enfermedades neuromusculares 2010
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ENFERMEDADES NEUROMUSCULARES
Avaria B Mariacutea de los Aacutengeles Kleinsteuber S Karin
Dra Mariacutea de los Aacutengeles Avaria Benapreacutes
Profesor Asistente Dpto Pediatriacutea y Cirugiacutea Infantil Facultad de Medicina
Universidad de Chile
Unidad de Neurologiacutea Hospital de Nintildeos Roberto del Riacuteo
E-mail maaavariagmailcom
Dra Karin Kleinsteuber Saacutea
Profesor Asistente Dpto Pediatriacutea y Cirugiacutea Infantil Facultad de Medicina
Universidad de Chile
Unidad de Neurologiacutea de Nintildeos y Adolescentes Dpto de Pediatriacutea Cliacutenica Las Condes
E-mail karinkleinsteubergmailcom
INTRODUCCIOacuteN
Las enfermedades neuromusculares son grupos de trastornos que afectan cualquiera de los
componentes de la unidad motora constituida por la motoneurona del asta anterior de la meacutedula
espinal su axoacuten (nervio perifeacuterico) y todas las fibras musculares inervadas por esta motoneurona Es
frecuente la coexistencia de compromiso de otros tejidos (cerebro corazoacuten) por lo que muchos de
estos trastornos son considerados actualmente multisisteacutemicos
EPIDEMIOLOGIacuteA
El estudio maacutes importante muestra incidencias de 13500 recieacuten nacidos vivos hombres en distrofia
muscular de Duchenne (DMD) y de 1 6000 nacidos vivos en atrofias musculares espinales (AME) con
una prevalencia estimada para enfermedades neuromusculares de origen geneacutetico de 286 times10 -6 es
decir 1 en 3500 personas
CLASIFICACIOacuteN
Seguacuten el componente de la unidad motora afectado las ENM pueden clasificarse en
1 Miopatiacuteas primarias en que la alteracioacuten primaria funcional o estructural reside en el
musculo
2 Atrofias neurogeacutenicas El proceso patoloacutegico del musculo es secundario a denervacioacuten por
compromiso de la neurona motora perifeacuterica (enfermedades de la motoneurona) o del
nervio (neuropatiacuteas)
3 Trastornos de la unioacuten neuromuscular
Cada una de estas afecciones puede ser de causa hereditaria o adquirida dando origen a una
clasificacioacuten que auacutena localizacioacuten y etiologiacutea (TABLA 1)
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TABLA 1 CLASIFICACIOacuteN DE LOS TRASTORNOS NEUROMUSCULARES
Componente de la Unidad
Motora Afectado
Etiologiacuteas Trastornos maacutes frecuentes
1 MOTONEURONA
Hereditarias
Adquiridas
Atrofias musculares espinales
Virales poliomielitis
Degenerativas ELA
2 NEUROPATIacuteAS
Hereditarias
Adquiridas
Charcot Marie Tooth
Asociadas a Enfermedades
Neurodegenerativas
Inflamatorias (Guillain Barreacute PCDI)
Infecciosas
Toacutexicas
Metaboacutelicas (Diabetes)
3 UNIOacuteN
NEUROMUSCULAR
Hereditarias
Adquiridas
Sindromes Miasteacutenicos congeacutenitos
Botulismo infantil
Miastenia Gravis
4 MUacuteSCULO
MIOPATIacuteAS
Hereditarias
Adquiridas
Distrofias musculares
Miopatiacuteas congeacutenitas metaboacutelicas
Inflamatorias
Toacutexicas Endocrinas
En el nintildeo los cuadros geneacuteticamente determinados son maacutes frecuentes que los adquiridos sin
embargo es fundamental estudiar las causas adquiridas dado que la mayoriacutea tienen tratamiento
curativo y mejor pronoacutestico
MANIFESTACIONES CLIacuteNICAS
Las formas de presentacioacuten dependen de la edad de inicio y de las caracteriacutesticas propias de cada
enfermedad y seguacuten su curso pueden ser agudas o croacutenicas Eacutestas se resumen en la TABLA 2
TABLA 2 FORMAS DE PRESENTACIOacuteN DE LAS ENFERMEDADES NEUROMUSCULARES (ENM)
Recieacuten nacido hipotoacutenico
Alteraciones ortopeacutedicas (pie bot cavo escoliosis)
Retraso del desarrollo motor
Artrogriposis
Alteracioacuten de la marcha
Trastorno de lenguaje
Caiacutedas frecuentes
3
Trastorno de deglucioacuten
Falta de fuerza
Trastorno respiratorio
Fatigabilidad
Mialgias calambres yo intolerancia al ejercicio
Rabdomiolisis mioglobinuria
DIAGNOSTICO
Anamnesis
El signo cardinal de estos cuadros es la debilidad manifestaacutendose como alteracioacuten de la marcha o
caiacutedas frecuentes Estos mismos siacutentomas son con mayor frecuencia consecuencia de alteracioacuten
cerebral (ej paraacutelisis Cerebral) o falta de equilibrio (Sindrome Cerebeloso)
PERFIL TEMPORAL
La edad de aparicioacuten orienta hacia algunas enfermedades especiacuteficas de mayor frecuencia a distinta
edades que se resumen en la TABLA 3
La causa maacutes frecuente de un cuadro de debilidad grave de inicio en el primer mes de vida es la
Atrofia Muscular Espinal Infantil (Enfermedad de Werdnig Hoffman) en el recieacuten nacido inmediato es
la Distrofia Miotoacutenica congeacutenita En el preescolar y escolar toman relevancia la Distrofia Muscular de
Duchenne y las polineuropatiacuteas como la enfermedad de Charcot - Marie Tooth y en el adolescente la
distrofia de cinturas la de Becker y tambieacuten las polineuropatiacuteas
Cuadros de instalacioacuten aguda o subaguda sugieren en primer teacutermino causas adquiridas
inflamatorias toacutexicas o endocrinas Sin embargo algunas miopatiacuteas metaboacutelicas geneacuteticamente
determinadas pueden debutar en forma aguda con debilidad o intolerancia al ejercicio Tambieacuten un
cuadro infeccioso intercurrente puede generar un agravamiento agudo de una enfermedad geneacutetica
preexistente no evidenciada con anterioridad situacioacuten no infrecuente e lactantes con atrofia
muscular espinal En el nintildeo mayor es necesario investigar exposicioacuten a toacutexicos (alcohol plomo
arseacutenico N-hexano) vitaminas (piridoxina) o faacutermacos que pueden producir una polineuropatiacutea
sensitivo motora adquirida
TABLA 3 APROXIMACIOacuteN DIAGNOSTICA SEGUacuteN EDAD DE INICIO DE LOS SIacuteNTOMAS
Edad de inicio Enfermedades maacutes frecuentes
Recieacuten nacido Distrofia Miotoacutenica
Atrofia espinal
Distrofia muscular congeacutenita
Miopatiacutea nemaliacutenica
Miopatiacutea miotubular (centronuclear)
Miopatiacuteas mitocondriales
Lactante
Atrofia espinal infantil
Miopatiacutea nemaliacutenica
Miopatiacutea del foco central
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Preescolar
Distrofia de Duchenne
Atrofia espinal croacutenica
Distrofia de las cinturas forma severa
Dermatomiositis
Escolar
Distrofia de las cinturas
Distrofia de Becker
Distrofia miotoacutenica
Atrofia espinal (Kugelberg Welander)
Dermatomiositis
Encefalomiopatiacuteas mitocondriales
Polineuropatiacuteas Hereditarias y adquiridas
Adolescente
Distrofia de Becker
Distrofia de las cinturas
Distrofia facioescapulohumeral
Dermatomiositis
Encefalomiopatiacuteas mitocondriales
Polineuropatiacuteas Hereditarias y Adquiridas
EVOLUCIOacuteN
El curso progresivo es habitual en distrofias musculares y atrofias espinales Caracteriacutesticamente las
miopatiacuteas congeacutenitas presentan una evolucioacuten mas benigna La fluctuacioacuten de siacutentomas y predominio
de fatigabilidad es tiacutepico de la Miastenia Gravis Otros cuadros se presentan en forma episoacutedica
como las miopatiacuteas metaboacutelicas y paraacutelisis perioacutedicas Las miopatiacuteas inflamatorias pueden
ocasionalmente presentarse como un cuadro hiperagudo con mioglobinuria
El dolor muscular se asocia a enfermedades agudas de origen miopaacutetico o neurogeacutenico Tanto la
Dermatomiositis como las polineuropatiacuteas de presentacioacuten aguda se asocian a mialgias
REVISIOacuteN POR SISTEMAS evaluar presencia de enfermedades asociadas en el nintildeo o en su familia
- Trastorno de Aprendizaje lenguaje o deficiencia mental frecuentes en Distrofia Miotoacutenica y
Distrofinopatiacuteas
- Diabetes (asociada a Distrofia Miotoacutenica de Steinert citopatiacuteas mitocondriales)
- Hipoacusia (neuropatiacuteas hereditarias miopatiacuteas mitocondriales enfermedad de Refsum)
- Cardiopatiacutea (Distrofinopatiacuteas Distrofia de Emery Dreifuss y de Steinert miopatiacuteas metaboacutelicas
mitocondriales)
- Compromiso ocular (distrofias musculares congeacutenitas cataratas en neuropatiacuteas especiacuteficas y
Distrofia Miotoacutenica)
ANAMNESIS REMOTA PERSONAL Y FAMILIAR
Embarazo Es frecuente el antecedente de distocia de posicioacuten percepcioacuten de movimientos fetales
tardiacuteos o disminuidos polihidroamnios abortos previos o muerte neonatal precoz Antecedentes de
hipotoniacutea dificultades de respiratorias o deglutorias en el periacuteodo neonatal auacuten leves o transitorios
pueden ser orientadores de un trastorno neuromuscular
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Realizar aacuterbol genealoacutegico completo consignando siacutentomas en generaciones sucesivas y
consanguinidad La ausencia de antecedentes familiares no descarta una enfermedad geneacuteticamente
determinada pudiendo corresponder a mutaciones nuevas a casos de paternidad dudosa o casos en
que no hay informacioacuten completa de la familia disponible
EXAMEN FIacuteSICO
- Aspecto facial y general miopatiacuteas que cursan con debilidad facial como la miopatiacutea nemaliacutenica la
Distrofia Faciescaacutepulohumeral o la Distrofia Miotoacutenica se presentan con facies alargada
hipomimia facial boca entreabierta o en ldquoVrdquo invertida Las enfermedades de motoneurona que
cursan con grave debilidad de extremidades tienen caracteriacutesticamente excelente fuerza y miacutemica
facial
- Trofismo pesquisa y distribucioacuten de atrofia o hipertrofia de grupos musculares incluyendo la
lengua Existen patrones particulares de atrofia con compromiso selectivo de ciertos grupos
musculares como el compartimiento posterior del muslo en las calpainopatiacuteas o atrofia del
compartimiento posterior de la pierna en las disferlinopatiacuteas
La hipertrofia muscular generalizada confiere a los nintildeos un aspecto ldquomusculosordquo caracteriacutestico
en Miotoniacuteas Congeacutenitas Un signo claacutesico en la Distrofia de Duchenne es la hipertrofia localizada
en gemelos vasto lateral de cuaacutedriceps lengua deltoides y gluacuteteos
Alteraciones ortopeacutedicas Son frecuentes y muchas veces el primer signo orientador en las
enfermedades neuromusculares El Pie Bot es la contractura aislada maacutes frecuente frecuente en
artrogriposis distrofias musculares congeacutenitas y Distrofia Miotoacutenica Congeacutenita El pie cavo es
frecuente en las polineuropatiacuteas hereditarias y algunas miopatiacuteas congeacutenitas
Fasciculaciones observadas con mayor facilidad en la lengua en reposo son signos de denervacioacuten
frecuentes en las Atrofias Musculares Espinales junto con temblor fino de los dedos debido a
fasciculaciones de los muacutesculos intriacutensecos de las manos (poliminimioclonus)
Postura y marcha La observacioacuten de la marcha permite un acercamiento al componente de la
Unidad Motora afectado La marcha anadina con bamboleo de la pelvis refleja debilidad de
muacutesculos proximales de la cintura pelviana y es caracteriacutestica de miopatiacuteas y Atrofias Espinales
Croacutenicas mientras que la marcha estepada con elevacioacuten exagerada de la rodilla es
caracteriacutestica de las polineuropatiacuteas y de algunas miopatiacuteas distales menos frecuentes
Es necesario examinar la marcha en puntas de pie y talones la manera de correr y de incorporarse
del suelo Nintildeos con debilidad proximal emplean la maniobra de Gowers en que se levantan
apoyando las manos sobre los muslos como si treparan sobre siacute mismos (figura 1a y 1b )
1a 1b
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Evaluacioacuten de fuerza muscular
Se evaluacutean muacutesculos proximales y distales de las 4 extremidades cara y cuello definiendo la
distribucioacuten de la debilidad que permite definir compromiso de motoneurona raiacutez plexo nervio
perifeacuterico unioacuten neuromuscular o muacutesculo Para cuantificar fuerza la escala maacutes utilizada es la Escala
del Medical Research Council (TABLA 4)
TABLA 4 Escala de Medical Research Council (MRC)
5 fuerza normal
4 movimiento activo contra gravedad y resistencia
3 movimiento activo contra gravedad
2 movimiento sin gravedad
1 se palpa contraccioacuten muscular
0 ausencia de contraccioacuten
Evaluar la presencia de miotoniacutea (prolongacioacuten en el tiempo de relajacioacuten del muacutesculo tras la
contraccioacuten) de accioacuten al efectuar un movimiento como empuntildear la mano y de percusioacuten La
miotoniacutea es un fenoacutemeno caracteriacutestico de las miotoniacuteas congeacutenitas paramiotoniacutea algunas de las
Paraacutelisis Perioacutedicas y Distrofia Miotoacutenica de Steinert
El examen de movilidad articular permite identificar contracturas secundarias a muacutesculos
antagonistas con distinto grado de debilidad Las contracturas son maacutes frecuentes en las distrofias
musculares y menos prominentes y maacutes tardiacuteas en las atrofias neurogeacutenicas
El examen de los reflejos osteotendiacuteneos ayuda a definir la topografiacutea de la afeccioacuten En las
enfermedades de motoneurona la hipo o arreflexia es global o de predominio proximal y en las
neuropatiacuteas es de predominio distal En el caso de las radiculopatiacuteas o plexopatiacuteas dependeraacute del
segmento comprometido
Las caracteriacutesticas del examen en el compromiso de la Unidad Motora se resumen en la TABLA 5
TABLA 5 SEMIOLOGIacuteA DE LAS ENFERMEDADES DE LA UNIDAD MOTORA
Debilidad Atrofia ROT Compromiso
sensitivo Contracturas
Motoneurona Proximal +++ ausentes no tardiacuteas
Raiacuteces Radicular +++ radicular dermatoacutemico no
Plexos Poliradicular +++ poliradicular plexual raras
Nervio
perifeacuterico Distal +++
disminuidos
distal distal tardiacuteas
Unioacuten
neuromuscular Fatigabilidad no normales no no
Muacutesculo Proximal ++ disminuidos
proximales no precoces
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LABORATORIO
ENZIMAS MUSCULARES
Muchas enzimas aumentan sus niveles seacutericos en enfermedades musculares transaminasas lactato
dehidrogenasa (LDH) aldolasa y creatinkinasa o creatinfosfokinasa (CK) La necrosis de fibras
musculares aumenta la concentracioacuten seacuterica de CK pero es necesario considerar que tambieacuten lo
aumentan el trauma muscular y el parto (vaginal o cesaacuterea) especialmente durante las primeras 30
horas post parto
ELECTROFISIOLOGIacuteA
La evaluacioacuten electrofisioloacutegica incluye el estudio de conduccioacuten nerviosa sensitiva y motora y el
registro de la actividad eleacutectrica muscular mediante electrodos de aguja introducidos en el muacutesculo
En la electromiografiacutea se analiza
Actividad de insercioacuten que corresponde al dantildeo mecaacutenico provocado en las fibras con la insercioacuten de
la aguja
Actividad espontaacutenea en reposo presencia de fasciculaciones fibrilaciones y ondas positivas
caracteriacutesticas de denervacioacuten La insercioacuten de la aguja puede provocar descargas repetitivas de
potenciales de accioacuten como en las miotoniacuteas o raacutefagas de potenciales de denervacioacuten (ondas
positivas)
Potenciales de accioacuten de unidad motora La activacioacuten del muacutesculo provoca descarga de potenciales de
accioacuten de unidad motora (PAUM) voluntarios que son analizados en cuanto a su duracioacuten amplitud y
fases El PAUM normal tiene 2 a 3 fases dura entre 5 y 15 mseg y su amplitud habitualmente no
excede los 5 mV PAUMs breves pequentildeos y polifaacutesicos son caracteriacutesticos de los procesos
miopaacuteticos En los procesos neuropaacuteticos croacutenicos es comuacuten encontrar potenciales de mayor
amplitud anchos y polifaacutesicos
Patroacuten de interferencia Con el aumento de esfuerzo muscular se genera el reclutamiento proporcional
y ordenado de unidades motoras generando un patroacuten de interferencia completo cuando las
unidades motoras individuales no pueden reconocerse Un patroacuten de interferencia completo con
esfuerzo moderado o leve es caracteriacutestico de los procesos miopaacuteticos primarios en que una gran
cantidad de unidades motoras deben reclutarse para generar la contraccioacuten miacutenimo Por el contrario
en los procesos neuropaacuteticos se registra un patroacuten de interferencia simple en que pocas unidades
motoras descargan a frecuencia aumentada
CONDUCCIOacuteN NERVIOSA
El estudio de conduccioacuten nerviosa (VCN) se basa en el registro de potenciales de accioacuten muscular
mediante la estimulacioacuten eleacutectrica de un nervio en dos puntos distintos y midiendo el tiempo de
aparicioacuten de ambos (latencias) lo que permite calcular la velocidad de conduccioacuten del impulso
nervioso Las anormalidades de la conduccioacuten nerviosa permiten dividir las polineuropatiacuteas en
desmielinizantes - con prolongacioacuten de las latencias y disminucioacuten de las velocidades de conduccioacuten
nerviosa- y axonales en que las latencias y las velocidades son normales pero las amplitudes de los
potenciales estaacuten significativamente reducidas
Los valores de la conduccioacuten nerviosa dependen de la edad siendo en el recieacuten nacido del 50 de lo
observado en el adulto y alcanzando los valores del adulto cerca de los 4 antildeos
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ECOGRAFIacuteA TAC Y RESONANCIA MAGNEacuteTICA DE MUacuteSCULO
Las imaacutegenes de muacutesculo permiten identificar el compromiso selectivo de algunos grupos musculares
en los diferentes segmentos ayudando a orientar el diagnostico
BIOPSIA MUSCULAR
La biopsia muscular puede obtenerse mediante puncioacuten o mediante intervencioacuten quiruacutergica a cielo
abierto La muestra debe ser congelada y sometida a tinciones corrientes teacutecnicas de histoquiacutemica
que permiten diferenciar tipos de fibras y anormalidades estructurales y procedimientos que
permitan el anaacutelisis de proteiacutenas de la membrana de la fibra muscular La microscopia electroacutenica es
de importancia en miopatiacuteas congeacutenitas
GENEacuteTICA MOLECULAR El diagnoacutestico definitivo de muchas de las ENM es posible mediante anaacutelisis
de ADN Los estudios geneacuteticos no permiten distinguir entre fenotipos leves y graves causados por la
misma alteracioacuten geneacutetica por lo que el pronoacutestico sigue dado por el anaacutelisis del conjunto de
elementos cliacutenicos y de laboratorio
Otros estudios
Todos los nintildeos afectados por alguna miopatiacutea deben tener una evaluacioacuten cardiaca completa
(incluyendo electrocardiograma ecocardiograma y un Holter de ritmo en aquellas que cursan con
alteraciones del ritmo cardiacuteaco (Distrofia Miotoacutenica Laminopatiacuteas Emery Driefuss) Exploraciones
neuropsicoloacutegica respiratoria nutricional endocrina oftalmoloacutegica gastrointestinal ortopeacutedica etc
van a depender de la patologiacutea y de las complicaciones maacutes frecuentemente relacionadas a ella
El diagnoacutestico especifico de estas enfermedades permite disentildear un adecuado plan de tratamiento
pesquisa de complicaciones frecuentes asociadas cada cuadro y una asesoriacutea geneacutetica oportuna
ENFERMEDADES MAS FRECUENTES EN EDAD PEDIATRICA
ATROFIAS MUSCULARES ESPINALES (AME)
Son enfermedades hereditarias (autosoacutemicas recesivas) caracterizadas por degeneracioacuten de las
neuronas motoras del asta anterior y de los nuacutecleos motores bulbares El gen alterado ubicado en el
cromosoma 15q112-133 ha sido llamado ldquogen de la supervivencia de las motoneuronasrdquo (SMN gene)
y relacionado al proceso de apoptosis
Se manifiestan cliacutenicamente por debilidad hipotoniacutea arreflexia fasciculaciones de la lengua
trastornos respiratorios contracturas y escoliosis El desarrollo intelectual es normal en todas las
formas de la enfermedad
