julio 2014 ateneo neuromusculares

JULIO 2014

ATENEO NEUROMUSCULARES

A. Perna, H. Hackembruch, M. Legnani

Sexo masculino, 35 años, procedente de Montevideo, diestro.

Sin antecedentes personales ni familiares a destacar.

Dos años de evolución de fatiga de MMII y trastorno de la marcha, con progresión lenta. En la evolución agrega disminución de masas musculares en MMII.

Al examen físico:

Sin alteraciones en lo extraneurológico:

-No dismorfias faciales, no alteraciones raquídeas.

-Examen cardiovascular y pleuropulmonar normales.

Caso clínico 1

En lo neurológico:

Pares craneales normales.

No cefaloparesia. Tronco s/p. No escápula alada.

MMSS: No amiotrofias. Tono normal. Fuerzas conservadas. Reflejos normales. Sensibilidad conservada.

MMII: Amiotrofias globales, bilaterales, con predominio proximal e izquierdo. Tono normal. Paresia leve grado 4 en grupos musculares de articulación de cadera y rodilla, con fuerzas conservadas distales. Relejo idiomuscular abolido bilateral. ROT normales. Sensibilidad conservada.

Estática y marcha: Marcha parética.

Caso clínico 1

Sexo masculino, 30 años, ingeniero, procedente de Montevideo, diestro.

Sin antecedentes personales ni familiares a destacar.

A los 15 años de edad nota dificultad para practicar deportes que antes realizaba sin dificultad (fútbol, basketball, natación), con lenta progresión en el correr de los años. En la evolución nota disminución de masas musculares a nivel de ambas pantorrillas, que luego avanza proximal.

Al examen físico:

- Sin alteraciones en lo extraneurológico.

Caso clínico 2

Amiotrofia del supraespinoso e hipertrofia del deltoides.

Apariencia excavada del biceps braquial.

Amiotrofia global. Rodillas en hiperextensión.

EVALUACIÓN CLÍNICA

1. Síntomas positivos y negativos.

2. Evolución temporal: inicio, duración, progresión.

3. Historia familiar.

4. Factores desencadenantes o precipitantes.

5. Síntomas o signos sistémicos asociados.

6. Distribución de la afectación muscular.

SINDROMES MIOPÁTICOS: Clínica

1. SÍNTOMAS POSITIVOS Y NEGATIVOS


+ -

Mialgias (episódicas o constantes)

Fatigabilidad

Calambres musculares Disminución de fuerzas o debilidad muscular (sobre todo proximal pero también distal, con o sin afectación craneal)

Dificultad en la relajación muscular (miotonía), s/t en manos y párpados

Intolerancia al ejercicio

Contractura muscular Atrofia muscular

Hipertrofia muscular

Orinas hipercoloreadas (mioglobinuria)

1. SÍNTOMAS POSITIVOS Y NEGATIVOS


MIALGIAS MIOTONÍA MIOGLOBINURIA

M. Mitocondriales Distrofia miotónica Ejercicio intenso prolongado

M. Inflamatorias Miotonía congénita Infecciones V/B

M. Infecciosas Paramiotonía Drogas/Tóxicos: OH

M. Inducidas por fármacos: estatinas

M. Miotónica proximal Sd. neuroléptico maligno

M. Hipotiroidea Parálisis periódica hiperK+

Trauma

M. Hipotiroidea Disturbios metabólicos severos. Fiebre prolongada

M. Metabólicas

Algunas DGM

M. Inflamatorias (raro)

2. EVOLUCIÓN TEMPORAL

• Inicio?

Nacimiento, 1er década, 2da década, 3er década o >

• Síntomas constantes o periódicos?

• Progresión?

