presentación de powerpoint · parásitos protozoos •plasmodium •p. vivax, p. falciparum, p....

Inmunología Parasitaria

Edwin Escobar

Universidad Central de Venezuela

Facultad de Medicina

Escuela de Medicina “José María Vargas”

Cátedra de Inmunología

Tema 16-B

[email protected]

Inmunología Parasitaria

• Los anticuerpos en la inmunidad antiparasitaria.

• Los linfocitos en la inmunidad antiparasitaria.

•Otras células accesorias.

•Mecanismos de evasión de los parásitos.

Los Parásitos Una Población Heterogénea

Parásitos

Protozoos • Plasmodium

• P. vivax, P. falciparum, P. ovale, P. malariae

• Leishmania • L. tropica, L. donovani, L. brasiliensis

• Trypanosoma • T. rhodesiense, T. gambiense, T. cruzi

• Amebas • Entamoeba histolytica

• Giardia • Giardia lamblia

• Toxoplasma • Toxoplasma gondii

Helmintos • Tremátodos (Duelas)

• Schistosoma mansoni, S. japonicum, S. haematobium

• Céstodos (Tenias) • Taenia solium

• Nemátodos (Nematelmintos) • Trichuris trichura • Áscaris lumbricoides • Trichinella spiralis • Ancylostoma duodenale, Necator

americanus • Wuchereria bancrofti, Brugia malayi,

Dipetalomema perstans • Oncocerca volvulus

Inmunología-Roitt-8va Ed-2014

Diversidad Biológica

Multicelulares Unicelulares

Parásitos Diferentes Tamaños

Microscópicos Macroscópicos

Adults of S. mansoni

6-12 mm

A. lumbricoides Huevo no Fertilizado

45-75 µM

155 µM

S. Mansoni Huevo Adults female of A. lumbricoides

20-35 cm

Gusano adulto de Taenia saginata (≈4 mts)

https://www.cdc.gov/dpdx

Amastigotes de Leishmania sp.

1-5 µM

Trophozoites of E. histolytica with ingested erythrocytes

10-60 µM

Ring-form trophozoites of

P. falciparum

1/5 the diameter of Erythrocyte

• Plasmodium • Leishmania • Tripanosoma • Filarias

Insectos Vectores • Tenias • Ascaris • Oxiuros • Toxoplasma • Giardia • Amebas

Vía Oral

Cercaria de

S.mansoni

• Esquistosomas • Uncinarias • Strongyloides stercoralis

Piel (invasión activa)

http://img.medscape.com/pi/meds/ckb/57/37457.jpg

• Toxoplasma gondii

Vía Transplacentaria

https://www.pinterest.com/pin/51158145749604522/ http://pluspng.com/mosquito-hd-png-5305.html

http://www.labotienda.com/es/productos-laboratorio/cercaria-de-schistosoma-m-e-/

Parásitos Diferentes Vías de Entrada


Larvas de S. stercoralis ingresan a través de la piel

• Nemátodos (larvas)

• Esquistosomas (larvas)

• Toxoplasma gondii • Entamoeba histolytica • Plasmodium falciparum • Trypanosoma spp.

• Entamoeba histolytica • Leishmania spp. • Plasmodium spp. • Schistosoma mansoni (vena porta)

• Plasmodium spp. • Trypanosoma spp.

http://pluspng.com/png-69383.html

Parásitos Diferentes Lugares de Infección

Sangre Sistema Nervioso Central

Hígado • Entamoeba histolytica • Ascaris lumbricoides • Giardia lamblia • Taenias spp. • Trichuris trichiura • Uncinarias

Intestino

• Leishmania spp. • Schistosoma spp. (esquistosómulo)

• Onchocerca volvulus

Piel • Trichinella spiralis • Taenia spp. (cisticerco)

• Toxoplasma gondii • Trypanosoma cruzi (corazón)

Músculo

Pulmones

• Schistosoma haematobium (adulto)

Vejiga Urinaria • Filarias

Vasos Linfáticos


Parásitos Ciclos de Vida Complejos

Toxoplasma gondii

Plasmodium spp.

https://www.cdc.gov/dpdx

Respuesta Inmunitaria a Parásitos Aspectos Generales

PRRs PAMPs

TLR2 (con TLR1/TLR6)

• Tc52 (T. cruzi)

• Liso-fosfatidilserina (Liso-PS) (S. mansoni)

• Puentes GPI (varios protozoos)

TLR3, TLR7, TLR9 (chaperona UNC93B1) • ARN, ADN (T. gondii, L. major)

TLR3 • ARN bicatenario (Schistosoma spp.)

TLR9 • Hemozoína (pigmento palúdico)

• ADN (protozoarios)

CR1/CR3 • Lipofosfoglucano (LPG) (Leishmania spp.)

