programa de cancer pontificia universidad catolica de chile linfomas dr. mauricio ocqueteau t
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PROGRAMA DE CANCER
PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATOLICA DE CHILE
LinfomasLinfomas
Dr. Mauricio Ocqueteau TDr. Mauricio Ocqueteau T
Hematopoiesis NormalHematopoiesis Normal
Oncogénesis: etiología
?
GenéticaGenética
VirusVirus
QuímicosQuímicos RadiacionesRadiaciones
InmunidadInmunidad
OtrasOtrasEnfermedadesEnfermedades
Sindrome DownSindrome DownOtrosOtros
Oncogénesis: etiología
?
GenéticaGenética
VirusVirus
QuímicosQuímicos RadiacionesRadiaciones
InmunidadInmunidad
OtrasOtrasEnfermedadesEnfermedades
Oncogénesis: etiologíaV
irus
Vir
us
PapilomaPapiloma
Ebstein BarrEbstein Barr
Hepatitis BHepatitis B
RetrovirusRetrovirus
Tu.Epitelio EscamosoTu.Epitelio Escamoso
Linfoma BurkittLinfoma BurkittCa.NasofaríngeoCa.NasofaríngeoOtros: EH, etcOtros: EH, etc
HepatomaHepatoma
HTLV-I (ATLL)HTLV-I (ATLL)HIV-Herpes VIIIHIV-Herpes VIII
Oncogénesis: etiología
?
GenéticaGenética
VirusVirus
QuímicosQuímicos RadiacionesRadiaciones
InmunidadInmunidad
OtrasOtrasEnfermedadesEnfermedades
Oncogénesis: etiología
Age
ntes
Quí
mic
osA
gent
es Q
uím
icos
Oncogénesis: etiología
?
GenéticaGenética
VirusVirus
QuímicosQuímicos RadiacionesRadiaciones
InmunidadInmunidad
OtrasOtrasEnfermedadesEnfermedades
Oncogénesis: etiología
?
GenéticaGenética
VirusVirus
QuímicosQuímicos RadiacionesRadiaciones
InmunidadInmunidad
OtrasOtrasEnfermedadesEnfermedades
LMCr, MDSLMCr, MDS
Oncogénesis: etiología
?
GenéticaGenética
VirusVirus
QuímicosQuímicos RadiacionesRadiaciones
InmunidadInmunidad
OtrasOtrasEnfermedadesEnfermedades
Oncogénesis: Ciclo Celular
Muerte Celular Programada “Apoptosis”
Oncogénesis: oncogenes y genes supresores
Proto-oncogenesProto-oncogenesProto-oncogenesProto-oncogenes
Genes SupresoresGenes SupresoresGenes SupresoresGenes Supresores
Hematopoyesis Normal:Hematopoyesis Normal:Control de Proliferación,Control de Proliferación, Diferenciación y MuerteDiferenciación y Muerte
Leu
cem
iaL
euce
mia• rasras
• F. TrascripciónF. Trascripción• c-mycc-myc• p53p53• RbRb
MutaciónMutaciónTraslocaciónTraslocaciónAmplificaciónAmplificación
Ciclo Celular
ProliferaciónProliferaciónProliferaciónProliferación ApoptosisApoptosisApoptosisApoptosis
Ciclo Celular y Complicaciones en Cáncer
ProliferaciónProliferaciónProliferaciónProliferación
ApoptosisApoptosisApoptosisApoptosis
Crecimiento CelularCrecimiento Celular
TumorTumor
LINFOMAS
1.1. Patología clonal maligna de células de origen Patología clonal maligna de células de origen linfoide generalmente en los ganglios u otros linfoide generalmente en los ganglios u otros tejidos linfáticos.tejidos linfáticos.
2.2. Es un grupo heterogéneo de enfermedades que se Es un grupo heterogéneo de enfermedades que se han dividido en Linfoma de Hodgkin (LH) y han dividido en Linfoma de Hodgkin (LH) y Linfomas No Hodgkin (LNH).Linfomas No Hodgkin (LNH).
