L A L U C H A C O N T R A L A

M A L A R I AConferencia pronunciada por el Dr. Pedro Alonso en elColegio de Periodistas de Barcelona

Barcelona, 15 de febrero de 2005

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PRESENTACIÓNMERCÈ PIQUERAS

Presidenta Associació Catalana deComunicació Científica

l 7 de noviembre de 2005, larevista norteamericana Timepublicaba su lista de héroes y

heroínas de la salud mundial; personasque, con su trabajo y dedicación, tratande solucionar problemas que afectandirecta o indirectamente la salud en lospaíses del tercer mundo. Entre aquelloshéroes solidarios se encontraba PedroAlonso, director del Centro de SaludInternacional del Hospital Clínic deBarcelona y del equipo de investigaciónque trabaja en el desarrollo de una vacuna contra la malaria. Este centropromueve la investigación en medicinatropical y en salud internacional desdeuna vertiente multidisciplinar en que lasalud se considera en un contexto geo-gráfico, antropológico, social y econó-mico. La malaria es una de las enferme-dades a las que dedican más recursosen el Centro, especialmente ahora quereciben una ayuda considerable de laFundación Bill & Melinda Gates.

Pocos días después de que Time procla-mara a Alonso uno de sus héroes solida-rios, The Lancet publicó los resultadosde las pruebas de la vacuna de la queeste investigador había hablado unosmeses antes en el Colegio dePeriodistas de Catalunya, en una sesiónorganizada por la Associació Catalanade Comunicació Científica (ACCC) con lacolaboración del Instituto Novartis deComunicación en Biomedicina (INCB) y elCentre Internacional de Premsa de

Barcelona. El seguimiento de 2.022niños y niñas entre 1 y 4 años de edadque el año 2003 fueron inoculados conla vacuna candidata RTS,S/AS02A enzonas rurales de Mozambique donde lamalaria es endémica demostró que lavacuna ensayada mantenía su eficaciadurante un período mínimo de 18meses. Los resultados obtenidos confir-maron las posibilidades de la vacunacomo medio de control de la enferme-dad.

La malaria es una enfermedad que mataanualmente entre 1,5 y 2,7 millones depersonas en todo el mundo. El 90% de las víctimas de esta enfermedad sonniños y niñas africanos que tienenmenos de 5 años de edad, y en algunasregiones de África casi la mitad de loscasos se dan en edades inferiores alaño. Pero la malaria no es la única enfer-medad que pone en peligro las vidasinfantiles en muchos países en desarro-llo. Unos 11 millones de niños y niñasmenores de 5 años mueren anualmenteen el mundo por enfermedades que enmás de la mitad de los casos se podrían prevenir o tratar. Hay un grandesequilibrio entre la suerte de un reciénnacido en Cataluña, donde la mortalidadinfantil era del 3,2 por 1.000 el año2004, y de otro nacido en Sierra Leonadonde, de cada 1.000 recién nacidos,más de 300 morirán antes de los 5años.

Hace algún tiempo recibí un libro dedi-cado a Carlo Urbani (Carlo Urbani. Lemalattie dimenticate; Feltrinelli, 2004),el médico italiano fallecido en Bangkoken 2003 por causa de la SARS, la neu-monía por coronavirus que él mismo

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© Pedro Alonso, 2005© Associació Catalana de Comunicació Científica (ACCC), 2005

Rambla de Catalunya, 10 1º - 08007 Barcelonawww.accc.cat

Con la colaboración de:Instituto Novartis de Comunicación en Biomedicina (INCB)www.novartis.es

Depósito legal: xxx

NOTAAdaptación al catalán del texto de la conferencia realizada por Mercè Piqueras

PEDRO ALONSO

a malaria ha sido un factor con-dicionante del desarrollo de lassociedades en el mundo. Hace

dos mil años, la ausencia de mos-quitos eficientes en la transmisión delPlasmodium falciparum (agente causan-te de la malaria) permitió el desarrollode la cultura occidental en la Europamediterránea. Sin embargo, hoy en díasu presencia en amplias zonas del pla-neta afecta negativamente en su pro-greso económico y social.

La batalla de Accio, que tuvo lugar elaño 32 a.C. y en la que las tropas deMarco Antonio y su aliada Cleopatralucharon contra el batallón de Octa-viano, decidió el futuro de la civilizaciónmediterránea. En dicha batalla participa-ron más de 400.000 soldados y las cró-

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CENTRO DE SALUD INTERNACIONAL, HOSPITAL CLÍNIC - INSTITUTO DE INVESTIGACIONES BIOMÉDICASAUGUST PI I SUNYER, UNIVERSIDAD DE BARCELONA (UB)

nicas no reflejaron bajas por malaria. Noobstante, a mediados del siglo XIX, en lamisma región geográfica miles de lucha-dores por la libertad de Grecia, entreellos Lord Byron, murieron por conta-giarse de malaria en lo que fue conside-rado un "punto caliente" (hot spot) deesa enfermedad en Europa. Y a princi-pios del siglo XX, en el año 1916, duran-te la I Guerra Mundial, la mayoría de lasbajas en los hospitales militares deMacedonia fueron por malaria, causadapor un protozoo, principalmente porPlasmodium falciparum.

