linfomas cerebrales 1

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LINFOMA CEREBRAL PRIMARIO LINFOMA CEREBRAL PRIMARIO (LCP) (LCP)

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Linfomas Cerebrales 1

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Page 1: Linfomas Cerebrales 1

LINFOMA CEREBRAL PRIMARIOLINFOMA CEREBRAL PRIMARIO(LCP)(LCP)

Page 2: Linfomas Cerebrales 1

DEFINICIÓN e INCIDENCIA

LNH extraganglionar que afecta a cerebro, médula espinal, ojos y/o leptomeninges sin afectación sistémica.

2.8% de los tumores cerebrales primarios 4% de los linfomas extranodales. 1/100000 habitantes /año en USA . 45-70 años (pico 6ª década). Más frecuente en varones (1.7:1). Mayor incidencia en inmunodeprimidos:

-SIDA: riesgo 1000 veces superior. 2-6% lo desarrollan.-Trasplantados: riesgo 300 veces superior. 1-5%.

• Incidencia creciente en inmunocompetentes Causa desconocida. Mejoría de las técnicas diagnósticas e incremento de edad en la población.

Shah, DeAngelis. Haematol Oncol Clin North Am. 2005.Lauren E. Abrey, Current Opinion in Neurology, 2009.

Page 3: Linfomas Cerebrales 1

LOCALIZACIONES

Afectan a estructuras profundas del parénquima cerebral

• 87% supratentoriales (periventricular/cuerpo calloso).• Afectación ocular en un 6-10% de los casos.• Otros: cerebelo, ganglios basales, TE y médula espinal (1-2%).• 25-50% multifocales (hasta en 80% de los asociados a SIDA)

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HISTOLOGÍA

95% son de fenotipo B.75-90% son LBDCG.5%: L. Burkitt.10-25%: linfomas de bajo grado.Excepcional: L. Hodgkin.

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BIOLOGÍA MOLECULAR

Origen en las células neoplásicas del centro germinal. Apoyado por:-Mutaciones en el gen bcl-6 (50% de casos).-Presencia de reagrupamientos clonales del gen de las inmunoglobulinas, con mutaciones somáticas en los genes de la región V.

Expresión del c-myc -t (8;14)- y bcl-6: peor pronóstico.

Tumores con p53 negativo tienen más riesgo de recaer > Ki67< mediana de supervivencia .

Am J Pathol 1999.Arch Pathol Lab Med 2003.

Abrey et al , ASCO 2003.

Page 6: Linfomas Cerebrales 1

PATOGENIA

Desconocida.

SNC: tradicional/ “aislado” del sistema inmune. SIDA: > del 95% se aislan secuencias genómicas

del VEB ( no en inmunocompetentes). Otros herpesvirus relacionados: HHV-6 y HHV-8. Hipótesis del “homing”

Adquisición por parte de las células linfomatosas de receptores específicos para el endotelio cerebral.

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CLÍNICA

Son tumores de crecimiento rápido

(tiempo de síntomas hasta el diagnóstico: 2-4 meses)

15-60%: HTIC (cefalea, nauseas y vómitos) 24-73%: alteraciones del comportamiento 40-50%: hemiparesia 15-40%: S. cerebeloso 25%: afasia, acalculia 5-31%: alteraciones de pares craneales 8-10%: alteraciones visuales Síntomas de lesión intramedular

Síntomas

más

frecuentes

Page 8: Linfomas Cerebrales 1

CLÍNICA

Crisis comiciales: 2-33% Neuropatia craneal y rigidez de nuca

*Afectación leptomeníngea en el 42%

(asintomática) Síntomas oculares: 10%

*Afectación ocular : 20-25% Radiculopatía

Síntomas

poco

frecuentes

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CLÍNICA

No suelen existir síntomas B

Un 7-8% pueden tener diseminación extracerebral en fases finales.

Aumento de eventos tromboembólicos:59.5%, sobre todo durante el inicio de la quimioterapia. Necesidad de heparina de bajo peso molecular profiláctica.

Goldsmidt et al. Cancer 2003.

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DIAGNÓSTICO

Hª clínica. Imagen: TAC con contraste y/o RMN

-TAC:Sin contraste: lesiones iso e hipodensas.Con contraste: realce homogéneo. En SIDA hasta un 50% captan en anillo.Menor edema perilesional-RMN:Lesiones hipointensas en la secuencia T1 e hiperintensas en la secuencia T2.

