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Novedades Infectología adultos
José Miguel Arancibia Henríquez UPC / Infectología / IAAS
Hospital San Juan de Dios - Santiago
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Colistin: que dosis?
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Polimixinas
• Decapéptido cíclico catiónico unido a un acido graso Colistin *
* D-Phe = Polimixina B
Colistin metasulfonato (CMS)
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Colistina o Polimixina E • Antibiótico que contiene anillo policatiónico que desplaza a iones
Mg y Ca de la membrana plasmática de gram-negativos aerobios – Altera integridad de la membrana plasmática – Mecanismo de acción tipo “detergente” – Anti LPS
• Sin resistencia cruzada con otras clases de ATB
• Comercializada años 50 pero en desuso durante muchos años debido a su nefro- y neurotoxicidad. Problema: su comercialización no estuvo precedida de los procedimientos actuales de desarrollo de nuevos fármacos
• Recuperada para el tratamiento de infecciones producidas por BGN XDR debido a la ausencia de alternativas terapéuticas
Li J et al. Lancet Infect Dis 2006 Luque S, et al. Enf Infecc Microbiol Clin 2011.
Couet W et al. Clin Microb Infect 2011
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Transformación de Colistin desde CMS
Ocurre en: Ocurre In vitro e in vivo • Sangre/plasma/orina • Agua • Buffer • Soluciones Parenterales • Medios de cultivo
CMS Colistin No- activo (pro-droga)
En solución acuosa
Li et al. AAC 2003 Bergen et al. AAC 2006
Wallace et al. 2008; J Phys Chem B 2010 Plachouras et al. AAC 2009
Marchand et al. AAC 2010; JAC 2010 Couet et al. CPT 2011
Garonzok et al. AAC 2011
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PK vías de eliminación de CMS y Colistin
CMS
Colistin
Clearance renal (reabsorción tubular)
Clearance renal (secreción tubular)
Otro Clearance
Otro Clearance
Conversión a Colistin
Ratas Li et al. AAC 2003
Bergen et al. AAC 2006 Marchand et al. AAC 2010
Humanos
Plachouras et al. AAC 2009 Couet et al. CPT 2011
Garonzok et al. AAC 2011
Cuando la función renal es buena Principal
vía de eliminación
Menor vía de
eliminación
Baja conversión de CMS a Colistin
CMS es una pro-droga MUY ineficiente
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Colistin presentaciones:
Demasiadas y distintas
Dicupal
importante es CBA
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Colistin presentación:
Cada Vial de Colomycin® = 1.000.000UI de colistimetato de sodio = 80 mg de colistimetato de
sodio = 33 mg de colistin base
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¿Que dosis usar en pacientes críticos?
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Population PK of CMS/colistin after IV CMS in 18 critically ill patients • Clearance creatinina promedio 82,3 mL/min (41 -
126 mL7min); ninguno en HD • Dosis de CMS
– 3 millones UI c/8hrs – 2 millones UI c/8hrs cuando ClCr <50 ml/min (Equivalentes a 180 – 270 mg CBA por día)
• Concentraciones plasmáticas de CMS y colistin tras la 1° y 4° dosis
CBA = Colistin Base Activity
Plachouras et al. AAC 2009
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Population PK of CMS/colistin after IV CMS in 18 critically ill patients
Plachouras et al. AAC 2009
Tras 1° dosis Tras 4° dosis
Preocupación con respecto a la relativamente baja concentración
plasmática en SS de colistin
Preocupación por el lento incremento de la concentración de colistin tras la primera dosis
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Population PK of CMS/colistin after IV CMS in 18 critically ill patients
Plachouras et al. AAC 2009
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PK/PD/TD of CMS/colistin in ctrically-ill patients (proyecto financiado por NIAID, NIH) • Estudio multicéntrico, multinacional • Pacientes críticos, incluyen pacientes que requieren
terapias de remplazo renal • Dosis de CMS determinado por el médico tratante • Muestras de sangre para determinar PK de
CMS/colistin tomadas al 3° o 4° día de la dosis de CMS