¿Qué había pasado durante los siglosque separan la batalla de Accio y lasluchas por la libertad de Grecia del sigloXIX? El protozoo causante de la malarianecesita de un insecto vector que lo

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contribuyó a identificar. El libro es unaantología de textos de Urbani sobre sutrabajo en el sudeste asiático, dondeparticipaba en misiones de laOrganización Mundial de la Salud (OMS)y colaboraba en numerosos trabajos deinvestigación en Vietnam, China, Laos,Camboya y Filipinas. Su preocupaciónrebasaba el ámbito de la salud; Urbanise interesaba por los problemas socia-les, políticos, económicos y éticos quea menudo hay detrás de la grave situa-ción sanitaria de aquellos países. En unacarta escrita en 1997 y reproducida enel libro mencionado, Urbani citaba laspalabras que había oído decir a un curafrancés en Camboya: «Tenemos queconvertirnos, no a la fe en Dios, sino ala esperanza. Y convertidos, tenemosque esperar que también aquí [...] algobello y mejor acabe pasando». A Urbani,como a Alonso y a sus colaboradores, ycomo a otros médicos y profesionalesde la salud que trabajan en países endesarrollo, le movía la esperanza de quealgún día el derecho a la salud sea igualpara todo el mundo, independientemen-te del lugar del nacimiento.

L A L U C H A C O N T R A L A

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Celli (1857-1914) estableció la tenden-cia cíclica de la malaria a lo largo de losveinte últimos siglos y la relacionó conlos ciclos de producción agrícola en lacampiña romana, que por entonces erauna de las zonas más palúdicas deEuropa. Con la aparición de una espe-cie de mosquito Anopheles más activoy dañino, hacia el siglo V d.C., se pro-dujeron más casos de malaria y elmomento históricocoincidió con unadisminución en laproducción agrícola;mientras que cuandose produjeron bue-nas cosechas agrí-colas se observóuna disminución enlos casos de mala-ria. ¿Causa o consecuencia? No pode-mos asegurar el tipo de relación, perosin duda los dos fenómenos están aso-ciados.

Esta relación también fue detectada porlos británicos, quienes a principios delsiglo XX consideraban que la malaria erauna pesada losa que impedía el desarro-llo de la industria y del comercio del té,café, cobre, aceites vegetales, azúcar yalgodón en las zonas tropicales, y queacababa con la salud de las personas(véase Figura 2). En esta viñeta seobserva al científico británico Sir RonaldRoss, Premio Nobel de Fisiología oMedicina del año 1902 por su trabajo enel estudio de la malaria. Ross creía que,con poco dinero y la ayuda de la investi-gación biomédica (la palanca que apare-ce en el dibujo), podría levantar la pesa-

da losa y contribuir al desarrollo econó-mico y social de los países afectadospor la malaria.

Cuando el general George Marshall erasecretario de Estado de los EE. UU.,manifestó que se deberían controlar lasenfermedades tropicales para alcanzarun gran incremento en la producción dealimentos y materias primas, para esti-

mular el comerciomundial y, sobretodo, para mejorarlas condiciones devida y lograr el avan-ce sociocultural deaquellos países. En laactualidad, el nombrede aquel general es-tadounidense está en

boga por la iniciativa de Gordon Brown,ministro de Economía y Hacienda delReino Unido, para la creación de un "PlanMarshall" para África que permita com-batir la pobreza y fomentar el desarrollode este continente.

Charles Edward Winslow, especialista ensalud pública, expresó de forma muygráfica el concepto del círculo viciosode enfermedad y pobreza en un texto yaclásico publicado por la OrganizaciónMundial de la Salud (OMS) en 1951: "Loshombres y las mujeres enfermaban por-que eran pobres, se empobrecían aúnmás porque habían enfermado, y seponían más enfermos porque se habíanhecho más pobres" [2]. La malaria esquizá el paradigma de las enfermedadesrelacionadas con la pobreza porquecausa una enorme mortalidad y morbili-

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transmita a loshumanos. Es muyposible que elvector que existíaen el siglo I a.C.fuese muy pocoeficiente y que apartir del siglo V oVI d.C., un nuevovector, muchomás eficiente, el mosquito Anopheles,sustituyese al anterior en la transmisiónde los protozoos Plasmodium falcipa-rum y Plasmodium vivax.

En la última década, el mapa de distri-bución de la malaria (véase Figura 1) y elde la mortalidad entre los niños menoresde 5 años no han presentado variacio-nes, según un informe del BancoMundial [1]. En determinados países delÁfrica subsahariana, la mortalidad entreniños menores de 5 años, el índice quelos demógrafos denominan "5q0" (la pro-babilidad de morir antes de cumplir los5 años) es superior al 170 por 1.000.