1) Lesiones únicas o múltiples

2) Afectación de estructuras profundas

3) Pocas veces necrosis o hemorragia

4) Sin calcificaciones

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DIAGNÓSTICO Estudio del LCR (punción lumbar)

No diagnóstico por la frecuencia de falsos negativos.

La citología es + en el 18-35% de los casos.

* En la recaída LCR es + en el 80% y en necropsia en el 100%.

* Alteraciones del LCR: hiperproteinorraquia, aumento de gammaglobulinas.

* Preferible realizar CITOMETRIA de FLUJO (inmunofenotipaje) MÁS SENSIBLE.

Biopsia estereotáxica de las LOES

(confirmación diagnóstica).

Lai R. et al. Neurology 2002.

Abrey et al, Current Opinion Neurology, 2009.

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ESTADIFICACIÓN

Analítica completa (LDH y beta2microglobulina) Serología VIH Exámen oftalmoscópico con lámpara de hendidura Otros: TAC toraco-abdominal y biopsia de médula

ósea.

PET/TAC: no recomendado de rutina.

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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Procesos neoplásicos Procesos no neoplásicos:

-SIDA: toxoplasmosis cerebral.-Fenómeno del “Ghost tumor”: la desaparición de la LOE tras tratamiento con corticoides orienta a LCP (pero... la esclerosis múltiple o la neurosarcoidosis pueden responder así).

¡ Ante la sospecha de LCP evitar la administración inicial de corticoides!

(salvo datos de herniación)

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PRONÓSTICO

MUY MALO Peor pronóstico que los LBDCG extracerebrales. Con tratamiento sintomático : supervivencia 2-3 m Estudio retrospectivo con 684 casos de 40 estudios

SG a 5 años: 0-19%

Mediana de Supervivencia: 18.6 meses

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PRONÓSTICO

VARIABLES PRONÓSTICAS

Edad (>60) PS (>1)

LDH (> normal) Proteinorraquia (> normal) Infiltración de regiones profundas del cerebro

(regiones periventriculares, ganglios basales, cerebelo).

Son factores pronósticos independientes. Edad <60 y buen PS Mejor SG.Edad >60 Mayor riesgo de recaída y mayor frecuencia de secuelas neurológicas.

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PRONÓSTICO

IELSG (International Extranodal Lymphoma Study Group):

Nº variables SG 2 años SG a 2 años

(HD-MTX)

0-1 80% 85%

2-3 48% 57%

4-5 15% 24%

Ferreri JM et al. J Clin Oncol 2003.

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MSKCC 2006

• CLASE 1 < 50 AÑOS

• CLASE 2 >50 AÑOS KARNOFSKY >70

• CLASE 3 >50 AÑOS KARNOFSKY <70

PRONÓSTICO

Abrey et al, JCO. 2006

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PRONÓSTICO

Mejor pronóstico

Peor pronóstico

Mejor pronóstico

Peor pronóstico

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TRATAMIENTO

““La mejor modalidad terapéutica está por definir”La mejor modalidad terapéutica está por definir”

Existen muchos problemas metodológicos:- Escaso número de pacientes- Estadificación deficiente- Tumores previos- Infección por VIH - No se ha incluido la edad- Seguimientos cortos, y en muchas ocasiones no se

publican actualizaciones diferidas de resultados preeliminares prometedores

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TRATAMIENTO

TRATAMIENTO CON ESTEROIDES

- Respuesta significativa (40%).

- Marcador pronóstico de supervivencia

(respondedores mejor pronóstico)- Respuesta transitoria- DIFICULTA EL DIAGNÓSTICO AP

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TRATAMIENTO

CIRUGÍA

- Ofrece igual resultado que el tratamiento sintomático (mediana de superv de 2-3 meses).