• NIF (Necator americanus)

• PfEMP1 (Plasmodium falciparum)

MMR (Receptor de Manosa del Macrófago)

DC-SIGN • Lewis X (T. cruzi, Schistosoma spp.)

• Omega-1 (T. cruzi, Schistosoma spp.)

Proteína C Reactiva • LPG (Leishmania spp.)

• Fosfolípidos y Fosfoazúcares

MBL (Lectina Fijadora de Manosa) • Azúcares ricos en Manosa (protozoos y helmintos)

Patrones Moleculares Asociados a Parásitos



Infecciones Parasitarias Papel del Linfocito T

https://clinicalgate.com/immunity-to-protozoa-and-worms/

Roedores Normales

Roedores Sin Linfocitos T (timectomizados e irradiados o desnudos)

Ratones Con reemplazo de Linfocitos T

(timectomizados e irradiados o desnudos, reconstituidos con linfocitos T inmunes)

Infecciones en Roedores Privados de Linfocitos T

Nippostrongylus brasiliensis Plasmodium yoelii Trypanosoma cruzi

Protozoos Helmintos

Microbes Infect 2004; 6(12):1102-9 https://www.clker.com/clipart-mouse-balbc-.html https://pixabay.com/es/del-rat%C3%B3n-roedor-rata-negro-lindo-296396/ http://pluspng.com/mosquito-hd-png-5305.html

Leishmania major Respuesta Inmunitaria


C57BL/6 BALB/c

Th1 Th2

Transmisión de L. major

Protección / Resolución

Enfermedad Progresiva

IFN-γ IL-4

Leishmaniasis Cutánea

(autolimitada)

Leishmaniasis Cutánea Difusa

Leishmaniasis Muco-Cutánea

Enfermedad Moderada

Enfermedad

Severa Enfermedad

Severa

Respuesta TH1 Carga Parasitaria

DTH Anticuerpos

Citotoxicidad IL-10

Nat Rev Immunol 2016; 16(9):581-592

http://www.who.int/leishmaniasis/cutaneous_leishmaniasis/en/

http://www.who.int/leishmaniasis/mucocutaneous_leishmaniasis/en/

https://emedicine.medscape.com/article/220298-clinical

Leishmaniasis Cutánea – Espectro de la enfermedad

Toxoplasma gondii

Respuesta Inmunitaria

Diferentes células y mediadores involucrados

T. gondii

Nat Rev Immunol 2005; 5(2):162-170

Schistosoma mansoni Respuesta Inmunitaria

Modificado de: Inmunología de Kuby-6ta. Ed

Mastocito

Mastocito

Eosinófilo Neutrófilo

Componente Celular

IgE

Parásito Adulto

Macrófago

Linfocito Th1

Componente Humoral

Th1

Célula Plasmática

Vaso Sanguíneo

Quimiotaxis

Plaquetas

Inflamación

Th2

Linfocito Th2

IL-4

IL-5

Plaquetas

Plaquetas

Plaquetas

Respuesta Inmunitaria a Helmintos Schistosoma spp.

Esquistosomiasis

d Estadío Diagnóstico

i Estadío Infectivo

600 millones Expuestos

200 millones Infectados https://www.cdc.gov/dpdx/schistosomiasis/index.html

https://www.cdc.gov/dpdx/schistosomiasis/index.html http://www.parasite-diagnosis.ch/schistointestessentials

Schistosoma mansoni

Diferentes retos al Sistema Inmunitario

Cercaria

Esquistosómulo

Parásitos Adultos

Parásitos Adultos en Pulmón

Huevos

Huevos en Hígado

Nat Rev Immunol 2002: 2(7):499-511

Schistosoma mansoni Dinámica de la respuesta inmunitaria

Esquistosómulo

Cercaria Adulto

Huevos Th2

Th1

Semanas Después de la Infección Aguda Crónica

0

Parásito

https://www.cdc.gov/dpdx/schistosomiasis/index.html

• Fibrosis en hígado, intestino y vejiga • Hipertensión portal • Ascitis • Anastomosis Porto-sistémica • Hemorragias • Cáncer de vejiga • Esquistosomiasis genital

Inmunopatología asociada

• Evita hepatotoxicidad

Papel Protector

Nat Rev Immunol 2002: 2(7):499-511

Huevos de Schistosoma mansoni Formación de Granulomas

Mediados por respuesta Th2

IFN-γ / IL-12

IL-13

M1

M2

Pro-inflamatorio

Fibrosis

Arginina → NO

Arginina → Ornitina → Prolina

L-arginina

iNOS

Arginasa

Óxido Nítrico

Colágeno

Macrófago iNOS

Arginasa

Nat Rev Immunol 2002: 2(7):499-511

Activación Alternativa del

Macrófago

Nat Rev Immunol 2002: 2(7):499-511

Huevos de Schistosoma mansoni Inducción de respuesta Th2

Respuesta Inmunitaria a Protozoos Leishmania spp.

d Diagnostic Stage

i Infective Stage

Leishmaniasis

0,9 – 1,6 millones Casos/año

20.000 - 40.000 Muertes/año https://www.cdc.gov/dpdx/leishmaniasis/index.html PLoS One 2012;7(5):e35671

https://www.cdc.gov/dpdx/leishmaniasis/index.html

Leishmania spp. Diferentes formas parasitarias

Promastigotes de Leishmania sp.