3.3. Cada año aparecen 200 casos por millón de Cada año aparecen 200 casos por millón de habitantes.habitantes.
4.4. La incidencia LNH/LH es 6:1La incidencia LNH/LH es 6:1
5.5. Su frecuencia está aumentando.Su frecuencia está aumentando.
ADENOPATIASADENOPATIAS
SINDROME FEBRIL PROLONGADOSINDROME FEBRIL PROLONGADO
FATIGABILIDADFATIGABILIDAD
BAJA DE PESOBAJA DE PESO
SUDORACION NOCTURNASUDORACION NOCTURNA
LINFOMASSINTOMAS Y SIGNOS GENERALESSINTOMAS Y SIGNOS GENERALES
Sindromes Linfoproliferativos
1.1. Es mas frecuente en hombres que en mujeres Es mas frecuente en hombres que en mujeres
2.2. Hay incidencia peak entre los 15-40 años.Hay incidencia peak entre los 15-40 años.
3.3. Etiología desconocida.Etiología desconocida.
4.4. Se asocia a infección por virus EBV.Se asocia a infección por virus EBV.
5.5. La presentación típica es por adenopatía indolora, La presentación típica es por adenopatía indolora, habitualmente cervical. Los ganglios varían en habitualmente cervical. Los ganglios varían en tamaño, la ingestión de alcohol puede causar dolor.tamaño, la ingestión de alcohol puede causar dolor.
6.6. Puede haber hepato y esplenomegalia.Puede haber hepato y esplenomegalia.
7.7. Síntomas sistémicos (B) fiebre, baja de peso, Síntomas sistémicos (B) fiebre, baja de peso, sudoración profusa, prurito.sudoración profusa, prurito.
Linfoma de Hodgkin
1.1. Puede existir compromiso extranodal en pulmón, Sistema Puede existir compromiso extranodal en pulmón, Sistema Nervioso Central, piel y hueso.Nervioso Central, piel y hueso.
2.2. Infecciones por deficit de inmunidad celular-humoral (Herpes Infecciones por deficit de inmunidad celular-humoral (Herpes zoster, Pneumocistis carini).zoster, Pneumocistis carini).
LABORATORIOLABORATORIO
1.1. Anemia normocítica normocrómica.Anemia normocítica normocrómica.
2.2. Puede existir leucocitosis granulocítca y eosinófila.Puede existir leucocitosis granulocítca y eosinófila.
3.3. VHS elevada.VHS elevada.
4.4. Función hepática puede estar alterada.Función hepática puede estar alterada.
5.5. LDH elevada puede ser pronóstica, útil en seguimiento.LDH elevada puede ser pronóstica, útil en seguimiento.
6.6. Frotis leucoeritroblástico.Frotis leucoeritroblástico.
Linfoma de Hodgkin
CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICACLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA
1.-Predominio Linfocitario nodular y difuso1.-Predominio Linfocitario nodular y difuso2.-Esclerosis Nodular2.-Esclerosis Nodular3.-Celularidad Mixta3.-Celularidad Mixta4.-Depleción Linfocitaria4.-Depleción Linfocitaria
Las células de Reed Sternberg son características, Las células de Reed Sternberg son características, pero su origen exacto no es conocido, existe un pero su origen exacto no es conocido, existe un infiltrado reactivo de eosinófilos, células infiltrado reactivo de eosinófilos, células plasmáticas, linfocitos e histiocitos. plasmáticas, linfocitos e histiocitos. LH sería de origen B.LH sería de origen B.
Linfoma de Hodgkin
ETAPIFICACIONETAPIFICACION
1.1. Clínica y PatológicaClínica y Patológica
2.2. Examen físicoExamen físico
3.3. Biopsia de ganglioBiopsia de ganglio
4.4. Radiología, Rx Torax, TAC, RMNRadiología, Rx Torax, TAC, RMN
5.5. Cintigrafía con GalioCintigrafía con Galio
6.6. Biopsia de Médula OseaBiopsia de Médula Osea
7.7. LinfografíaLinfografía
8.8. Tiene importancia pronóstica y para decidir el Tiene importancia pronóstica y para decidir el tratamiento.tratamiento.
Linfoma de Hodgkin
ESTADIOESTADIO
I I Un ganglio o estructura linfoide.Un ganglio o estructura linfoide.
IIII Dos o mas ganglios a un solo lado del diafragma.Dos o mas ganglios a un solo lado del diafragma.
IIIIII Ganglios o estructuras a ambos lados del diafragma.Ganglios o estructuras a ambos lados del diafragma.
IVIV Compromiso de otros órganos, hígado, médula ósea, SNC.Compromiso de otros órganos, hígado, médula ósea, SNC.
