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Puntos clave para el diagnóstico oportuno de fiebre manchada por Rickettsia rickettsii

Subsecretaría de Servicios de SaludDirección General de Promoción a la Salud y Prevención de Enfermedades

Fisiopatología

• La lesión fundamental de R. rickettsii es una extensa vasculitis que envuelve capilares,

arteriolas y pequeños vasos

• La invasión y multiplicación de células endoteliales lleva a:

• Proliferación endotelial

• Edema, inflamación perivascular, oclusión trombótica y necrosis de las paredes arteriales

• Las secuelas del daño vascular (vasculitis con infiltrado perivascular linfocitario) son

responsables de la mayoría de manifestaciones clínicas y anormalidades de laboratorio

Hand, 1970; Walker DH, 2007; Woods ME 2008

Fisiopatología

• El incremento de la permeabilidad vascular produce:

a) Acumulación en tejidos circundantes (edema, principalmente cerebro y pulmones)

b) Un bajo volumen de fluidos (hipovolemia)

• La hipovolemia provoca pobre perfusión, especialmente renal

• Lesiones focales producen falla parcial

• P.e. en el hígado son causa de la elevación de transaminasas, pero no de insuficiencia hepática

• En el riñón produce una nefritis intersticial perivascular con falla de diferente severidad

• CID es un importante mecanismo de la severidad clínica

(Walker, 2007)

Características estándar de laboratorio

• No hay datos de laboratorio específicos asociados a FMRR

• Los hallazgos bioquímicos incluyen [Chapman, 2006; Chen, 2008]:

1. Trombocitopenia

2. Hiponatremia

3. Anormalidades en la cuenta leucocitaria

• Leucocitosis con neutrofilia es mas común

4. Elevación de transaminasas hepáticas

5. Incremento de azoados se asocian a severidad y resultados fatales (Conlon, 1996)

• Creatinina > 2 mg/dl

Frecuencia de hallazgos de laboratorio

HallazgoHelmick, 1984 a/

% (n=262)Buckingham, 2007

(n=92)Álvarez, 2016

(n=210)

Plaquetas/mm3 (media) 32% (<150,000) 128,000 33,500±5,600

- Trombocitopenia <100,000 mm3 --- 59% 85%

- Trombocitopenia <50,000 mm3 --- 41% 64%

Sodio sérico (mEq/dL) 19% (<130 mEq/dL) 133 (129-137) 132.5 ±0.4

- Sodio sérico <135 mEq/dL --- 48% 61%

Leucocitos en sangre (103/uL) > 10,000 x 103 --- 24% 52.4%

Hemoglobina (g/dl) 24% baja 11.2 (10.4-12.6) 10.8 (8.7, 12.9)

Alanino transaminasa (TGO) (u/L) 37% (>40 u/L) 55 (36-78) 134.3 ±16.7

Aspartato transaminasa (TGP) (u/L) --- 83 (44-125) 61.9±5.6

Tiempo de protrombina (seg.) --- 12.7 (11.9-14.1) 15.7 ± 0.3

Tiempo parcial de tromboplastina (seg.) --- 30.9 (28-37.9) 39.1 ± 1.6

Procalcitonina sérica > 0.5 (ng/ml) 6.5±1.9*

a/ No fue una serie pediátrica, pero la edad promedio de los casos fue de 15 años* Sólo se determinó en 73 pacientes

Frecuencia de hallazgos de laboratorio

Álvarez G. Salud Publica Mex 2016; 58: 385-392

Los retos para el diagnóstico de laboratorio

Una niña de 1.6 años de edad con Fiebre Manchada Inmunofluorescencia (-). Muestra serológica del 4° día

HIES, 2012

Una niña de 5 años con Fiebre Manchada.Inmunofluorescencia (-). Muestra serológica del 6° día

HIES, 2012

8


Una adolescente de 14 años de edad con Fiebre Manchada Inmunofluorescencia (-). Muestra serológica del 5° día

HIES, 2012


Una niña de 10 años de edad con Fiebre Manchada Inmunofluorescencia (-). Muestra serológica del 4° día

HIES, 2012


• El diagnóstico de FMRR es esencialmente clínico:

fiebre, cefalea y malestar general son cardinales

[Dantas-Torres, 2007; Chen, 2008; Minniear, 2009]

• El diagnóstico de laboratorio es de apoyo y es

confirmado por serología retrospectiva [Markley, 1998;

Parola, 2005]

• El comienzo del tratamiento debe ser empírico para

evitar retrasos

– 20% de incremento en la probabilidad de resultados fatales por día de

retraso (después del 5° día de iniciados los síntomas) [Lee, 2008]

Técnicas disponibles para el diagnóstico de FMRR

Muestrade sangre

Papel filtro

Suero Anticoagulante

CitratoEDTA

Serologíapor IFI

Cultivo celularpor inoculación

en viales

Reacción en cadenade Polimerasa

Ensayo inmunofluorescenteTinción de Giemsa

o Giménez

Biopsia de pielArtrópodos

Inmuno-detección

Tomado de: Brouqui P. Guidelines for the diagnosis of tick-borne bacterial diseases in Europe. Clin Microbiol Infect 2004; 10: 1108-1132

Técnicas disponibles para el diagnóstico: serología

• Son los métodos más sencillos para el diagnóstico de FMRR

• La inmunofluorescencia indirecta (IFI) es el método de referencia [LaScola,

1997; Brouqui, 2004].

