Química Medicina II

29 de abril del 2009

Dr. F. Binns

Transcriben Alfonso Pereira

CEFALOSPORINAS

Las cefalosporinas son betalactámicos. Recordemos que en las penicilinas tenemos también el anillo betalactámico, lo cual es lo más importante.

Estructura de una penicilina

Vamos a estudiar con respecto a las cefalosporinas: 1-Generalidades, 2-Síntesis de Cefalosporinas y 3-Generaciones de Cefalosporinas.

Existen 4 generaciones basadas en un asunto mercadológico y farmacológico. Ya que las de primera generación son más para Gram positivos, las de segunda generación son para Gram positivos y Gram negativos, mientras que las de tercera y cuarta generación son para Gram negativos y además, unos anaerobios.

Comparten el mismo farmacóforo que las penicilinas, es decir la betalactama

¿Cómo es que iones metalicos y las betalactamasas degradan penicilinas ?

Lo que se ve involucrado son enlaces de coordinación entre la molécula de zinc y el nucleofilo, esto lo que hace es fijar el OH cerca del carbonilo para que ataque y ese es el mecanismo que usa las betalactamasas y también algunos iones metálicos para indicir el rompiendo del anillo betalactámico.

Esta reacción es muy importante!!!!!!

Generalidades de las Cefalosporinas

Las cefalosporinas nacen como nacen otros betalactámicos por el asunto de la resistencia de las infecciones y la resistencia bacteriana. Como había mucha resistencia bacteriana a las penicilinas había que buscar análogos y como se sabía que los betalactámicos eran excelentes para matar bacterias necesitaban otro betalactámico diferente.

En 1945 del hongo Cephalosporium acraemonium se aisló cefalosporina C: poca actividad antibiótica pero alta resistencia a penicilinasas

Los científicos Abraham y Nelson determinaron la actividad contra cultivos resistentes a penicilina Se sabe que a diferencia de las penicilinas la fermentación de cefalosporinas por el hongo es poco eficiente por lo que se deben buscar métodos alternativos.La numeración de cefalosporinas es bastante sencilla y es IMPORTANTE

Fig. Numeración de cefalosporina

Las propiedades químicas de las cefalosporinas al ver la estructura son: el anillo de 6 carbonos, podría pensarse es un poco más flexible que el anillo de 5 C de las penicilinas con conformaciones de silla, bote. Lo anterior implica que tiene menos tensión en la estructura total, respecto del anillo betalactámico de una penicilina. El doble enlace del anillo hace que se recupere la reactividad, entonces ya no se comporta como un ciclohexano, sino como un ciclohexano con un doble enlace y deja de ser ciclohexano. Además, el carbonilo del anillo betalactámico puede ser atacado por un nucleófilo dando una actividad mayor con respecto a las penicilinas. Entonces, un anillo de 6C, hace que el anillo como tal con respecto al de las penicilinas hace que sea menos tenso y menos reactivo, pero el poner ese doble enlace allí, más un grupo saliente en la posición 3 hace que se de más fácil la reacción normal del anillo betalactámico. Siguen siendo inestables en solución acuosa, entonces pueden ser afectadas con todas las reaccciones de degradación de las penicilinas.

(Ojo confirmar con el Dr. El doble enlace es entre C3=C4 y el metilenacetoxi en C3)

Mecanismo de acción

El mecanismo de acción de una penicilina, cefalosporina o un carbapenem, desde el punto de vista de la química medicinal es que mimetiza la estructura, la tridimensionalidad entre la unión que se da entre la estructura de una D-Alanina con una D-Alanina en la síntesis de péptidoglicano, es decir en el último paso de la síntesis de péptidoglicano. Al mimetizar esta estructura D-Ala D-Ala aumenta la afinidad de las PBP al anillo betalactámico más que a la D-Ala D-Ala que es el sustrato natural de la PBP IMPORTANTE!!!!!!

Las PBP tienen una actividad de alaninatransferasa (transfieren una alanina)

El Dr. espera que nosotros dibujemos el farmacóforo de una penicilina o una cefalosporina y compararlo para demostrar el mimetismo de una D-Ala D-Ala, vean que se parece.... entonces..... vean que se parece EXAMEN !!!!!! Hay que saber la estructura de una D-Ala D-Ala y el farmacóforo de penicilinas y cefalosporinas

Con las barreras de penetración disminuye la entrada de las cefalosporinas, ya que la membrana se hace más dura, menos permeable a las moléculas del tamaño de una penicilina, etc

Las penicilinas, las cefalosporinas y los carbapenems funcionan como moléculas orgánicas pequeñitas, de bajo peso molecular. Cuando veamos macrólidos nos vamos a dar cuanta que los macrólidos son megaestructuras, entonces se esperaría que puedan pasar por cualquier membrana

ALERGENICIDAD

Menos común y menos severa que con Penicilina Pacientes con historia de reacción rápida y severa penicilinas no deben tratarse con Cefalosporinas. Con las cefalosprinas generalmente no llegan a un shock anafiláctico como si ocurre con las penicilinas.5-10% de alérgicos a penicilinas tienen reacción cruzada El Dr. comenta que en su experiencia él no utilizaría una cefalosporina en una persona alérgica a una penicilina. Depende mucho de la gravedad de la infección, por ejemplo una Enfermedad de Transmisión Sexual, a pesar de la alergenicidad su uso.De todas las penicilinas la más alergénica es la penicilina G o la penicilina V cuando se pone en intravenoso.

