PARÁMETROS TIROIDEOS

DE LABORATORIO

¿Cuándo solicitar cada uno de ellos?

Oscar A BarbieriBioquímico Especialista en Endocrinología

Jornadas ATLANSAD – ADEMS

IX Curso ATLANSAD INIDEN

Bahía Blanca, 20 de MAYO de 2016

Guía de Consenso para el Diagnóstico y Seguimiento de la Enfermedad Tiroidea

Asociación Americana de Química Clínica

(AACC)

Asociación Nacional de Bioquímica Clínica

(NACB)

Guía de Consenso para el Diagnóstico y Seguimiento de la Enfermedad Tiroidea

Asociación Americana de Endocrinología ClínicaAsociación de Tiroides de Asia y Oceanía

Asociación Americana de TiroidesAsociación Británica de Tiroides

Sociedad Americana de EndocrinologíaAsociación Europea de Tiroides

Asociación Latinoamericana de Tiroides

Guía de Consenso para el Diagnóstico y Seguimiento de la Enfermedad Tiroidea

Edición en Español año 2010

Dra. Liliana M BergoglioBioquímica Endocrinóloga – Universidad Nacional de Córdoba

Dr. Jorge H MetsmanMédico Endocrinólogo – Universidad del Sur de California

Editores

Guía de Consenso para el Diagnóstico ySeguimiento de la Enfermedad Tiroidea

Edición en Español año 2010 - Colaboradores

Claudio Aranda, Hospital Carlos C. Durand, Buenos Aires.Aldo H. Coleoni, Universidad Nacional de Córdoba.

N. Liliana F. de Muñoz, Hosp. de Niños de la Stma. Trinidad, Córdoba.Silvia Gutiérrez, Hospital Carlos C. Durand, Buenos Aires.

H. Rubén Harach, Hospital Dr. A. Oñativia, Salta.Gustavo C. Maccallini, Hospital Carlos C. Durand, Buenos Aires.

Mirta B. Miras, Hospital de Niños de la Santísima Trinidad, Córdoba.Hugo Niepomniszcze, Universidad Nacional de Buenos Aires.

Adriana Oneto, Hospital Carlos C. Durand, Buenos Aires.Eduardo Pusiol, Universidad Nacional de Cuyo, Mendoza.

Gerardo C. Sartorio, Hospital J. M. Ramos Mejía, Buenos Aires.

Objetivos

Establecer pautas de consenso a nivel internacional minimi-zando las asimetrías culturales, socioeconómicas, medioambien-tales y nutricionales entre los diferentes países.La mayoría de las pautas establecidas tuvieron mas del 95% deconsenso.

Las recomendaciones están orientadas para ofrecer a médicos ybioquímicos una descripción de la robustez y de las limitacionesde estas pruebas, aportando lograr un laboratorio de altaeficiencia y calidad para lograr un diagnóstico preciso, un manejoefectivo de los pacientes y un costo razonable.

Guía de Consenso para el Diagnóstico ySeguimiento de la Enfermedad Tiroidea

Variables fisiológicas• Relación TSH/T4L• Edad• Embarazo• Variación biológica

Variables patológicas• Disfunción tiroidea• Disfunción hepática o renal• Medicamentos• Enfermedades sistémicas

Variables propias de las muestras• Factores interferentes

Estrategia diagnóstica basada en la TSH para

pacientes ambulatorios

1) Las concentraciones séricas de TSH y de T4L presentan unarelación inversa logarítmica / lineal, de manera tal que ligerasmodificaciones en la T4L producirán una respuesta amplificadaen la TSH.

2) Existen evidencias que sugieren que cada individuo tiene unnivel propio de T4L genéticamente determinado.Cualquier exceso o deficiencia leves de T4L será detectado porla hipófisis con relación al valor de T4L propio de ese individuoen particular, y provocará una respuesta amplificada e inversaen la secreción de TSH respondiendo exponencialmente frentea cambios sutiles en T4L aún dentro del rango del intervalo dereferencia.

