NESTLEPUBLINOTA PROBIOTICOS

PAR ENFRENTADAS

NESTLENESTUM

IMPAR ENFRENTADAS

ESPÍNOLA, S M

50 Julio 2008 • en Medicina

Vice Decano, Jefe deDepartamento de Alergia eInmunología del Hospital deClínicas. Facultad Ciencias

Médicas – Universidad NacionalAsunción. (FCM-UNA)

Pacientes con reacciónalérgica a penicilina

IncidenciaLa incidencia de reacciones alérgicas a penici-lina se cifra entre el 2 y el 3% y parece que laduración de los tratamientos previos no aumentael riesgo de reacciones alérgicas.13, 14 La inci-dencia de reacciones alérgicas graves es de 1por 10.000 tratamientos y parece que es aún másbaja en menores de 12 años.

Aunque las reacciones alérgicas a ß-lactámicosson las más frecuentes entre los antibióticos, sucausa puede ser simplemente su mayor uso, másque su potencial inmunógeno.

La atopía no parece ser un factor de riesgo parapadecer reacciones alérgicas a estos compues-tos.

La incidencia de rash producido por la ampici-lina es el doble de las ocasionadas por la peni-cilina, las penicilinas sintéticas o las cefalos-porinas. Este aumento parece ser básicamenteproducido por un incremento en las reaccionestardías que ocurren más de 7 días después de laadministración de la droga. La mayoría sonexantemas máculo-papulares. Su incidencia esmucho mayor en pacientes hiperuricémicos,leucemias linfoides crónicas, mononucleosisinfecciosa o infección por citomegalovirus. Enel caso de la mononucleosis las reacciones pue-den presentarse hasta en 100% de los pacien-tes. Se ha postulado que son producidas poranticuerpos específicos IgA o IgM. La explica-

Prof. Dr. Silvio Mario ESPÍNOLA

ción de la relación con las enfermedades enu-meradas es desconocida.

Cuadro clínicoLos ß-lactámicos pueden dar lugar a respuestastipo I (reacciones alérgicas inmediatas), tipo II(como anemias hemolíticas), tipo III (como re-acciones tipo enfermedad del suero, más típi-cas de las cefalosporinas), o de tipo IV, media-da por células con manifestaciones tipo exan-temas descamativos o dermatitis de contacto.15

Otras reacciones mediadas por estos antibióti-cos no tienen un claro mecanismo inmunopa-tológico, como en las erupciones máculo-pa-pulares, exantemas durante infecciones virales,fiebre, nefritis intersticial, o exantema fijo.Aproximadamente la mitad de las reaccionesque presentan los pacientes son de tipo I.

Sin embargo son consideradas reacciones gra-ves alguna de las siguientes:

• Anafilaxia.• Angioedema.• Síndrome de Stevens-Johnson.• Necrolisis epidérmica tóxica.• Falla multiorgánica.

Diagnóstico in vivoPara el diagnóstico de alergia a penicilina G oV (fenoxi benzilpenicilina) se ha utilizado unamezcla de determinante mayor (o BPO) unido

Las reacciones alérgicas a penicilina ocupan el porcentajemás alto de reacciones adversas a medicamentos mediados pormecanismos inmunológicos específicos.1Las penicilinas son los derivados betalactámicos que conmayor frecuencia producen reacciones alérgicas. El porcentajemás alto de individuos alérgicos a penicilinas semisintéticas hasido descrito con amoxicilina, luego cloxacilina y ampicilina.

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a polilisina y una mezcla de determinantes me-nores (benzyl penicilina y benzyl peniciloico).La sensibilidad y especificidad de estos aler-genos varía según el autor, pero en general sesitúa entre 60-70%. La utilización de penicili-na G en la prueba cutánea parece aumentar estasensibilidad. Se afirma que si un paciente tie-ne unas pruebas cutáneas negativas a estos an-tígenos, tiene una posibilidad menor del 1%de padecer una reacción alérgica. En la expe-riencia del grupo de la Fundación Jiménez Díazen los últimos años y en más de 500 provoca-ciones parenterales con penicilina G en pacien-tes con sospecha de sensibilización a penicili-na G o V, no se tuvo ningún caso de reaccióninmediata en los pacientes con pruebas cutá-neas negativas a determinantes de penicilina.La utilización de penicilinas semisintéticas enla batería de pruebas cutáneas también aumentala sensibilidad. Sin embargo, en la experien-cia de otros grupos la sensibilidad de pruebascutáneas en reacciones alérgicas a derivadossemisintéticos de las penicilinas no supera el70%, incluso en casos de alergia exclusiva a

la amoxicilina. No obstante, hay que tener encuenta varios factores a la hora de valorar laspruebas cutáneas:1. El poder diagnóstico aumenta cuando se trata

de valorar reacciones presumiblemente media-das por IgE como shock anafiláctico, urticariao angioedema inmediato; no son de utilidadpara casos de eritemas tardíos o dermatitisexfoliativas.

