Jesús Oteo Iglesias Laboratorio de Antibióticos Servicio de Bacteriología Centro Nacional de Microbiología ISCIII

Estudio nacional GEIH/GEMARA/REIPI sobre Enterobacterias productoras de

carbapenemasas: Aspectos Microbiológicos.

Carbapenemasas: Enzimas que hidrolizan antibióticos carbapenémicos. Generalmente resistencia a todos los antibióticos β-lactámicos.

Carbapenemasas plasmídicas

Carbapenemasas de clase A

Carbapenemasas de clase B

Carbapenemasas de clase D

KPC Metaloenzimas

VIM, IMP, NDM-1

OXAs en Acinetobacter

OXA-48 en Enterobacterias

%

Porcentaje de E. coli BLEE aislados de sangre

(EARS-Net)

100.132 enterobacterias (35 hospitales)

640 (0,6%) cefamicinases 43 (0,04%) carbapenemasas

Principalmente CIT en E. coli y P. mirabilis; y DHA en

Klebsiella spp.

Principalmente VIM (76,9%) en Klebsiella

(69,7%) y Enterobacter (25,6%)

FIS PS09/00125, Navarro F, Hospital Sant Pau (REIPI)

No KPC ni NDM

Imipenem > 0,5 mg/l

2009

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

OXA-48 group VIM-1 IMP group KPC-2

2009

2010

2011

2012

Tendencia evolutiva (2009-2012) de aislamientos de enterobacterias productoras de carbapenemasas en España según el Programa de Vigilancia del

CNM (ISCIII)

Oteo et al. AAC 2013; 57 (12): 6344-6347.

“Impacto en salud pública de la dispersión de enterobacterias productoras de

carbapenemasas en España: Caracterización molecular de las cepas circulantes”. Fondo de

Investigaciones Sanitarias Vigencia 2013-2016. Proyecto PI12/01242.

Hipótesis general Las infecciones producidas por enterobacterias resistentes a la casi totalidad de antibióticos, incluidos los antibióticos carbapenémicos, están aumentando en España debido a la aparición y diseminación de cepas y/o elementos genéticos móviles portadores de diferentes tipos de carbapenemasas. Hipótesis específicas Distintos eventos promueven la aparición y diseminación de carbapenemasas en Enterobacterias: 1- La selección y dispersión de determinados clones específicos. 2- La aparición y/o dispersión de diferentes tipos de carbapenemasas. 3- La “importación” de clones productores de carbapenemasas prevalentes en otros países. 4- La transmisión interhospitalaria debido al traslado de pacientes colonizados por este tipo de bacterias.

OPORTUNO, TRASCENDENTE Y NECESARIO UN

PROYECTO SOBRE ESTE TEMA (FIS 2012)

Objetivos generales 1- Elaborar un mapa español de las cepas y clones de enterobacterias productoras de carbapenemasas así como de su dinámica de dispersión. 2- Estudiar las características epidemiológicas y clínicas de los pacientes infectados/colonizados por cepas de Enterobacterias productoras de carbapenemasas, así como determinar la cadena epidemiológica de transmisión de estas cepas mediante estudios de colonización. 3- Caracterización molecular de los elementos genéticos móviles que portan carbapenemasas y de los genes de resistencia asociados a la producción de dichos enzimas, así como la secuenciación completa de plásmidos o cepas epidémicas especialmente relevantes. …

Diseño del estudio. - Proyecto multicéntrico con 80 hospitales participantes. - Nueve centros nodo: Primera caracterización de la presencia o no de carbapenemasas y del tipo de carbapenemasa (todos centros REIPI). - Coordinación en el CNM. - Proyecto REIPI, GEIH-SEIMC y GEMARA-SEIMC. Coordinación (IP) Centro Nacional de Microbiología Centros nodo H.U. Vall d`Hebron H.U. Sant Pau H.U. Virgen Macarena H.U. Marqués de Valdecilla C.H.U. A Coruña H.U. Ramón y Cajal H.U. La Paz H.U. Son Espases

Criterios de inclusión: 1- Aislamientos de muestra clínica o muestras de vigilancia

epidemiológica entre el 1-02-2013 y el 30-05-2013.

