RESISTENCIA RESISTENCIA EN EN
TUBERCULOSITUBERCULOSISS
Maria Daniela BorgniaMaria Daniela Borgnia
Maria Eugenia OchiuzziMaria Eugenia Ochiuzzi
TuberculosisTuberculosis Población infectada : 2.099millonesPoblación infectada : 2.099millones (1/3 población mundial infectada)(1/3 población mundial infectada)
1.700.000 muertes/año 1.700.000 muertes/año
98% de muertes en países 98% de muertes en países en desarrolloen desarrollo
OrganizaciónPanamericanade la Salud
Tasa de notificación de casos TBC, 2005
Fuente: Global Tuberculosis Control. WHO Report 2005.
Distribución en Distribución en el mundoel mundo
América6%
Europa6%
Asia63%
Africa25%
Año 2003Año 2003
75%75%
Rep. Dom. , Haití , Rep. Dom. , Haití , México , Honduras , México , Honduras , Nicaragua , Nicaragua , Ecuador , Perú , Ecuador , Perú , Bolivia , Brasil , Bolivia , Brasil ,
PerúPerú
BrasilBrasil50%50%
Tasas por 100.000 habitantesTasas por 100.000 habitantes
Menos de 10Menos de 10,,0010,010,0 – 19 – 19,,992020,,0 – 390 – 39,,994040,,0 – 590 – 59,,996060,,0 y más0 y más
55.1% 55.1% de los de los
casoscasos
92,5/100000 hab
TrasmisiónTrasmisión
MacrófagosMacrófagos Material caseoso Material caseoso sólidosólido
Cavidad activaCavidad activa
101055 m.o m.oPH ácidoPH ácido
101055 m.o m.o
LatenciLatenciaa
10108 8 m.om.oPH neutroPH neutro
Replicación activaReplicación activa
Grupos con mayorGrupos con mayor riesgo de infección riesgo de infección
Poblaciones de alto riesgo: Asia, Poblaciones de alto riesgo: Asia, Africa, Latinoamérica.Africa, Latinoamérica.
Contacto enfermoContacto enfermo Bajo nivel socioeconómicoBajo nivel socioeconómico Prisión, grupos de trabajos con Prisión, grupos de trabajos con
convivencia.convivencia. Trabajadores de saludTrabajadores de salud
Factor de riesgoFactor de riesgo Aumento del Aumento del riesgoriesgo
INFECCION RECIENTEINFECCION RECIENTE 1515
DBT, CANCER, DBT, CANCER, TERAPIA ID, etcTERAPIA ID, etc
3-163-16
HIVHIV 113113
SIDASIDA 170170
Grupos con mayorGrupos con mayor riesgo de enfermarriesgo de enfermar
MacrófagosMacrófagos Material caseoso Material caseoso sólidosólido
Cavidad activaCavidad activa
101055 m.o m.oPH ácidoPH ácido
101055 m.o m.o
LatenciaLatencia
10108 8 m.om.oPH neutroPH neutro
Replicación activaReplicación activa
Selección deSelección de mutantesmutantes
resistentesresistentes
Transmisión
Recidivas
Fase intensiva:Fase intensiva: RR (rifampicina)(rifampicina) I (isoniacida)I (isoniacida) E (etambutol)E (etambutol) Z (pirazinamida)Z (pirazinamida)
Fase de mantenimiento:Fase de mantenimiento: R R II
2 meses
4-6 meses
Tasas de mutaciónTasas de mutación
S 1x10S 1x10-5 -5
I 1x10I 1x10-6 -6
R 1x10R 1x10-8 -8
E 1x10E 1x10-4/-5 -4/-5
¿Cuando se genera ¿Cuando se genera resistencia?resistencia?
Tto inadecuadoTto inadecuado - monoterapia- monoterapia
- ingesta errática- ingesta errática
- omisión de - omisión de drogasdrogas
Mala calidad Mala calidad de drogasde drogas
Problemas de Problemas de absorciónabsorción
ABANDONOABANDONO
SIMULTANEOSIMULTANEO
DE LAS DE LAS DROGASDROGAS
IATROGENIAIATROGENIA
Drogas de segunda líneaDrogas de segunda línea(SLD)(SLD)
AminoglucósidosAminoglucósidos PolipéptidosPolipéptidos FluoroquinolonasFluoroquinolonas TionamidasTionamidas CicloserinaCicloserina PASPAS
18 meses
MDR-TBCMDR-TBC ““CDC” : TBC resistente a R e I.CDC” : TBC resistente a R e I.
OMS : 425.000 casos por año.OMS : 425.000 casos por año. Emerge a principios de 1990 .Emerge a principios de 1990 . Uso de SLD.Uso de SLD. Alta tasa de mortalidad.Alta tasa de mortalidad.
Vida media: 4-16 semanas.Vida media: 4-16 semanas. Afecta a la población en general.Afecta a la población en general.