Relación entre la TSH y la T4L séricas

Spencer C et al. J Clin Endoc Metab 1990;70:453-60

Recomendación

Ensayos para evaluar la función tiroidea

En pacientes ambulatorios

� Pacientes con estado tiroideo estable: Cuando el estado tiroideoes estable y la función hipotálamo-hipofisaria está intacta, ladeterminación de TSH es más sensible que la de T4L para detectarexceso o deficiencia leves (subclínicos) de hormonas tiroideas.

� Pacientes con estado tiroideo inestable: La determinación de T4Les un indicador más confiable del estado tiroideo que la TSH, porejemplo durante los 2 ó 3 primeros meses de tratamiento para elhipo o el hipertiroidismo.

� En pacientes hipotiroideos en los que se sospecha falta de cumplimiento con la terapia de reemplazo con L-T4, el seguimiento se debería realizar con ambas determinaciones: TSH y T4L, ya queestos pacientes pueden presentar valores discordantes de TSH y deT4L (TSH elevada / T4L elevada) debido a un desequilibrio persistenteentre ambas.

Demora en la reestabilización de la TSH durante los períodos de transición

con estado tiroideo inestable posteriores al tratamiento del hiper o del

hipotiroidismo.

Efecto de la edad sobre los intervalos

de referencia de TSH y T4L (Adultos)

Con respecto a los individuos añosos eutiroideos, el valormedio de TSH aumenta cada década, lo mismo que laprevalencia de concentraciones bajas y altas, encomparación con individuos más jóvenes. Una TSH baja puede ser transitoria, pero es un hallazgo persistente en aproximadamente el 2 % de los individuos ancianos, sinninguna otra evidencia aparente de disfunción tiroidea. Esto puede deberse a un cambio en el valor de ajuste con la T4L, un cambio en la bioactividad de la TSH, o un leve exceso de hormona tiroidea. A pesar de esto, no parece justificarse el uso de un rango de referencia más amplio niajustado por edad.

Efecto de la edad sobre los intervalos de referencia de TSH y T4L (Neonatos y niños)

En los niños, el eje hipotálamo- hipófiso-tiroideo sufre unamaduración y un cambio progresivos. Específicamente, hayuna continua disminución en la relación TSH/T4L desde lamitad de la gestación hasta que se completa la pubertad.

Como resultado, en los niños habitualmente se observan concentraciones más altas de TSH.

Durante el período neonatal, la deprivación calórica, al igualque en las personas añosas, se observa una disminución en laT3 total y libre determinadas por la mayoría de los métodos. Además, es típico observar concentraciones más elevadas deT3 total y libre en niños eutiroideos.

EMBARAZO

Los valores de TBG aumentan 2-3 veces los niveles previos

al embarazo, provocando aumentos cercanos al 50% en los

rangos de referencia de T4 y T3, hacia las 16 semanas de

gestación, que se asocian con una disminución en la TSH

durante el primer trimestre en el 20% de los embarazos

normales.

Esta disminución en la TSH se atribuye a la actividad esti-

mulante de la tiroides de la HCG, que tiene homología es-

tructural con la TSH. El pico de HCG y el nadir de TSH se

producen simultáneamente alrededor de las 10 a 12 sema-

nas de gestación.

EMBARAZO

En aproximadamente el 10% de esos casos (es decir, en el2% de todos los embarazos), el aumento de T4 libre alcanzavalores superiores a los esperados que cuando se prolonganpueden provocar un síndrome denominado “tirotoxicosisgestacional transitoria”. La disminución de TSH durante elprimer trimestre del embarazo se asocia con un modestoaumento de T4L.En el segundo y tercer trimestres se observa una disminu-ción de T4L y T3L de aproximadamente entre el 20 y el 40% por debajo de la media normal.La concentración sérica de tiroglobulina, aumenta duranteel embarazo normal.

EMBARAZO

Es importante realizar un screening para disfunción tiroi-dea determinando TSH y Ac TPO antes del embarazo odurante el primer trimestre, tanto para detectar insufi-ciencia tiroidea leve (TSH > 2,5 mUI/l) como para evaluarel riesgo de tiroiditis post parto.Cuando las embarazadas reciben tratamiento con L-T4,deben controlarse con TSH y T4L más frecuentemente enespecial si se cambia la dosis.Deberían evitarse las determinaciones de tiroglobulinasérica en los pacientes con CDT durante el embarazo.