Se han clasificado seguacuten edad de presentacioacuten y severidad en tres formas (TABLA 6)
TABLA 6 CLASIFICACIOacuteN CLIacuteNICA DE LA ATROFIAS ESPINALES (AME)
tipo inicio curso fallecimiento
1 (grave) RN - 6 meses no se sientan lt 2 antildeos
2 (intermedio) lt 18 meses no se paran gt 2 antildeos
3 (leve) gt 18 meses se paran solos adulto
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En la praacutectica puede ser difiacutecil definir el momento de inicio y delimitar las tres formas descritas asiacute se
ha sugerido que existe un continuo entre las formas severas y precoces en un extremo y las leves de
inicio tardiacuteo en el otro
AME tipo 1 Enfermedad de Werdnig-Hoffmann
Se inicia habitualmente en los primeros 6 meses de vida Los recieacuten nacidos con debilidad e hipotoniacutea
son vulnerables al stress del nacimiento y pueden sufrir compromiso hipoacutexico isqueacutemico que puede
agregarse al cuadro de base y dificultar el diagnoacutestico
En el lactante se observan escasos movimientos espontaacuteneos hipotoniacutea y debilidad generalizada que
contrasta con un excelente contacto psicosocial y alerta al medio La debilidad muscular de tronco y
extremidades es simeacutetrica mayor en muacutesculos proximales y en extremidades inferiores La debilidad
de cuello es significativa con incapacidad de sostener la cabeza No hay debilidad facial ni de
muacutesculos extraoculares diafragma o compromiso miocaacuterdico La atrofia muscular no es evidente por
el aumento de grasa subcutaacutenea
En decuacutebito presenta una postura en rana con brazos en jarra con codos y rodillas en contacto con la
camilla El toacuterax presenta una morfologiacutea caracteriacutestica llamado ldquoen campanardquo por compromiso de
musculatura intercostal e indemnidad diafragmaacutetica con distensioacuten abdominal y recesioacuten costal en
inspiracioacuten Esta es una caracteriacutestica que permite diferenciar este trastorno de otros cuadros de
inicio neonatal
El compromiso bulbar puede manifestarse por atrofia y fasciculaciones de la lengua y trastorno de la
deglucioacuten que requieren de alimentacioacuten por sonda La presencia de arreflexia indemnidad facial y
cardiaca son signos claves orientadores del diagnoacutestico
El fallecimiento ocurre dentro de los primeros 2 antildeos de vida por insuficiencia respiratoria
generalmente agravada por infecciones intercurrentes Actualmente la sobrevida de este grupo de
pacientes ha aumentado en relacioacuten al uso de ventilacioacuten asistida
AME tipo 2 intermedia Se presenta con debilidad de predominio proximal y arreflexia de inicio
despueacutes de los 6 meses de vida Son nintildeos que logran sentarse solos pero no descargar peso El
poliminimioclonus es maacutes frecuente que en la forma aguda El compromiso bulbar suele ser menos
prominente El curso es lentamente progresivo con sobrevida hasta la adolescencia o adultez
dependiendo de la funcioacuten respiratoria Escoliosis y contracturas son muy frecuentes
AME tipo 3 (Kugelberg-Welander) Son nintildeos que tienen desarrollo normal los primeros 18 meses de
vida A fines de la primera deacutecada o despueacutes inician marcha bamboleante y dificultades para subir
escaleras debido a debilidad en la cintura pelviana Los reflejos osteotendiacuteneos pueden estar
disminuidos o normales Tiene un curso estacionario o lentamente progresivo con deterioro 8 a 10
antildeos del inicio por crecimiento inmovilizacioacuten o aumento de peso
DIAGNOacuteSTICO DE LAS AME
El diagnoacutestico se establece sobre la base de
1 Los hallazgos cliacutenicos descritos Son criterios de exclusioacuten la existencia de trastornos sensitivos
disfuncioacuten del sistema nervioso central artrogriposis como elemento predominante y
compromiso de otras aacutereas del sistema nervioso
2 La Creatinkinasa (CK) es normal o levemente elevada
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3 La electromiografiacutea de gran utilidad en el diagnoacutestico muestra actividad de denervacioacuten y
potenciales de alto voltaje (potenciales gigantes) que descargan a alta frecuencia con un patroacuten
de interferencia empobrecido La velocidad de conduccioacuten nerviosa motora es normal o
levemente enlentecida y pueden encontrarse potenciales motores de baja amplitud Requisito
para el diagnoacutestico es la conduccioacuten sensitiva normal
4 En la AME no existe compromiso cardiacuteaco y el ECG es normal Puede observarse una liacutenea de
base temblorosa debido a fasciculaciones de muacutesculos intercostales
5 La biopsia muscular evidencia atrofia de grandes grupos de fibras de ambos tipos contiguos a
grupos de fibras normales o hipertroacuteficas En algunas formas de AME grave en la fase inicial el
muacutesculo puede mostrar una atrofia universal de las fibras (Fig 2)
6 El anaacutelisis geneacutetico del gen SMN con delecioacuten de exones 7 y 8 confirma el diagnoacutestico en el 95 de
los casos reemplazando a la biopsia muscular en el diagnoacutestico de estos cuadros
TRATAMIENTO
El tratamiento variacutea en las distintas formas de la enfermedad con consideraciones generales como
1 Manejo de secreciones respiratorias entrenando a los padres en el drenaje de secreciones
2 Manejo agresivo de infecciones respiratorias (incluyendo antibioacutetico-terapia profilaacutectica en formas
graves) lo que permite reducir episodios de neumoniacuteas y hospitalizaciones mejorando calidad de vida
3 Prevencioacuten de contracturas y deformidades sedestacioacuten en silla adaptada oacutertesis livianas
instrumentacioacuten de columna
4 Promocioacuten de la de deambulacioacuten oacutertesis largas con soporte gluacuteteo
5 Kinesiterapia motora y respiratoria destinada a preservar fuerza muscular y funcioacuten ventilatoria
6 Asistencia ventilatoria de indicacioacuten cada vez maacutes extendida aunque controvertida incluso en formas
graves y de presentacioacuten precoz
7 Consejo geneacutetico a la familia
Numerosos protocolos de investigacioacuten en esta enfermedad con diversos faacutermacos muchos de ellos
en curso no han demostrado auacuten efectividad definida en las diferentes formas de AME
NEUROPATIacuteAS
Corresponden a trastornos del nervio perifeacuterico que se manifiestan cliacutenicamente por compromiso
motor y sensitivo hipo o arreflexia y atrofia muscular de predominio distal
Comprende desde el punto de vista etiopatogeacutenico tres grupos polineuropatiacuteas hereditarias
adquiridas y las asociadas a trastornos neurodegenerativos (leucodistrofias ataxia talangiectasia etc)
Fig2 AME tipo 1 Histopatologiacutea atrofia de grandes grupos con grupos de fibras hipertroacuteficas
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El diagnoacutestico se basa en la cliacutenica y la electrofisiologiacutea (estudios de conduccioacuten nerviosa y
electromiografiacutea) Estudios complementarios como anaacutelisis de LCR buscando hiperproteinorraquia o
Resonancia Magneacutetica de Meacutedula espinal en busca de captacioacuten radicular de contraste tienen un rol
fundamental en el diagnostico de polineuropatiacutea croacutenica desmielinizante inflamatoria Estudios
geneacutetico moleculares tienen indicacioacuten en la tipificacioacuten de polineuropatiacutea hereditaria La biopsia de
nervio tiene un rol limitado espacialmente en Neuropediatriacutea dado que muchos hallazgos
histopatoloacutegicos pueden ser comunes e inespeciacuteficos y aquellos especiacuteficos (vasculitis) ocurren en
patologiacuteas infrecuentes en nintildeos
El estudio de conduccioacuten nerviosa en la familia permite identificar otros individuos afectados muchas
veces asintomaacuteticos
El diagnoacutestico diferencial de las formas hereditarias debe hacerse siempre con las adquiridas dado
que estas uacuteltimas tienen un tratamiento especiacutefico de eficacia demostrada
I NEUROPATIacuteAS HEREDITARIAS
Se han agrupado bajo distintas denominaciones NHSM o neuropatiacuteas hereditarias sensitivo-motoras
o en la actualidad como o Charcot Marie Tooth (CMT) en sus diferentes formas La clasificacioacuten actual
se basa en la geneacutetica de estas enfermedades(TABLA 7)
Charcot- Marie- Tooth tipo 1 (autosoacutemica dominante) es la forma maacutes frecuente de las neuropatiacuteas
hereditarias Se inicia dentro de la primera deacutecada de la vida con trastorno de la marcha caiacutedas
frecuentes contracturas distales principalmente a nivel aquiliano y debilidad distal Es frecuente la
consulta por pie cavo El compromiso de sensibilidad vibratoria antecede habitualmente al
compromiso cliacutenico de las otras modalidades sensitivas El curso es generalmente lentamente
progresivo
TABLA 7 CLASIFICACIOacuteN DE LAS NEUROPATIacuteAS HEREDITARIAS
Neuropatiacutea Herencia Edad
inicio Debilidad ROT VCN promedio
CMT 1A PMP-22 17p11 AD 1ordf dec distal ausentes 15 - 20 ms
CMT 1B (P0) 1q22 AD 1ordf dec distal ausentes lt20 ms
CMT 1C (EGR2) 10q21 AD 2ordf dec distal ausentes 26 - 42 ms
CMTX (Connexin-32) Xq13 Semi- AD 2ordf dec distal ausentes
distal 25 - 40 ms
CMT 2A 1p36 AD 10 a distal ausentes
distal gt 38 ms
CMT 2B 3q AD 2ordf dec distal +
Sensitiv
ausentes
distal axonal
CMT 2C AD 1ordf dec distal y cuerdas
vocales ausentes gt 50 ms
CMT 2D 7p14 AD 16 -30 a distal disminuidos axonal
CMT 2E (NF-68) 8p21 AD 10 -30a distal disminuidos axonal
CMTR-Ax (Ouvrier) AR 1ordf dec distal disminuidos axonal
CMTR-Ax 1q21 AR 2ordf dec distal disminuidos axonal
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Cowchock Xq24-q26 1ordf dec distal ausentes axonal
HNPP (PMP-22) 17p11 AD 3ordf dec focal episoacutedica normal Atrapamientos
DSS (HMSN 3) P0 ARPMP-
22AD 8q23 AD 2 a grave ausentes lt10 ms
Neuropatiacutea Congeacutenita
por Hipomielinizacioacuten
P0 EGR2
PMP-22 AR RN grave ausentes lt10 ms
CMT 4A 8q13 AR Escolar distal Disminuidos Lenta
CMT4B Myotubularin-
relatprotein-2 11q23 AR 2 - 4 a distal y proximal Ausentes Lenta
CMT 4C 5q23 AR 5 - 15 a Retraso marcha Disminuidos 14 - 32 ms
CMT4D(Lom)
(N-myc Downstream-
Reg Gene 1)
8q24 AR 1 - 10 a Alteracioacuten
marcha Ausentes 10 - 20 ms
CMT 4E (EGR2) 10q21 AR RN Hipotoniacutea
lactancia Ausentes 9 - 20 ms
CMT 4F 19q13 AR 1 - 3 a Retraso motor Ausentes ausente
NEUROPATIacuteAS ADQUIRIDAS
SINDROME DE GUILLAIN BARRE
El Sindrome de Guillain Barre (SGB) se define como una poliradiculoneuropatiacutea caracterizada por una
paraacutelisis arrefleacutectica Tiene una incidencia de alrededor de 1 por 100000 nintildeos menores de 18 antildeos
y 16 varones afectados por cada mujer
Aunque su fisiopatologiacutea no se ha explicado en forma cabal existe evidencia que se trata de una
enfermedad autoinmune frecuentemente gatillada por una infeccioacuten precedente En alrededor del
65 de los casos existe un antecedente de infeccioacuten entre 3 diacuteas y dos semanas previo al inicio de la
desmielinizacioacuten Los microorganismos involucrados son muacuteltiples Especial intereacutes ha despertado la
asociacioacuten en forma definida con Campylobacter Micoplasma citomegalovirus virus de Epstein Barr
virus vacuna probable con varicela zoster sarampioacuten parotiditis hepatitis A y B y posible con
rubeacuteola influenza A y B y virus coxsackie y echo Maacutes recientemente se ha implicado el virus de
inmunodeficiencia humana Se ha demostrado en estudios epidemioloacutegicos que el riesgo de
desarrollar un SGB aumenta 100 veces en los 2 meses siguientes a una infeccioacuten sintomaacutetica con
Campylobacter
Actualmente se considera un teacutermino descriptivo ya que es un cuadro con maacutes de un mecanismo
patoloacutegico involucrado 1) agresioacuten inmune primaria a superficie de ceacutelula de Schwann en la
Polineuropatiacutea Inflamatoria Desmielinizante Aguda y 2) Agresioacuten inmunoloacutegica primaria a epitopos
en membrana axonal en las formas axonales
Las diferencias maacutes significativas entre los subtipos apuntan a caracteriacutesticas patoloacutegicas
electrodiagnoacutesticas y en el caso del Sindrome de Miller Fisher tambieacuten cliacutenicas sin embargo
mantienen similitudes cliacutenicas y de LCR suficientes como para incluirlos en la denominacioacuten de SGB
(TABLA 8)
13
De acuerdo a estudios epidemioloacutegicos la forma Desmielinizante Inflamatoria Aguda (AIDP sigla en
ingleacutes) constituye la forma maacutes frecuente en paiacuteses occidentales (85 a 90 de los casos) aunque en
paiacuteses como China Meacutexico y Peruacute son mas prevalente las formas axonales La variante de Miller
Fisher constituye alrededor del 3 a 5 de los casos en occidente
TABLA 8 PATRONES DE COMPROMISO EN SINDROME GUILLAIN-BARRE
I Agudo inflamatorio desmielinizante (AIDP)
II Axonal
o Agudo motor y sensitivo axonal neuropatiacutea (AMSAN)
o Agudo motor axonal neuropatiacutea (AMAN)
III Sindrome Miller Fisher
IV Patrones Restringidos (asociacioacuten con SGB controvertida pueden ser variantes de AIDP)
como siacutendrome sensitivo puro pandisautonomiacutea variantes motoras restringidas y otras
FORMA DESMIELINIZANTE INFLAMATORIA AGUDA (AIDP)
El cuadro cliacutenico claacutesico es de relativo faacutecil diagnoacutestico y se basa en criterios diagnoacutesticos definidos
por Asbury y Cornblath en 1995 (TABLA 9) Los criterios requeridos para el diagnoacutestico incluyen
debilidad progresiva en maacutes de un miembro y arreflexia El grado de compromiso variacutea desde miacutenima
debilidad en las piernas con o sin ataxia a paraacutelisis de extremidades tronco y musculatura inervada
por los pares craneanos incluyendo paraacutelisis bulbar facial y oftalmoplejia En nintildeos es frecuente el
inicio con dolor o parestesias en extremidades inferiores
Se produce una progresioacuten ascendente de la debilidad la que llega a su maacuteximo en 2 semanas en el
75 de los casos 3 semanas en el 80 y 4 semanas en maacutes del 90 de los casos En los casos maacutes
graves puede presentarse inestabilidad vasomotora hipertensioacuten arritmias cardiacuteacas y secrecioacuten
inapropiada de hormona antidiureacutetica Alrededor del 5 de los pacientes presentan oftalmoparesia
ocasionalmente de gravedad tal que hace plantear una miastenia o botulismo y edema de papila en
menos del 5
Si la debilidad progresa o recidiva despueacutes de las 8 semanas desde el inicio se considera el diagnoacutestico
de Polineuropatiacutea Inflamatoria Desmielinizante Croacutenica
TABLA 9 CRITERIOS DIAGNOacuteSTICOS DE SIacuteNDROME GUILLAIN-BARRE
Criterios Necesarios Criterios de Sosteacuten Criterios exclusioacuten
Debilidad de extremidades
progresiva simeacutetrica
Signos sensitivos leves Otras causes de
neuropatiacutea aguda (Ej
Porfiria difteria)
Arreflexia (o hiporreflexia) Compromiso nervios craneales
especialmente el 7deg (50 casos)
14
Progresioacuten lt 4 semanas Disfuncioacuten autonoacutemica
LCR proteiacutena elevada (despueacutes de
la 1 a semana)
LCR ceacutelulas lt 20
Electrofisiologiacutea caracteriacutesticas de
desmielinizacioacuten
LABORATORIO
Es caracteriacutestica la elevacioacuten de la concentracioacuten de proteiacutenas en el liacutequido cefalorraquiacutedeo sin
aumento de celularidad (lt 10 ceacutelulas por mm3)
El estudio electrofisioloacutegico se considera indispensable para el diagnoacutestico ya que tiene implicancias
en el tratamiento y pronoacutestico Los signos electrofisioloacutegicos maacutes precoces son la ausencia de reflejo
H la disminucioacuten en la amplitud de los potenciales musculares evocados por electroestimulacioacuten
(CMAP) y bloqueo de conduccioacuten Posteriormente se produce enlentecimiento de la velocidad de
conduccioacuten mayor en segmentos proximales con prolongacioacuten de la latencia de la onda F La
presencia de fibrilaciones y ondas positivas se correlaciona con compromiso axonal Para el
diagnostico electrofisioloacutegico deben cumplirse los criterios de Delanoe y cols
La resonancia magneacutetica con gadolinio puede demostrar refuerzo de raiacuteces o nervios perifeacutericos en
algunos pacientes pero estos hallazgos no son especiacuteficos y no se requieren para el diagnoacutestico Su
indicacioacuten se relaciona maacutes bien al descarte de patologiacutea medular en casos atiacutepicos
NEUROPATIacuteA AXONAL MOTORA AGUDA (AMAN)
La Neuropatiacutea Axonal Motora Aguda corresponde a la forma epideacutemica descrita en China asociada
con Campylobacter Jejuni Se han ido reconociendo con mayor frecuencia casos esporaacutedicos en
paiacuteses occidentales especialmente Ameacuterica Latina donde podriacutean alcanzar a un 40 de los casos de
SGB Las diferencias cliacutenicas con la AIDP consisten en la ausencia de sintomatologiacutea sensitiva y
reflejos osteotendinosos en ocasiones conservados o incluso hiperactivos Los pacientes con la
forma axonal motora pura tienden a tener un mejor pronoacutestico y una recuperacioacuten similar a la AIDP
probablemente relacionado a degeneracioacuten distal de axones maacutes que a degeneracioacuten difusa El
tratamiento de eleccioacuten seriacutea la inmunoglobulina IV ya que se ha descrito falta de respuesta a la
plasmafeacuteresis
NEUROPATIacuteA AXONAL SENSITIVO MOTORA AGUDA (ASMAN)
Corresponde a la primera descripcioacuten del tipo axonal de Guillain Barre en 1986 por Feasby y cols que
generoacute controversia ya que hasta entonces solo se aceptaba la forma desmielinizante Es maacutes
frecuente en adultos con destruccioacuten axonal y recuperacioacuten lenta y parcial
SINDROME MILLER FISHER
Descrito en 1956 por C Miller Fisher se caracteriza por la presencia de ataxia de extremidades
arreflexia y oftalmoplejia externa Corresponde al 5 de los casos en adultos y 1 de los casos en
edad pediaacutetrica Mas del 90 de los casos tienen anticuerpos IgG antiganglioacutesido anti-GQ1b
15
PATOLOGIacuteA EN SGB
En la forma desmielinizante aguda (AIDP) existe inflamacioacuten focal y difusa con infiltracioacuten linfociacutetica y
de macroacutefagos afectando fibras sensitivas y motoras con mayor compromiso de raiacuteces y plexos
proximales adyacentes En estudios de autopsias en enfermedad de pocos diacuteas de evolucioacuten Hafer-
Macko y cols describen una activacioacuten del complemento en toda la superficie de la ceacutelula de
Schwann con posterior vacuolizacioacuten de la mielina La activacioacuten de complemento seriacutea consecuencia
de la adherencia de anticuerpos a epiacutetopos en la membrana mas externa de la ceacutelula de Schwann y
esta activacioacuten generariacutea apertura poros entrada de calcio a la ceacutelula y activacioacuten de enzimas
proteasas y fosfolipasas capaces de degradar las proteiacutenas de la mielina Lipopolisacaacuteridos aislados de
C Jejuni comparten epiacutetopos glicoconjugados con el nervio perifeacuterico incluyendo GM1 GQ1b y
GD1a
La patologiacutea de las formas axonales se caracteriza por no presentar inflamacioacuten El hallazgo principal
es la degeneracioacuten axonal El ataque inmune primario en estas formas parece estar dirigido a los
nodos motores de Ranvier exista o no degeneracioacuten axonal
En la ASMAN el ataque inmune se dirige a nodos de Ranvier de fibras motoras y sensitivas con la
misma secuencia de fenoacutemenos descritos para la AMAN
1) activacioacuten de complemento
2) adhesioacuten de macroacutefagos a los nodos
3) apertura de espacios periaxonales
4) migracioacuten de macroacutefagos a los espacios periaxonales
5) contraccioacuten axonal consecuente y degeneracioacuten axonal
DIAGNOacuteSTICO DIFERENCIAL
Se deben considerar cuadros frecuentes en nintildeos como poliomielitis (virus polio vacuna) o
infecciones virales que determinan cuadros tipo polio Si hay compromiso del sistema nervioso central
considerar la encefalomielitis aguda diseminada y si el curso se prolonga maacutes allaacute de las 4 semanas la
