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Información para prescribir

PAX DIA GRANULADO

Acetaminofen+ Fenilefrina CCSI-v1-16-Mar-2017 + Acetaminofen+ Fenilefrina CCSI-v2-15-June-2017 Revisión. Julio 2017. Reemplaza versión Acetaminofén CCSI V1 LRC 05/11/2.015 + Fenilefrina GLU V1-LRC 15 /12/ 2.015. Revisión Marzo 2.016.

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Granulado con sabor a naranja contra los síntomas de la gripa (Acetaminofén, fenilefrina clorhidrato). COMPOSICION: Cada sobre PAX DIA GRANULADO contiene acetaminofén 500 mg. Fenilefrina HCl 10 mg. INDICACIONES: Medicación sintomática del resfriado común. ADMINISTRACION Y POSOLOGIA: Disuelva el contenido del sobre en un vaso de agua al clima y obtendrá una agradable bebida con sabor a jugo de naranja, o en agua caliente y obtendrá una infusión con sabor a naranja. Dosis: Adultos y niños mayores de 12 años: Tomar 1 sobre cada 6 horas, durante el día. No exceder de 4 sobres en 24 horas. PRECAUCIONES, CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS: Hipersensibilidad al medicamento ó a cualquiera de los componentes de la fórmula. Afecciones cardiacas severas, hipertiroidismo, hipertensión. Adminístrese con precaución en pacientes con insuficiencia renal o hepática. No debe utilizarse simultáneamente con otros productos que contengan acetaminofén. Contiene tartrazina que puede producir reacciones alérgicas, tipo angioedema, asma, urticaria y shock anafiláctico. Contiene aspartame. No administrar en pacientes con fenilcetonuria, porque este producto se metaboliza a fenilalanina, que puede causar toxicidad. Acetaminofén: No se debe utilizar en pacientes con:

• Deficiencia conocida de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa. • Deterioro de la función hepática (por ejemplo, debido a la hepatitis). • Insuficiencia hepatocelular severa. • Con síndrome de Gilbert. • Deterioro de la función renal.

Debe utilizarse bajo vigilancia medica en pacientes con:

• Insuficiencia hepatocelular leve a moderada • Consumo crónico de alcohol, incluido el cese reciente de la ingesta de alcohol • Bajas reservas de glutatión

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El acetaminofén no debe tomarse durante periodos prolongados de tiempo o en dosis mayores, sin consultar a un médico u odontólogo. Si hay alguna sospecha, aunque modesta, de una sobredosis de acetaminofén, un médico debe ser contactado inmediatamente. El acetaminofén deberá darse con cuidado a pacientes que tienen deterioro de la función hepática o renal; el British National Formulary (BNF) 61 recomienda evitar las dosis grandes en pacientes que tienen deterioro de la función hepática. También deberá darse con cuidado a los pacientes que tienen dependencia de alcohol, malnutrición crónica, o deshidratación. Puede ocurrir hepatotoxicidad con el acetaminofén aún en dosis terapéuticas, después de períodos cortos de tratamiento y en pacientes sin enfermedad hepática pre-existente (Ver sección de eventos adversos). Debe tenerse precaución en los pacientes que tengan una hipersensibilidad subyacente a la aspirina y/o medicamentos antiinflamatorios no esteroideos AINEs1-5 Reacciones cutáneas severas: Se han reportado reacciones cutáneas que pueden amenazar la vida como el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la necrólisis epidérmica tóxica (NET) con el uso de acetaminofén. Se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas y monitorear de cerca las reacciones cutáneas. Si se presentan signos y síntomas de SSJ y NET (por ejemplo rash o erupción cutánea frecuentemente con ampollas o lesiones en mucosas) los pacientes deben suspender inmediatamente el tratamiento con acetaminofén y consultar al médico6-7. Para evitar el riesgo de sobredosis: Compruebe que el paracetamol esté ausente de la composición de otros medicamentos tomados concomitantemente. Fenilefrina:

Enfermedad cardiovascular grave (por ejemplo, enfermedad coronaria, angina de pecho)

Hipertensión

Hipertiroidismo

Diabetes mellitus

En pacientes que utilizan antidepresivos tricíclicos (ver sección interacciones)

En pacientes que usan betabloqueantes (ver sección interacciones)

El uso concomitante de inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) (por ejemplo, Linezolida, iproniazida) o el uso de inhibidores de la monoaminooxidasa en las últimas dos semanas (ver sección interacciones)

Niños menores de 12 años

El uso concomitante de otros agentes simpaticomiméticos (por ejemplo, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, oximetazolina, efedrina, metilfenidato) (ver sección interacciones)

Pacientes con riesgo de glaucoma de cierre angular

Retención urinaria

Feocromocitoma

Es un agente simpaticomimético principalmente con efectos directos en los receptores adrenérgicos. Tiene predominantemente un efecto a-adrenérgico y, a dosis usuales,

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sin efectos estimulantes significativos sobre el sistema nervioso central. Su actividad vasoconstrictora es menor que la noradrenalina pero de mayor duración. Es más común para el alivio sintomático de la congestión nasal. La fenilefrina tiene sólo una biodisponibilidad limitada debido a la absorción irregular en el tracto gastrointestinal y un efecto de primer paso en el intestino y el hígado, el cual es ocasionado por la monoaminooxidasa.

Los efectos presores pueden ser aditivos si se administra en conjunto con otros simpaticomiméticos. La fenilefrina puede producir un resultado falso-positivo en pruebas de dopaje para atletas de élite.

Se recomienda precaución en pacientes con síndrome de Raynaud debido al riesgo de empeoramiento de los síntomas.

Debe utilizarse con precaución en pacientes con hipertrofia prostática debido al riesgo de retención urinaria.

Referencias: 1.Romero S, Garcimartin M, Gajate P, Daroca P, Martinez D, Fernandez C. Severe reaction to acetominophen in two asthmatic patients with aspirin induced asthma. Allergy. 2007;62(Suppl. 83):526. 2. Corominas M, Lleonart R, Munoz E. Bronchospasm induced selectively by paracetamol. J Invest Allergol Clin Immunol. 2012;22(1):70-1. 3. Martindale, The Complete Drug Reference. 36th Edition. Pharmaceutical Press; 2010. 4. Meyler's Side Effects of Drugs: The International Encyclopedia of Adverse Drug Reactions and Interactions. 15th Edition; 2006. 5. Settipane RA, Schrank PJ, Simon RA, Mathison DA, Christiansen SC, Stevenson DD. Prevalence of cross-sensitivity with acetaminophen in aspirin-sensitive asthmatic subjects. J Allergy Clin Immunol. 1995;96(4):480-5. 6. S. Bouksani. Clinical overview “Paracetamol and Toxic epidermal necrolysis, Stevens Johnson syndrome (29 February 2012), 7. Alerta FDA: http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm363519.htm?source=govdelivery

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Acetaminofén

El riesgo de toxicidad del acetaminofén puede estar aumentado en los pacientes que reciben otros fármacos potencialmente hepatotóxicos o fármacos que inducen las enzimas microsomales del hígado como ciertos antiepilépticos (como fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, topiramato), rifampicina y alcohol. La inducción del metabolismo resulta en una producción elevada del metabolito oxidativo hepatotóxico del acetaminofén. La hepatotoxicidad de este metabolito puede ocurrir si excede la capacidad normal de unión de la glutation.2La absorción de acetaminofén puede resultar acelerada por fármacos como la metoclopramida o domperidona. La excreción se puede afectar y las concentraciones plasmáticas se pueden alterar cuando se da con probenecid. La colestiramina reduce la absorción del acetaminofén si se da dentro de la hora siguiente al acetaminofén.

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La resina quelante puede disminuir la absorción intestinal del paracetamol y disminuir potencialmente su eficacia si se toma simultáneamente. En general, debe haber un intervalo de más de 2 horas entre tomar la resina y tomar paracetamol, si es posible.