Respecto a la transmisión de la malariaa escala mundial [1], la distribuciónsigue siendo amplia: América central ydel sur, África subsahariana, India, sud-este asiático, y las islas del Pacífico.Asimismo, conviene recordar que regio-nes del planeta que ahora están libresde malaria fueron zonas palúdicas hastamediados del siglo XX. El origen de losCDC (Centers for Disease Control), delos EE. UU., fue un programa de erradi-cación de la malaria en aquel país. Seestableció en Atlanta (Georgia), y entresus primeros empleados había muchos

entomólogos. EnItalia, el IstitutoSuperiore di Sa-nità, en Roma,también naciócon el mismoobjetivo. La pe-nínsula Ibérica,algunas zonasdel sur de Fran-

cia, los Balcanes y parte de Rusia fuerontambién zonas afectadas por la malaria.

La causa de la enfermedad

La estrecha relación existente entremalaria, mortalidad y países en desarro-llo ha sido puesta de manifiesto pornumerosos estudios. En muchas ocasio-nes se ha buscado respuesta a la cues-tión de si la pobreza es la causa de laenfermedad o si es la propia enferme-dad la causante de la pobreza. Estehecho ha sido importante a la hora dedefinir las políticas internacionales de cooperación al desarrollo. Es decir,los pobres enferman porque son pobresy, por lo tanto, lo que hay que resolveres el problema de la pobreza en elmundo.

En 2001, el Banco Mundial reconocióque el principal problema que tenía queafrontar la humanidad a principios delsiglo XXI era la pobreza en el mundo.Pero no debemos olvidar que la enfer-medad también causa pobreza; esdecir, que en realidad se trata de un círculo vicioso en lugar de una relaciónlineal. El malariólogo italiano Augusto

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Figura 1

Figura 2

Por este motivo, nuestro equipo deinvestigación evalúa nuevos antipalúdi-cos que puedan constituir la primeralínea de tratamiento contra la malaria. Eluso de fármacos preventivos está dandomuy buenos resultados. Esta iniciativa,que comenzó en Tanzania y podríaadquirir carácter internacional, se lleva acabo a través del Consorcio para elTratamiento Intermitente Preventivo dela malaria en niños y niñas menores de 1año (IPTi, del inglés IntermittentPreventive Treatment in Infants). En elConsorcio participan centros de investi-gación en malaria de África, Europa y losEE. UU., así como la OMS y la UNICEF.Dicho tratamiento preventivo consisteen la administración de fármacos antipa-lúdicos, a través del programa ampliadode vacunación, que es uno de los siste-mas de salud que mejor funciona y quepermite el contacto regular con losniños más pequeños, para reducir laincidencia de la malaria y de la anemiaque provoca durante el primer año devida. Los resultados son muy promete-dores y estudios en Tanzania [3 y 4]demuestran que la malaria y la anemiase reducen en un60%. Sin duda, el IPTitiene buenas perspec-tivas para convertirseen una herramientaimportante para laprevención de la en-fermedad en África,dado que el grupo depoblación con másriesgo de contraer la enfermedad loconstituyen los niños y niñas menoresde 1 año (en algunos países africanos

casi la mitad de los casos se dan en esaedad). El IPTi se administra a través delPrograma Expandido de Inmunización(EPI), que es uno de los sistemas desalud que mejor funciona porque permi-te el contacto regular con los niños máspequeños.

MosquiterasOtra medida preventiva es el uso difun-dido de redes mosquiteras impregnadasde insecticida (MII), que puede reducirbastante el número de muertes causa-das por malaria. En relación a las MII, seesperan dos grandes avances en lospróximos años. En primer lugar, se estádesarrollando una nueva tecnología queprolonga la vida útil de las MII de aproxi-madamente 1 año hasta más de 4, ymejora su efectividad al evitar que tengan que volver a impregnarse deinsecticida, una tarea logísticamentecomplicada en África.

El segundo avance llegará cuando re-nazca el interés por el lanzamiento decampañas masivas que permitan unaintervención eficaz a gran escala.

A través de las consul-tas prenatales, tam-bién hemos evaluadola combinación de fár-macos con MII paracontrolar la enferme-dad en las mujeresembarazadas. Los da-tos obtenidos sobre

eficacia y efectividad son más especta-culares que los de cualquier otra inter-vención sanitaria moderna. No obstante,

dad, retrasando o impidiendo el desa-rrollo de amplias zonas del mundo.

Esfuerzos en la lucha contra la malaria

En la investigación centramos losesfuerzos en diversas estrategias decontrol de la malaria, fundamentalmen-te en Mozambique, en el Centro deInvestigación en Salud de Manhiça(CISM). Este Centro es nuestro buqueHespérides1 de la investigación sobrelas enfermedades relacionadas con lapobreza y nos permite, desdeBarcelona, contribuir al estudio de pro-blemas globales de salud, y al desa-rrollo y posterior evaluación de nuevasestrategias de control de la enferme-dad.

La lucha contra la malaria comprendeactuaciones en tres niveles: el parásito,el mosquito y la especie humana,

teniendo en cuenta sus interrelaciones.Hoy en día, el control está basado en eltratamiento presuntivo y rápido de lossupuestos casos, en la disminución delcontacto humanos-vector y en el controlde los vectores (el tratamiento pre-suntivo es la administración de un medicamento a las personas que pre-sentan síntomas de la enfermedadantes de que se pueda confirmar eldiagnóstico).