Asociado a tto inadecuado
MDR-TBCPaciente mal tratado
Reinfección exógena
TBC inicial
1991-2000:1991-2000: 736 casos de MDR-TBC736 casos de MDR-TBC
0
20
40
60
80
100
120
140
16019
9219
9319
9419
9519
9619
9719
9819
9920
0020
0120
0220
0420
0520
06MDR-TBC/SIDA
Casos diagnosticados en el Hospital “F. J. Muñiz”Casos diagnosticados en el Hospital “F. J. Muñiz”1992-20061992-2006
149 132 159108 79
36 39 29
763 740 738
649 640
525449
504
0100200300400500600700800900
1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002
MDR-TBC/SIDA TBC/SIDA
Pacientes internados por TBC/SIDA y MDR-TBC/SIDA. Pacientes internados por TBC/SIDA y MDR-TBC/SIDA. Hospital F. J. Muñiz, 1995-2002.Hospital F. J. Muñiz, 1995-2002.
33.9%33.9%
80.5%80.5%
Medidas de control Medidas de control adoptadasadoptadas
baciloscopía de screeningbaciloscopía de screening aislamiento en habitaciones individuales con aislamiento en habitaciones individuales con
filtrado de airefiltrado de aire diagnóstico de multiresistencia por métodos diagnóstico de multiresistencia por métodos
radiométricosradiométricos uso de SLDuso de SLD protección respiratoria del personal de saludprotección respiratoria del personal de salud
*Icompetentes = trabajadores de salud*Icompetentes = trabajadores de salud 1995-2002: 14 casos de TBC 1995-2002: 14 casos de TBC
6 fueron MDR-TBC; 50% cepa “M”6 fueron MDR-TBC; 50% cepa “M”
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
2004 2005 2006
HIV+
HIV-
Nº de casos
Tuberculosis Tuberculosis
Hospital F.J. MuñizHospital F.J. Muñiz
MDR – TBCMDR – TBC Hospital F.J. Muñiz Hospital F.J. Muñiz
02468
101214161820
2004 2005 2006
HIV +
HIV -
% de
casos
““CDC” (10/2006): CDC” (10/2006): Resistente a R e I, Resistente a R e I,
quinolona y 1 de los 3 quinolona y 1 de los 3 inyectables.inyectables.
““CDC” :Resistente a R e I CDC” :Resistente a R e I y al menos 3 de las 6 SLD.y al menos 3 de las 6 SLD.
XDR-TBCXDR-TBC
MMWRMMWRMorbidity and mortality weekly report.Morbidity and mortality weekly report.
March 24,2006 / Vol 55 / No 11March 24,2006 / Vol 55 / No 11
Emergence of Emergence of Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium tuberculosis with Extensive with Extensive Resistance to Second-Line Drugs —Resistance to Second-Line Drugs —
Worldwide, 2000–2004Worldwide, 2000–2004
2000-2004 : 17.690 casos de TBC , 49 países2000-2004 : 17.690 casos de TBC , 49 países 20% MDR-TBC20% MDR-TBC 2% XDR-TBC2% XDR-TBC EEUU : 4% de los MDR-TBC son XDR-TBCEEUU : 4% de los MDR-TBC son XDR-TBC Corea del Sur : 15% XDR-TBCCorea del Sur : 15% XDR-TBC Letonia , zona de los Balcanes y ex URSS : 19% XDR-TBCLetonia , zona de los Balcanes y ex URSS : 19% XDR-TBC
JohannesburgoJohannesburgoSudáfricaSudáfrica
1599 personas 544 TBC 53 casos de XDR-1599 personas 544 TBC 53 casos de XDR-TBCTBC
80 % HIV+80 % HIV+ 26 pac (51%) s/ tto previo26 pac (51%) s/ tto previo
64% transmisión 64% transmisión hospitalariahospitalaria
36% infección en la 36% infección en la comunidad comunidad
-46 aislamientos testeados: 85% flia. KZN-46 aislamientos testeados: 85% flia. KZN 15% flia. Beijing 15% flia. Beijing
Patrón de sensibilidadPatrón de sensibilidad::
- Resistente: I, R, Z, E, S, K, - Resistente: I, R, Z, E, S, K, fluorquinolonasfluorquinolonas
XDR-TBCXDR-TBC
TBCMDR-TBC
XDR-TBC
TRATAMIENTO:TRATAMIENTO:
-PAS- etionamida - alteraciones -PAS- etionamida - alteraciones GIGI - diarrea - diarrea - sabor metálico - sabor metálico - anorexia - anorexia-cicloserina alteraciones en SNC-cicloserina alteraciones en SNC-streptomicina-streptomicina-kanamicina-kanamicina-amicacina-amicacina
-quinolonas-quinolonas -linezolid-linezolid
¿Cuando detectar la ¿Cuando detectar la sensibilidad?sensibilidad?