• Ninguna prueba ha superado la validez de IFI [Chapman, 2006]

• La sensibilidad depende del tiempo de recolección de la muestra. Baja

sensibilidad en la primera semana de evolución

• 94% (88-100%) cuando la muestra se toma en la fase de convalecencia (14-21

días) [Chapman, 2006]


• No hay claridad acerca de cuál es el mejor punto de corte para confirmar la infección

• En presencia de sospecha clínica o evidencia epidemiológica titulaciones de IgM ≥ 1:32

y de IgG ≥ 1:64 indican infección aguda [Brouqui, 2004]

• No todos los pacientes son positivos en las dos primeras semanas

• El tratamiento temprano con doxiciclina afecta el desarrollo de los anticuerpos vs R.

rickettsii [Walker, 1980]

• Una segunda determinación en la 2da - 4ta semana de evolución es recomendable

[Chapman, 2006]

• Una prueba negativa por IFI no descarta el diagnóstico


• Limitaciones de IFI

• No es capaz de identificar Ac’s IgM o IgG en los primeros 7 días de la infección

• Los Ac’s IgM son menos específicos que los Ac’s IgG lo que puede generar falsos

positivos [CDC, 2012]

• Los títulos de IgM e IgG permanecen elevados por meses por lo que no se puede

emplear como método seroepidemiológico [Brouqui, 2004]

• Una prueba (+) a R. rickettsii puede resultar de infecciones previas por otras Rickettsias

del mismo grupo [Chapman, 2006]

• Puede haber una reacción cruzada con otras fiebres manchadas [LaScola, 1997; Brouqui, 2004]

Técnicas disponibles para el diagnóstico: métodos moleculares (PCR)

• PCR ha permitido un diagnóstico más sensible,

específico y rápido de varias rickettsias

• Especímenes viables: sangre, piel e incluso de

garrapatas

• Puede realizarse en laboratorios apropiados

• Se han descrito diversos iniciadores útiles para

detectar varias especies Muestra materna de tejido esplénico embebido en parafina procesada mediante

amplificación de PCR usando primers CS-78 F, CS-323R

Se observó el fragmento 401bp gltA de R. rickettsii (Fig. C)

[Tribaldos, 2011][LaScola, 1997; Brouqui, 2004; Parola, 2005]

Técnicas disponibles para el diagnóstico: criterios clínicos

• Definiciones de caso y sistemas de puntuación

han sido desarrollados para Fiebre por R.

conorii y R. africae, aunque no para otras

rickettsiosis

• En ausencia de pruebas confirmatorias rápidas,

el desarrollo de un conjunto de criterios

clínicos es una alternativa viable para su

evaluación en México


Criterios diagnósticos para fiebre por mordedura de garrapata Africana. Un paciente es considerado como caso de ATBF cuando reúne los criterios A, B o C

A. Evidencia directa de infección por R. africae por cultivo o PCR

B. Datos clínicos y epidemiológicos altamente sugestivos de ATBF como múltiples escaras y/o linfadenopatía regional y/o exantema vesicular y/o síntomas semejantes entre miembros del mismo grupo de viajeros regresando de viaje de un área endémica (África Subsahariana o Indias Francesas Occidentales), ySerología positiva contra Rickettsia del grupo de Fiebres Manchadas

C. Datos clínicos y epidemiológicos consistentes con rickettsiosis del grupo de Fiebres Manchadas como fiebre y/o cualquier exantema cutánea y/o una escara después de un viaje a un área endémica (África Subsahariana o Indias Francesas Occidentales), ySerología especifica para una infección reciente de R. africae (seroconversión o presencia de IgM 1:32), con anticuerpos para R. africaemayores que para R. conorii en al menos dos diluciones, y/o Western-Blot o absorción cruzada mostrando anticuerpos específicos para R. africae



Criterios diagnósticos para Fiebre Manchada del Mediterráneo causada por Rickettsia conorii

Criterios Puntuación

1. Epidemiológicos Residir o transitar por un área endémicaOcurrencia en Mayo-OctubreContacto (cierto o posible) con garrapatas de perro

222

2. ClínicosFiebre ≥ 39º CEscaraExantema maculopapular o purpúricoDos de los criterios de arribaLos tres criterios de arriba

55535

3. Hallazgos inespecíficos de laboratorio Plaquetas <150,000 mm3

TGO o TGP > 50 u/L11

4. BacteriológicosCultivo positivo para R. conoriiDetección de R. conorii en una biopsia de piel

2525

5. Serológicos IgG > 1:128 en una muestra únicaIgG > 1:128 e IgM > 1:64 en una muestra única Incremento de 4 titulaciones en muestras pareadas obtenidas con un intervalo de 2 semanas

51020


Un diagnóstico positivo se establece cuando la suma global es ≥ 25

Diagnóstico: a manera de resumen

• El diagnóstico de FMMR es clínico y

epidemiológico, el examen de laboratorio es de

apoyo

• FMMR es difícil de distinguir al comienzo del

cuadro

• La serología es el método más específico y

práctico para el diagnóstico

• La detección de Ac’s por inmunofluorescencia

indirecta es el mejor método disponible al

momento en México

Enfermedades y condiciones para el diagnóstico diferencial de FMRR

TifoErliquiosisOtras enfermedades rickettsialesVasculitis compleja inmuneMeningococcemiaPurpura trombocitopénicaInfección por enterovirusLeptospirosisDengueFiebre tifoideaMononucleosis infecciosaSepsis bacterianaGastroenteritis o abdomen agudoBronquitis o neumonía

[Dantas-Torres, 2007]

Diagnóstico: a manera de resumen

• El diagnóstico etiológico de FMRR es difícil

• Requiere personal capacitado, laboratorios

especializados y métodos muy específicos

• La interpretación de los resultados debe vincularse

a la clínica y la epidemiología

• Un resultado negativo en cualquier prueba de

laboratorio no descarta el diagnóstico de FMRR

Gracias

Acceso a presentaciones y bibliografía recomendada:

https://cursofiebremanchada2016.wordpress.com/

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