Linfomas cutáneos:Manejo con RT

Gonzalo Pavez L.Residente de radioterapia oncológica

U. De ChileOct-2016

Tabla de contenidos

• Introducción y caso clínico. Epidemiología.

• Subtipos de linfomas cutáneos T y B.

• Evidencias en manejo por radioterapia.

CASO CLÍNICOPaciente de 65 años, con Linfoma No Hodgkin cutáneo T dg 1980. -Tratamientos previos realizados:Metergin 6-8 meses en 1985, Fototerapia 23 sesiones en 2002-En 2003 presenta lesiones en hemicuerpo izquierdo de 7 meses de evolución. Se cataloga como LNH T cutáneo en etapa tumoral y completa CHOP-Bleomicina de 1/4/03 al 1/7/03.

• Presenta progresión de lesión cutánea única por lo que se trata con RT paliativa 30 Gy en 10 fracciones del 4/8/03 al 22/08/03

• En Dic/03 recibe RT con fotones sobre ingle derecha en dosis de 30 Gy en 10 fracciones con campo AP, e ingle izq en dosis de 30 Gy en 10 fracciones AP/PA.

• En mayo de 2004 se realiza TSEB con electrones de 6 MeV en dosis de 36 Gy a 2 Gy/fracción y protección desde los 20 Gy en cabeza, manos, pies, genitales, ingles.

• En junio de 2004 recibe boost de electrones en calota y hombros con dosis de 30 Gy en 2.5 Gy/fracción, además de plantas de pies con 20 Gy /2Gy fracción.

• En controles posteriores se pesquisa PSA elevado de 11.9 (20/8/10). Se pesquisa Ca. Próstata Gleason 3+4.

• Recibe RT definitiva sobre próstata en octubre de 2010.

• En seguimiento: Sin evidencia de recidiva de dos enfermedades

Epidemiología• Tras tracto gastrointestinal, la piel es la segunda presentación extranodal más fcte

de Linfoma No Hodgkin. • Incidencia en USA 1:100,000 anual

• Comportamiento y pronóstico distintos según tipos histológicos, que pueden comprometer piel en forma secundaria.

• “WHO-EORTC Classification of Cutaneous Lymphomas” de 2005 separó a los linfomas cutáneos en enfermedad distina.

• 65% de los 1°s cutáneos son de tipo T.

Cutaneous lymphoma temporal trends during 1980-1982 through 2004-2005. Data are shown by year of diagnosis in the 9 SEER program registries for all CL, CTCL, MF, pcPTL, and CD30+ LPD, and CBCL. Blood 2009 113:5064-5073

Patogenia• Desarrollo de enfermedad parcialmente comprendido, eventual

etiología multifactorial.• Inicialmente se postula que se inicia como proceso inflamatorio

hiperreactivo, con pérdida de regulación de ciclo celular.

• Factores más relevantes descritos: • Entorno autoimmune• Virus oncogénicos: EBV, VHH 8, VHC. • Bacterias oncogénicas: H Pylori para MALT, Borrelia burgdorferi en linfomas B

Linfomas cutáneos

Linfoma T 70%

Indolente

Micosis fungoide 50% ALCL 8% SQ paniculitis like 1% CD4+ pleomórfico 2%

Agresivo

Sd Sezary 3% Céls NK/T 1-3%

Linfomas B 30%

Indolente

Primario cutáneo MZ Cels B 7% Primario cutáneo centro-

folicular 11%

Intermedio

Primario cutáneo DLBCL 4%, leg type

TIPOS• Linfomas cutáneos B (CBCL, 25%): foliculares, MALT, agresivos como

DLBCL.

• Linfomas T indolentes (70%): Micosis fungoide, cutáneo anaplásico de células alargadas (c-ALCL), papulosis linfomatosa, otros tipos (panniculitis T Linfoma-Like)

• Linfomas T cutáneos agresivos (<10%): Sd. Sézary, T-Periféricos, NK

LINFOMAS CUTÁNEOS T

Micosis Fungoide• Más frecuente de los linfomas cutáneos T de comportamiento indolente.

• Tratamiento de elección es RT. Las recaídas tienen pronóstico favorable, con OS-5a de 95%.

• En estudio holandés de 79 pacientes, solo 16% recayeron sistémicamente a 10 años de seguimiento.

• La papulosis linfomatosa CD30+ tiene remisión espontánea.

