ESQUEMA DE MODULO DE APRENDIZAJE

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MDULO DE APRENDIZAJE

EAP DE FARMACIA Y BIOQUMICA

ASIGNATURA: FARMACOLOGA IQ.F. Esp. JULIO CESAR CATAO CARDENASFarmacutico Clnico

Docente Coordinadorndice Introduccin

Primera unidad:

Farmacologa. Aspectos bsicos.

Segunda unidad:

Farmacologa molecular y desarrollo de nuevos frmacos.

Tercera unidad:

Farmacologa bsica y clnica del sistema nervioso autnomo. Cuarta Unidad:

Farmacologa del sistema nervioso somtico, inflamacin y del sistema nervioso central Fuentes de informacin

IntroduccinLa farmacologa es la ciencia que estudia los frmacos en todos sus aspectos y constituye una de las reas fundamentales en la formacin del Qumico Farmacutico.

La misin del Qumico Farmacutico es brindar Atencin Farmacutica integral a los pacientes, entendindose que la Atencin Farmacutico es la provisin responsable de la terapia farmacolgica con la finalidad de obtener resultados definidos que contribuyan a mejorar la calidad de vida de los pacientes. Para la realizacin de esta misin profesional el Qumico Farmacutico debe adquirir slidos conocimientos de farmacologa.

Las competencias generales que adquiere el alumno son las siguientes: Establece comunicacin efectiva con pacientes, familiares, miembros de la comunidad y equipos de salud.

Demuestra actitud crtica y reflexiva para emitir juicios y solucionar problemas.

Asume su labor profesional con sentido tico, con compromiso social y liderazgo.

Demuestra compromiso con su perfeccionamiento y auto desarrollo profesional de acuerdo a los avances cientficos-tecnolgicos.

Aplica conocimientos cientficos tecnolgicos para promover el uso racional de los medicamentos.

Realiza investigaciones orientadas a la produccin de nuevos conocimientos en el rea de la farmacia, mejorando de esta manera la calidad de vida de la poblacin.

I. PRIMERA UNIDAD:

Farmacologa. Aspectos bsicos.1.1. Competencias a desarrollar

Define la farmacologa y esquematiza su relacin con otras ciencias de la salud para la ubicacin precisa de los contenidos de la asignatura en el proceso de optimizacin de la seguridad y efectividad de los esquemas teraputicos. Calcula las dosis a administrar de acuerdo al peso y las administra utilizando las tcnicas y vas de administracin de frmacos mediante una adecuada manipulacin de los animales de experimentacin. Conoce los diversos tipos de receptores de frmacos, explica los mecanismos involucrados en los fenmenos de sinergismo, antagonismo y antidotismo y aplica los conceptos de induccin e inhibicin enzimtica para explicar con precisin y seguridad los efectos de los frmacos en los seres vivos y tomar conciencia de su importancia.1.2. Contenidos de la primera semana

Conceptual:Farmacologa: resumen histrico, definicin y ubicacin dentro de las ciencias de la salud. Procedimental:Elaboracin de un mapa conceptual sobre la farmacologa y su relacin con otras ciencias de la salud.

Evaluacin de las ventajas y desventajas de las diferentes vas de administracin de frmacos.

Manipulacin en forma adecuada los animales de experimentacin y utilizacin correcta de las tcnicas de administracin de frmacos Actitudinal: Asume el proceso de aprendizaje con inters y responsabilidad y participa activamente en las actividades desarrolladas en la clase. Demuestra actitud solidaria y tolerante adecundose al trabajo en equipo.

1.2.1. Preguntas de aplicacin

Defina los siguientes trminos: Farmacologa, frmaco.

Explique las diferentes vas de administracin y sus caractersticas.

Indique al menos 10 factores que influyen en la accin de los frmacos.

Cules son las principales vas de administracin?

Explique las variaciones del efecto farmacolgico en relacin a las diferentes vas de administracin.

Explique el mecanismo de accin de los barbitricos.

Cules son las vas ms comnmente utilizadas para administrar vacunas o realizar pruebas de hipersensibilidad (administracin de alrgenos)?. Cite al menos un ejemplo en cada caso.

Cite frmacos administrados por la va sublingual y por va inhalatoria. Mencione sus principales ventajas y desventajas.

Cmo se denominan las formas farmacuticas administradas por las vas oral, parenteral, inhalatoria, rectal, vaginal y tpica?

1.2.2. Anexos

ESTRUCTURA

SUSTANCIAS QUMICAS FUENTE DE ENERGA

REGULACIN DE FUNCIN

SUSTANCIAS QUMICAS vs SISTEMAS VIVOS

CONOCIMIENTO DE PROCESOS BIOLGICOS

TRATAMIENTO, PREVENCIN Y DIAGNSTICO DE ENFERMEDADES

FRMACOS

EFECTOS FARMACOLGICOSFARMACOLOGA

Estudia las propiedades, interacciones y efectos de los frmacos

Disciplina vinculada con la fisiologa y la bioqumica.

Mecanismo de accin de las sustancias biolgicamente activas. Disciplina independiente a fines del siglo XIX, en Alemania.

SUBDIVISIONES DE LA FARMACOLOGA

FARMACOGNOSIA

FARMACOTECNIA O FARMACIA GALENICA

FARMACODINAMIA

FARMACOCINTICA

FARMACOGENTICA

FARMACOLOGA COMPARADA

FARMACOQUMICA

FARMACOLOGA CLNICA

FARMACOVIGILANCIA

FARMACOTERAPIA

INV. Y ENSAYOS CLNICOS

FARMACOCINTICA CLNICA

TOXICOLOGA

FARMACOLOGA: CONCEPTOS IMPORTANTES

SITIOS DE ACCIN DE LOS FRMACOS ENZIMAS

MOLCULAS TRANSPORTADORAS

CANALES INICOS

RECEPTORES

RECEPTOR

LIGANDOAGONISTASANTAGONISTASACCIN FARMACOLGICAEFECTO FARMACOLGICO

EFICACIA INTRNSECA

ESPECIFICIDAD

POTENCIA

RANGO TERAPUTICO

NDICE TERAPUTICO

FARMACOLOGA

pharmakon = FARMACO, MEDICAMENTO O VENENO

logos= TRATADO

El objeto de la Farmacologa es el estudio de los frmacos en todos sus aspectos, abarcando desde su historia hasta las pautas de utilizacin, pasando por el origen y las fuentes de obtencin de los principios activos, propiedades fisicoqumicas, mecanismo de accin, efectos, accin conjunta de varios frmacos, interacciones, mecanismos de absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin, efectos secundarios, usos con fines teraputicos (o no), dosificacin, indicaciones, contraindicaciones y cualquier otro aspecto relacionado con el frmaco.

Por lo indicado, la Farmacologa es una ciencia multidisciplinaria que abarca desde el estudio de la interaccin celular y molecular del frmaco con el ser vivo, hasta la teraputica y los estudios epidemiolgicos. Para ello, le resulta imprescindible apoyarse en los procedimientos y conocimientos de otras disciplinas como la Fisiologa, Bioqumica, Biofsica, Biologa Molecular, Estadstica, Microbiologa, Gentica, Epidemiologa, etc. La Farmacologa a su vez tambin contribuye al progreso de stas y otras reas del conocimiento. Dado que el avance cientfico en Farmacologa se basa fundamentalmente en la experimentacin, se debe aplicar el mtodo cientfico en todos los estudios que tienen una base farmacolgica, tanto en los experimentos moleculares como en los ensayos clnicos.

MEMBRANA CITOPLASMTICA

INTRODUCCIONLa clula es una entidad altamente compleja y organizada con numerosas unidades y orgnulos funcionales. Muchas de estas unidades estn separadas unas de otras por membranas que estn especializadas para permitir que el orgnulo cumpla su funcin. Adems, las membranas cumplen las siguientes funciones:

Protegen la clula o el orgnulo

Regulan el transporte hacia adentro o hacia afuera de la clula u orgnulo

Permiten una fijacin selectiva a determinadas entidades qumicas a travs de receptores lo que se traduce finalmente en la transduccin de una seal

Permiten el reconocimiento celular

Suministran unos puntos de anclaje para filamentos citoesquelticos o componentes de la matriz extracelular lo que permite mantener una forma

Permiten la compartimentacin de dominios subcelulares donde pueden tener lugar reacciones enzimticas de una forma estable

Regulan la fusin con otras membranas

Permiten el paso de ciertas molculas a travs de canales o ciertas junciones

Permite la motilidad de algunas clulas u orgnulos

ESTRUCTURA DE LA MEMBRANA

En la dcada entre 1930 y 1940 Danielli y Davson observaron que al aadir triglicridos sobre agua, estos se disponan con las cabezas polares hacia afuera. Sin embargo, estos triglicridos formaban gotitas (aceite en agua) y la tensin superficial era mucho ms alta que las de las clulas.

Sin embargo, hacia 1950 al mejorar la microscopa electrnica el modelo de Danielli-Davison fue descartado ya que no se observaron los poros. Adems, en 1966 Lenard y Singer demostr que ms del 30% de las protenas de membrana tenan estructura de hlice alfa, lo que indicaba la presencia de protenas esfricas. Con la llegada de la tcnica ultramicroscpica de congelacin y fractura se demostr sin lugar a duda que los fosfolpidos forman una bicapa en la que se encuentran incrustadas las protenas.

COMPOSICION DE LA MEMBRANA PLASMTICA

La membrana plasmtica de una tpica clula animal est compuesta por un 50% de lpidos y un 50% de protenas. Sin embargo, como las protenas son mucho ms voluminosas que los lpidos hay 50 molculas de estos ltimos por cada molcula de protena.

LIPIDOS DE LA MEMBRANAAproximadamente el 75% de los lpidos son fosfolpidos, lpidos que contienen fsforo. En menores proporciones tambin est el colesterol y los glicolpidos, que son lpidos que contienen un o varios monosacridos unidos. Estos fosfolpidos forman una bicapa lipdica debido a su carcter amfiptico, es decir por tener una cabeza hidrfila y una cola hidrfoba. La cabeza est formada por un fosfato de un compuesto nitrogenado (colina o etanolamina) y se mezcla bien con el agua. La cola est formada por cidos grasos que repelen en agua. Las molculas de la bicapa estn orientadas de tal forma que las cabezas hidrfilas estn de cara al citosol y al lquido extracelular y las colas se enfrentan hacia el interior de la membrana.

Hay cuatro tipos de fosfolpidos en la membrana celular:

fosfatidilcolina esfingomielina (en este fosfolpido la glicerina ha sido sustituida por un aminoalcohol llamado D-4-esfingenina)

fosfatidilserina fosfatidiletanolamina

La composicin de la capa interna y externa de lpidos no es la misma, dependiendo de la presencia de protenas que requieren unirse a determinados fosfolpidos

Los glicolpidos (5% de los lpidos de membrana) son tambin anfipticos y se encuentran slo en la parte extracelular de la membrana. Son importantes para mantener la adhesin entre las clulas y tejidos y pueden contribuir a la comunicacin y reconocimiento entre clulas. Son el blanco de ciertas txinas bacterianas. Uno de los ms importantes glicolpidos de membrana es el galactocerebrsido, uno de los principales componentes de la mielina, el aislamiento lipdico de las fibras nerviosas Los restantes 20% de los lpidos de la membrana estn constituidos por molculas de colesterol que se incluyen entre los fosfolpidos a ambos lados de la membrana. Las molculas de colesterol confieren una mayor fortaleza a las membranas aunque disminuyen su flexibilidad. Las membranas de las plantas carecen de colesterol.