Poliradiculoneuritis desmielinizante inflamatoria croacutenica (CIDP) En cuadros con compromiso sensitivo
o esfinteriano grave o persistente debe descartarse una mielopatiacutea en primer teacutermino una
compresioacuten medular La peacuterdida temprana de reactividad pupilar debe hacer sospechar un Botulismo
Otros cuadros a considerar incluyen la Difteria Polirradiculopatiacutea de Lyme Porfiria (dolor abdominal
convulsiones psicosis) Miastenia Gravis Dermatomiositis aguda e intoxicacioacuten por oacutergano fosforados
TRATAMIENTO
Todo paciente debe ser hospitalizado en un centro con UCI y experiencia en el manejo de esta
patologiacutea La plasmafeacuteresis y las inmunoglobulinas intravenosas (IgG IV) han demostrado similar
eficacia acelerando la recuperacioacuten aunque no disminuyen la mortalidad En nintildeos por las
dificultades que plantea llevar a cabo una plasmafeacuteresis completa se acepta como tratamiento de
primera liacutenea la Inmunoglobulina IV en dosis total de 2 gramoskg de peso administradas en 2 a 5
diacuteas En el uso de plasmafeacuteresis se recomienda recambio plasmaacutetico de 4 sesiones (50mlkg cu) para
las formas moderadas a graves y 2 sesiones para las formas leves
16
La decisioacuten de tratar con plasmafeacuteresis o inmunoglobulinas depende del estado funcional Se
considera adecuado tratar incluso a los pacientes ambulantes pero que no logran caminar maacutes de 5
metros sin asistencia Los corticoides no mejoran la evolucioacuten respecto al placebo
Otras medidas de importancia incluyen cuidar posicionamiento prevenir la aparicioacuten de contracturas
y escaras y asegurar un aporte caloacuterico proteico adecuado
Un 30 de los pacientes requiere ventilacioacuten asistida un 85 se recupera ad integrum y la mortalidad
es de alrededor de un 5 a 15 Entre un 5-10 presentaraacuten una Polineuropatiacutea Desmielinizante
Inflamatoria Croacutenica
POLIRRADICULONEUROPATIacuteA CROacuteNICA DESMIELINIZANTE INFLAMATORIA (CIDP )
Es un cuadro comuacuten probablemente subdiagnosticado y tratable con una prevalencia estimada de
05 por 100000 nintildeos y 1 a 2 por 100000 adultos
La semejanza cliacutenica con la variedad aguda y los efectos beneficiosos del tratamiento
inmunomodulador apuntan a una patogenia inmunomediada El espectro de la presentacioacuten cliacutenica se
ha ampliado significativamente como tambieacuten las herramientas diagnoacutesticas y las opciones
terapeacuteuticas
La forma claacutesica se manifiesta por debilidad proximal y distal en ocasiones muy prominente proximal
con compromiso axial y de flexores de cuello pudiendo ser asimeacutetrica con hipo o arreflexia la
alteracioacuten sensitiva suele ser leve distal y de predominio en extremidades inferiores dolorosa o
restringida a umbrales de sensibilidad vibratoria Puede acompantildearse de alteraciones autonoacutemicas
como alteraciones miccionales o sindrome de Horner y en algunos casos de compromiso de sistema
nervioso central manifestado por papiledema mielopatiacutea o ataxia o puramente imagenoloacutegico con
alteraciones desmielinizantes en neuroeje
Este cuadro se instala en un periacuteodo mayor a 8 semanas separaacutendose asiacute del SGB La evolucioacuten
cliacutenica puede ser croacutenica recurrente maacutes frecuente en nintildeos monofaacutesica o progresiva en meses o
incluso antildeos
Los estudios de conduccioacuten muestran desmielinizacioacuten y existe elevacioacuten de proteiacutenas en el LCR La
Resonancia Magneacutetica de meacutedula espinal pueden mostrar captacioacuten multirradicular del medio de
contraste paramagneacutetico El diagnoacutestico se basa esencialmente en cliacutenica y electrofisiologiacutea siendo el
estudio de LCR y la Biopsia de Nervio controvertidos en cuando a su utilidad para el diagnoacutestico
III NEUROPATIacuteAS ASOCIADAS A CUADROS NEUROMETABOacuteLICOS YO NEURODEGENERATIVOS Pueden ser axonales o desmielinizantes y constituir un elemento prominente que permite orientar al
diagnoacutestico Las maacutes frecuentes se presentan en la TABLA 10
17
TRATAMIENTO
Medidas generales
Mantencioacuten de peso adecuado evitando sobrepeso
Kinesiterapia destinada a fortalecer musculatura proximal y prevenir contracturas
Uso de zapatos adecuado oacutertesis tibioperoneas o cirugiacuteas correctivas (tenotomiacutea de Aquiles
artrodesis)
Medidas especiacuteficas (seguacuten la causa)
- Consejo geneacutetico en las Neuropatiacuteas hereditarias
- Inmunoglobulina hiperinmune y plasmafeacuteresis en Guillain Barreacute
- Corticoesteroides Inmunoglobulina hiperinmune y plasmafeacuteresis en la Polineuropatiacutea Croacutenica
Desmielinizante Inflamatoria
- Tratamiento del cuadro de base en las neuropatiacuteas asociadas a trastornos inmunoloacutegicos y
metaboacutelicos
- Suspender exposicioacuten al toacutexico en las neuropatiacuteas de ese origen
ENFERMEDADES DE LA UNION NEUROMUSCULAR
Pueden dividirse en trastornos adquiridos como la Miastenia Gravis la Miastenia neonatal transitoria
y el Botulismo Infantil y hereditarios que comprenden los Siacutendromes Miasteacutenicos Congeacutenitos
SINDROMES MIASTEacuteNICOS CONGEacuteNITOS (TABLA 11)
Aunque poco frecuentes la presencia de siacutentomas miasteacutenicos en un nintildeo debe hacer plantear esta
posibilidad y considerarlos en el diagnoacutestico diferencial del recieacuten nacido hipotoacutenico y algunos casos
de artrogriposis
TABLA 10 NEUROPATIacuteAS ASOCIADAS A CUADROS NEUROMETABOacuteLICOS Y0 NEURODEGENERATIVOS
Axonales Desmielinizantes
Ataxia de Friedreich
Neuropatia axonal gigante
Mitocondriales
Tirosinemia
Enfermedad de Fabry
Chediak Higashi
Ataxia telangiectasia
Adrenomieloneuropatiacutea
A- betalipoproteinemia
Glicoproteiacutenas
Sindrome de Cockayne
Enfermedad de Farber
Leucodistrofia de Krabbe
Leucodistrofia metacromaacutetica
Enfermedad de Refsum
Distrofia Muscular Congeacutenita merosina (-)
PelizaeusMerzbacher
Niemann-Pick
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La mayoriacutea son de presentacioacuten precoz (infancia o preescolar) a excepcioacuten de algunos siacutendromes de
canal de acetilcolina lento y la miastenia familiar de cinturas sin embargo pueden evolucionar hacia
formas menos severas dificultando distinguir estos cuadres de la miastenia autoinmune en el nintildeo
mayor Dos cuadros importantes de conocer son la Miastenia Familiar Infantil (autosoacutemica recesiva) y
el siacutendrome de Canal Lento (autosoacutemico dominante) que presentan un tratamiento maacutes especiacutefico y
mejor pronoacutestico La fluctuacioacuten marcada de siacutentomas sugiere una MG Congeacutenita con apnea
episoacutedica el compromiso pupilar con respuesta fotomotora lenta una deficiencia de
acetilcolinesterasa en la placa neuromuscular La mayoriacutea de los cuadros excepto este uacuteltimo
responden al uso de anticolinesteraacutesicos Otras alternativas terapeacuteuticas a considerar incluyen la 4-
aminopiridina agente liberador de acetilcolina de mayor efectividad en los siacutendromes de canales
raacutepidos y la quinidina o fluoxetina en los siacutendromes de canales lentos
TABLA 11 SIacuteNDROMES MIASTEacuteNICOS CONGEacuteNITOS
1) DEFECTOS PRESINAacutePTICOS
a Miastenia Gravis Congeacutenita con apnea episoacutedica (Familiar infantil) defecto en resiacutentesis o
movilizacioacuten de Acetilcolina (Ach)
b Pobreza de vesiacuteculas sinaacutepticas y liberacioacuten reducida de Ach
c Tipo Lambert-Eaton
2) DEFECTO SINAacutePTICO
a Deficiencia de Acetilcolinesterasa (AChE) en unioacuten neuromuscular
3) DEFECTOS POST-SINAacutePTICOS TRASTORNOS DE RECEPTORES DE ACH (ACHR)
a anormalidades cineacuteticas en la funcioacuten de AchR
b Nuacutemero Reducido de AchR en UNM
c Respuesta aumentada a Ach siacutendromes de canal AchR lento
d Cierre retrasado del canal
e Reaperturas repetidas de canal
f Respuesta reducida a Ach siacutendromes canal raacutepido
g Trastornos sub unidad
h Nuacutemero normal de AchRs en UNM
i Respuesta Reducida a ACh
ii Baja afinidad por Ach de AchR
iii Baja Probabilidad de apertura del canal
iv Alta conductancia y cierre raacutepido de receptores ACh
i Nuacutemero aumentado de AchRs en UNM
i Siacutendromes canal de AchR L262M
ii Sin anormalidades cineacuteticas en funcioacuten de AchR
iii Nuacutemero Reducido de AchRs en UNM
iv mutaciones AchR generalmente subunidad
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MIASTENIA GRAVIS (MG) AUTOINMUNE
La Miastenia Gravis (MG) cuyo nombre proviene del latiacuten y griego y significa ldquodebilidad muscular
graverdquo es un trastorno caracterizado cliacutenicamente por una debilidad despueacutes de la actividad muscular
repetida o sostenida que mejora con el reposo La caracteriacutestica cardinal de la enfermedad es la
fatigabilidad Los nintildeos muestran progresivo compromiso a lo largo del diacutea con fluctuaciones de la
debilidad o de la ptosis
Tiene una prevalencia estimada de 15 x 100000 habitantes y una incidencia de 11 x 100000
habitantes por antildeo La MG juvenil que se manifiesta antes de los 15 antildeos de edad representa entre el
10 y 20 del total de casos en poblacioacuten occidental Un 4 de los casos se presenta antes de los 10
antildeos y solo entre 1 y 2 en el lactante menor de 2 antildeos Antes de la pubertad no existe preferencia
por sexos pero en edades posteriores es maacutes frecuente en las nintildeas Las diferencias demograacuteficas
reportadas pueden representar diferente predisposicioacuten geneacutetica o factores desencadenantes y
tambieacuten pueden influir en la respuesta a la terapia
CLINICA
Claacutesicamente se presenta con ptosis uni o bilateral y diplopia con conservacioacuten del reflejo pupilar
fotomotor de inicio relativamente suacutebito en maacutes del 80 de los pacientes Sin embargo solo en un
15 la debilidad se mantiene en los muacutesculos extraoculares La generalizacioacuten de la fatigabilidad
ocurre en los primeros 6 meses de la enfermedad en la mayoriacutea de los pacientes Los muacutesculos
faciales flexores del cuello y extensores de la muntildeeca son los maacutes afectados Especial importancia
reviste la aparicioacuten de siacutentomas bulbares manifestados por dificultad para tragar con salida de
liacutequidos por la nariz o cambios en la voz La variabilidad de los siacutentomas y de la distribucioacuten de la
debilidad y la fatigabilidad como siacutentoma inespeciacutefico que puede ser atribuida a otros cuadros como
depresioacuten o conversioacuten son causas de retraso en el diagnoacutestico La forma de comienzo con crisis
miasteacutenica es una emergencia meacutedica que ocurre entre el 7 y 10 de los pacientes con MGJ con maacutes
frecuencia en los post puacuteberes Los siacutentomas oculares suelen dominar el cuadro en tanto los bulbares
determinar la gravedad La fatigabilidad y debilidad muscular en MG aumenta con la actividad stress
yo altas temperaturas y mejora luego de periodos de reposo y con el friacuteo
Existen diferentes clasificaciones cliacutenicas de las cuales las maacutes utilizadas son las de Osserman basada
en instalacioacuten de la debilidad y compromiso muscular preferente (TABLA 12) y Oosterhius basada en
gravedad del compromiso (TABLA 13) de gran utilidad en seguimiento cliacutenico
TABLA 12 CLASIFICACIOacuteN DE OSSERMAN (OSSERMAN 1958)
Grupo I Ocular Grupo II A Generalizada leve Grupo II B Generalizada Moderada a Grave o compromiso bulbar o ambos Grupo III Crisis Miasteacutenica Aguda-Grave en semanasmeses Grupo IV Tardiacutea-severa marcado compromiso bulbar
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TABLA 13 CLASIFICACIOacuteN CLIacuteNICA SEGUN GRADO DE SEVERIDAD (Oosterhius 1992)
Clase 0 Normal
Clase 1 Miacutenimas alteraciones
Clase 2 Claros signos post ejercicio
Clase 3 Claros signos en reposo
Clase 4 Soporte permanente en AVD
Clase 5 Soporte respiratorio
DIAGNOSTICO
La historia y examen cliacutenico orientan fuertemente al diagnostico Los antecedentes familiares y el
examen de los padres y hermanos puede orientar hacia un siacutendrome miasteacutenico congeacutenito
Examen de estimulacioacuten repetitiva en defectos presinaacutepticos se registra un incremento en amplitud
mayor al 200 del potencial de accioacuten muscular con estimulo eleacutectrico de alta frecuencia En
defectos post sinaacutepticos como Miastenia Gravis se registra un decremento patoloacutegico (gt 15 en el
quinto potencial) con la estimulacioacuten a baja frecuencia Tiene sensibilidad limitada (inferior a 60 en
Mistenias Gravis que no se han generalizado)
Prueba de Edrofonio (Tensiloacutenreg) El cloruro de edrofonio es un anticolinesteraacutesico que se une
temporalmente a la acetilcolinesterasa de la hendidura sinaacuteptica optimizando la unioacuten de la
Acetilcolina a los receptores post-sinaacutepticos mejorando transitoriamente los siacutentomas y signos de
Miastenia Gravis con mejoriacutea cliacutenica de la debilidad La dosis es 01 mgKg IV (o 015 mgKg IM o
sc que prolonga el efecto) precedido por una dosis de prueba de 001mgKg
Prueba de Neostigmina anticolinesteraacutesico similar al cloruro de edrofonio de inicio de accioacuten maacutes
lenta y de efecto maacutes prolongado se utiliza para evaluacioacuten diagnoacutestica cuando no se dispone de
edrofonio La dosis es 004 mgKg de administracioacuten subcutaacutenea teniendo disponible atropina en
dosis de 001mgKg para manejo de efectos adversos agudos
Electromiografiacutea de fibra uacutenica es la prueba maacutes sensible para detectar trastornos de la transmisioacuten
neuromuscular en vivo Permite evidenciar la variabilidad de los potenciales de accioacuten de fibras
aisladas que se incrementa en defectos de la UNM Requiere colaboracioacuten del paciente lo que limita
su uso en nintildeos
Anticuerpos contra receptores de acetilcolina (Ac antiRAch) Es el examen diagnoacutestico de mayor
sensibilidad y especificidad en Miastenia Gravis que confirma la naturaleza disinmune de esta
enfermedad Existen tres tipos de anticuerpos bloqueadores moduladores y de ligamiento Los Ac
antiRAch estaacuten presentes en un 75-85 de los pacientes con Miastenia Gravis generalizada y 50 de
Miastenias Oculares aunque teacutecnicas maacutes sensibles permiten detectar anticuerpos de baja afinidad en
maacutes del 60 de los pacientes seronegativos En aproximadamente el 50 de los pacientes
seronegativos se detectan anticuerpos contra una enzima quinasa muscular (Anti MuSK) involucrada
en la localizacioacuten de RACh en la unioacuten neuromuscular Generalmente presentan caracteriacutesticas
cliacutenicas atiacutepicas como debilidad selectiva facial bulbar de cuello o muacutesculos respiratorios con
21
marcada atrofia muscular y ocasionalmente con escaso compromiso de muacutesculos oculares Los
anticolinesteraacutesicos pueden agravar el cuadro En adultos es posible encontrar anticuerpos anti
muacutesculo estriado marcadores de Timoma
CONDICIONES ASOCIADAS
La hiperplasia del timo puede identificarse mediante tomografiacutea axial computada o resonancia
nuclear magneacutetica de mediastino La patologiacutea del timo muestra infiltrados linfociticos centros
germitativos y ceacutelulas mioides mostrando depoacutesitos de complemento A diferencia de los adultos en
los nintildeos no se describe la asociacioacuten con timoma El hipertiroidismo o hipotiroidismo puede
asociarse y agravar la Miastenia por lo que la funcioacuten tiroidea debe ser evaluada en forma perioacutedica
Infrecuentemente pueden asociarse otras enfermedades autoinmunes y asma Se ha descrito una alta
incidencia de crisis epileacutepticas por razones no aclaradas
Tratamiento Faacutermacos anticolinesteraacutesicos (neostigmina piridostigmina) e inmunomodulares o
inmunosupresores como esteroides azatioprina ciclofosfamida ciclosporina tacrolimo y mofetil
micofenolato y gammaglobulina endovenosa
La dosis oral recomendada de piridostigmina es de 7 mg Kgdiacutea o neostigmina 2 mg Kg diacutea dividida
en 5 a 7 dosis La dosis parenteral es de 130 la dosis oral
PLASMAFEacuteRESIS
La plasmafeacuteresis consiste en reemplazar de 1-15 veces el volumen de plasma con solucioacuten salina
albuacutemina o fraccioacuten de la proteiacutena plasmaacutetica a fin de reducir los tiacutetulos de Ac antiRAch seacutericos En los
pacientes con crisis miasteacutenicas estaacute indicada la plasmafeacuteresis seguida por gamma globulina
intravenosa En los nintildeos pequentildeos se prefiere gamaglobulina por su facilidad de administracioacuten Se
ha desarrollado una teacutecnica maacutes sofisticada para eliminar los Ac antiRAch empleando meacutetodos de
inmunoabsorcioacuten
TIMECTOMIacuteA
La timectomiacutea estaacute indicada en pacientes con alrededor de un antildeo de tratamiento con
anticolinesteraacutesicos y esteroides y en pacientes con crisis miasteacutenicas frecuentes con tiacutetulos elevados
de Ac antiRAch La viacuteas quiruacutergicas son trans-cervical trans-esternal y mediante toracotomiacutea lateral
con remocioacuten del timo bajo visioacuten toracospcoacutepica La eficacia no ha sido comparada con las otras dos
teacutecnicas La remisioacuten total ocurre entre el 35 y 65 de los pacientes post puacuteberes al cabo de los 3 antildeos
y asciende hasta el 85 al teacutermino de los 5 antildeos El resto de los pacientes presentan remisioacuten parcial
con disminucioacuten de siacutentomas y la mayoriacutea pueden ser manejados solamente con anticolinesteraacutesicos
Miastenia Neonatal Transitoria Ocurre en el 10 a 15 de hijos de madres miasteacutenicas por paso
transplacentario de Ac antiRAch o de inmunocitos La gravedad del cuadro en el recieacuten nacido no
siempre se correlaciona con la intensidad de los siacutentomas en la madre pudiendo presentarse en
madres en remisioacuten Debe sospecharse frente al antecedente de enfermedad materna en un recieacuten
22
nacido con llanto deacutebil ptosis disfagia o debilidad generalizada El tratamiento consiste en la
administracioacuten de anticolinesteraacutesicos viacutea oral o intramuscular
BOTULISMO INFANTIL La toxina botuliacutenica se une en forma irreversible a una subunidad de la
vesiacutecula presinaacuteptica (sinaptobrevina) impidiendo la liberacioacuten de acetilcolina En el lactante la toxina
es producida en el intestino colonizado por Clostridium Botulinum a partir de la ingestioacuten de miel
contaminada El cuadro cliacutenico se caracteriza por debilidad descendente progresiva precedido por
constipacioacuten y dificultad para la alimentacioacuten Al examen destaca paraacutelisis flaacuteccida arrefleacutectica con
compromiso bulbar y midriasis pupilar La confirmacioacuten diagnoacutestica es con el cultivo del
microorganismo en deposiciones aunque el estudio de estimulacioacuten repetitiva a alta frecuencia
permite un diagnoacutestico maacutes precoz El tratamiento requiere uso de ventilacioacuten asistida antibioacuteticos y
antitoxina por un periacuteodo de varias semanas
ENFERMEDADES DEL MUacuteSCULO
DISTROFIAS MUSCULARES
Las distrofias musculares son enfermedades hereditarias caracterizadas por debilidad muscular
progresiva debido a degeneracioacuten muscular Constituyen un grupo heterogeacuteneo de trastornos
causados por alteraciones en diferentes genes cuya identificacioacuten y la de sus productos ha permitido
categorizarlas y hacer maacutes preciso el diagnoacutestico
Caracteriacutesticas como la edad de inicio distribucioacuten de la debilidad velocidad de progresioacuten patroacuten de
herencia y compromiso de otros sistemas permiten una aproximacioacuten al diagnostico para dirigir el
estudio
La historia de la miologiacutea moderna se inicia con la identificacioacuten del gen de la distrofia muscular de