Micosis Fungoide• Alibert describe primer caso en 1806: “tumors

en forma de hongo”• 3 casos/ 1,000,000/ año<1000/año US• Edad peak 55-60• Relación H:M 2:1• Más común en porblación afroamericana

Clínica• Presentación heterogénea • Erupción indolente, con placas eritemato-descamativas, con

distribución en tronco.• 3 fases de progresión:

• Erupción Macular eritematosa • Fase de placa/parche, como eczema-psoriasis • Nódulos tumorales/eritrodermia generalizada, con o sin adenopatía o compromiso visceral.

• Puede asociar: células Sezary circulantes.

Fases clínicas

Parche-placa Tumor Eritrodermia

Células Sezary

Células Sezary circulantes

Célula Sezary es célula T maligna con núcleo cerebriforme. ≥1000 /mm3 es dg de Sd Sezary

DIAGNÓSTICO• ISCL/EORTC :

• Sistema de 4 puntos:

• Clínica: % de compromise de piel • Bp de piel• Criterio molecular• Inmunofenotipo: CD3+, CD4+, CD8-, CD30-, CD45RO+,

rearreglo TCR

• Etapificación: Estudio con TAC –TAP o PET/CT, Bp MO solo ante sospecha clínica.

T PIELT1 Enfermedad limitada (< 10 % superficie)

T2 Generalizada (>10%)

T3 Tumoral ( 1 cm)T4 Eritrodermia generalizada (80%)

N N0 LN hasta 1.5 cm N1 LN grandes, no comprometidos en histología o inespecíficos.

N2 LN anormales, pero con arquitectura conservada.

N3 LN con compromiso de arquitectura.

M M0 Sin compromise visceralM1 Compromiso visceral

B (blood)B0 Sin cels Sezar (<5 % de linfocitos )

B1 Células Sezary más de 5%

B2 Más de 1000/microL Sezary

PRONÓSTICO SEGÚN T

1-4 representan T1 a T4.

Mycosis fungoides and Sézary Syndrome. Semin Oncol 1999; 26:276. figure 1, page 279.

PRONÓSTICO SEGÚN COMPROMISO EXTRACUTÁNEO

.

1: 543 pacientes con estadios I/II/III ; 2: 57 pacientes con enfermedad extracutánea Kim, YH, Hoppe, RT. Mycosis fungoides and Sézary Syndrome. Semin Oncol 1999; 26:276. figure 2, page 280.

• Riesgo Bajo:• Parche o placa aislada• Sobrevida media más de 12 años

• Riesgo intermedio• Tumoral o eritrodermia• Sobrevida media de 5 a

• Riesgo alto: • Compromiso visceral.• Sobrevida media de 2.5 años

GENERALIDADES DE MANEJO

• Rol de tratamiento frecuentemente es paliativo • Terapia agresiva y precoz solo alivia síntomas, pero no DFS ni OS. • Piel se hace susceptible a infecciones por estado de inmunosupresión.

• Manejo local: • Fototerapia: UVB (Ultraviolet B) o PUVA ( Psoraleno + UVA postQT)- Rpta 98% mediana 43 meses

• QT tópica:- mostazas nitrogenadas o carmustina –Rpta 70-90%• RT • Retinoides tópicos • Corticoides tópicos

• Terapia sistémica • Fotoféresis. – Reservado para Sd Sezary • Terapias biológicas: ( IFN alfa, Denileukin diftitox)• Retinoides orales – Bexaroteno en 2a línea (70 % rpta).• Vorinostat (inhibidor de desacetilación de histonas)• QT agente único: Metotrexato, clorambucilo, gemcitabine, ciclofosfamida.

Hoppe RT, Kim YH,Clinical features, staging, and prognosis of mycosis fungoides and Sezary syndrome, Uptodate.com

MF sin compromiso extracutáneo, sin sínt B

MF cutánea generalizada, sin sint B

Fase tumoral y eritrodermia

Sezary Syndrome • DG: Rearreglo de TCR en southern blot o PCR, además de:

• Céls Sezary más de 1000 cells/microL

• Ó: CD4+ aumentados, CD3+, con razón CD4/CD8 más de 10. CD4 con fenotipo anormal.

Enfermedades linfoproliferativas CD30+

• 2o grupo más fcte (30%)

• C-ALCL y LyP forman espectro de enfermedad. Apariencia clínica es mandatoria para definer manejo.