EMBARAZO

La disminución en la disponibilidad de hormonas tiroideasmaternas puede ser un factor crítico que dañe el desarro-llo neurológico del feto en las etapas iniciales de gestaciónantes de que la glándula tiroides fetal se active. Existe mayor riesgo de pérdida fetal y déficit del coeficien-te intelectual en los infantes nacidos de madres con hipoti-tiroidismo no diagnosticado, T4L baja o Ac TPO positivos. El diagnóstico y tratamiento precoces del hipotiroidismo leve podría evitar los efectos a largo plazo de los nivelesbajos de hormonas tiroideas sobre los sistemas psicomotory auditivo de los neonatos.

MEDICAMENTOS

Los medicamentos pueden provocar efectos tanto in

vivo como in vitro en los ensayos tiroideos.Esto puede generar una interpretación errónea de losresultados de laboratorio, diagnósticos inadecuados,pruebas adicionales innecesarias y aumento en loscostos de salud.

MEDICAMENTOS (in vivo)

Estrógenos: incrementan la TBG y por tanto, los nivelesde T4 pero no afecta la concentración de TSH, porquela secreción hipofisaria de TSH es controlada por la T4L.

Glucocorticoides: en dosis elevadas pueden disminuir elnivel de T3 sérica e inhibir la secreción de TSH.

Dopamina: inhibe la secreción de TSH e incluso puedeenmascarar el aumento del nivel de TSH del hipotiroi-dismo primario en pacientes enfermos hospitalizados.

Propranolol: tiene un efecto inhibitorio de la conversiónde T4 a T3, y administrado en dosis altas a individuossin enfermedad tiroidea, puede provocar una elevaciónde TSH como resultado de esta conversión alterada.

MEDICAMENTOS (in vivo)

Yodo: contenido en las soluciones desinfectantes de lapiel, en los medios de contraste radiopacos usado enlas coronariografías y en las tomografías computadas,puede provocar hiper e hipotiroidismo en individuospredispuestos.

Amiodarona: tiene efectos complejos sobre la funcióntiroidea y puede producir tanto hipo como hipertiroidis-mo en individuos predispuestos, con Ac TPO positivos.Los pacientes tratados con L-T4 que toman amiodaro-na pueden tener niveles de TSH anormalmente eleva-dos en relación con su concentración de T4L.

MEDICAMENTOS (in vivo)

Litio: puede causar hipo o hipertiroidismo en por lo menos el 10% de los pacientes, especialmente en aquellos con Ac TPO detectables.

Fenitoína, carbamazepina, furosemida: pueden inhibircompetitivamente la unión de la hormona tiroidea a lasproteínas transportadoras en la muestra, y provocar unaumento agudo de T4L que resulta en una disminuciónde T4 por un mecanismo de retroalimentación que generadisminución de TSH y de una mayor eliminación de T4.

MEDICAMENTOS (in vitro)

Heparina: por vía intravenosa, puede liberar ácidos grasoslibres, por la estimulación in-vitro de la lipoproteína lipasa,que inhiben la unión de la T4 a las proteínas séricas y elevanartificialmente la T4L.

Enfermedades no tiroideas (NTI)

Las enfermedades críticas tanto agudas como crónicas amenudo presentan anormalidades en sus pruebas delaboratorio tiroideas pero normalmente no tienen dis-función tiroidea.Estas anormalidades se consideran el resultado de unainhibición central “desadaptada” de las hormonasliberadoras del hipotálamo, incluido el TRH.Para describir este subgrupo de pacientes a menudo seutilizan los términos “enfermedad no tiroidea” (NTI), asícomo también “enfermo eutiroideo” y “síndrome de T3baja”.

Cambios en los resultados de los ensayos tiroideos durante el curso de una NTI

Variables de las Muestras

Los AGL pueden desplazar a la T4 de las proteínas detransporte séricas, lo cual explicaría parcialmente los valores de T4 bajos que se observan con frecuencia en las NTI.

Presencia de Ac heterófilos. Pueden ser de 2 clases: 1) Anticuerpos débilmente reactivos, multiespecíficos y polirreactivos que frecuentemente corresponden a un factor reumatoideo (de tipo IgM).2) Anticuerpos muy reactivos, inducidos por infecciones o exposición a tratamientos con anticuerpos monoclona-les (HAMA y HAAA) .