La capa de fosfolpido es dinmica porque las molculas de lpidos resbalan de un lado para otro e intercambian su sitio dentro de la misma capa. Igualmente, la bicapa es autosellante: si se perfora con una aguja, al retirar esta el orificio se cierra.

PROTEINAS DE MEMBRANA

Son de dos tipos:

Protenas integrales: son aquellas que cruzan la membrana y aparecen a ambos lados de la capa de fosfolpidos. La mayor parte de estas protenas son glicoproteinas, protenas que tiene unidos uno varios monosacridos. La parte de carbohidrato de la molcula est siempre de cada al exterior de la clula

Protenas perifricas: estn no se extienden a lo ancho de la bicapa sino que estn unidas a las superficies interna o externa de la misma y se separan fcilmente de la misma

La naturaleza de las protenas de membrana determina su funcin:

Canales: protenas integrales (generalmente glicoprotenas) que actan como poros por los que determinadas sustancias pueden entrar o salir de la clula

Transportadoras: son protenas que cambian de forma para dar paso a determinados productos.

Receptores: Son protenas integrales que reconocen determinadas molculas a las que se unen o fijan. Estas protenas pueden identificar una hormona, un neurotransmisor o un nutriente que sea importante para la funcin celular. La molcula que se une al receptor se llama ligando.

Enzimas: pueden ser integrales o perifricas y sirven para catalizar reacciones a en la superficie de la membrana

Anclajes del citolesqueleto: son protenas perifricas que se encuentran en la parte del citosol de la membrana y que sirven para fijar los filamentos del citoesqueleto.

Marcadores de la identidad de la clula: son glicoprotenas y glicolpidos caractersticas de cada individuo y que permiten identificar las clulas provenientes de otro organismo. Por ejemplo, las clulas sanguneas tienen unos marcadores ABO que hacen que en una transfusin slo sean compatibles sangres del mismo tipo. Al estar hacia el exterior las cadenas de carbohidratos de glicoprotenas y glicolpidos forma una especie de cubierta denominada glicocalix.

FISIOLOGIA DE LA MEMBRANA

La funcin de la membrana es la de proteger el interior de la clula frente al lquido extracelular que tiene una composicin diferente y de permitir la entrada de nutrientes, iones o otros materiales especficos. Tambin se intercomunica con otras clulas a travs de las hormonas, neurotransmisores, enzimas, anticuerpos, etc.

GRADIENTE ELECTROQUIMICO

El gradiente electroqumico es debido a que el nmero de iones (partculas cargadas) del lquido extracelular es muy diferente del citosol. En el lquido extracelular los iones ms importantes son el Na+ y el Cl-, mientras que en el interior de la clula predomina el K+ y fosfatos orgnicos aninicos. Como resultado de esto, existe una diferencia de potencial elctrico a travs de la membrana (potencial de membrana) que se mide en voltios. El voltaje en las clulas vivas es de -20 a -200 mV (milivoltios), representando el signo negativo que el interior es ms negativo que el exterior. En algunas condiciones especiales, algunas clulas pueden tener un potencial de membrana positivo.

PERMEABILIDAD SELECTIVA

La membrana plasmtica regula la entrada y salida de materiales, permitiendo la entrada de unos y restringiendo el paso de otros. Esta propiedad se llama permeabilidad selectiva

La membrana es permeable cuando permite el paso, ms o menos fcil, de una sustancia. La permeabilidad de la membrana depende de varios factores relacionados con las propiedades fsico-qumicas de la sustancia:

Solubilidad en los lpidos: Las sustancias que se disuelven en los lpidos (molculas hidrfobas, no polares) penetran con facilidad en la membrana dado que esta est compuesta en su mayor parte por fosfolpidos.

Tamao: la mayor parte de las molculas de gran tamao no pasan a travs de la membrana. Slo un pequeo nmero de molculas no polares de pequeo tamao pueden atravesar la capa de fosfolpidos

Carga: Las molculas cargadas y los iones no pueden pasar, en condiciones normales, a travs de la membrana. Sin embargo, algunas sustancias cargadas pueden pasar por los canales proteicos o con la ayuda de una protena transportadora.

Tambin depende la permeabilidad de una membrana de la naturaleza de las protenas de membrana existentes:

Canales: algunas protenas forman canales llenos de agua por donde pueden pasar sustancias polares o cargadas elctricamente que no atraviesan la capa de fosfolpidos.

Transportadoras: otras protenas se unen a la sustancia de un lado de la membrana y la llevan del otro lado donde la liberan.

En general, estos canales y protenas transportadoras muy altamente selectivas permitiendo el paso a una nica sustancia.

TRANSPORTE DE MATERIALES A TRAVES DE LAS MEMBRANAS PLASMTICAS

Los mecanismos que permiten a las sustancias cruzar las membranas plasmticas son esenciales para la vida y la comunicacin de las clulas. Para ello, la clula dispone de dos procesos:

1. Transporte pasivo: cuando no se requiere energa para que la sustancia cruce la membrana plasmtica

2. Transporte activo: cuando la clula utiliza ATP como fuente de energa pasa hacer atravesar la membrana a una sustancia en particular

TRANSPORTE PASIVO

Los mecanismos de transporte pasivo son:

Difusin simple

Osmosis

Ultrafiltracin

Difusin facilitada

Difusin Simple

Las molculas en solucin estn dotadas de energa cintica y, por tanto tienen movimientos que se realizan al azar. La difusin consiste en la mezcla de estas molculas debido a su energa cintica cuando existe un gradiente de concentracin, es decir cuando en una parte de la solucin la concentracin de las molculas es ms elevada. La difusin tiene lugar hasta que la concentracin se iguala en todas las partes y ser tanto ms rpida cuanto mayor sea energa cintica (que depende de la temperatura) y el gradiente de concentracin y cuanto menor sea el tamao de las molculas.

Algunas sustancias como el agua, el oxgeno, dixido de carbono, esteroides, vitaminas liposolubles, urea, glicerina, alcoholes de pequeo peso molecular atraviesan la membrana celular por difusin, disolvindose en la capa de fosfolpidos.

Algunas sustancias inicas tambin pueden cruzar la membrana plasmtica por difusin, pero empleando los canales constituidos por protenas integrales llenas de agua. Algunos ejemplos notables son el Na+, K+, HCO3, Ca++, etc. Debido al pequeo tamao de los canales, la difusin a travs de estos es mucho ms lenta que a travs de la bicapa fosfolipdica

Osmosis

Es otro proceso de transporte pasivo, mediante el cual, un disolvente - el agua en el caso de los sistemas biolgicos - pasa selectivamente a travs de una membrana semi-permeable. La membrana de las clulas es una membrana semi-permeable ya que permite el paso del agua por difusin pero no la de iones y otros materiales. Si la concentracin de agua es mayor (o lo que es lo mismo la concentracin de solutos menor) de un lado de la membrana es mayor que la del otro lado, existe una tendencia a que el agua pase al lado donde su concentracin es menor.

El movimiento del agua a travs de la membrana semi-permeable genera una presin hidrosttica llamada presin osmtica. La presin osmtica es la presin necesaria para prevenir el movimiento neto del agua a travs de una membrana semi-permeable que separa dos soluciones de diferentes concentraciones.

La smosis puede entenderse muy bien considerando el efecto de las diferentes concentraciones de agua sobre la forma de las clulas. Para mantener la forma de una clula, por ejemplo un hemate, esta debe estar rodeada de una solucin isotnica, lo que quiere decir que la concentracin de agua de esta solucin es la misma que la del interior de la clula. En condiciones normales, el suero salino normal (0.9% de NaCl) es isotnico para los hemates.

Si los hemates son llevados a una solucin que contenga menos sales (se dice que la solucin es hipotnica), dado que la membrana celular es semi-permeable, slo el agua puede atravesarla. Al ser la concentracin de agua mayor en la solucin hipotnica, el agua entra en el hemate con lo que este se hincha, pudiendo eventualmente estallar (este fenmeno se conoce con el nombre de hemlisis.

Por el contrario, si los hemates se llevan a una solucin hipertnica (con una concentracin de sales superior a la del hemate) parte del agua de este pasar a la solucin producindose el fenmeno de crenacin y quedando los hemates como "arrugados".

Ultrafiltracin

En este proceso de transporte pasivo, el agua y algunos solutos pasan a travs de una membrana por efecto de una presin hidrosttica. El movimiento es siempre desde el rea de mayor presin al de menos presin. La ultrafiltracin tiene lugar en el cuerpo humano en los riones y es debida a la presin arterial generada por el corazn. Esta presin hace que el agua y algunas molculas pequeas (como la urea, la creatinina, sales, etc) pasen a travs de las membranas de los capilares microscpicos de los glomrulos para ser eliminadas en la orina. Las protenas y grandes molculas como hormonas, vitaminas, etc., no pasan a travs de las membranas de los capilares y son retenidas en la sangre.

Difusin facilitada

Algunas molculas son demasiado grandes como para difundir a travs de los canales de la membrana y demasiado insolubles en lpidos como para poder difundir a travs de la capa de fosfolpidos. Tal es el caso de la glucosa y algunos otros monosacridos. Estas sustancias, pueden sin embargo cruzar la membrana plasmtica mediante el proceso de difusin facilitada, con la ayuda de una protena transportadora. En el primer paso, la glucosa se une a la protena transportadora, y esta cambia de forma, permitiendo el paso del azcar. Tan pronto como la glucosa llega al citoplasma, una quinaza (enzima que aade un grupo fosfato a un azcar) transforma la glucosa en glucosa-6-fosfato. De esta forma, las concentraciones de glucosa en el interior de la clula son siempre muy bajas, y el gradiente de concentracin exterior --> interior favorece la difusin de la glucosa.

La difusin facilitada es mucho ms rpida que la difusin simple y depende:

del gradiente de concentracin de la sustancia a ambos lados de la membrana

del nmero de protenas transportadoras existentes en la membrana

de la rapidez con que estas protenas hacen su trabajo.

La insulina, una hormona producida por el pncreas, facilita la difusin de la glucosa hacia el interior de las clulas, disminuyendo su concentracin en la sangre. Esto explica el porqu la ausencia o disminucin de la insulina en la diabetes mellitus aumenta los niveles de glucosa en sangre al mismo tiempo que obliga a las clulas a utilizar una fuente de energa diferente de este monosacrido

TRANSPORTE ACTIVO Y OTROS PROCESOS ACTIVOS

Algunas sustancias que son necesarias en el interior de la clula o que deben ser eliminadas de la misma no pueden atravesar la membrana celular por ser muy grandes, llevar una carga elctrica o porque deben vencer un gradiente de concentracin. Para estos casos, la naturaleza ha desarrollado el transporte activo, un proceso que consume energa y que requiere del concurso de protenas integrales que actan como "bombas" alimentadas por ATP, para el caso de molculas pequeas o iones y el transporte grueso especfico para molculas de gran tamao como protenas y polisacridos e incluso clulas enteras como bacterias y hemates.