Duchenne el primer ejemplo de geneacutetica reversa que llevo a la identificacioacuten de la distrofina y
posteriormente muacuteltiples proteiacutenas de la membrana de la matriz extracelular y de la membrana del
nuacutecleo como responsables de las distintas formas de distrofia muscular
Los sistemas de clasificacioacuten actuales aun diferencian las distrofias musculares de acuerdo a las
formas cliacutenicas tradicionales y al patroacuten hereditario pero se ha incorporado la ubicacioacuten del gen
defectuoso y el producto anormal de eacuteste (ver en httpneuromuscularwustledu)
Pueden dividirse en dos grandes grupos Distrofinopatiacuteas (alteracioacuten de la proteiacutena distrofina) y
distrofias musculares no distrofinopaacuteticas (compromiso de otras proteiacutenas musculares)
DISTROFIAS MUSCULARES EN LA EDAD PEDIAacuteTRICA
DISTROFINOPATIacuteAS
Son de herencia ligada al cromosoma X en forma recesiva Esta entidad incluye en la actualidad no
soacutelo los cuadros claacutesicos de distrofia muscular de Duchenne y de Becker sino tambieacuten otros fenotipos
maacutes leves o outliers
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE Y BECKER
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La Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) es una de las afecciones neuromusculares maacutes frecuente y
graves en la infancia Su nombre se debe a la descripcioacuten realizada por Guillaume Amand Duchenne
(1806-1875) Corresponde a una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X heredada en un 70 de
los casos El gen mutado en los pacientes con DMD y DMB se localiza en el brazo corto del
cromosoma X en la banda Xp219 consta de 2300 kb y 79 exones se transcribe en un ARNm de
aproximadamente 14 kb que codifica para una proteiacutena de 427 kD y 3685 aminoaacutecidos llamada
distrofina La distrofina estaacute localizada bajo la membrana celular de las fibras del muacutesculo cardiacuteaco y
esqueleacutetico y constituye un 0002 del total de las proteiacutenas del muacutesculo Funciona como una
proteiacutena que une el citoesqueleto con la matriz extracelular y se asocia al complejo glicoproteiacutena
estabiliza al complejo y evita su degradacioacuten
La mayoriacutea de las mutaciones identificadas son deleciones (65 en DMD y 85 en DMB) y
duplicaciones en el gen (6 a 10) El resto corresponde a mutaciones puntuales pequentildeas
inserciones o deleciones Las teacutecnicas maacutes utilizadas en el anaacutelisis geneacutetico incluyen PCR (polimerase
chain reaction reaccioacuten de polimerasa en cadena) y anaacutelisis de Southern Blot La PCR multiplex de 18
exones puede detectar hasta el 98 de las deleciones Estas mutaciones dan origen a una proteiacutena
truncada que es raacutepidamente degradada con la consiguiente alteracioacuten de todo el complejo de
proteiacutenas asociado a ella La base molecular de las diferencias entre la DMD y DMB se relaciona a la
disrupcioacuten (en la DMD) o preservacioacuten (en DMB) del marco de lectura de los aminoaacutecidos La
cantidad y calidad de la distrofina variacutea en los distintos fenotipos En la distrofia muscular de
Duchenne existe ausencia praacutecticamente completa de la distrofina (menos del 3) En la DM de
Becker la distrofina es de peso molecular anormal (habitualmente de menor tamantildeo) y en menor
cantidad de lo normal Los pacientes con niveles de distrofina entre 3 y 15 desarrollan un fenotipo
intermedio
Se estima una prevalencia para la DMD de 1 en 3500 (29 per 10000) recieacuten nacidos hombres y para
la distrofia Becker de 1 en 18518 (05 per 10000)
Caracteriacutesticas cliacutenicas
A pesar de que la histologiacutea y el laboratorio muestran alteraciones desde el nacimiento el diagnoacutestico
se realiza en promedio a los 5 a 7 antildeos cuando la debilidad y la alteracioacuten de la marcha se hacen
evidentes La debilidad es predominantemente proximal afectando primero cintura peacutelvica y
extremidades inferiores y posteriormente cintura escapular extremidades superiores Se manifiesta
por torpeza en la marcha dificultad para subir escaleras para correr y caiacutedas frecuentes La debilidad
muscular es progresiva con peacuterdida de la marcha antes de los 13 antildeos
Al examen fiacutesico destaca hipertrofia de las pantorrillas y frecuentemente de vasto lateral de
cuaacutedriceps gluacuteteos infraespinoso y deltoides La debilidad y contractura de flexores de caderas y del
tendoacuten de Aquiles originan una hiperlordosis lumbar compensatoria marcha basculante o anadina y
arreflexia o hiporreflexia de predominio proximal Presentan dificultad para pararse del suelo
ocupando la maniobra conocida como Signo de Gowers en que el nintildeo se levanta apoyando las
manos en las rodillas hasta llegar a la posicioacuten erecta El curso natural es siempre de un deterioro
progresivo de la fuerza muscular y peacuterdida de la marcha antes de los 13 antildeos Este deterioro puede
adelantarse a consecuencia de enfermedades intercurrentes o intervenciones quiruacutergicas con reposo
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prolongado Las contracturas y escoliosis representan las principales complicaciones La mayoriacutea de
los pacientes fallece hacia los 20 antildeos a causa de insuficiencia respiratoria o infecciones pulmonares
El compromiso de muacutesculo liso se manifiesta por trastornos gastrointestinales dilatacioacuten gaacutestrica
aguda y retardo en el vaciamiento gaacutestrico
Compromiso Sistema Nervioso Central
La ocurrencia frecuente de deacuteficits de habla y desarrollo del lenguaje memoria verbal a corto plazo y
procesamiento fonoloacutegico asiacute como retrasos cognitivos y trastornos especiacuteficos del aprendizaje estaacuten
bien documentados Existe ademaacutes riesgo aumentado de trastornos del comportamiento incluyendo
oposicionismo trastorno de deacuteficit de atencioacuten trastorno obsesivo compulsivo y trastornos del
espectro autista
Estimaciones de la prevalencia de retardo mental en nintildeos con DMD fluctuacutean entre 20 hasta un
50 en algunos estudios Dos isoformas de la Distrofina Dp71 y Dp140 se han implicado en el
retardo mental en nintildeos con DMD pero no todos los nintildeos afectados tienen deleciones detectables en
estas regiones del gen
Compromiso Cardiaco
La miocardiopatiacutea dilatada es de inicio precoz en DMD Se ha descrito en el 25 de nintildeos a los 6 antildeos
de edad y en el 59 a los 10 antildeos Praacutecticamente todos los adultos presentan miocardiopatiacutea
significativa aunque se reconoce como la causa de muerte en soacutelo el 20 El tratamiento con
corticoides tiene un efecto protector para la aparicioacuten de disfuncioacuten ventricular Estudios realizados
sugieren que el uso precoz de bloqueadores de receptores de angiotensina II o inhibidores de la
enzima convertidora de angiotensina tendriacutea un efecto protector en este grupo de pacientes
No hay correlacioacuten entre gravedad de la debilidad y miocardiopatiacutea por lo que la funcioacuten cardiaca
debe ser evaluada perioacutedicamente mediante ecografiacutea para detectar alteraciones sub cliacutenicas de la
contractibilidad y relajacioacuten del muacutesculo Se recomienda un ecocardiograma y ECG en el momento del
diagnoacutestico cada 2 antildeos hasta los diez antildeos de edad y anualmente despueacutes de los diez antildeos
Compromiso Osteoarticular
Aproximadamente un 21 de los nintildeos presentan fracturas relacionadas a caiacutedas frecuentes y a
osteoporosis propia de la falta de movilidad y agravada por el tratamiento corticoesteroidal Las maacutes
frecuentes son a nivel de columna vertebral habitualmente asintomaacuteticas
La debilidad de los muacutesculos intercostales y diafragma conduce a escoliosis progresiva que se hace
evidente cuando el nintildeo ha perdido la marcha y que es de manejo quiruacutergico
Compromiso Respiratorio
La debilidad afecta la funcioacuten pulmonar provocando hipoventilacioacuten alteraciones en el intercambio
gaseoso y en la actividad mucociliar provocando hipercapnia especialmente nocturna con trastornos
del suentildeo y malestar y somnolencia durante el diacutea Se ha demostrado que la ventilacioacuten no invasiva es
efectiva en el manejo de los siacutentomas y aumenta la sobrevida
DIAGNOacuteSTICO
El diagnoacutestico se basa en la historia cliacutenica y el examen fiacutesico siendo importante la historia familiar de
individuos afectados en la liacutenea materna
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El examen maacutes utilizado es la medicioacuten de niveles de Creatinkinasa seacuterica habitualmente
aumentados en maacutes de 10 veces los valores normales Otras enzimas con valores aumentados
incluyen la Aldosa LDH y transaminasas
La biopsia muscular muestra degeneracioacuten de fibras musculares con reemplazo por tejido conectivo y
el estudio con inmunomarcacioacuten con anticuerpos anti-distrofina confirma la ausencia de la proteiacutena
distrofina El estudio geneacutetico realizado mediante teacutecnica de PCR detecta un 70 de las mutaciones
Hacer un diagnoacutestico precoz tiene implicancias para el paciente y para su familia ya que 60-70 de las
madres son portadoras de la mutacioacuten
TRATAMIENTO
El tratamiento comuacuten a la mayoriacutea de las distrofias musculares tiene por objetivo mejorar la calidad
de vida prevenir complicaciones y mantener la deambulacioacuten autoacutenoma el mayor tiempo posible Se
basa principalmente en mantener vida activa enfatizando posturas adecuadas y prevencioacuten de
contracturas y evitar sobrepeso y reposo prolongado Es importante mantener escolaridad con las
adaptaciones curriculares necesarias La terapia fiacutesica se dirige a preservar la fuerza muscular y
prevenir contracturas capacitando a los padres para la realizacioacuten de ejercicios de elongacioacuten
diariamente e indicando uso nocturno de oacutertesis tibio-peroneas para prevenir el equinovaro y oacutertesis
isquio-pie para mantener la marcha seguacuten requerimiento Entrenamiento en fuerza o programas de
ejercicio aeroacutebico pueden mejorar la funcioacuten muscular y cardiorespiratoria y evitar la atrofia por
desuso sin embargo el ejercicio excesivo puede causar progresioacuten maacutes raacutepida de la enfermedad
El tratamiento quiruacutergico incluye tenotomiacuteas para correccioacuten de contracturas (debe ser evaluado
cuidadosamente por riesgo de deterioro asociado a reposo y posibilidad de hipertermia maligna) y
correccioacuten quiruacutergica de escoliosis La ventilacioacuten asistida no invasiva nocturna o permanente en
pacientes con hipoventilacioacuten sintomaacutetica mejora la calidad de vida y aumenta la supervivencia
Los corticoesteroides son hasta el momento el uacutenico tratamiento que modifica la evolucioacuten natural de
la enfermedad aumentando el tiempo de marcha autoacutenoma dos antildeos en promedio y con efecto
positivo en funcioacuten pulmonar y cardiaca Los corticoesteroides maacutes utilizados son la prednisona y el
deflazacort No existe consenso sobre la edad de inicio y o de suspensioacuten del tratamiento o el
esquema a emplear La Academia Americana de Neurologiacutea basada en estudios controlados
randomizados recomienda 075 mgkgdiacutea de prednisona o 09 mgkg diacutea de deflazacort similares
en su efectividad El esquema intermitente 10 diacuteas con y 10 diacuteas sin tratamiento no ha sido estudiado
adecuadamente
El rol de la suplementacioacuten de calcio y vitamina D es auacuten controversial Se recomienda adecuar la
dieta y exposicioacuten al sol para mejor aporte de Calcio y vitamina D y suplementar esta uacuteltima si la
concentracioacuten seacuterica cae bajo 20 nglt No hay evidencia que apoye el uso profilaacutectico de
bifosfonatos pero si estaacuten indicados en presencia de fractura vertebral
Actualmente existen protocolos de investigacioacuten que apuntan a la modificacioacuten de la expresioacuten geacutenica
pre-ARNm en los transcritos anormales producto de la mutacioacuten en el gen DMD Las dos estrategias
representativas de este enfoque son la lsquoomisioacuten o salto del exoacutenrsquo (exon skipping) y la lsquoomisioacuten o
translectura del codoacuten de parorsquo (stop codon read through) o la modulacioacuten farmacoloacutegica de otros
genes que influyen en el fenotipo distroacutefico como la utrofina o la miostatina
ESCOLARIDAD
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Un aspecto frecuentemente considerado erroacuteneamente de baja prioridad es la insercioacuten escolar de los
nintildeos Es importante mantener escolaridad con las adaptaciones curriculares y apoyo psicoloacutegico
necesarios de acuerdo al perfil cognitivo y siacutentomas asociados y tratamiento de trastornos del
aprendizaje El Trastorno por Deacuteficit de Atencioacuten con o sin hiperactividad es muy frecuente y requiere
tratamiento ambiental y farmacoloacutegico apropiado
DISTROFIA MUSCULAR DE BECKER
La edad de inicio de los siacutentomas es entre los cinco y los quince antildeos con una edad promedio de 12
antildeos El compromiso cliacutenico es menor con afectacioacuten cardiacuteaca y cognitiva no tan comunes o tan
graves como en distrofia de Duchenne La escoliosis es infrecuente y las contracturas habitualmente
se reducen soacutelo al tendoacuten de Aquiles Los pacientes con distrofia de Becker mantienen la marcha maacutes
allaacute de los 16 antildeos y hasta la edad adulta El fallecimiento es secundario a insuficiencia respiratoria o
miocardiopatiacutea entre los 30 y 60 antildeos con un promedio a los 40 antildeos El espectro incluye pacientes
con estudios geneacutetico moleculares o de distrofina positivos y con inicio de los siacutentomas despueacutes de los
40 antildeos estos pacientes se clasifican como DMB benigna
El patroacuten de compromiso muscular es similar a la DMD con compromiso inicial de cintura peacutelvica y
cuaacutedriceps e hipertrofia de pantorrillas El compromiso de miembros superiores es maacutes tardiacuteo
alrededor de los 30 antildeos Aproximadamente el 25 de casos se presentan con dolor o calambres de
las pantorrillas durante el ejercicio El valor de CK estaacute muy aumentado El diagnostico diferencial es
con las distrofias de las cinturas en los casos sin historia familiar
Otras formas de presentacioacuten de las Distrofinopatiacuteas incluyen miocardiopatiacutea dilatada mialgias y
calambres con el ejercicio miopatiacutea aislada del cuaacutedriceps y portadoras sintomaacuteticas de distrofia
muscular de Duchenne y Becker Las portadoras de DMD pueden tener miocardiopatiacutea dilatada o
alteraciones cardiacuteaca subcliacutenicas
DISTROFIAS NO DISTROFINOPAacuteTICAS
DISTROFIAS DE CINTURAS
Son un grupo extenso de enfermedades que comparten la presencia de debilidad proximal en cintura
escapular yo peacutelvica de caraacutecter progresivo pero con cliacutenica muy variable aunque habitualmente la
musculatura facial y bulbar estaacuten preservadas La prevalencia es de 2100000 habitantes afectando a
hombres y mujeres La mayoriacutea son autosoacutemicas recesivas aunque tambieacuten hay descritas autosoacutemicas
dominantes (LGMD1) En general estas enfermedades afectan proteiacutenas estructurales de la ceacutelula
muscular que anclan el aparato contraacutectil al sarcolema de la ceacutelula y eacuteste con la matriz extracelular El
fallo de este sistema provoca que la ceacutelula sea sensible al estreacutes mecaacutenico durante la contraccioacuten
muscular y lleva a su ruptura Sin embargo en la LGMD tipo 2A la mutacioacuten afecta a una proteasa
citoplasmaacutetica denominada calpaiacutena La peacuterdida de fuerza muscular se inicia a edades muy variables
en los distintos cuadros desde los 3 hasta los 40 antildeos Algunas se acompantildean de miocardiopatiacutea y
habitualmente las cifras de CK estaacuten elevadas Existen formas graves que han sido agrupadas bajo el
nombre de ldquodistrofia muscular autosoacutemica recesiva de la infanciardquo (DMAR) que aun siendo
geneacuteticamente heterogeacuteneas no difieren fenotiacutepicamente Tienen cliacutenica semejante a la DMD pero
ambos sexos estaacuten afectados con gravedad y curso variable incluso en una misma familia Se inician
precozmente en la infancia perdiendo la marcha alrededor de los 10 antildeos La pseudohipertrofia de
pantorrillas es frecuente el desarrollo cognitivo es normal y fallecen hacia los 20 antildeos La CPK estaacute
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aumentada 10 a 50 veces la biopsia muestra signos distroacuteficos inespeciacuteficos y el diagnoacutestico se
establece en la actualidad mediante determinacioacuten de algunas de las proteiacutenas asociadas a distrofina
especialmente componentes del complejo sarcoglicano por lo que estas formas son llamadas
ldquosarcoglicanopatiacuteasrdquo
DISTROFIA FACIO ESCAPULO HUMERAL O ENFERMEDAD DE LANDOUZY ndashDEJERINE
La forma claacutesica se hereda en forma autosoacutemica dominante y el gen ha sido mapeado a 4q35 Su
presentacioacuten es extremadamente variable en su severidad y edad de inicio
La forma infantil con frecuencia esporaacutedica se inicia en los primeros antildeos y es raacutepidamente
progresiva con gran debilidad facial e inexpresividad La debilidad que puede ser asimeacutetrica
progresivamente compromete la cintura escapular y posteriormente pelviana con hiperlordosis
lumbar y desviacuteo anterior de la pelvis En ocasiones se asocia a epilepsia retardo mental e hipoacusia
DISTROFIA DE EMERY DREYFUSS
Se caracteriza cliacutenicamente por atrofia muscular y debilidad en una distribucioacuten escaacutepulo-peroneal
Generalmente se inicia en los brazos con debilidad del biacuteceps y triacuteceps con preservacioacuten relativa de
los muacutesculos deltoides que evoluciona posteriormente con debilidad distal de extremidades
inferiores Contracturas a nivel de codos y tendones de Aquiles con marcha en puntas de pies o
ocurren precozmente seguidas por contracturas de la columna vertebral con espina riacutegida La
miocardiopatiacutea es muy frecuente presentaacutendose con bloqueo auriculoventricular que puede llevar
muerte suacutebita en aproximadamente el 50 de los individuos afectados generalmente en la adultez
temprana
Existen dos formas geneacuteticas La maacutes frecuente es la recesiva ligada al cromosoma X relacionada a
una mutacioacuten en el gen de la proteiacutena de la membrana nuclear Emerina en Xq28 y una forma
autosoacutemica habitualmente dominante asociada a mutaciones en el cromosoma 1q21 que codifica
para Lamina AC constituyente fundamental de la lamina nuclear
DISTROFIAS MUSCULARES CONGEacuteNITAS
Es un grupo heterogeacuteneo de enfermedades caracterizadas por hipotoniacutea debilidad muscular y
contracturas presentes desde el nacimiento o de aparicioacuten dentro del primer antildeo de vida asociados a
cambios distroacuteficos en la biopsia muscular Se excluyen otras miopatiacuteas congeacutenitas del recieacuten nacido
como tambieacuten la distrofia miotoacutenica congeacutenita La creatinkinasa puede estar normal o elevada y la
electromiografiacutea es miopaacutetica Existe una forma claacutesica y otras asociadas a alteraciones oculares
(corneales cataratas displasias retinianas) y malformaciones cerebrales como los siacutendromes de
Walker-Warburg y Muacutesculo ndash oacuteculo ndash cerebro y la DMC de Fukuyama de alta prevalencia en Japoacuten
que se asocia a alteraciones tipo paquigiria y polimicrogiria Las formas con deacuteficit de laminina alfa-2
(merosina) proteiacutena constituyente de la matriz extracelular seriacutean maacutes severas y puede asociarse
alteracioacuten difusa de la sustancia blanca cerebral