Variables de las Muestras

La variante de la albúmina responsable de la hipertiroxi-nemia disalbuminémica familiar (FDH) tiene una afinidadmarcadamente aumentada por la T4, y por numerosostrazadores análogos de T4, lo que provoca estimacionesfalsamente altas de T4L sérica con estos trazadores. En laFDH, los valores de T4, al igual que algunos ensayos de T4Lcon ligandos, dan valores por encima de los normales,mientras que la T3, T3L, TSH y T4L determinadas por otrosmétodos, que incluye al equilibrio de diálisis, dan valoresnormales. El no reconocimiento de la presencia de lavariante anormal de albúmina en la FDH que tendría unaprevalencia hasta de 1:1000 en algunas poblaciones deAmérica Latina puede llevar a una interpretación errónea delos resultados y de las conductas terapéuticas.

TSH

La determinación de TSH es más sensible que la de T4Lpara la detección tanto de hipo como del hipertiroidismo.En algunos países promueven la determinación de TSHcomo estrategia primaria para el diagnóstico de ladisfunción tiroidea en pacientes ambulatorios (siempreque el método de determinación tenga una sensibilidadfuncional ≤0,02 mUI/l). Otros países, prefieren aún lacombinación de TSH + T4L, ya que la determinación deTSH como estrategia primaria no siempre detecta a lospacientes con hipotiroidismo central ni los tumoreshipofisarios secretantes de TSH. Por otro lado, no sepuede utilizar como “parámetro de validación clínica” larelación TSH-T4L para situaciones poco habituales carac-terizadas por discordancias en dicha relación.

ISOFORMAS DE TSH

Los métodos actuales utilizan anticuerpos monoclonales queeliminan virtualmente la reactividad cruzada con otrashormonas glucoproteicas pero pueden detectar epitopes deisoformas anormales de TSH secretadas por algunos pacien-tes eutiroideos, así como por otros con patologíashipofisarias.Por ejemplo, los pacientes con hipotiroidismo central causa-do por disfunción hipofisaria o hipotalámica, secretan iso-formas de TSH con glucosilación anormal y reducida activi-dad biológica. La mayoría de los métodos, paradójicamentemiden estas isoformas de TSH como normales o inclusoelevadas. Es posible observar niveles paradójicamente nor-males de TSH en pacientes con hipertiroidismo debido a tu-mores hipofisarios que secretan isoformas de TSH con au-mento de la actividad biológica.

TSH – DETECCIÓN DE INTERFERENCIAS

El método mas sencillo y convencional es la dilución de lamuestra. No siempre detecta un problema de interferencia.

Utilizar un método diferente, de otro fabricante. Si ladiferencia del dato supera el 50% es probable que existadicha interferencia.

Controles biológicos: para resultados inesperadamentebajos realizar test de TSH-TRH. En pacientes normales seespera que la TSH aumente más del doble. En caso de valo-res inapropiadamente altos realizar prueba de supresióncon 1000 ug de L-T4 o 200 ug de L-T3. En pacientes normalesa las 48 horas deberá suprimir la TSH en más del 90%.

RESUMEN

Una estrategia diagnóstica basada en TSH tiene dos limita-ciones fundamentales:1)Requiere que la función hipotalámica hipofisaria seanormal.2)El estado tiroideo del paciente debe ser estable.Cuando tenemos una TSH anormal en presencia de T4L y T3Lnormales, es importante recordar que la TSH es una hormo-na lábil y sujeta a influencias hipofisarias no tiroideas (gluco-corticoides, somatostatina, dopamina, etc.) que pueden al-terar la relación TSH/T4L.

Es importante confirmar toda anormalidad de la TSH en unanueva muestra extraída después de 2-3 semanas antes dehacer un diagnóstico de disfunción tiroidea leve (subclínica)como causa de una anormalidad aislada de la TSH.

RESUMEN

Después de confirmar una TSH alta, la determinación de Ac TPO es útil para establecer la presencia de autoinmunidad tiroidea como causa de hipotiroidismo leve (subclínico). Cuanto mayor es la concentración de Ac TPO, más rápido es el desarrollo de disfunción tiroidea.