• Casos borderline: A pesar de correlación clínica-patológica no de puede establecer diferencia. Se require de seguimiento clínico.

•Linfoma anaplásico primario cutáneo (C-ALCL)

•Papulosis linfomatosa (LyP)

.

Lesiones usualmente preentarán regression

espontánea.

Papulosis linfomatosa –Tipos histológicos

• TIPO A (75%): pequeños grupos de células multinucleadas o Reed-Sternberg like, CD30+, con infiltrado inflamatorio difuso

• TIPO B (menos de 10%): Infiltrado epidermotrópico, con células con núcleo cerebriforme como MF. Células CD30+ escasas.

• TIPO C: Población monótona CD30+. Similar a linfoma anaplásico, pero con invasion subcutánea minima.

(*) 10-20 % asociarán otra enfermedad linfoproliferativa.

Linfoma 1º Cutáneo anaplásico• 9% de todos los linfomas

cutáneos. • Mandatorio descartar

enfermedad sistémica.• No presenta manifestaciones

extracutáneas, ni t(2;5), ALK, o EMA

• Lesión rojiza ulcerada nodular. Lesiones mutifocales en 20%

GENERALIDADES DE MANEJO

• Enfermedad localizada: Cx o RT

• Enfermedad multifocal: metotrexato en bajas dosis.

• Enfermedad extracutánea: QT basada en doxorrubicina.

Linfoma T panniculitis-like (alfa beta)• Menos del 1% de Linfomas cutáneos. • CD8+/CD4+ en infiltrado subcutáneo.

• Dos subgrupos: Fenotipo α/ β T (buen pronóstico, indolente 80% sobrevida a 5 años), fenotipo γ/δ T (CD4- CD8- CD56+) de muy mal pronóstico

• Presentación frecuente con síntomas constitucionales, sd hemogfagocítico, pancitopenia. Diseminación extracutánea infrecuente.

• Manejo: RT con corticoterapia sistémica. QT para recurrencias.

• WHO-EORTC separa γ/δ T en grupo distinto

Linfoma cutáneo gamma-delta

• Rearreglos de receptor TCR en cdena gamma-delta. • Enfermedad altamente agresiva. Mediana de

sobrevida 15 meses.• Clínica: pancItopenia, 1/3 con sd hemofagocítico

complicado, espleno-hepatomegalia, falla hepatica.

LEUCEMIA/LINFOMA DEL ADULTO T

• Asociado a HTVL-1.• Caracterizado por células circulantes atípicas. • Lesiones de piel muy similares a MF.• CD3+CD4+CD8-CD25++++

• Se dividen en agudos y crónicos. Enfermedad crónica de manejo similar a MF, aguda require QT.

Linfoma NK extranodal, de tipo nasal

• Asociado a EBV. • Múltiples placas y tumors en tronco,

extremidades, nariz y nasofaringe. • Puede o no asociar síntomas B.• CD2 y CD56 + (Tipo NK )• Mediana de sobrevida menor al año.

Linfoma cutáneo 1° agresivo epidermotrópico CD8+• Caracterizado por proliferación epidermotrópica CD8+ y

comportamiento clínico agresivo. • Presentación con pápulas eruptivas, nódulos, tumors centralmente

ulcerados. LN no comprometidos, con compromise visceral posible• Tto: QT basada en antraciclinas.• Mediana de sobrevida: 32 meses

LINFOMAS CUTÁNEOS B

Linfomas B• Primarios cutáneos marginales

• Primarios cutáneos centrofoliculares

• Primarios cutáneos difusos B, leg type

• Linfomas B intravasculares

MARGINALES• Característicamente indolente. Dentro de

marginales extranodales como MALT. • Cerca de 10% del total.

CD20, CD79a, bcl-2 +CD5, CD10, ybcl-6 (-; distinto a follicular)

MANEJO• Lesiones solitarias

• RT o Cx

• Asociado a B.burgdorferi• ATB : Doxiciclina 100 mg C/12h por 3 semanas

• Múltiples lesiones• Chlorambucilo or• IFN intralesional CR 50%• Rituximab intralesional

• Pronóstico: OS cercano a 100% 5 años

FOLICULAR• Mezcla de centrocitos y centroblastos.• Inmunofenotipo: CD20, CD79a y bcl-6 (+). BCL2

(-) Sin t(14.18) como Linfomas Foliculares • Presentación como nódulos solitaries o

agrupados, más en área de cabeza y cuello. Rara vez multifocal.• Pronóstico con OS > 90%

MANEJO• Enfermedad localizada: manejo con RT

preferencial.