2. La detección de una IgE específica, no impli-ca una sensibilidad clínica, habiéndose demos-trado que un tratamiento con penicilina indu-ce hasta en 20% de los pacientes pruebas cu-táneas e IgE a penicilina pero con buena tole-rancia clínica.

3. El tiempo transcurrido desde la última reac-ción, parece que a más tiempo transcurrido haymás posibilidad de presentar reacciones nega-tivas.

4. En pocos estudios se valoran las pruebas cu-táneas frente a pruebas de provocación, porconsiguiente no conocemos el verdadero va-lor predictivo positivo o negativo de las prue-bas cutáneas.5, 11, 15

Penicilinas, Betalactámicos y antigenicidadLas distintas sustancias de la familia de la penicilina poseen un núcleo químico común, elácido penicilánico, que tiene un sistema anular formado por la unión de un anillo betalac-támico tetragonal y uno pentagonal de tiazolidina. El citado núcleo está unido por unenlace peptídico a una cadena lateral o radical. Grupos españoles han descrito anticuer-pos específicos a la cadena lateral de la amoxicilina.2

El principal producto metabólico de la bencil penicilina G es el bencilpeniciloílo que resultade la apertura del anillo betalactámico y acoplamiento de un grupo amino normalmenteprocedente de una proteína que actúa como portador. La mayoría de los anticuerposproducidos contra bencilpenicilina reconocen esta estructura como determinante antigé-nico principal, por lo que se llamó determinante mayor de la bencil-penicilina (BPO).2 Estemetabolito puede ser detectado por el empleo de bencilpeniciloil-polilicina (PRE-PEN) quese utiliza para la prueba cutánea. Existe evidencia de reacciones inmediatas y no inmedia-tas selectivas a la cadena lateral de la amoxicilina. La contribución que la amoxicilina hahecho en la producción de reacciones selectivas a betalactámicos indica que debe utili-zarse este derivado para la realización de los tests cutáneos (prick o intracutáneos) yRAST (radioallergosorbent test). Los criterios que M. Blanca y col. siguen para el diagnós-tico de reacciones selectivas a amoxicilina es la presencia de tests cutáneos negativos aBPO y MDM-BP (mezcla de determinantes menores), RAST negativos a BPO, y la presen-cia de buena tolerancia a bencil penicilina. Posteriormente realizan test cutáneo a amoxi-cilina y/o RAST, que pueden confirmar la presencia de IgE específica a amoxicilina. Enpresencia de una historia significativa y de estos datos consideramos el caso como unareacción positiva. No obstante, debido a que la sensibilidad de los test diagnósticos nosupera el 60% en estos casos, es necesaria la realización de una exposición controladapara la confirmación diagnóstica.2, 3

A mayor tiempo transcurrido desde que tuvo lugar la reacción alérgica hasta que se rea-liza el estudio, mayor es el número de sujetos que requieren la reevaluación diagnóstica

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te en muchos países. Esto indica que desde haceaños muchos pacientes sólo han sido expuestosa la amoxicilina.

En lo que se ha llamado la experiencia españo-la se ha descrito una serie de pacientes que eranalérgicos a la amoxicilina pero que toleraban lapenicilina G y V.8, 12, 16, 18 Esta peculiaridad sepodía explicar, en principio, por sensibilizacióna la cadena lateral que es la única parte de lamolécula que es diferente.

Ultimamente se han descrito algunos casos depacientes alérgicos a la penicilina pero que to-leraban la amoxicilina.

Con respecto a la reactividad cruzada entrelas penicilinas semisintéticas poco sabemos,ya que no hay estudios específicos, pero he-mos de asumir que debe ser alta (aproxima-damente 70%) al menos entre diamino-peni-cilinas como la amoxicilina y la ampicilina.Quizás esta proporción sea mucho menor en-tre las penicilinas semisintéticas con estruc-turas más diferentes como la cloxacilina o laticarcilina 19, 20.

Para los casos de exantemas tardíos las pruebasde parche y las pruebas intradérmicas puedenser de utilidad en algunos casos.