Transporte activo

Por este mecanismo pueden ser transportados hacia el interior o exterior de la clula los iones H+ (bomba de proones) Na+ y K+ (bomba de sodio-potasio), Ca++, Cl-, I, aminocidos y monosacridos. Hay dos tipos de transporte activo: Transporte activo primario: en este caso, la energa derivada del ATP directamente empuja a la sustancia para que cruce la membrana, modificando la forma de las protenas de transporte (bomba) de la membrana plasmtica. El ejemplo ms caracterstico es la bomba de Na+/K+, que mantiene una baja concentracin de Na+ en el citosol extrayndolo de la clula en contra de un gradiente de concentracin. Tambin mueve los iones K+ desde el exterior hasta el interior de la clula pese a que la concentracin intracelular de potasio es superior a la extracelular. Esta bomba debe funcionar constantemente ya que hay prdidas de K+ y entradas de Na+ por los poros acuosos de la membrana.Esta bomba acta como una enzima que rompe la molcula de ATP y tambin se llama bomba Na+/K+-ATPasa. Todas las clulas poseen cientos de estas bombas por cada um2 de membrana. Su mecanismo de accin se muestra esquemticamente en la figura

Transporte activo secundario: La bomba de sodio/potasio mantiene una importante diferencia de concentracin de Na+ a travs de la membrana. Por consiguiente, estos iones tienen tendencia a entrar de la clula a travs de los poros y esta energa potencial es aprovechada para que otras molculas, como la glucosa y los aminocidos, puedan cruzar la membrana en contra de un gradiente de concentracin. Cuando la glucosa cruza la membrana en el mismo sentido que el Na+, el proceso se llama Symporte o cotransporte; cuando los hacen en sentido contrario, el proceso se llama Antiporte o contratransporteOtros tipos de transporte

Algunas sustancias ms grandes como polisacridos, protenas y otras clulas cruzan las membranas plasmticas mediante varios tipos de transporte:

Endocitosis: es el proceso mediante el cual la sustancia es transportada al interior de la clula a travs de la membrana. Se conocen tres tipos de endocitosis:

Fagocitosis: en este proceso, la clula crea proyecciones de la membrana y el citosol llamadas pseudopodos que rodean la partcula slida. Una vez rodeada, los pseudopodos se fusionan formando una vescula alrededor de la partcula llamada vescula fagoctica o fagosoma. El material slido dentro de la vescula es seguidamente digerido por enzimas liberadas por los lisosomas. Los glbulos blancos constituyen el ejemplo ms notable de clulas que fagocitan bacterias y otras sustancias extraas como mecanismo de defensa

Pinocitosis: en este proceso, la sustancia a transportar es una gotita o vescula de lquido extracelular. En este caso, no se forman pseudpodos, sino que la membrana se repliega creando una vescula pinoctica. Una vez que el contenido de la vescula ha sido procesado, la membrana de la vescula vuelve a la superficie de la clula.

De esta forma hay un trfico constante de membranas entre la superficie de la clula y su interior.

Endocitosis mediante un receptor : este es un proceso similar a la pinocitosis, con la salvedad que la invaginacin de la membrana slo tiene lugar cuando una determinada molcula, llamada ligando, se une al receptor existente en la membrana. Una vez formada la vescula endoctica est se une a otras vesculas para formar una estructura mayor llamada endosoma. Dentro del endosoma se produce la separacin del ligando y del receptor: Los receptores son separados y devueltos a la membrana, mientras que el ligando se fusiona con un liposoma siendo digerido por las enzimas de este ltimo. Aunque este mecanismo es muy especfico, a veces molculas extraas utilizan los receptores para penetrar en el interior de la clula. As, el HIV (virus de la inmunodeficiencia adquirida) entra en las clulas de los linfocitos unindose a unas glicoprotenas llamadas CD4 que estn presentes en la membrana de los mismos.

Las vesculas endocticas se originan en dos reas especficas de la membrana: 1. Los "hoyos recubiertos" ("coated pits") son invaginaciones de la membrana donde se encuentran los receptores

2. Los cavelos son invaginaciones tapizadas por una protena especializada llamada caveolina, y parece que juegan diversos papeles:

La superficie de los cavolos dispone de receptores que pueden concentrar sustancias del medio extracelular

Se utilizan para transportar material desde el exterior de la clula hasta el interior mediante un proceso llamado transcitosis. Esto ocurre, por ejemplo, en las clulas planas endoteliales que tapizan los capilares sanguneos.

Estn implicados en el proceso de envo de seales intracelulares: la unin de un ligando a los receptores de los cavelos pone en marcha un mecanismo intracelular de envo de seales

Exocitosis Durante la exocitosis, la membrana de la vescula secretora se fusiona con la membrana celular liberando el contenido de la misma. Por este mecanismo las clulas liberan hormonas (p.ej. la insulina), enzimas (p.ej. las enzimas digestivas) o neurotransmisores imprescindibles para la transmisin nerviosa.

1.3. Contenidos de la segunda semana.

Conceptual: Conceptos bsicos: accin y efecto farmacolgico, dosis, rango teraputico, ndice teraputico y relacin riesgo-beneficio. Prueba de Irwin.

Procedimental:

Elaboracin de un mapa conceptual que ilustre la diferencia entre accin y efecto de los medicamentos.

Analizar y explicar los parmetros principales de la Prueba de Irwin para la evaluacin del efecto de los frmacos en animales de experimentacin Actitudinal:

Asume el proceso de aprendizaje con inters y responsabilidad y participa activamente en las actividades desarrolladas en la clase. Demuestra

1.3.2. Preguntas de aplicacin

Definir ndice Teraputico Porqu es importante?

Diferencia entre ndice teraputico y margen teraputico

Fases en estudios preclnicos de frmacos.

Explique los mecanismos involucrados en la carcinognesis, mutagnesis y teratognesis.

Usted est estudiando una planta de la Amazona peruana y desea iniciar los estudios pre clnicos. Se sabe que los nativos la utilizan por sus efectos analgsicos. Disee los experimentos que realizara para lograr su objetivo e indique de acuerdo a la pruebe de Irwin que sistema se afectara.

Revisar en el diccionario mdico los trminos indicados cuyo significado no comprende.

1.3.3. Anexos

La investigacin farmacolgica y el uso de animales de experimentacin:

Desde que se descubre una nueva droga hasta que el medicamento comienza a comercializarse pueden pasar aproximadamente entre 6 y 10 aos a un costo de entre 100 a 500 millones de dlares. De 5 000 a 10 000 sustancias sintetizadas es posible que solo una llegue a convertirse en un nuevo medicamento. La investigacin farmacolgica se divide en dos etapas: La Farmacologa preclnica y la farmacologa clnica. La primera se realiza en animales de experimentacin y la segunda en humanos. La investigacin preclnica en animales es condicin obligatoria para que pueda ensayarse en humanos. Actualmente, en las primeras etapas de la investigacin farmacolgica se utilizan con ms frecuencia los bioensayos in vitro, por ejemplo estimulacin o inhibicin de reacciones bioqumicas (actividad antioxidante), debido a su menor costo, utilizacin de pocas cantidades del frmaco, la simplicidad del manejo, etc. La desventaja de estos programas que utilizan el bioensayo in vitro es que los resultados obtenidos a menudo no se repiten cuando se hacen in vivo. Generalmente los hallazgos de estudios in vitro de tipo bioqumico o biolgico como el de Artemia salina deben acompaarse de pruebas que demuestren sus efectos en un animal, ya sea in vivo o in vitro o en el ser humano. El esquema general para el desarrollo de un nuevo medicamento sigue las pautas sealadas en la esquema 1. La nueva droga ya sea de sntesis o de origen vegetal o animal, debe pasar por estudios preclnicos de tipo farmacodinmico (lo que el frmaco le hace al organismo), farmacocintico (lo que el organismo le hace al frmaco) y toxicolgicos cuyos datos sirven para posteriormente ensayarlos en el humano.

Los experimentos de farmacologa, efectuados para estudiar las propiedades biolgicas de las substancias qumicas, se realizan en animales de laboratorio. En general, los experimentos son de tres tipos:

In vivo: Cuando se utiliza el animal ntegro, vivo y consciente para registrar el cambio que ocurre en el animal como un todo, en ella el efecto de la droga e consecuencia de su accin en muchos sitios de modo simultneo. Esto depende en parte de la administracin, si llega la droga al sitio de accin de modo inmediato o luego de un periodo prolongado

In situ: Cuando se utilizan animales conscientes o inconscientes, sometidos a ciruga para exponer, sin separar, algunos de sus rganos o tejidos en que se intenta registrar algn efecto. Habitualmente estn anestesiados, desmedulados y/o descerebrados, con respiracin asistida.

In vitro: Consiste en obtener de un animal, que fue sacrificado bajo el efecto anestsico o sin l, un rgano completo o un fragmento y mantener dicho rgano en condiciones de temperatura y nutricin similares a los fisiolgicos.

Independiente del tipo de experimentos de que se trate, es necesario, en primer lugar, manipular los animales de laboratorio para administrarles algn medicamento, anestesiarlos, obtener alguna muestra de tejido o someterlo a ciruga; por esta razn todos los individuos desde el investigador formado hasta el estudiante, que van a efectuar un experimento farmacolgico deber ser capaces de manejar apropiadamente los animales de uso comn en el laboratorio y estar enterados de la manera de sacrificarlos.

Los experimentos biomdicos utilizan una gran variedad de especies animales; el tipo preciso depende de la rama o rea de experimentacin biomdica de que se trate. As se han utilizado desde grandes mamferos hasta clulas bacterianas o cultivadas de diferentes tejidos e inclusive alguna estructura subcelular, enzimas o cofactores especficos (cuadro N 1). En los estudios farmacolgicos es mas frecuente el empleo de vertebrados, particularmente de los mamferos, de ellos destacan los siguientes: ratn, rata, cobayo, conejo, gato, perro y con menor frecuencia, los primates. En casos particulares se emplea aves (pollo, paloma) y sapos.

Una de las razones para emplear diversas especies animales se refiere al hecho de que el efecto de ciertos frmacos solo se observa en alguna de ellas. Por otro lado, en los estudios relativos al desarrollo de nuevos medicamentos, y con el fin de determinar todas las posibles acciones biolgicas de las substancias qumicas es necesario el empleo de por lo menos 4 5 especies animales. El uso de varias especies animales es particularmente crtico en los estudios toxicolgicos, ya que tales investigaciones son determinantes para la prueba posterior en el hombre (Cuadro N 2). En un buen nmero de estudios farmacolgicos se busca utilizar aquellas especies que tengan una mayor semejanza fisiolgica y bioqumica con los seres humanos.

Y cabe subrayar que no todos los efectos farmacolgicos que ocurre en los animales de laboratorio son extrapolables al hombre; que ciertos efectos solo se pueden estudiar en la serie humana (farmacologa clnica).