Aguda/Subaguda, Crónica, Lenta


DIAGNÓSTICO DE MIOPATÍA BASADO EN LA EDAD DE INICIO

Miopatías presentes al nacimiento

Distrofia miotónica congénita

Miopatía centronuclear (miotubular)

Enfermedad core central

Miopatía Nemaline

Distrofia muscular congénita

Enfermedad de depósito lipídico (déficit carnitina)

Glicogenosis musculares (déficit maltasa ácida y fosoforilasa)

Miopatías de inicio en la infancia

Distrofias musculares – Duchenne, Becker, Emery-Dreifuss, Facioescapulohumeral, De cinturas, Congénita

Miopatías inflamatorias – dermatomiositis, polimiositis (muy rara)

Miopatías congénitas – Nemaline, Centronuclear, Central Core

Enfermedad de depósito lipídico (déficit carnitina)

Glicogenosis musculares (déficit maltasa ácida y fosoforilasa)

Miopatías mitocondriales

Enfermedades endócrino-metabólicas – hipoK+, hipoCa++, hiperCa++

DIAGNÓSTICO DE MIOPATÍ A BASADO EN LA EDAD DE INICIO

Miopatías de inicio en la edad adulta

Distrofias musculares– De cinturas, Facioescapulohumeral, Becker, Emery-Dreifuss

Miopatías inflamatorias - polimiositis, dermatomiositis, miositis por cuerpos de inclusión, viral (HIV)

Miopatías metabólicas – déficit maltasa ácida, lipidos, debrancher, déficit fosforilasa b quinasa

Miopatías mitocondriales

Miopatías endócrinas – tiroides, paratiroides, suprarrenales, adenohipófisis

Miopatías tóxicas – alcohol, corticosteroides, colchicina, cloroquina

Distrofia miotónica

Miopatías distales

Miopatía Nemaline

Miopatía centronuclear

3 HISTORIA FAMILIAR DE PATOLOGÍA MUSCULAR


Ligadas al X AD AR Transmisión materna

Duchenne FSH DGM tipo 2 Miopatías Mitocondriales

Becker DGM tipo 1 Miopatías metabólicas

Emery Dreifuss DOF Miotonía Becker


Parálisis periódica

Paramiotonía congénita

4. FACTORES PRECIPITANTES DE LOS EPISODIOS DE DEBILIDAD MUSCULAR O MIOTONÍA

• Ejercicio

• Fiebre

• Comidas ricas en carbohidratos + reposo

• Frío

• Drogas/Tóxicos



INFLAMATORIAS NECROTIZANTES/VACUOLARES

RABDOMIÓLISIS Y MIOGLOBINURIA

DÉFICIT DE MIOSINA

Cimetidina Hipolipemiantes Hipolipemiantes Esteroides

D- penicilamina Alcohol Alcohol Atracurio

Procainamida Colchicina Heroína

L-dopa Labetalol Anfetaminas

Ciclosporina/ Tacrolimus

Cocaína

Ácido isoretinoico Tolueno

Vincristina

DROGAS ASOCIADAS A MIOPATÍAS TÓXICAS

5. SÍNTOMAS Y SIGNOS SISTÉMICOS ASOCIADOS

• Patología cardíaca, arritmias

• Insuficiencia respiratoria

• Hepatomegalia

• Cataratas, calvicie frontal, RM

• Dismorfias faciales

• Rush cutáneo

• Amiloidosis, sarcoidosis, endocrinopatías, colagenopatías, enfermedad infecciosa


6. DISTRIBUCIÓN DE LA AFECTACIÓN MUSCULAR

• Ocular

• Facial

• Bulbar

• Cuello

• Tronco

• Cintura escapular

• Antebrazo/mano

• Cintura pélvica

• Pierna/pie

• Músculos respiratorios


10 PATRONES DE AFECTACIÓN:

Proximal, con afectación de cinturas

Distal

Escápuloperoneal

Distal en MMSS y proximal en MMII

Ptosis palpebral con o sin oftalmoplejia

Extensores (c/ o s/ flexores) de cuello

Bulbar

Dolor, debilidad muscular y mioglobinuria episódica

Debilidad muscular episódica sin relación con el ejercicio

Miotonía y dificultad para la relajación muscular


PATRÓN 1: AFECTACIÓN DE CINTURAS ESCAPULAR Y PÉLVICA

• Afectación generalmente simétrica

• Musculatura distal a menudo afectada pero en menor extensión

• Aparece en la mayoría de las miopatías tanto hereditarias como adquiridas, siendo el menos específico a la hora de conducirnos a un diagnóstico en particular


PATRÓN 2: AFECTACIÓN DISTAL

• Involucra musculatura distal de MMSS y MMII (compartimiento anterior o posterior), con o sin afectación proximal.