TratamientoEl tratamiento con un fármaco, en loscasos sospechosos o confirmados, con-tinúa siendo la piedra angular del controlde la malaria. Durante el último mediosiglo, la cloroquina ha sido un antimalá-rico seguro, muy eficaz, fácil de usar ybarato. Sin embargo, en las dos últimasdécadas, el parásito ha desarrolladomucha resistencia y la cloroquina es unproducto de poca utilidad en la mayoríade los países.

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Los datos obtenidossobre eficacia y

efectividad son másespectaculares que los

de cualquier otraintervención sanitaria

moderna.

1 Hespérides es el nombre del buque oceanográfico de la marina española que realiza la campaña de investigación en la Antártida.

DATOS SOBRE LA MALARIASe estima que cada 40 segundos muere una persona en el mundo a causa de la malaria.

Cada año se producen entre 300 y 500 millones de casos clínicos de esta enfermedad.

Es una enfermedad endémica en más de un centenar de países, que concentran la mitad de la pobla-ción del planeta.

Es la principal causa de visita e ingreso hospitalario en África (entre 30-35%) y de muerte entre losniños y niñas menores de 5 años.

Puede retrasar, en un promedio del 1,3% anual, el desarrollo económico de los países africanos.Este freno equivale a un coste anual de 12.000 millones de dólares.

Existen medidas para el control de la malaria y sería posible disminuir el impacto de la enfermedaden los países afectados.

tarios sanos, previamente inmunizadoscon esta vacuna, y se evaluó el desarro-llo de la infección y de la enfermedad.En los resultados se observó que habíavoluntarios en los que se conseguía unainmunidad esterilizante, es decir, una res-puesta inmunitaria que elimina completa-mente la infección.

Estos resultados permitieron en los EE. UU. avanzar en la evaluación de lavacuna. Posteriormente, se investigó enadultos de Gambia, semiinmunes o hiper-inmunes, para observar si, por primeravez, la vacuna era segura e inmunógenaen individuos africanos y estimulaba laprotección entre los adultos. Los resul-tados fueron publicados en The Lancet[5], demostrando una alta eficacia (71%de protección) durante las primeras 9 ó10 semanas, momento a partir del cualla inmunidad desaparecía.

Vacuna infantilCon toda esta información nos acerca-mos a la evaluación de la vacuna en lapoblación infantil, grupo diana de cual-quier vacunación contra la malaria, quebusca la protección entre el primer y elsegundo año de vida, que es donde seconcentra el 99% de la mortalidad poresta enfermedad en el mundo. Los datosdemuestran que la muerte por malaria enniños y niñas mayores de5 años es poco frecuen-te, y en la edad adultasuelen darse episodiosleves de la enfermedad,porque las personas tie-nen ya una buena inmuni-dad adquirida.

Las vacunas candidatas se evalúan rea-lizando varios ensayos clínicos por eta-pas que se conocen como de Fase I, II yIII. Las Fases I y II se realizan normal-mente con un número no muy elevadode personas sanas y su finalidad esobtener información sobre la seguridady la capacidad inmunógena de la vacunacandidata, así como determinar lasdosis adecuadas de la misma. La Fase IIIse realiza con un número mucho mayorde personas y su finalidad es evaluar laeficacia y seguridad en una muestrarepresentativa de la población.

En el caso de la vacuna RTS,S/AS02A, apartir de los resultados de los estudioscientíficos, nuestro equipo ha contribui-do con ensayos de Fase I y IIb. Secomenzó con un grupo de niños y niñasgambianos entre 6 y 11 años, y se con-tinuó con los más pequeños, entre 1 y 5años. La dosis final se seleccionó trasun ensayo de seguridad y capacidadinmunógena en Gambia y fue confirmadapor los buenos resultados obtenidos enun estudio de Fase I en 60 niños y niñas,entre 1 y 4 años, de Mozambique. Deesta forma pudimos avanzar hacia elensayo de Fase IIb, conocido como"prueba de concepto" (un estudio quepermite decidir si vale la pena pasar a laFase III, según la eficacia y grado de pro-

tección frente a episo-dios de malaria), que serealizó en Mozambiqueen niños y niñas conedades entre 1 y 4años. Aunque los resul-tados son aún prelimina-res, esta vacuna podría

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las iniciativas en esteaspecto de las agenciasinternacionales, los go-biernos y la comunidadde salud pública fraca-san de forma masiva. Apesar de que usando lasMII se podrían salvarmiles de vidas y de queel precio de una MII nollega a 5 euros, un estudio realizado porel Instituto Nacional de InvestigaciónMédica de Tanzania indicaba que menosdel 2% de la población duerme protegidapor estas redes mosquiteras.

Vacuna antimaláricaDesde hace décadas se está investigan-do para desarrollar una vacuna contra lamalaria. Ésta es una tarea especialmen-te difícil por la complejidad del parásito ysu ciclo vital. La vacuna candidata hastaahora ha sido la RTS,S (siglas que identi-fican la vacuna a partir de sus dos com-ponentes, RTS y S) de GlaxoSmithKlineBiologicals (Rixensart, Bélgica), porqueha demostrado sus posibilidades entrevoluntarios estadounidenses no inmunesy en adultos gambianos semiinmunes.