- HIV+HIV+- pacientes que abandonaron el - pacientes que abandonaron el tratamientotratamiento- re-tratamientos- re-tratamientos- contactos con MDR-TBC- contactos con MDR-TBC- DBT/ Isupresión- DBT/ Isupresión- personal de salud- personal de salud
TEST DE TEST DE SENSIBILIDADSENSIBILIDAD
Método de las proporciones Método de las proporciones BACTEC 460 TB (BD)BACTEC 460 TB (BD) MBBact (B) enMBBact (B) en BACTEC MGIT 960 (BD) BACTEC MGIT 960 (BD)
estudioestudio
Método de las proporcionesMétodo de las proporciones
Método patrónMétodo patrón Resultados: 42 díasResultados: 42 días Mide la proporción de bacilos resistentes:Mide la proporción de bacilos resistentes: * nº total de bacilos cultivables: a* nº total de bacilos cultivables: a * nº de bacilos resistentes: b* nº de bacilos resistentes: b
bb x 100 = Proporción de x 100 = Proporción de a bacilos Ra bacilos R
Proporción críticaProporción crítica que es que es la proporción de mutantes la proporción de mutantes resistentes de una población resistentes de una población bacilar, por encima de la bacilar, por encima de la cual la cepa es RESISTENTE.cual la cepa es RESISTENTE.
AntibióticoAntibiótico Cc. Droga Cc. Droga µg/mlµg/ml
Proporción Proporción crítica crítica ( % )( % )
IsoniacidaIsoniacida 0.20.2 11
EstreptomicinaEstreptomicina 4.04.0 1010
PASPAS 0.50.5 11
RifampicinaRifampicina 40.040.0 11
EtambutolEtambutol 2.02.0 11
PirazinamidaPirazinamida 200.0200.0 1010
EthionamidaEthionamida 20.020.0 1010
KanamicinaKanamicina 20.020.0 1010
ViomicinaViomicina 30.030.0 10 10
CicloserinaCicloserina 30.030.0 1010
TiosemicarbazoTiosemicarbazonana
2.02.0 1010
Bactec 460 TB (BD)
TIEMPO DE POSITIVIDAD TIEMPO DE POSITIVIDAD SEGÚN BACILOSCOPIASEGÚN BACILOSCOPIA
BACILOSCOPIABACILOSCOPIA DIASDIAS
BACTECBACTECDIAS DIAS
L. JENSENL. JENSEN
+10 b por +10 b por campocampo
3 a 5 3 a 5 10 a 1510 a 15
1 b por campo1 b por campo 5 a 85 a 8 14 a 2014 a 20
1 b por 10 1 b por 10 camposcampos
9 a 109 a 10 20 a 2520 a 25
1 a 9 b por 100 1 a 9 b por 100 camposcampos
10 a 1210 a 12 25 a 3025 a 30
NegativoNegativo 10 a 2010 a 20 25 a 4025 a 40
BACTECBACTEC
460 TB460 TBM. de lasM. de las
ProporcionesProporcionesTEST DIRECTOTEST DIRECTO
14- 19 días14- 19 díasTEST DIRECTOTEST DIRECTO
30- 40 días30- 40 días
TEST INDIRECTOTEST INDIRECTO
Tpo de cultivo +Tpo de cultivo +
5-11 días 5-11 días
TEST INDIRECTOTEST INDIRECTO
Tpo de cultivo +Tpo de cultivo +
30-40 días 30-40 días
MB BACT (B)MB BACT (B)
BACTEC MGIT 960 (BD)BACTEC MGIT 960 (BD)
BACTEC 460 BACTEC 460 TBTB
MB BACTMB BACT MGIT 960MGIT 960
RadioactivoRadioactivo ColorimétricColorimétricoo
FluorocrómicoFluorocrómico
No incubaNo incuba IncubaIncuba IncubaIncuba
InvasivoInvasivo No invasivoNo invasivo No invasivoNo invasivo
Lectura Lectura planificadaplanificada
Lectura Lectura continuacontinua
Lectura Lectura continuacontinua
11 días11 días 13 días13 días 10 días10 días
SIREZSIREZ En estudioEn estudio En estudioEn estudio
OTROS TEST DE OTROS TEST DE SENSIBILIDADSENSIBILIDAD
- Detección genómica con INNO-LIPA - Detección genómica con INNO-LIPA RIFRIF- Ensayos de bioluminiscencia- Ensayos de bioluminiscencia- E-Test- E-Test- Bacteriófagos- Bacteriófagos- Micrométodo colorimétrico (M-MTT)- Micrométodo colorimétrico (M-MTT)- MODS: Microscopic Observation Drug - MODS: Microscopic Observation Drug Susceptibility assay for the diagnosis of Susceptibility assay for the diagnosis of TBCTBC