El conocimiento en geneacutetica y biologiacutea molecular de las DMCs han progresado raacutepidamente siendo la
clasificacioacuten continuamente actualizada accesible en httpwwwmusclegenetableorg Las DMC mas
frecuentes se resumen en la TABLA 14
TABLA 14 TIPOS MAS COMUNES DE DMC
1 Alteraciones en el complejo distrofinaglicoproteiacutenas ndash matiz extracelular
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- DMC con deficiencia del merosina (tipo 1A )
2 Alteraciones del colaacutegeno VI
- Tipo Ullrich y miopatiacutea de Bethlem
3 Alteraciones de la glicosilacioacuten de alfa-distroglicanos
- DMC fukuyama
- ldquoMuacutesculo-ojo-cerebrordquo
- Siacutendrome del Walker-Warburg
- Tipo 1C
- Tipo 1D
4 Deficiencia de alfa 7 integrina
5 Sin relacioacuten con complejo distrofinaglicoproteiacutenas ndash matiz extracelular
- DMC con columna vertebral riacutegida
- CMD1B
- CMD con deficiencia de lamina AC
El pronoacutestico en todas estas formas es pobre con fallecimiento en la infancia o adolescencia
DISTROFIA MIOTOacuteNICA
Se conocen dos tipos de DM La distrofia miotoacutenica tipo 1 (DM1) o enfermedad de Steinert y la
distrofia miotoacutenica tipo 2 (DM2) denominada PROMM o miopatiacutea proximal miotoacutenica de rara
ocurrencia en la nintildeez
DISTROFIA MIOTOacuteNICA DE STEINERT
Es la maacutes frecuente de las distrofias musculares en el adulto con una prevalencia estimada de 24 a
55 por 100000 habitantes Constituye un trastorno multisisteacutemico heredado en forma autosoacutemica
dominante causado por la expansioacuten anormal de un triplete inestable de bases formado por Citosina
Timina y Guanina (CTG) en la regioacuten 3rsquo no traducida del gen DMPK que codifica una proteinkinasa
que se expresa en el muacutesculo esqueleacutetico (miotonina proteinkinasa) El gen estaacute localizado en el
cromosoma 19q13
El nuacutemero de repeticiones es de 5 a 37 en individuos normales de 50 a 70 en pacientes levemente
afectados y maacutes de 2000 en severamente afectados Individuos con expansiones entre 38 y 49 se
consideran portadores asintomaacuteticos de una premutacioacuten pero los alelos DMPK con maacutes de 37 CTG
repetidos son inestables y se pueden expandir en longitud durante la meiosis y mitosis determinando
mosaicismo somaacutetico y el fenoacutemeno de ldquoanticipacioacutenrdquo en que se produce un aumento de la
severidad cliacutenica en los miembros afectados en generaciones sucesivas
Existe evidencia que el pre-mARN transcripto del gen DMPK forma inclusiones en el nuacutecleo y es
directamente toacutexico provocando un empalme (splicing) anormal de transcripciones de ARNm de otros
genes por compromiso dos familias de proteiacutenas empalmadoras de ARN especiacuteficas a CUG CUGBP1
(CUG binding protein 1) y MNBL (Muscleblind) explicando la afectacioacuten de otros sistemas Se ha
demostrado empalme (splicing) aberrante de Receptor de insulina Canal de Cloro CLCN1 Troponina
cardiaca RYR1 (receptor de rianodina) MTMR1 (myotubularin-related1) SERCA
(sarcoplasmicendoplasmic reticulum Ca2+-ATPase) probablemente asociados al compromiso
muscular receptor N-metil-d-aspartato (NMDAR1) y proteiacutenas Tau y APP (proteiacutena precursora
amiloide) al compromiso del sistema nervioso central
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CARACTERIacuteSTICAS CLIacuteNICAS
La distrofia miotoacutenica de Steinert se caracteriza por miotoniacutea (dificultad en la relajacioacuten del muacutesculo
luego de su contraccioacuten) y debilidad muscular predominantemente distal cervical y facial La miotoniacutea
puede evidenciarse por la contraccioacuten vigorosa o percutiendo muacutesculos del antebrazo eminencia
tenar o lengua Se asocia a compromiso del muacutesculo liso del sistema nervioso central y endocrino
ojo hueso piel aparato respiratorio sistema inmune y hematopoyeacutetico Los nintildeos tienen con
frecuencia dificultades de aprendizaje y atencioacuten trastornos del lenguaje y encopresis En el adulto se
advierten signos como calvicie cataratas trastornos de la conduccioacuten cardiaca hipogonadismo
hipersomnia trastornos de personalidad y bajo coeficiente intelectual En el estudio diagnoacutestico
destaca presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (no siempre detectables en el nintildeo
pequentildeo) y cambios miopaacuteticos con atrofia de fibras tipo I masas sarcoplaacutesmicas y fibras en anillo en
la biopsia muscular la que ha sido reemplazada por el estudio geneacutetico molecular buscando la
expansioacuten anormal del triplete inestable CTG
DISTROFIA MIOTOacuteNICA CONGEacuteNITA
Praacutecticamente siempre transmitida por la madre dos tercios de las madres afectadas tienen siacutentomas
miacutenimos o ausentes y generalmente no han sido diagnosticadas Se manifiesta en el recieacuten nacido por
hipotoniacutea global insuficiencia respiratoria y trastorno de alimentacioacuten o alteraciones ortopeacutedicas
como pie Bot y al examen destaca diplejia facial con boca en V invertida y debilidad generalizada La
EMG generalmente no muestra descargas miotoacutenicas y la biopsia es inespeciacutefica Es frecuente la
presencia de macrocefalia con ventriacuteculomegalia no hipertensiva El diagnoacutestico se establece sobre la
base de la cliacutenica del nintildeo y examen cliacutenico y electrofisioloacutegico de la madre y al estudio geneacutetico
molecular La gran mayoriacutea evoluciona con retardo mental moderado a severo deacuteficit atencional
escoliosis La hipotoniacutea debilidad y compromiso respiratorio mejoran con el desarrollo pero sin una
recuperacioacuten completa La miotoniacutea se hace manifiesta despueacutes de los 6 antildeos
TRATAMIENTO
Se basa en medidas generales comunes a miopatiacuteas y medidas maacutes especiacuteficas relacionadas a la
sintomatologiacutea presente
La expectativa de vida en DM1 es de 53 antildeos la mayoriacutea fallece de compromiso cardiorrespiratorio
taquiarritmias y bloqueos de conduccioacuten cardiacuteaca pueden ser responsables de hasta 30 de los
fallecimientos algunos de las cuales pueden prevenirse con la insercioacuten temprana de marcapasos o
desfibriladores Se recomienda evaluacioacuten cardioloacutegica anual auacuten en pacientes asintomaacuteticos
La presencia de fatiga y somnolencia excesiva requieren un estudio de suentildeo que permite definir la
necesidad de asistencia ventilatoria no invasiva nocturna Si los siacutentomas persisten o el estudio de
suentildeo es normal se pueden utilizar estimulantes de CNS (modafinilo anfetamina o metilfenidato)
Pese a que la incidencia de diabetes probablemente no es mayor en DM1 que en poblacioacuten general es
frecuente la intolerancia a la glucosa
Los siacutentomas gastrointestinales disfagia diarrea o constipacioacuten y encopresis requieren manejo de
dieta y teacutecnicas de alimentacioacuten
En los nintildeos es necesario hacer intervencioacuten escolar para lograr integrarlos a educacioacuten regular
MIOTONIacuteA
Las principales drogas sometidas a ensayos cliacutenicos para la miotoniacutea son bloqueadores de canales de
sodio (mexiletina fenitoiacutena procainmida) antidepresivos triciacuteclicos benzodiacepinas antagonistas
del calcio taurina y prednisolona y han sido objeto de una revisioacuten Cochrane La mayoriacutea de los
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pacientes no estaacuten limitados por la miotoniacutea y rechazan el uso de medicamentos potencialmente
arritmogeacutenicos
TERAPIA GEacuteNICA
Los avances en la comprensioacuten de los mecanismos moleculares implicados en la distrofia miotoacutenica
han conducido a nuevos enfoques para tratamientos maacutes concretos y eficaces El desarrollo de
tratamientos moleculares especiacuteficos ha logrado gran eacutexito in vitro y en modelos animales
MIOPATIacuteAS CONGEacuteNITAS
Las miopatiacuteas congeacutenitas (MC) son un grupo de enfermedades neuromusculares frecuentemente
hereditarias y geneacuteticamente heterogeacuteneas que se presentan comuacutenmente en la infancia con
hipotoniacutea y debilidad muscular Son en general poco o lentamente progresivas y presentan
alteraciones morfoloacutegicas estructurales en la biopsia muscular que son caracteriacutesticas si no
patognomoacutenicas Estas alteraciones se asocian en un nuacutemero importante de casos a predominio de
fibras tipo I yo a hipotrofia de eacutestas Este grupo de enfermedades ha sido reconocido y caracterizado
gracias a la aplicacioacuten de teacutecnicas enzimohistoquiacutemicas y microscopiacutea electroacutenica conocieacutendose en la
actualidad maacutes de 40 de estos trastornos algunos de ellos muy infrecuentes cuya identidad es auacuten
controversial No obstante su inicio generalmente precoz y curso no progresivo existen formas de
inicio tardiacuteo por ejemplo en la miopatiacutea nemaliacutenica y curso raacutepidamente fatal como en formas de
miopatiacutea nemaliacutenica yo miotubular
Desde el punto de vista cliacutenico a la hipotoniacutea y debilidad muscular generalizada se asocian dificultades
en la succioacuten llanto deacutebil complicaciones respiratorias y retraso en el desarrollo motor Es
caracteriacutestica la debilidad de muacutesculos faciales y extraoculares ptosis palpebral dismorfias aspecto
marfanoide paladar ojival deformidades esqueleacuteticas contracturas luxacioacuten congeacutenita de cadera
compromiso cardiacuteaco mialgias sindrome de espina riacutegida e hipertermia maligna No existen
caracteriacutesticas cliacutenicas especiacuteficas de cada MC si bien hay algunos elementos que se asocian maacutes
frecuentemente a algunos de estos cuadros Por ejemplo el compromiso extraocular es maacutes frecuente
en la miopatiacutea miotubular la insuficiencia respiratoria en la nemaliacutenica y la luxacioacuten de cadera y
contracturas en la enfermedad del Foco Central (Central Core)
Los reflejos osteotendiacuteneos estaacuten disminuidos o ausentes la creatinfosfokinasa (CPK) es normal o
levemente aumentada y la electromiografiacutea muestra un patroacuten miopaacutetico inespeciacutefico
La biopsia muscular es esencial para el diagnoacutestico y debe ser efectuada con teacutecnicas histoquiacutemicas y
microscopiacutea electroacutenica
El pronoacutestico es en general benigno una vez que superan la etapa precoz de dificultades respiratorias y
alimentacioacuten
Existe gran heterogeneidad fenotiacutepica incluso dentro de una misma familia asiacute hay familiares
afectados sin siacutentomas significativos en los que el examen cliacutenico revela alteraciones leves y la biopsia
muestra hallazgos caracteriacutesticos
MIOPATIacuteA NEMALIacuteNICA
Su nombre deriva del griego ldquonemardquo que significa hilo dado que la caracteriacutestica central en la biopsia
es la presencia de hilos o bastoncitos en posicioacuten subsarcolemal o central en la fibra muscular La
alteracioacuten geneacutetica se ha localizado en el cromosoma 1q21-q23 heredaacutendose generalmente en forma
autosoacutemica dominante con penetrancia variable
Puede presentarse como forma neonatal grave con debilidad generalizada artrogriposis compromiso
de bulbar trastorno de alimentacioacuten insuficiencia respiratoria y bronconeumonias recurrentes que
31
pueden causar la muerte dentro del primer antildeo de vida Una segunda forma maacutes leve se presenta en
el lactante con retraso en la adquisicioacuten de hitos motores debilidad de predominio proximal facies
miopaacutetica paladar ojival cifosis displasia de caderas o pie cavo Se han descrito ademaacutes formas
intermedias y de inicio en el adulto con compromiso cardiaco prominente que probablemente
corresponde a una entidad separada Se han identificado varios genes involucrados en la MN El gen
TPM3 en Cr1q21 que codifica la alfa tropomiosina y es responsable de la forma autosoacutemica
dominante NEB en 2q2122 que codifica la nebulina y se relaciona con las formas recesivas claacutesicas
ACTA1 que codifica la alfa actina TPM2 la beta tropomiosiona y TNNT1 la troponina T
MIOPATIacuteA DEL FOCO CENTRAL (Central Core)
Se caracteriza por la presencia en los sarcoacutemeros de fibras de tipo 1 de zonas (cores) que no se tintildeen
con tinciones oxidativas (NADH SDH y COX) predominantemente centrales pero ocasionalmente
pueden ser exceacutentricas en ubicacioacuten y extenderse a lo largo del eje de las fibras musculares a traveacutes
de varios sarcoacutemeros
Se hereda habitualmente en forma autosoacutemica dominante El gen principal asociado con este
trastorno es el gen del receptor de rianodina (RYR1) en el cromosoma 19q13 que tambieacuten estaacute
vinculado a hipertermia maligna (HM) Tanto HM como enfermedad del foco central son trastornos de
canales de liberacioacuten de calcio y los pacientes tienen riesgo de HM porque hay mutaciones que
causan ambos fenotipos
Se presenta con retraso motor hipotoniacutea y debilidad en el lactante o preescolar No hay compromiso
bulbar ni facial y tampoco atrofia muscular Se asocian alteraciones esqueleacuteticas como pie cavo
escoliosis luxacioacuten de cadera y contracturas en extremidades La susceptibilidad especial de estos
pacientes a hipertermia maligna debe tenerse en cuenta cuando deben ser sometidos a
intervenciones quiruacutergicas
MIOPATIacuteA CENTRONUCLEAR O MIOTUBULAR
La miopatiacutea Centronuclear (MCN) comprende un grupo de miopatiacuteas congeacutenitas definidas
patoloacutegicamente por la presencia de nuacutecleos centrales en una alta proporcioacuten de fibras musculares
Las caracteriacutesticas cliacutenicas y antecedentes geneacuteticos son heterogeacuteneos Existe una forma ligada al
cromosoma X (OMIM 310400) una autosoacutemica recesiva (255200 OMIM) y formas autosoacutemicas
dominantes (160150 OMIM) El teacutermino miopatiacutea miotubular fue usado previamente debido a las
similitudes morfoloacutegicas con miotubos fetales sin embargo en la actualidad este teacutermino se reserva
para la forma de inicio neonatal grave asociada a antecedentes de polihidroamnios y disminucioacuten de
movimientos fetales con debilidad severa y compromiso de muacutesculos respiratorios que lleva a
fallecimiento en un nuacutemero importante de casos La EMG y CPK pueden ser normales El diagnostico
diferencial maacutes importante es con la Distrofia Miotoacutenica Congeacutenita
La MNC recesiva y dominante se caracteriza por desarrollo motor retrasado cara fina y alargada con
ptosis y oftalmoparesia facies miopaacutetica debilidad de predominio proximal y de flexores de cuello y
frecuentemente deformidades de los pies
MIOPATIacuteA POR DESPROPORCIOacuteN CONGEacuteNITA DE TIPOS DE FIBRAS (DCTF)
La DCTF es una miopatiacutea no progresiva generalmente de herencia autosoacutemica recesiva que se
manifiesta por hipotoniacutea congeacutenita y debilidad muscular de intensidad variable Aunque infrecuente
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puede presentarse en forma grave con insuficiencia respiratoria y muerte precoz Puede existir
compromiso facial generalmente leve artrogriposis y luxacioacuten congeacutenita de cadera
Se describe claacutesicamente que estos pacientes mejoran con la edad lo que se ha atribuido a hipertrofia
ldquocompensatoriardquo de las fibras tipo 2 La caracteriacutestica histoloacutegica que define esta miopatiacutea es el
predominio de fibras tipo I y la diferencia desproporcionada (mayor al 45) de tamantildeo entre las
fibras de tipo I y las de tipo II
Estos hallazgos patoloacutegicos se han descrito asociados a otras enfermedades neuromusculares y
tambieacuten por lesiones del sistema nervioso central lo que hace discutible su validez como entidad
nosoloacutegica
OTRAS MIOPATIacuteAS CONGEacuteNITAS
Basaacutendose en la histoquiacutemica y microscopiacutea electroacutenica se han identificado una serie de otras MC cuyo
diagnoacutestico es esencialmente histopatoloacutegico
Otras miopatiacuteas de menor frecuencia son miopatiacuteas de focos muacuteltiples (multicore) miopatiacutea de
agregados tubulares de cuerpos de huellas dactilares de cuerpos esferoides de cuerpos reductores
sarcotubular por lisis miofibrilar relacionadas a desmina etc constituyendo en la actualidad maacutes de
40 tipos que auacuten estaacuten en investigacioacuten y son motivo de controversia
MIOPATIacuteAS METABOacuteLICAS
En reposo la mayor parte de la energiacutea para el muacutesculo esqueleacutetico proviene de la oxidacioacuten de aacutecidos
grasos Durante la contraccioacuten muscular la energiacutea es provista inicialmente por ATP y fosfocreatina
contenidos en el muacutesculo y luego por carbohidratos y liacutepidos y en menor grado por aminoaacutecidos
Alteraciones en alguna de estas viacuteas generadoras de energiacutea a nivel muscular dan origen a las
miopatiacuteas metaboacutelicas
Aparte del sustrato energeacutetico la contraccioacuten muscular oacuteptima requiere de la presencia de iones
siendo los maacutes importantes el calcio sodio potasio y cloro Alteraciones en la concentracioacuten de estos
iones o en sus canales ioacutenicos son causa de siacutentomas constituyendo las llamadas ldquocanalopatiacuteasrdquo
Las miopatiacuteas metaboacutelicas se manifiestan por tres siacutendromes cliacutenicos siacutentomas permanentes
(debilidad muscular progresiva) siacutentomas episoacutedicos o de disfuncioacuten muscular intermitente o
siacutendromes en que coexisten ambos tipos de siacutentomas Pueden clasificarse en primarias (Trastornos del
metabolismo del glicoacutegeno del metabolismo de los liacutepidos y mitocondriopatiacuteas y trastornos de canales
ioacutenicos) y secundarias (endocrinas por drogas infecciosas y asociadas a trastornos sisteacutemicos y
enfermedades carenciales)
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL GLICOacuteGENO
Los trastornos del metabolismo del glicoacutegeno son causados por defectos enzimaacuteticos en la
degradacioacuten del glicoacutegeno y su acumulacioacuten en hiacutegado muacutesculo o en forma generalizada seguacuten la
localizacioacuten de la enzima deficiente Las glicogenosis que afectan el muacutesculo se presentan
cliacutenicamente como hipotoniacutea y debilidad muscular o intolerancia al ejercicio con mialgias calambres o
mioglobinuria
Las glicogenosis maacutes frecuentes en la infancia son
1 GLICOGENOSIS TIPO II DEacuteFICIT DE MALTASA ACIDA
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Es la forma maacutes grave de glicogenosis y su forma claacutesica la enfermedad de Pompe se inicia en el
recieacuten nacido y se manifiesta por severa hipotoniacutea y debilidad muscular generalizada macroglosia
hepatomegalia cardiomegalia masiva compromiso respiratorio e insuficiencia cardiacuteaca que llevan a
fallecimiento antes de los 2 antildeos de edad La biopsia muscular muestra una miopatiacutea vacuolar PAS-
positiva con distorsioacuten del patroacuten miofibrilar normal La herencia es autosoacutemica recesiva y el gen ha
sido localizado en el cromosoma 17q23-q25
2 GLICOGENOSIS TIPO V DEFICIENCIA DE FOSFORILASA
La glicogenosis tipo V o enfermedad de Mc Ardle se manifiesta con calambres desencadenados por el
ejercicio generalmente en edad preescolar La biopsia muestra ausencia de fosforilasa muscular y
exceso de glicoacutegeno con tincioacuten de PAS y microscopiacutea electroacutenica
3 GLICOGENOSIS TIPO VII DEFICIENCIA DE FOSFOFRUCTOKINASA
La cliacutenica es ideacutentica a la enfermedad de Mc Ardle sin embargo hay casos atiacutepicos con debilidad
congeacutenita contracturas retardo mental y opacidades corneales
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LOS LIacutePIDOS
Los defectos en la oxidacioacuten de aacutecidos grasos pueden manifestarse como descompensacioacuten