Prueba in vitroLa determinación de IgE específica a penicili-na G y V, con distintos conjugados como albú-mina o polilisina, tiene una menor sensibilidadque las pruebas cutáneas. La determinación deIgE específica a penicilinas semisintéticas uni-das a distintos “carriers” es de escasa utilidad,al menos con las pruebas comerciales; sólo al-gunos autores usando pruebas propias y usan-do como carriers reportan que polilisina la sen-sibilidad llega al 50%.8 La utilización de espa-ciadores en la unión de la penicilina a la fasesólida del inmunoensayo parece que puede au-mentar la sensibilidad.16, 17

Reactividad cruzada entrepenicilinas y otros beta-lactámicos

Desde hace unos años los hábitos de prescrip-ción de penicilinas han cambiado drásticamen-

para ser detectados.4, 5 El hecho que los test cutáneos den resultados negativos despuésde un cierto periodo de tiempo y que la segunda lectura en la segunda fase de un resulta-do positivo resultaría de la natural reducción de anticuerpos IgE específicos probable-mente debido a la carencia de contacto con el antígeno responsable. Esto podría serexplicado por el hecho de que los pacientes pudieron adquirir sensibilidad con el régimende provocación.6

El test de transformación linfocítica (LTT) con phenoxymethylpenicilina (PCV) podría serusado como un complemento in vitro en el diagnóstico de alergia a la PCV. Un LTT posi-tivo a PCV-PLL (Poly-L-Lysine) puede ser un indicador de inmunización, pero no necesa-riamente de alergia a la estructura peniciloil.7, 8

El test de provocación es el método de diagnóstico corrientemente más realizable y másprovechoso. Herve y cols. realizaron un estudio similar usando ELISA (Enzyme-LinkedInmuno Sensitive Assay), IgG e IgE, RAST. Cuando estos test fueron negativos usaronTPO (Test de provocación Oral).9, 10, 11

En la actualidad hay más de 50 ß -lactámicos comercializados en casi todos los países delmundo. Estos medicamentos tienen en general una baja toxicidad y su espectro antimi-crobiano varía según la estructura de la molécula; los carbapenemes son los que tienenun espectro antimicrobiano más amplio. Estos compuestos tienen en común el anillo ß-lactámico, siendo diferente el otro anillo unido a éste: el tiazolínico en caso de penicilinas,dihidrotiazina en el caso de las cefalosporinas, un anillo de cinco miembros en el caso delos carbapenemes, o sin anillo en el caso de los monobactams.12 Por el otro lado del anilloestos compuestos tienen una cadena lateral que es la que diferencia los distintos com-puestos.Los ß-lactámicos se metabolizan en mayor o menor grado produciendo nuevos compues-tos que se unen a proteínas plasmáticas; la unión a proteínas se realiza tras la ruptura delanillo ß-lactámico. Esto conlleva a que se pueda formar un antígeno completo y por lotanto, generar una respuesta inmune. Sin embargo, sólo una pequeña cantidad de pacien-tes que presentan una respuesta inmune manifestará un trastorno inmunopatológico.

Pacientes con reacción alérgica a penicilina

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La reactividad cruzada entre pacientes alérgi-cos a las penicilinas y las cefalosporinas de

primera generación se cifra entre 10 y 20%.Esta cifra es menor con las cefalosporinas desegunda o tercera generación, si bien no hayestudios prospectivos amplios.

Recientemente, Novalbos y colaboradores hanterminado un estudio de reactividad cruzadaentre pacientes alérgicos a las penicilinas y lascefalosporinas de varias generaciones. Se rea-lizaron pruebas cutáneas y provocaciones en 38pacientes alérgicos a la penicilina y a la amoxi-cilina con la cefazolina, la cefuroxima y la cef-triaxona. Todos ellos toleraron todas las cefa-losporinas, de lo que se deduce que la reactivi-dad cruzada debe ser nula o muy infrecuentecon las cefalosporinas que no comparten cade-na lateral con las penicilinas.

La mayoría de las estadísticas actuales oscilanentre 6-10%, siendo muy raras las mismas paracefalosporinas de tercera generación. De todasformas los pacientes con historia y test positi-vos para penicilinas, deben ser testados con lacefalosporina, en caso de necesidad.

La reactividad cruzada entre pacientes alérgi-cos a la penicilina y otros betalactámicos comomonobactam o carbapenems es muy infrecuen-te, aunque se han descrito algunos casos de reac-tividad cruzada.

Manejo de pacientesalérgicos a la penicilina

La conducta ideal en pacientes alérgicos a lapenicilina o a otros antibióticos betalactámicos,es el uso de otro antibiótico igualmente efecti-vo y que no produzca reacción cruzada.

