redes neurales el fin de las terapias su (1)

Redes Neuronales y Adiccin Juan Daniel Gmez Dr. Phil

Pontificia Universidad Javeriana 28 de Febrero de 2014

Agenda de la Presentacin

1. Neurofisiologa Clsica y Neurofisiologa Cognitiva.

2. Qu son las redes neuronales y en qu consiste el anlisis de redes neuronales.

3. Redes Neuronales y Adiccin: Estimulacin Cerebral Profunda y Optognesis.

1. Neurofisiologa Pre-Clsica Frenologa

1. Arco Reflejo

1. Neurofisiologa Clsica El cerebro de Leborgne (Tan-Tan)

1. Neurofisiologa clsica, produccin, comprensin y repeticin oral del Lenguaje

Imagenologa funcional del Lenguaje

Consciencia, Neurofisiologa Cognitiva, Emocin-Afecto y Conducta

La Neurofisiologa Cognitiva analiza fuerzas subatmicas en el citoesqueleto de las neuronas (interactuantes) que probablemente subyacen a los aspectos ms enigmticos de la consciencia como continente (el hard problem).

Los contenidos de las consciencia son las Funciones Cerebrales Superiores (memoria, pensamiento, lenguaje oral y escrito, gnosias, praxias, funciones ejecutivas, etc.).

La emocin y el afecto median y modulan el desarrollo, consolidacin y expresin de las funciones cerebrales superiores.

Consciencia, funciones cognoscitivas, emocin y afecto, se expresan a travs de respuestas biolgicas y comportamentales.

Neurofisiologa Cognitiva

Orgenes: 2DG + TAC + rCBF + Tc99 Lxe = PET

BOLD + MRI + EEG = fMRI + ERPs

Psicologa Cognitiva + Neuropsicologa Clsica + Neurociencias del Comportamiento = Neurofisiologa Cognitiva (PET fMRI + ERPs)

Neuroimagen funcional Neurofisiologa Cognoscitiva o Neo-frenologa?

2. Anlisis de Redes Neuronales

Anlisis de redes (Network analyses) es el anlisis de datos de neuroimagen funcional para identificar la influencia de una regin cerebral sobre otra.

Dicha influencia produce cambios en la intensidad de la seal entre diferentes operaciones conductuales y cognitivas.

Anlisis de Redes en Neurofisiologa

Cognitiva (Juan Daniel Gmez Dr.Phil) 12

Anlisis de Redes en Neurofisiologa Cognitiva (Juan Daniel Gmez Dr.Phil)

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ANALISIS DE REDES Ejemplos


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Anlisis de Redes Memoria de trabajo y memoria declarativa

0.65 - 1.0

0.35 - 0.65

0.1 - 0.35

0

Positive Negative

37

21

4646

37

21

19v 19v

7

19d

7

19d

37

21

4646

37

21

19v 19v

7

19d

7

19d

Red Funcional Ejemplo:

En relacin con una tarea de referencia (Va Ventral: reconocer cocana entre otros estmulos: dedos, espejo, billete, cuchilla), la tarea objetivo (Va Dorsal: ubicar el objeto en el espacio: a la derecha o izquierda de una pantalla), se asocia con un incremento de actividad en las regiones A, B y C, y con un decremento en las regiones D y E.

El resultado es que la actividad regional puede ser interpretada en trminos de componentes de la red funcional (red funcional A-E).


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La conectividad puede ser el resultado de patrones causales o influencias regin-a-regin entre las vas ventral y dorsal

Stimulus

Response

Las activaciones no dicen mucho


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0.7 to 1.0

0

0.1 to 0.3

0.4 to 0.6

Path Coefficients

1718

37 21

19v

46/471718

19d

7

37 21

19v

46/47

Object Identification Spatial Location

Positive Negative

McIntosh

et al, J.

Neurosci,

2009

A diferencia de los estudios de activacin, el Anlisis de Redes permite describir influencias regin a regin y la orquestacin o correlacin entre regiones, as como la fuerza, direccin y sentido de la interaccin va dorsal/va ventral en la red funcional A-E, con alta resolucin espacio-temporal.


Fundamentos tericos

Todas las operaciones comportamentales y cognoscitivas se representan en el cerebro mediante la accin de redes neurales distribuidas

Para medirlas requerimos de mtodos cuantitativos que puedan evaluar el cerebro en conjunto y sus diferentes regiones en un mismo momento

Es necesario evaluar patrones de actividad espacial y temporal de la funcin cerebral al mismo tiempo (fMRI-ERPs)

Red Neural A-E

Lo ms importante es que la red que soporta o subyace a una funcin particular debe ser cuantificada:

hay diferentes tcnicas para analizar interacciones entre regiones del cerebro (anlisis de redes).