metaboacutelica aguda con relacioacuten al ayuno compromiso croacutenico en tejidos dependientes de oxidacioacuten de
aacutecidos grasos episodios recurrentes de hipoglicemia hipocetoacutesica o alteraciones en la cantidad de
carnitina total o esterificada
TRASTORNOS DEL SISTEMA DE LA CARNITINA
Los sistemas enzimaacuteticos relacionados a la L-carnitina permiten la transferencia de los aacutecidos grasos
de cadena larga desde el citoplasma a la matriz mitocondrial para su beta-oxidacioacuten
Se pueden dividir en
deficiencias primaria (muscular renal sisteacutemica) y secundaria de carnitina
deficiencia de Carnitina-palmitoyl - transferasa (CPT) I y II
deficiencia de Carnitina-acylcarnitina translocasa
DEFICIENCIA PRIMARIA DE CARNITINA Se produce una disminucioacuten de oxidacioacuten de aacutecidos grasos con
aumento en la formacioacuten de trigliceacuteridos Se presenta en una forma miopaacutetica con hipotoniacutea y
debilidad proximal de inicio entre el primer antildeo y la segunda deacutecada de vida de progresioacuten lenta con
cardiomiopatiacutea e insuficiencia cardiaca congestiva La forma sisteacutemica puede iniciarse en la lactancia
con fatigabilidad voacutemitos dolor abdominal y compromiso pondoestatural Cursa con episodios de
hipoglicemia no cetoacutesica y encefalopatiacutea episoacutedica El muacutesculo presenta depoacutesito de liacutepidos por
acumulacioacuten de trigliceacuteridos Se trata con glucosa intravenosa dieta pobre en grasas L-carnitina y
evitacioacuten de ayuno
DEFICIENCIA DE CARNITINA - PALMITOYLTRANSFERASA II (CPT II )
La deficiencia CPT II es el trastorno del metabolismo lipiacutedico maacutes frecuente en el muacutesculo Existen 2
formas una maacutes comuacuten benigna o muscular claacutesica (de inicio tardiacuteo) y una forma grave infantil con
compromiso hepaacutetico y cardiacuteaco
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DEFICIENCIA DE CPT I
La deficiencia de CPT I similar a la deficiencia de CPT II en su forma infantil cursa con episodios
caracterizados por encefalopatiacutea hepatomegalia grasa acidosis tubular renal proximal yo distal
hipoglicemia hipocetoacutesica hiperamonemia leve aumento de transaminasas y aacutecidos grasos libres sin
debilidad muscular ni cardiomiopatiacutea
DEFICIENCIA DE CARNITINA ACILCARNITINA TRANSLOCASA (CACT)
Se presenta con convulsiones apnea y bradicardia del recieacuten nacido probablemente desencadenado
por ayuno evolucionando posteriormente con hipotoniacutea debilidad muscular y hepatomegalia
TRASTORNOS MITOCONDRIALES
Las alteraciones del metabolismo mitocondrial afectan especialmente tejidos con alta demanda
energeacutetica manifestaacutendose con siacutentomas de compromiso neuromuscular aislado o multisisteacutemico
(sistema nervioso central cardiacuteaco renal endocrino digestivo visual auditivo etc) en un mismo
individuo o en una misma familia
Existen siacutendromes con compromiso muscular predominante como la deficiencia de citocromo C Oxidasa
(COX) el S de Kearns Sayre y cuadros donde los signos de disfuncioacuten de SNC toman preponderancia
sobre los problemas musculares
Las combinaciones de siacutentomas configuran diversos siacutendromes denominados en base a los siacutentomas maacutes
prominentes y entre ellos destacan
1) Epilepsia Miocloacutenica con Fibras Rojas Rasgadas (MERRF)
Causado generalmente por mutacioacuten A8344G en el ADNmt se presenta a cualquier edad con
epilepsia miocloacutenica ataxia y miopatiacutea con presencia de una alteracioacuten caracteriacutestica en la
biopsia muscular como son las fibras rojas rasgadas (FRR) Se asocia habitualmente a demencia
neuropatiacutea perifeacuterica miopatiacutea atrofia oacuteptica sordera y disfuncioacuten tubular renal
2) MELAS (Encefalomiopatiacutea Mitocondrial con Acidosis Laacutectica y episodios tipo Accidentes
Vasculares Cerebrales) Se caracteriza por episodios tipo accidente cerebrovascular
generalmente en joacutevenes con acidosis laacutectica al menos durante el episodio asociado a veces a
miopatiacutea demencia o ambas En 80 de los casos el anaacutelisis geneacutetico en sangre confirma una
mutacioacuten del nucleoacutetido 3243 del RNA de transferencia con cambio de A por G (MELAS A3243G)
y en el 20 restante otras mutaciones
3) Oftalmoplejia externa progresiva croacutenica (CPEO)
Se caracteriza por ptosis palpebral y oftalmoparesia simeacutetrica de inicio insidioso asociada a
miopatiacutea proximal de curso lento y progresivo La oftalmoparesia es generalmente conjugada
especialmente de mirada vertical aunque puede haber diplopia transitoria
El teacutermino CPEO ndashplusrdquo alude a cuadros que presentan compromiso de otros tejidos aparte
de la musculatura extraocular
4) Siacutendrome de Kearns-Sayre (SKS)
Causado por deleciones del ADNmt se manifiesta por oftalmoplejia externa progresiva
retinopatiacutea pigmentaria de inicio antes de los 20 antildeos compromiso cerebeloso bloqueos de
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conduccioacuten cardiacuteaca (manifestados por siacutencope paro e insuficiencia cardiaca) e
hiperproteinorraquia (gt100 mgdL) Otras manifestaciones asociadas son retraso puberal talla
baja diabetes mellitus e hipoparatiroidismo En las neuroimaacutegenes pueden encontrarse
hipodensidades o calcificaciones en los ganglios de la base Los defectos de la conduccioacuten son
causa de muerte frecuente por lo que su diagnoacutestico es indicacioacuten de marcapaso
5) Neuropatiacutea Oacuteptica Hereditaria de Leber (LHON)
Puede manifestarse por disminucioacuten o peacuterdida de agudeza visual uni o bilateral de inicio entre los
20 y 30 antildeos en asociacioacuten variable con muacuteltiples otros siacutentomas temblor ataxia compromiso
cordonal posterior corticoespinal yo medular neuropatiacutea perifeacuterica distoniacutea sordera
deformidades esqueleacuteticas y encefalopatiacutea infantil El fenotipo variacutea seguacuten sexo y tipo de
mutacioacuten
5) Neuropatiacutea Ataxiay Retinitis Pigmentosa (NARP)
Se manifiesta por neuropatiacutea sensitiva retinitis pigmentosa ataxia cerebelosa y compromiso de
sistema nervioso central variable con retraso del desarrollo epilepsia yo demencia
6) Sindrome de Wolfram (DIDMOAD)
Manifestado por la asociacioacuten de diabetes insiacutepida diabetes mellitus insulino dependiente
atrofia oacuteptica y sordera
7) Sindrome Mioneurogastrointestinal (MNGIE) o tambieacuten conocido como POLIP por la asociacioacuten
de polineuropatiacutea oftalmoplejia leucoencefalopatiacutea y pseudo obstruccioacuten intestinal con diarreas
croacutenicas recurrentes Se han detectado en estos pacientes deleciones muacuteltiples del ADNmt y en el
anaacutelisis enzimaacutetico defectos del complejo I yo IV de la cadena respiratoria mitocondrial
8) Sindrome de Leigh o Encefalopatiacutea Necrotizante Subaguda
Se presenta en la infancia con regresioacuten del desarrollo psicomotor ataxia oftalmoplejia atrofia
oacuteptica nistagmus distoniacutea piramidalismo y anomaliacuteas respiratorias Se asocia a
hiperintensidades bilaterales de los ganglios basales cerebelo y troncoencefaacutelico en T2 en
resonancia magneacutetica Este cuadro puede ser causado por deficiencias en distintas enzimas y por
alteraciones geneacuteticas tanto en ADN nuclear como mitocondrial
Desde el punto de vista bioquiacutemico se han descrito diferentes manifestaciones asociadas a la deficiencia
de complejos enzimaacuteticos de la cadena respiratoria
1) ALTERACIONES DE LA CADENA RESPIRATORIA
a DEFICIENCIA DE COMPLEJO I puede presentarse mediante tres formas cliacutenicas una de ellas
de inicio neonatal con acidosis laacutectica hipotoniacutea debilidad cardiomiopatiacutea e insuficiencia
cardiopulmonar
b DEFICIENCIA DE COMPLEJO III una de sus formas de presentacioacuten es una encefalomiopatiacutea
con compromiso multisisteacutemico de inicio precoz con acidosis laacutectica e hipotoniacutea severa
generalizada
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c DEFICIENCIA DE COMPLEJO IV CITOCROMO C OXIDASA (COX) Se manifiesta por hipotoniacutea
grave e insuficiencia respiratoria en periacuteodo de recieacuten nacido o lactancia precoz Se han
descrito formas benigna y fatal La deficiencia de COX se asocia al Siacutendrome de Leigh
2) DELECIONES MULTIPLES DE ADN MITOCONDRIAL (ADNMT)
Es un trastorno de la sentildealizacioacuten intergenoacutemica entre el ADN nuclear y el mitocondrial Se
caracteriza por una oftalmoplejia externa croacutenica progresiva intolerancia al ejercicio debilidad de
musculatura respiratoria y extremidades cataratas sordera endocrinopatiacuteas ataxia y muerte
precoz aunque deleciones parciales son compatibles con un curso maacutes benigno Cursa con
acidosis laacutectica y fibras rojas raiacutedas en la biopsia muscular
TRASTORNOS DE LOS CANALES IOacuteNICOS (CANALOPATIacuteAS)
Son causados por alteraciones en los canales de membranas celulares que regulan el paso de iones
Habitualmente se inician en la infancia aunque algunos tipos especiacuteficos como la Miotoniacutea Congeacutenita
de Thomsen y la Miotoniacutea Respondedora a Acetazolamida pueden ser evidentes en el recieacuten nacido
con blefaroespasmo tras el llanto o estornudo y dificultad para tragar liacutequidos friacuteos El diagnoacutestico se
basa en la presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (EMG) y el estudio de los padres
ya que ambos cuadros son de herencia dominante La Miotoniacutea Congeacutenita de Becker es un cuadro
similar pero de herencia recesiva
El tratamiento se basa en faacutermacos que reducen el aumento de excitabilidad de la membrana De las
muacuteltiples drogas probadas la Mexiletina es la droga de eleccioacuten y la Miotonia respondedora a
acetazolamida responde espectacularmente a eacuteste faacutermaco
PARAMIOTONIA CONGEacuteNITA (Enfermedad de Von Eulenburg)
Se caracteriza por miotoniacutea paradojal que aumenta con el ejercicio continuo Los siacutentomas se
presentan desde el nacimiento aunque las crisis de debilidad aparecen habitualmente cerca de la
adolescencia La electromiografiacutea muestra descargas miotoacutenicas auacuten a temperaturas normales
CONCLUSIONES
Aunque auacuten no existe un tratamiento curativo el conocimiento desarrollado en las uacuteltimas deacutecadas
sobre las enfermedades neuromusculares ha significado mejoras sustanciales en la vida de las
personas afectadas y es la base en la que actualmente se fundamentan practicas cliacutenicas y protocolos
de investigacioacuten que abordan una amplia base de enfoques que prometen terapias mas especificas en
estos cuadros
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2
TABLA 1 CLASIFICACIOacuteN DE LOS TRASTORNOS NEUROMUSCULARES
Componente de la Unidad
Motora Afectado
Etiologiacuteas Trastornos maacutes frecuentes
1 MOTONEURONA
Hereditarias
Adquiridas
Atrofias musculares espinales
Virales poliomielitis
Degenerativas ELA
2 NEUROPATIacuteAS
Hereditarias
Adquiridas
Charcot Marie Tooth
Asociadas a Enfermedades
Neurodegenerativas
Inflamatorias (Guillain Barreacute PCDI)
Infecciosas
Toacutexicas
Metaboacutelicas (Diabetes)
3 UNIOacuteN
NEUROMUSCULAR
Hereditarias
Adquiridas
Sindromes Miasteacutenicos congeacutenitos
Botulismo infantil
Miastenia Gravis
4 MUacuteSCULO
MIOPATIacuteAS
Hereditarias
Adquiridas
Distrofias musculares
Miopatiacuteas congeacutenitas metaboacutelicas
Inflamatorias
Toacutexicas Endocrinas
En el nintildeo los cuadros geneacuteticamente determinados son maacutes frecuentes que los adquiridos sin
embargo es fundamental estudiar las causas adquiridas dado que la mayoriacutea tienen tratamiento
curativo y mejor pronoacutestico
MANIFESTACIONES CLIacuteNICAS
Las formas de presentacioacuten dependen de la edad de inicio y de las caracteriacutesticas propias de cada
enfermedad y seguacuten su curso pueden ser agudas o croacutenicas Eacutestas se resumen en la TABLA 2
TABLA 2 FORMAS DE PRESENTACIOacuteN DE LAS ENFERMEDADES NEUROMUSCULARES (ENM)
Recieacuten nacido hipotoacutenico
Alteraciones ortopeacutedicas (pie bot cavo escoliosis)
Retraso del desarrollo motor
Artrogriposis
Alteracioacuten de la marcha
Trastorno de lenguaje
Caiacutedas frecuentes
3
Trastorno de deglucioacuten
Falta de fuerza
Trastorno respiratorio
Fatigabilidad
Mialgias calambres yo intolerancia al ejercicio
Rabdomiolisis mioglobinuria
DIAGNOSTICO
Anamnesis
El signo cardinal de estos cuadros es la debilidad manifestaacutendose como alteracioacuten de la marcha o
caiacutedas frecuentes Estos mismos siacutentomas son con mayor frecuencia consecuencia de alteracioacuten
cerebral (ej paraacutelisis Cerebral) o falta de equilibrio (Sindrome Cerebeloso)
PERFIL TEMPORAL
La edad de aparicioacuten orienta hacia algunas enfermedades especiacuteficas de mayor frecuencia a distinta
edades que se resumen en la TABLA 3
La causa maacutes frecuente de un cuadro de debilidad grave de inicio en el primer mes de vida es la
Atrofia Muscular Espinal Infantil (Enfermedad de Werdnig Hoffman) en el recieacuten nacido inmediato es
la Distrofia Miotoacutenica congeacutenita En el preescolar y escolar toman relevancia la Distrofia Muscular de
Duchenne y las polineuropatiacuteas como la enfermedad de Charcot - Marie Tooth y en el adolescente la
distrofia de cinturas la de Becker y tambieacuten las polineuropatiacuteas
Cuadros de instalacioacuten aguda o subaguda sugieren en primer teacutermino causas adquiridas
inflamatorias toacutexicas o endocrinas Sin embargo algunas miopatiacuteas metaboacutelicas geneacuteticamente
determinadas pueden debutar en forma aguda con debilidad o intolerancia al ejercicio Tambieacuten un
cuadro infeccioso intercurrente puede generar un agravamiento agudo de una enfermedad geneacutetica
preexistente no evidenciada con anterioridad situacioacuten no infrecuente e lactantes con atrofia
muscular espinal En el nintildeo mayor es necesario investigar exposicioacuten a toacutexicos (alcohol plomo
arseacutenico N-hexano) vitaminas (piridoxina) o faacutermacos que pueden producir una polineuropatiacutea
sensitivo motora adquirida
TABLA 3 APROXIMACIOacuteN DIAGNOSTICA SEGUacuteN EDAD DE INICIO DE LOS SIacuteNTOMAS
Edad de inicio Enfermedades maacutes frecuentes
Recieacuten nacido Distrofia Miotoacutenica
Atrofia espinal
Distrofia muscular congeacutenita
Miopatiacutea nemaliacutenica
Miopatiacutea miotubular (centronuclear)
Miopatiacuteas mitocondriales
Lactante
Atrofia espinal infantil
Miopatiacutea nemaliacutenica
Miopatiacutea del foco central
4
Preescolar
Distrofia de Duchenne
Atrofia espinal croacutenica
Distrofia de las cinturas forma severa
Dermatomiositis
Escolar
Distrofia de las cinturas
Distrofia de Becker
Distrofia miotoacutenica
Atrofia espinal (Kugelberg Welander)
Dermatomiositis
Encefalomiopatiacuteas mitocondriales
Polineuropatiacuteas Hereditarias y adquiridas
Adolescente
Distrofia de Becker
Distrofia de las cinturas
Distrofia facioescapulohumeral
Dermatomiositis
Encefalomiopatiacuteas mitocondriales
Polineuropatiacuteas Hereditarias y Adquiridas
EVOLUCIOacuteN
El curso progresivo es habitual en distrofias musculares y atrofias espinales Caracteriacutesticamente las
miopatiacuteas congeacutenitas presentan una evolucioacuten mas benigna La fluctuacioacuten de siacutentomas y predominio
de fatigabilidad es tiacutepico de la Miastenia Gravis Otros cuadros se presentan en forma episoacutedica
como las miopatiacuteas metaboacutelicas y paraacutelisis perioacutedicas Las miopatiacuteas inflamatorias pueden
ocasionalmente presentarse como un cuadro hiperagudo con mioglobinuria
El dolor muscular se asocia a enfermedades agudas de origen miopaacutetico o neurogeacutenico Tanto la
Dermatomiositis como las polineuropatiacuteas de presentacioacuten aguda se asocian a mialgias
REVISIOacuteN POR SISTEMAS evaluar presencia de enfermedades asociadas en el nintildeo o en su familia
- Trastorno de Aprendizaje lenguaje o deficiencia mental frecuentes en Distrofia Miotoacutenica y
Distrofinopatiacuteas
- Diabetes (asociada a Distrofia Miotoacutenica de Steinert citopatiacuteas mitocondriales)
- Hipoacusia (neuropatiacuteas hereditarias miopatiacuteas mitocondriales enfermedad de Refsum)
- Cardiopatiacutea (Distrofinopatiacuteas Distrofia de Emery Dreifuss y de Steinert miopatiacuteas metaboacutelicas
mitocondriales)
- Compromiso ocular (distrofias musculares congeacutenitas cataratas en neuropatiacuteas especiacuteficas y
Distrofia Miotoacutenica)
ANAMNESIS REMOTA PERSONAL Y FAMILIAR
Embarazo Es frecuente el antecedente de distocia de posicioacuten percepcioacuten de movimientos fetales
tardiacuteos o disminuidos polihidroamnios abortos previos o muerte neonatal precoz Antecedentes de
hipotoniacutea dificultades de respiratorias o deglutorias en el periacuteodo neonatal auacuten leves o transitorios
pueden ser orientadores de un trastorno neuromuscular
5
Realizar aacuterbol genealoacutegico completo consignando siacutentomas en generaciones sucesivas y
consanguinidad La ausencia de antecedentes familiares no descarta una enfermedad geneacuteticamente
determinada pudiendo corresponder a mutaciones nuevas a casos de paternidad dudosa o casos en
que no hay informacioacuten completa de la familia disponible
EXAMEN FIacuteSICO
- Aspecto facial y general miopatiacuteas que cursan con debilidad facial como la miopatiacutea nemaliacutenica la
Distrofia Faciescaacutepulohumeral o la Distrofia Miotoacutenica se presentan con facies alargada
hipomimia facial boca entreabierta o en ldquoVrdquo invertida Las enfermedades de motoneurona que
cursan con grave debilidad de extremidades tienen caracteriacutesticamente excelente fuerza y miacutemica
facial
- Trofismo pesquisa y distribucioacuten de atrofia o hipertrofia de grupos musculares incluyendo la
lengua Existen patrones particulares de atrofia con compromiso selectivo de ciertos grupos
musculares como el compartimiento posterior del muslo en las calpainopatiacuteas o atrofia del
compartimiento posterior de la pierna en las disferlinopatiacuteas
La hipertrofia muscular generalizada confiere a los nintildeos un aspecto ldquomusculosordquo caracteriacutestico
en Miotoniacuteas Congeacutenitas Un signo claacutesico en la Distrofia de Duchenne es la hipertrofia localizada
en gemelos vasto lateral de cuaacutedriceps lengua deltoides y gluacuteteos
Alteraciones ortopeacutedicas Son frecuentes y muchas veces el primer signo orientador en las
enfermedades neuromusculares El Pie Bot es la contractura aislada maacutes frecuente frecuente en
artrogriposis distrofias musculares congeacutenitas y Distrofia Miotoacutenica Congeacutenita El pie cavo es
frecuente en las polineuropatiacuteas hereditarias y algunas miopatiacuteas congeacutenitas
Fasciculaciones observadas con mayor facilidad en la lengua en reposo son signos de denervacioacuten
frecuentes en las Atrofias Musculares Espinales junto con temblor fino de los dedos debido a
fasciculaciones de los muacutesculos intriacutensecos de las manos (poliminimioclonus)
Postura y marcha La observacioacuten de la marcha permite un acercamiento al componente de la
Unidad Motora afectado La marcha anadina con bamboleo de la pelvis refleja debilidad de
muacutesculos proximales de la cintura pelviana y es caracteriacutestica de miopatiacuteas y Atrofias Espinales
Croacutenicas mientras que la marcha estepada con elevacioacuten exagerada de la rodilla es
caracteriacutestica de las polineuropatiacuteas y de algunas miopatiacuteas distales menos frecuentes
Es necesario examinar la marcha en puntas de pie y talones la manera de correr y de incorporarse
del suelo Nintildeos con debilidad proximal emplean la maniobra de Gowers en que se levantan
apoyando las manos sobre los muslos como si treparan sobre siacute mismos (figura 1a y 1b )
