Privilegio inmunológico del pelo y sus implicaciones terapéutcas

Expositor: Expositor: Dra. Ana Graciela Angulo MDra. Ana Graciela Angulo M

Tutores: Tutores: Dra. Faddy Graterol Dr. Antonio Rondón –LugoDra. Faddy Graterol Dr. Antonio Rondón –Lugo

Caracas, marzo 2009Caracas, marzo 2009

Reservorio de células madres y

melanocítcas

Sistema especial de defensa

contra infección

AREA DE PRIVILEGIO

INMUNOLOGICO

Privilegio…pelo

Describir anatomía y fsiología del pelo

Describir privilegio inmunológico

Describir privilegio inmunológico del pelo (PIP)

Consecuencias de la alteración del PIP

Implicaciones terapéutcas

OBJETIVOS

Privilegio…pelo

Infundíbulo

Istmo

Folículo inferior

Bulbo

Músculo pilo-erector

Glándula sebácea

Protuberancia “bulge”

Papila

AnatomíaAnatomía

Privilegio…pelo

MédulaCortezaCutcula

Capa Henle Capa HuxleyCutcula VRI Vaina radicular interna

Vaina Radicular Externa (VRE)

Lámina de tejido conjuntvo

AnatomíaAnatomía

Privilegio…pelo

Ciclo biológico del peloCiclo biológico del pelo

Anágeno Catágeno Telógeno

Privilegio…pelo

PrivilegioPrivilegio inmunológicoinmunológico Es la capacidad que tenen algunos tejidos, de evadir

el rechazo inmunológico de alo-antgenos

Sitos con privilegio inmunológico :

cámara anterior del ojoparte de los testculos y ovarios corteza adrenal segmento del SNC detrás de la barrera hematoencefálica unidad placentaria feto materna folículos pilosos en anágeno matriz ungueal

Paus R, Nickolof BJ, Ito T. A 'hairy' privilege. Trends Immunol 2005;26:32-40

Privilegio…pelo

PrivilegioPrivilegio inmunológicoinmunológico

Mecanismos asociados

Ausencia de vasos linfátcosAusencia o bajo-regulación de MHC-IFunción limitada de las CPAExpresión de Fas-LProducción local de potentes inmunosupresores:

TGF-β 1, TGF-β 2, IL-10, CGRP, α-MSH, etc.

Meyer K, et al. Evidence that the bulge region is a site of relatve immune privilege in human hair follicles. Br J Dermatol 2008;159:1077-85

Privilegio…pelo

PrivilegioPrivilegio inmunológico del peloinmunológico del pelo

Característcas:

Fenómeno temporal, rítmico y recurrente

Sólo en fase anágena

En zonas derivadas de células madres del folículo piloso: matriz y vaina radicular interna

Paus R, Nickolof BJ, Ito T. A 'hairy' privilege. Trends Immunol 2005;26:32-40

Privilegio…pelo

PrivilegioPrivilegio inmunológico del peloinmunológico del pelo

Paus R, Nickolof BJ, Ito T. A 'hairy' privilege. Trends Immunol 2005;26:32-40

MHC Ia IRMHC Ib y Ia IRNo IR

Privilegio…peloPrivilegioPrivilegio inmunológico del peloinmunológico del pelo

Paus R, Nickolof BJ, Ito T. A 'hairy' privilege. Trends Immunol 2005;26:32-40

Bulbo piloso anágeno

Privilegio…pelo

PrivilegioPrivilegio inmunológico del peloinmunológico del pelo

Función del PIP

Evitar autoinmunidad por apoptosis del catágeno

Sistema de protección frente a la agresión inmunológica

Paus R, Nickolof BJ, Ito T. A 'hairy' privilege. Trends Immunol 2005;26:32-40

Privilegio…pelo

Alteración del PIPAlteración del PIP

Diversos eventos marcan la alteración del PIP

Consecuencia Alopecia

McElwee K y col. The pathogenesis of alopecia areata in rodent models. J Investg Dermatol Symp Proc. 2003;8:6-11