- Secuelas (aumenta el deficit funcional)

- NO INDICADO (sólo biopsia diagnóstica)

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TRATAMIENTO

RADIOTERAPIA

- Tratamiento histórico

- Holocraneal (36-40Gy)

- Respuestas globales >90%

- Mediana de supervivencia: 12-14 meses

- Supervivencia a 5 años: 5%

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RADIOTERAPIA

No establecido el campo y la pauta de irradiación óptima. La RT holocraneal +/- sobreimpresión de zona afecta es

superior a la RT aislada sobre la lesión.(Frec. enfermedad multifocal)

Recomendable incluir la parte posterior del globo ocular. RT craneoespinal: sólo si citología de LCR es + y no

puede hacerse QT intratecal. (NO mejora supervivencia) El hiperfraccionamiento no afecta a la SG ni disminuye la

neurotoxicidad.

Fisher. J Neurooncol. 2005.

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RADIOTERAPIA

Dosis óptima NO establecida

(dosis de >40-50Gy no mejoran los resultados) RT aislada (no + de 50 Gy)

Holocraneal: 45 Gy

Holo + boost: 25-40 + 15-10 Gy QT y posteriormente RT:

Holocraneal: 35-40 Gy

Holo + boost: 20+30 Gy

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RADIOTERAPIA

Neurotoxicidad asociada a la RT(30% global y hasta > 70% en mayores de 60 años)

Aguda:

Edema cerebral transitorio. Tto: corticoides

Precoz (sem o hasta 3m del fin):

Apatia, somnolencia, no focalidad.

A-P: placas desmielinizantes y hemorragias petequiales en la SB.

Es generalmente transitoria.

Tardia (3m hasta 10 años del fin):

5% de los pacientes sometidos a RT holocraneal.

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RADIOTERAPIAExisten 2 formas de neurotoxicidad tardía:

Radionecrosis:

o focalidad neurológica progresiva.

Riesgo es proporcional a la dosis, fraccionamiento y edad.

Más frecuente si se asocia a QT.

Puede responder a los corticoides o no.

Leucoencefalopatía:

o disfunción cognitiva progresiva.

Demencia, psicosis, alt. afectivas.

TC o RM: atrofia cerebral.

Hasta en el 50% de los largos supervivientes que recibieron RT holocraneal.

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RADIOTERAPIA

Desplazada por el tratamiento combinado QT+RT (esta última como consolidación tras la QT) o la QT sóla que obtiene mejor supervivencia.(A multicenter study of treatment of primary CNS lymphoma. Ferreri A.J.M. et al. Neurology 2002.)

No ensayos aleatorizados que comparen las 2 estrategias anteriores frente a la RT sóla.

Estudios en LCP: escaso nº de pacientesensayos fase IIno estudios randomizadosmetaanálisis

Estudios poco sólidos dificil sacar conclusiones

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TRATAMIENTO

TRATAMIENTO COMBINADO

- No son útiles los esquemas de los LNH sistémicos (tipo CHOP).

-1980, Ervin y Canellos, introducen el MTX con éxito en el tratamiento del LCP en recaída.

- El HD-MTX ( > 1g/m2) es el fármaco de elección.

Dosis óptima del MTX está por definir, pero parece que el HD-MTX (1.5-3.5 g/m2) es la pauta estándar cuando se asocia a la radioterapia.Requiere adecuada hidratación, alcalinización y rescate con leucovorin.Periodicidad y nº de ciclos está por definir.No hay diferencias en eficacia ni toxicidad con frecuencia bisemanal o cada 3 semanas.

DeAngelis et al. J Clin Oncol 2002.

(> 1g/m2) es el

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TRATAMIENTO

• 676 pacientes valorables (50 publicaciones 1980-1995)

• Edad media : 57 años• Valora impacto en supervivencia:

* Edad* Dosis de RT*Tratamiento combinado vs QT vs RT* Análisis de mejor secuencia* Altas dosis de MTX Reni et al. 1997.

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TRATAMIENTO

CONCLUSIONES

Análisis multivariante MEJOR SUPERVIVENCIA si:

• Edad < 60 años• Dosis de RT > 40 Gy• QT en combinación con MTX a dosis altas• Secuencia de QT seguida de RT

Reni et al. 1997.

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EDAD

TRATAMIENTO

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COMPARATIVA TRATAMIENTOS

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TRATAMIENTO

• Estudio retrospectivo• 19 estudios prospectivos• 288 pacientes• Tratamiento con QT con HD MTX con o sin RT• Objetivos

* MTX < 3g/m2 vs MTX > 3g/m2* Impacto de otros fármacos asociados* Impacto de QT intratecal* RT inmediata vs diferida Reni et al. 2001.