En relacin al uso de animales para la investigacin, conviene recordar su calidad de seres vivos, que las distintas especies biolgicas han sido y son en extremo valiosas para el hombre y que se les debe tratar con cuidado y respeto. No se tiene la certeza de que los animales mantengan una estructura emocional equivalente a la del hombre, lo que s es incuestionable es que los estmulos nociceptivos les causan dolor, que parece acompaarse de un sufrimiento similar al que ocurre en el hombre. Por ello, es absolutamente indispensable evitar su manejo inadecuado y el sufrimiento innecesario.

Por otro lado, en la mayora de los casos, es necesario sacrificar a los animales que han sido utilizados en el laboratorio. Existen diversos procedimientos: inhalacin de gases anestsicos, inyeccin de barbitricos, golpe en la nuca, dislocamiento cervical, etc. estos procedimientos debern llevarse a cabo con la rapidez y seguridad necesarias para que la muerte ocurra con el menor sufrimiento.

ESQUEMA 1

Cuadro N 1. Pruebas de perfiles farmacolgicos

Mtodo experimental u rgano blancoEspecie o tejidoVa de admin.Medicin

Molecular

Fijacin a receptores (ejemplo: Receptores B-adrenrgicos.Fracciones de membrana celular de rganos o clulas cultivadas; receptores clonados.In vitroAfinidad del receptor y selectividad.

Actividad enzimtica (ejemplos: Tirosina hidroxilasa, dopamina B-hidroxilasa, MonoaminooxidassaNervios simpticos y glndulas suprarrenales; enzimas purificadasIn vitroInhibicin y selectividad enzimtica

Citocromo P450HigadoIn vitroInhibicin enzimtica; efectos sobre el metabolismo del frmaco

Celular

Funcionamiento celularClulas cultivadasIn vitroEvidencia de actividad sobre receptores: agonismo o antagonismo (ejemplo: efecto sobre nucleotidos cclicos

Tejido aisladoVasos sanguneos, corazn, pulmn, leon (rata o cobayo)In vitroEfectos sobre contraccin y relajacin vascular; selectividad por receptores vasculares; efectos en otros msculos lisos.

Sistemas y modelos de enfermedad

Presin arterialPerro, gato, rata, (anestesiados)ParenteralCambios sistlicos y diastlicos

Rata hipertensaOralEfectos antihipertensivos

Efectos cardacosPerro (consciente)OralElectrocardiografa

Perro (anestesiado)ParenteralEfectos inotrpicos y cronotrpicos, gasto cardaco, resistencia perifrica total

Sistema nervioso autnomo perifricoPero anestesiadoParenteralEfectos en la respuesta a frmacos conocidos y a la estimulacin elctrica de nervios autnomos centrales y perifricos

Efectos respiratoriosPerro, cobayoParenteralEfectos en amplitud y frecuencia respiratoria, tono bronquial

Actividad diurticaRata, PerroOral, parenteralDiuresis de sodio, potasio y agua, flujo sanguneo renal, velocidad de filtracin glomerular

Efectos gastrointestinalesRataOralMotilidad y secrecin gastrointestinal

Hormonas circulantesRata, PerroParenteral, oralConcentracin srica

Coagulacin SanguneaConejo, ratnOralTiempo de coagulacin, retraccin del coagulo, tiempo de protrombina

Sistema nervioso CentralRatn, rataParenteral, oralGrado de sedacin, relajacin muscular, actividad locomotora, estimulacin

Cuadro N 2. Pruebas de seguridad

Tipo de pruebaCriterioComentarios

Toxicidad

aguda(DL50)Dosis aguda mortal en cerca de 50 % de los animales. Determinacin de la dosis mxima tolerada, por lo general en dos especies, por dos vas, con una sola dosis.Comparar con la dosis teraputica.

Toxicidad subagudaTres dosis, dos especies. Pueden requerirse hasta seis meses antes de la prueba clnica. Cuando ms prolongado sea el uso clnico que se contempla, ms larga ser la prueba subagudaEstudios de qumica clnica, signo fisiolgicos, autopsia, hematologa, histologa, microscopa electrnica. Identificar los rganos blanco de la toxicidad.

Toxicidad crnica1 a 2 aos. Necesario cuando se pretende usar el frmaco en seres humanos por periodos prolongados. Se efecta por lo general junto con la prueba clnica.Los objetivos de las pruebas subaguda y crnica son determinar que rganos son susceptibles a la toxicidad del frmaco. Los estudios son los mismos que los anotados para toxicidad subaguda.

Efectos sobre la reproduccinEfectos en conducta de apareamiento, reproduccin, parto, descendencia, defectos congnitosExaminar fecundidad, teratologa, efectos perinatales y posnatales, lactacin.

Potencial carcingenoDos aos, dos especies, es necesario cuando se pretende usar el frmaco en seres humanos por periodos prolongadosEstudios de hematologa, histologa y autopsia.

Potencial mutagnicoEfectos en la estabilidad gentica de bacterias (prueba de Ames) o clulas de mamfero en cultivo; prueba de letalidad dominante en ratonesInters creciente por este problema

Toxicologa de investigacinDeterminar las secuencias y los mecanismos de la actividad txica. Desarrollar nuevos mtodos para valorar la toxicidad.Puede permitir el diseo lgico y ms temprano de frmacos ms seguros

Consideraciones generales sobre el manejo de animales.

El manejo adecuado facilita la recoleccin de datos, tanto de los animales control como de los tratados; es decir, antes durante y despus de la administracin de los frmacos. Si el manejo no es el indicado, este solo hecho puede condicionar respuestas anmalas o alteradas de los frmacos.

Habitualmente, los animales para experimentacin se obtienen de un bioterio, sitio en donde se reproducen, cuidan y domestican; sin embargo se deben manipular con calma y precaucin para evitar que ataquen por temor o desconfianza. Al manipular animales se debe tener en cuenta que la conducta social en cautiverio es distinta a la conducta del estado libre, debido a la influencia directa del medio ambiente. Los animales de laboratorio confinados en jaulas, estn imposibilitados para procurarse agua y alimento, de vivir en el medio ambiente que ms le beneficia. Ello suele inhibir una de las conductas de supervivencia ms caractersticas de todas las especies biolgicas libres, la agresividad; que tambin disminuye por el contacto cotidiano de las personas que los cuidan y alimentan. A pesar de ello, ninguna de las indicaciones especficas que se describen para cada especie es innecesaria.

Por otro lado, cuando se efecta un experimento con varios animales es necesaria su identificacin. Para los experimentos cuya duracin es slo de varias horas, el procedimiento ms sencillo es una mancha de tinta en diversas zonas del cuerpo. En los experimentos crnicos es preferible el sistema de perforacin o corte en las orejas.

Uso de cepas genticas y animales transgnicos.

A partir de cruces selectivos se pueden obtener cepas puras de animales que expresen anormalidades muy parecidas a una enfermedad humana; son muy tiles para caracterizar los efectos de frmacos que pueden ser clnicamente relevantes. Los modelos genticos de este tipo incluyen ratas con hipertensin espontnea, ratones genticamente obesos, perros y ratones propensos a la epilepsia, y ratas con secrecin deficiente de vasopresina, entre otros muchos ejemplos.

Cada vez se utiliza ms la manipulacin gentica deliberada para generar animales transgnicos con mutaciones definidas como mtodo para replicar las enfermedades humanas en animales experimentales, proporcionando as modelos animales de los que se espera una mayor una mayor prediccin de los efectos teraputicos de los frmacos en el hombre. Esta tecnologa, descrita inicialmente en 1980, permite inactivar los genes existentes (Knock-outs) o introducir genes nuevos (Knock-ins) en colonias de cruzamiento de animales. Un ejemplo lo constituyen ratones transgnicos que sobreexpresan la protena precursora del amiloide, importante en la patogenia de Alzheimer. Cuando tienen unos meses, estos ratones desarrollan lesiones patolgicas y cambios cognitivos parecidos a la enfermedad de Alzheimer, y proporcionan un modelo muy til en un campo donde hasta ahora no exista ninguno con el que probar posibles tratamientos nuevos-. Otro ejemplo son ratones los que se ha desactivado el gen para el subtipo de receptor de adenosina concreto, con distintas anomalas conductuales y cardiovasculares como aumento de la agresividad, reduccin de las respuesta ante estmulos nocivos y aumento de la presin arterial. Estos hallazgos sirven para concretar el papel fisiolgico de este receptor, cuya funcin hasta ahora se desconoca, y para indicar nuevas vas para desarrollar agonistas y antagonistas de estos receptores para uso teraputico (p.ej., para reducir la conducta agresiva o para tratar la hipertensin). La produccin de nuevos animales transgnicos es una empresa importante que est mejorando con rapidez e, indudablemente, en farmacologa se generalizar el uso el uso de estos modelos. Pero tienen varias limitaciones. Una de ellas es que la interrupcin gentica puede provocar la muerte de los animales durante la gestacin o cuando son recin nacidos. La segunda limitacin es que la ausencia o la sobreexpresin de un gen concreto pueden compensarse mediante cambios adaptativos y complicar la interpretacin de los cambios fenotpicos observados en los animales transgnicos. Para superar estos problemas se estn desarrollando mtodos para conseguir mutagnesis condicionales, a partir de las cuales los genes introducidos se manipulen de manera que slo se expresen en clulas concretas (p.ej., las neuronas) o de manera que puedan activarse por medio de una seal externa como la administracin de interfern-, que permiten que a partir de entonces el animal se desarrolle con normalidad. Actualmente, la tecnologa se reduce principalmente al ratn, que se reproduce con rapidez, pero para muchos fines experimentales es demasiado pequeo. A pesar de esto, la importancia de esta tcnica aumenta con rapidez.

Un ejemplo de animales transgnicos, es la rata hipotrictica (rata pelada) observada en la cartula, la cual presenta caractersticas diferentes en cuanto a los mecanismos de control de la temperatura corporal en comparacin con las ratas normales.

Algunas diferencias anatmicas y fisiolgicas de los animales de experimentacin (incluido el hombre).

Entre los animales, incluido el hombre, existen diferencias relacionadas a la especie, que producirn variaciones en la respuesta farmacolgica y por ende conllevar a fallas en el diseo de los experimentos: por ejemplo, el ratn no vomita, la rata no tiene vescula biliar, el ciego (el apndice en el hombre) es mucho ms grande en los ratones, ratas, cobayos (extremadamente grande)., etc. Tambin diferencias en los sistemas de biotransformacin y excrecin, por ejemplo, la presencia de una atropinaesterasa plasmtica evita, en la cabra y el conejo, la aparicin de sntomas txicos debido a la atropina; debe considerarse el carcter de la orina, variable segn la especie, especialmente su pH que puede influir sobre la eliminacin regulando la ionizacin de las molculas medicamentosas o sus metabolitos.1.4. Contenidos de la tercera semana Conceptual:

Dianas moleculares de frmacos. Receptores. Interaccin frmaco receptor. Curva dosis respuesta. Agonismo. Sinergismo. Antagonismo. Antidotismo Procedimental:

Identificacin de los diversos tipos de receptores, descripcin de sus caractersticas y explicacin de los mecanismos involucrados en los fenmenos del sinergismo, antagonismo y el antidotismo. Explicacin de los efectos observados en los animales de experimentacin Actitudinal:

Asume el proceso de aprendizaje con inters y responsabilidad y participa activamente en las actividades desarrolladas en la clase. Demuestra actitud solidaria y tolerante adecundose al trabajo en equipo1.4.1. Preguntas de aplicacin

Explique las bases moleculares de la accin de los frmacos.

