manejo medico de enfermedades virales profilaxis: … · formulaciones: topica , oral, endovenosa....

1

HSV: Encefalitis y Enfermedad HSV: Encefalitis y Enfermedad MucocutaneaMucocutanea

Dr. Jan WilhelmDr. Jan Wilhelm

Laboratorio de Laboratorio de VirologiaVirologia y y BiologiaBiologia Molecular Clinica Alemana Molecular Clinica Alemana de Santiagode Santiago

Hospital Padre HurtadoHospital Padre Hurtado

Facultad de Medicina CASFacultad de Medicina CAS--UDDUDD

Manejo Medico de Enfermedades ViralesManejo Medico de Enfermedades Virales

Profilaxis:Profilaxis:

�� InmunizacionInmunizacion: Activa (Vacunas) : Activa (Vacunas) EjEj: MMR: MMR

Pasiva (Inmunoglobulinas) Pasiva (Inmunoglobulinas) EjEj: : SynagisSynagis

�� Drogas: Drogas: EjEj: : OseltamivirOseltamivir

Tratamiento: Tratamiento:

�� InmunomoduladoresInmunomoduladores, , EjEj: : InterferonInterferon

�� Drogas, Drogas, EjEj: : AciclovirAciclovir

2

Principios de Terapia AntiviralPrincipios de Terapia Antiviral

11-- VirusVirus

�� ParasitosParasitos intracelulares obligadosintracelulares obligados

�� Un solo tipo de material Un solo tipo de material geneticogenetico

�� No tienen pared celularNo tienen pared celular

�� No tienen actividad No tienen actividad metabolicametabolica intrinsecaintrinseca

22-- ReplicacionReplicacion viralviral involucra muchos pasos involucra muchos pasos intimamenteintimamente ligados al ligados al

metabolismo de metabolismo de celulacelula huespedhuesped. Drogas antivirales . Drogas antivirales utilesutiles dirigidas dirigidas

a pasos a pasos virusvirus--específicos.específicos.


33-- DrogasDrogas actualmente disponibles son actualmente disponibles son virustaticasvirustaticas. Respuesta . Respuesta

inmune es clave en inmune es clave en recuperacionrecuperacion

44-- DrogasDrogas actualmente disponibles solo inhiben virus en actualmente disponibles solo inhiben virus en

replicacionreplicacion activaactiva, no eliminan formas latentes, no eliminan formas latentes

55-- Terapia precozTerapia precoz en el curso de la en el curso de la infeccioninfeccion para eficacia optima → para eficacia optima →

Necesidad de Necesidad de testtest rapidosrapidos

66-- Virus pueden mutarVirus pueden mutar y hacerse y hacerse resistentes a las drogasresistentes a las drogas

3


77-- CorrelacionCorrelacion entre actividad entre actividad in in vitrovitro, , concentracionconcentracion sericaserica y eficacia y eficacia

clinica no esta bien establecidaclinica no esta bien establecida

88-- EstudiosEstudios clinicosclinicos ciegos, controlados aun necesarios para evaluar ciegos, controlados aun necesarios para evaluar

drogas antiviralesdrogas antivirales

La FamiliaLa Familia

�� Herpes Herpes simplexsimplex, tipo 1 (HSV, tipo 1 (HSV--1)1)

�� Herpes Herpes simplexsimplex, tipo 2 (HSV, tipo 2 (HSV--2)2)

�� VaricellaVaricella zosterzoster (VZV)(VZV)

�� CytomegalovirusCytomegalovirus (CMV)(CMV)

�� EpsteinEpstein BarrBarr (EBV)(EBV)

�� Herpes humano tipo 6 (HHV 6 A y B)Herpes humano tipo 6 (HHV 6 A y B)

�� Herpes humano tipo 7 (HHV 7)Herpes humano tipo 7 (HHV 7)

�� Herpes humano tipo 8 (HHV 8)Herpes humano tipo 8 (HHV 8)