• Generalmente el compromiso es simétrico.

• Siempre considerar diferencial con las neuropatías!

• Incluye:

Miopatías distales: A) De inicio adulto temprano: Nonaka, Miyoshi, Laing; B) De inicio adulto tardío: Welander, Markesbery.

Miopatía miofibrilar


Miopatía inflamatoria por cuerpos de inclusión

Algunas miopatías metabólicas y otras congénitas


PATRÓN 3: AFECTACIÓN ESCÁPULOPERONEAL

• Compromiso proximal de MMSS con escápula alada y distal de MMII con afectación del compartimiento anterior de la pierna

• Puede ser asimétrica

• Si asocia compromiso facial, altamente sugestivo de distrofia FSH

• Otras miopatías asociadas: Distrofia escápulo-peroneal, Emery Dreifuss, LGMD 1B, 2A y 2 C-F, miopatías congénitas y algunas metabólicas


PATRÓN 4: AFECTACIÓN DISTAL EN MMSS Y PROXIMAL EN MMII

• Distal en MMSS: Flexores de manos y dedos de la mano

• Proximal en MMII: Extensores de pierna

• Compromiso de otros músculos es variable. Músculos faciales generalmente respetados

• Compromiso frecuentemente asimétrico, raro en miopatías

• Casi patognomónico de miositis por cuerpos de inclusión


PATRÓN 5: PTOSIS PALPEBRAL CON O SIN OFTALMOPLEJIA

• Compromiso facial y afectación de extremidades es variable.

• Ptosis sin oftalmoplejia: Distrofia miotónica (paresia facial), Miopatía miofibrilar, Miopatías congénitas.

• Ptosis con oftalmoplejia: Distrofia óculo-faríngea (disfagia), Miopatía óculofaringodistal, Miopatías mitocondriales, Enf. Unión neuromuscular.


PATRÓN 6: AFECTACIÓN PREDOMINANTE DE EXTENSORES DE CUELLO

• “Sd. de cabeza caída”

• Compromiso de flexores de cuello y de extremidades variable, según la patología

• Ejemplos: Miopatía de extensores de cuello aislada, Polimiositis, Dermatomiositis, Miositis por cuerpos de inclusión, Déficit carnitina, Distrofia FSH, Distrofia miotónica, Miopatía congénita, Hiperparatiroidismo. También: MG, ELA


PATRÓN 7: DEBILIDAD MUSCULAR BULBAR

• Si bien varias miopatías pueden presentarla, la DOF es la que presenta compromiso bulbar como una de las primeras manifestaciones

• También pueden iniciar por lo bulbar algunas LGMD (1A) y las miopatías inflamatorias, aunque es raro

• Recordar MG, ELA!


PATRÓN 8: DOLOR, DEBILIDAD MUSCULAR Y MIOGLOBINURIA EPISÓDICA

• Mioglobinuria/rabdomiólisis

• En relación con el ejercicio: Glucogenosis musculares, Trastornos en metabolismo lipídico

• Sin relación con el ejercicio: Hipertermia maligna, Drogas/Tóxicos, Trauma, Dermato y Polimiositis (raro), Infecciones V/B, Estatus epiléptico.