Promastigotes Formas parasitarias (10-12 µM),

flageladas, presentes en el intestino de mosquitos de los

géneros Phletomus y Lutzomyia Amastigotes of Leishmania sp.

Amastigotes de L. tropica en el citoplasma de un Macrófago Amastigotes

Formas parasitarias (1-5 µM) no flageladas, presentes en

macrófagos y tejidos del hospedador

Nat Rev Immunol 2016; 16(9):581-592


(autolimitada)

Leishmaniasis Cutánea Difusa

Leishmaniasis Muco-Cutánea

Enfermedad Moderada

Enfermedad

Severa Enfermedad

Severa

Respuesta TH1 Carga Parasitaria

DTH Anticuerpos

Citotoxicidad IL-10

Nat Rev Immunol 2016; 16(9):581-592

http://www.who.int/leishmaniasis/cutaneous_leishmaniasis/en/

http://www.who.int/leishmaniasis/mucocutaneous_leishmaniasis/en/

https://emedicine.medscape.com/article/220298-clinical

Leishmaniasis – Espectro de la enfermedad

Leishmaniasis Cutánea Neutrófilos: un doble papel

C

D

A

B

Nat Rev Immunol 2016; 16(9):581-592

NET: Neutrophil Extracelluar Traps

NETosis: Muerte de Promastigotes mediada por NETs

ROS: Reactive Oxigen Species

Los PMN pueden mediar la muerte de promastigotes en forma directa (A. NETosis) e indirecta (B. Activación de ROS en Macrófagos, C. Atracción de CD)

Control

Los PMN apoptóticos suprimen la activación de CD y Macrófagos (D) que resulta en crecimiento del parásito e ineficiente activación de células Th1 y linfocitos T CD8+

Persistencia

CD: Células Dendríticas

PMN: Neutrófilos

• Atracción dependiente de CCR2 • Destrucción eficiente de parásitos (ROS)

• Se diferencian en Células Dendríticas que

migran a ganglio e inducen respuesta Th1 • Las células Th1 migran a la piel y

potencian estallido oxidativo y producción de NO (óxido nítrico)

Control de la Infección (Mo/Mφ)

Papel de Monocitos / Macrófagos

Nat Rev Immunol 2016; 16(9):581-592


Nat Rev Immunol 2016; 16(9):581-592

Leishmaniasis Cutánea Linfocitos T CD8+: un doble papel

El INF-γ producido por Linfocitos T CD8+ (y también por NK) en ganglio, favorece la diferenciación de células Th1 y suprimen la respuesta Th2

Protección Los linfocitos T CD8+ en piel median la destrucción de los monocitos y macrófagos que controlan al parásito y favorecen un ambiente pro-inflamatorio

Inmunopatogénesis


Nat Rev Immunol 2016; 16(9):581-592

El estallido respiratorio de fagocitos media la formación de especies reactivas del oxígeno (ROS) que matan al parásito y activan la producción de IL-1β, vía Inflamasoma: • La IL-1β favorece la diferenciación

de Th1 al promover la producción de IL-12

• La IL-1β induce la producción de NO (óxido nítrico) al activar macrófagos e inducir Th1

• La IL-1β induce la producción de TNF-α, que tiene efecto protector al reforzar la acción del IFN-γ y activar la producción de iNOS

Protección

La IL-1β y el TNF-α pueden favorecer un efecto pro-inflamatorio, con daño asociado del tejido, al promover la producción de citoquinas y quimioquinas, la expresión de moléculas de adhesión celular y el reclutamiento de células sanguíneas.

Inmunopatogénesis

IL-1β y TNF-α: un doble papel

Respuesta Inmunitaria a Protozoos Plasmodium spp.