Explique el concepto de Receptores. Clasificacin de receptores. Qu entiende por interaccin frmaco receptor?

Cul es la utilidad de la Curva dosis respuesta?

Defina los siguientes trminos: Agonista, agonista parcial, antagonista, sinergismo, antagonismo y antdotos.

1.4.2. Anexos

RECEPTORES

Definicin:

Son macromolculas que modifican sus propiedades bioqumicas y/o biofsicas como consecuencia de su unin a un ligando endgeno o exgeno (drogas de uso farmacolgico). De las mencionadas modificaciones se genera uno o ms efectos dependiendo de la naturaleza del receptor y sus ligandos. Est claro que se trata de slo una definicin entre tantas. De hecho, se espera que concluyendo el tema usted se encuentre en condiciones de dar una definicin tan o ms adecuada que la que se ha presentado.

Historia del concepto:

Abarca hoy ms de 100 aos, siendo algunos de sus principales hitos los siguientes:

Fines del siglo XIX: Paul Ehrlich, el gran qumico alemn, seala que ciertos agentes antiparasitarios poseen una marcada accin, en tanto otros carecen de ella a pesar de existir mnimas diferencias qumicas entre las molculas involucradas.

Langley: demuestra que el curare (bloqueante neuromuscular) bloquea las contracciones provocadas por nicotina, pero no las producidas por estimulacin elctrica.

25 aos atrs: se hacen inferencias razonables en cuanto a la estructura, y aun la existencia, de molculas receptoras a partir de la estructura qumica de las drogas utilizadas.

En la actualidad: gran cantidad de receptores de diversos tipos, y cada da ms, han sido purificados y caracterizados.

Consecuencias: hoy el concepto de receptor forma la base de nuestra comprensin de las acciones y usos clnicos de la gran mayora de las drogas utilizadas en medicina.

Por qu son tan importantes? Son fundamentales en la determinacin de las relaciones cuantitativas entre dosis y efectos de una droga.

Son responsables por la selectividad de la accin de una droga.

Median la accin de los antagonistas farmacolgicos.

Entre los mejor caracterizados se encuentran las protenas regulatorias que median la accin de seales endgenas (v.g. neurotransmisores, hormonas, autacoides) Otros tipos de receptores: Enzimas (v.g. dihidrofolatoreductasa: receptor para la droga antineoplsica methotrexate)

Protenas de transporte (v.g. Na+, K+-ATPasa: receptor de membrana para glucsidos cardiotnicos)

Protenas estructurales (v.g. tubulina: receptor del agente antiinflamatorio colchicina).

REPRESENTACIN GRFICA DE RECEPTORES

Objetivo: establecer que los receptores ocupan un espacio fsico concreto y real, que poseen una estructura, y que dicha estructura tiene que ver con su funcionamiento.Existen diversos modos de representarlos, entre otros el topolgico, el esquemtico, el que los incluye en una cadena de eventos disparados a partir de su estimulacin, entre otros. La conveniencia entre una u otra de dichas representaciones depende de cul o cules aspectos se quieran enfatizar. Veamos cada una de las representaciones mencionadas.

Topolgica: su nfasis est dirigido a mostrar, aunque esquemticamente, cul es la estructura del receptor en s mismo, identificando sus diferentes dominios y sitios de accin. Un ejemplo tpico podra ser el receptor "serpentino" (as llamado porque recuerda a una serpiente plegada en s misma) de epinefrina, con siete dominios transmembrana.

Receptor de epinefrina: se puede ver su estructura de siete dominios transmembrana (numerados del I al VII), y los segmentos extra e intracelulares del receptor. AG= agonista; OH= hidroxilos; N= extremo amino terminal (extracelular); C= extremo carboxiterminal (intracelular); Protena G= seala al sitio de interaccin con el receptor.

Esquema de la transduccin de seales a partir del receptor: seala, simplemente, el o los caminos (muchas veces hipotticos o en plena revisin a medida que se obtiene mayor evidencia experimental) que sigue la transduccin de seales a partir de la estimulacin de un receptor dado. En nuestro ejemplo mostramos la estimulacin de un receptor acoplado a protena G que estimula posteriormente el sistema de la adenilciclasa.

Definicin de abreviaturas: A= agonista; Rec= receptor de membrana; Gs= protena Gs de tipo estimulatorio; AC= sistema de la adenilciclasa; ATP= adenosintrifosfato; cAMP= AMP cclico; PDE= fosfodiesterasa (importante a la hora de metabolizar cAMP a 5'-AMP; R2C2= dominio regulatorio y cataltico, respectivamente, de una proteinkinasa A, que por accin de cAMP deja en libertad al dominio cataltico 2C*, que a travs de la energa provista por ATP acta sobre un sustrato (una protena) que pasa de no estar fosforilada (S) a estar fosforilada (S-P) en serina y treonina, y as ejercer su accin o respuesta (R). La reaccin, como puede verse, es reversible, pudiendo liberar en su curso fsforo inorgnico (Pi) por accin de fosfatasas (P'ase).

Esquema de los sitios de accin presentes en un receptor: tiene por objetivo sealar cul o cules son los dominios que se reconocen en la estructura de un receptor, pero de un modo claramente esquemtico, tendiendo a enfatizar la funcin y no su estructura topolgica. Como ejemplo vemos el receptor GABA, muy abundante en el SNC.

Se observa los siguientes dominios del receptor GABA y sus sitios regulatorios. Las siglas representan lo siguiente: Cl-= canal de cloro (aumentada por la activacin del receptor GABA, y al ingresar ms cloro se refuerza la hiperpolarizacin de la clula -tpico receptor inhibitorio); BDZ= benzodiacepinas (grupo muy conspicuo de drogas con propiedades ansiolticas, hipnoticas, miorrelajantes y anticonvulsivantes). Tpicamente su unin a ligandos exgenos (tambin se han propuesto ligandos endgenos) aumenta la frecuencia de apertura del canal de cloro producida por estimulacin GABA; BARB= barbitricos (v.g. fenobarbital, tiopental sdico, pentobarbital). Prolongan la duracin de la apertura del canal de cloro producida por estimulacin GABA; PICRO=picrotoxina. Disminuye el ingreso de cloro a la clula, cumpliendo el efecto contrario a la estimulacin GABA.

RECEPTORES Y FARMACODINAMIA

A) Determinan relaciones cuantitativas:

Una de las primeras cosas a tener en cuenta en relacin al tema del que nos ocupamos, es que los receptores (y por lo tanto los conceptos asociados a dicho trmino) determinan en gran medida las relaciones cuantitativas que ejercen las drogas. Esto queda ilustrado en el siguiente grfico, denominado del tipo curva dosis-respuesta:

Como se puede apreciar en la curva de la izquierda, se ha graficado en las abscisas la concentracin creciente de una droga, de izquierda a derecha, en tanto las ordenadas sealan el efecto, tambin creciente de dicha droga hipottica. A medida que se incrementa la dosis (C), tambin se va incrementando proporcionalmente la respuesta (E), hasta que se llega a una meseta en donde a pesar de que se incremente la dosis la respuesta no aumentar. El punto en el cual se alcanza el mximo de la respuesta para la droga en cuestin se denomina E mximo (Emax). Por otra parte, la C en la que se alcanza la mitad del Emax se denomina EC50. Sin embargo, lo dicho no nos dice nada acerca de receptores. Sin embargo veamos la curva de la derecha, que repetimos abajo para mayor comodidad:

La curva es, sin ninguna duda, muy similar a la que acabamos de mencionar, y sin embargo est haciendo referencia a otro tema: la ordenada representa esta vez la cantidad de receptores (B) que estn ocupados a cada concentracin dada (C) de una droga determinada. Nuevamente podemos decir que existe algo llamado B mximo (Bmax), que representa la C en la que la totalidad de los receptores presentes capaces de generar una respuesta estn ocupados por su ligando, en tanto el KD representa la C en la cual la mitad de los receptores estn ocupados. La forma de una y otra curva nos hacen prestar atencin, fundamentalmente, al hecho que a travs de su parecido podemos comenzar a sospechar la existencia de una ntima relacin entre la concentracin de una droga, los receptores que posee el organismo para esa droga, y el efecto que se obtendr de la utilizacin de la misma, cosa que ampliaremos luego.

B) Determinan conceptos de afinidad y eficacia:

C) Permiten caracterizar los conceptos de agonismo y antagonismo:

1.5. Contenidos de la cuarta semana Conceptual:

Biotransformacin de frmacos. Reacciones metablicas de fase I y de fase II. Induccin e inhibicin enzimtica Procedimental:

Elaboracin de un resumen de las principales reacciones de biotransformacin de frmacos e ilustrar con ejemplos en cada caso. Preparacin y demostracin del fenmeno de induccin enzimtica de frmacos en animales de experimentacin Actitudinal:

Asume el proceso de aprendizaje con inters y responsabilidad y participa activamente en las actividades desarrolladas en la clase. Demuestra actitud solidaria y tolerante adecundose al trabajo en equipo

1.5.1. Preguntas de aplicacin

Indique 3 frmacos que tengan efecto inductor enzimtico, que frmacos pueden sufrir el efecto de la induccin y su importancia clnica

Indique 3 frmacos que tengan efecto inhibidor enzimtico, que frmacos pueden sufrir el efecto de la inhibicin y su importancia clnica.

Diferencias entre tolerancia y dependencia.

Se puede considerar los fenmenos de induccin e inhibicin enzimtica como una interaccin? De qu tipo? Por qu?

Se pueden dar casos de toxicidad de un frmaco a dosis tericamente correctas, si administramos simultneamente un frmaco inhibidor enzimtico? Por qu?. Indique al menos un ejemplo.

Explique detalladamente la influencia de la motilidad gastrointestinal, el flujo sanguneo esplcnico, formulacin y tamao de partculas, factores fisicoqumicos, sobre la absorcin de los frmacos a nivel gastrointestinal.

Cmo acta la metoclopramida.

Qu frmacos pueden acelerar el vaciado gstrico?

Qu frmacos pueden retrasar el vaciado gstrico?

Mencione y explique factores fisiolgicos y patolgicos que influencian la velocidad de vaciamiento gstrico.

Qu es la clorpromacina y que uso teraputico tiene?

1.5.2. Anexos

Biotransformacin de frmacos

Reacciones de Fase I y de Fase II

Modificaciones en la biotransformacin de los frmacos

Reacciones de Fase I y de Fase II.