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TRATAMIENTO

CONCLUSIONES

• MTX > 3g/m2 mejora la supervivencia• Añadir CITARABINA mejora la supervivencia• Añadir Nitrosureas empeora la supervivencia• Añadir Thiotepa ?• RT diferida en paciente en remisión completa no empeora la

supervivencia

Reni et al. 2001.

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TRATAMIENTO

TRATAMIENTO COMBINADO

Consenso universal actual QT+RT es superior a RT sóla.

• Múltiples estudios retrospectivos demuestran que las altas dosis de

Metotrexate y Radioterapia craneal, son claramente mejores que la irradiación sóla.

• A pesar de su eficacia, con esta estrategia solamente se consigue una mediana de supervivencia de 45 meses, y entre un 20 y un 25% de pacientes permanecen vivos a los 5 años.

No definido dosis óptima, duración y regimen terapéutico.

DeAngelis et al. J Clin Oncol 2002.

Ferreri. Neurology 2002.

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TRATAMIENTOTRATAMIENTO COMBINADO

• Neurotoxicidad Suele aparecer después del primer año del tratamiento, y el diagnóstico sólo puede establecerse en ausencia de tumor.

• La asociación de RT multiplica la neurotoxicidad con cifras globales de hasta un 35% .

• Edad ( > 60 años) o mal PS mayor tasa neurotoxicidad (> 80%), con mortalidad 30%.

• Clínica: demencia rapidamente progresiva y ataxia progresivas con profunda repercusión sobre la calidad de vida.

• Hallazgos de imagen: alteración difusa de la sustancia blanca y atrofia cortico-subcortical.

• Hallazgos de autopsia: daño de la sustancia blanca con gliosis, engrosamiento de pared de pequeños vasos y desmielinización.

• Factores predictivos: edad, estado mental al diagnóstico, sexo mujer, y radioterapia predijeron neurotoxicidad en el análisis univariante, y sólo la radioterapia fue significativa en el análisis multivariante.

Blay. J Clin Oncol 1998.Abrey. J Clin Oncol 1998.Plotkin. Curr Opin Neurol. 2005.Omuro. Arch Neurol. 2005.

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TRATAMIENTO

QUIMIOTERAPIA SOLA

En el subgrupo de pacientes > de 60 años:-La tasa de recaída es mayor, pero no hay diferencia en la SG (mediana: 32m).-La QT sóla reduce significativamente el riesgo de neurotoxicidad.-Riesgo de neurotoxicidad > 60 años, se recomienda diferir la RT hasta la recaída.

Análisis retrospectivo con 378 pacientes: La RT holo no aumenta la superv. en caso de remisión completa tras el HD-MTX.(Ferreri AJ et al. Neurology 2002.)

“ QT sóla ,con MTX a altas dosis, como tratamiento exclusivo de inicio en pacientes > 60 años “.

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QUIMIOTERAPIA INTRATECAL

40-50% LCP: infiltración espacio subaracnoideo.-FN en la citología-Recaída meníngea: en aquellos con citología positiva de inicio. Se asocia a recaída cerebral en el 90% (la que marca el pronóstico)

Opciones de tratamiento: RT craneoespinal (muy mielotóxica), No es necesaria la QT intratecal, si la QT sistémica a altas dosis (MTX= o > 3g/m2).

QT intratecal:-MTX, AraC y corticoides (mejor a través de reservorio de Ommaya).-Incrementa el riesgo de neurotoxicidad.-Estudios retrospectivos y prospectivos: no mejora los resultados de la QT sistémica con HD-MTX.

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TRATAMIENTO

POLIQUIMIOTERAPIA

* Distintos grupos de trabajo (1-2) cuestionan la eficacia del HD-MTX en monoterapia, ya que las respuestas son muy bajas (30% de RC, y PD 37%).

* Además la duración de la respuesta es corta, con una media de tiempo hasta la recaída de 13 meses.Estos malos resultados, han planteado de nuevo el uso de poliquimioterapia.

(1) Herrlinger. Ann Neurol 2002. (2) Batchelor. J Clin Oncol 2003.

Abrey et al. Current opinion in Neurology 2009.

No hay estudios que comparen HD-MTX vs poliquimioterapia.