Si la droga alternativa falla, o induce efectoscolaterales inaceptables, o es menos efectiva,debe hacerse prueba cutánea y si ésta es positi-va, deberá utilizarse un protocolo de desensibi-lización.

Las infecciones en las cuales debe tenerse encuenta esta posibilidad incluyen: endocarditispor enterococo, abscesos cerebrales, meningi-tis bacterianas, sepsis por estafilococo o pseu-domonas, infecciones por listeria, neurosífilisy sífilis en mujeres embarazadas y en pacientescon HIV.

El procedimiento de desensibilización deberáser realizado en una unidad de cuidado inten-sivo y con consentimiento firmado por el pa-

ciente o la familia; los betabloqueantes debe-rán ser discontinuados, incluyendo las gotasoftálmicas.

La premedicación con corticosteroides o anti-histamínicos no es recomendada, por cuantoestas drogas no se han mostrado efectivas ensuprimir la respuesta anafiláctica y podrían en-mascarar manifestaciones alérgicas leves, quealterarían el protocolo de desensibilización.

Antes de la iniciación de la desensibilización,debe establecerse una vía intravenosa, una eva-luación de signos vitales y estado clínico delpaciente, debe tomarse espirometría y electro-cardiograma de base y monitoreo continuo. Lossignos vitales deben ser anotados antes de cadadosis y en intervalos de 5 a 15 minutos despuésde la misma. Un médico debe vigilar perma-nentemente el procedimiento.

Se ha podido obtener la desensibilización tantopor vía intravenosa como por vía oral; algunosautores prefieren la vía oral porque piensan queel peligro de reacciones serias es menor, otrosprefieren tener un control absoluto sobre las do-sis y por ello utilizan la vía intravenosa.

Cualquiera que sea el método escogido de des-ensibilización, los principios básicos son los si-

Protocolo de desensibilización I/Vcon antibióticos betalactámicos.

Tabla 1

Volumen Unidades5 100 0,05 5

0,1 100,2 200,4 400,8 80

4 1000 0,15 1500,3 3000,6 6001 1.000

3 10.000 0,2 2.0000,4 4.0000,8 8.000

2 100.000 0,15 15.0000,3 30.0000,6 60.0001 100.000

1 1.000.000 0,2 200.0000,4 400.0000,8 800.000

Nº de la ConcentraciónSolución (U/ml) Inyecciones S/C cada 15 min.

ESPÍNOLA, S M

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Protocolo de desensibilización oralde betalactámicos

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guientes: la dosis inicial es de 1x10.000 de ladosis recomendada, la desensibilización oraldebe comenzar con la dosis tolerada durante eltest oral. La intravenosa debe comenzar con1/10 - 1/100 de la dosis que produjo test positi-vo. La dosis es entonces doblada cada 15 minu-tos, hasta que la dosis terapéutica sea alcanzada,generalmente esto se consigue en 4-5 horas.

En el protocolo para vía IV, la dosis deberá sercolocada en un pequeño volumen de dextrosa

al 5% y se administra lentamente al comienzoy luego más rápido si no se presentan síntomasde eritema, urticaria o prurito. Si se producensíntomas, la administración es disminuida odetenida y el paciente debe ser tratado adecua-damente.

Después que cedan los síntomas, el flujo debe-rá ser incrementado nuevamente.

Una vez que el paciente ha recibido 800.000 Ude penicilina u otro betalactámico en dosis de800 mg, la dosis total terapéutica deberá ser ad-ministrada y el tratamiento se continuará sin in-terrupción.

Sin relación con la vía utilizada en la desensi-bilización, pueden esperarse reacciones leves,usualmente eritemas o prurito en 30% de lospacientes durante y después del procedimien-to, estas reacciones usualmente desaparecen conel progreso de la desensibilización, pero pue-den requerir tratamiento sintomático.

Después de una desensibilización, algunos pa-cientes pueden requerir exposiciones posterio-res a betalactámicos: fibrosis quística, neutro-penia o exposición profesional a los mismos, ypueden beneficiarse con el uso crónico dos ve-ces al día de penicilina oral, para mantener elestado de desensibilización entre los cursos deterapia.

Betalactámicoconcentración Dosis No. Cantidad dada Dosis dada

(mg/mL) mg/mL mg0.5 1 0.10 0.05

2 0.20 0.103 0.40 0.204 0.80 0.405 1.60 0.806 3.20 1.607 6.40 3.20

5 8 1.20 69 2.40 1210 4.80 24

50 11 1 5012 2 10013 4 20014 8 400

Tabla 2

COOMECIPARINSTITUCIONAL

SPSIMPAR LIBRE