Después de confirmar una TSH baja puede ser difícil estable-cer inequívocamente un diagnóstico de hipertiroidismo leve (subclínico), especialmente si el paciente es añoso y no reci-be tratamiento con L-T4. En presencia de bocio multinodu-lar, es probable que la autonomía tiroidea sea la causa de hipertiroidismo leve (subclínico).

Ac TPO

Están presentes frecuentemente en pacientes con enfermedadtiroidea autoinmune. La prevalencia es dependiente de lasensibilidad y especificidad del método utilizado.No está claro si los valores bajos de Ac TPO detectados en indivi-duos sanos o en pacientes con enfermedades autoinmunes notiroideas reflejan la fisiología normal, preceden a la enfermedadtiroidea autoinmune o son un problema de especificidad delensayo.La presencia de Ac TPO es habitualmente la primera anomalíabioquímica que aparece en la evolución del desarrollo dehipotiroidismo secundario a la tiroiditis de Hashimoto (95% delos pacientes). Están presentes , además, en aproximadamenteel 85% de los pacientes con enfermedad de Graves.

Ac TPO – USO CLÍNICO

Diagnóstico de enfermedad tiroidea autoinmune .Como factor de riesgo de enfermedad tiroidea autoinmune .Como factor de riesgo de hipotiroidismo durante el tratamiento con interferón alfa, interleuquina 2 o Litio. Como factor de riesgo de disfunción tiroidea durante el trata-miento con amiodarona.Como factor de riesgo de hipotiroidismo en pacientes con síndrome de Down.Como factor de riesgo de aborto espontáneo y fracaso de trata-mientos de fertilización asistida. Factor de riesgo de disfunción tiroidea durante el embarazo y de tiroiditis post parto .

Ac Tg – USO CLÍNICO

El estudio NHANES III en EE.UU. informó que el 3 % de los indi-viduos sin factores de riesgo de enfermedad tiroidea tenían AcTg detectables sin presencia asociada de Ac TPO. Debido a queesta cohorte no presentaba un aumento asociado de TSH, lasdeterminaciones de Ac Tg no parecieran ser ensayos diagnós-ticos útiles en áreas suficientes en yodo. En áreas con deficienciade yodo, sin embargo, se cree que la determinación de Ac Tg esútil para detectar enfermedad tiroidea autoinmune, en especialpara pacientes con bocio nodular. Las determinaciones de Ac Tgtambién son útiles para el control del tratamiento con yodo parael bocio endémico, ya que las moléculas yodadas de Tg son másinmunogénicas.

Ac Tg – USO CLÍNICO

Los Ac Tg se solicitan fundamentalmente junto con la Tg enpacientes con CDT. La búsqueda de TgAb, por métodos sensiblesy específicos en estos pacientes es necesaria porque inclusobajas concentraciones de anticuerpos pueden interferir con lasmediciones de Tg realizadas por la mayoría de los métodos.En los pacientes Ac Tg positivos en los que no se pueda confiaren la determinación de Tg, las determinaciones seriadas de Ac Tgpueden servir como marcador tumoral sustituto.Los pacientes Ac Tg positivos considerados libres de enfermedadsuelen negativizarse entre el primer y cuarto año . los pacientescon enfermedad persistente después del tratamiento mantienenconcentraciones detectables de Ac Tg y un aumento en la con-centración de los mismos es, a menudo, el primer indicio derecidiva.

TRAB – USO CLÍNICO

Diagnóstico diferencial del hipertiroidismo.

Seguimiento y predicción de evolución de la enfermedad deGraves.Luego del tratamiento con drogas antitiroideas en la mayoría delos pacientes con remisión clínica se observa una disminución delos TRAB. En la recidiva rápida el aumento de los mismoscorrelaciona bien, aunque hay un 25% de pacientes en los queello no ocurre.

En embarazadas con antecedentes o con Graves actual.

CALCITONINA (CT) – USO CLÍNICO

La CT es un marcador sérico de CMT que correlaciona con eltamaño o extensión tumoral.

Existe consenso respecto a la utilidad de medir CT sérica pre-quirúrgica en pacientes con bocio nodular y antecedentesfamiliares de CMT, pacientes con antecedentes de neoplasiaendocrina múltiple tipo 2 o con sospecha citológica de CMT.