Malaria Severa

Malaria Sintomática “Benigna”

Infección Asintomática

0 10 20 30 40 50

Edad (años)

40

20

60

80

100

0

Nat Immunol 2008; 9(7):725-732

Índice de Inmunidad Poblacional para Plasmodium falciparum En áreas de transmisión endémica

Ciclo de vida del Plasmodium falciparum y adquisición de inmunidad en áreas endémicas

4

5

6

1

2

3 Merozoítos

Linf T CD8+ (Linf T CD4+)

Células NK Células NKT Linf T γδ Anticuerpos

Anticuerpos Linf T CD4+ Linf T γδ Macrófagos ROI - NO

Gametocitos

Esporozoítos

Anticuerpos

Hepatocitos

Esquizonte

Adhesión al endotelio

Formación de rosetas

Producción local de citoquinas

Síntomas (Ciclo Sanguíneo)

Fiebre Malaria Cerebral

Distrés Respiratorio Anemia

Hipoglicemia Nat Immunol 2008; 9(7):725-732

Ingresan a sangre periférica al ser inoculados por el mosquito anófeles

Fase de amplificación

en Hígado

Fase de replicación

(≈ 30 min)

(2-9 días)

24-72 horas/ciclo

++++

++

+/-

++

++++

+/-

asexual en eritrocitos

Diferenciación sexual del parásito

Ingestión de gametocitos

por el mosquito

1

Mecanismo Efector Inmunitario

2

Fases del ciclo en el mosquito

Anticuerpos

3

4

Mecanismos Efectores Inmunitarios



Anticuerpos 5


Anticuerpos y Complemento

6


Respuesta Inmunitaria a Parásitos Mecanismos de Evasión

• Susceptibilidad • Leishmania tropica: susceptible a la lisis por Complemento

• Provoca lesiones cutáneas localizadas y autolimitadas

• Leishmania donovani: 10 veces más resistente al Complemento • Se disemina por las vísceras, enfermadad muchas veces mortal

• Desprendimiento de Cubierta Parasitaria • L. major: Lipofosfoglucano (LPG) activa el complemento y el complejo se

desprende

• Moléculas similares a DAF (Factor Acelerador de la Degradación)

• T. cruzi

• Schistosoma spp.

Mecanismos de Evasión Evasión del Sistema de Complemento


Proteína Reguladora de la cascada del Complemento

Mecanismos de Evasión Evasión de la Destrucción por Fagocitos

• Endocitosis mediada por CR1/CR3: evitar estallido respiratorio

• Superóxido Dismutasa: resistencia a ROS

• Gp63: resistencia a enzimas lisosómicas

Leishmania spp.

Nat Immunol 2002; 3(11):1041-1047

• Vacuola Parasitófora: • Evita fusión con lisosoma • Evita estallido respiratorio

T. gondii

• Escapa del fagosoma hacia el citoplasma:

• Evita acción del lisosoma • Evita estallido respiratorio

T. cruzi

Fagosoma

Vacuolas Parasitóforas

Fagolisosoma Lisosomas

Leishmania

Amastigote Leishmania

Promastigote

T. cruzi

T. gondii

Tripomastigote

Taquizoíto


Inmunología de Kuby-7ma Ed

Trypanosoma spp.

Mecanismos de Evasión Variación Antigénica

Cambios en la expresión de VSG (Glucoproteína Variable de Superficie)

Cada nueva generación expresa una VSG distinta Se evade la respuesta inmunitaria

Schistosoma spp. Múltiples Mecanismos de Evasión

Parásitos Adultos

https://www.cdc.gov/dpdx/schistosomiasis/index.html

Depende de la Respuesta Inmunitaria

TNF-α Estimula la producción de huevos

El parásito depende de la respuesta inmunitaria para su desarrollo

Evade la Respuesta Inmunitaria

Tegumento

El tegumento de los esquistosomas se engrosa durante el proceso de

maduración, lo que lo protege

Glutatión S-transferasa Le permite resistir el estallido respiratorio

Disfraz Antigénico El parásito incorpora en su membrana antígenos del hospedador: • Antígenos del grupo sanguíneo ABO • Moléculas del MHC • Inmunoglobulinas

Proteasas Le permite escindir las moléculas de

inmunoglobulina (IgE) que se unen a Ags parasitarios, evitando la interacción con FcR de

fagocitos


Modula la Respuesta Inmunitaria

Liso-fosfatidil Serina A través de TLR2 de células dendríticas,

induce la producción de IL-10 por linfocitos T, inhibiendo la respuesta inflamatoria

Inmunosupresión ¿Inducción de Treg?

Nat Rev Immunol 2005; 5(2):162-170

Toxoplasma gondii Modulación de la Respuesta Inmunitaria

Fase Aguda

Fase Aguda Tardía Fase Crónica

Lipoxina A4

TNF-α, NO

Actividad Microbicida

IL-10

- Efecto Anti-inflamatorio - Disminuye Actividad Microbicida

Lipoxina A4

- Efecto Anti-inflamatorio - Mantiene Actividad Microbicida

Activación de Macrófagos

Induce

Producción

Seguimos caminando… https://www.instagram.com/descob2016/

presentación de powerpoint · parásitos protozoos •plasmodium •p. vivax, p. falciparum, p....

Documents