• Outcomes – Bacteriológico, clínico – Desarrollo de resistencia a colistin – Toxicidad (nefrotoxicidad)
Garonzik et al. AAC 2011
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PK/PD/TD of CMS/colistin in ctrically-ill patients (proyecto financiado por NIAID, NIH) • Análisis interino (popPK) en 105 pacientes (Feb 09 a
Jul 2010) – 89 pacientes críticamente enfermos sin TRR – 12 en HD intermitente – 4 en TRR continua
Garonzik et al. AAC 2011
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PK/PD/TD of CMS/colistin in ctrically-ill patients (proyecto financiado por NIAID, NIH)
75 – 410 mg por día de colistin base
Garonzik et al. AAC 2011
CMS No activo – Pro droga
Colitin Activo – Bactericida
“Flat” profile
AUC0-24h 11,5 – 225 mg·h/L Css, avg 0,48 – 9,38 mg/L
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Dosis CMS vs. clearance de creatinina
Dosis diaria seleccionada por medico tratante
Garonzik et al. AAC 2011
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PK/PD/TD of CMS/colistin in ctrically-ill patients (proyecto financiado por NIAID, NIH)
Garonzik et al. AAC 2011
Clearance de CMS y colistin modelados en función del
clearance de creatinina
Modelo modificado para pacientes en HD
intermitente y CRRT
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Dosis sugeridas para pacientes críticos
Basadas en los modelos de popPK • Dosis de carga
• Dosis de mantención
– Pacientes sin necesidad de HD o CRRT – Pacientes en HD intermitente – Pacientes en CRRT
Garonzik et al. AAC 2011
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Dosis sugeridas para pacientes críticos
Basadas en los modelos de popPK • Dosis de carga
Dosis de carga CBA (mg) = colistin Css-avg target(mg/L) x 2.0 x peso (Kg)
– Usar valor mas bajo de peso corporal ideal o real – Uso cuidadoso de DC > 300 mg CBA – 1° dosis de mantención dar 24 hrs. post DC
Garonzik et al. AAC 2011
CBA = Colistin Base Activity
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Dosis sugeridas para pacientes críticos
Basadas en los modelos de popPK • Dosis de mantención
Dosis diaria CBA (mg) = colistin Css-avg target(mg/L) x (1.5 x ClCr +30)
– Clearance de creatinina (ClCr) expresado en mL/min/1.73m2
– Uso cuidadoso con ClCr > 70 mL/min/1.73m2 o cuando se desean Css-avg de colistin muy “altas”
Garonzik et al. AAC 2011
CBA = Colistin Base Activity
1. Pacientes sin necesidad de terapia de remplazo renal
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Dosis sugeridas para pacientes críticos
Basadas en los modelos de popPK • Dosis de mantención Dosis diaria CBA en el día sin HD para alcanzar 1 mg/L colistin Css-avg target = 30 mg
– CMS y colistin eficientemente aclarados por la diálisis – Dosis suplementaria los días de diálisis (50 a 30% de la dosis)
Garonzik et al. AAC 2011
CBA = Colistin Base Activity
2. Pacientes en HD intermitente
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Dosis sugeridas para pacientes críticos Momento optimo para realizar la HD intermitente
Garonzik et al. AAC 2011
2. Pacientes en HD intermitente
Intervalo dosis CMS
NO SI
HD se debe programar hacia el final del intervalo de dosificación del CMS
Dosis adicional de CBA dias de HD Administrar 30% de la dosis diaria de mantención
Administrar dosis adicional después de la sesión de HD
HD HD
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Dosis sugeridas para pacientes críticos
Basadas en los modelos de popPK • Dosis de mantención
Dosis diaria CBA para alcanzar 1 mg/L colistin Css-avg target = 192 mg
– Muy similar a a la dosis requerida en un paciente con un ClCr de 100 ml/min/1.73m2
– Esto es por la eficiencia de los catridges
Garonzik et al. AAC 2011
CBA = Colistin Base Activity
3. Pacientes en CRRT
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Dosis sugeridas para pacientes críticos
Basadas en los modelos de popPK - Sanford 2012
Son 750 mg CBA/día o 7,5 M UI c/8hrs
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Dosis sugeridas para pacientes críticos
Basadas en los modelos de popPK - Sanford 2013
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Dosis Altas, ¿son Seguras?