La tcnica analtica de seleccin de datos es elegida de acuerdo con el tipo de datos imagenolgicos

De ese modo se establece el tipo de conectividad

Anlisis de Redes en Neurofisiologa


Tipos de Conectividad (Firston, 1994 - Gerstein et al., 1978)

Conectividad Efectiva

Conectividad Funcional

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Conectividad funcional

Es la correlacin de la actividad neuronal entre regiones cerebrales. Aqu no se hace referencia a como es mediada la correlacin.

Es decir, una fuerte correlacin entre la actividad en dos regiones puede ser dirigida por una relacin funcional compartida con una tercera regin (ej mem de W musical).

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Conectividad Efectiva

En contraste con la conectividad funcional, en el caso de la conectividad efectiva, la influencia de una regin sobre otra, s es directamente estimada (ejemplo denominacin de objetos, animales o personas o localizacin de objetos en el espacio).

Limitaciones: no puede determinarse por estimados de conectividad funcional.

Puede derivarse de la combinacin de informacin funcional y anatmica y conducir a conclusiones de influencias regin-a-regin.

Otras conclusiones, pueden ser tomadas a travs de del uso de anlisis por regresin mltiple. 23


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Las influencias pueden ser regin a regin o la orquestacin de diferentes reas para producir una funcin: en la imgen se observan las redes involucradas en el reconocimiento de objetos y en su localizacin en el espacio

37

21

4646

37

21

19v 19v

7

19d

7

19d

37

21

4646

37

21

19v 19v

7

19d

7

19d

0.65 - 1.0

0.35 - 0.65

0.1 - 0.35

0

Positive Negative

Object Space

Tcnicas Analticas para estimar la Conectividad Funcional

Correlaciones regionales apareables para

regiones semilla u orgen (pairwise regional interrrelations for seed regions - Horwits, 1998)

Cuadrados mnimos parciales (Partial least squares o PLS - McIntosh et. al., 1997)

Anlisis de componentes principales (Friston, 1994; Strother et al., 1995) Anlisis de Redes en Neurofisiologa


Tcnicas Analticas para estimar la Conectividad Efectiva

Modelado de Ecuaciones Estructurales (Estructural Equation Modeling, SEM):

Modelo entre-sujetos (McIntosh & Gonzales-Lima, 1994)

Modelo intra-sujetos (Bchel & Friston, 1997)

Regresin Mltiple (Friston et al., 1993)


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En resumen

La conectividad funcional no informa sobre la direccin de las interacciones. Las influencias relativas a la modulacin de un rea por otra no estn garantizadas.

Tales inferencias se pueden basar en el uso de SEM, pero se debe tener en cuenta que en estos modelos se dejan de lado muchos detalles anatmicos.

Por lo general, ninguna tcnica capturar relaciones no-lineales entre reas cerebrales, a pesar de que con SEM se pueden capturar ciertas relaciones


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CONCLUSION ANLISIS DE REDES

Se present una introduccin al anlisis de covarianza de datos imagenolgicos - funcionales y cmo ciertas tcnicas analticas se han usado para investigar redes neurofuncionales que subyacen diferentes procesos cognitivos

En relacin con la interpretacin de la neurobiologa de la cognicin como interaccin entre sistemas neurales es importante considerar que los datos PET y fMRI permiten obtener informacin temporalmente integrada

El anlisis de redes neurales es un paso importante en la compresin del cerebro que, verdaderamente, es un sistema dinmico multivariado.


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3. Redes neuronales y adicciones Circuito de la recompensa

Ncleo accumbens:

Las neuronas dopaminrgicas se proyectan, del ATV al NA, a regiones lmbicas y frontales

El alimento produce un efecto placentero y recompensa en el circuito

La cocaina eleva las concentraciones de DA en el NA creando hbito por incremento de la sensacin de recompensa

Ley de Paretto: es el consumo de SPA una enfermedad?

20% Vs. 80% Prevalencia de consumo (350 millones dependientes OMS) = 1.750 millones de personas consumen drogas en el mundo, pero solamente 350 millones son dependientes)

20% Vs. 80% De esos 350 millones, el 20% tiene un sndrome de desregulacin dopaminrgica es decir 70 millones de personas. El resto son tratables nicamente con psicoterapia y apoyo psicosocial.

Quedan 70 millones de personas en el mundo que realmente estn enfermas!!!