Referencias: 1.Toes MJ, et al. Drug interactions with acetaminofen. Am J Ther 2005; 12: 56–66. 2. Bouksani S., Delfau L., Van Horn R. Clinical overview “Paracetamol single ingredient and drug interaction profile 31-Dec-2012

Cuando se administra, durante o en las primeras semanas después de una terapia con medicamentos que conducen a la inducción de enzimas en el hígado, por ejemplo, algunos hipnóticos, antiepilépticos (incluyendo fenobarbital, fenitoína y carbamazepina) y rifampicina, acetaminofén en dosis que en circunstancias normales sería inofensivo puede causar daño hepático. Lo mismo se aplica al abuso de alcohol. El acetaminofén puede disminuir considerablemente la excreción de cloranfenicol, lo que implica el riesgo de aumento de la toxicidad. Cuando acetaminofén comprimidos se toman después de una comida, el inicio de la acción puede ser retrasado. La ingesta simultánea de sustancias que retrasan el vaciamiento gástrico, tales como propantelina, pueden disminuir la absorción de acetaminofén, lo que retrasa su inicio de acción. A la inversa, los fármacos que aceleran el vaciamiento gástrico, tales como metoclopramida, pueden acelerar la absorción de acetaminofén y su inicio de acción. Antibacterianos Las concentraciones plasmáticas de acetaminofén consideradas como indicación para el tratamiento con antídoto (ver Sobredosis) deberán reducirse a la mitad en pacientes que reciben medicamentos inductores de las enzimas como la rifampicina. Se ha informado de hepatotoxicidad grave a dosis terapéuticas o sobredosis moderadas de acetaminofén en pacientes que reciben isoniacida, sola1-3 o con otros fármacos para la tuberculosis.4.

La administración concomitante de flucloxacillina con acetaminofén puede llevar a acidosis metabólica, particularmente en pacientes con factores de riesgo de depleción de glutatión, como sepsis, malnutrición y alcoholismo crónico. 5 Referencias: 1. Murphy R, et al. Severe acetaminophen toxicity in a patient receiving isoniazid. Ann Intern Med 1990; 113: 799–800. 2. Moulding TS, et al. Acetaminophen, isoniazid, and hepatic toxicity. Ann Intern Med 1991; 114: 431. 3. Crippin JS. Acetaminophen hepatotoxicity: potentiation by isoniazid. Am J Gastroenterol 1993; 88: 590–2. 4. Nolan CM, et al. Hepatotoxicity associated with acetaminophen usage in patients receiving multiple drug therapy for tuberculosis. Chest 1994; 105: 408–11. 5. Bouksani S., Delfau L., Van Horn R. Clinical overview “Paracetamol single ingredient and drug interaction profile 31-Dec-2012

Anticoagulantes El acetaminofén puede aumentar el riesgo de sangrado en pacientes que toman warfarina y otros antagonistas de la vitamina K. Los pacientes que toman acetaminofén

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y otros antagonistas de la vitamina K deben ser monitorizados para la coagulación apropiada y complicaciones hemorrágicas1,2.

Referencias: 1.Bouksani S., Delfau L., Van Horn R. Clinical overview “Paracetamol single ingredient and drug interaction profile 31-Dec-2012) 2. Summary of pharmacovigilance assessment paracetamol and warfarin (Bertrand Debeugny 19 May 2005)

Antiepilépticos Las concentraciones plasmáticas de acetaminofén consideradas como indicación para el tratamiento con antídoto (ver Sobredosis) deberán reducirse a la mitad en pacientes que reciben medicamentos inductores de las enzimas como carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, o primidona.

Antivirales La administración de acetaminofén concurrentemente con zidovudina (AZT) aumenta la tendencia a desarrollar neutropenia. Excepto bajo recomendación médica, la administración concomitante de acetaminofén y zidovudina debe ser evitada. La información sobre los efectos adversos hepáticos que se asocian con el uso del acetaminofén con fármacos antivirales, se describen a continuación: Tres pacientes tuvieron incrementos en los valores de enzimas hepáticas cuando se administró acetaminofén 1 g dos o tres veces al día en los mismos tres días a la semana con el interferón alfa, a la vez recibieron vinblastina cada tres semanas.1 También se ha encontrado que el acetaminofén aumenta el efecto antiviral del interferón alfa en pacientes sanos.2 Referencias: 1. Kellokumpu-Lehtinen P, et al. Hepatotoxicity of acetaminofen in combination with interferon and vinblastine. Lancet 1989; i: 1143. PubMed 2. Hendrix CW, et al. Modulation of α-interferon's antiviral and clinical effects by aspirin, acetaminophen, and prednisone in healthy volunteers. Antiviral Res 1995; 28: 121–31. PubMed

Se ha presentado hepatotoxicidad grave después del uso de acetaminofén en pacientes que tomaban zidovudina y co-trimoxazole.3 Sin embargo, ni los estudios a corto4, ni a largo plazo5-(este último también en un paciente individual) han demostrado alteraciones de la eliminación de zidovudina en pacientes que toman zidovudina y acetaminofén. (Última revisión 2011-08-23; última modificación 2006-06-07) Referencias: 3. Shriner K, Goetz MB. Severe hepatotoxicity in a patient receiving both acetaminophen and zidovudine. Am J Med 1992; 93: 94–6. PubMed 4. Sattler FR, et al. Acetaminophen does not impair clearance of zidovudine. Ann Intern Med 1991; 114: 937–40. PubMed 5. Burger DM, et al. Pharmacokinetics of zidovudine and acetaminophen in a patient on chronic acetaminophen therapy. Ann Pharmacother 1994; 28: 327–30. PubMed

http://www.medicinescomplete.com/mc/martindale/current/11419-t.htm#r11419-a4-4-z-1

http://www.medicinescomplete.com/mc/openurl?url_ver=Z39.88-2004&rft_val_fmt=info:ofi/fmt:kev:mtx:journal&rfr_id=info:sid/medicinescomplete.com:www&rft.atitle=Hepatotoxicity%20of%20paracetamol%20in%20combination%20with%20interferon%20and%20vinblastine.&rft.stitle=Lancet&rft.date=1989&rft.volume=i&rft.pages=1143&rft.au=Kellokumpu-Lehtinen%20P%2C%20et%20al.&rft_id=info:pmid/2566087

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=2566087&dopt=Abstract

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Probenecid El tratamiento previo con probenecid puede reducir la depuración del acetaminofén y aumentar su vida media plasmática.1 Aunque la excreción urinaria de los conjugados sulfato y glucurónido del acetaminofén está reducida, la del acetaminofén no sufre cambios. Referencias: 1. Kamali F. The effect of probenecid on acetaminofen metabolism and pharmacokinetics. Eur J Clin Pharmacol 1993; 45: 551–3.