• Recidiva cutánea: 20%. Evaluar reirradiación

• Enfermedad extensa o extracutánea: Régimen basado en antraciclinas.

Difuso – leg type• Predominancia de centroblastos e

inmunoblastos con forma alargada. • Característicamente en EEII. • Más fcte en mujeres añosas. • Células B expresan CD-20 y CD79a. • Desarrollo de lesiones entre semanas y meses• Fcte compromise extranodal• OS 5 años de 55%. • Usualmente requieren QT basada en

antraciclinas, con posibilidad de RT para lesiones pequeñas.

Intravascular • Presentación fcte en SNC, pulmones, piel. • En caso de piel, con infiltración de dermis y

subcutáneo con proliferación extensa.

• OS a 3 años 56% vs. 22% para enfermedad cutánea vs diseminada.

• Presentación como placas violáceas y lesiones telangectásicas en EEII o tronco.

EJEMPLOS DE TTO

RECOMENDACIONES DE TARGET (Enfermedad localizada)• Para T1a-b se recomienda margen que va de 0.5-5 cm. EORTC/ISCL

plantea margen de 1-1.5 cm para foliculares y marginales.• Margen en profundidad es similar, pero hay que estar seguro de

espesor de lesión y su cobertura.• En gral tratamiento óptimo se obtiene con electrones de 6-9 MeV, en

forma alternativa con RX de 100 kV.• Para lesiones profundas/bulky se pueden requerir RX de alta energía y

uso de bolus.

RECOMENDACIONES PARA LNH-T• Dosis curativas se alcanzan en LF y LM con dosis de entre 20 y 45 Gy.

Mas frecuente entre 24-40 Gy. • EORTC recomienda dosis de 20-36 Gy para marginales, y más de 30

Gy para foliculares. NCCN recomienda 24-30 Gy para marginales. ILROG extiende recomendación a foliculares.• Dosis paliativas de 2 Gyx2 tienen CR de 72%, con 30% que requiere

retto a los 6.3 meses.• Para L. Cut. Anaplásico ILROG recomienda dosis de 24-30 Gy

(evidencia poco sólida).

RECOMENDACIONES PARA LNH-B• RT idealmente después de R-CHOP.• CTV= GTV+1-2 cm• Dosis recomendada es de 36-40 Gy. 40 Gy si paciente no recibe QT.

RECOMENDACIONES PARA OTROS SUBTIPOS• Linfoma paniculitis-like T: uso de más de 40 Gy.

• Linfoma T gamma-delta: 24-30 Gy, con alto riesgo de recaer, usualmente presentación multifocal.

• Linfoma NK nasal: 50 Gy con boost de 10 Gy.

RECOMENDACIONES PARA MICOSIS FUNGOIDE• Paliativo: 2 Gyx 2 logra respuesta de <30%, pero dosis más altas de 8

Gy logran más de 90% (Posibilidad de usar 8-12 Gy). Margen 1-2 cm

• Uni-lesion: Dosis de 6-24 Gy. Esta última con menor riesgo de falla. Margen de más de 2 cm.

REVISION DE LITERATURA

Dutch Cutaneous Lymphoma Group Arch Dermatol 2007;143:1520• N=153 (1985-2005)••

Clasificación WHO-EORTCTodos con RT––

20-46 Gy (mediana 40 Gy) Tumor + 2 cm de margen

• CR 99%

Dutch Cutaneous Lymphoma Group Arch Dermatol 2007;143:1520

SUPERVIVENCIA LIBRE DE ENFERMEDAD

Dutch Cutaneous Lymphoma Group Arch Dermatol 2007;143:1520

SUPERVIVENCIA LIBRE DE RECAIDAS

FCL- 72% recurrencias cutáneas

De total de recurrencias:MZL- 80% recurrencias cutáneas

Leg-type- 44% recurrencias cutáneas

Italian Study Group for Cutaneous LymphomasZinzani P L et al. JCO 2006;24:1376-1382

•••

N=467 (1980-2003) de 11 centrosClasificación WHO/EORTCRT o Cx para enfermedad localizada––