Fase I: de funcionalizacin o fase no sinttica

Fase II: de conjugacin o fase sinttica

Modificaciones en la biotransformacin de los frmacos

BIOTRANSFORMACIN DE FRMACOSLos frmacos tan pronto ingresan al organismo, el organismo trata de destruirlos, con el fin de liberarse de una sustancia que no es propia de l, y con este fin el organismo un sistema de enzimas.

Estas enzimas transforman la estructura qumica del frmaco para que este, generalmente liposoluble, se transforme en una sustancia hidrosoluble y as pueda ser excretada por el rin.

Biotransformacin: transformacin de frmacos liposolubles en metabolitos hidrosolubles que puedan ser excretados.

Los frmacos que son hidrosolubles al llegar al rin, llegan al tbulo renal y sufren un proceso de reabsorcin ya que estos son libres de traspasar por las membranas; de esta manera vuelven a la circulacin.

Frmaco Liposoluble

Rin (Filtracin y reabsorcin)

Hgado (conversin enzimtica)

Por esto es que el organismo pone en juego unos sistemas de enzimas para transformarlos en hidrosolubles.

Los frmacos al transformarse en metabolitos hidrosolubles muchas veces se inactivan, y es por esto que la biotransformacin es un proceso que lleva a la inactivacin de frmacos.

Estas enzimas que transforman frmacos se encuentran principalmente en el hgado, pero tambin hay una gran cantidad a nivel del tracto gastrointestinal (tanto en la pared como en las bacterias).

Entonces, un frmaco al ser administrado va oral puede sufrir una biotransformacin a nivel gastrointestinal, o va porta llegar al hgado y biotransformarse, lo que puede implicar una baja biodisponibilidad.

Existen tambin enzimas que biotransforman frmacos a nivel del pulmn, rin, piel, cerebro, corazn y placenta; siendo el sitio ms importante el hgado seguido del tracto gastrointestinal.

El proceso de biotransformacin consta de muchas reacciones qumicas, las que podemos agrupar en:

1.- Fase 1 o no sinttica: esta es la primera etapa de transformacin. En esta fase estn presente a su vez los procesos de:

1.1.-Oxidacin

1.2.-Hidrlisis

1.3.-Reduccin

2.-Fase 2 o sinttica: representadas fundamentalmente por reacciones de conjugacin.

Generalmente en la fase1 el frmaco se hace ms hidrosoluble pero no siempre excretable y no siempre el frmaco se inactiva. En esta fase son introducidos al frmaco grupos hidroxilos, carboxilos y aminos, lo que le dar ms polaridad pero no necesariamente lo har ms excretable. Por esto muchos frmacos pasan despus por la fase 2 o sinttica en la que los metabolitos que tengan grupos hidroxilos, carboxilos y aminos sufrirn un proceso de conjugacin que es realizado por las transferasas, que consiste en la unin del frmaco con una sustancia endgena de tal forma que se producir un metabolito de mayor peso molecular, hidrosoluble y generalmente inactivo.

A continuacin se ver cada uno de estos procesos con ms detalle:

1.1.- Oxidacin: el principal sistema de enzimas que oxidan frmacos se encuentra ubicado en la membrana lipoflica del R.E.L de la clula, tambin conocido como sistema microsomal. La principal funcin de este sistema es oxidar frmacos, aunque tambin en algunos casos es capaz de reducir y conjugar.

Durante este proceso el frmaco no siempre se inactiva y puede suceder que el frmaco se transforme en otro metabolito que tambin es activo, ej: Diazepam.

Diazepam a Nordiazepam a Oxazepam

Puede ocurrir que el frmaco venga en la forma inactiva y despus de un proceso de oxidacin se forme un metabolito activo, ej: L-dopa.

Levodopa a Dopamina.

Tambin existe la posibilidad que despus de la oxidacin se forme un metabolito de distinta actividad al inicial, ej: Meperidina (anestsico central).

Meperidina a Normeperidina

Tambin puede ocurrir que en el proceso de oxidacin se formen metabolitos txicos como los epxidos. Ejemplo de esto es el Paracetamol que en altas dosis producen epxidos que llevan a una necrosis heptica.

En el sistema microsomal encontramos al citocromo P450, citocromo P450 reductasa y NADPH (agente reductor). Adems en todo este proceso hay consumo de oxgeno.

FH2 + NADPH +O2 FOH + NADP+ H2O

(F=Frmaco)

Este sistema es inespecfico para frmacos liposolubles, los que podrn atravesar libremente la membrana del R.E.L.

Otra caracterstica es que cuando se administra determinados frmacos (uso en forma crnica) que tienen gran afinidad por el R.E.L, se produce una induccin del sistema donde existe una proliferacin del R.E.L; hay un aumento del citocromo P450 y del citocromo P450 reductasa. Ejemplo tpico de esto es el Fenobarbital. El uso crnico de este frmaco por unos 10 a 15 das ya es capaz de inducir el sistema microsomal. Esto va a llevar a que el Fenobarbital se metabolice rpidamente.

Otra caracterstica es que por el gran traspaso de electrones algunos frmacos en altas dosis, que son policclicos, pueden formar metabolitos txicos como los epxidos o radicales libres, que producen necrosis del tejido, ej.: Paracetamol.

Habamos dicho que este sistema es inespecfico ya que puede oxidar frmacos de distinta estructura qumica como alifticos, aromticos, sustancias endgenas como esteroides, prostaglandinas y cidos grasos. Esto se debe a que en el humano existen unas 12 familias de citocromo P450, dentro de estas hay algunas que tienen mayor importancia en la oxidacin de frmacos como son el citocromo P3A, P2D6 y P2C. Algunos frmacos slo utilizan un citocromo, y hay otros que utilizan dos o ms.

Ejemplos de oxidaciones:

Hidroxilaciones aromticas (Paracetamol, Amitona).

Hidroxilaciones alifticas (Barbitricos, Digoxina).

Desaminaciones (Anfetaminas, Diazepam).

Desalquilaciones (Morfina, Codena).

Desulfuraciones (Tiopental).

No slo existen sistemas de oxidacin a nivel microsomal, sino que tambin los hay en la mitocondria, pero estas son ms especficas:

Monoaminoxidasa que oxida a la noradrenalina.

Aldehidodeshidrogenasa que oxida aldehidos.

Tambin hay oxidaciones especficas en el citosol :

Alcoholdeshidrogenasa que oxida alcoholes.

Xantinoxidasa que oxida xantina.

Estos sistemas de oxidacin especfica no son inducibles como el sistema microsomal.

1.2.- Hidrlisis: es realizada por enzimas que encontramos a nivel del hgado, plasma y tubo digestivo:

Esterasas: que hidrolizan enlaces ster como es el caso de la acetilcolina.

Amidasas: que hidrolizan enlaces amidas como en el caso de la lidocana.

Peptidasas: que hidrolizan enlaces peptdicos como en el caso de la insulina.

Glucosidasas: no se ejemplifica.

Debido a que estas enzimas se encuentran en una gran cantidad en el tubo digestivo es que estos frmacos no pueden ser administrados por va oral, porque son hidrolizados rpidamente por todas estas enzimas.

1.3.- Reduccin: generalmente se realiza a nivel microsomal. Es una reaccin qumica que ocurre en muy pocos frmacos, uno de ellos es el Cloramfenicol el que tiene un grupo NO2 que por este proceso se transforma en un grupo amino el que le da la caracterstica hidrosoluble al frmaco.

2.- Conjugacin (fase 2): cuando los frmacos tienen en su estructura grupos hidroxilos, carboxilos o aminos pueden unirse a sustancias endgenas que son :

cido glucurnico: es un derivado de la glucosa. Este cido se une a un metabolito por medio de la glucuroniltransferasa. Este es uno de los principales procesos de conjugacin de frmacos, ej.: Morfina, Oxazepam.

Acetilos: vienen de la acetil Co-A. Estos acetilos se conjugan por la accin de la acetiltransferasa con frmacos como la Isoniazida y Sulfamidas.

Radicales sulfatos: que vienen de la cistena. La enzima responsable es la sulfotransferasa, ej.: Cloramfenicol.

Glutatin: a travs de la glutationtransferasa.

Metilos: por accin de la metiltransferasa, ej.: Dopamina, Anfetaminas.

Una caracterstica de todos estos procesos es que el metabolito aumenta su peso molecular y se dificulta su paso a travs de las membranas; adems, los conjugados son siempre hidrosolubles, inactivos y fcilmente excretables.

Ejemplo de biotransformacin:

Oxidacin Conjugacin

Aspirina cido Saliclico Glucurnido

Cuando se usa un frmaco, en el organismo vamos a encontrar varios metabolitos que se han formado de manera simultnea o de forma sucesiva.

La biotransformacin sigue una cintica de 1 orden, es decir, la velocidad con que se biotransforma un frmaco va a depender de la cantidad de frmaco que se encuentre en la sangre, o sea, a mayor concentracin de frmaco en la sangre, mayor ser la velocidad con que se biotransforma.

La gran parte de los frmacos a dosis teraputicas no saturan el sistema de enzimas excepto: alcohol, Fenitoina, Aspirina en altas dosis y otros.

Factores que modifican el sistema de enzimas:

1.- Edad: los recin nacidos tienen slo un 30% de la capacidad de biotransformar frmacos y carecen de la capacidad de conjugar con el cido glucurnico. En el anciano la biotransformacin es lenta tambin, pero en este caso se debe a que disminuye el flujo sanguneo hacia el hgado.

2.- Nutricin: los individuos que comen ms carne (rica en aporte proteico) van a tener mayor capacidad de metabolizar frmacos. Cuando se come carne asada con carbn se produce un agente inductor de protenas, el que llevar a una metabolizacin ms rpida de los frmacos.

3.- Gentica: hay individuos que por gentica presentan un polimorfismo en determinada enzima. Ej.: existen individuos que por polimorfismo tienen una baja actividad en la acetiltransferasa que conjuga frmacos como la Isoniazida, la que en estos casos puede llegar a niveles txicos.

4.- Enfermedades hepticas: cualquier alteracin de este rgano va a alterar el metabolismo de los frmacos.

5.- Inhibidores e inductores:

Inductores:

- Fenobarbital - Rifampicina

- Fenitoina - Progesterona

- Fenilbutazona - Alcohol

- Glutetimida - Tabaco

- Carbamazapina - Sol. orgnicos

- Griseofulvina

Inhibidores :

- Alcohol (en forma aguda)

- Cimetidina

- Eritromicina

- Beta-bloqueadores

- Disulfiram

- Cloramfenicol

Siendo el hgado uno de los principales rganos que elimina frmacos por biotransformacin, juega un papel fundamental en la depuracin de los frmacos en el organismo y, por lo tanto, en el clearence.

Clearence, aclaramiento o depuracin es el volumen de plasma que es depurado del frmaco por unidad de tiempo.

Cltotal = Clheptico + Clrenal + Clotros rganos.

Eliminacin = Biotransformacin + excrecin.

El clearence nos est diciendo la capacidad que tiene el organismo de eliminar el frmaco, dentro de la cual el hgado tiene un papel muy importante.

De qu depende esta eficiencia del hgado para eliminar el frmaco:

1.- De la cantidad de frmaco que llega al hgado por unidad de tiempo, y esto depende tanto del flujo sanguneo como de la concentracin del frmaco en la sangre.