Desde el año 2000 nuestro grupo haparticipado en el desarrollo de la vacunacandidata que llamamos RTS,S/AS02A,cuya diana es la proteína de superficiedel esporozoito (CSP), que correspondea la fase infectante de Plasmodium falci-parum. Esta proteína tiene unas secuen-cias repetidas que desde hace muchosaños han sido interpretadas como unaposible diana para el desarrollo de lainmunidad inducida por una vacuna.

Quizá su formulacióncon una sustancia queestimule y refuerce larespuesta inmunitaria (loque se conoce como"adyuvante") podría cam-biar la viabilidad de estavacuna. El adyuvante deesta vacuna, denomina-do AS02A, es una mez-

cla de un monofosfolípido con una sustancia (QS21) que se extrae del árbolde quillay (Quillaja saponaria) de Chile, enuna emulsión de aceite en agua.

¿Por qué es importante el adyuvante?Porque aunque la proteína empleadapara desarrollar la vacuna se conocedesde el año 1986, los fragmentosempleados en varias vacunas candida-tas habían fallado en todos los casos,incluso con la vacuna candidata RTS,S.Esto indica que la identificación de laproteína adecuada no es suficiente, sinoque es necesario formularla correcta-mente y utilizar los adyuvantes para pre-sentar el antígeno de forma adecuada alsistema inmunitario. En este caso, sabe-mos que la proteína inducía buenos títulos de anticuerpos y respuestas celu-lares, medidas tanto en producción deinterferón gamma como en respuestascitotóxicas.

La protección se demostró con unmodelo de reto experimental, que es un sistema empleado también para elcólera y que ofrece una primera ideasobre la posible protección de la vacu-na. En el modelo diseñado para la malaria se indujo una infección en volun-

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Desde el año 2000nuestro grupo haparticipado en eldesarrollo de la

vacuna candidataque llamamosRTS,S/AS02A.

La poblacióninfantil es el grupodiana de cualquiervacunación contra

la malaria.

convertirse en una herramienta de con-trol (véase Figura 3).

Ensayo clínico ¿Por quémalaria? ¿Por quéMozambique?

En el mundo se realizan continuamenteensayos clínicos de muchas enfermeda-des. En el Hospital Clínic de Barcelona,por ejemplo, se llevan a cabo unos 200ensayos por año. Pero ¿por qué se halevantado tanto revuelo con este ensa-yo? Uno de los motivos es porque lamalaria pone de manifiesto la dificultadde conseguir una vacuna. No dispone-mos de medidas indirectas de pro-tección y no sabemos qué tipo de res-puesta inmunitaria es la responsable dela protección. Antes de poder ensayar lavacuna en humanos, el desarrollo de una

vacuna contra la malaria se realiza a cie-gas porque los modelos animales (ra-tas, chimpancés, macacos) no sonextrapolables. Por lo tanto, la únicamanera de saber si una vacuna va a fun-

cionar es realizando un ensayo clínicobajo exposición natural.

Nuestro equipo de investigación trabajaen uno de los países más pobres delmundo, Mozambique. El Centro deInvestigación en Salud de Manhiça(CISM), al sur del país, es la primerainfraestructura estable de investigaciónen zonas endémicas de malaria. Estecentro, que cuenta con laboratorios yun centro de datos, está financiado porla Agencia Española de CooperaciónInternacional desde 1996. En este pro-grama de colaboración participan tam-bién otras instituciones como son: elHospital Clínic de Barcelona, el Minis-terio de Salud de Mozambique y laFacultad de Medicina de la UniversidadEduardo Mondlane, de Maputo (Mozam-bique). Las colaboraciones internaciona-

les, públicas y privadas, son necesariaspara poder desarrollar estudios que per-mitan abordar, en países en desarrollo,problemas tan complejos como la malaria.

En muchas ocasiones nuestros artículoscomienzan con la frase: "En África lagente nace y muere sin haber sidonunca censada". Por este motivo, elCISM se encuentra en el centro del pue-blo y, a través del GPS (Sistema deLocalización Geográfica) tenemos deli-mitada la zona con la situación de lascasas que lo integran. El censo se elevaa cerca de 70.000 personas y la actua-lización anual del mismo incluye datossobre la natalidad, mortalidad, emigra-ción, inmigración, embarazos y cambiosinternos de residencia. Estos datosconstituyen una potente plataforma deinvestigación epidemiológica.

La herramienta del censo es básica paratrabajar en la investigación, y para ellocontamos con dos áreas censadas:Manhiça e Ilha Josina. Entre los motivospor los cuales optamos por esta zonade trabajo fue porque encontramos:

Plasmodium falciparum como especiemás común.

Anopheles funestus, que es el princi-pal vector, es bastante eficiente.

Las zonas elegidas eran de transmi-sión perenne.

La tasa de inoculación entomológica(EIR, del inglés Entomological Inocula-tion Rate) se estimaba en 38 picadurasinfectivas por persona y año.

La alta frecuencia de transmisiónera representativa del África subsaha-riana.