2- Sólo se incluyó el primer aislamiento por paciente/especie.

3- Aislamientos con CMI >0,125 mg/l para meropenem y/o ertapenem y/o >1 mg/l para imipenem, o halos < 25 mm para meropenem y/o ertapenem y/o < 23 mm para imipenem (criterios EUCAST)

1 hospital

2 hospitales

3 hospitales

>10 hospitales

80 hospitales 33 provincias 15 CCAA

PARTICIPANTES

Cepas productoras de carbapenemasas vs.

cepas no productoras

Tipos de carbapenemasas

382 (54,2%)

323 (45,8%) Carbapenemasa

No carbapenemasa

273 (71,5%)

97 (25,4%)

6 8

OXA-48 like

VIM-like

IMP-like

KPC

Cumplieron criterios de inclusión 705 aislamientos

260 OXA-48 94 VIM-1 13 OXA-245 6 KPC-2 4 IMP-13 2 IMP-22 2 VIM-1+KPC-2 1 VIM-2

286 (74,2%)

39 (10,2%)

33(8,2%)

K. pneumoniaeE. cloacaeK. oxytocaE. aerogenesE. coliS. marcescensC. freundiiM. morganii

Especies bacterianas productoras de carbapenemasas

Distribución de carbapenemasas por provincias

1-2 casos

3-10 casos

11-19 casos

20-50 casos

> 50 casos

> 100 casos

43/80 (53,7%) hospitales al menos 1 caso 18/33 (54,5%) provincias al menos 1 caso

Distribución de infecciones según

muestra

79 (21,7%)

303 (79,3%)

Colonización

Infección

159 (52,1%)

29 (9,6%)

55 (18,2%)

32 (10,6%)

28(9,2%)

Orina

Sangre

Herida

Respiratorias

Otras

Distribución de carbapenemasas según infección/colonización

Distribución por provincias según tipo de carbapenemasas

OXA-48-LIKE

VIM-LIKE

KPC-LIKE

IMP-LIKE

Distribución de clones de K. pneumoniae (MLST) productores de carbapenemasas circulantes en

España

ST11 = VIM, OXA-48, KPC ST15 = VIM, OXA-48, IMP ST326 = OXA-48 ST405 = OXA-48

286 aislamientos/30 STs diferentes (8 de ellos nuevos) Una media de 9,5 aislamientos por ST

76,6 % de los aislamientos

84

7339

23

14

11 6

79 19 ST11

ST405ST15ST326ST147ST16ST307ST101NuevosOtros

Distribución de clones de K. pneumoniae (MLST) productores de carbapenemasas circulantes en España

ST 11

ST405

ST15

ST326

ST147

ST16

Distribución de clones de K. pneumoniae (MLST) productores de carbapenemasas

Distribución de clones de E. coli (MLST) productores de carbapenemasas circulantes en España

ST131 = 6 ST 10= 2 ST 1431= 2

33 aislamientos: 25 OXA-48 (75,7%) Sobre 21 con resultados de STs: 14 STs Una media de 1,5 aislamientos por ST (9,5 en Kpn) STs con más de una