Fenilefrina

Puede tener posibles interacciones adversas con los inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO) (como fenelzina, isocarboxazida, nialamida, tranilcipromina, moclobemida, selegilina o furazolidona) puede potenciar los efectos cardíacos y vasopresores y aumentar el riesgo de crisis hipertensiva, Debido a la larga duración de acción de los IMAO, esta interacción puede ocurrir hasta 2 semanas después de la interrupción del IMAO. Por lo tanto, el uso concomitante de PAX y IMAO o el uso de PAX dentro de las dos semanas de interrupción del tratamiento con IMAO está contraindicado (ver sección Contraindicaciones). Los efectos antihipertensivos de metildopa, mecamilamina, reserpina y alcaloides derivados del veratro pueden ser reducidos por los compuestos simpaticomiméticos. Los agentes bloqueadores beta adrenérgicos también pueden interactuar con los simpaticomiméticos. Pueden tener posibles interacciones adversas con antihistamínicos tipo fenotiazina (por ejemplo, prometazina), agentes simpaticomiméticos broncodilatadores, antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, imipramina), guanatidina o atropina, digitalis alcaloides de Rauwolfia, indometacina, metildopa, otros estimulantes del SNC y posiblemente la teofilina. Antidepresivos tricíclicos: El uso concomitante de fenilefrina con antidepresivos tricíclicos (como amitriptilina, amoxapina, clomipramina, desipramina y doxepina) puede conducir a crisis hipertensivas y mejorar el efecto anticolinérgico de los antidepresivos tricíclicos. Por lo tanto, el uso concomitante de PAX y antidepresivos tricíclicos está contraindicado (ver contraindicaciones). Bloqueadores beta-adrenérgicos: Los efectos terapéuticos de los bloqueadores beta-adrenérgicos pueden ser inhibidos por la fenilefrina, posiblemente causando un aumento de la presión arterial. Además, el bloqueo beta-adrenérgico puede conducir a una actividad alfa-adrenérgica sin oposición con riesgo de hipertensión y bradicardia excesiva. El uso concomitante de fenilefrina con medicamentos que bloquean tanto los receptores alfa y beta-adrenérgicos como el labetalol y el carvedilol puede resultar en interacciones

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complejas y aumentar la toxicidad debido a un antagonismo de los receptores beta. Por lo tanto, el uso concomitante de PAX y betabloqueantes está contraindicado (ver sección contraindicaciones). Bloqueadores alfa-adrenérgicos: No se recomienda el uso concomitante de fenilefrina y medicamentos con efectos similares, tales como dihidroergotamina, metilergometrina, ergotaminas (fármacos contra la migraña), ya que puede aumentar los efectos vasoconstrictores. Además, los alfa-bloqueantes para la hipertensión o la hiperplasia benigna de la próstata antagonizan los efectos de los receptores alfa pero no de los receptores beta y, por lo tanto, pueden aumentar el riesgo de hipotensión y taquicardia. El uso concomitante de otros agentes simpaticomiméticos o vasoconstrictores de acción indirecta, orales o nasales (por ejemplo, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, oximetazolina, efedrina, metilfenidato) con fenilefrina puede conducir a crisis vasoconstrictoras y / o hipertensivas. Por lo tanto, el uso concomitante de PAX y otros simpaticomiméticos está contraindicado (ver sección contraindicaciones). Antihipertensivos: El uso concomitante de fenilefrina con antihipertensivos, especialmente aquellos relacionados con el sistema nervioso simpático (como la metildopa), puede conducir a hipertensión grave por antagonismo de los efectos hipotensores. Reserpina: El uso concomitante de fenilefrina con reserpina puede causar reacciones hipertensivas. Glicósidos digitálicos: El uso concomitante de fenilefrina con glucósidos digitálicos puede aumentar el riesgo de un ritmo cardíaco anormal. Oxitocina: No se recomienda el uso concomitante de fenilefrina con oxitocina (medicamento de inducción del parto), ya que puede aumentar los efectos vasoconstrictores. Atropina: La atropina bloquea la bradicardia refleja causada por la fenilefrina y aumenta la respuesta presora a la fenilefrina. Los medicamentos que causan pérdida de potasio, como ciertos diuréticos (p. Ej., Furosemida) pueden aumentar la hipopotasemia y reducir la sensibilidad arterial a los vasopresores como la fenilefrina. EFECTOS ADVERSOS Y SU TRATAMIENTO

La siguiente categorización CIOMS para la frecuencia es usado cuando aplique: Muy Común (>10%); común (>1% y <10%); no común (>0.1% y <0.1%); raro >0.01%);

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desconocido (no puede ser estimado a partir de la información disponible). Acetaminofén.

Los efectos adversos del acetaminofén son poco frecuentes y por lo general leves, aunque se ha informado de reacciones hematológicas ocasionales que incluyen trombocitopenia, leucopenia, pancitopenia, neutropenia y agranulocitosis. Se han descrito casos de agranulocitosis, síndrome de Stevens-Johnson, Necrólisis epidérmica tóxica, pustulosis exantematosa aguda generalizada, las cuales pueden ser fatales. Adicionalmente casos de hepatitis citolítica, que algunas veces puede llevar a falla hepática aguda. En ocasiones pueden sobrevenir erupciones cutáneas y otras reacciones de hipersensibilidad.

Se han informado algunos casos de hipotensión y taquicardia.

La sobredosis de acetaminofén puede dar lugar a daño hepático grave y en ocasiones necrosis aguda de los túbulos renales. El tratamiento pronto con acetilcisteína o metionina es esencial y se examina en el aparte dedicado a sobredosis. Referencias: 1. Graham GG, et al. Tolerability of acetaminophen. Drug Safety 2005; 28: 227–40.

Ocurrencia rara: Pancreatitis (ver sección de Pancreatitis). Desordenes del sistema Inmune: Frecuencia no conocida: shock anafiláctico, angiodema. En casos aislados, después de la ingesta de acetaminofén, pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad, por ejemplo, náuseas, sudoración, edema angioneurótico, dificultad respiratoria, y caída de la presión arterial. Efectos en sistema sanguíneo y linfático Muy raros: trombocitopenia, neutropenia, leucopenia.1-3 Desconocido: Agranulocitosis, anemia hemolítica en pacientes con deficiencia subyacente de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa. Referencias: 1.Summary of pharmacovigilance assessment hematologic disorders (Bertrand Debeugny 25 May 2005) 2. Clinical overview “Paracetamol and combinations “Agranulocytosis”(29 February 2012 , S. Bouksani) 3. Clinical overview “Paracetamol single ingredient and haemolytic anaemia” (S. Bouksani,-Oct- 11, 2012)

Efectos sobre el sistema cardiovascular En grandes estudios de cohorte1,2 se ha demostrado una asociación entre el uso de analgésicos no opioides, incluido el acetaminofén, y un aumento significativo del riesgo de hipertensión en mujeres; otros estudios similares 3,4 en hombres han arrojado

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resultados equívocos pero sugieren un incremento más moderado del riesgo. Con todo, también se ha sugerido 5 que la hipertensión puede haber sido causada por el dolor mismo o que es más probable detectarla en los pacientes que toman más acetaminofén debido a una mayor frecuencia de visitas al médico.

Desconocido: Síndrome de Kounis 6-11

Referencias: 1. Dedier J, et al. Nonnarcotic analgesic use and the risk of hypertension in US women. Hypertension 2002; 40: 604–8. 2. Forman JP, et al. Non-narcotic analgesic dose and risk of incident hypertension in US women. Hypertension 2005; 46: 500–507. 3. Kurth T, et al. Analgesic use and risk of subsequent hypertension in apparently healthy men. Arch Intern Med 2005; 165: 1903–9. 4. Forman JP, et al. Frequency of analgesic use and risk of hypertension among men. Arch Intern Med 2007; 167: 394–9. 5. Montgomery B. Does acetaminophen cause hypertension? BMJ 2008; 336: 1190–1. 6. . Gazquez V, Dalmau G, Gaig P, Gomez C, Navarro S, Mercé J. Kounis syndrome: Report of 5 cases. J Investig Allergol Clin Immunol. 2010;20(2):162-5. 7. Korkmaz H, Gurger M. An inferior myocardial infarction due to single dose of paracetamol use. Anadolu Kardiyol J. 2011;11:562-64. 8. Kounis NG, Zavras GM. Histamine-induced coronary artery spasm: the concept of allergic angina. Br J Clin Pract. 1991;45(2):121-8. 9. Braunwald E. Unstable angina: an etiologic approach to management. Circulation. 1998;98: 2219-22. 10. Ozben B, Erdogan O. The role of inflammation and allergy in acute coronary syndromes. Inflamm Allergy Drug Targets. 2008;7(3):136-44. 11. Biteker M. Current understanding of Kounis syndrome. Expert Rev Clin Immunol. 2010;6(5):777-88.