• Análisis retrospectivo de toxicidad por colistin en el Detroit Medical Center
• Nefrotoxicidad definida por los criterios de RIFLE – Ocurre en 54/126 (46%) de los pacientes
Pogue et al. CID 2011
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Dosis Altas, ¿son Seguras?
Pogue et al. CID 2011
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• Nefrotoxicidad es dependiente de dosis • Puede aparecer con dosis menores a las
recomendadas actualmente en EU • Dosis > 5 mg/kg/día IBW se asocian con ~ 70%
de incidencia de nefrotoxicidad – RR 23 para toxicidad
Pogue et al. CID 2011
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Risk factors for and incidence of nephrotoxicity associated with IV colistin 2005 -2011
• 38 estudios, 2515 pctes • Incidencia nefrotoxicidad
acumulada fue de 21,8% • Definición de nefrotoxicidad
variaba según el artículo • Incidencia de nefrotoxicidad
definida según criterios RIFLE fue significativamente + alta que al usar otros criterios
Criterio Nefrotoxicidad
Incidencia
RIFLE
44,9%
Crea pl ≥ 2 mg/dl o disminución ClCr ≥ 50%
14,7%
> 50% aumento Crea ± Necesidad de RRT
20,4%
Otros criterios
12 a 18%
Pulluru et al. ICAAC 2012, Poster A-032
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• Estudio de cohorte prospectivo observacional
– 25 pacientes
Dalfino et al. CID 2012
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• Definición Nefrotoxicidad
Dalfino et al. CID 2012
Función renal basal
Criterio Nefrotoxicidad
Crea < 1,2 mg/dL Crea pl basal x 2 o disminución ClCr ≥ 50%
Crea ≥ 1,2 mg/dL
Aumento > 50% Crea basal , ▼ ≥ 20% ClCr basal o necesidad de TRR
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• Nefrotoxicidad
– En 5 pacientes 17,8%, 1 con falla renal previa – Tiempo de inicio 7 días (IQR, 5.5–8.5 días) – Todos los casos no oliguricos – Ninguno necesito TRR – Todos completaron tratamiento con CMS se ajusto la
dosis
Dalfino et al. CID 2012
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Otros datos
• Estudio analizo 45 pacientes que recibieron colistin por NAVM – 10 dosis “bajas” – 20 dosis “normal” 2,5 mg/kg c/12h (max. 300 mg CBA) – 15 dosis “alta” 2,5 mg/kg c/6h (max. 600 mg CBA)
• Mayoría de los pacientes críticamente enfermos • Cura clínica (resolución de síntomas/signos de NAVM al
día 5) – 30% (bajas), 50% (Normal), 27% (alta)
• Mortalidad 40 a 60% – Mayor en grupo de dosis altas
• Nefrotoxicidad (RIFLE) fue 20% (bajas), 35% (Normal) y 40% (alta)
Kalin et al. JIC 2012
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No es posible obtener valores AUC/CIM eficaces en
monoterapia, sin recurrir a dosis diarias muy altas de CBA
• En pacientes con clearance de
creatinina > 70 mL/min/1.73m2 y/o • Cuando la CIM de MO aislado ≥
1 mg/DL
Datos de PK obtenidos en
pacientes Cítricos (pop PK)
Datos de PD modelos de
infección tejidos/pulmonar
por ACA o PAE
Junto con
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Necesidad de uso de colistin
como parte de terapia combinada
• En pacientes con clearance de creatinina > 70 mL/min/1.73m2
y/o • Cuando la CIM de MO aislado ≥
1 mg/DL
Datos de PK obtenidos en
pacientes Cítricos (pop PK)
Datos de PD modelos de
infección tejidos/pulmonar
por ACA o PAE
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Colistin terapia combinada, porque?