Virus grandes, doble hebra de DNAVirus grandes, doble hebra de DNA

Establecen Establecen infeccioninfeccion latentelatente

4

HSVHSV

PropiedadesPropiedades

�� Establece latenciaEstablece latencia

�� NeurovirulenciaNeurovirulencia

�� Actividad Actividad TimidinaTimidina kinasakinasa

Base para el desarrollo de terapia antiviral efectivaBase para el desarrollo de terapia antiviral efectiva

�� Vector Terapia Vector Terapia GenicaGenica

5

Historia NaturalHistoria Natural

Manifestaciones Manifestaciones clinicasclinicas

�� EncefalitisEncefalitis

�� QueratitisQueratitis

�� EnfEnf. . MucoocutaneaMucoocutanea::

PrimoinfeccionPrimoinfeccion OrofaringeaOrofaringea

((GingivoestomatitisGingivoestomatitis))

Recurrencia LabialRecurrencia Labial

(“Fuegos”)(“Fuegos”)

�� Herpes genital:Herpes genital:

PrimoinfeccionPrimoinfeccion

Recurrencia Recurrencia

6

Drogas Drogas antianti--herpéticasherpéticas

�� AciclovirAciclovir (ACV, (ACV, ZoviraxZovirax))

�� FamciclovirFamciclovir (FCV, (FCV, FamvirFamvir))

�� ValaciclovirValaciclovir (VACV, (VACV, ValtrexValtrex))

�� FoscarnetFoscarnet (PFA, (PFA, FoscavirFoscavir))

�� GanciclovirGanciclovir (GCV, (GCV, CytoveneCytovene))

�� ValganciclovirValganciclovir ((ValcyteValcyte))

�� Otros: Otros: CidofovirCidofovir, , FomivirsenFomivirsen

AciclovirAciclovir, , ValaciclovirValaciclovir, , GanciclovirGanciclovir

FamciclovirFamciclovir

HSV TKHSV TK CMVUL97 KCMVUL97 K

CidofovirCidofovir MonofosfatoMonofosfato MonofosfatoMonofosfato

ENZIMASENZIMAS CELULARESCELULARES

DifosfatoDifosfato DifosfatoDifosfato DifosfatoDifosfato

ENZIMAS CELULENZIMAS CELULARESARES

TrifosfatoTrifosfato TrifosfatoTrifosfato

dGTPdGTP

dCTPdCTP DNA ViralDNA Viral FoscarnetFoscarnet

7

Compuestos AntiviralesCompuestos Antivirales

�� AciclovirAciclovir

�� AnalogoAnalogo GuanosinaGuanosina, , fosforiladofosforilado por por timidinatimidina kinasakinasa viralviral

�� ACVACV--TrifosfatoTrifosfato inhibe la DNA inhibe la DNA polimerasapolimerasa viralviral

�� Espectro: HSV, VZV. No CMVEspectro: HSV, VZV. No CMV

�� Formulaciones: Formulaciones: TopicaTopica, oral, endovenosa., oral, endovenosa.

�� DosificacionDosificacion: Varia según : Varia según indicacionindicacion

VZV > HSVVZV > HSV

�� Toxicidad: Toxicidad: MinimaMinima


�� ValaciclovirValaciclovir

�� ProdrogaProdroga oral de oral de AciclovirAciclovir

�� Mecanismo y espectro similar a ACVMecanismo y espectro similar a ACV

�� > > absorcionabsorcion enteralenteral → > niveles → > niveles plasmaticosplasmaticos que ACVque ACV

�� Indicaciones: HSV genital, VZVIndicaciones: HSV genital, VZV

�� Toxicidad: Toxicidad: MinimaMinima (PTT y SHU en VIH)(PTT y SHU en VIH)

8


�� FamciclovirFamciclovir

�� ProdrogaProdroga oral de oral de PenciclovirPenciclovir

�� Mecanismo y espectro similar a ACVMecanismo y espectro similar a ACV

�� Indicaciones: HSV genital, VZVIndicaciones: HSV genital, VZV

�� Toxicidad: Toxicidad: MinimaMinima

ACV EV en TTO HSV en ACV EV en TTO HSV en InmunocomprometidosInmunocomprometidos

Tiempo de excrecion en HSV mucocutaneo

0

20

40

60

80

100

0 5 10 15 20 25 30 Dias

% Pacientes (+)

