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PRODUCCIÓN INDUSTRIAL DE ANTIBIÓTICOS

Bioquímica y Microbiología IndustrialUniversidad de Zaragoza

Antibióticos

• Sustancias químicas, producidas por microorganismos, que matan o inhiben el crecimiento de otros organismos.

• Son productos del metabolismo secundario y su rendimiento es relativamente bajo.

• La síntesis química no puede competir• Producidos por hongos filamentosos y bacterias de

grupo de los actinomicetos.• Se conocen mas de 8.000 sustancias antibióticas, la

mayoría producidas por unos pocos géneros:– Streptomyces, Penicillium y Bacillus.

BacitracinaCefalosporinaChloranfenicol

CicloheximidaCicloserinaEritromicinaGriseofulvinaKanamicinaLincomicinaNeomicinaNistatinaPenicilinaPolimixina BEstreptomicinaTetraciclina

Bacillus licheniformisCephalosporium sp.Streptomyces venezuelae(hoy síntesis química)Streptomyces griseusStreptomyces orchidaceusStreptomyces erytreusPenicillium griseofulvinStreptomyces KanamyceticusStreptomyces LincolnesisStreptomyces fradiaeStreptomyces nourseiPenicillum chrysogenumBacillus polymyxaStreptomyces griseusStreptomyces rimosus

Antibiótico Microorganismo productor

Algunos antibióticos producidos comercialmente

Tipo de microorganismo

Bacteria esporuladaHongoActinomiceto

ActinomicetoActinomicetoActinomicetoHongoActinomicetoActinomicetoActinomicetoActinomicetoHongoBacteria esporuladaActinomicetoActinomiceto

Tipos de acción de agentes

antimicrobianos

“Los antibióticos matan o inhiben el crecimiento de otros organismos”

Espectro de acción de algunos agentes terapéuticos

Vancomicina

Clasificación de los antibióticos

según su estructura química

Clasificación de los antibióticos según su modo de acción

RNA polimerasaRifampicinaEstreptovaricinas

Elongación del RNAActinomicina

Ejemplos de Antibióticos

PRODUCCIÓN MUNDIAL ANUAL Y CONSUMO DE ANTIBIÓTICOS

Cada año se manofacturan más de 500 toneladas de agentes quimioterapeúticos

37%

11%14%

17%

3%

3%

15%

CefalosporinasMacrólidosQuinolonasPenicilinasAminoglicósidosTetraciclinasOtros


ß-lactámicos


•Uno de los grupos de antibióticos más importante tanto históricamente como clínicamente.

•Incluyen: las penicilinas, cefalosporinas y cefamicinas

Estructura de algunas penicilinas

importantes

Modo de acción de la penicilina

Tipos de ß-lactámicos

Penicilinas Biosintéticas y Semisintéticas

•Fermentación sumergida•Tanques de 40.000 a 200.000

litros•Producida como metabolito secundario•Medio:

–Licor de maceración de maíz–Lactosa–Fenilacético

Fermentación de la penicilina

Purificación de la Penicilina


AMINOGLICÓSIDOS•Contienen aminoazúcares unidos por enlaces

glucosídicos.•Para combatir bacterias gram negativas.•Actúan inhibiendo la síntesis de proteínas interfiriendo

con la únidad 30S del ribosoma.•Causan graves efectos secundarios y se desarrolla

facilmente la resistiencia de los microorganismos a los mismos.

•Su uso contra gram negativas a disminuido desde que se desarrollaron las penicilinas semisitéticas y las tetraciclinas.

•Clínicamente útiles:1.Estreptomicina (tuberculosis)2.Kanamicina3.Gentamicina4.Neomicina

•Se consideran hoy antibióticos de segunda elección cuando otros antibióticos son ineficaces.