Los resultados

El último ensayo que realizamos fue elestudio de la prueba de concepto enniños con edades comprendidas entre 1y 4 años. Este tipo de estudios permiteprobar el concepto que la vacuna candi-data previene la infección, y que de éldepende el curso de la investigaciónfutura en el campo correspondiente. Laprueba es positiva cuando los datosgenerados por el estudio demuestranque la vacuna candidata causa algúntipo de protección contra la enfermedado retrasa o disminuye su curso. En nues-tro estudio, el objetivo primario era eva-luar la eficacia de la vacuna candidata

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Figura 3

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Consultas externas de Manhiça (arriba) e Ilha Josina (abajo).

DESARROLLO DE LAVACUNA DE LA MALARIA.

PRUEBAS DE CAMPO EN NIÑOS Y NIÑAS

EN ÁFRICA.

Manhiça (cohorte 1). Participaron enel ensayo unos 1.600 niños y niñas conedades entre 1 y 4 años. La administra-ción de la vacuna y el seguimiento serealizó en el hospital del distrito.Cuando la madre traía al niño enfermoal centro de salud, se procedía a suidentificación, registro y comprobacióndel episodio clínico. Para este cálculodel tamaño de muestra estimamos unaeficacia del 50%, con un poder estadís-tico del 80% y un intervalo de confianzainferior al 15%.

Ilha Josina (cohorte 2). Participaronen el ensayo unos 400 niños y niñas.Entre la 2ª y la 3ª dosis de la vacuna serealizó limpieza de parasitemias periféri-cas. Después de la 3ª dosis se realiza-ron sangrados periódicos a los niñospara determinar si se habían infectadopor Plasmodium falciparum. El objetivode estos sangradosera comprobar si lavacuna era preeritro-cítica, es decir, queactúa antes de que elprotozoo haya pene-trado en los glóbulosrojos, lo cual reduceel número de nuevas infecciones, por-que es en los glóbulos rojos donde sereproduce el parásito. En este punto hayque mencionar que se desarrollan vacu-nas para cada una de las fases del ciclovital del parásito (preeritrocítica, asexualeritrocítica y sexual). Para calcular eltamaño de muestra en esta zona, esti-mamos una eficacia del 50%, el poderestadístico del 86% y el intervalo de con-fianza superior al 20%.

Se estudiaron dos cohortes (una cohortees un grupo de personas que son segui-das y estudiadas durante un período detiempo en un estudio longitudinal) que asu vez se dividían en dos grupos, los querecibían vacuna RTS,S y los que recibíanvacunas control. En el siguiente paso,una vez se rompió el código para saberqué vacuna recibió cada niño o niña, seobservó si la aleatorización había gene-rado grupos comparables. Analizamoslos datos con diversas variables: edad alrecibir las primeras dosis, distancia a launidad sanitaria, relación peso por alturay la desviación de la mediana (Z-score eninglés) a partir de las curvas de creci-miento de la OMS, media geométrica deanticuerpos Antiplasmodium preinmuni-zación, utilización de redes mosquiteras,seroprevalencia de antígenos de superfi-cie de hepatitis B y esplenomegalia(aumento anormal del tamaño del bazo).

Con todos los datosobservamos que,tanto para la cohorte1 como para la 2, losgrupos eran compa-rables. Esta constata-ción fue motivo desatisfacción entre el

equipo porque cualquier diferencia quese encontrase podría atribuirse a la vacu-nación y no a otros factores de confu-sión. Es decir, comprobamos que inclusoen lugares bastante remotos, coninfraestructuras sanitarias débiles, sepueden realizar ensayos de buena cali-dad bajo normativa de buenas prácticasclínicas, normativas de laboratorio ymonitorización, interna y externa (FDA yOMS).

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contra los episodios clínicos de malariacausada por Plasmodium falciparum.

En el caso de la malaria, para la consi-deración de "episodio clínico" debíancumplirse siempre dos requisitos: unatemperatura axilar igual o superior a37,5 ºC y parasitemia, es decir, la pre-sencia de estadios asexuales del agentede la malaria (Plasmodium falciparum)en sangre periférica superiores a 2.500parásitos por microlitro. Estas referen-cias se tomaron porque no todas laspersonas que son infectadas por el plas-modio sufren un episodio clínico demalaria y buscábamos mecanismosque, ante prevalencias de infección al-tas, pudieran definir mejor la infección(la prevalencia define el número de individuos de una población o de unamuestra característica que presentan laenfermedad). Estadefinición resultó degran interés porque siperdíamos esta espe-cificidad sesgaríamosnuestros resultadoshacia cero. De estaforma, nuestro equipo

realizó distintos estudios matemáticos,utilizando modelos de regresión logísti-ca, para poder estimar sensibilidades yespecificidades de diversas definicionesbasadas en diferencias en la densidadde parasitemia.