Aplicación terapéutica

Son de elección contra Gram + principalmente las de primera generación. Y son de elección contra Gram - principalmente los de tercera generación.Generalmente, las endocarditis dan con intervenciones dentales invasivas, es muy común, entonces aquellos pacientes que van a realizarse este tipo de intervenciones, una de las opciones es tomar cefalexina u alguna otra cefalosporina como prevención. Después de la intervención se lo siguen dando.

Efectos Adversos

Los antibióticos que se dan por vía IV usualmente no afectan la flora normal.Pueden alterar resultados de pruebas de laboratorio de hematología. Con algunas cefalosporinas se ha visto que pueden producir, luego de su metabolismo hepático el efecto ANTABUSE. Este efecto se llama así, ya que se dio en un medicamento comercializado como Antabus©. Las personas con problemas de alcoholismo tomaban este medicamento, que es un inhibidor de la enzima aldehídodeshidrogenasa, no permitiendo que el acetaldehído se transforme a ácido acético, entonces se concentran grandes cantidades de acetaldehído en sangre, que dan el efecto de GOMA después de haber consumido mucho alcohol (normal en alcohol). Entonces el medicamento inhibe esa enzima, aumenta las concentraciones de acetalheído y el efecto de resaca (GOMA) se anticipa.

Las penicilinas NO sufren efecto ANTABUSE.

Relevancia clínica de las Reacciones de degradación:

El asunto del pH mayor o menor de 7 en el anillo betalactámico afecta su estabilidad, tanto en cefalosporinas como en penicilinas.

Importante la hidrólisis que sufren por nucleófilos corrientes como una molécula de agua, etc.

Importante la hidrólisis del grupo acetilo, que está en posición 3 para la cefalosporina C que puede hidrolizarse, por un ataque de un nucleófilo que produce el rompimiento del grupo acetilo.Observen la figura adjunta donde se muestra la actividad de la esterasa. En el organismo al haber un medio acuoso se lactoniza

¿Cómo se lactoniza?

Esta estructura hace que la cefalosporina no puede ser mimetizada por la estructura D-alanina D-alanina y por lo tanto pierde actividad bacteriana. Puede ser realizado por una esterasa que en su sitio activo tiene un grupo OH o bien cualquier nucleófilo (OH, SH, etc)

Síntesis de Cefalosporinas IMPORTANTE!!!!!!

La síntesis es importante desde el punto de vista académico, ya que es baja la eficiencia industrial del hongo Cephalosporium acraemonium. Este hongo produce la isopenicilina N, por un mecanismo análogo al estudiado en la clase anterior. La diferencia es que la isopenicilina N es tratada hasta obtener una Cefalosporina C. Importante el cambio del anillo de 5 de la Isopeniclina N a un anillo de 6 C por una reacción radicalaria. Luego por una reacción de oxidación con 2 oxoglutarato, mete un OH en la estructura, es una oxidación específica para ese metilo que está allí. Luego, por un proceso de esterificación con AcetilCoA, introduzco el acetilo.

PREGUNTA DE EXAM!!!!! ¿Cómo se acetila en el laboratorio? Con anhidrido acético y piridina. Cuando se acetila cambia la polaridad de los compuestos.

¿De qué otra manera se pueden obtener sintéticamente las cefalosporinas?

Al final lo que yo hago es eliminar por tres pasos de síntesis distintos, a partir de la cefalosporina C, queda libre un grupo amino para poder sustituirlo por lo que quiera.

El Dr. recomienda conocer para que sirven en química orgánica los reactivos utilizados. El agua es para la hidrólisis.

El 7 ACA me permite sustituir ese N por un montón de cosas, es decir meter un montón de R distintos para obtener las diferentes cefalexinas.

El grupo R en la posición del Carbono 7 es importante sobre todo para la estabiliadad del anillo betalactámico, que si es un grupo bastante extractor disminuía la densidad electrónica del anillo betalactámico. Además, sirve como tensión estructural en las betalactamasas como un impedimento estérico. Si este grupo es más grande que es el que interacciona con las betalactamasas, entonces hay un impedimento estérico que impide, que se pegue al sitio activo de la betalactamasa, evitando la ruptura prematura del anillo beta lactámico, es decir ayuda a reducir la resistencia si este grupo R es más grande.

Es importante en la estructura de la cefalosporina cambiar por grupos salientes más estables, es decir grupos salientes que impidan lactonización. Puede usar un nucleófilo cualquiera para atacar el acetato en la posición 3 de la cefalosporina y puedo meterle cualquier otro nucleófilo, como el nucleófilo de una amina terciaria, en lugar de que aparezca el acetato que le da estabilidad (ej. cefaloridina).Con las aminas puedo formar sales con el objeto de incrementar la solubilidad.Otra manera es meterle un grupo alquilo con un azufre (nucleófilo), por ej. el cefamandol que pertenece a la tercera generación de cefalosporinas.

Por otra parte el introducir una azida, que luego se reduce para obtener una amida libre, el único objetivo es disminuir la posibilidad de que ocurra lactonización (no ocurre ataque nucleofílico)La ventaja de la primera es que a su vez obtengo sales.

El problema es que el 7 ACA es poco eficiente en la producción de cefalosporinas.