El hallazgo prequirúrgico de hipercalcitoninemia puedemodificar el tipo de cirugía a realizar por lo que puede ser deutilidad para planificar el tratamiento quirúrgico óptimo.

En el seguimiento postquirúrgico como marcador de persistencia

de enfermedad.

TIROGLOBULINA (Tg) – USO CLÍNICO

La Tg debe ser medida por metodología inmunométrica,calibrada por el estándar internacional CRM-457 (Bruselas).

En el contexto del CDT, la concentración de Tg sérica reflejamasa tiroidea (tumor o remanente normal), lesión tiroidea(cirugía o PAAF) y estimulación del receptor de TSH (endógena ocon rhTSH). Si la Tg estimulada es < 0,5 ng/ml existe un 98 a99,5 % de probabilidad de que el paciente se encuentre libre deenfermedad.

TIROGLOBULINA (Tg) – CDT

Recomendación

La evaluación inicial de la respuesta al tratamiento del CDT debe realizarse dentro de los primeros 2 años de acuerdo al riesgo de

recurrencia. Se sugiere clasificar a los pacientes en 3 grupos: Remisión

Persistencia bioquímica

Persistencia estructural

Esto guiará las conductas posteriores de acuerdo al riesgo derecurrencia de enfermedad.

TIROGLOBULINA (Tg) – CDT

Recomendación

Pacientes de muy bajo y bajo riesgo no ablacionados:

El seguimiento debe realizarse con mediciones de Tg y AcTg bajoterapia hormonal asociado a ecografía cervical en intervalos de12 meses.

Pacientes de bajo riesgo ablacionados:

Se debe medir Tg y AcTg bajo terapia hormonal asociado aecografía cervical en intervalos de 6-12 meses. Dentro de losprimeros 2 años se recomienda solicitar una Tg estimulada.

TIROGLOBULINA (Tg) – CDT

Recomendación

Pacientes de riesgo intermedio de recurrencia:

El seguimiento de pacientes de riesgo intermedio es similar al depacientes de bajo riesgo de recurrencia. La diferencia principalentre estos dos grupos de pacientes radica en la utilidad del RCTdiagnóstico y en la mayor probabilidad de encontrarenfermedad estructural.

Pacientes de alto riesgo de recurrencia:

Se recomienda realizar ecografía y medición de Tg estimuladadentro de los primeros 6 meses de tratamiento dada la elevadaposibilidad de persistencia estructural de enfermedad. El uso deimágenes (TAC, RMN, 18FDG PET/CT) está usualmente indicadoen este grupo de pacientes.

CONCLUSIONES

La industria dedicada al diagnóstico

Los fabricantes tienen la responsabilidad de evaluar susmétodos en forma exhaustiva y cooperar estrechamente con loslaboratorios que usan sus productos. Específicamente deberían,comunicar de inmediato a todos los usuarios los problemas quese susciten con los reactivos o las interferencias asociadas almétodo, si se conocen, y hacer recomendaciones para minimizarel impacto clínico del problema.

CONCLUSIONES

Acerca de la relación entre la clínica

y el laboratorio

Sin una estrecha colaboración entre el laboratorio y los médicos,la calidad del servicio que preste el laboratorio en el diagnóstico,indudablemente será sub óptima. Cuando los laboratorios nodisponen de los datos clínicos del paciente y de su medicación esimposible realizar la comprobación clínica de la validez delresultado informado. Puede ocasionar errores de interpretación,especialmente cuando los médicos no están familiarizados conlas limitaciones técnicas ni con las interferencias que afectan elensayo.

CONCLUSIONES

Acerca de la relación entre la clínica

y el laboratorio

Es importante que el laboratorio aporte los datos disponiblessobre la interacción de medicamentos, los intervalos dereferencia, las sensibilidades funcionales, los límites dedetección, y las posibles interferencias que afecten a losmétodos utilizados.

El laboratorio debería esperar idealmente que los médicosacompañen la muestra enviada con la información clínicarelevante y que entendieran claramente las limitaciones de losensayos tiroideos.

CONCLUSIONES

Posibles consecuencias de ensayos tiroideos erróneos