Modalidades actuales de tratamiento

Abstinencia (drug-free approaches)

Reduccin de dao (Harm Reduction o terapia sustitutiva + apoyo psicosocial)

Harm reduction (Mix - CBT + Terapia sustitutiva + apoyo psicosocial)

Aproximaciones psicoteraputicas y psicosociales al tratamiento de las adicciones (Stohler, R., 2005; Gmez, J.D.,

2005; 2009)

Terapia Comportamental cognoscitiva CBT- (P. ej., Azrin et al. 1994; Beck et al. 1991)

Terapia de Aceptacin y Compromiso (Acceptance and Commitment Therapy, Gmez, Luna, Castao, 2009)

Contingency management (Silverman, Higgins et al. 1996).

Community reinforcement approach (Anlisis Experimental del Comportamiento, consejera profesional y social, entrenamiento en habilidades, etc)

Logoterapia de corte analtico (Woody, McLellan et al. 1986)

Modelos sistmicos que combinan diferentes aproximaciones (Shoptaw, Rawson et al. 1994).

Prevencin de recadas (Annis et al. 1996, DiClemente et al. 1990, Marlat und Gordon 1985)

Terapia Breve y de apoyo (Crits-Christoph et al. 1999)

Terapia del Comportamiento (Fals-Stewart et al. 1996).

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Modalidades de Atencin

Terapia breve intramural o estacionaria (DiClemente, Haug et al. 2003).

Terapia intramural o estacionaria a largo plazo (Zweben 1986).

Tratamiento Ambulatorio (Bhringer, 1986)

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Aproximaciones psicofarmacolgicas para el tratamiento de las adicciones (Kleber 1995, Stohler 2005; Foltin et al. 2003)

Problemas:

Efectividad y seguridad (en comparacin)?

ESPECIFICIDAD

Propiedades adictivas

Psicoticomimticas

Sensibilizacin y neurognesis

Riesgos cardiovasculares de los estimulantes

Efectos txicos directos

Efecto Primming (aumento del consumo)

Qu forma galnica? P. ej. Marihuana o cocana oral poseen mala biodisponibilidad

Entre otros.. 34

Otras modalidades de tratamiento mdicamente orientadas

Estimulacin Magntica Transcraneal (Gariti, Auriacombe, Incmikoski, McLellan, Patterson, Dhopesh, Mezochow, Patterson und O'Brian (1992)

Psicociruga Cingulotoma (Llosa, 1983;

NIDA Experts Meeting, 1984).

Estimulacin cerebral profunda DBS (Xu et.al., 2010; Grupo Cx Funcional Bogot - disuelto).

Autoestimulacin

Target

Conectividad funcional

Diferencias de Conectividad: p. ej., segn la edad, entre muchas otras como las individuales

Una DBS efectiva debera tener en cuenta (especificidad de la estimulacin sobre targets o componentes de la

red):

Componentes anatmicos de la red:

- Ncleo Accumbens:

Las neuronas dopaminrgicas se proyectan, del ATV al NA, a regiones lmbicas y frontales

Los puntos (posibles target) de recompensa se encuentran en la regin ventromedial o perifrica del NA mediante receptores D2 (proyecta AT ) y no en la regin nuclear mediante receptores D3 (proyecta a pars compacta y sustancia nigra)

Conectividad anatmica (especificidad de la DBS y componentes de la red)

Corteza frontal medial:

Recibe aferencias DA del ATV.

Inyecciones de antagonistas de DA a este nivel bloquean los efectos de recompensa de la cocana

DE forma similar que en el NA ,los niveles elevados de DA producen en esta regin efectos de recompensa

Conectividad anatmica (especificidad de la DBS y

componentes de la red) Hipocampo:

Estudios con ratas que presionan palanca para obtener una inyeccin de morfina demuestran que el rea CA3 enva proyecciones glutamatrgicas al NA y a las sinapsis de entrada de catecolaminas en el ATV

La estimulacin elctrica de la proyeccin que contiene dinorfina, desde el giro dentado hasta el rea CA3 acta como recompensante y sus efectos son bloqueados con Naloxona

Conectividad anatmica (especificidad de la DBS y componentes de la red)

Ncleo del pednculo pontino tegmentario

Estudios en animales han demostrado que al estimular elctricamente el haz del cerebro medial anterior se activa el sistema dopaminrgico mesolmbico de modo transinptico por accin de las proyecciones colinrgicas del ncleo pednculo-pontino producindose as recompensa.