Efectos sobre el oído En un estudio en el cual se aplicó un cuestionario a casi 27.000 profesionales de la salud de sexo masculino de 40 años de edad en adelante se examinó la asociación entre la pérdida de la audición y el uso regular de aspirina, Aines y acetaminofen.1 Durante 369.079 personas-años de seguimiento, se informó de 3488 casos de pérdida de la audición; se encontró que el uso regular de analgésicos (definido como 2 o más veces a la semana) se asoció de forma independiente con un aumento del riesgo de pérdida de la audición con los tres tipos de analgésicos. La proporción de riesgo de pérdida de la audición en usuarios regulares de acetaminofén fue de 1,22 en comparación con los que usaban analgésicos con menos frecuencia; el riesgo también aumentó al aumentar la duración del uso. El uso concomitante de más de un tipo de analgésico también tuvo un efecto aditivo sobre el riesgo.

Referencias: 1. Curhan SG, et al. Analgesic use and the risk of hearing loss in men. Am J Med 2010; 123: 231–7.

Efectos sobre los riñones El abuso o el uso excesivo prolongado de analgésicos, incluido el acetaminofén, pueden producir nefropatía. Ver también el aparte Sobredosis. Efectos sobre el metabolismo

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El uso de acetaminofén, solo o con otros fármacos (ej. Flucloxacilina), se ha asociado con acumulación de ácido piroglutámico, lo cual da lugar a la excreción de ácido piroglutámico en la orina (5-oxoprolinuria) y acidosis metabólica con amplia brecha aniónica. 1-3 Referencias: 1. Humphreys BD, et al. Acetaminophen-induced anion gap metabolic acidosis and 5-oxoprolinuria (pyroglutamic aciduria) acquired in hospital. Am J Kidney Dis 2005; 46:143–6. 2. Fenves AZ, et al. Increased anion gap metabolic acidosis as a result of 5-oxoproline (pyroglutamic acid): a role for acetaminophen. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1: 441–7. 3. Alados Arboledas FJ, et al. Acidosis piroglutámica asociada a acetaminofén. An Pediatr (Barc) 2007; 67: 582–4.

Efectos sobre el tracto respiratorio Desconocido: Broncoespasmo (vea sección de precauciones) 9-13 Los resultados de un estudio de casos y controles1 han sugerido que el uso frecuente (diario o semanal) de acetaminofén se puede asociar con asma. Sin embargo, el Comité de Seguridad de Medicamentos (CSM) del Reino Unido ha comentado que los resultados de este estudio no alteran ningún consejo con respecto al uso de acetaminofén y que este sigue siendo un analgésico seguro y efectivo para muchos pacientes incluidos los asmáticos.

Más adelante, otros han encontrado un aumento de la prevalencia de asma2,3 y EPOC2 con el uso frecuente (diario o semanal) de acetaminofén. También se ha sugerido un vínculo entre el uso del acetaminofén en el embarazo y el asma en los niños (ver Embarazo en Precauciones). Sin embargo, en una revisión4 se afirmó que se han producido muy pocos informes reales de asma causada por acetaminofén; además, broncoespasmo no es una característica reconocida de la sobredosis de acetaminofén. Esta revisión concluyó la improbabilidad de un vínculo firme entre el uso del acetaminofén y el asma.

En época más reciente, el análisis de los datos de un cuestionario 5 aplicado a 205.487 niños de 6 a 7 años de edad de 31 países sugirió que el uso de acetaminofén en el primer año de vida y más adelante en la infancia se asoció con un aumento del riesgo de asma y también síntomas de rinoconjuntivitis y eczema. En otro estudio de cuestionario 6 realizado por el mismo grupo con la participación de 322.959 adolescentes de 13 a 14 años de edad de 50 países, también se encontró que el uso reciente de acetaminofén aumenta el riesgo de asma, rinoconjuntivitis y eczema. No obstante, después de considerar el primer estudio, el CHM del Reino Unido 7 expresó preocupaciones por la interpretación de los datos y concluyó que estos no arrojaron evidencia firme de que el uso del acetaminofén en la infancia pueda causar asma; el CHM reiteró que el acetaminofén sigue siendo un analgésico seguro y adecuado para los niños. Además, un pequeño estudio de cohorte 8 también encontró que, aunque el uso de acetaminofén en los primeros 2 años de vida aumentó el riesgo crudo de asma en niños de 6 a 7 años de edad, este incremento no se notó después de hecho el ajuste de las infecciones tempranas del tracto respiratorio o cuando el uso del acetaminofén se limitó a infecciones que no eran del tracto respiratorio.

Referencias:

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1. Shaheen SO, et al. Frequent acetaminofen use and asthma in adults. Thorax 2000; 55: 266–70. 2. McKeever TM, et al. The association of acetaminophen, aspirin, and ibuprofen with respiratory disease and lung function. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 966–71. 3. Eneli I, et al. Acetaminophen and the risk of asthma: the epidemiologic and pathophysiologic evidence. Chest 2005; 127: 604–12. 4. Nuttall SL, et al. Does acetaminofen cause asthma? J Clin Pharm Ther 2003; 28: 251–7 5. Beasley R, et al. ISAAC Phase Three Study Group. Association between acetaminofen use in infancy and childhood, and risk of asthma, rhinoconjunctivitis, and eczema in children aged 6-7 years: analysis from Phase Three of the ISAAC programme. Lancet 2008; 372: 1039–48. 6. Beasley RW, et al. ISAAC Phase Three Study Group. Acetaminophen use and risk of asthma, rhinoconjunctivitis, and eczema in adolescents: International Study of Asthma and Allergies in Childhood Phase Three. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 171–8. 7. MHRA/CHM. Acetaminofen use in infancy: no strong evidence for asthma link. Drug Safety Update 2008; 2 (4): 9. Available at: online (accessed 13/10/09) 8. Lowe AJ, et al. Acetaminofen use in early life and asthma: prospective birth cohort study. Abridged version: BMJ 2010; 341: 713. PubMed Full version: online (accessed 06/05/11) 9..Romero S, Garcimartin M, Gajate P, Daroca P, Martinez D, Fernandez C. Severe reaction to acetominophen in two asthmatic patients with aspirin induced asthma. Allergy. 2007;62(Suppl. 83):526. 10. Corominas M, Lleonart R, Munoz E. Bronchospasm induced selectively by paracetamol. J Invest Allergol Clin Immunol. 2012;22(1):70-1. 11. Martindale, The Complete Drug Reference. 36th Edition. Pharmaceutical Press; 2010. 12. Meyler's Side Effects of Drugs: The International Encyclopedia of Adverse Drug Reactions and Interactions. 15th Edition; 2006. 13. Settipane RA, Schrank PJ, Simon RA, Mathison DA, Christiansen SC, Stevenson DD. Prevalence of cross-sensitivity with acetaminophen in aspirin-sensitive asthmatic subjects. J Allergy Clin Immunol. 1995;96(4):480-5.

