RESISTENCIA RESISTENCIA EN EN

TUBERCULOSITUBERCULOSISS

Maria Daniela BorgniaMaria Daniela Borgnia

Maria Eugenia OchiuzziMaria Eugenia Ochiuzzi

TuberculosisTuberculosis Población infectada : 2.099millonesPoblación infectada : 2.099millones (1/3 población mundial infectada)(1/3 población mundial infectada)

1.700.000 muertes/año 1.700.000 muertes/año

98% de muertes en países 98% de muertes en países en desarrolloen desarrollo

OrganizaciónPanamericanade la Salud

Tasa de notificación de casos TBC, 2005

Fuente: Global Tuberculosis Control. WHO Report 2005.

Distribución en Distribución en el mundoel mundo

América6%

Europa6%

Asia63%

Africa25%

Año 2003Año 2003

75%75%

Rep. Dom. , Haití , Rep. Dom. , Haití , México , Honduras , México , Honduras , Nicaragua , Nicaragua , Ecuador , Perú , Ecuador , Perú , Bolivia , Brasil , Bolivia , Brasil ,

PerúPerú

BrasilBrasil50%50%

Tasas por 100.000 habitantesTasas por 100.000 habitantes

Menos de 10Menos de 10,,0010,010,0 – 19 – 19,,992020,,0 – 390 – 39,,994040,,0 – 590 – 59,,996060,,0 y más0 y más

55.1% 55.1% de los de los

casoscasos

92,5/100000 hab

TrasmisiónTrasmisión

MacrófagosMacrófagos Material caseoso Material caseoso sólidosólido

Cavidad activaCavidad activa

101055 m.o m.oPH ácidoPH ácido

101055 m.o m.o

LatenciLatenciaa

10108 8 m.om.oPH neutroPH neutro

Replicación activaReplicación activa

Grupos con mayorGrupos con mayor riesgo de infección riesgo de infección

Poblaciones de alto riesgo: Asia, Poblaciones de alto riesgo: Asia, Africa, Latinoamérica.Africa, Latinoamérica.

Contacto enfermoContacto enfermo Bajo nivel socioeconómicoBajo nivel socioeconómico Prisión, grupos de trabajos con Prisión, grupos de trabajos con

convivencia.convivencia. Trabajadores de saludTrabajadores de salud

Factor de riesgoFactor de riesgo Aumento del Aumento del riesgoriesgo

INFECCION RECIENTEINFECCION RECIENTE 1515

DBT, CANCER, DBT, CANCER, TERAPIA ID, etcTERAPIA ID, etc

3-163-16

HIVHIV 113113

SIDASIDA 170170

Grupos con mayorGrupos con mayor riesgo de enfermarriesgo de enfermar

MacrófagosMacrófagos Material caseoso Material caseoso sólidosólido

Cavidad activaCavidad activa

101055 m.o m.oPH ácidoPH ácido

101055 m.o m.o

LatenciaLatencia

10108 8 m.om.oPH neutroPH neutro

Replicación activaReplicación activa

Selección deSelección de mutantesmutantes

resistentesresistentes

Transmisión

Recidivas

Fase intensiva:Fase intensiva: RR (rifampicina)(rifampicina) I (isoniacida)I (isoniacida) E (etambutol)E (etambutol) Z (pirazinamida)Z (pirazinamida)

Fase de mantenimiento:Fase de mantenimiento: R R II

2 meses

4-6 meses

Tasas de mutaciónTasas de mutación

S 1x10S 1x10-5 -5

I 1x10I 1x10-6 -6

R 1x10R 1x10-8 -8

E 1x10E 1x10-4/-5 -4/-5

¿Cuando se genera ¿Cuando se genera resistencia?resistencia?

Tto inadecuadoTto inadecuado - monoterapia- monoterapia

- ingesta errática- ingesta errática

- omisión de - omisión de drogasdrogas

Mala calidad Mala calidad de drogasde drogas

Problemas de Problemas de absorciónabsorción

ABANDONOABANDONO

SIMULTANEOSIMULTANEO

DE LAS DE LAS DROGASDROGAS

IATROGENIAIATROGENIA

Drogas de segunda líneaDrogas de segunda línea(SLD)(SLD)

AminoglucósidosAminoglucósidos PolipéptidosPolipéptidos FluoroquinolonasFluoroquinolonas TionamidasTionamidas CicloserinaCicloserina PASPAS

18 meses

MDR-TBCMDR-TBC ““CDC” : TBC resistente a R e I.CDC” : TBC resistente a R e I.

OMS : 425.000 casos por año.OMS : 425.000 casos por año. Emerge a principios de 1990 .Emerge a principios de 1990 . Uso de SLD.Uso de SLD. Alta tasa de mortalidad.Alta tasa de mortalidad.

Vida media: 4-16 semanas.Vida media: 4-16 semanas. Afecta a la población en general.Afecta a la población en general.