• Sinergia in vitro demostrada con varios ATB • Nefrotoxicidad asociada con dosis altas de colistin • Experiencia clínica limitada tratando infecciones por
BGN XDR – Better safe than sorry • Heteroresistencia a colistin – fallas terapéuticas
documentadas con monoterapia1 – Preocupa la emergencia de resistencia – Sinergia in vitro se asocia a disminución en la aparición de
Resistencia
• Incertidumbre en relación a dosis de colistin
1 Hernan et al. Diag Micro Infect Dis 2009
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Colistin terapia combinada, con que? • Rifampicina
– Ventajas: excelente sinergia, carece de actividad antimicrobiana intrínseca
– Desventajas: aumenta toxicidad renal?, toxicidad hepática, interacciones farmacológicas
• Aminoglicósidos – Ventajas: usados frecuentemente para sinergia, posible
actividad in vitro – Desventajas: toxicidad aditiva
• Tigeciclina – Ventajas: a menudo posee actividad in vitro – Desventajas: sinergia no consistentemente demostrada;
limitaciones PK • Carbapenémicos
Li Lancet 2006 Petrosillo CMI 2008
Gilad Drugs 2011
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Datos recientes de terapia combinada • Datos antiguos difíciles de interpretar
– Pocos estudios comparativos, combinación vs monoterapia – Muchas combinaciones usadas – Estudios en infecciones no severas (pie diabético, cutáneas)
• Análisis retrospectivo reciente en neumonía por KPN productora de KPC (n=125) – Terapia combinada con colistin + tigeciclina + meropenem,
asociado independientemente a sobrevida (OR 0,11) • Experiencia retrospectiva reciente en bacteremia por
productoras-KPC – Terapia combinada se asocia independientemente a mejor
sobrevida (OR 0,07) – Colistin o tigecilina + carbapenémicos la terapia combinada más
frecuente Tubarello M. et al. Clin Infect dis. Epub aheadof print 2 july2012; Qureshi ZA et al. Antimicrob Agents Chemoter. 2012 Apr; 56(4): 2108-13
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Terapia combinada Colistin + Carbapenémicos
• Datos in vitro de la combinación colistin + carbapénemicos son muy alentadores1 – Excelente sinergia – Habilidad de suprimir resistencia – Erradicación de los aislamientos heteroresistentes
• Esto ha sido demostrado también con niveles subterapéuticos de colistin (0.5 x CIM)2
• Se necesitan datos de estudios clínicos prospectivos – Dos estudios: patrocinados por NIH y Unión Europea – RCT, doble ciego, internacionales, están explorando la terapia
combinada colistin + carbapenémico
(1) Bergen et al. Antimicrob Agents Chemoter. 2011 ; 55: 5134-42 (2) Deris et al. Antimicrob Agents Chemoter. , 2012
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RCT for treatment of XDR GNB NIH 10-0065
• Financiado por NIH • RCT, doble ciego, multicéntrico
– 8 sitios en US, 1 internacional
• NAVM o bacteremia causada por BGN XDR – ACA resistente a carbapenémicos – Enterobacterias resistentes a carbapenémicos – Pseudomonas aeruginosa resistentes a beta-
lactámicos y carbapenémicos
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NIH 10-0065 ramas de tratamiento
Outcomes • Primario: Mortalidad a 28 días
• Secundario
– Mejoría clínica – Cura microbiológica – Emergencia de resistencia – Eventos adversos
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NIH 10-0065 ramas de tratamiento
• Colistin IV + Imipenem vs Colistin IV + placebo • 14 de tratamiento (cambio propuesto 7 a 14 días) • Dosis de colistin extrapolada de Garonzik et al. 2011
– Peso considerado en la dosis – Peso corporal ideal – Dosis de Carga 5 mg/Kg x 1 vez (max 300mg CBA) – Dosis de mantención según Cl Cr.
• Imipenem 500 mg c/6hrs – ajustes según función renal
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Entonces, que dosis usar?
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Protocolo dosificación • Dosis se calcula utilizando la cantidad de
colistin base (CBA) y se basa en: – Peso corporal ideal – Severidad de la infección – Función renal, como se describe a continuación
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Protocolo dosificación • Dosis de carga 5 mg/kg max 300 mg CBA =
Colomycin® 9.000.000 UI = 720 mg CMS • 9 frascos de Colomycin® diluidos en 250 cc de solución
fisiológica, a pasar en 2 horas. 12 hrs después inicio dosis mantención.