Hipersensibilidad Se han presentado reacciones caracterizadas por urticaria, disnea e hipotensión después del uso de acetaminofén en adultos 1-4 y niños.5,6. También se ha informado de angioedema.7 Se han descrito erupciones fijas por fármacos, confirmadas por la repetición del estímulo, 8-11 y ha habido casos de necrólisis epidérmica tóxica.12

Referencias: 1. Stricker BHC, et al. Acute hypersensitivity reactions to acetaminofen. BMJ 1985; 291: 938–9. 2. Van Diem L, Grilliat JP. Anaphylactic shock induced by acetaminofen. Eur J Clin Pharmacol 1990; 38: 389–90. 3. Kumar RK, Byard I. Acetaminofen as a cause of anaphylaxis. Hosp Med 1999; 60: 66–7. 4. Bachmeyer C, et al. Acetaminophen (acetaminofen)-induced anaphylactic shock. South Med J 2002; 95: 759–60. 5. Ellis M, et al. Immediate adverse reactions to acetaminophen in children: evaluation of histamine release and spirometry. J Pediatr 1989; 114: 654–6. 6. Bousetta K, et al. Hypersensitivity reactions to acetaminofen in children: a study of 25 cases. Allergy 2005; 60: 1174–7. 7. Idoko JA, et al. Angioneurotic oedema following ingestion of acetaminofen. Trans R Soc Trop Med Hyg 1986; 80: 175. 8. Thomas RHM, Munro DD. Fixed drug eruption due to acetaminofen. Br J Dermatol 1986; 115: 357–9. 9. Cohen HA, et al. Fixed drug eruption caused by acetaminophen. Ann Pharmacother 1992; 26: 1596–7. 10. Harris A, Burge SM. Vasculitis in a fixed drug eruption due to acetaminofen. Br J Dermatol 1995; 133: 790-1. 11. Hern S, et al. Bullous fixed drug eruption due to acetaminofen with an unusual immunofluorescence pattern. Br J Dermatol 1998; 139: 1129–31. 12. Halevi A, et al. Toxic epidermal necrolysis associated with acetaminophen ingestion. Ann Pharmacother 2000; 34: 32–4. Trastornos de la piel y subcutáneos: Muy raros: eritema, urticaria, erupción. Desconocidos: Necrólisis epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), pustulosis exantematosa generalizada aguda, erupción medicamentosa fija. Referencias:

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1.Bouksani S. Clinical overview “Paracetamol and Toxic epidermal necrolysis, Stevens Johnson syndrome . 29 February 2012, 2. Bouksani S. Clinical overview “Paracetamol and AGEP” .29 February 2012, 3. Bouksani S. Clinical overview “Paracetamol and Fixed drug eruption”. 29 February 2012

Trastornos Hepatobiliares: Desconocido: Hepatitis citolítica que puede llevar a falla hepática aguda 1. Referencias: 1. Bouksani S. Clinical overview “Paracetamol single ingredient and hepatic disorders”. 23 February 2012

Pancreatitis Se informó que la pancreatitis inducida por fármacos asociada con el acetaminofén 1 es una reacción infrecuente que solamente se presenta en pacientes que toman más de las dosis recomendadas. En un estudio retrospectivo de datos de 814 pacientes que habían tomado una sobredosis de acetaminofén, se detectó hiperamilasemia en 246 y fue más frecuente y más grave en pacientes trasladados a una unidad especializada a causa de que tenían un envenenamiento más grave.2 Sin embargo, solo se diagnosticó pancreatitis aguda en 33 casos.

Referencias: 1. Underwood TW, Frye CB. Drug-induced pancreatitis. Clin Pharm 1993; 12: 440–8. 2. Schmidt LE, Dalhoff K. Hyperamylasaemia and acute pancreatitis in acetaminofen poisoning. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20: 173–9.

Deterioro de la función hepática Las revisiones 1,2 han concluido que hay evidencia de que el acetaminofén podría y ha sido usado sin problema en pacientes que tienen enfermedad hepática. Los estudios también han demostrado que aunque la vida media del acetaminofén estaba prolongada en esos pacientes, las concentraciones de glutatión en quienes tomaron las dosis recomendadas no se agotaron hasta los niveles críticos que permitirían la acumulación del metabolito hepatotóxico del acetaminofén. Referencias: 1. Benson GD, et al. The therapeutic use of acetaminophen in patients with liver disease. Am J Ther 2005; 12: 133–41. 2. Chandok N, Watt KDS. Pain management in the cirrhotic patient: the clinical challenge. Mayo Clin Proc 2010; 85: 451–8.

Porfiria La Base de datos farmacológica para porfiria aguda, recopilada por el Centro de Porfiria de Noruega (NAPOS) y el Centro de Porfiria de Suecia, clasifica al acetaminofén como probablemente no porfirogénico; se puede usar como fármaco de primera elección y no hay que tomar otras precauciones.1

Referencias:

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1. The Drug Database for Acute Porphyria. Available at: online (accessed 11/10/11)

La fenilefrina puede interactuar con otros medicamentos o sustancias que actúa sobre el sistema nervioso central, como por ejemplo: alcohol, antidepresivos (especialmente IMAO y tricíclicos, barbitúricos y anestésicos. También puede interactuar con fármacos digitálicos, zidovudina, fármacos anticolinérgicos, betabloqueadores, lamotrigina y antiparkinsonianos.Debido a la fenileferina se puede presentar dolor de cabeza, nerviosismo, insomnio, mareos y elevación de la presión arterial. Fenilefrina

Los efectos adversos adicionales debidos a la acción simpaticomimética de la fenilefrina, pueden incluir presión arterial elevada (particularmente en pacientes hipertensos), midriasis (con efecto sobre el glaucoma) y son posibles los efectos endocrinos y otros reguladores de la función metabólica.

-Trastornos renales y urinarios:

Frecuencia desconocida: retención urinaria. Se ha reportado dificultad para comenzar a orinar y estranguria -Trastornos cardíacos:

Frecuencia desconocida: Bradicardia refleja.No se conoce: Insuficiencia cardíaca (asociada a enfermedad cardíaca), infarto de miocardio, arritmia ventricular, palpitaciones, taquicardia, dolor torácico

-Trastornos del metabolismo y la nutrición

Desconocido: Hiperglucemia

-Trastornos psiquiátricos

Desconocido: Trastornos psicóticos, alucinaciones

-Trastornos del sistema nervioso

No se conoce: Nerviosismo, inquietud, ansiedad, astenia, dolor de cabeza, convulsiones, parestesia, mareos, insomnio, temblor

-Trastornos oculares

Se desconoce: Dolor ocular, picadura ocular, visión borrosa, fotofobia, glaucoma de ángulo agudo de cierre, midriasis

- Trastornos vasculares

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No conocida: Hipertensión, vasoconstricción con flujo sanguíneo reducido a órganos vitales (lo más probable es que ocurra en pacientes con hipovolemia), frialdad periférica, hemorragia cerebral (generalmente con dosis altas o en individuos susceptibles)

-Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Desconocido: Disnea, dificultad respiratoria, dificultad respiratoria, edema pulmonar (generalmente en dosis altas o en individuos susceptibles):

-Trastornos gastrointestinales

No se conoce: Vómitos, diarrea

-Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Desconocido: palidez, piloerección, hiperhidrosis, eritema

-Investigaciones

Desconocido: Hipocaliemia, acidosis metabólica, aumento del gasto cardíaco

EMBARAZO Y LACTANCIA: Debido a las potentes propiedades vasoconstrictoras de la fenilefrina, PAX no se recomienda durante el embarazo.

El paracetamol se excreta en la leche materna.

La fenilefrina se excreta en la leche materna pero no en una cantidad clínicamente significativa.

Se recomienda el asesoramiento médico antes de usar PAX durante la lactancia.

El Servicio Nacional de Información sobre Teratología del Reino Unido afirma que el acetaminofén se puede usar en el embarazo, si resulta adecuado. Como un todo, los estudios en animales y los estudios epidemiológicos muestran que el uso terapéutico del acetaminofén durante el embarazo no aumenta el riesgo de un desenlace adverso.1 Un gran estudio prospectivo ha informado que el uso frecuente de acetaminofén (definido como casi todos los días o todos los días) hacia el final del embarazo (20 a 32 semanas de gestación) se puede asociar con un aumento del riesgo de sibilancias persistentes en el bebé 2 que pueden persistir hasta la primera infancia;3 el uso al comienzo del embarazo no se asoció con un aumento del riesgo. Varias revisiones y meta-análisis han considerado el vínculo entre el asma y las sibilancias en la primera infancia y la exposición prenatal al acetaminofen;4-6 con todo, aunque algunos consideran que puede haber una relación, otros sostienen que los datos han sido contradictorios y que la evidencia de una asociación causal no es concluyente (ver también Efectos sobre el tracto respiratorio). Además, los autores del estudio original 2 insistieron en que el

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número de mujeres embarazadas que tomaron dosis frecuentes fue muy reducido y recomendaron que el acetaminofén tomado de forma infrecuente debería seguir siendo el analgésico de elección en el embarazo.