AA Sin síntomas.Sin síntomas.
BB Fiebre, sudoración nocturna, pérdida de peso más de 10%.Fiebre, sudoración nocturna, pérdida de peso más de 10%.
Bulky: 1/3 diámetro mediastínico, más de 10 cm.Bulky: 1/3 diámetro mediastínico, más de 10 cm.
EE Enfermedad extraganglionar.Enfermedad extraganglionar.
Linfoma de Hodgkin
Linfoma de Hodgkin
Linfoma de Hodgkin
PRONOSTICOPRONOSTICO
1.1. El estadío es de vital importancia.El estadío es de vital importancia.
2.2. 90% de los I y II pueden ser curados, este % cae 90% de los I y II pueden ser curados, este % cae significativamente a 50 % de los IV.significativamente a 50 % de los IV.
3.3. Pacientes mayores tienen peor pronóstico, también Pacientes mayores tienen peor pronóstico, también los con histología depleción linfocitaria.los con histología depleción linfocitaria.
4.4. El LH diagnosticado en el embarazo es de mal El LH diagnosticado en el embarazo es de mal pronóstico.pronóstico.
Linfoma de Hodgkin
TRATAMIENTOTRATAMIENTO
1.1. Depende del EstadíoDepende del Estadío
2.2. I y II A con histología favorable: Radioterapia (RT)I y II A con histología favorable: Radioterapia (RT)
3.3. I B, II B, III y IV: Quimioterapia Combinada (ABVD)I B, II B, III y IV: Quimioterapia Combinada (ABVD)
4.4. Enfermedad Bulky: Quimioterapia + RadioterapiaEnfermedad Bulky: Quimioterapia + Radioterapia
5.5. Recaídas: Si se trató solo con RT, puede usarse Recaídas: Si se trató solo con RT, puede usarse QT, si la recaída es antes de un año o previa QT QT, si la recaída es antes de un año o previa QT debe evaluarse la posibilidad de QT alta dosis con debe evaluarse la posibilidad de QT alta dosis con rescate de stem cellsrescate de stem cells
Linfoma de Hodgkin
Linfoma de Hodgkin
Qui
mio
tera
pia
Qui
mio
tera
pia
1.1. LNH son un grupo heterogéneo de enfermedades malignas LNH son un grupo heterogéneo de enfermedades malignas de origen linfático que comprenden una amplia gama de de origen linfático que comprenden una amplia gama de presentaciones clínicas, diferentes histologías y diferentes presentaciones clínicas, diferentes histologías y diferentes categorías pronósticas.categorías pronósticas.
2.2. Aparecen en todas las edades, con tumores indolentes mas Aparecen en todas las edades, con tumores indolentes mas comunes en los pacientes mayores.comunes en los pacientes mayores.
3.3. Constituyen una expansión clonal de una célula normal que Constituyen una expansión clonal de una célula normal que se congela en un nivel particular de diferenciación.se congela en un nivel particular de diferenciación.
4.4. La mayoría son de origen en células de línea B.La mayoría son de origen en células de línea B.
Linfoma no Hodgkin
1.1. En su etiología, factores ambientales incluyen una En su etiología, factores ambientales incluyen una respuesta anormal a infecciones virales:respuesta anormal a infecciones virales:
2.2. Virus Epstein-Barr (EBV) en Linfoma de BurkittVirus Epstein-Barr (EBV) en Linfoma de Burkitt
3.3. Virus HTLV-I en Leucemia-Linfoma T del adulto, Virus HTLV-I en Leucemia-Linfoma T del adulto,
4.4. A infecciones bacterianas, como el linfoma gástrico A infecciones bacterianas, como el linfoma gástrico asociado a infección crónica por Helicobacter pylori.asociado a infección crónica por Helicobacter pylori.