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TRATAMIENTO

TRATAMIENTO CON POLIQUIMIOTERAPIAGrupo Holandes

(Poortmans et al. J Clin Oncol 2003.)* 52 pacientes * < 65 años* Esquema de tratamiento (2 ciclos): MTX 3 g/m2 d 1º y 15ºVP16 100 mg/m2 d 2º y 3ºCCNU 100 mg/m2 d 4ºPrednisona 60 mg/m2 d 1º a 5º

Quimioterapia intratecal e irradiación con 40 GyToxicidad hematológica grado III-IV 78%Muerte tóxica 10%RG: 81% (RC 30 pacientes y RP 6 pacientes)Mediana de supervivencia: 46 mesesConclusión:

Buenas respuestas pero con alta toxicidad. Sólo recomendable en centros muy especializados.

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TRATAMIENTO

TRATAMIENTO CON POLIQUIMIOTERAPIAMSKCC(DeAngelis et al. J Clin Oncol 2002.)- 102 pacientes- Edad media: 58 años- Esquema terapéutico: MTX, VCR, Procarbazina, y QT intratecal

(5 ciclos).- Consolidación con RT holocraneal (45 Gy)- Tasa de respuesta: 94% (RC 58%, RP 36%)- Media de supervivencia libre de enfermedad: 24 meses.- SG: 36.9 meses- Muerte tóxica: 8 pacientes (8%)- 15% presentan severa neurotoxicidad a expensas de los mayores

de 65 años.

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TRATAMIENTO EN LA RECAÍDA

20-30% de LCP son refractarios al tratamiento combinado. La mayoría de los pacientes que obtienen RC con el

tratamiento combinado recaen. Pronóstico ominoso, Superv. de 2 meses. En mayores de 60 años sin RT previa: RT. ¿QAD y TAMO?

- Brevet et al, 2005- Abrey et al, 2003- Cheng et al, 2003- Illerhaus et al, 2006

¿Reinducción con HD-MTX?Chon et al:n=12 pacientes con MTX previo +/- RT, tratados con 8g/m2 cada 10-14 días hasta RC. 10 de ellos alcanzaron una 2ª RC, con med de superv. de 21.6m.

-Pobres resultados- Número de pacientes pequeño- Alta toxicidad (mortalidad)

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TRATAMIENTO

¿ Qué hacemos en nuestro Servicio de Oncología?

- HD-MTX* 500 mg/m2 en 1 hora, seguido de 2500 mg/m2 en perfusión de 23 horas, (se intentan alcanzar niveles óptimos del fármaco en dosis y tiempo) + ARA-C.Se repite el ciclo cada 2-3 semanas.Valoramos respuesta cada 2 ciclos con TAC y/o RNM.Se administran un máximo de 6 ciclos.- En < 60-62 años se asocia RT holocraneal (40-45 Gy)- No administramos QT intratecal.- No se realiza RT ocular (salvo evidencia de infiltración).- La experiencia con la poliquimioterapia en nuestro medio ha sido desalentadora.

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TRATAMIENTO

PERSPECTIVAS FUTURAS

• Es imprescindible formar grupos cooperativos, para disponer de un adecuado nºde pacientes.

• Valorar nuevos fármacos activos:-Temozolamida (alquilante activo en gliomas)-Topotecan-Antraciclinas liposomales-Anticuerpos monoclonales (Rituximab. Intravenoso/intratecal) -Radioinmunoconjugados

• El TAMO se ha demostrado recientemente factible, hay que definir su papel .

Stern. Expert Rev Neurother. 2005. Abrey. Current opinion in Neurology 2009.

Brevet. Eur J Haematol. 2005.

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Reni et al. Eur J Cancer. 2004.

N: 23 pacientes

Temozolamida: 150 mg/m2/día x5 días cada 28 días

LCP previamente tratados con HD-MTX

Mediana de edad: 60 años

5 RC, 1 RP, 4 EE, 13 PD. R.Objetivas: 26%

No toxicidades mayores (vómitos grado 3).

Temozolamida

PERSPECTIVAS FUTURAS

Page 46: Linfomas Cerebrales 1

TopotecanFischer et al. Neurology. 2004.

N: 16 pacientes

LCP refractario o en recaida (15 pacientes tratados con QT, 3 pacientes tratados con QT+RT, 1 paciente tratado con RT)

4 RC, 2 RP.

SLP a 6 meses: 20%. SLP a 12 meses: 13%.