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Protocolo dosificación
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Conclusiones • Dosis utilizadas hasta ahora son insuficientes • Es necesario usar dosis de carga • La incidencia de nefrotoxicidad dependerá de
la definición utilizada – Es de un 15 – 20% – Se asocia a dosis de CBA > 5mg/kg/día
• Pacientes con CLCr altos o MO CIM > 1 será difícil alcanzar niveles terapéuticos Terapia combinada
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Duodenal Infusion of Donor Feces for Recurrent Clostridium difficile
Els van Nood, M.D., Anne Vrieze, M.D., Max Nieuwdorp, M.D., Ph.D., et al.
N Engl J Med Volume 368(5):407-415
January 31, 2013
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Antecedentes Infección x C. difficile es potencialmente fatal
15-26% no responde a tratamiento inicial
Sin tratamientos efectivos para recurrencia
Vancomicina: 60% respuesta en 1°
recurrencia (baja en múltiples recurrencias)
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Persistencia de esporas, menor respuesta de Ac, altera microbiota
Reportes infusión fecal es efectiva (>300 casos)
No RCT
Antecedentes
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Métodos
RCT
3 estrategias (infusión de donante tras LI y vanc, vanc estándar, vanc estándar con LI)
1 centro: Amsterdam
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Población > 18 años Expectativa de vida > 3 meses Recaída C diff tras tratamiento AB
adecuado
Criterios exclusión: – Inmunocomprometidos (post QMT, VIH con CD4
<240) – Corticoides – embarazo – UCI, DVA
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Tratamiento
Grupo 1 – Vancomicina Abreviada: 4 días 500 mg c/6h – Lavado intestinal (4 ltrs macrogol) en día 4 – Infusión duodenal de heces en día 5
Grupo 2
– Vancomicina estándar (14 días 500 mg c/6h)
Grupo 3
– Vancomicina estándar con lavado intestinal día 4-5
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Infusión
Donantes <60 años, voluntarios Heces estudiadas para parásitos, C. diff,
bacterias enteropatógenas
Recolectada el mismo día, diluida en 500 cc SF, agitada, sobrenadante recolectado
Sonda naso-duodenal, 50 ml/2-3 mins Sonda retirada a los 30 mins
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Endpoints
Primario: cura (sin recaída) primeras 10 semanas
Secundario: cura (sin recaída) primeras 5 semanas
Adjudicación Ciega Evaluación de deposición diaria Entrevista días 7, 14, 21, 35, 70 Testeo de heces días 14, 21, 35, 70
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Estadística
Asumiendo 90% cura por infusión, 60% por AB
Se planearon 40 pacientes por rama de tratamiento
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Resultados
Enero 2008 – Abril 2010
Total 43 pacientes Tras realización de análisis interino
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Características Basales
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Enrolamiento y Outcomes
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Outcomes
Infusión (N=16): 94% curados – 13 (81%) curados tras 1 infusión – 2 (13%) curados tras 2 infusión
Vancomicina monoterapia (N=13) – 4 (31%) curados
Vancomicina y LI (N=13)
– 3 (23%) curados
Cure rate ratio – 3.05 (99.9% CI 1.08-290) al comparar con Vanc – 4.05 (99.9% CI 1.21-290) al comparar con Vanc + LI
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Cura sin recaída
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Recurrencia a 5 semanas Infusión:
– 1/16 (6%) Vancomicina monoterapia:
– 8/13 (62%) Vancomicina y LI:
– 7/13 (54%)
Tras el tto. AB inicial – fuera de protocolo con Infusión, cura 15/18 (83%)
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Diversidad de la Microbiota
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Eventos Adversos
![Page 65: Novedades Infectología adultos - Sochinf€¦ · –Muy similar a a la dosis requerida en un paciente con un ClCr de 100 ml/min/1.73m2 –Esto es por la eficiencia de los catridges](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022042217/5ec03e50d6a5602e60521166/html5/thumbnails/65.jpg)
Conclusión
La infusión de heces fue significativamente más efectiva que el uso de vancomicina en
el tratamiento de infección por C. difficile recurrente
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Discusión • Grupos de alto riesgo no estudiados:
– inmunodeficientes, pacientes críticos, pacientes en tratamiento ATB
• No se comparo contra disminución progresiva de vancomicina (taper)
• Solo 8/43 pacientes incluidos estaban en su 1° recurrencia – Reticencia a la infusión
• Otras estrategias promisorias – Fidaxomicina – Terapia inmune
![Page 67: Novedades Infectología adultos - Sochinf€¦ · –Muy similar a a la dosis requerida en un paciente con un ClCr de 100 ml/min/1.73m2 –Esto es por la eficiencia de los catridges](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022042217/5ec03e50d6a5602e60521166/html5/thumbnails/67.jpg)
A responder • ¿Cuantas heces? • Endoscopia ¿alta? o ¿baja?, ¿Enema? • ¿Es necesario el lavado intestinal?