Conectividad funcional (Especificidad de la Grilla y componentes de la red)

Componentes funcionales de la red:

Estudios muy recientes de conectividad funcional (en: Max-Planck Forschung, 2009) han demostrado unaestrecha relacin funcional entre la corteza frontmedial/hipocampo en la adiccin a cocana

3. Redes neurales y cambios en concepcin nosolgica y tratamiento de la desrdenes mentales

Titular de The Observer (U.K.) September 21, 2013:

Changing Brains: Why Neuroscience Is Ending the Prozac Era:

The big money has moved from developing psychiatric drugs to manipulating our brain networks

Por: Vaughan Bell

DBS y Neurptica

El surgimiento de una aproximacin neurocientfica radicalmente nueva a la enfermedad mental y a su tratamiento sugiere que se debe avanzar significativamente en el desarrollo de procedimientos ms efectivos para tratar los trastornos mentales.

Es un hecho que los incalculables recursos que antes destinaban las grandes transnacionales farmacuticas a desarrollar drogas psiquitricas ahora se destinan principalmente a estudiar cmo alterar el funcionamiento de los circuitos neuronales (redes) que subyacen a los sndromes de desregulacin neuroqumica (ionotrpica y metabotrpica) mediante intervenciones fsicas en el cerebro.

Efectividad, seguridad, especificidad..

Es un hecho que no ha habido una genuina innovacin desde que se descubrieron en los 1950s las principales clases de droga psiquitrica.

Las drogas de ltima generacin, que disminuyen algunos de los efectos secundarios de las drogas de primera generacin, solo muestran un efectividad levemente mayor.

Selectividad: el hard problem de la industria farmacutica

El problema principal de las drogas psiquitricas en general es que no son muy especficas en sus efectos sobre el cerebro.

Por ejemplo, la Fluoxetina (mejor conocida como Prozac ) altera los niveles de Serotonina en las redes neuronales relacionadas con el estado de nimo pero tienen el mismo efecto en redes involucradas en la respuesta sexual, conducentes a un comn efecto secundario que dificulta alcanzar el orgasmo.

El santo grial de las farmacuticas ha sido desarrollar drogas cada vez ms selectivas en sus efectos, pero esta industria multibillonaria (U$) encuentra en los problemas de especificidad de sus medicamentos su mayor dificultad.

Research Domain Criteria Project RDoC - NIH

La neurofisologa cognitiva entiende los trastornos mentales como series de redes, cada una de las cuales soporta diferentes aspectos de nuestra experiencia psicolgica y de nuestra conducta.

Las reas elocuentes del cerebro interactan diferentemente cuando alguien, por ejemplo est deprimido, de modo que el promedio de la actividad cerebral normal de los circuitos est alterado.

La idea es que podemos entender mejor la conducta y emociones humanas si entendemos mejor las redes neurales que las soportan.

La Casa Blanca ha invertido U$3bn para desarrollar tecnologas que identifiquen estas redes neurales. Se trata, literalmente, de un eventual reemplazo del sistema diagnstico y medidas farmacoteraputicas usadas actualmente en psiquiatra.

DBS

Ha habido ya una explosin de intervenciones exitosas tipo DBS para alterar electrnicamente la actividad de circuitos neuronales (la tecnologa de Medtronics ha tratado ms de 10.000 pacientes hasta ahora), por ejemplo para la EP, dolor, epilepsia, trastornos alimentarios, agresividad adicciones, ensanchamiento de la memoria y otros problemas comportamentales)

Optogentica

Adems de la DBS, la optognticas sugiere que es posible ejercer un ms fino control de los circuitos cerebrales.

Se trata de implantar neuronas poseedoras de virus benignos que contienen la informacin gentica de protenas fotosensibles.

Este procedimiento desencadena neurogenesis, haciendo que las clulas cerebrales mismas se tornen foto-sensibles y que su actividad pueda ser controlada con flashes de luz emitidos en milsimas de segundo a travs de un diminuto cable de fibra ptica.

El futuro

La el fenmeno optogentico descrito ha sido demostrado ya en animales y existe la esperanza de que pueda conducir a precisos tratamientos en humanos interviniendo sola y cuidadosamente en circuitos cerebrales seleccionados.

De acuerdo con el NIH se espera que en los prximos 10 aos se produzca un cambio radical en la concepcin actual de la nosologa psiquitrica y en el modo de intervenir teraputicamente los trastornos mentales.

Gracias por su atencin

Juan Daniel Gmez Dr.Phil Dipl-Psych.

Ludwig-Maximilians Universitt Mnchen

[email protected]

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