Superantígenos bacterianos Infecciones Estrés/psicoemociones Microtrauma/daño folicular Factores inmunogenéticos

Privilegio…pelo

Alteración del PIPAlteración del PIPMecanismos

Autoantcuerpos contra estructuras foliculares: Tobin y col: presencia de Ac (IgG) frente a Ag de la VRE y VRI ,

matriz y tallo piloso McElwee y col: Ac frente a estructuras epidérmicas del folículo

piloso en animales de experimentación

Autoantcuerpos contra estructuras no foliculares: Ac anttroideos, antcélula parietal gástrica, antadrenales y

antmúsculo liso

Ferrando J. Alopecias, guia de diagnóstco y tratamiento 2000, España; ediciones Pulso McElwee K y col. The pathogenesis of alopecia areata in rodent models. J Investg Dermatol Symp Proc. 2003;8:6-11

Privilegio…pelo

Consecuencia: ALOPECIAConsecuencia: ALOPECIATeoría de la “protuberancia” (Bulge)

Alopecia cicatricial (AC): Infltrado infamatorio afecta la

región del “bulge”

Alopecia areata (AA): Infltrado infamatorio en el bulbo

AC

AA

Cordero A.Biologia de la piel. Editorial Medica panamericana. 1997.126: 67

Privilegio…pelo

Consecuencia: ALOPECIAConsecuencia: ALOPECIA

Alopecia cicatricial (AC):

Infiltrado inflamatorio afecta la región de la protuberancia (“bulge”)

“Bulge” constituye un sitio de PI hasta ahora desconocido

PI del “bulge” protege a la células madres de agresión inmunológica

Si se pierde el PI del “bulge” trae como consecuencia…. AC

Privilegio…pelo

Protuberancia: sito de PIProtuberancia: sito de PI

Meyer K, et al. Evidence that the bulge region is a site of relatve immune privilege in human hair follicles. Br J Dermatol 2008;159:1077-85

Privilegio…pelo

Patogénesis del LECC-asociado a ACPatogénesis del LECC-asociado a AC

Harries M. Hair loss as a result of cutaneous autoimmunity: Fronters in the immunopathogenesis of primary cicatricial alopecia. Autoimmun Rev 2008 Oct 13

Colapso del PIÓrgano delección

programada

CitotoxicidadInhibición de CMApotosis anormal

Citoquinas proinfamatoriasTNFαIFNγ

Factor “critco”:

Daño al “Bulge”

Interferón tpo I Asociado a infamación citotóxica

Acumulo de glucosaminoglucanos

inhibidores del crecimiento del pelo

Privilegio…pelo

Consecuencia: ALOPECIAConsecuencia: ALOPECIA

Alopecia areata (AA):

Infiltrado inflamatorio en el bulbo

VASODILATACION

LIBERACION DE OXIDO NÍTRICO

ReclutamientoLinfocitos T

CD4

(1) Namazi MR. Nitric oxide donors as potental additons to antalopecia areata armamentarium. Infamm Res.2003;52(6):227-9.(2) Kailish R y col. Alopecia areata: autoimmunity-The evidence is compelling. J Investg Dermatol Symp Proc. 2003;8(2):164-16

CD8

Estimulación de células endoteliales

(1)

Th0

Th-1

IgG C3

ComplejoInmune

B

HUMORAL

CELULARInduce IFN- γ

Apoptosis

QUERATINOCITOS CL

Cortesia Dr. Rondón Lugo

(4:1)

HLA-A,B,C,DRLT

(2)

Privilegio…pelo

COLAPSO DEL PRIVILEGIO INMUNOLÓGICO

• Superantígenos bacterianos• Infecciones• Estrés/psicoemociones• Microtrauma/daño folicular• Factores inmunogenéticos