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Destacados CROI 2013
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Profilaxis Pre-exposición (PrEP) Estudio VOICE de PrEP • Ninguna de las intervenciones funciono
Pésima Adherencia • Solo 25 a 30% de las Mujeres tomo su tto. Asignado
Incidencia de VIH alarmantemente alta entre las participantes • Ppal% mujeres
jóvenes
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VOICE: Ausencia de TFV detectable en Plasma; Alta tasa de Infección en Mujeres Jóvenes
Primary Efficacy Results (mITT) TDF*
(n = 1007) Oral
Placebo* TDF/FTC (n = 1003)
Oral Placebo
TFV Gel (n = 1007)
Gel Placebo
Infections, n 52 35 61 60 61 70
Infections/100 PY 6.3 4.2 4.7 4.6 5.9 6.8
Protective Efficacy vs Placebo
HR (95% CI) 1.49 (0.97-2.30) 1.04 (0.7-1.5) 0.85 (0.6-1.2)
P value .07 > .2 > .2
*Censored when sites took women off TDF and TDF placebo. Total n = 1009. Marrazzo J, et al. CROI 2013. Abstract 26LB.
Estudio VOICE de PrEP • 334 infecciones en las 5 ramas de tto., 22 infectadas
al enrolamiento
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VOICE: Ausencia de TFV detectable en Plasma; Alta tasa de Infección en Mujeres Jóvenes
• A pesar de la percepción subjetiva de buena adherencia, < 40% de las mujeres tienen niveles plasmáticos detectables de TFV en la 1°visita
• TFV detectado en ≤ 30% de las muestras de cada rama
– ≥ 50% de las mujeres de cada rama no tuvo niveles TFV detectable en ninguna muestra
• Detección de TFV fue menos probable si soltera, joven (<25 años), pareja < 28 años
– Altas tasas de contagio de VIH en mujeres solteras , jóvenes (<25 años)
Marrazzo J, et al. CROI 2013. Abstract 26LB.
Pts
With
Det
ecta
ble
TFV*
(%) 100
80
60
40
20
1 2 3 4 5 6
TDF/FTC TDF TFV 1% gel
TDF/FTC TDF TFV 1%
0
123 119 156
111 80
107
117 56 82
95 28 52
61 16 30
Quarterly Visits
Detección En Plasma de TFV Cohorte de Muestra Aleatoria
*Level of TFV detection: ≥ 0.3 ng/mL.
Pts at Risk, n
135 147 166
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Profilaxis Pre-exposición (PrEP) ¿Puede el inhibidor de la integrasa de acción prolongada inyectable GSK1265744 ser la respuesta a los problemas de adherencia de PrEP? • GSK 744: Dolutegravir en nanoformulación , vida media de
hasta 50 días, inyectable 1 vez al mes • Realmente de acción prolongada, con niveles de fármacos
potencialmente protectores meses después de la dosis • Si se trata de una inyección cada 3 meses, podría funcionar
![Page 73: Novedades Infectología adultos - Sochinf€¦ · –Muy similar a a la dosis requerida en un paciente con un ClCr de 100 ml/min/1.73m2 –Esto es por la eficiencia de los catridges](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022042217/5ec03e50d6a5602e60521166/html5/thumbnails/73.jpg)
Profilaxis Pre-exposición (PrEP) ¿Puede el inhibidor de la integrasa de acción prolongada inyectable GSK1265744 ser la respuesta a los problemas de adherencia de PrEP?