Referencias: 1. Scialli AR, et al. A review of the literature on the effects of acetaminophen on pregnancy outcome. Reprod Toxicol 2010; 30: 495–507. PubMed 2. Shaheen SO, et al. Acetaminofen use in pregnancy and wheezing in early childhood. Thorax 2002; 57: 958–63. PubMed 3. Shaheen SO, et al. Prenatal acetaminofen exposure and risk of asthma and elevated immunoglobulin E in childhood. Clin Exp Allergy 2005; 35: 18–25. PubMed 4. Scialli AR, et al. Childhood asthma and use during pregnancy of acetaminophen: a critical review. Reprod Toxicol 2010; 30: 508–19. PubMed 5. Etminan M, et al. Acetaminophen use and the risk of asthma in children and adults: a systematic review and metaanalysis. Chest 2009; 136: 1316–23. PubMed 6. Eyers S, et al. Acetaminofen in pregnancy and the risk of wheezing in offspring: a systematic review and meta-analysis. Clin Exp Allergy 2011; 41: 482–9. PubMed

No hay indicios de una conexión entre la aparición de malformaciones en recién nacidos y el uso de acetaminofén, en el rango de dosis recomendada, durante los primeros cuatro meses de embarazo. Durante el embarazo, sin embargo, la paciente sólo deberá utilizar acetaminofén, después de la evaluación de los posibles riesgos y beneficios por parte del médico considerando que este medicamento muchas puede estar asociado en dosis fija a otras sustancias (Revisar Advertencias y contraindicaciones de las otras sustancias en caso de ser necesario). No se han observado efectos adversos en bebés alimentados con leche materna cuyas madres estaban recibiendo acetaminofén y la última directriz disponible de la American Academy of Pediatrics consideró1 que por tal razón el medicamento suele ser compatible con la lactancia. La BNF 61 también considera que la cantidad de acetaminofén que se distribuye a la leche materna es demasiado pequeña para ser nociva para un bebé amamantado. Los estudios de farmacocinética en 12 madres lactantes a las que se les dio una dosis única de acetaminofén mostraron que los picos de concentración de acetaminofén en la leche materna de 10 a 15 microgramos/mL se alcanzaron en 1 a 2 horas. Las concentraciones plasmáticas fueron determinadas en 2 madres; se informó un cociente de leche materna a plasma de alrededor de 1.2 Otros estudios han informado de hallazgos similares.3,4

Referencias: 1. American Academy of Pediatrics. The transfer of drugs and other chemicals into human milk. Pediatrics 2001; 108: 776–89. PubMed [Retired May 2010] Correction. ibid.; 1029. Also available at: online (accessed 19/10/06) 2. Berlin CM, et al. Disposition of acetaminophen in milk, saliva, and plasma of lactating women. Pediatr Pharmacol 1980; 1: 135–41. PubMed 3. Hurden EL, et al. Excretion of acetaminofen in human breast milk. Arch Dis Child 1980; 55: 969–72. 4. Bitzén P-O, et al. Excretion of acetaminofen in human breast milk. Eur J Clin Pharmacol 1981; 20: 123–5. PubMed

CARCINOGENICIDAD Relacionada a Acetaminofén: En un estudio prospectivo de cohorte1 en el cual participaron más de 64.000 hombres y mujeres entre 50 y 76 años de edad se encontró que el uso del acetaminofén durante más de 4 días a la semana durante más de 4 años se asoció con un aumento del doble en el riesgo de enfermedades malignas

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de la sangre. Los autores consideraron que se necesitaban otros estudios prospectivos antes de poder hacer alguna recomendación acerca del uso del acetaminofén.

Referencias: 1. Walter RB, et al. Long-term use of acetaminophen, aspirin, and other nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of hematologic malignancies: results from the prospective vitamins and lifestyle (VITAL) study. J Clin Oncol 2011; 29: 2424–31.

SOBREDOSIS Y TRATAMIENTO (Última modificación: 24-Nov-2011) La sobredosis oral aguda con acetaminofén, ya sea accidental o deliberada, es relativamente frecuente y puede ser sumamente grave a causa del estrecho margen entre las dosis terapéuticas y tóxicas. Los adultos que toman dosis tan bajas como 10 a 15 g de acetaminofén en el curso de 24 horas pueden sufrir una necrosis hepatocelular grave y, con menos frecuencia, necrosis tubular renal. La hepatotoxicidad inducida por acetaminofén es una de las causas principales de insuficiencia hepática aguda en los países occidentales. La necrosis hepatocelular puede progresar a coma de origen hepático y puede ser fatal. Los pacientes deben ser considerados en riesgo de daño hepático grave si han ingerido más de 150 mg/kg de acetaminofén o 12 g o más en total, el más pequeño de los dos. El riesgo de toxicidad grave después de sobredosis aguda de acetaminofén parece ser menor en niños que en adultos a dosis comparables; sin embargo, el uso crónico de dosis supraterapéuticas en niños ha dado lugar a sobredosis no intencionales y hepatotoxicidad grave.1,2 Los pacientes que reciben medicamentos inductores de las enzimas o los que tienen antecedentes de abuso de alcohol corren un alto riesgo de daño hepático, al igual que los pacientes que sufren de malnutrición como los que padecen anorexia, sida o fibrosis cística. Los que no han ingerido alimento durante unos pocos días o los que tienen bajo peso corporal3 también están predispuestos a la hepatotoxicidad. Estos pacientes de alto riesgo pueden presentar hepatotoxicidad con una dosis tan baja como de 75 mg/kg de acetaminofén (equivalente a alrededor de 5 g en un paciente que pesa 70 kg) ingerida en el curso de 24 horas.

Los signos incipientes de una sobredosis con acetaminofén (muy frecuentemente náuseas, vómito, anorexia palidez y dolor abdominal aunque también puede haber letargo y diaforesis) por lo general aparecen dentro de las primeras 24 horas. El dolor abdominal puede ser la primera indicación de daño hepático, la cual casi nunca se establece antes de las 24 a 48 horas y en ocasiones puede demorarse hasta 4 a 6 días después de la ingestión. El incremento en los niveles de transaminasas, lactato deshidrogenasa y bilirrubina con una reducción en los niveles de protrombina puede aparecer 12 a 48 después de la sobredosis aguda. El daño hepático suele alcanzar su nivel máximo 72 a 96 horas después de la ingestión. Pueden sobrevenir citolisis hepática, que puede llevar a insuficiencia hepatocelular, sangrado gastrointestinal, acidosis metabólica, encefalopatía, coma y muerte. Las complicaciones de la falla hepática incluyen acidosis, edema cerebral, hemorragia, hipoglucemia, hipotensión, infección e insuficiencia renal. El tiempo de protrombina aumenta a medida que se deteriora la función hepática y algunos recomiendan medirla con regularidad. Sin

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embargo, dado que tanto el acetaminofen4 como la acetilcisteína5 de forma independiente pueden afectar el tiempo de protrombina en ausencia de lesión hepática, se ha cuestionado el uso del tiempo de protrombina como marcador de la hepatotoxicidad y se ha recomendado que las decisiones de tratamiento se basen en toda la bioquímica hepática.6

Puede haber insuficiencia renal aguda con necrosis tubular aguda, incluso en ausencia de daño hepático grave. Otros síntomas no hepáticos que se han mencionado después de la sobredosis de acetaminofén incluyen anormalidades del miocardio, pancreatitis, falla renal aguda y pancitopenia.