PATRÓN 9: DEBILIDAD MUSCULAR EPISÓDICA SIN RELACIÓN CON EL EJERCICIO

• Parálisis periódica:

Causas hereditarias (AD): Canalopatías Na+ (hiperK+), Canalopatías Ca++ (hipoK+)

Causas secundarias: tirotoxicosis

• Otras: Enfermedades unión neuromuscular


PATRÓN 10: MIOTONÍA Y DIFICULTAD EN LA RELAJACIÓN MUSCULAR

• Incluye a todas las miopatías con miotonía y paramiotonía

• 3 tipos: A) Que mejoran con el ejercicio: Canalopatías Na++ y Cl-, B) Que empeoran con el ejercicio: Paramiotonía congénita (Canalopatía Na+), C) Con déficit fijo: Distrofia miotónica (DM 1), Miopatía miotónica proximal (DM 2)


EN SUMA:

CASO 1: PATRÓN 1, con afectación de cinturas

CASO 2: PATRÓN 2, con afectación inicial distal


CK total en sangre:

Es el estudio paraclínico más útil para evaluar pacientes con sospecha de miopatía

Está elevada en la mayoría de los pacientes con patología muscular, pero puede ser normal en las miopatías lentamente progresivas

El grado de elevación puede ser de ayuda al momento de distinguir las diferentes miopatías, por ej. están muy elevadas en algunas LGMD 1 C, 2 A, 2 B (disferlinopatías)

También aumenta en otras patologías

No son útiles otras enzimas musculares: TGO, TGP, LDH, CK-MM, CK-MB

SINDROMES MIOPÁTICOS: Paraclínica

CK total en sangre


MIOPATÍAS NEUROPATÍAS ENF. MOTONEURONALES

OTROS (transitorios y < 5 veces lo N)

D. Musculares CMT ELA Enf. Virales

M. Congénitas Sd. GB Atrofia muscular espinal

Medicamentos

M. Metabólicas Sd. post polio Cirugía

Canalopatías Trauma: I/M, S/C, EMG

M. Inflamatorias Ejercicio extremo

Drogas/Tóxicos Sexo, Raza

HipoT4, HipoparaT4

HiperCKemia idiopática

CK total en sangre

CASO 1: 13.ooo

CASO 2: 37.000


ELECTROFISIOLOGÍA

Estudio de neuroconducción y electromiograma, ambos!!

Confirma que el músculo es el sitio de lesión y que la afectación muscular no se debe ni a una neuropatía, enfermedad motoneuronal ni de la unión neuromuscular.

NC típicamente normal.

EMG puede ser normal, por lo que debe interpretarse en el contexto clínico del paciente.


ELECTROFISIOLOGÍA

- CASO 2:

El EMG mostró un patrón miopático a nivel de ambos músculos tibiales anteriores, así como en el vasto lateral izquierdo y en el extensor corto de los dedos homolateral.

El estudio de la neuroconducción motora y sensitiva fue normal.


BIOPSIA MUSCULAR

- CASO 2:


HE: Gran variabilidad en tamaño de las fibras. Necrosis. Regeneración. Infiltrado linfocitos y macrófagos.

IH: Ausencia de disferlina en la mayoría de las fibras.

ESTUDIOS GENÉTICOS MOLECULARES

CASO 1:

Genotipo compatible con distrofia muscular LGMD 2B, enfermedad de herencia autosómica recesiva.



CASO 2:

Western blot:

Ausencia de disferlina



CASO 2:Análisis genético:

Cromosoma 2: Exon 12/ Intron 12:c.1180_1180+7delAGTGCGTG (r.1054_1284del; p.Glu353_Leu429del) heterozygous and Exon 50:c.5601C>A(p.Phe1867Leu) heterozygous


DISFERLINOPATÍAS

DISFERLINOPATÍAS Las disferlinopatías primarias son un grupo heterogéneo y poco frecuente de

distrofias musculares de herencia autosómica recesiva, causadas por mutaciones en el exon 55 del cromosoma 2, que codifica la proteína DISFERLINA.

Esta proteína de 237 kDa

está localizada a nivel del

sarcolema y del citoplasma

del miocito.

Está separado del complejo

distrofina-glicoproteína.

Su rol esencial parece ser

el de reparación

de la membrana

de la fibra muscular.