8/8 macaques injected with GSK744LAP and rectally challenged with SHIV protected from infection; 8/8 controls became infected (P < .0001)
Andrews C, et al. CROI 2013. Abstract 24LB.
Conclusions: GSK744LAP appears to be a promising next-generation PrEP agent suitable for monthly to quarterly injections
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Nuevas Drogas ARV
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Nuevas Drogas ARV • MK-1439 : NNRTI
• Dolutegravir: nuevo inhibidor de integrasa
• GSK 744: Dolutegravir en nanoformulación ,
vida media de hasta 50 días, inyectable 1 vez al mes
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MK-1439, un nuevo NNRTI
• NNRTI de nueva generación • Estudio fase II b una vez al día y menos efectos de SNC • Intenta combinar eficacia, tolerabilidad, y un pequeño
número de interacciones con otros fármacos
-1,8
-1,5
-1,2
-0,9
-0,6
-0,3
0
0,3
Varia
cion
depu
esla
inclu
sion
(log 1
0)
horas despues de la primera dosisJ1 J2pré J3pré J4pré J5pré J6pré J7pré J724h
Placebo x 1/j x 7j 25 mg x 1/j x 7j 200 mg x 1/j x 7j
Anderson et al, CROI 2013 . Abstract 100.
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MK-1439, un nuevo NNRTI
• NNRTI de nueva generación • Una vez al día • Buena actividad vs 103N, 181C, 190A • Menos efectos de SNC
Anderson et al, CROI 2013 . Abstract 100.
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Dolutegravir • Inhibidor de Integrasa • Una vez al día • Sirve en pacientes con resistencia a Raltegravir • Formulaciones a futuro:
– Una vez al día coformulado con Kivexa – Inyectable (nanoformulación)
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Ensayos clínicos: SAILING
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SAILING: Dolutegravir vs Raltegravir in ART-Exp’d, Integrase Inhibitor–Naive Pts
• Phase III randomized, double-blind, double-dummy, noninferiority study
Pozniak A, et al. CROI 2013. Abstract 179LB.
Treatment-experienced, integrase inhibitor–naive patients with HIV-1 RNA
> 400 copies/mL and ≥ 2 class resistance
(N = 715)
Dolutegravir 50 mg QD + OBR (n = 354)
Raltegravir 400 mg BID + OBR (n = 361)
Stratified by number of fully active background agents, use of DRV, screening
HIV-1 RNA ≤ vs > 50,000 copies/mL
Wk 24 interim analysis Wk 48
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SAILING: Higher Rate of Virologic Suppression With DTG vs RAL at 24 Wks
• Lower incidence of integrase resistance at VF with DTG – R263K at VF in 2 DTG pts; first
report of treatment-emergent resistance on DTG • < 2-fold change in IC50 for
both DTG and RAL – Y143, Q148, and/or N155 at VF in
9 RAL pts; consistent with previous studies • High-level resistance to RAL
• Both regimens well tolerated with similar AE profiles
Pozniak A, et al. CROI 2013. Abstract 179LB. Graphic used with permission.
HIV-
1 RN
A <
50 c
opie
s/m
L (%
)
100
80
60
40
20
0 BL 4 8 12 16 24
Wk
Wk 24 adjusted difference in response: +9.7 in favor of DTG (95% CI: 3.1% to 15.9%; P = .003)
79% 70%
Dolutegravir + OBR Raltegravir + OBR
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SAILING: Higher Rate of Virologic Suppression With DTG vs RAL at 24 Wks
• Dolutegravir con mayor eficacia (79% vs 70%) • Aumento de CD4 similar en ambos • EA similar • SIRI asociado a coinfección con VHB/VHC
mayor con Dolutegravir • Se espera su aprobación por la FDA para este
año
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Más sobre dolutegravir Respuesta a tratamiento consistente en 2 estudios en pacientes naive
– Independiente de características demográficas y subgrupo clínico
– Tercer estudio esta en desarrollo (vs boosteado c/DRV)
Brinson C, et al. CROI 2013. Abstract 554.
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Más sobre dolutegravir Subgroup Analyses of SPRING-2 and SINGLE: Virologic Suppression
at Wk 48
Brinson C, et al. CROI 2013. Abstract 554.