cepa por ST = 47,6% de los aislamientos

2

2

1

1

ST131

VIM-1

OXA-48

OXA-48 + CTX-M-15

OXA-48 + CTX-M-14

Dice (Tol 1.0%-1.0%) (H>0.0% S>0.0%) [0.0%-100.0%]Enterobacter

100

9590858075706560555045

F01/08 VIM-1

F01/14 VIM-1

E05/01 VIM-2

H00/07 VIM-1

A07/05 OXA-48

H00/20 VIM-1

D01/12 VIM-1

D01/27 VIM-1

D01/04 VIM-1

D01/11 VIM-1

D01/17 VIM-1

G05/21 VIM-1

B01/07 VIM-1

B04/05 OXA-48

B03/56 VIM-1

E04/07 VIM-1

C13/05 VIM-1

D01/07 VIM-1

G05/15 VIM-1

G05/10 VIM-1

G05/14 VIM-1

G02/02 VIM-1

A05/46 OXA-48

A07/12 VIM-1

D01/19 OXA-48

G05/18 KPC-2

I01/12 VIM-1

I00/34 VIM-1

H00/17 VIM-1

F01/03 IMP-13 like

F01/04 IMP-13 like

F01/09 IMP-13 like

F01/13 IMP-13 like

G05/19 VIM-1

F01/16 VIM-1

A09/31 VIM-1

D01/03 VIM-1

A07/21 OXA-48

D01/09 VIM-1

Epidemiología molecular Enterobacter cloacae

VIM-1/Vizcaya

IMP-13/Vizcaya

VIM-1/Valencia

VIM-1/Madrid

Prevalencia de infecciones por Kpn (datos sobre 67 hospitales, 33 con casos)

0 2 4 6 8 10 12

A03 A05 C06 I00

A09 A07 C01 A04 C08 C04 B06 A14 A19 I01

Total D01 G00 H04 G05 C13 I02

H00 A01 G02 C09 C10 A12 A08 B00 A18 C03

Prev. Kpn (%)

Prevalencia de infecciones por Enterobacter spp. (datos sobre 67 hospitales, 11 con casos)

0 1 2 3 4 5 6 7

D01

F01

C13

E04

H00

E05

A07

A09

I00

B03

A05

Total

Prev. Entb (%)

0 0.05 0.1 0.15 0.2 0.25 0.3 0.35 0.4 0.45

I00

A07

C01

I01

A05

D01

C06

C08

A09

A01

A12

Total

Prev. Eco (%)

Prevalencia de infecciones por Escherichia coli (datos sobre 67 hospitales, 11 con casos)

Kp >4%

Kp >3-≤4% Kp ≤1%

Kp >1-≤3% No casos

Casos sin prev.

Entb >4%

Entb >1-≤3% Entb ≤1%

Prevalencia de infecciones por Kpn and Entb productoras de carbapenemasa por provincias

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

CTX-M-15 like Negativo SHV-like CTX-M-14 like

Kpn

Eco

%

Asociación de BLEE con producción de OXA-48 según especie

237 K. pneumoniae 25 E. coli

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

OXA-48 like

VIM + IMP

KPC

Sensibilidad a antibióticos no β-lactámicos en función de tipo de carbapenemasa

%

Sensibilidad a antibióticos carbapenémicos en función del tipo de carbapenemasa (EUCAST)

ERT

MPM

IMP

Sensibilidad a aztreonam en aislamientos productores de VIM-1 según especie

%

Distribución de carbapenemasas por provincias

1-2 casos

3-10 casos

11-19 casos

20-50 casos

> 50 casos

> 100 casos

… más casos en hospitales participantes durante todo 2013 (información añadida desde PV de la RA del CNM)

Conclusiones

1- Diseminación de enterobacterias productoras de carbapenemasas debida principalmente a:

a) Irrupción de Kpn-OXA-48. b) Expansión de unos pocos clones especialmente prevalentes como

ST11, ST405, ST15 y ST326. 2- Amplia distribución geográfica, aunque con distinta prevalencia: 18/33 provincias españolas con casos (23 a final de 2013) 3- Transmisión a Escherichia coli, incluido clon exitoso ST131.

4- Actualmente la resistencia extensa por produción de carbapenemasas: una de las principales amenazas en el mundo de la resistencia a antibióticos.

5- Necesidad de sistemas de alerta precoz en centros sanitarios interconectados entre si. Amenaza global.