DISFERLINOPATÍAS Diferentes presentaciones:

Miopatía de Miyoshi

80%

Miopatía distal con inicio tibial anterior

Distrofia muscular de cinturas 2B 8%

Otras: Formas mixtas proximales-distales, HiperCKemia aislada (6%), Presentación con movimientos coreicos.

Existe heterogeneidad fenotípica significativa entre estos pacientes, a pesar de que compartan la misma mutación en el gen DYSF; pudiéndose observar MM, LGMD2B o DMAT en miembros de una misma familia. Existe por tanto, variabilidad inter e intrafamiliar.

DISFERLINOPATÍAS

La CK-T está generalmente muy elevada

El diagnóstico se realiza ante la ausencia o disminución de disferlina en las células musculares, lo cual se puede poner en evidencia por técnicas de inmunohistoquímica o inmunoblotting.

Cuando la disferlina está ausente (0%) o reducida (en más del 20%) mediante la técnica de Western Blot (en células musculares o monocitos), se puede concluir que alteraciones en el gen DYSF son probables responsables del cuadro clínico.

El análisis genético molecular posterior del gen de la disferlina, confirmará el diagnóstico.

DISFERLINOPATÍAS

CARACTERÍSTICAS COMUNES:

Inicio en adolescencia

o adultez temprana.

Signo del “diamante en el cuádriceps”.

Posible error diagnóstico con

miopatías inflamatorias.

Generalmente no presentan

afectación cardíaca.

Se asocia a personas deportistas.

Progresión variables: media de 15 años

para uso de bastones y de 22 años para silla de ruedas.

DISFERLINOPATÍAS LGMD 2B

Inicialmente debilidad muscular (dificultad para caminar, correr, subir escaleras) y atrofia en músculos de cintura pélvica: glúteos, tensor de la fascia lata y muslos: aductores, isquiotibiales.

La cintura escapular se afecta mas tardíamente.

Deltoides a menudo conservados,

incluso con hipertrofia.

Es frecuente la asimetría del cuadro clínico.

Los músculos de la cintura escapular:

supra e infraespinosos y de los brazos: biceps braquial;

están menos frecuente y más levemente afectados.

Se ha descrito compromiso cardíaco con cardiomiopatía dilatada.

DISFERLINOPATÍAS

MM

Presintomático: Atrofia moderada de gemelos.

Dificultad para pararse en puntas de pie

y no sobre talones.

Debilidad muscular y amiotrofia en

compartimiento posterior de pierna: sóleo y

gemelos. Steppage. Subluxaciones de tobillo.

Afectación generalmente simétrica.

Sector proximal de MMII y brazos

se involucran más tardíamente. “Calf-heads”.

DISFERLINOPATÍAS

DMAT

Miopatía distal anterior que inicia con caída del antepie y marcha en steppage.

Debilidad muscular en:

MMII: Componente anterior: Tobillo > Rodilla

Distal > Proximal

MMSS: Proximal

TRATAMIENTO

Aún no existe tratamiento curativo.

Es controversial la práctica de deportes.

Corticoides se han demostrado ineficaces.

Ig i/v y rituximab han tenido eficacia en casos aislados.

Ensayos en animales con terapias génicas: inhibidor de mutaciones sin sentido de la disferlina, con resultados prometedores.

The Jain Foundation: estudio prospectivo multicéntrico.

DISFERLINOPATÍAS

Amato A. Neuromuscular disorders. The McGraw-Hill Companies, Inc, (2008).

Jackson C. Approach to patients with myopathy: a pattern recognition approach. University of Texas Health Science Center, San Antonio, TX. American The American Academy of Neurology, (2014).

Neuromuscular Disease Center, Washington University, St. Louis, MO, USA. En http://neuromuscular.wustl.edu/

Vernengo L, Carrasco L, Angelini C, Rodriguez MM, Dysferlinopathies. J Genet Syndr Gene (2013).

Vernengo L et al., Novel ancestral Dysferlin splicing mutation which migrated from the Iberian peninsula to South America, Neuromuscul Disord (2011).

BIBLIOGRAFÍA

julio 2014 ateneo neuromusculares

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