Todos los pasos que efectuamos eranconformes al Plan Analítico que fueacordado, cerrado y sometido a laAgencia de Alimentos y Medicamentosde los EE. UU. (FDA, del inglés Foodand Drug Administration). Según laspautas establecidas, la primera Fasede seguimiento del ensayo acabó el 30de mayo de 2004, la apertura del códi-go y el análisis se realizaron durante laprimera semana de agosto y los resul-tados se publicaron en el mes de octu-bre del mismo año. Así, en cumplimien-to de las especificidades, el estudio enFase IIb fue a doble ciego (double blind;ni los investigadores ni los receptoresde la vacuna conocían qué tipo de vacu-na recibía cada persona), aleatorizadoy controlado. En esta Fase se adminis-traron 3 dosis intramusculares de lavacuna RTS,S/AS02A con 30 días deintervalo. Las vacunas control consistí-an en: a) 3 dosis de Engerix-BTM (vacu-na de hepatitis B), en mayores de 2años; o b) 2 dosis de Prevnar® (vacunade neumococo) y 1 dosis de HiberixTM

(vacuna para Hemo-philus influenza tipoB).

Aunque se trataba deuna operación logísti-ca complicada esta-blecimos dos zonas:

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Todos los pasos queefectuamos eranconformes al PlanAnalítico que fue

acordado, cerrado ysometido a la FDA.

Aunque se trataba deuna operación logística

complicada establecimosdos zonas: Manhiça e

Ilha Josina.

Visitas de seguimiento a domicilio.

episodios clínicos de malaria en lacohorte 1 fue del 29,9% (con intervalosde confianza del 11 al 45%).

¿Cuánto dura la protección? Esta esuna pregunta clave que, desde el puntode vista metodológico, es difícil de con-testar. Para ello, evaluamos distintosmétodos de: estimación, duración y pro-tección de la enfermedad con episodiosrepetidos. Los resultados obtenidos enManhiça reflejaron que la eficacia semantenía durante los seis primerosmeses, con una estimación de eficaciaestable alrededor del 30%. Apoyandoesta estimación, la prevalencia de lainfección, que reflejaba si la vacuna fun-cionaba, era, entre los vacunados, un37% menor. De nuevo habíamos encon-trado un dato altamente significativo.Desde el punto de vista estadístico,nuestras estimaciones de eficacia paraotros criterios de valoración, como cual-quier nivel de parasi-temia, Plasmodiumfaciparum con histo-ria de fiebre y más de15.000 parásitos pormicrolitro de sangre,se situaron alrededordel 30%.

También evaluamos la eficacia de lavacuna frente a episodios de malariagrave, definida de acuerdo con los crite-rios de la OMS. Se produjeron 26 casosen el grupo control y 11 en el grupovacunado, es decir una estimación deeficacia del 57,7%. Entre los niños yniñas menores de 2 años se concentróel grueso de los casos de malaria grave

y de muerte, pero fue también en esegrupo donde la capacidad inmunógenafue más efectiva. En este intervalo deedad las estimaciones de eficacia fuerondel 77%.

Los resultados en Ilha Josina confir-maron una eficacia del 45% en la prevención de nuevas infecciones (noepisodios clínicos) con intervalos deconfianza entre el 31 y 56%, con unaduración de la protección establecidaalrededor del 40% (pese a una ciertacaída inicial). De nuevo, 90 días des-pués de la 3ª dosis se detectó una dife-rencia significativa en la prevalencia dela infección.

Es decir, la vacuna de la malaria parecióser segura y bien tolerada cuando seaplicó por primera vez a niños y niñasentre 1 y 4 años que viven en zonasendémicas de la enfermedad. Y, entre

otros resultados sig-nificativos, demostróser muy inmunógena(tanto frente a la pro-teína CS como a lahepatitis B), retrasólas nuevas infeccio-nes en un 45%, redu-jo el riesgo de nue-

vos episodios de malaria en un 30% yprotegió de episodios de malaria graveen un 58%, con mayor inmunogenicidady eficacia entre los menores de 2 años.

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Análisis de seguridad del productoSe analizaron los siguientes datos en lacohorte total: los efectos adversos(tanto los solicitados, durante los cuatrodías posteriores a cada dosis, como losadversos no solicitados, durante los 30días después de cada dosis), diversasvariables hematológicas y bioquímicaspreinmunización y después de la 3ªdosis. Por último, los efectos adversosgraves, como los ingresos hospitalarios(a partir de la 1ª dosis).

Por efectos adversos graves entendía-mos cualquier ingreso hospitalario porcualquier causa. En el estudio detecta-mos más casos en el grupo control(249) que en el grupo de la vacunaRTS,S/AS02A (180). Uno de los resul-tados que nos sorprendió fue la bajamortalidad: 15 fallecimientos (10 en elgrupo control y 5 en el que recibió lavacuna). Se comprobó que 4 de losfallecimientos eran atribuibles a la mala-ria y se dieron entre el grupo control.Este bajo índice es normal en estudiosde estas características, en los que laspersonas que partici-pan están muy con-troladas.

En el resumen de losdatos de seguridad,que se ajustaron aprevalencias acepta-bles, destaca que sedetectaron más efec-tos secundarios en el grupo vacunadocon RTS,S/AS02A (55) que en el grupocontrol (23). Los efectos adversos com-prendían, entre otros síntomas, fiebre,

irritabilidad, somnolencia y anorexia. Eltotal de los efectos no solicitados y losefectos adversos fue de 653 (64,5%) enel grupo RTS,S/AS02A y de 597(59,1%) en el grupo control. Desde elpunto de vista de laboratorio, no sedetectaron diferencias significativas.