Asociado a tto inadecuado

MDR-TBCPaciente mal tratado

Reinfección exógena

TBC inicial

1991-2000:1991-2000: 736 casos de MDR-TBC736 casos de MDR-TBC

0

20

40

60

80

100

120

140

16019

9219

9319

9419

9519

9619

9719

9819

9920

0020

0120

0220

0420

0520

06MDR-TBC/SIDA

Casos diagnosticados en el Hospital “F. J. Muñiz”Casos diagnosticados en el Hospital “F. J. Muñiz”1992-20061992-2006

149 132 159108 79

36 39 29

763 740 738

649 640

525449

504

0100200300400500600700800900

1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002

MDR-TBC/SIDA TBC/SIDA

Pacientes internados por TBC/SIDA y MDR-TBC/SIDA. Pacientes internados por TBC/SIDA y MDR-TBC/SIDA. Hospital F. J. Muñiz, 1995-2002.Hospital F. J. Muñiz, 1995-2002.

33.9%33.9%

80.5%80.5%

Medidas de control Medidas de control adoptadasadoptadas

baciloscopía de screeningbaciloscopía de screening aislamiento en habitaciones individuales con aislamiento en habitaciones individuales con

filtrado de airefiltrado de aire diagnóstico de multiresistencia por métodos diagnóstico de multiresistencia por métodos

radiométricosradiométricos uso de SLDuso de SLD protección respiratoria del personal de saludprotección respiratoria del personal de salud

*Icompetentes = trabajadores de salud*Icompetentes = trabajadores de salud 1995-2002: 14 casos de TBC 1995-2002: 14 casos de TBC

6 fueron MDR-TBC; 50% cepa “M”6 fueron MDR-TBC; 50% cepa “M”

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

2004 2005 2006

HIV+

HIV-

Nº de casos

Tuberculosis Tuberculosis

Hospital F.J. MuñizHospital F.J. Muñiz

MDR – TBCMDR – TBC Hospital F.J. Muñiz Hospital F.J. Muñiz

02468

101214161820

2004 2005 2006

HIV +

HIV -

% de

casos

““CDC” (10/2006): CDC” (10/2006): Resistente a R e I, Resistente a R e I,

quinolona y 1 de los 3 quinolona y 1 de los 3 inyectables.inyectables.

““CDC” :Resistente a R e I CDC” :Resistente a R e I y al menos 3 de las 6 SLD.y al menos 3 de las 6 SLD.

XDR-TBCXDR-TBC

MMWRMMWRMorbidity and mortality weekly report.Morbidity and mortality weekly report.

March 24,2006 / Vol 55 / No 11March 24,2006 / Vol 55 / No 11

Emergence of Emergence of Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium tuberculosis with Extensive with Extensive Resistance to Second-Line Drugs —Resistance to Second-Line Drugs —

Worldwide, 2000–2004Worldwide, 2000–2004

2000-2004 : 17.690 casos de TBC , 49 países2000-2004 : 17.690 casos de TBC , 49 países 20% MDR-TBC20% MDR-TBC 2% XDR-TBC2% XDR-TBC EEUU : 4% de los MDR-TBC son XDR-TBCEEUU : 4% de los MDR-TBC son XDR-TBC Corea del Sur : 15% XDR-TBCCorea del Sur : 15% XDR-TBC Letonia , zona de los Balcanes y ex URSS : 19% XDR-TBCLetonia , zona de los Balcanes y ex URSS : 19% XDR-TBC

JohannesburgoJohannesburgoSudáfricaSudáfrica

1599 personas 544 TBC 53 casos de XDR-1599 personas 544 TBC 53 casos de XDR-TBCTBC

80 % HIV+80 % HIV+ 26 pac (51%) s/ tto previo26 pac (51%) s/ tto previo

64% transmisión 64% transmisión hospitalariahospitalaria

36% infección en la 36% infección en la comunidad comunidad

-46 aislamientos testeados: 85% flia. KZN-46 aislamientos testeados: 85% flia. KZN 15% flia. Beijing 15% flia. Beijing

Patrón de sensibilidadPatrón de sensibilidad::

- Resistente: I, R, Z, E, S, K, - Resistente: I, R, Z, E, S, K, fluorquinolonasfluorquinolonas

XDR-TBCXDR-TBC

TBCMDR-TBC

XDR-TBC

TRATAMIENTO:TRATAMIENTO:

-PAS- etionamida - alteraciones -PAS- etionamida - alteraciones GIGI - diarrea - diarrea - sabor metálico - sabor metálico - anorexia - anorexia-cicloserina alteraciones en SNC-cicloserina alteraciones en SNC-streptomicina-streptomicina-kanamicina-kanamicina-amicacina-amicacina

-quinolonas-quinolonas -linezolid-linezolid

¿Cuando detectar la ¿Cuando detectar la sensibilidad?sensibilidad?

