-density_lipoprotein

5. http://bvs.sld.cu/revistas/mgi/vol15_4_99/mgi20499.htm

6. http://www.medynet.com/usuarios/jraguilar/angina.pdf

7. Metabolismo de las Lipoproteínas [En Línea] [18/08/2007] URL:

http://escuela.med.puc.cl/paginas/cursos/tercero/IntegradoTercero/

ApFisiopSist/nutricion/NutricionPDF/Metabolismo.pdf

8. Lipoproteínas [En Línea] [18/08/2007] URL:

http://minnie.uab.es/~veteri/21207/bioquimica2/bioq_2_t10_lipoprot.pdf

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23SEMINARIO VII – METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS

9. Devlin, T: Bioquímica. 4ªed. Ed. Reverté. España. 2004. pp:710-712, 864-865,

1108-1110, 747-750

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