ACV

Placebo

9

Profilaxis con ACV en TPHProfilaxis con ACV en TPH

AciclovirAciclovir (250mg EV/m2/(250mg EV/m2/tidtid) ) vsvs placebo por 18 placebo por 18 diasdias ((--3 a +15)3 a +15)

771010PlaceboPlacebo0.0030.003

001010AciclovirAciclovir

pp

Numero de Numero de

infecciones infecciones

por HSVpor HSV

Numero Numero

PacientesPacientesGrupoGrupo

ResistenciaResistencia

�� 3 tipos de virus resistentes3 tipos de virus resistentes

TK (TK (--))

TK alteradaTK alterada

Mutaciones de la DNA Mutaciones de la DNA polimerasapolimerasa

�� Todas las poblaciones de HSV contienen virus con genotipos Todas las poblaciones de HSV contienen virus con genotipos

resistentesresistentes

�� Enfermedad progresiva limitada a Enfermedad progresiva limitada a inmunocomprometidosinmunocomprometidos

�� 3 casos de 3 casos de inmunocompetentesinmunocompetentes documentadosdocumentados

10

ResistenciaResistencia

�� InmunocompetenteInmunocompetente: 3%: 3%

�� InmunocomprometidoInmunocomprometido: 5: 5--7%7%

�� TPH y SIDA: 15%TPH y SIDA: 15%

Encefalitis Encefalitis HerpeticaHerpetica

11


�� Enfermedad infrecuente (1: 250.000), pero devastadoraEnfermedad infrecuente (1: 250.000), pero devastadora

�� DistribucionDistribucion bifasicabifasica

1/3 <20 años, 1/2 > 50 años1/3 <20 años, 1/2 > 50 años

�� 1/3 1/3 primoinfeccionprimoinfeccion, 2/3 , 2/3 reactivacionreactivacion

�� HSV 1 en casi 100%HSV 1 en casi 100%

�� Compromiso Compromiso lobulolobulo temporal: Necrosis temporal: Necrosis hemorragicahemorragica del del parenquimaparenquima infectadoinfectado

�� Compromiso cualitativo de conciencia, fiebre, cefalea, cambios Compromiso cualitativo de conciencia, fiebre, cefalea, cambios de personalidad, convulsiones, signos de personalidad, convulsiones, signos neurologicosneurologicos focalesfocales


�� Diagnostico: Diagnostico:

�� Cultivo viral: Bajo rendimiento (40% RN , 4% adultos), lento.Cultivo viral: Bajo rendimiento (40% RN , 4% adultos), lento.

�� Anticuerpos Anticuerpos intratecalesintratecales: : DiaDia 1010--12 de enfermedad12 de enfermedad

�� PCR para DNA HSV en LCR: “PCR para DNA HSV en LCR: “GoldGold Standard Standard ””

Puede ser (Puede ser (--) temprano en el curso de la enfermedad) temprano en el curso de la enfermedad

�� RNM: RNM: LesionLesion lobulolobulo temporaltemporal

12

Sensibilidad y Especificidad de PCRSensibilidad y Especificidad de PCR

444411PCR (PCR (--))

335353PCR (+)PCR (+)

Biopsia (Biopsia (--))Biopsia (+)Biopsia (+)

Sensibilidad 98%

Especificidad 94%

VPP 95%

VPN 98%


�� Pronostico: 15Pronostico: 15--19% Mortalidad19% Mortalidad

5050--62% Morbilidad62% Morbilidad

13

SobrevidaSobrevida en Encefalitis por HSVen Encefalitis por HSV

0

20

40

60

80

100

0 5 10 15

Meses

% Sobrevida

ACV

Vidarabina

P= 0.008

Morbilidad en Encefalitis por HSVMorbilidad en Encefalitis por HSV

363600> 30 años> 30 años

606000< 30 años< 30 años

GCS > 6GCS > 6GCS ≤ 6GCS ≤ 6EdadEdad

% Pacientes sin secuelas o secuelas % Pacientes sin secuelas o secuelas minimasminimas

14

Tratamiento Encefalitis Tratamiento Encefalitis HerpeticaHerpetica

�� AciclovirAciclovir 20mg/ 20mg/ KgKg/dosis cada 8h x 21 /dosis cada 8h x 21 diasdias



�� ¿¿NeurotoxicidadNeurotoxicidad??