6- Necesidad de adaptación de los sistemas sanitarios para combatirla, equipos multidisciplinarios.

Desarrollo futuro del proyecto

1- Estudiar las características epidemiológicas y clínicas de los pacientes infectados/colonizados por estos microorganismos. 2- Estudiar la prevalencia y los factores asociados de la colonización por enterobacterias productoras de carbapenemasas en pacientes que ingresen en UCIs. 3- Realizar selección de cepas por especie/mecanismo/clon para caracterización molecular de los elementos genéticos móviles que portan carbapenemasas y de los genes de resistencia asociados a la producción de dichos enzimas 4- Secuenciación del genoma completo de determinadas cepas clonales de enterobacterias productoras de carbapenemasas especialmente diseminadas en la población española. 5- Determinar el perfil de actividad frente a cepas con resistencia extensa o pan-resistencia productoras de carbapenemasas de una colección de 150 extractos naturales con actividad antibiótica (MEDINA). 6- Explorar la identificación de posibles nuevas dianas para el desarrollo de nuevos productos o moléculas (vacunas, pruebas diagnósticas, atenuantes de virulencia y otros).

Agradecimientos Hospitales H. General Universitario Gregorio Marañón (Dra. Emilia Cercenado Mansilla); Fundación Hospital de Alcorcón (Dr. Alberto Delgado-Iribarren Gª-Campero) ; Hospital El Escorial (Dra. Luisa García Picazo); Hospital Carlos Haya (Dr. Juan M Hernández Molina); H. Universitario Central de Asturias (Dra. Ana María Fleites); Complejo Hospitalario Universitario de Badajoz (Dr. Eugenio Garduño Eseverri); H. Universitario de Guadalajara (Drs. Alejandro González Praetorius y Sonia Solís del Baño); Complejo hospitalario de Navarra (Drs. Alberto Gil Setas y Carmen Ezpeleta); Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda (Dra. Mª Isabel Sánchez Romero); Hospital "La Plana", Villarreal,Castellón (Dr. Alberto Yagüe Muñoz); H. Royo Villanova (Dra. Carmen Aspiroz); Hospital de Cabueñes (Gijón-Asturias) (Dra. María Dolores Miguel Martínez); BRSalud (San Sebastián de los Reyes, Madrid) (Dr. Esteban Aznar); Hospital San Agustín de Avilés (Asturias) (Dr. Pedro de la Iglesia); Complejo Asistencial Universitario de León (Dra. M. Isabel Fernández-Natal); Hospital Universitario Severo Ochoa (Leganés, Madrid) (Dra. Isabel Wilhelmi de Cal); Hospital Virgen de la Salud, Toledo (Dr. José Antonio ); Hospital San Joan de Deu (Dra.Gloria Trujillo Isern); Hospital Universitario de Alicante (Dra. Adelina Gimeno Gascón); Hospital del SAS de Jerez (Cádiz) (Dr. Juan Carlos Alados Arboledas); Hospital Universitario Virgen de las Nieves (Granada) (Dra. Mª Dolores Pérez Ramírez); Hospital Puerta del Mar (Cádiz) (Drs. Fátima Galán y Paquita Guerrero Sánchez); Hospital Clínico de Málaga (Dra. MV García); Complejo Hospitalario de Jaén (Dr. Inocente Cuesta); Hospital del SAS de la Línea (Cádiz) (Dr. Antonio Sánchez Porto); Corporació Sanitària Parc Taulí (Barcelona) (Dr. Mateu Espasa Soley); Hospital Verge de la Cinta (Tortosa, Tarragona) (Dra. Mar Olga Pérez Moreno (Terrassa) (Dra. Pepa