La vacuna RTS,S/AS02A ha demos-trado:

Ser muy inmunógena en niños de 1 a4 años.

Producir las mejores respuestas antela proteína de superficie del esporozoitoy el antígeno de superficie de hepatitis Ben niños y niñas menores de 2 años.

Mantener los niveles de anticuerposrelativamente altos después de 6meses, aunque se produce un descensodel 75% aproximadamente.

Producir una mejor respuesta frente ala hepatitis B que la propia vacuna deesta enfermedad (EngerixB®) entre los

mayores de 2 años.

En términos de efica-cia, se calculó el ries-go de contraer lamalaria en el grupocontrol (C) y vacuna-do (R) mediante elmétodo estadísticode Kaplan-Meier.

Estas curvas, a diferencia de las obteni-das en el estudio con adultos gambia-nos, se separaban y se mantenían sepa-radas. La estimación de eficacia contra

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Los efectos adversoscomprendían, entre

otros síntomas, fiebre, irritabilidad,

somnolencia y anorexia.

Evaluamos distintosmétodos de: estimación,duración y protección de

la enfermedad conepisodios repetidos.

1. The World Malaria Report 2005.Organización Mundial de la Salud (OMS),Ginebra. http://rbm.who.int/wmr2005.

2. Winslow, C.E.A. (1951) "The cost ofsickness and the price of health". WHOmonograph series No. 7. OMS, Ginebra.

3. Schellenberg, D. et al. "Intermittenttreatment for malaria and anaemia con-trol at time of routine vaccinations inTanzanian infants: a randomised, place-bo-controlled trial". Lancet 2001; 357:1471-1477.

4. Schellenberg, D. et al. "Intermittentpreventive antimalarial treatment forTanzanian infants: follow-up to age 2years of randomised, placebo-controlledtrial". Lancet 2005: 365: 1481-1483.

5. Bojang KA, Milligan PJM, Pinder M etal. "Efficacy of RTS,S/AS02 malaria vaccine against Plasmodium falciparuminfection in semi-immune adult men inThe Gambia: a randomised trial". Lancet2001; 358: 1927-1934.

NOTA

Este texto es una adaptación de la con-ferencia que el Dr. Pedro Alonso, direc-tor del Centro de Salud Internacional delHospital Clínic de Barcelona, impartió enla sede del Col·legi Oficial de Periodistesde Catalunya, de Barcelona, el día 15 defebrero de 2005, invitado por laAssociació Catalana de ComunicacióCientífica (ACCC), el Instituto Novartis deComunicación en Biomedicina (INCB) yel Centre Internacional de Premsa deBarcelona. Meses más tarde, el 16 de noviembre de 2005, la revista TheLancet publicaba un artículo en el que elDr. Pedro Alonso y su equipo presenta-ban los resultados del estudio realizadocon 2.000 niños después de un segui-miento de 18 meses. Es un trabajo cien-tífico que demostró que, en la franja deedad estudiada, la vacuna de la malariapuede alcanzar una eficacia de casi el50% de protección en los casos másgraves, durante al menos 18 meses.

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C O M E N T A R I O F I N A L REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICASas estimaciones de nuestroestudio indican que la eficaciade la vacuna se mantiene duran-

te los primeros 6 meses. A los niños yniñas participantes en el estudio se lesestá realizando un seguimiento y dentrode unos meses podremos evaluar su efi-cacia. Tras un año, estas estimacionesson consecuentes con los resultadosdel estudio realizado entre adultos noinmunes en EE. UU. y son mejores quelas obtenidas para los adultos inmunesgambianos. Las estimaciones de efica-cia son muy robustas, los niveles de significancia estadística son altos, losintervalos de confianza son estrechos yla precisión de las estimaciones es alta.

Todos estos datos nos permiten hablarde estimaciones robustas, además delos distintos criterios de valoración. Deforma clara, el retrasar el tiempo hastauna nueva infección, actuando así comouna vacuna preeritrocítica, se ha trasla-dado no sólo en la reducción de nuevasinfecciones, sino también en los episo-dios de malaria leve y complicada. Todoesto es extraordinariamente novedoso yabre puertas inesperadas aunque, pordesgracia, seguimos sin encontrar unacorrelación inmunitaria de protección.

En conclusión, no siempre habrá acuer-do sobre el desarrollo de una vacunacontra la malaria. Recientemente, elPremio Nobel de Fisiología o Medicinade 1996, Rolf M. Zinkernagel, ha nega-do esta viabilidad. No obstante, losresultados de nuestro estudio, publica-

dos en The Lancet, establecen una basemuy sólida para decir que SÍ es posibletener una vacuna contra esta enferme-dad. Esta publicación es un paso funda-mental para demostrar, por primeravez, la inmunidad producida por unavacuna. Los resultados finales del ensa-yo podremos conocerlos durante 2006.

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