Kanamicina


Síntesis de la Estreptomicina

•Streptomyces griseus•Tres rutas bioquímicas•Típico metabolito secundario

Factor A de S. griseus

1µg de Factor A puro añadido a cultivos de una cepa mutante incapaz de producir Factor A puede conducir a la producción de mas de 1 g de estreptomicina

PRODUCCIÓN INDUSTRIAL DE ANTIBIÓTICOS MACRÓLIDOS


•Contienen grandes anillos lactónicos unidos a una parte glucídica.

•Varían tanto en el anillo como en la parte glucídica.•Actúan inhibiendo la síntesis de proteínas interfiriendo

con la unidad 50S del ribosoma.•El macrólido más conocido es la eritromicina.•Se usa en lugar de la penicilina en pacientes alérgicos a

esta y a otros -lactámicos.•Otros macrólidos:

1.Oleandomicina2.Espiramicina3.Tylosina

•La eritromicina ha resultado especialmente valiosa para el tratamiento de la legionelosis por la sensibilidad a la misma de la Legionella pneumophila.

Eritromicina

PRODUCCIÓN INDUSTRIAL DE ANTIBIÓTICOS TETRACICLINAS


•Su estructura básica consta de un sistema con un anillo de naftaceno. A este anillo se unen algunos de los diversos componentes

•Actúan inhibiendo la síntesis de proteínas interfiriendo con la función de la subunidad 30S del ribosoma.

•Fueron los primeros antibióticos de amplio espectro. Atacan a bacterias gram positivas y gram negativas.

•La tetracilina, la aureomicina y la terramicina son producidos por microorganismos, pero existen también tetraciclinas semisintéticas

•Las tetraciclinas son junto a los -lactámicos los antibióticos más importantes de aplicación médica.

•La tetraciclinas se utilizan tambíen en en medicina veterinaria, y, en algunos países, como suplemento alimentario para la aves y los cerdos.

Fermentación de tetraciclinas

•La biosíntesis implica un gran número de pasos enzimáticos y su regulación es muy compleja.

•En la clorotetraciclina hasta 72 productos intermedios implicando mas de 300 genes en Streptomyces aureofaciens.

•La glucosa y el fosfato producen represión de la síntesis de clorotetraciclina.

•En su producción se utiliza sacarosa en lugar de glucosa, para evitar la represión.

Antivíricos


“Dado que el hospedador y el virus utilizan la maquinaria metabólica y de reproduccion, y las estructuras del hospedador, los esfuerzos por controlar los virus con fármacos frecuentemente son tóxicos para el hospedador”

Compuesto quimioterapéuticos antivíricos

Quimoterápicos antivíricos


•Análogos de nucleósidos:–Zidovudina (AZT)

•Inhibidores no-nucleósido:–Nevirapina–Ácido fosfonofórmico–Rifamicina

•Inhibidores de la proteasa:–Saquinavir–Ritonavir

Interferón•Sustancias antivíricas producidas por muchas

células animales en respuesta a la infección por ciertos virus:

–IFN-: leucocitos–IFN-: fibroblastos–IFN-: linfocitos

•Los interferones de las células infectadas por virus interaccionan con los receptores de las células no infectadas y promueven la síntesis de las proteínas antivíricas que impide la posterior infección del virus.

•Son específicos de especie•Uso como agentes terapéuticos•La producción endógena es estimulable

Resistencia a antibióticos


“Capacidad adquirida de un microorganismo para resistir los efectos de un antibiótico al cual es normalmente susceptible”

¿De donde y por qué surgen genes de resistencia?


•Probablemente se adquieren de los propios productores de antibióticos, a través de un proceso de intercambio genético.

•Estos los desarrollaron para protegerse de los antibióticos que ellos producen.

•La existencia de estos génes implica que, en condiciones adecuadas, es posible trasferir la resistencia a otros microorganismos.

Mecanismos de resistencia


1. Se carece de la estructura diana:• Los micoplasmas no poseen una pared celular típica.

2.Impermeable al antibiótico: •Las bacterias gram negativas son impermeables a la penicilina

G.