5.5. A radiación, o ciertas drogas (fenitoína).A radiación, o ciertas drogas (fenitoína).
6.6. Enfermedades autoinmunes (Sjogren, AR).Enfermedades autoinmunes (Sjogren, AR).
7.7. Inmunosupresión (post-trasplante, SIDA).Inmunosupresión (post-trasplante, SIDA).
Linfoma no Hodgkin
Oncogénesis: oncogenes y genes supresores
Proto-oncogenesProto-oncogenesProto-oncogenesProto-oncogenes
Genes SupresoresGenes SupresoresGenes SupresoresGenes Supresores
Leu
cem
iaL
euce
mia• rasras
• F. TrascripciónF. Trascripción• c-mycc-myc• p53p53• RbRb
MutaciónMutaciónTraslocaciónTraslocaciónAmplificaciónAmplificación
FE
NO
TIP
OF
EN
OT
IPO
Oncogénesis: oncogenes y genes supresores
Proto-oncogenesProto-oncogenesProto-oncogenesProto-oncogenes
Genes SupresoresGenes SupresoresGenes SupresoresGenes Supresores
Lin
fom
aL
info
ma• t(14;18) bcl-2t(14;18) bcl-2
• t(11;14) Ciclina D1t(11;14) Ciclina D1• t(8;14) c-myct(8;14) c-myc
MutaciónMutaciónTraslocaciónTraslocaciónAmplificaciónAmplificación
FE
NO
TIP
OF
EN
OT
IPO
Caso ClínicoCaso Clínicort-PCR t(15;17) al rt-PCR t(15;17) al
DiagnósticoDiagnóstico
Caso ClínicoCaso Clínicort-PCR t(15;17) al rt-PCR t(15;17) al
DiagnósticoDiagnóstico
Pac
ien
teP
acie
nte
Con
trol
(+
)C
ontr
ol (
+)
Con
trol
(-)
Con
trol
(-)
10 10 10 10 100 1 2 3 4
JA20054001CD3 ->
0 256 512 768 1024
JA20054001FSC-Height ->
10 10 10 10 100 1 2 3 4
JA20054001CD4 ->
10 10 10 10 100 1 2 3 4
JA20054003CD19 ->
10 10 10 10 100 1 2 3 4
JA20054005CD10 ->
10 10 10 10 100 1 2 3 4
JA20054007CD22 ->
10 10 10 10 100 1 2 3 4
JA20054009KAPPA ->
Caracterización Sd. LinfoproliferativoLLC
10 10 10 10 100 1 2 3 4
HC20093001CD4 ->
10 10 10 10 100 1 2 3 4
HC20093001CD3 ->
10%
10 10 10 10 100 1 2 3 4
HC20093003CD19 ->
0 256 512 768 1024
HC20093003FSC-Height ->
10 10 10 10 100 1 2 3 4
HC20093003CD7 ->
43%
10 10 10 10 100 1 2 3 4
HC20093005CD10 ->
10 10 10 10 100 1 2 3 4
HC20093007CD22 ->
10 10 10 10 100 1 2 3 4
HC20093009KAPPA ->
Caracterización Sd. Linfoproliferativo Médula Osea LNH Células del Manto
10 10 10 10 100 1 2 3 4
AC02683001m CD34 ->
10 10 10 10 100 1 2 3 4
AC02683001m CD45 ->
0 256 512 768 1024
AC02683001FSC-Height ->
10 10 10 10 100 1 2 3 4
AC02683001c TdT ->
10 10 10 10 100 1 2 3 4
AC02683002c MPO ->
10 10 10 10 100 1 2 3 4
AC02683003CD4 ->
10 10 10 10 100 1 2 3 4
AC02683005CD19 ->
10 10 10 10 100 1 2 3 4
AC02683005CD10 ->
Caracterización Leucemias Agudas LLA Común
10 10 10 10 100 1 2 3 4
RO98862001CD4 SP ->
10 10 10 10 100 1 2 3 4
RO98862001CD4 SP ->
10 10 10 10 100 1 2 3 4
RO98862001CD3 ->
0 256 512 768 1024
RO98862001FSC-Height ->
5%N
N
NP
P
N
M
M
P
P
P
10 10 10 10 100 1 2 3 4
RO98862003CD7 SP ->
P
N PP
P
10 10 10 10 100 1 2 3 4
RO98862015CD3 ->
10 10 10 10 100 1 2 3 4
RO98862002CD4 SP ->
0 256 512 768 1024
RO98862002FSC-Height ->
Live Gate on CD3+/++ cells
Caracterización Sd. Linfoproliferativo Sangre Periférica
Biología Molecular en Leucemias
MicroarraysMicroarrays
DC
G
LL
C
PRONOSTICOPRONOSTICO
1.1. El pronóstico depende en gran medida de la El pronóstico depende en gran medida de la histología.histología.
2.2. La presencia de enfermedad Bulky y compromiso La presencia de enfermedad Bulky y compromiso de mútiples sitios extranodales.de mútiples sitios extranodales.