- HIV+HIV+- pacientes que abandonaron el - pacientes que abandonaron el tratamientotratamiento- re-tratamientos- re-tratamientos- contactos con MDR-TBC- contactos con MDR-TBC- DBT/ Isupresión- DBT/ Isupresión- personal de salud- personal de salud

TEST DE TEST DE SENSIBILIDADSENSIBILIDAD

Método de las proporciones Método de las proporciones BACTEC 460 TB (BD)BACTEC 460 TB (BD) MBBact (B) enMBBact (B) en BACTEC MGIT 960 (BD) BACTEC MGIT 960 (BD)

estudioestudio

Método de las proporcionesMétodo de las proporciones

Método patrónMétodo patrón Resultados: 42 díasResultados: 42 días Mide la proporción de bacilos resistentes:Mide la proporción de bacilos resistentes: * nº total de bacilos cultivables: a* nº total de bacilos cultivables: a * nº de bacilos resistentes: b* nº de bacilos resistentes: b

bb x 100 = Proporción de x 100 = Proporción de a bacilos Ra bacilos R

Proporción críticaProporción crítica que es que es la proporción de mutantes la proporción de mutantes resistentes de una población resistentes de una población bacilar, por encima de la bacilar, por encima de la cual la cepa es RESISTENTE.cual la cepa es RESISTENTE.

AntibióticoAntibiótico Cc. Droga Cc. Droga µg/mlµg/ml

Proporción Proporción crítica crítica ( % )( % )

IsoniacidaIsoniacida 0.20.2 11

EstreptomicinaEstreptomicina 4.04.0 1010

PASPAS 0.50.5 11

RifampicinaRifampicina 40.040.0 11

EtambutolEtambutol 2.02.0 11

PirazinamidaPirazinamida 200.0200.0 1010

EthionamidaEthionamida 20.020.0 1010

KanamicinaKanamicina 20.020.0 1010

ViomicinaViomicina 30.030.0 10 10

CicloserinaCicloserina 30.030.0 1010

TiosemicarbazoTiosemicarbazonana

2.02.0 1010

Bactec 460 TB (BD)

TIEMPO DE POSITIVIDAD TIEMPO DE POSITIVIDAD SEGÚN BACILOSCOPIASEGÚN BACILOSCOPIA

BACILOSCOPIABACILOSCOPIA DIASDIAS

BACTECBACTECDIAS DIAS

L. JENSENL. JENSEN

+10 b por +10 b por campocampo

3 a 5 3 a 5 10 a 1510 a 15

1 b por campo1 b por campo 5 a 85 a 8 14 a 2014 a 20

1 b por 10 1 b por 10 camposcampos

9 a 109 a 10 20 a 2520 a 25

1 a 9 b por 100 1 a 9 b por 100 camposcampos

10 a 1210 a 12 25 a 3025 a 30

NegativoNegativo 10 a 2010 a 20 25 a 4025 a 40

BACTECBACTEC

460 TB460 TBM. de lasM. de las

ProporcionesProporcionesTEST DIRECTOTEST DIRECTO

14- 19 días14- 19 díasTEST DIRECTOTEST DIRECTO

30- 40 días30- 40 días

TEST INDIRECTOTEST INDIRECTO

Tpo de cultivo +Tpo de cultivo +

5-11 días 5-11 días

TEST INDIRECTOTEST INDIRECTO

Tpo de cultivo +Tpo de cultivo +

30-40 días 30-40 días

MB BACT (B)MB BACT (B)

BACTEC MGIT 960 (BD)BACTEC MGIT 960 (BD)

BACTEC 460 BACTEC 460 TBTB

MB BACTMB BACT MGIT 960MGIT 960

RadioactivoRadioactivo ColorimétricColorimétricoo

FluorocrómicoFluorocrómico

No incubaNo incuba IncubaIncuba IncubaIncuba

InvasivoInvasivo No invasivoNo invasivo No invasivoNo invasivo

Lectura Lectura planificadaplanificada

Lectura Lectura continuacontinua

Lectura Lectura continuacontinua

11 días11 días 13 días13 días 10 días10 días

SIREZSIREZ En estudioEn estudio En estudioEn estudio

OTROS TEST DE OTROS TEST DE SENSIBILIDADSENSIBILIDAD

- Detección genómica con INNO-LIPA - Detección genómica con INNO-LIPA RIFRIF- Ensayos de bioluminiscencia- Ensayos de bioluminiscencia- E-Test- E-Test- Bacteriófagos- Bacteriófagos- Micrométodo colorimétrico (M-MTT)- Micrométodo colorimétrico (M-MTT)- MODS: Microscopic Observation Drug - MODS: Microscopic Observation Drug Susceptibility assay for the diagnosis of Susceptibility assay for the diagnosis of TBCTBC