2.- La concentracin del frmaco libre (no unido a protenas del plasma). Este frmaco es capaz de alcanzar las membranas.

3.- La actividad total del sistema enzimtico implicado en la biotransformacin, es decir, el sistema enzimtico que rene todos los procesos que hemos visto.

Solamente el frmaco libre puede llegar a la enzima.

Si tenemos que la cantidad de frmaco que sale del hgado es prcticamente 0, se dice que tiene un coeficiente de extraccin muy alto. Este frmaco tendr entonces un clearence heptico alto debido principalmente a que esta capacidad enzimtica es muy activa. Si el hgado tiene una gran capacidad para metabolizar este frmaco, la fraccin unida a protenas no es la limitante porque rpidamente la fraccin libre va a ser biotransformada, y se va a desplazar la fraccin unida a protenas a la libre.

La unin del frmaco a la protena va a ser limitante cuando el coeficiente de extraccin para dicho frmaco sea bajo. Se habla de que la afinidad del frmaco por el sistema enzimtico es baja, entonces en este caso va a influir enormemente la fraccin unida a protenas del plasma porque en existir la capacidad de extraerlo rpidamente.

Coeficiente de extraccin

BAJO

INTERMEDIO

ALTO

Alprazolam

Aspirina

Lidocana

Carbamacepina Captopril

Morfina

Diazepam

Cimetidina

Propanolol

Digitoxina

Cloramfenicol

Verapamil

Fenobarbital

Dexametasona

Imipramina

Los frmacos de coeficiente de extraccin alto, si son administrados va oral van a tener una baja biodisponibilidad, ya que con prcticamente una pasada por el hgado son biotransformados completamente.II. SEGUNDA UNIDAD:

Farmacologa molecular y desarrollo de nuevos frmacos 2.1. Competencias a desarrollar

Identifica y describe las principales caractersticas de las dianas moleculares, correlacionndolas con su respectivo sistema de transduccin de seales y con los frmacos que interactan a este nivel; para explicar con precisin y seguridad los mecanismos mediante los cuales los frmacos producen sus efectos en los seres vivos.

II. Conoce la metodologa utilizada para el desarrollo de nuevos frmacos para explicarla con seguridad y aplicarla con precisin mediante el desarrollo de ejemplos prcticos.

2.2. Contenidos de la quinta semana.

Conceptual:

Transduccin de seales. Segundos mensajeros Procedimental:

Seminario 1: Sistemas de transduccin de seales.

Mediante un trabajo en equipo, desarrollar y presentar los aspectos fundamentales de los sistemas de transduccin de seales. Esquematizar los principales sistemas de transduccin de seales e ilustrar ejemplos en cada caso.

Seminario 2: Farmacologa de los canales inicos. Identificar y caracterizar los diversos tipos de canales inicos y los frmacos que interactan con cada tipo de canal. Desarrollar y presentar en forma grupal los principales aspectos de la farmacologa de los canales inicos ilustrndolos con ejemplos prcticos Actitudinal: Asume el proceso de aprendizaje con inters y responsabilidad y participa activamente en las actividades desarrolladas en la clase. Demuestra actitud solidaria y tolerante adecundose al trabajo en equipo.

2.2.1. Preguntas de aplicacin

A qu se denominan sistemas de transduccin de seales?

Cules son los tipos de recetores segn su mecanismo de transduccin?

Cmo funcionan los receptores acoplados a Protena G?

Qu rol desempean los segundos mensajeros: AMPc, DAG, IP3, Ca2+.?

Cite ejemplos de frmacos que actan en cada uno de los tipos de receptores acoplados a protena G y su utilizacin clnica.

Cmo se clasifican los canales inicos? Cul es su importancia y cules son sus propiedades farmacolgicas?

Cules son las caractersticas generales de los canales inicos activados por voltaje.

Cul es la estructura bsica de los canales de sodio, calcio y potasio.

Cite mecanismos de accin y aplicacin teraputica de frmacos prototipo que actan a nivel de los canales inicos dependientes de voltaje.

Cules son las caractersticas generales de los canales inicos activados por ligando.

Esquematice la estructura la bsica del receptor nicotnico, receptor de GABAA, y receptor de glutamatoNMDA.

Cite mecanismos de accin y aplicacin teraputica de frmacos prototipo que actan en los canales inicos activados por ligando.

2.2.2. Anexos

PROTEINAS G

Existen mltiples formas de las protenas G en el sistema nervioso, cada protena G es un heterodmero compuesto de subunidades alfa, beta y gamma simples. La actividad funcional de las protenas G implica su disociacin y reasociacin en respuesta a seales extracelulares. Las protenas G unen directamente algunos receptores neurotransmisores con canales inicos y regulan niveles intracelulares de segundos mensajeros.

A finales de los 50 cuando Sutherland y sus colegas demostraron que la adrenalina induce glucogenolisis en el hgado estimulando la sntesis de un segundo mensajero, adenosn 3, 5-monofosfato cclico (AMP o AMPc). Desde aquella poca, el AMPc y otras pequeas molculas (ej. GMPc, NO y los metabolitos y fosfatidilinositol y del cido araquidnico). Estos mensajeros median muchas de las acciones de hormonas y neurotransmisores sobre diversos aspectos del funcionamiento neuronal. En la actualidad la atencin se ha centrado tambin en una clase de protenas unidas al nucletido guanina, llamadas "protenas G" como los factores que tpicamente se acoplan a los receptores de membrana para la generacin de segundos mensajeros intracelulares.

Con la excepcin de la transmisin sinptica mediada va receptores que forma canales inicos, la familia de protenas G parece estar implicada en todas las seales de transmembrana en el sistema nervioso. Las protenas G, identificadas y caracterizadas por Rodbell, Gilman y otros, son llamadas as a causa de la capacidad para unir los nucletidos de guanina, guanosina trifosfato (GTP) y difosfato guanosina (GDP), tambin poseen una actividad GTPasa intrnseca. Muchos tipos de protenas efectoras estn influidas por las protenas G; estas incluyen en canales inicos, adenil ciclasa, fosfolipasa C (que cataliza la hidrlisis de fosfatidilinositol), fosfolipasa A2 (que catalizas la hidrlisis del cido araquidnico), y fosfodiesterasa (PDE) (en segmentos exteriores de bastoncillos).

Fueron identificadas tres formas de protena G en estudios tempranos. Gt, denominada \\\"transducina\\\", fue identificada como la protena G que se une a la rodopsina para la regulacin del funcionamiento de clulas fotorreceptoras, y Gs y Gi fueron identificados como las protenas G que se unen a los receptores de membrana para la estimulacin e inhibicin, respectivamente, de la adenil ciclasa, la enzima que cataliza la sntesis de AMPc.

Adems de Gt, Gs y Gi, los otros tipos principales de protena G en el cerebro son designados Go, Golf, Ggust, Gz, Gq y G11-16.

Los diferentes tipos de protenas G contienen distintas subunidades alfa, que son responsables por su actividad funcional especfica. Los tipos de subunidades alfa de protenas G que se saben que existen estn listados en siguiente tabla.

Tabla 2: alfa-subunidades de protena G heterotrimricas en el cerebro. (Tomado de Basic Neurochemistry, Siegel, G (Ed))La actividad funcional de las protenas G implica su disociacin y reasociacin en respuesta a seales extracelulares. En estado de reposo, las protenas G funcionan como heterodmeros que estn unidos a GDP y no estn asociados con receptores extracelulares o con protenas efectoras intracelulares. Cuando un ligando se une a (y activa) un receptor, da lugar a un cambio conformacional en el receptor, lo que provoca que se asocie a la subunidad alfa de la protena G al receptor, esto altera la conformacin de la subunidad alfa y conduce (1) al desplazamiento del GDP por el GTP unido a la subunidad alfa, (2) a la separacin de las subunidades beta gamma desde la protena G, y (3) a la liberacin de la unin receptor-protena G. Este proceso genera una subunidad a unida a GTP, que es biolgicamente activa y que puede regular la actividad funcional de las protenas efectoras dentro de la clula. El sistema vuelve a su estado de reposo cuando el ligando es liberado desde el receptor y la actividad de la GTPasa que hidroliza al GTP que estaba unido a la subunidad alfa en GDP. La accin posterior conduce a la reasociacin de las subunidades alfa libres con las subunidades beta y gamma compuestas para restaurar el heterodmero original, que es la protena G. Se ha dicho que las protenas G provocan la fosforilacin por medio de protenas quinasas dependientes de AMPc y calcio-dependientes y por medio de protenas quinasas tirosina.

Las protenas G asocian algunos receptores de neurotransmisores directamente a los canales inicos. En la mayora de los casos, la subunidad alfa liberada desde la interaccin receptor-protena G directamente abre o cierra un canal inico especfico. Uno de los ejemplos mejor establecidos de este tipo de mecanismos en el cerebro es la asociacin de receptores opiceos, a2-adrenrgicos, D2 dopaminrgicos, muscarnicos colinrgicos, serotoninrgicos 5-HT1A y GABAB. Algunos de estos mismos receptores de neurotransmisores se han demostrado que se asocian de la misma manera a canales Ca2+ dependientes del voltaje va los mismos tipos de protenas G, aunque los canales son inhibidos por esta interaccin.

Las protenas G controlan los niveles de AMPc intracelular mediando la capacidad de los neurotransmisores para activar o inhibir la adenil ciclasa (siguiente tabla).

Tabla 3:Ejemplos de la regulacin de neurotransmisores por medio de la adenil ciclasa. (Tomado de Basic Neurochemistry, Siegel, G (Ed))El mecanismo por medio del cual los neurotransmisores estimulan la adenil ciclasa est bien establecido. La activacin de estos receptores de neurotransmisores que se asocian a Gs resulta en la generacin de subunidades Galfa s que se unen a y activan directamente la adenil ciclasa.

La familia transducin de protenas G media la transduccin de la seal en el sistema visual regulando las formas especficas de PDE, una enzima que cataliza el metabolismo de los nucletidos cclicos. Gat activa a PDE va la unin directa al enzima.

La capacidad de los receptores de neurotransmisores para estimular la va de segundo mensajero fosfatidilinositol est mediada por la activacin de la fosfolipasa C, que cataliza la hidrlisis del fosfatidilinositol en los segundos mensajeros inositol trifosfato y diaciglicerol. Ahora parece que la activacin inducida por los neurotransmisores de la fosfolipasa C est mediada va protenas G. En la mayora de los casos, Gq est implicada, y se piensa que Gaq se une a y directamente activa ciertas formas de fosfolipasa C. El mecanismo por el que las protenas G median la regulacin neurotransmisora del metabolismo del cido araquidnico, va la activacin o inhibicin de la fosfolipasa A2, est menos comprendida, pero puede tambin implicar a los subtipos Gi y Go.

Un rasgo que unifica a las diferentes clases de protenas G es que la unin a GTP incrementa la afinidad de las protenas por algunas molculas objetivos, mientras que la unin de GDP reduce esta afinidad.