≤ 100,000 c/mL > 100,000 c/mL
< 350 cells/mm3
≥ 350 cells/mm3
Female
Male
< 50 yrs
≥ 50 yrs
White
Black
SPRING-2
0% 50% 100%
DTG RAL
30% 20% 10% 0% -20% -10%
Difference (DTG-RAL) and 95% CI
In favor of RAL In favor of DTG
≤ 100,000 c/mL > 100,000 c/mL
< 350 cells/mm3
≥ 350 cells/mm3
Female
Male
< 50 yrs
≥ 50 yrs
White
Black
SINGLE
0% 50% 100%
DTG + ABC/3TC TDF/FTC/EFV
30% 20% 10% 0% -20% -10%
Difference (DTG-EFV) and 95% CI In favor of DTG In favor of EFV
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Más sobre dolutegravir Respuesta a tratamiento consistente en 2 estudios en pacientes naive
– Independiente de características demográficas y subgrupo clínico
– Tercer estudio esta en desarrollo (vs boosteado c/DRV)
Brinson C, et al. CROI 2013. Abstract 554.
![Page 86: Novedades Infectología adultos - Sochinf€¦ · –Muy similar a a la dosis requerida en un paciente con un ClCr de 100 ml/min/1.73m2 –Esto es por la eficiencia de los catridges](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022042217/5ec03e50d6a5602e60521166/html5/thumbnails/86.jpg)
Co-infecciones
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Virus hepatitis C Primer reporte de tratamiento de infección VHC aguda • En portadores VIH, MSM, con ▲ ALT > 3v y aparición de
viremia o Ac para VHC • 12 semanas,3 drogas peg IF, RBV, and telaprevir
Fierer D. CROI 2013. Abstract 156LB.
40 patients
5 patients
2 patients
enrolled for evaluation 7/11 to 9/12
excluded:
spontaneously cleared
refused HCV therapy
Non-GT1 HCV (n = 7) PK intxns with salvage ART (n = 1) Insurance did not cover TVR (n = 5)
13 patients
20 patients treated Median age, 44 yrs 17 white/2 Hispanic/1 black 18 GT1a, 2 GT1b IL28B CC (65%), TT/CT (35%)
SVR4 rate: 85% (n/N = 17/20)*
*3 failures; 2 > 1000 IU/mL at Wk 4,
1 breakthrough at Wk 12.
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Meningitis por Criptococo • Estudio COAT momento inicio TARV en meningitis por
criptococo – Estudio realizado en África pero con impacto global – Rama de inicio temprano tuvo menor sobrevida
termino anticipado de estudio
Boulware D, et al. CROI 2013. Abstract 144.
ART-naive, HIV-infected pts with first episode of CM;
study entry at 7-11 days after initiation of antifungal therapy
(N = 177)
Early ART Initiation ART started < 48 hrs after study entry,
before hospital discharge (n = 88)
Deferred ART Initiation ART started ≥ 4 wks after study entry, after hospital discharge (outpatient)
(n = 89)
Stratified by treatment site and mental status (altered vs not)
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Meningitis por Criptococo Estudio COAT momento inicio TARV en meningitis por criptococo
Boulware D, et al. CROI 2013. Abstract 144.
• Significantly lower 6-mo OS with early vs deferred ART[1]
– Enrollment halted early by NIAID Africa DSMB
• Mortality associated with – Altered mental status at study entry
(Glasgow Coma Scale score < 15; HR: 3.0; P = .05)
– Patients with CSF WBC counts < 5 cells/mm3 at randomization (HR: 3.3; P = .01)
• In separate analysis of COAT data, reduced interferon gamma secretion associated with increased risk of IRIS or death[2] – Multivariate analysis of death or CM-
IRIS risk: OR per 2-fold increase 0.806 (95% CI: 0.684-0.958; P = .014)
1.0
0.8
0.6
0.4 Surv
ival
Pro
babi
lity
0 1 2 4 6 8 10 12 Mos From Randomization
OS Deferred ART Early ART
70%
55%
P = .03
Deferred Early
89 88
7154
6551
6047
6047
5845
5744
Pts at Risk, n
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Gracias…