Pérez Jové); Sant Joan Despí Moisès Broggi (Barcelona) (Dra. Raquel Clivillé Abad); Hospital General de Igualada (Barcelona) (Dra. Amparo García); Hospital General de Vic (Barcelona) (Dr. Josep Vilaró Pujals); Hospital Universitari de Sant Joan (Reus, Tarragona) (Dr. Frederic Ballester); Hospital General de Granollers (Barcelona) (Dra. Carmina Martí Sala); Hospital de Mataró (Barcelona) (Dra. Goretti Sauca); Corporació de Salut del Maresme i La Selva (Girona) (Dra. Carmen Gallés); Hospital de Barcelona-SCIAS (Barcelona) (Dra. Montserrat Sierra); H. General del Parc Sanitari Sant joan de Deu (Sant Boi de Llobregat, Barcelona) ( Dra. Araceli González Cuevas); Laboratorio de Referencia de Catalunya (Barcelona) (Dra. Concha Segura); Hospital Universitari i Politècnic La Fe (Valencia) (Dr. Salvador Giner Almaraz); Hospital Vega Baja (Orihuela-Alicante) (Dra. Nieves Gonzalo Jiménez); HGU de Elche (Dra. Pilar López García); H. Mateu Orfila (Mahon, Menorca) (Dr. Lluís Carbó Saladrigas); Complejo Hospitalario de Pontevedra (Dr. Jesús Martínez López); Complejo Hospitalario Universitario de Vigo (CHUVI) (Pontevedra) (Drs. Lucía Martínez Lamas y Jorge Julio Cabrera Alvargonzález); Complejo Hospitalario de Soria (Dra. Susana García de Cruz); Complejo asistencial de Zamora (Dra. Mª Fe Brezmes Valdivieso); Complejo Asistencial de Burgos (Dra. Mª del Pilar Ortega Lafont); Hospital de Cruces (Vizcaya) (Dr. José Luis Hernández Almaraz); H. del Bierzo (Ponferrada) (Dra. Carmen Raya Fernandez); Hospital Sierrallana (Torrelavega, Cantabria) (Dra. Ana Belén Campo); Hospital Universitario de Álava (Dr. Andrés Canut Blasco); H. de Galdakao (Vizcaya) (Dra. Pilar Berdonces Gonzalez); HU de Álava-Txagorritxu (Álava) (Dra. María Concepción Lecaroz Agara); Hospital General de Segovia (Dra. Susana Hernando Real); Hospital de Ciudad Real (Dra. María Dolores Romero Aguilera); HU Niño Jesús (Madrid) (Dra. Belén Hernández Milan); Hospital Universitario de Torrejón (Madrid) (Dra. Mª Teresa Ledo Varela); Hospital Doce de Octubre (Madrid) (Dra. Mª Angeles Orellana Miguel); Hospital Virgen del Puerto (Plasencia, Cáceres) (Dr. Carlos García Tejero); Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa (Zaragoza) (Drs. F. Javier Castillo García y Cristina Seral García); Hospital San Pedro (La Rioja) (Dr. Jose Manuel Azcona Gutierrez); Hospital Universitario Miguel Servet (Zaragoza) (Dra. Isabel Ferrer Cerón); H. Universitario de Gerona Dr. Josep Trueta (Gerona) (Dra. Montse Motjé Casas); Fundación Hospital de Calahorra (La Rioja) (Dra. Marta Lamata Subero); Hospital de la Princesa (Madrid) (Dra. Teresa Alarcón Cavero); Hospital Universitario de Getafe (Madrid) (Dr. David Molina Arana); Hospital San Pedro de Alcántara (Cáceres) (Dra. Carmen Pazos Pacheco); H. Obispo Polanco (Teruel) (Dra. M. Pilar Chocarro Escanero)

Nueve centros nodo CHU A Coruña

HU M. de Valdecilla HU Sant Pau

HU Son Espases HU Virgen Macarena

HU Vall d’Hebron HU La Paz

HU Ramón y Cajal

Ochenta hospitales

participantes

Laboratorio de Antibióticos del CNM.

Y en general al CNM por su apoyo.