3.3. Edad, perfomance status.Edad, perfomance status.
4.4. Son pronósticos B2 micrglobulina y LDH.Son pronósticos B2 micrglobulina y LDH.
5.5. Indice pronóstico internacional.Indice pronóstico internacional.
Linfoma no Hodgkin
Survival - Binet Stages
Years
Su
rviv
al
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
4 8 12 16 20 24 28
Binet A
Binet B
Binet C
Binet A n=440; median 15.5 yrsBinet B n=144; median 5.5 yrsBinet C n=101; median 3 yrs
EHFV, Barcelona
Crespo, M. et al. N Engl J Med 2003;348:1764-1775
Kaplan-Meier Estimates of the Actuarial Risk of Disease Progression (Panel A) and the Likelihood of Survival (Panel B) among Patients with Binet Stage A Chronic Lymphocytic
Leukemia, According to the Level of Expression of ZAP-70
TRATAMIENTOTRATAMIENTO
1.1. Debe efectuarse etapificación como en LH, los pacientes Debe efectuarse etapificación como en LH, los pacientes con LNH indolentes en un 50% son IV.con LNH indolentes en un 50% son IV.
2.2. Los pacientes con LNH agresivos, generalmente son menos Los pacientes con LNH agresivos, generalmente son menos avanzados.avanzados.
3.3. Depende fundamentalmente de la histología.Depende fundamentalmente de la histología.
4.4. Los indolentes sin tratamiento pueden tener larga sobrevida Los indolentes sin tratamiento pueden tener larga sobrevida a diferencia de los agresivos que sin tratamiento tienen a diferencia de los agresivos que sin tratamiento tienen corta sobrevida.corta sobrevida.
5.5. Los agresivos pueden responder muy bien al tratamiento y Los agresivos pueden responder muy bien al tratamiento y ser curados a diferencia de los indolentes que responden ser curados a diferencia de los indolentes que responden pero recaen.pero recaen.
Linfoma no Hodgkin
TRATAMIENTO LNH INDOLENTESTRATAMIENTO LNH INDOLENTES
1.1. Pacientes asintomáticos pueden ser observados Pacientes asintomáticos pueden ser observados por meses o años sin terapia.por meses o años sin terapia.
2.2. Cuando se requiere tratamiento las opciones son : Cuando se requiere tratamiento las opciones son : alquilantes, QT combinada, RT. Alta recaída.alquilantes, QT combinada, RT. Alta recaída.
3.3. En pacientes jóvenes protocolos da QT altas dosis En pacientes jóvenes protocolos da QT altas dosis + rescate stem cells están en ejecución.+ rescate stem cells están en ejecución.
Linfoma no Hodgkin
TRATAMIENTO LNH AGRESIVOSTRATAMIENTO LNH AGRESIVOS
1.1. Localizados I y IILocalizados I y II QT (CHOP) + RT.QT (CHOP) + RT.
2.2. Avanzados QT hasta remisón completa + RT a sitios Avanzados QT hasta remisón completa + RT a sitios Bulky.Bulky.
3.3. Recaídas Altas dosis QT + rescate stem cells.Recaídas Altas dosis QT + rescate stem cells.
4.4. Linfoma Linfoblástico Como LLA.Linfoma Linfoblástico Como LLA.
Linfoma no Hodgkin
NUEVOS TRATAMIENTOSNUEVOS TRATAMIENTOS
1.1. Anticuerpos monoclonales (ant CD20-Rituximab)Anticuerpos monoclonales (ant CD20-Rituximab)
2.2. Interleukina 2Interleukina 2
3.3. InterferonInterferon
4.4. Nuevos quimioterápicos (2-CDA,Fludarabina)Nuevos quimioterápicos (2-CDA,Fludarabina)
5.5. Antisense para Bcl-2Antisense para Bcl-2
Linfoma no Hodgkin
Oncogénesis: modelo terapéutico
LNH FolicularLNH Folicular CD10CD10
CD19CD19 CD22CD22
CD20CD20CD20CD20
CD20CD20
CD20CD20
CD20CD20
CD20CD20
CD20CD20
RITUXIMABRITUXIMAB
Muchas GraciasMuchas Gracias