1a 1b
6
Evaluacioacuten de fuerza muscular
Se evaluacutean muacutesculos proximales y distales de las 4 extremidades cara y cuello definiendo la
distribucioacuten de la debilidad que permite definir compromiso de motoneurona raiacutez plexo nervio
perifeacuterico unioacuten neuromuscular o muacutesculo Para cuantificar fuerza la escala maacutes utilizada es la Escala
del Medical Research Council (TABLA 4)
TABLA 4 Escala de Medical Research Council (MRC)
5 fuerza normal
4 movimiento activo contra gravedad y resistencia
3 movimiento activo contra gravedad
2 movimiento sin gravedad
1 se palpa contraccioacuten muscular
0 ausencia de contraccioacuten
Evaluar la presencia de miotoniacutea (prolongacioacuten en el tiempo de relajacioacuten del muacutesculo tras la
contraccioacuten) de accioacuten al efectuar un movimiento como empuntildear la mano y de percusioacuten La
miotoniacutea es un fenoacutemeno caracteriacutestico de las miotoniacuteas congeacutenitas paramiotoniacutea algunas de las
Paraacutelisis Perioacutedicas y Distrofia Miotoacutenica de Steinert
El examen de movilidad articular permite identificar contracturas secundarias a muacutesculos
antagonistas con distinto grado de debilidad Las contracturas son maacutes frecuentes en las distrofias
musculares y menos prominentes y maacutes tardiacuteas en las atrofias neurogeacutenicas
El examen de los reflejos osteotendiacuteneos ayuda a definir la topografiacutea de la afeccioacuten En las
enfermedades de motoneurona la hipo o arreflexia es global o de predominio proximal y en las
neuropatiacuteas es de predominio distal En el caso de las radiculopatiacuteas o plexopatiacuteas dependeraacute del
segmento comprometido
Las caracteriacutesticas del examen en el compromiso de la Unidad Motora se resumen en la TABLA 5
TABLA 5 SEMIOLOGIacuteA DE LAS ENFERMEDADES DE LA UNIDAD MOTORA
Debilidad Atrofia ROT Compromiso
sensitivo Contracturas
Motoneurona Proximal +++ ausentes no tardiacuteas
Raiacuteces Radicular +++ radicular dermatoacutemico no
Plexos Poliradicular +++ poliradicular plexual raras
Nervio
perifeacuterico Distal +++
disminuidos
distal distal tardiacuteas
Unioacuten
neuromuscular Fatigabilidad no normales no no
Muacutesculo Proximal ++ disminuidos
proximales no precoces
7
LABORATORIO
ENZIMAS MUSCULARES
Muchas enzimas aumentan sus niveles seacutericos en enfermedades musculares transaminasas lactato
dehidrogenasa (LDH) aldolasa y creatinkinasa o creatinfosfokinasa (CK) La necrosis de fibras
musculares aumenta la concentracioacuten seacuterica de CK pero es necesario considerar que tambieacuten lo
aumentan el trauma muscular y el parto (vaginal o cesaacuterea) especialmente durante las primeras 30
horas post parto
ELECTROFISIOLOGIacuteA
La evaluacioacuten electrofisioloacutegica incluye el estudio de conduccioacuten nerviosa sensitiva y motora y el
registro de la actividad eleacutectrica muscular mediante electrodos de aguja introducidos en el muacutesculo
En la electromiografiacutea se analiza
Actividad de insercioacuten que corresponde al dantildeo mecaacutenico provocado en las fibras con la insercioacuten de
la aguja
Actividad espontaacutenea en reposo presencia de fasciculaciones fibrilaciones y ondas positivas
caracteriacutesticas de denervacioacuten La insercioacuten de la aguja puede provocar descargas repetitivas de
potenciales de accioacuten como en las miotoniacuteas o raacutefagas de potenciales de denervacioacuten (ondas
positivas)
Potenciales de accioacuten de unidad motora La activacioacuten del muacutesculo provoca descarga de potenciales de
accioacuten de unidad motora (PAUM) voluntarios que son analizados en cuanto a su duracioacuten amplitud y
fases El PAUM normal tiene 2 a 3 fases dura entre 5 y 15 mseg y su amplitud habitualmente no
excede los 5 mV PAUMs breves pequentildeos y polifaacutesicos son caracteriacutesticos de los procesos
miopaacuteticos En los procesos neuropaacuteticos croacutenicos es comuacuten encontrar potenciales de mayor
amplitud anchos y polifaacutesicos
Patroacuten de interferencia Con el aumento de esfuerzo muscular se genera el reclutamiento proporcional
y ordenado de unidades motoras generando un patroacuten de interferencia completo cuando las
unidades motoras individuales no pueden reconocerse Un patroacuten de interferencia completo con
esfuerzo moderado o leve es caracteriacutestico de los procesos miopaacuteticos primarios en que una gran
cantidad de unidades motoras deben reclutarse para generar la contraccioacuten miacutenimo Por el contrario
en los procesos neuropaacuteticos se registra un patroacuten de interferencia simple en que pocas unidades
motoras descargan a frecuencia aumentada
CONDUCCIOacuteN NERVIOSA
El estudio de conduccioacuten nerviosa (VCN) se basa en el registro de potenciales de accioacuten muscular
mediante la estimulacioacuten eleacutectrica de un nervio en dos puntos distintos y midiendo el tiempo de
aparicioacuten de ambos (latencias) lo que permite calcular la velocidad de conduccioacuten del impulso
nervioso Las anormalidades de la conduccioacuten nerviosa permiten dividir las polineuropatiacuteas en
desmielinizantes - con prolongacioacuten de las latencias y disminucioacuten de las velocidades de conduccioacuten
nerviosa- y axonales en que las latencias y las velocidades son normales pero las amplitudes de los
potenciales estaacuten significativamente reducidas
Los valores de la conduccioacuten nerviosa dependen de la edad siendo en el recieacuten nacido del 50 de lo
observado en el adulto y alcanzando los valores del adulto cerca de los 4 antildeos
8
ECOGRAFIacuteA TAC Y RESONANCIA MAGNEacuteTICA DE MUacuteSCULO
Las imaacutegenes de muacutesculo permiten identificar el compromiso selectivo de algunos grupos musculares
en los diferentes segmentos ayudando a orientar el diagnostico
BIOPSIA MUSCULAR
La biopsia muscular puede obtenerse mediante puncioacuten o mediante intervencioacuten quiruacutergica a cielo
abierto La muestra debe ser congelada y sometida a tinciones corrientes teacutecnicas de histoquiacutemica
que permiten diferenciar tipos de fibras y anormalidades estructurales y procedimientos que
permitan el anaacutelisis de proteiacutenas de la membrana de la fibra muscular La microscopia electroacutenica es
de importancia en miopatiacuteas congeacutenitas
GENEacuteTICA MOLECULAR El diagnoacutestico definitivo de muchas de las ENM es posible mediante anaacutelisis
de ADN Los estudios geneacuteticos no permiten distinguir entre fenotipos leves y graves causados por la
misma alteracioacuten geneacutetica por lo que el pronoacutestico sigue dado por el anaacutelisis del conjunto de
elementos cliacutenicos y de laboratorio
Otros estudios
Todos los nintildeos afectados por alguna miopatiacutea deben tener una evaluacioacuten cardiaca completa
(incluyendo electrocardiograma ecocardiograma y un Holter de ritmo en aquellas que cursan con
alteraciones del ritmo cardiacuteaco (Distrofia Miotoacutenica Laminopatiacuteas Emery Driefuss) Exploraciones
neuropsicoloacutegica respiratoria nutricional endocrina oftalmoloacutegica gastrointestinal ortopeacutedica etc
van a depender de la patologiacutea y de las complicaciones maacutes frecuentemente relacionadas a ella
El diagnoacutestico especifico de estas enfermedades permite disentildear un adecuado plan de tratamiento
pesquisa de complicaciones frecuentes asociadas cada cuadro y una asesoriacutea geneacutetica oportuna
ENFERMEDADES MAS FRECUENTES EN EDAD PEDIATRICA
ATROFIAS MUSCULARES ESPINALES (AME)
Son enfermedades hereditarias (autosoacutemicas recesivas) caracterizadas por degeneracioacuten de las
neuronas motoras del asta anterior y de los nuacutecleos motores bulbares El gen alterado ubicado en el
cromosoma 15q112-133 ha sido llamado ldquogen de la supervivencia de las motoneuronasrdquo (SMN gene)
y relacionado al proceso de apoptosis
Se manifiestan cliacutenicamente por debilidad hipotoniacutea arreflexia fasciculaciones de la lengua
trastornos respiratorios contracturas y escoliosis El desarrollo intelectual es normal en todas las
formas de la enfermedad
Se han clasificado seguacuten edad de presentacioacuten y severidad en tres formas (TABLA 6)
TABLA 6 CLASIFICACIOacuteN CLIacuteNICA DE LA ATROFIAS ESPINALES (AME)
tipo inicio curso fallecimiento
1 (grave) RN - 6 meses no se sientan lt 2 antildeos
2 (intermedio) lt 18 meses no se paran gt 2 antildeos
3 (leve) gt 18 meses se paran solos adulto
9
En la praacutectica puede ser difiacutecil definir el momento de inicio y delimitar las tres formas descritas asiacute se
ha sugerido que existe un continuo entre las formas severas y precoces en un extremo y las leves de
inicio tardiacuteo en el otro
AME tipo 1 Enfermedad de Werdnig-Hoffmann
Se inicia habitualmente en los primeros 6 meses de vida Los recieacuten nacidos con debilidad e hipotoniacutea
son vulnerables al stress del nacimiento y pueden sufrir compromiso hipoacutexico isqueacutemico que puede
agregarse al cuadro de base y dificultar el diagnoacutestico
En el lactante se observan escasos movimientos espontaacuteneos hipotoniacutea y debilidad generalizada que
contrasta con un excelente contacto psicosocial y alerta al medio La debilidad muscular de tronco y
extremidades es simeacutetrica mayor en muacutesculos proximales y en extremidades inferiores La debilidad
de cuello es significativa con incapacidad de sostener la cabeza No hay debilidad facial ni de
muacutesculos extraoculares diafragma o compromiso miocaacuterdico La atrofia muscular no es evidente por
el aumento de grasa subcutaacutenea
En decuacutebito presenta una postura en rana con brazos en jarra con codos y rodillas en contacto con la
camilla El toacuterax presenta una morfologiacutea caracteriacutestica llamado ldquoen campanardquo por compromiso de
musculatura intercostal e indemnidad diafragmaacutetica con distensioacuten abdominal y recesioacuten costal en
inspiracioacuten Esta es una caracteriacutestica que permite diferenciar este trastorno de otros cuadros de
inicio neonatal
El compromiso bulbar puede manifestarse por atrofia y fasciculaciones de la lengua y trastorno de la
deglucioacuten que requieren de alimentacioacuten por sonda La presencia de arreflexia indemnidad facial y
cardiaca son signos claves orientadores del diagnoacutestico
El fallecimiento ocurre dentro de los primeros 2 antildeos de vida por insuficiencia respiratoria
generalmente agravada por infecciones intercurrentes Actualmente la sobrevida de este grupo de
pacientes ha aumentado en relacioacuten al uso de ventilacioacuten asistida
AME tipo 2 intermedia Se presenta con debilidad de predominio proximal y arreflexia de inicio
despueacutes de los 6 meses de vida Son nintildeos que logran sentarse solos pero no descargar peso El
poliminimioclonus es maacutes frecuente que en la forma aguda El compromiso bulbar suele ser menos
prominente El curso es lentamente progresivo con sobrevida hasta la adolescencia o adultez
dependiendo de la funcioacuten respiratoria Escoliosis y contracturas son muy frecuentes
AME tipo 3 (Kugelberg-Welander) Son nintildeos que tienen desarrollo normal los primeros 18 meses de
vida A fines de la primera deacutecada o despueacutes inician marcha bamboleante y dificultades para subir
escaleras debido a debilidad en la cintura pelviana Los reflejos osteotendiacuteneos pueden estar
disminuidos o normales Tiene un curso estacionario o lentamente progresivo con deterioro 8 a 10
antildeos del inicio por crecimiento inmovilizacioacuten o aumento de peso
DIAGNOacuteSTICO DE LAS AME
El diagnoacutestico se establece sobre la base de
1 Los hallazgos cliacutenicos descritos Son criterios de exclusioacuten la existencia de trastornos sensitivos
disfuncioacuten del sistema nervioso central artrogriposis como elemento predominante y
compromiso de otras aacutereas del sistema nervioso
2 La Creatinkinasa (CK) es normal o levemente elevada
10
3 La electromiografiacutea de gran utilidad en el diagnoacutestico muestra actividad de denervacioacuten y
potenciales de alto voltaje (potenciales gigantes) que descargan a alta frecuencia con un patroacuten
de interferencia empobrecido La velocidad de conduccioacuten nerviosa motora es normal o
levemente enlentecida y pueden encontrarse potenciales motores de baja amplitud Requisito
para el diagnoacutestico es la conduccioacuten sensitiva normal
4 En la AME no existe compromiso cardiacuteaco y el ECG es normal Puede observarse una liacutenea de
base temblorosa debido a fasciculaciones de muacutesculos intercostales
5 La biopsia muscular evidencia atrofia de grandes grupos de fibras de ambos tipos contiguos a
grupos de fibras normales o hipertroacuteficas En algunas formas de AME grave en la fase inicial el
muacutesculo puede mostrar una atrofia universal de las fibras (Fig 2)
6 El anaacutelisis geneacutetico del gen SMN con delecioacuten de exones 7 y 8 confirma el diagnoacutestico en el 95 de
los casos reemplazando a la biopsia muscular en el diagnoacutestico de estos cuadros
TRATAMIENTO
El tratamiento variacutea en las distintas formas de la enfermedad con consideraciones generales como
1 Manejo de secreciones respiratorias entrenando a los padres en el drenaje de secreciones
2 Manejo agresivo de infecciones respiratorias (incluyendo antibioacutetico-terapia profilaacutectica en formas
graves) lo que permite reducir episodios de neumoniacuteas y hospitalizaciones mejorando calidad de vida
3 Prevencioacuten de contracturas y deformidades sedestacioacuten en silla adaptada oacutertesis livianas
instrumentacioacuten de columna
4 Promocioacuten de la de deambulacioacuten oacutertesis largas con soporte gluacuteteo
5 Kinesiterapia motora y respiratoria destinada a preservar fuerza muscular y funcioacuten ventilatoria
6 Asistencia ventilatoria de indicacioacuten cada vez maacutes extendida aunque controvertida incluso en formas
graves y de presentacioacuten precoz
7 Consejo geneacutetico a la familia
Numerosos protocolos de investigacioacuten en esta enfermedad con diversos faacutermacos muchos de ellos
en curso no han demostrado auacuten efectividad definida en las diferentes formas de AME
NEUROPATIacuteAS
Corresponden a trastornos del nervio perifeacuterico que se manifiestan cliacutenicamente por compromiso
motor y sensitivo hipo o arreflexia y atrofia muscular de predominio distal
Comprende desde el punto de vista etiopatogeacutenico tres grupos polineuropatiacuteas hereditarias
adquiridas y las asociadas a trastornos neurodegenerativos (leucodistrofias ataxia talangiectasia etc)
Fig2 AME tipo 1 Histopatologiacutea atrofia de grandes grupos con grupos de fibras hipertroacuteficas
11
El diagnoacutestico se basa en la cliacutenica y la electrofisiologiacutea (estudios de conduccioacuten nerviosa y
electromiografiacutea) Estudios complementarios como anaacutelisis de LCR buscando hiperproteinorraquia o
Resonancia Magneacutetica de Meacutedula espinal en busca de captacioacuten radicular de contraste tienen un rol
fundamental en el diagnostico de polineuropatiacutea croacutenica desmielinizante inflamatoria Estudios
geneacutetico moleculares tienen indicacioacuten en la tipificacioacuten de polineuropatiacutea hereditaria La biopsia de
nervio tiene un rol limitado espacialmente en Neuropediatriacutea dado que muchos hallazgos
histopatoloacutegicos pueden ser comunes e inespeciacuteficos y aquellos especiacuteficos (vasculitis) ocurren en
patologiacuteas infrecuentes en nintildeos
El estudio de conduccioacuten nerviosa en la familia permite identificar otros individuos afectados muchas
veces asintomaacuteticos
El diagnoacutestico diferencial de las formas hereditarias debe hacerse siempre con las adquiridas dado
que estas uacuteltimas tienen un tratamiento especiacutefico de eficacia demostrada
I NEUROPATIacuteAS HEREDITARIAS
Se han agrupado bajo distintas denominaciones NHSM o neuropatiacuteas hereditarias sensitivo-motoras
o en la actualidad como o Charcot Marie Tooth (CMT) en sus diferentes formas La clasificacioacuten actual
se basa en la geneacutetica de estas enfermedades(TABLA 7)
Charcot- Marie- Tooth tipo 1 (autosoacutemica dominante) es la forma maacutes frecuente de las neuropatiacuteas
hereditarias Se inicia dentro de la primera deacutecada de la vida con trastorno de la marcha caiacutedas
frecuentes contracturas distales principalmente a nivel aquiliano y debilidad distal Es frecuente la
consulta por pie cavo El compromiso de sensibilidad vibratoria antecede habitualmente al
compromiso cliacutenico de las otras modalidades sensitivas El curso es generalmente lentamente
progresivo
TABLA 7 CLASIFICACIOacuteN DE LAS NEUROPATIacuteAS HEREDITARIAS
Neuropatiacutea Herencia Edad
inicio Debilidad ROT VCN promedio
CMT 1A PMP-22 17p11 AD 1ordf dec distal ausentes 15 - 20 ms
CMT 1B (P0) 1q22 AD 1ordf dec distal ausentes lt20 ms
CMT 1C (EGR2) 10q21 AD 2ordf dec distal ausentes 26 - 42 ms
CMTX (Connexin-32) Xq13 Semi- AD 2ordf dec distal ausentes
distal 25 - 40 ms
CMT 2A 1p36 AD 10 a distal ausentes
distal gt 38 ms
CMT 2B 3q AD 2ordf dec distal +
Sensitiv
ausentes
distal axonal
CMT 2C AD 1ordf dec distal y cuerdas
vocales ausentes gt 50 ms
CMT 2D 7p14 AD 16 -30 a distal disminuidos axonal
CMT 2E (NF-68) 8p21 AD 10 -30a distal disminuidos axonal
CMTR-Ax (Ouvrier) AR 1ordf dec distal disminuidos axonal
CMTR-Ax 1q21 AR 2ordf dec distal disminuidos axonal
12
Cowchock Xq24-q26 1ordf dec distal ausentes axonal
HNPP (PMP-22) 17p11 AD 3ordf dec focal episoacutedica normal Atrapamientos
DSS (HMSN 3) P0 ARPMP-
22AD 8q23 AD 2 a grave ausentes lt10 ms
Neuropatiacutea Congeacutenita
por Hipomielinizacioacuten
P0 EGR2
PMP-22 AR RN grave ausentes lt10 ms
CMT 4A 8q13 AR Escolar distal Disminuidos Lenta
CMT4B Myotubularin-
relatprotein-2 11q23 AR 2 - 4 a distal y proximal Ausentes Lenta
CMT 4C 5q23 AR 5 - 15 a Retraso marcha Disminuidos 14 - 32 ms
CMT4D(Lom)
(N-myc Downstream-
Reg Gene 1)
8q24 AR 1 - 10 a Alteracioacuten
marcha Ausentes 10 - 20 ms
CMT 4E (EGR2) 10q21 AR RN Hipotoniacutea
lactancia Ausentes 9 - 20 ms
CMT 4F 19q13 AR 1 - 3 a Retraso motor Ausentes ausente
NEUROPATIacuteAS ADQUIRIDAS
SINDROME DE GUILLAIN BARRE
El Sindrome de Guillain Barre (SGB) se define como una poliradiculoneuropatiacutea caracterizada por una
paraacutelisis arrefleacutectica Tiene una incidencia de alrededor de 1 por 100000 nintildeos menores de 18 antildeos
y 16 varones afectados por cada mujer
Aunque su fisiopatologiacutea no se ha explicado en forma cabal existe evidencia que se trata de una
enfermedad autoinmune frecuentemente gatillada por una infeccioacuten precedente En alrededor del
65 de los casos existe un antecedente de infeccioacuten entre 3 diacuteas y dos semanas previo al inicio de la
desmielinizacioacuten Los microorganismos involucrados son muacuteltiples Especial intereacutes ha despertado la
asociacioacuten en forma definida con Campylobacter Micoplasma citomegalovirus virus de Epstein Barr
virus vacuna probable con varicela zoster sarampioacuten parotiditis hepatitis A y B y posible con
rubeacuteola influenza A y B y virus coxsackie y echo Maacutes recientemente se ha implicado el virus de
inmunodeficiencia humana Se ha demostrado en estudios epidemioloacutegicos que el riesgo de
desarrollar un SGB aumenta 100 veces en los 2 meses siguientes a una infeccioacuten sintomaacutetica con
Campylobacter
Actualmente se considera un teacutermino descriptivo ya que es un cuadro con maacutes de un mecanismo
patoloacutegico involucrado 1) agresioacuten inmune primaria a superficie de ceacutelula de Schwann en la
Polineuropatiacutea Inflamatoria Desmielinizante Aguda y 2) Agresioacuten inmunoloacutegica primaria a epitopos
en membrana axonal en las formas axonales