35-45 Gy CR 98% para FCL/MZL y 81% DLBCL, leg type

• QT para DLBCL o diseminado:

––

CHOP CR 76-86% para FCL/MZL y 80% para DLBCL, leg type

Italian Study Group for Cutaneous LymphomasZinzani P L et al. JCO 2006;24:1376-1382

OS DFSTTP

OS DFS

(A) Time-to-progression curve according to the WHO-European Organisation for Researchand Treatment of Cancer (EORTC) diagnosis (P = .039); (B) overall survival of all patients; (C)disease-free survival of all patients; (D) overall survival by histology; (E) DFS according toextent of cutaneous disease

Dutch Cutaneous Lymphoma Group Senff N J et al. JCO 2007;25:1581-1587

Overall survival of primary cutaneous follicle center lymphoma (PCFCL) and primarycutaneous large B-cell lymphoma, leg type (PCLBCL LT) further subdivided by site.

Desórdenes linfoproliferativos CD30+Papulosis linfomatosa ALCL cutáneo • Indolente

• Persistente/progresivo• Enfermedad crónica,

recurrente con remisión espontánea.

••

Puede tener regresión espontáneaNódulos localizados, aislados

• LNs regionales + en ~10%

•

•

Puede haber población monoclonal20% puede desarrollar otro linfoma

ALCL primario cutánea

RT sola- 40 Gy

Dutch Cutaneous Lymphoma Group Blood 2000;95:3653-3661

ALCLRT- 99% CR40%recaídas

90%Recaídas cutáneas

Desórdenes LP CD30+ Stanford J Am Acad Dermatol 2003;49:1049

Disease-Specific Survival • RT (ALCL)

––

86% CR 71% CONTROL LARGO PLAZO

TSEI

• Uso en MF desde 1950s.

• Características de megavoltaje hicieron favorable la técnica.

• Objetivo: Uniformidad de dosis a piel y dosis minima a órganos internos.

• No es fácil de lograr, dada la anatomía irregular de los pacientes.

• Técnica requiere protección de órganos nobles, como ojos.

• Dosis clásica: 40 gy en 20 fracciones.• Informar:1.- Especificaciones del campo: tamaño de 80x200cm2, uniformidad de al menos 80% en centro nominal del campo (típicamente ± 5% de dosis al zmax en fantomas con haz central), SSD de 300-500 cm, 6-10 MeV.

2.- Especificaciones en superposición de campos duales o múltiples: tasa de dosis en zmax en haz central, contaminación con Bremmsstrahlung en punto de referencia en ombligo o punto medio similar.

3.- Aspectos clínicos: órganos a proteger, dosis con terapia previa fotónica, regiones que requieren boost, etc.

• Punto de calibraciónUbicado en Zmax en fantomas. Uso de cámaras de ionización en eje central (output), y otra fuera del eje para evaluar planicidad.

• Se prescribe en piel a nivel de ombligo (punto de prescripción). En general es eje axial de haz central.

• La tasa de dosis en piel en general se relaciona con output del haz en punto de calibración.

QA• Protocolos tienen 3 categorías:

1.- Básicos: en relación a equipos utilizados.2.- Pretto: Calibración, preparación de equipo.3.- TTO: Se relaciona con mediciones realizadas durante sesiones.

Disposición de campos

Uso de filtro de acrílico de 1 cm para proporcionar scatter y homogeneizar el haz de radiación.

Se utilizan 3 campos duales/día. (ej: AP+2OA, PA+2OP).

Se evalúan campos duales por • Separado y luedo se realiza perfil• confirmatorio

• Reports of practical oncology and radiotherapy 1 9 ( 2 0 1 4 ) 120–134

Institutional experience with a rotational total skin electron irradiation (RTSEI) technique—A three decade review (1981–2012). Evans et al, Reports of practical oncology and radiotherapy 1 9 ( 2 0 1 4 ) 120–134

RESULTADOS CLÍNICOS

Roberge D, Muanza T, Blake G, Shustik C, Vuong T, FreemanCR. Does adjuvant alpha-interferon improve outcome whencombined with total skin irradiation for mycosis fungoides?Br J Dermatol 2007;156:57–61.

Freeman CR, Suissa S, Shenouda G, et al. Clinical experiencewith a single field rotational total skin electron irradiationtechnique for cutaneous T-cell lymphoma. Radiother Oncol1992;24:155–62.13.

MUCHAS GRACIAS