IFNγ ￪ MHC I ￪ectópico

Auto Ag asociado al Folículo anágeno

Fenómeno de autoinmunidadsecundaria

AutoAc del folículo pilosoMacrófagos activadosCélulas TCD4+, MHC clase II ￪

α-MSH, TGF-β1, IGF-1, IGF-1R ￪ α-MSH, TGF-β1, IL-10, TCD8+

Protectores del PIProtectores del PI

Colapso del privilegioinmunológico

Inicio de AA

Y YY Y

Y YY Y

Progresión de AA

Th CD4+, CD44

Señales coestimuladoras

Th1

Paus R y col. The hair follicle and immune privilege. J Investg Dermatol Symp Proc. 2003;8:188-194

Privilegio…pelo

ANTIGENO

Célula Presentadorade antígenos

IFN-γ , TGF- β , IL-2, TNF-β

Respuesta Th1

Respuesta Th1

LTh-1 LTh-2

T8CD8

CD4Linfocitos T CD4+ helper

ILs-3-4-5-6-10-13-15

Respuesta Th2

INHIBE ALOPECIA AREATAINDUCE ALOPECIA AREATA

FACTORES INMUNOLOGICOS EN AAFACTORES INMUNOLOGICOS EN AA

Privilegio…pelo

ALOPECIA LEDC Morfea

Liquen plano pilar

Sarcoidosis

Cortesía Dr. Rondón-Lugo

Privilegio…pelo

ALOPECIA

Cortesía Dr. Rondón-Lugo

Porfria cutánea tarda

Alopecia Mucinosa

Seudopelada

Privilegio…pelo

Implicaciones terapéutcasImplicaciones terapéutcas

Disminuir la autoreactvidad del infltrado linfocitario por acción de inmunosupresores o inmunomoduladores

Promover anergia o deleción de las células T autoreactvas

Proteger al folículo piloso del daño causado por la infamación o permitr al folículo anular la actvidad infamatoria adversa

Bloquear el reconocimiento de Ag enmascarando el Ag blanco o bloqueando los receptores de células T

Freyschmidt-Paul y col. Current and potental agents for the treatment of alopecia areata. Current Pharmaceut Design 2001;7(3):213-228

Privilegio…pelo

Implicaciones terapéutcasImplicaciones terapéutcas

Esteroides

Inhiben la actvación de los linfocitos T, IL-1, IF-γ, respuesta Th1, la expresión del MHC, presentación de Ag

Inmunoterapia tópica ( DNCB)

Reacción HS retardada que provoca un infltrado infamatorio capaz de desplazar el infltrado linfocitario de AA. Incrementa la expresión TNF-α, IL-10 y TGF-β1

Sensibilizantes de contacto

Minoxidil tópico 2-5% : Induce y prolonga la fase anágena folicular y actva la síntesis de prostaglandinas, transforma el folículo velloso en terminal

Freyschmidt-Paul P y col. Alopecia areata: treatment of today and tomorrow. J Investg Dermatol Symp Proc. 2003;8:12-17

Privilegio…pelo

Implicaciones terapéutcasImplicaciones terapéutcas

Células madres (CM)Células madres (CM)

La mayoría de las CM de la piel residen en el istmo del folículo piloso

Las CM del istmo son multpotentes

Las células del istmo, además, consttuyen las células precursoras de los melanocitos

Blanpain C y col. Self-renewal, multpotency, and the existence of two cell populatons within an epithelial stem cell niche. Cell 2004;118(5):635-48

Privilegio…pelo

Taylor G y col. Involvement of follicular stem cells in forming not only the follicle but also the epidermis. Cell 2000;102(4):451-61

Privilegio…pelo

Implicaciones terapéutcasImplicaciones terapéutcas

Células madres (CM) y sus aplicacionesCélulas madres (CM) y sus aplicaciones

Quemaduras y úlceras

Cultvo de piel humana

Instrumento de genoterapia

Alopecia

Vitligo estable

Alonso L y Fuchs E. Stem cells in the skin: waste not. Genes & Development 2003;17:1189-1200

Privilegio…pelo

ConclusionesConclusiones

El PIP es un Fenómeno temporal, rítmico y recurrente

Ocurre sólo en fase anágena

Protege al folículo piloso de agresiones inmunológicas

Su alteración trae como consecuencias diversas enfermedades

Su entendimiento lleva a atacar diversos puntos para ser usado como tratamiento