�� ¿Corticoides?¿Corticoides?

�� PL c/PCR LCR al finalizar PL c/PCR LCR al finalizar ttotto

Herpes NeonatalHerpes Neonatal

15

Herpes NeonatalHerpes Neonatal

�� 1 : 3200 partos1 : 3200 partos

�� 75% por HSV 2 75% por HSV 2

�� AdquisicionAdquisicion intrauterina: 5%intrauterina: 5%

perinatalperinatal: 85%: 85%

postnatal: 10%postnatal: 10%

�� Riesgo de Riesgo de transmisiontransmision vertical :vertical :

En En infeccioninfeccion materna primaria: 33materna primaria: 33--50%50%

En recurrencia: 3En recurrencia: 3--5%5%

ClasificacionClasificacion infeccioninfeccion neonatal por HSVneonatal por HSV

11-- Enfermedad Diseminada (25%) Enfermedad Diseminada (25%)

PulmonPulmon, , HigadoHigado, CID, Suprarrenales, Piel, Ojos y SNC (3/4), CID, Suprarrenales, Piel, Ojos y SNC (3/4)

VesiculasVesiculas en 60en 60--70% casos de 70% casos de EnfEnf. Diseminada . Diseminada ( ¡30% No!)( ¡30% No!)

Segunda semana de vidaSegunda semana de vida

22-- Piel, Ojos y Mucosas (SEM) (45%)Piel, Ojos y Mucosas (SEM) (45%)

Segunda semana de vidaSegunda semana de vida

16

ClasificacionClasificacion infeccioninfeccion neonatal por HSVneonatal por HSV

33-- Encefalitis (30%)Encefalitis (30%)

Compromiso difuso SNC (No necesariamente Compromiso difuso SNC (No necesariamente lobulolobulo temporal)temporal)

Convulsiones, Convulsiones, letargialetargia, irritabilidad, temblores, mala , irritabilidad, temblores, mala succionsuccion, ,

perdida de perdida de termorregulaciontermorregulacion, fontanela abombada, fontanela abombada

Tercera semana de vidaTercera semana de vida

CaracteristicasCaracteristicas RN con RN con infeccioninfeccion neonatal por HSVneonatal por HSV

12.112.117.417.411.611.6Diagnostico Diagnostico

((diasdias))

24%24%21%21%35%35%PrematurosPrematuros

10210296969393N°N°

SEMSEMSNCSNCDiseminadaDiseminadaCaracteristicaCaracteristica

ClasificacionClasificacion

17

Diagnostico Diagnostico InfeccionInfeccion RNRN

�� LCR: PCR HSV, cultivo bacteriano, LCR: PCR HSV, cultivo bacteriano, citoquimicocitoquimico

�� Cultivo:Cultivo:

Lesiones Lesiones mucocutaneasmucocutaneas

Superficies: Superficies: OrofaringeOrofaringe, Conjuntiva, Recto, Conjuntiva, Recto

Fluidos: Sangre, orina, deposicionesFluidos: Sangre, orina, deposiciones

MTV, 4MTV, 4°C°C, efecto , efecto citopaticocitopatico, , tipificaciontipificacion con con AcAc. Monoclonales. Monoclonales

PCR LCR de 77 RN con cultivo (+) HSVPCR LCR de 77 RN con cultivo (+) HSV

1 (7%)1 (7%)22 (76%)22 (76%)8 (24%)8 (24%)PCR (PCR (--))

13 (93%)13 (93%)7 (24%)7 (24%)26 (76%)26 (76%)PCR (+)PCR (+)