Una clase principal de protena G, denominada "protenas G pequeas", es la familia ras, que fueron inicialmente identificadas como los productos de oncogenes de virus de sarcoma de rata. Homlogos celulares normales de oncogenes son a menudo referidos como proto-oncogenes.

PATOLOGAS RELACIONADAS CON LA PROTENA G

Se ha demostrado que las protenas G estn implicadas en la etiologa de varios estados de enfermedad. Algunos de los adenomas de la pituitaria estn provocados por mutaciones en Gas que alteran su actividad funcional. Diferentes tipos de mutaciones en Gas son responsables de pseudohipoparatiroidismo, una enfermedad hereditaria rara en la que los tejidos diana son resistentes a las acciones fisiolgicas de la hormona paratiroide a pesar de la existencia de un nmero normal de receptores de hormona activos funcionalmente.

Recientemente, la neurofibromatosis tipo 1, un trastorno familiar caracterizado por tumores benignos mltiples en ciertas clulas gliales, se demostr que era debido a una mutacin en los genes que codifican la protena de activacin GTPasa, o GAP. La GAP funciona estimulando la actividad intrnseca a la GTPasa en la familia ras de protenas G Mr pequea. Esto distingue a ras de las subunidades alfa de las protenas G heterodimricas cuya actividad GTPasa no es dependiente de una protena activadora. La mutacin en GAP que conduce a la fibromatosis vuelve a GAP incapaz de activar la actividad GTPasa de ras. Esto significa que la forma de unin de GTP de ras permanece activa durante periodos anormales de tiempo y conduce, a travs de un mecanismo todava desconocido, al crecimiento anormal de la clula. La importancia crtica de las protenas G Mr pequea en el crecimiento y diferenciacin celular es destacada por la consideracin de que varias formas de estas protenas son proto-oncogenes. Esto significa que las mutaciones en estas protenas que resultan en alteraciones de las propiedades reguladoras pueden conducir a la oncognesis. Ras en particular ha sido implicado en varios tipos de cncer en humanos.

Adems de su implicacin en diferentes estados de enfermedad, los niveles de subunidades de protena G heterodimrica se ha demostrado que se alteran en regiones especficas del sistema nervioso central en respuesta a la exposicin crnica a muchos tipos de drogas psicoactivas. Esto ha sido demostrado en drogas antidepresivas, litio (utilizado en el tratamiento de la mana y la depresin), opiceos, cocana y alcohol. Se ha presentado evidencia para sugerir que las alteraciones inducidas por las drogas en los niveles de protenas G contribuyen en las acciones teraputica o adictiva de estas drogas en el cerebro.

2.3. Contenidos de la sexta semana

Conceptual:

Canales inicos. Clasificacin. Electrofisiologa. Farmacologa de los canales inicos. Procedimental:

Seminario 3: Investigacin en farmacologa preclnica.

Seminario 4: Investigacin en farmacologa clnica

Analizar y presentar en forma grupal los aspectos principales del desarrollo de nuevos frmacos e ilustrarlo con ejemplos prcticos. Actitudinal:

Asume el proceso de aprendizaje con inters y responsabilidad y participa activamente en las actividades desarrolladas en la clase. Demuestra actitud solidaria y tolerante adecundose al trabajo en equipo.

2.3.1. Preguntas de aplicacin.

Cmo se clasifican los canales inicos? Cul es su importancia y cules son sus propiedades farmacolgicas?

Cules son las caractersticas generales de los canales inicos activados por voltaje.

Cul es la estructura bsica de los canales de sodio, calcio y potasio.

Qu tipos de estudios se emplean para la investigacin preclnica de nuevos frmacos? A qu se denomina estudios in vitro?

A qu se denomina estudios in vivo?

Cmo se demuestra la seguridad a nivel preclnico?

De cuantas fases consta el estudio clnico de nuevos frmacos?

Cmo se demuestra la seguridad e los frmacos a nivel clnico?

2.3.2. Anexos

2.4. Contenidos de la sptima semana

Conceptual:Mtodos y fases de desarrollo de nuevos frmacos. Procedimental:

Investigacin pre clnica de productos naturales con actividad anticonstipante y antidiarreicaAnalizar y presentar en forma grupal los aspectos principales del desarrollo de nuevos frmacos e ilustrarlo con ejemplos prcticos Actitudinal:

Asume el proceso de aprendizaje con inters y responsabilidad y participa activamente en las actividades desarrolladas en la clase. Demuestra actitud solidaria y tolerante adecundose al trabajo en equipo3.2.3. Preguntas de aplicacin.

Mencione los medicamentos que actualmente se utilizan para obtener efecto anticonstipante y antidiarreico presentes en el mercado farmacutico nacional, y explique a que se atribuye su efecto.

Explique brevemente los mecanismos por los cuales se producen efectos anticonstipantes y antidiarreicos. Elabore una lista de productos farmacuticos a base de plantas medicinales con actividad anticonstipante y antidiarreica3.2.3. Anexos

III. Tercera unidad:

Farmacologa bsica y clnica del sistema nervioso autnomo3.1. Competencias a desarrollar

Conoce los aspectos anatmicos y fisiolgicos del sistema nervioso autnomo, identifica y clasifica los frmacos que actan en dicho sistema y describe sus propiedades farmacocinticas y mecanismos de accin de los frmacos. Utiliza dichos conocimientos con precisin y seguridad para interpretar los efectos de dichos frmacos y toma conciencia de su importancia y principales aplicaciones teraputicas.

Conoce el perfil de efectividad y seguridad de los frmacos estudiados estableciendo parmetros para el seguimiento farmacoteraputico.

3.2. Contenidos de la novena semana

Conceptual:

Sistema nervioso autnomo (SNA). Neurotransmisin. Sistema simptico y parasimptico. Caractersticas. Procedimental:

Seminario 5: Aspectos anatmicos y fisiolgicos del SNA. Exposicin de las caractersticas anatmicas y fisiolgicas del SNA. Elaboracin de un mapa conceptual de la neurotransmisin en el SNA. Actitudinal:

Asume el proceso de aprendizaje con inters y responsabilidad y participa activamente en las actividades desarrolladas en la clase. Demuestra actitud solidaria y tolerante adecundose al trabajo en equipo.3.2.1. Preguntas de aplicacin.

Indique las propiedades farmacodinmicas y farmacocinticas de los frmacos que son agonistas y antagonistas adrenrgicos y colinrgicos.

3.2.2. Anexos

3.3. Contenidos de la dcima semana

Conceptuales:

Farmacologa del sistema nervioso simptico o adrenrgico. Frmacos simpaticomimticos y antagonistas adrenrgicos

Procedimental:

Esquematizar los mecanismos de accin de los frmacos agonistas y antagonistas adrenrgicos y correlacionar con sus efectos farmacolgicos. Demostracin de Sinergismo tropicamida adrenalina. Antagonismo pilocarpina - atropina en animales de experimentacin. Actitudinal:

Asume el proceso de aprendizaje con inters y responsabilidad y participa activamente en las actividades desarrolladas en la clase. Demuestra actitud solidaria y tolerante adecundose al trabajo en equipo.

3.3.1. Preguntas de aplicacin

Qu frmacos pueden modificar la neurotransmisin adrenrgica?

Qu efectos farmacolgicos tiene la adrenalina?

Por qu la adrenalina tiene aplicacin teraputica solo en emergencia?

Cmo se clasifican los frmacos adrenrgicos?

3.3.2. Anexos

3.4. Contenidos de la dcima primera semana

Conceptuales:

Farmacologa del sistema nervioso parasimptico o colinrgico. Frmacos parasimpaticomimticos y antagonistas colinrgicos

Procedimental: Simulacin y anlisis de efectos por administracin de adrenrgicos y antiadrenrgicos, colinrgicos y anticolinrgicos, sobre sistema cardiovascular, intestinal y bronquial. Actitudinal: Asume el proceso de aprendizaje con inters y responsabilidad y participa activamente en las actividades desarrolladas en la clase. Demuestra actitud solidaria y tolerante adecundose al trabajo en equipo3.4.1. Preguntas de aplicacin

Qu frmacos pueden modificar la neurotransmisin colinrgica?

Qu efectos farmacolgicos tiene la acetilcolina?

Por qu la acetilcolina no tiene aplicacin teraputica?

Cmo se clasifican los frmacos colinrgicos?

3.4.2. Anexos

3.5. Contenidos de la dcima segunda semana

Conceptuales:

Farmacologa clnica del sistema nervioso autnomo. Principales usos teraputicos. Reacciones adversas. Procedimental:

Elaboracin de un cuadro sinptico de los principales usos teraputicos y reacciones adversas de los frmacos que actan en el sistema nervioso autnomo.

Seminario 5: Intoxicacin por organofosforados y carbamatos. Manejo clnico. Mediante un trabajo en equipo, desarrollar y presentar los aspectos principales de la intoxicacin por organofosforados y carbamatos. Aplicacin de las medidas bsicas de manejo del paciente intoxicado por organofosforados y carbamatos. Actitudinal:

Asume el proceso de aprendizaje con inters y responsabilidad y participa activamente en las actividades desarrolladas en la clase. Demuestra actitud solidaria y tolerante adecundose al trabajo en equipo3.5.1. Preguntas de aplicacin

Cul es la utilidad teraputica de la adrenalina?

Cul es la utilidad teraputica de la etilefrina?

Cul es la utilidad teraputica del salbutamol?

Cul es la utilidad teraputica de la pilocarpina?

Cul es la utilidad teraputica de la atropina?

Cul es la utilidad teraputica del bromuro de ipatropio?

Cul es la utilidad teraputica del propranolol?

3.4.2. Anexos

ATROPINA SULFATO R: CInyectable 1 mg/mL y 0,5 mg/mL

Indicaciones

(1) Coadyuvante de la anestesia general:

reduce la secrecin gstrica, salival y trqueo-bronquial; previene la bradicardia refleja, para sinusal e hipotensin por reflejo vagal, anestsicos y manipulacin quirrgica. (2) Antiespasmdico. (3) Envenenamiento por inhibidores de la acetilcolinesterasa(rganos fosforados y carbamatos). (4) Coadyuvante de neostigmina o piridostigmina, para revertir bloqueo neuromuscular no despolarizante (previene efectos muscarnicos de estos frmacos, como bradicardia y aumento de secreciones). (5) Bradicardia: sinusal, bloqueo aurculo-ventricular y en asistolia.

Dosis

Adultos:

Coadyuvante de la anestesia: 0,2 a 0,6 mg IM, entre media y una hora antes de la ciruga.

Antdoto de inhibidores de la acetilcolinesterasa: 2 a 4 mg IV inicialmente;

luego, 2 mg repetidos cada 5 a 10 min hasta completar atropinizacin.

Antiespasmdico: 0,4 a 0,6 mg IM, IV SC c/4 a 6 h.

Antiarrtmico: 0,4 a 1 mg IV c/1 a 2 h, segn necesidad mximo hasta 2 mg.

Nios:

La dosis en nios generalmente vara entre 0,01 y 0,03 mg/kg.

Antdoto de inhibidores de la acetilcolinesterasa: 0,05 mg/kg/dosis IV;

repetir cada 5 min hasta completar atropinizacin y, para ma