3. El organismo es capaz de alterar el antibiótico inactivándolo:

•-lactamasas.

4. El organismo modifica la diana del antibiótico.•Resistencia a aminoglicosidos y cloramfenicol por mutaciones

en el RNA ribosómico

5.Alteración de la vía metabólica bloqueada por el antibiótico.

6.Bombeo eficiente del antibiótico hacia el exterior (eflujo)

Mecanismos de resistencia bacteriana a los antibióticos

Bacterias entéricas

Staphylococcus aureus

Bacillus subtilis

Plasmídica

Cromosómica

Tetraciclinas

Cloranfenicol

Eflujo



CromosómicaSulfonamidasDesarrollo de una vía bioquímica resistente






CromosómicaEritromicina

Rifampicina

Estreptomicina

Norfloxacina

Alteraciones de la diana



Neisseria gonorrhoeae




Plasmídica

Cromosómica

Plasmídica

Cromosómica

Plasmídica

Penicilinas

Cloranfenicol

Aminoglicósidos

Inactivación del antibiótico

(por ejemplo la penicilinasa; enzimas modificadoras como metilasas, acetilasas y fosforilasas)

Pseudomonas areuginosa


CromosómicaPenicilinasPermeabilidad reducida

Mecanismo presente enBase genética de la resistenciaEjemplo de antibióticoMecanismo de resistencia

“La resistencia a los antibióticos puede estar codificada genéticamente por el microorganismo, bien en el cromosoma o en los plásmidos, los llamados plásmidos de resistencia o factores R

Mecanismos de resistencia bacteriana a los antibióticos mediados por plásmidos R

La resistencia a antibióticos: un problema sanitario

La resistencia a antibióticos:El caso de Neisseria gonorrhoeae

•La penicilina ha dejado de ser un antibiótico útil.

•Un número cada vez mayor de cépas productores de -lactamasas

•Las cepas resistentes se han desarrollado a partir de 1980.

•Aunque los patógenos sigan siendo sensibles, se necesita mas dosis de antibiótico: Staphylococcus pyrogenes.

•Agente causante de la escarlatina y la fiebre reumática

La resistencia a antibióticos: un problema sanitario

Otros usos peligrosos de los antibióticos


• Como estimulador del crecimiento en piensos animales.

•50 mg de penicilina/kg de pollo alimentado ahorra 106 kg de pienso por año porque el aumento de peso es más rápido y la eficiencia de la alimentación mayor.

•Razones:Inhibición de infecciones leves y reducción de la inflamación

del epitelio intestinal.Pared intestinal más fina y con mayor capacidad de absorción.

COMBATIR LA RESISTENCIA


1. Uso racional controlado2. Desarrollo de nuevos agentes

a) Análogos a los existentes• Ensayos informáticos• Química combinatoria• Genética combinatoria

3.Nuevas clases de antibióticos:a) Nuevos aislamientos.b) Oxizolidionas

• Interfieren en la interacción del aminoacil-tRNA y el ribosoma

• Inhibidores de aminoacilación

CAUSAS PRINCIPALES DE MUERTE

Africa

Enfermedades infecciosas

61%Enfermedades perinatales, de la

madre y nutriconales10%

Cancer5%

Enfermedades cardiovasculares

8%

Enfermedades respiratorias

2%

Accidentes y heridas7%

Otras7%

Enfermedades infecciosas

11%

Enfermedades perinatales, de la

madre y nutriconales

4%

Cancer18%

Enfermedades cardiovasculares

34%

Enfermedades respiratorias

5%

Accidentes y heridas10%

Otras18%

América

Búsqueda de antibióticos: Rastreo

http://www.tigr.org/tdb/mdb/mdbcomplete.html

producciÓn industrial de antibiÓticos bioquímica y microbiología industrial universidad de...

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