DiseminadaDiseminada

(n=14)(n=14)

SEMSEM

(n=29)(n=29)

SNCSNC

(n=34)(n=34)

ClasificacionClasificacion

18

SobrevidaSobrevida a 24 meses a 24 meses infeccioninfeccion RNRN

71%71%96%96%60 60 mgmg//kgkg//diadia

40%40%80%80%45 45 mgmg//kgkg//diadia

40%40%80%80%30 30 mgmg//kgkg//diadia

DiseminadaDiseminadaSNCSNCDosis ACVDosis ACV

Impacto terapia en Morbilidad HSV neonatalImpacto terapia en Morbilidad HSV neonatal

31%31%SNCSNC

83%83%DiseminadaDiseminada

98%98%SEMSEM

% Pacientes sin secuelas o % Pacientes sin secuelas o

secuelas secuelas minimasminimasClasificacionClasificacion

19

Tratamiento Herpes NeonatalTratamiento Herpes Neonatal

�� 60 60 mgmg//kgkg//diadia ÷ ÷ cadacada 8h8h

�� 21 21 diasdias en en EnfermedadEnfermedad DiseminadaDiseminada y SNCy SNC

�� 14 14 diasdias en SEMen SEM

�� AjustarAjustar porpor clearance de clearance de creatininacreatinina en en prematurosprematuros

�� RAN bisemanal durante terapiaRAN bisemanal durante terapia

�� PL c/PCR HSV LCR al finalizar tratamientoPL c/PCR HSV LCR al finalizar tratamiento

�� Seguimiento Seguimiento neurologiconeurologico

Tratamiento Herpes NeonatalTratamiento Herpes Neonatal

�� ¿¿Terapia Terapia supresivasupresiva??

�� Estudio controlado Estudio controlado randomizadorandomizado NIAID CASGNIAID CASG

en curso (Fase III)en curso (Fase III)

Estudio fase I/II Estudio fase I/II demostrodemostro 50% 50% neutropenianeutropenia significativa a los 6 significativa a los 6

mese de mese de ttotto. con ACV. con ACV

�� InformacionInformacion insuficiente para recomendar terapia insuficiente para recomendar terapia supresivasupresiva

20

PrimoinfeccionPrimoinfeccion

Enfermedad Enfermedad MucocutaneaMucocutanea

�� PrimoinfeccionPrimoinfeccion orofaringeaorofaringea < 4 a< 4 añosños ((mayoriamayoria asintomaticaasintomatica))

�� Enfermedad Enfermedad sintomaticasintomatica: fiebre, odinofagia, anorexia, halitosis, : fiebre, odinofagia, anorexia, halitosis,

adenitis cervicaladenitis cervical

�� VesiculasVesiculas → Ulceras de base → Ulceras de base eritematosaeritematosa, presentes por 10, presentes por 10--21 21

diasdias

¡ No ¡ No confundirconfundir con con estomatitisestomatitis aftosaaftosa!!

21

Recurrencia labialRecurrencia labial

HuespedHuesped inmunocomprometidoinmunocomprometido

22

Enfermedad Enfermedad MucocutaneaMucocutanea

�� 1 de cada 31 de cada 3--5 personas sufre recurrencias5 personas sufre recurrencias

�� En 1% recurrencia es severaEn 1% recurrencia es severa

�� Latencia HSVLatencia HSV--1 en ganglio 1 en ganglio TrigeminoTrigemino

�� ProdromoProdromo: Prurito, dolor urente (6h): Prurito, dolor urente (6h)

�� Lesiones externas: Lesiones externas: vesiculasvesiculas dolorosas en racimodolorosas en racimo

90% en labios 90% en labios

10% en nariz, 10% en nariz, mentonmenton y mejillasy mejillas

�� Lesiones Lesiones intraoralesintraorales ¡ No ¡ No confundirconfundir con con estomatitisestomatitis aftosaaftosa!!

�� ReactivacionReactivacion: Stress, : Stress, inmunosupresioninmunosupresion, UV, fiebre, periodo , UV, fiebre, periodo menstrual, trauma, etc.menstrual, trauma, etc.