Se piensa que el mecanismo de la toxicidad en la sobredosis de acetaminofén es la producción de un metabolito menor pero altamente reactivo, la N-acetil-p-benzoquinoneimina (NABQI) por las isoenzimas del citocromo P450 (principalmente CYP2E1 y CYP3A4)2 en el hígado y el riñón. La cantidad de NABQI producida después de las dosis normales de acetaminofén, por lo general, resulta detoxificada por completo por conjugación con glutatión y se excreta como conjugados de la mercaptopurina y la cisteína. En la sobredosis de acetaminofén, las reservas tisulares de glutatión se agotan, lo cual permite que la NABQI se acumule y se enlace con grupos sulfhidrilo dentro de los hepatocitos lo cual causa el daño celular. Por ello, se usan sustancias capaces de recuperar las reservas agotadas de glutatión, como la acetilcisteína o la metionina, como antídotos en la sobredosis de acetaminofén. La acetilcisteína también puede estar involucrada en la reparación de los tejidos dañados.

Los síntomas esperados con sobredosificación de fenilefrina son los de la estimulación simpatomimética excesiva.

Esto incluye la sobreestimulación del sistema nervioso simpático, con efectos tales como ansiedad, miedo, inquietud, dolor de cabeza (puede ser un síntoma de hipertensión), convulsiones, insomnio, confusión, irritabilidad, temblor, anorexia, náuseas, vómitos, psicosis con alucinaciones en niños)

Esto incluye efectos sobre el sistema cardiovascular, tales como hipertensión (seguida por insuficiencia ventricular izquierda o edema pulmonar especialmente en niños o por hemorragia cerebral), arritmias, taquicardia, palpitaciones, bradicardia refleja, isquemia miocárdica, infarto de miocardio, vasoconstricción visceral y periférica , Reducción del flujo sanguíneo a los órganos vitales, posiblemente con disminución de la perfusión renal y reducción de la producción de orina y acidosis metabólica; También puede aumentar el trabajo del corazón debido al aumento de la resistencia arterial periférica; Los efectos vasoconstrictores graves son más probables en pacientes con hipovolemia; Bradicardia grave. El uso prolongado puede causar un volumen de plasma reducido.

Tratamiento de la sobredosis oral de acetaminofén. Las personas ancianas, los niños pequeños, los pacientes con trastornos hepáticos, el consumo crónico de alcohol o la desnutrición crónica, así como los pacientes tratados

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concomitantemente con fármacos inductores de enzimas tienen un mayor riesgo de intoxicación, incluido el desenlace fatal. A pesar de la falta de los primeros síntomas significativos, los pacientes deben ser referidos al hospital con urgencia para la atención médica inmediata. El tratamiento implica aspiración gástrica y lavado, preferiblemente dentro de las 4 horas de la ingestión. Se recomiendan las determinaciones de la concentración plasmática de paracetamol. La concentración plasmática de paracetamol debe medirse 4 horas o más después de la ingestión (las concentraciones anteriores no son fiables). Cuando se sospecha intoxicación por paracetamol, se indica la administración intravenosa de donantes del grupo SH como la N-acetilcisteína dentro de las primeras 10 horas después de la ingestión. Aunque la N-acetilcisteína es más eficaz si se inicia dentro de este período, todavía puede ofrecer cierto grado de protección si se administra tan tarde como 48 horas después de la ingestión; En este caso, se toma por más tiempo. El manejo de la sobredosis de acetaminofén tal como se practica en el Reino Unido y los Estados Unidos ha sido objeto de numerosas revisiones.6-15 En el Reino Unido también se han publicado directrices por parte del Acetaminofen Information Centre.16 Las directrices separadas de consenso han sido promulgadas por toxicólogos clínicos en Australia y Nueva Zelanda.17

El tratamiento pronto es esencial, incluso cuando no hay síntomas obvios y todos los pacientes deben ser hospitalizados; también se deben instaurar las medidas plenas de soporte.

El carbón activado se puede usar para reducir la absorción gastrointestinal, si se puede dar dentro de la hora siguiente a la sobredosis y si se han ingerido más de 150 mg/kg o 12 g de acetaminofén (la menor de las dos). No obstante, si se van a dar acetilcisteína o metionina por vía oral es mejor despejar el estómago de carbón para evitar que este reduzca la absorción del antídoto.

• Hay poca evidencia de que el lavado gástrico sea de beneficio en personas cuya sobredosis es solo de acetaminofén.

• La concentración plasmática de acetaminofén se debe determinar lo más pronto posible, pero no dentro de las 4 horas siguientes a la ingestión, para asegurarse de que se registran las concentraciones pico. El riesgo de daño hepático se determina por comparación con una línea en el nomograma de referencia en una gráfica de concentración plasmática de acetaminofén contra las horas transcurridas después de la ingestión. Se pueden usar una gráfica semilogarítmica o una gráfica lineal. Por lo general se requiere el tratamiento con el antídoto si la concentración plasmática de acetaminofén del paciente es más alta que la línea apropiada (ver más adelante).

Los pacientes que reciben medicamentos inductores de las enzimas como carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, rifampicina y hierba de San Juan, los que tienen malnutrición o antecedentes de abuso de alcohol, o los que no han consumido

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alimento durante unos días, se consideran de alto riesgo y deben recibir un antídoto si sus concentraciones plasmáticas de acetaminofén están hasta 50% por debajo de la línea estándar de referencia. Otros pacientes también en riesgo incluyen los que tienen trastornos de alimentación o sida y los niños con fibrosis cística o los que no están teniendo crecimiento y desarrollo adecuados.

• Las concentraciones plasmáticas de acetaminofén medidas más de 15 horas después de la ingestión no son indicadores confiables de hepatotoxicidad. Además, el nomograma puede no ser adecuado para usar cuando los pacientes han tomado preparaciones de acetaminofén de liberación modificada.18-20 Se han hecho algunas sugerencias de estrategias modificadas para el uso del nomograma de Rumack-Matthew en vista de una sobredosis con preparaciones de liberación modificada.21-23

• Las concentraciones plasmáticas de acetaminofén y el nomograma de Rumack-Matthew también tienen poco valor en pacientes que han tomado dosis supraterapéuticas repetidas o múltiples sobredosis de acetaminofén en un periodo de tiempo corto: esos pacientes deben ser considerados como de serio riesgo y recibir tratamiento con antídotos.

• Las muertes por falla hepática han sobrevenido en pacientes que presentan concentraciones plasmáticas de acetaminofén por debajo de la línea de tratamiento: las explicaciones sugeridas incluyen una historia clínica inadecuada del paciente y la necesidad de un menor umbral para el tratamiento.24

• Si hay alguna duda alrededor del tiempo adecuado o la necesidad de tratamiento, el paciente debe ser tratado con un antídoto. En algunos centros, los pacientes que han ingerido 150 mg/kg o más de acetaminofén son tratados sin importar cuáles sean las concentraciones plasmáticas de acetaminofen.25

• El tratamiento con antídoto se debe iniciar lo más pronto posible después de la sospecha de la ingestión de acetaminofén y no se debe demorar mientras se esperan los resultados de las determinaciones plasmáticas. Una vez que los resultados están disponibles, el tratamiento puede ser interrumpido si la concentración inicial está por debajo de la línea de referencia del nomograma. Con todo, la concentración inicial está por encima de la línea de referencia, se deberá dar el curso completo del antídoto y no interrumpirlo cuando las concentraciones plasmáticas subsiguientes caigan por debajo de la línea de referencia.