PERSPECTIVAS FUTURAS

Page 47: Linfomas Cerebrales 1

Rituximab (i.v./i.t.)Shah et al. J Clin Oncol. 2007.

- HD-MTX + Rituximab- Incrementa mielotoxicidad G-CSF profilácticos- Excelente control local y supervivencia- Disminuye el riesgo de recaída en SNC en los que

reciben Rituximab sistémico (efecto protector).

PERSPECTIVAS FUTURAS

Page 48: Linfomas Cerebrales 1

QAD y TAMO Abrey et al, Proc Am Soc Clin Oncol 2001.

N=28 con dx nuevo de LCP

5 ciclos de MTX 3.5g/m2 y 2 ciclos de citarabina 3g/m2/ días 1-2

Posterior consolidación (si hay repuesta) con BEAM

14 completaron el tratamiento. 50% de enfermedad quimiosensible

Toxicidad aceptable

5 en RC a los 6 meses del tratamiento. Alta proporción de recaída.

PERSPECTIVAS FUTURAS

Page 49: Linfomas Cerebrales 1

QAD y TAMOIllerhaus et al, Onkologie 2001.

N=24. MTX+Tiothepa+citarabina seguidos de altas dosis de carmustina, tiothepa y RT hiperfraccionada.

19 pacientes alcanzaron RC.

No toxicidad aguda.

PERSPECTIVAS FUTURAS

Page 50: Linfomas Cerebrales 1

QAD y TAMOColombat T. et al , 2006 (Grupo GOELAMS)

Fase II. N = 25 pacientes .- 2 ciclos de MVBP (MTX, VP16, BCNU y metilprednisolona) y QT intratecal profiláctica.- Si RC o RP : Ifosfamida (1.5g/m2 d 1-3) y citarabina (2g/m2/día d 1-2) y posterior colecta.- BEAM (se llevó a cabo en 16 pacientes, hubo 1 muerte tóxica) y trasplante.- Posterior RT holocraneal con dosis de 30Gy (1.8Gy/fr)Resultados- Mediana de seguimiento de 34 meses .- SLE: 46% (proyectada a 4 años)- SG a 4 años: 64%.

PERSPECTIVAS FUTURAS

Page 51: Linfomas Cerebrales 1

QAD y TAMOYoon DH, et al , 2011

Fase II . N = 11pacientes . - 5 ciclos de HD-MTX y 2 ciclos de HD-ARA-C.-Si respuesta: acondicionamiento con BUCYE (Busulfan+Ciclofosfamida+Etopósido) y posterior ASCT.- RC: 10 pacientes. Rcu: 1 paciente (recibio RT posterior RC ).- Posterior RT holocraneal con dosis de 30Gy (1.8Gy/fr)Resultados- Mediana de seguimiento de 25meses: recayerón 6 pacientes.- SG a los 2 años: 88.9%.- Es un tratamiento factible con toxicidad manejable.

PERSPECTIVAS FUTURAS

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“El MTX sigue siendo la clave”

La QT con MTX a dosis altas es la base del tratamiento del LCP en inmunocompetentes. La superioridad de la poliQt sobre el MTX a dosis altas es desconocida.

Fase II, que compara HD-MTX vs HD-MTX+HD-AraC

N = 79Esquema terapéutico: MTX: 3.5 g/m2 vs MTX(igual)+araC: 2 g/m2x2 (día 2-3) + RT secuencialResultados: RG(RC): 40% (18%) vs 69% (46%)

OS (3 años): 32% vs 46%

Conclusiones: La adición de HD-AraC mejoran de forma significativa los resultados , con toxicidad aceptable en pacientes inmunocompetentes con LCP.Deben diseñarse ensayos clínicos randomizados que introduzcan en el brazo control MTX-araC.

A. J. Ferreri, M. Reni, M. Martelli, et al. (ASCO 2009).

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CONCLUSIONES

EL LCP es:

• Tumor INFRECUENTE.

• NO ES UNA ENFERMEDAD CURABLE.

• Necesidad de GRUPOS COOPERATIVOS.

Page 54: Linfomas Cerebrales 1

“Mientras el cerebro sea un misterio, el universo continuara siendo un misterio.”