�� SerologiaSerologia (+) para HSV 1(+) para HSV 1

Tratamiento Enfermedad Tratamiento Enfermedad MucocutaneaMucocutanea

�� Tratar precozmente (durante Tratar precozmente (durante prodromoprodromo), dada ), dada rapidarapida evolucionevolucion

de la enfermedadde la enfermedad

�� Tratamiento corto (periodo de Tratamiento corto (periodo de replicacionreplicacion viral es breve, 2viral es breve, 2--3 3

diasdias), luego control por inmunidad), luego control por inmunidad

�� Terapia Terapia sistemicasistemica en dosis altas, con alta en dosis altas, con alta concentracionconcentracion en tejidos en tejidos

para prevenir para prevenir extensionextension a a celulascelulas no infectadasno infectadas

23


�� Tratamiento Tratamiento sintomaticosintomatico::

BBDentBBDent ((BenzocainaBenzocaina))

BlistexBlistex (Alcanfor)(Alcanfor)

FaxetFaxet ((lidocainalidocaina))

KalmaftaKalmafta ((BenzocainaBenzocaina))

KankKank--EZE (EZE (BenzocainaBenzocaina))

Miel de Miel de BoraxBorax


�� GingivoestomatitisGingivoestomatitis

600mg/m2/dosis x 4v/600mg/m2/dosis x 4v/diadia por 10 por 10 diasdias acorta tiempo acorta tiempo sintomassintomas

en 50% y tiempo en 50% y tiempo cicatrizacioncicatrizacion en 25%en 25%

(Dosis (Dosis maximamaxima: 80 : 80 mgmg//KgKg//diadia))

�� Recurrencias: Discutido →Recurrencias: Discutido →

24


�� Tratamiento Tratamiento topicotopico: Acorta : Acorta evolucionevolucion en en 0.50.5 diasdias

-- PenciclovirPenciclovir 1%1%

↓ ↓ duracionduracion dolordolor

↑ ↑ cicatrizacioncicatrizacion

Aplicar cada 2 hAplicar cada 2 h

Aprobado por FDAAprobado por FDA

-- AciclovirAciclovir 5%5%


�� ValaciclovirValaciclovir::

DuracionDuracion de la lesiones con tratamiento de:de la lesiones con tratamiento de:

Placebo: Placebo: 6.2 6.2 diasdias

ValtrexValtrex 2 g cada 12h x 1 2 g cada 12h x 1 diadia: 5.2 : 5.2 diasdias

�� AciclovirAciclovir: 200 : 200 mgmg x 5 veces /x 5 veces /diadia por 5 por 5 diasdias evidencio ↓ evidencio ↓ n°n°

lesiones en esquiadoreslesiones en esquiadores

25


�� ¿¿Profilaxis recurrencias?Profilaxis recurrencias?

Post Post radiacionradiacion UV, UV, cirugiacirugia facial, esquiadores, recurrencias facial, esquiadores, recurrencias

frecuentes.frecuentes.

�� AciclovirAciclovir topicotopico

�� AciclovirAciclovir oral: 400 oral: 400 mgmg cada 12 h por 1 añocada 12 h por 1 año

300 300 mgmg/m2/dosis cada 8h por 1 año/m2/dosis cada 8h por 1 año

�� ValaciclovirValaciclovir 500 500 mgmg--1g /1g /diadia por 1añopor 1año


�� ParalisisParalisis de de BellBell ((A A frigorifrigori))

ParalisisParalisis facial unilateral agudafacial unilateral aguda

MultiplesMultiples causas. Casos “causas. Casos “idiopaticosidiopaticos”, asociados con ”, asociados con reactivacionreactivacion

HSVHSV

Resultados variables en estudios de tratamiento con ACV + Resultados variables en estudios de tratamiento con ACV +

PrednisonaPrednisona

¿¿ValaciclovirValaciclovir + + PrednisonaPrednisona??

manejo medico de enfermedades virales profilaxis: … · formulaciones: topica , oral, endovenosa....

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