• Elección del antídoto. La acetilcisteína suele ser el antídoto de elección pero la vía de administración varía y todavía no se ha determinado el mejor protocolo.6,26

El uso intravenoso se ha asociado con reacciones anafilácticas pero es la vía preferida en algunos países incluidos Australia, Nueva Zelanda y el Reino Unido a causa de los temores de que la absorción oral podría verse reducida por el vómito o el carbón activado. Sin embargo, en los Estados Unidos la vía oral también está autorizada y es efectiva. El uso de metionina por vía oral está autorizado en el Reino Unido, a pesar de los mismos riesgos de dificultades de absorción debidas a vómito o carbón activado. Resulta más barato y fácil de administrar que la acetilcisteína intravenosa y se puede usar en situaciones en las cuales un paciente no puede ser trasladado al

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hospital, siempre y cuando se dé dentro de las 10 a 12 horas siguientes a la sobredosis y que el paciente no presente vómito.

La acetilcisteína tiene máxima eficacia cuando se da durante las primeras 8 horas después de la sobredosis y el efecto disminuye progresivamente en lo sucesivo. Antes se solía creer que iniciar el tratamiento más de 15 horas después de la sobredosis no ofrecía beneficio y podría agravar el riesgo de encefalopatía hepática. No obstante, más adelante se demostró que el tratamiento tardío era seguro, 27 y los estudios en pacientes tratados hasta 36 horas después de la ingestión hacen pensar que se pueden obtener beneficios hasta las 24 horas y tal vez incluso más allá.28,29 Además, se ha demostrado que dar la acetilcisteína intravenosa a pacientes que ya han presentado una falla hepática fulminante reduce la morbilidad y la mortalidad.30

La concentración plasmática de acetaminofén puede ser disminuida por diálisis.

Una dosis inicial de 150 mg/kg (máximo 16,5 g) de acetilcisteína en 200 mL de glucosa al 5% se da por vía intravenosa en el curso de 15 minutos en el Reino Unido, o más de 60 minutos en los Estados Unidos. Esto va seguido de una infusión intravenosa de 50 mg/kg (máximo 5,5 g) en 500 mL de glucosa al 5% durante las siguientes 4 horas y luego 100 mg/kg (máximo 11 g) en un litro durante las siguientes 16 horas. Se puede usar solución de cloruro de sodio al 0,9% cuando la glucosa al 5% no es adecuada. El volumen de los fluidos intravenosos deberá ser modificado en los niños o en personas que tienen un peso corporal de menos de 40 kg. Si se presenta una reacción anafilactoide, se deberá suspender la infusión y dar un antihistamínico; puede ser posible continuar la infusión de acetilcisteína a menor velocidad.

• En los Estados Unidos la acetilcisteína también se puede dar por vía oral como alternativa al tratamiento parenteral. Se da como una dosis inicial de 140 mg/kg en una solución al 5% seguida de 70 mg/kg cada 4 horas para otras 17 dosis adicionales. Algunas personas 31 han sugerido aumentar la dosis de carga de acetilcisteína oral cuando se da después del carbón activado, en tanto que otros 32 han encontrado que la eficacia de la acetilcisteína no se ve reducida por el uso previo del carbón activado y consideran que una dosis más alta de acetilcisteína es innecesaria.

• La metionina, a semejanza de la acetilcisteína, es más eficaz cuando se da lo más pronto posible después de la sobredosis de acetaminofén. Sin embargo, no es tan eficaz si el tratamiento se demora 33-35 y el daño hepático es más frecuente y grave si el tratamiento con metionina se inicia más de 10 horas después de la ingestión; también puede precipitar la encefalopatía hepática.

La dosis oral usual de metionina en adultos y niños por encima de los 6 años de edad es de 2,5 g cada 4 horas por 4 dosis comenzando menos de 10 a 12 horas después de la ingestión del acetaminofén y siempre y cuando el paciente no esté vomitando. Los niños menores de 6 años deben recibir 1 g cada 4 horas por 4 dosis.

• La bibliografía relacionada con el uso de metionina en el envenenamiento con acetaminofén en general resulta imprecisa con respecto a la forma de metionina empleada. Las preparaciones que contienen tanto metionina como acetaminofén

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(cometiamol) se han formulado para usarlas en situaciones en las cuales puede sobrevenir una sobredosis.

Antagonistas H2 de la histamina. Se ha sugerido que dado que la cimetidina bloquea el sistema hepático de oxidasa de función mixta del citocromo P450, podría ser de utilidad como adjunta a la acetilcisteína en pacientes cuya producción del metabolito tóxico de acetaminofén está aumentada debido a la inducción enzimática. Aunque se han presentado varios informes anecdóticos que reivindican un beneficio para la cimetidina en pacientes con envenenamiento con acetaminofén, no hay evidencia actual que respalde estas afirmaciones.6,10,12,36

El trasplante hepático puede ser considerado como último recurso en algunos pacientes. Después de la sobredosis maternal durante el embarazo metabolismo fetal del acetaminofén que atraviesa la barrera placentaria puede producir suficientes metabolitos hepatotóxicos para ocasionar hepatotoxicidad fetal. Algunos datos limitados de informes de casos y de una serie de casos sugieren que el tratamiento precoz con acetilcisteína oral o intravenosa puede ser seguro y efectivo en esos casos;37 el Servicio Nacional de Información en Teratología del Reino Unido recomienda el uso de acetilcisteína si hay indicación clínica.

Se ha informado de errores de dosificación con acetaminofén intravenoso, particularmente en niños pequeños; rara vez, dichos errores han dado lugar a sobredosis sustanciales y daño hepático.38 El nomograma estándar puede no resultar adecuado para determinar el tratamiento a partir de las concentraciones plasmáticas de acetaminofén después de la sobredosis por infusión intravenosa, por cuanto se basa en los datos de la ingestión aguda de acetaminofén y no en la administración intravenosa. Las concentraciones plasmáticas de acetaminofén más de 4 horas después de la inyección intravenosa suelen ser más bajas que las predichas para la misma dosis oral en el mismo punto de tiempo después de la ingestión. Además, es probable que los pacientes que reciben acetaminofén intravenoso tengan aumentado el riesgo de hepatotoxicidad debido a mala nutrición por ayuno agudo. El Sistema Nacional de Información sobre Venenos del Reino Unido recomienda dar tratamiento con el antídoto acetilcisteína por vía intravenosa (ver las dosis arriba) cuando se han dado 60 mg/kg o más de acetaminofén en total por vía intravenosa a adultos y niños en el curso de 24 horas. Si hay incertidumbre sobre la dosis real de acetaminofén administrada, se puede usar el nomograma estándar para determinar el riesgo de daño hepático. El tratamiento con antídoto (ver arriba) se requiere si las concentraciones plasmáticas de acetaminofén, medidas por lo menos 4 horas después de la administración, están hasta 50% por debajo de la línea de referencia para pacientes de alto riesgo (por ejemplo—tratar si la concentración está por encima de 50 mg/L a las 4 horas).

Relacionado con la combinación de Paracetamol y Fenilefrina

Otras medidas dependerán de la gravedad, naturaleza y evolución de los síntomas clínicos de la intoxicación por paracetamol y fenilefrina y deberán seguir los protocolos de cuidados intensivos estándar.

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CONDUCIR UN VEHÍCULO O REALIZAR OTRAS TAREAS PELIGROSAS

PAX puede influir en la capacidad de conducir u operar maquinaria. Se debe aconsejar a los pacientes que no manejen ni manejen maquinaria si experimentan reacciones adversas como mareos o midriasis.

INTERFERENCIAS CON PRUEBA DE LABORATORIO Y DIAGNÓSTICO

Relacionado con el componente de paracetamol

Efectos sobre los valores de laboratorio

La ingesta de paracetamol puede afectar la determinación en laboratorio de ácido úrico por ácido fosfotúngstico y de glucosa en sangre por glucosa oxidasa-peroxidasa.

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