Las diferencias maacutes significativas entre los subtipos apuntan a caracteriacutesticas patoloacutegicas
electrodiagnoacutesticas y en el caso del Sindrome de Miller Fisher tambieacuten cliacutenicas sin embargo
mantienen similitudes cliacutenicas y de LCR suficientes como para incluirlos en la denominacioacuten de SGB
(TABLA 8)
13
De acuerdo a estudios epidemioloacutegicos la forma Desmielinizante Inflamatoria Aguda (AIDP sigla en
ingleacutes) constituye la forma maacutes frecuente en paiacuteses occidentales (85 a 90 de los casos) aunque en
paiacuteses como China Meacutexico y Peruacute son mas prevalente las formas axonales La variante de Miller
Fisher constituye alrededor del 3 a 5 de los casos en occidente
TABLA 8 PATRONES DE COMPROMISO EN SINDROME GUILLAIN-BARRE
I Agudo inflamatorio desmielinizante (AIDP)
II Axonal
o Agudo motor y sensitivo axonal neuropatiacutea (AMSAN)
o Agudo motor axonal neuropatiacutea (AMAN)
III Sindrome Miller Fisher
IV Patrones Restringidos (asociacioacuten con SGB controvertida pueden ser variantes de AIDP)
como siacutendrome sensitivo puro pandisautonomiacutea variantes motoras restringidas y otras
FORMA DESMIELINIZANTE INFLAMATORIA AGUDA (AIDP)
El cuadro cliacutenico claacutesico es de relativo faacutecil diagnoacutestico y se basa en criterios diagnoacutesticos definidos
por Asbury y Cornblath en 1995 (TABLA 9) Los criterios requeridos para el diagnoacutestico incluyen
debilidad progresiva en maacutes de un miembro y arreflexia El grado de compromiso variacutea desde miacutenima
debilidad en las piernas con o sin ataxia a paraacutelisis de extremidades tronco y musculatura inervada
por los pares craneanos incluyendo paraacutelisis bulbar facial y oftalmoplejia En nintildeos es frecuente el
inicio con dolor o parestesias en extremidades inferiores
Se produce una progresioacuten ascendente de la debilidad la que llega a su maacuteximo en 2 semanas en el
75 de los casos 3 semanas en el 80 y 4 semanas en maacutes del 90 de los casos En los casos maacutes
graves puede presentarse inestabilidad vasomotora hipertensioacuten arritmias cardiacuteacas y secrecioacuten
inapropiada de hormona antidiureacutetica Alrededor del 5 de los pacientes presentan oftalmoparesia
ocasionalmente de gravedad tal que hace plantear una miastenia o botulismo y edema de papila en
menos del 5
Si la debilidad progresa o recidiva despueacutes de las 8 semanas desde el inicio se considera el diagnoacutestico
de Polineuropatiacutea Inflamatoria Desmielinizante Croacutenica
TABLA 9 CRITERIOS DIAGNOacuteSTICOS DE SIacuteNDROME GUILLAIN-BARRE
Criterios Necesarios Criterios de Sosteacuten Criterios exclusioacuten
Debilidad de extremidades
progresiva simeacutetrica
Signos sensitivos leves Otras causes de
neuropatiacutea aguda (Ej
Porfiria difteria)
Arreflexia (o hiporreflexia) Compromiso nervios craneales
especialmente el 7deg (50 casos)
14
Progresioacuten lt 4 semanas Disfuncioacuten autonoacutemica
LCR proteiacutena elevada (despueacutes de
la 1 a semana)
LCR ceacutelulas lt 20
Electrofisiologiacutea caracteriacutesticas de
desmielinizacioacuten
LABORATORIO
Es caracteriacutestica la elevacioacuten de la concentracioacuten de proteiacutenas en el liacutequido cefalorraquiacutedeo sin
aumento de celularidad (lt 10 ceacutelulas por mm3)
El estudio electrofisioloacutegico se considera indispensable para el diagnoacutestico ya que tiene implicancias
en el tratamiento y pronoacutestico Los signos electrofisioloacutegicos maacutes precoces son la ausencia de reflejo
H la disminucioacuten en la amplitud de los potenciales musculares evocados por electroestimulacioacuten
(CMAP) y bloqueo de conduccioacuten Posteriormente se produce enlentecimiento de la velocidad de
conduccioacuten mayor en segmentos proximales con prolongacioacuten de la latencia de la onda F La
presencia de fibrilaciones y ondas positivas se correlaciona con compromiso axonal Para el
diagnostico electrofisioloacutegico deben cumplirse los criterios de Delanoe y cols
La resonancia magneacutetica con gadolinio puede demostrar refuerzo de raiacuteces o nervios perifeacutericos en
algunos pacientes pero estos hallazgos no son especiacuteficos y no se requieren para el diagnoacutestico Su
indicacioacuten se relaciona maacutes bien al descarte de patologiacutea medular en casos atiacutepicos
NEUROPATIacuteA AXONAL MOTORA AGUDA (AMAN)
La Neuropatiacutea Axonal Motora Aguda corresponde a la forma epideacutemica descrita en China asociada
con Campylobacter Jejuni Se han ido reconociendo con mayor frecuencia casos esporaacutedicos en
paiacuteses occidentales especialmente Ameacuterica Latina donde podriacutean alcanzar a un 40 de los casos de
SGB Las diferencias cliacutenicas con la AIDP consisten en la ausencia de sintomatologiacutea sensitiva y
reflejos osteotendinosos en ocasiones conservados o incluso hiperactivos Los pacientes con la
forma axonal motora pura tienden a tener un mejor pronoacutestico y una recuperacioacuten similar a la AIDP
probablemente relacionado a degeneracioacuten distal de axones maacutes que a degeneracioacuten difusa El
tratamiento de eleccioacuten seriacutea la inmunoglobulina IV ya que se ha descrito falta de respuesta a la
plasmafeacuteresis
NEUROPATIacuteA AXONAL SENSITIVO MOTORA AGUDA (ASMAN)
Corresponde a la primera descripcioacuten del tipo axonal de Guillain Barre en 1986 por Feasby y cols que
generoacute controversia ya que hasta entonces solo se aceptaba la forma desmielinizante Es maacutes
frecuente en adultos con destruccioacuten axonal y recuperacioacuten lenta y parcial
SINDROME MILLER FISHER
Descrito en 1956 por C Miller Fisher se caracteriza por la presencia de ataxia de extremidades
arreflexia y oftalmoplejia externa Corresponde al 5 de los casos en adultos y 1 de los casos en
edad pediaacutetrica Mas del 90 de los casos tienen anticuerpos IgG antiganglioacutesido anti-GQ1b
15
PATOLOGIacuteA EN SGB
En la forma desmielinizante aguda (AIDP) existe inflamacioacuten focal y difusa con infiltracioacuten linfociacutetica y
de macroacutefagos afectando fibras sensitivas y motoras con mayor compromiso de raiacuteces y plexos
proximales adyacentes En estudios de autopsias en enfermedad de pocos diacuteas de evolucioacuten Hafer-
Macko y cols describen una activacioacuten del complemento en toda la superficie de la ceacutelula de
Schwann con posterior vacuolizacioacuten de la mielina La activacioacuten de complemento seriacutea consecuencia
de la adherencia de anticuerpos a epiacutetopos en la membrana mas externa de la ceacutelula de Schwann y
esta activacioacuten generariacutea apertura poros entrada de calcio a la ceacutelula y activacioacuten de enzimas
proteasas y fosfolipasas capaces de degradar las proteiacutenas de la mielina Lipopolisacaacuteridos aislados de
C Jejuni comparten epiacutetopos glicoconjugados con el nervio perifeacuterico incluyendo GM1 GQ1b y
GD1a
La patologiacutea de las formas axonales se caracteriza por no presentar inflamacioacuten El hallazgo principal
es la degeneracioacuten axonal El ataque inmune primario en estas formas parece estar dirigido a los
nodos motores de Ranvier exista o no degeneracioacuten axonal
En la ASMAN el ataque inmune se dirige a nodos de Ranvier de fibras motoras y sensitivas con la
misma secuencia de fenoacutemenos descritos para la AMAN
1) activacioacuten de complemento
2) adhesioacuten de macroacutefagos a los nodos
3) apertura de espacios periaxonales
4) migracioacuten de macroacutefagos a los espacios periaxonales
5) contraccioacuten axonal consecuente y degeneracioacuten axonal
DIAGNOacuteSTICO DIFERENCIAL
Se deben considerar cuadros frecuentes en nintildeos como poliomielitis (virus polio vacuna) o
infecciones virales que determinan cuadros tipo polio Si hay compromiso del sistema nervioso central
considerar la encefalomielitis aguda diseminada y si el curso se prolonga maacutes allaacute de las 4 semanas la
Poliradiculoneuritis desmielinizante inflamatoria croacutenica (CIDP) En cuadros con compromiso sensitivo
o esfinteriano grave o persistente debe descartarse una mielopatiacutea en primer teacutermino una
compresioacuten medular La peacuterdida temprana de reactividad pupilar debe hacer sospechar un Botulismo
Otros cuadros a considerar incluyen la Difteria Polirradiculopatiacutea de Lyme Porfiria (dolor abdominal
convulsiones psicosis) Miastenia Gravis Dermatomiositis aguda e intoxicacioacuten por oacutergano fosforados
TRATAMIENTO
Todo paciente debe ser hospitalizado en un centro con UCI y experiencia en el manejo de esta
patologiacutea La plasmafeacuteresis y las inmunoglobulinas intravenosas (IgG IV) han demostrado similar
eficacia acelerando la recuperacioacuten aunque no disminuyen la mortalidad En nintildeos por las
dificultades que plantea llevar a cabo una plasmafeacuteresis completa se acepta como tratamiento de
primera liacutenea la Inmunoglobulina IV en dosis total de 2 gramoskg de peso administradas en 2 a 5
diacuteas En el uso de plasmafeacuteresis se recomienda recambio plasmaacutetico de 4 sesiones (50mlkg cu) para
las formas moderadas a graves y 2 sesiones para las formas leves
16
La decisioacuten de tratar con plasmafeacuteresis o inmunoglobulinas depende del estado funcional Se
considera adecuado tratar incluso a los pacientes ambulantes pero que no logran caminar maacutes de 5
metros sin asistencia Los corticoides no mejoran la evolucioacuten respecto al placebo
Otras medidas de importancia incluyen cuidar posicionamiento prevenir la aparicioacuten de contracturas
y escaras y asegurar un aporte caloacuterico proteico adecuado
Un 30 de los pacientes requiere ventilacioacuten asistida un 85 se recupera ad integrum y la mortalidad
es de alrededor de un 5 a 15 Entre un 5-10 presentaraacuten una Polineuropatiacutea Desmielinizante
Inflamatoria Croacutenica
POLIRRADICULONEUROPATIacuteA CROacuteNICA DESMIELINIZANTE INFLAMATORIA (CIDP )
Es un cuadro comuacuten probablemente subdiagnosticado y tratable con una prevalencia estimada de
05 por 100000 nintildeos y 1 a 2 por 100000 adultos
La semejanza cliacutenica con la variedad aguda y los efectos beneficiosos del tratamiento
inmunomodulador apuntan a una patogenia inmunomediada El espectro de la presentacioacuten cliacutenica se
ha ampliado significativamente como tambieacuten las herramientas diagnoacutesticas y las opciones
terapeacuteuticas
La forma claacutesica se manifiesta por debilidad proximal y distal en ocasiones muy prominente proximal
con compromiso axial y de flexores de cuello pudiendo ser asimeacutetrica con hipo o arreflexia la
alteracioacuten sensitiva suele ser leve distal y de predominio en extremidades inferiores dolorosa o
restringida a umbrales de sensibilidad vibratoria Puede acompantildearse de alteraciones autonoacutemicas
como alteraciones miccionales o sindrome de Horner y en algunos casos de compromiso de sistema
nervioso central manifestado por papiledema mielopatiacutea o ataxia o puramente imagenoloacutegico con
alteraciones desmielinizantes en neuroeje
Este cuadro se instala en un periacuteodo mayor a 8 semanas separaacutendose asiacute del SGB La evolucioacuten
cliacutenica puede ser croacutenica recurrente maacutes frecuente en nintildeos monofaacutesica o progresiva en meses o
incluso antildeos
Los estudios de conduccioacuten muestran desmielinizacioacuten y existe elevacioacuten de proteiacutenas en el LCR La
Resonancia Magneacutetica de meacutedula espinal pueden mostrar captacioacuten multirradicular del medio de
contraste paramagneacutetico El diagnoacutestico se basa esencialmente en cliacutenica y electrofisiologiacutea siendo el
estudio de LCR y la Biopsia de Nervio controvertidos en cuando a su utilidad para el diagnoacutestico
III NEUROPATIacuteAS ASOCIADAS A CUADROS NEUROMETABOacuteLICOS YO NEURODEGENERATIVOS Pueden ser axonales o desmielinizantes y constituir un elemento prominente que permite orientar al
diagnoacutestico Las maacutes frecuentes se presentan en la TABLA 10
17
TRATAMIENTO
Medidas generales
Mantencioacuten de peso adecuado evitando sobrepeso
Kinesiterapia destinada a fortalecer musculatura proximal y prevenir contracturas
Uso de zapatos adecuado oacutertesis tibioperoneas o cirugiacuteas correctivas (tenotomiacutea de Aquiles
artrodesis)
Medidas especiacuteficas (seguacuten la causa)
- Consejo geneacutetico en las Neuropatiacuteas hereditarias
- Inmunoglobulina hiperinmune y plasmafeacuteresis en Guillain Barreacute
- Corticoesteroides Inmunoglobulina hiperinmune y plasmafeacuteresis en la Polineuropatiacutea Croacutenica
Desmielinizante Inflamatoria
- Tratamiento del cuadro de base en las neuropatiacuteas asociadas a trastornos inmunoloacutegicos y
metaboacutelicos
- Suspender exposicioacuten al toacutexico en las neuropatiacuteas de ese origen
ENFERMEDADES DE LA UNION NEUROMUSCULAR
Pueden dividirse en trastornos adquiridos como la Miastenia Gravis la Miastenia neonatal transitoria
y el Botulismo Infantil y hereditarios que comprenden los Siacutendromes Miasteacutenicos Congeacutenitos
SINDROMES MIASTEacuteNICOS CONGEacuteNITOS (TABLA 11)
Aunque poco frecuentes la presencia de siacutentomas miasteacutenicos en un nintildeo debe hacer plantear esta
posibilidad y considerarlos en el diagnoacutestico diferencial del recieacuten nacido hipotoacutenico y algunos casos
de artrogriposis
TABLA 10 NEUROPATIacuteAS ASOCIADAS A CUADROS NEUROMETABOacuteLICOS Y0 NEURODEGENERATIVOS
Axonales Desmielinizantes
Ataxia de Friedreich
Neuropatia axonal gigante
Mitocondriales
Tirosinemia
Enfermedad de Fabry
Chediak Higashi
Ataxia telangiectasia
Adrenomieloneuropatiacutea
A- betalipoproteinemia
Glicoproteiacutenas
Sindrome de Cockayne
Enfermedad de Farber
Leucodistrofia de Krabbe
Leucodistrofia metacromaacutetica
Enfermedad de Refsum
Distrofia Muscular Congeacutenita merosina (-)
PelizaeusMerzbacher
Niemann-Pick
18
La mayoriacutea son de presentacioacuten precoz (infancia o preescolar) a excepcioacuten de algunos siacutendromes de
canal de acetilcolina lento y la miastenia familiar de cinturas sin embargo pueden evolucionar hacia
formas menos severas dificultando distinguir estos cuadres de la miastenia autoinmune en el nintildeo
mayor Dos cuadros importantes de conocer son la Miastenia Familiar Infantil (autosoacutemica recesiva) y
el siacutendrome de Canal Lento (autosoacutemico dominante) que presentan un tratamiento maacutes especiacutefico y
mejor pronoacutestico La fluctuacioacuten marcada de siacutentomas sugiere una MG Congeacutenita con apnea
episoacutedica el compromiso pupilar con respuesta fotomotora lenta una deficiencia de
acetilcolinesterasa en la placa neuromuscular La mayoriacutea de los cuadros excepto este uacuteltimo
responden al uso de anticolinesteraacutesicos Otras alternativas terapeacuteuticas a considerar incluyen la 4-
aminopiridina agente liberador de acetilcolina de mayor efectividad en los siacutendromes de canales
raacutepidos y la quinidina o fluoxetina en los siacutendromes de canales lentos
TABLA 11 SIacuteNDROMES MIASTEacuteNICOS CONGEacuteNITOS
1) DEFECTOS PRESINAacutePTICOS
a Miastenia Gravis Congeacutenita con apnea episoacutedica (Familiar infantil) defecto en resiacutentesis o
movilizacioacuten de Acetilcolina (Ach)
b Pobreza de vesiacuteculas sinaacutepticas y liberacioacuten reducida de Ach
c Tipo Lambert-Eaton
2) DEFECTO SINAacutePTICO
a Deficiencia de Acetilcolinesterasa (AChE) en unioacuten neuromuscular
3) DEFECTOS POST-SINAacutePTICOS TRASTORNOS DE RECEPTORES DE ACH (ACHR)
a anormalidades cineacuteticas en la funcioacuten de AchR
b Nuacutemero Reducido de AchR en UNM
c Respuesta aumentada a Ach siacutendromes de canal AchR lento
d Cierre retrasado del canal
e Reaperturas repetidas de canal
f Respuesta reducida a Ach siacutendromes canal raacutepido
g Trastornos sub unidad
h Nuacutemero normal de AchRs en UNM
i Respuesta Reducida a ACh
ii Baja afinidad por Ach de AchR
iii Baja Probabilidad de apertura del canal
iv Alta conductancia y cierre raacutepido de receptores ACh
i Nuacutemero aumentado de AchRs en UNM
i Siacutendromes canal de AchR L262M
ii Sin anormalidades cineacuteticas en funcioacuten de AchR
iii Nuacutemero Reducido de AchRs en UNM
iv mutaciones AchR generalmente subunidad
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MIASTENIA GRAVIS (MG) AUTOINMUNE
La Miastenia Gravis (MG) cuyo nombre proviene del latiacuten y griego y significa ldquodebilidad muscular
graverdquo es un trastorno caracterizado cliacutenicamente por una debilidad despueacutes de la actividad muscular
repetida o sostenida que mejora con el reposo La caracteriacutestica cardinal de la enfermedad es la
fatigabilidad Los nintildeos muestran progresivo compromiso a lo largo del diacutea con fluctuaciones de la
debilidad o de la ptosis
Tiene una prevalencia estimada de 15 x 100000 habitantes y una incidencia de 11 x 100000
habitantes por antildeo La MG juvenil que se manifiesta antes de los 15 antildeos de edad representa entre el
10 y 20 del total de casos en poblacioacuten occidental Un 4 de los casos se presenta antes de los 10
antildeos y solo entre 1 y 2 en el lactante menor de 2 antildeos Antes de la pubertad no existe preferencia
por sexos pero en edades posteriores es maacutes frecuente en las nintildeas Las diferencias demograacuteficas
reportadas pueden representar diferente predisposicioacuten geneacutetica o factores desencadenantes y
tambieacuten pueden influir en la respuesta a la terapia
CLINICA
Claacutesicamente se presenta con ptosis uni o bilateral y diplopia con conservacioacuten del reflejo pupilar
fotomotor de inicio relativamente suacutebito en maacutes del 80 de los pacientes Sin embargo solo en un
15 la debilidad se mantiene en los muacutesculos extraoculares La generalizacioacuten de la fatigabilidad
ocurre en los primeros 6 meses de la enfermedad en la mayoriacutea de los pacientes Los muacutesculos
faciales flexores del cuello y extensores de la muntildeeca son los maacutes afectados Especial importancia
reviste la aparicioacuten de siacutentomas bulbares manifestados por dificultad para tragar con salida de
liacutequidos por la nariz o cambios en la voz La variabilidad de los siacutentomas y de la distribucioacuten de la
debilidad y la fatigabilidad como siacutentoma inespeciacutefico que puede ser atribuida a otros cuadros como
depresioacuten o conversioacuten son causas de retraso en el diagnoacutestico La forma de comienzo con crisis
miasteacutenica es una emergencia meacutedica que ocurre entre el 7 y 10 de los pacientes con MGJ con maacutes
frecuencia en los post puacuteberes Los siacutentomas oculares suelen dominar el cuadro en tanto los bulbares
determinar la gravedad La fatigabilidad y debilidad muscular en MG aumenta con la actividad stress
yo altas temperaturas y mejora luego de periodos de reposo y con el friacuteo
Existen diferentes clasificaciones cliacutenicas de las cuales las maacutes utilizadas son las de Osserman basada
en instalacioacuten de la debilidad y compromiso muscular preferente (TABLA 12) y Oosterhius basada en
gravedad del compromiso (TABLA 13) de gran utilidad en seguimiento cliacutenico
TABLA 12 CLASIFICACIOacuteN DE OSSERMAN (OSSERMAN 1958)
Grupo I Ocular Grupo II A Generalizada leve Grupo II B Generalizada Moderada a Grave o compromiso bulbar o ambos Grupo III Crisis Miasteacutenica Aguda-Grave en semanasmeses Grupo IV Tardiacutea-severa marcado compromiso bulbar
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TABLA 13 CLASIFICACIOacuteN CLIacuteNICA SEGUN GRADO DE SEVERIDAD (Oosterhius 1992)
Clase 0 Normal
Clase 1 Miacutenimas alteraciones
Clase 2 Claros signos post ejercicio
Clase 3 Claros signos en reposo
Clase 4 Soporte permanente en AVD
Clase 5 Soporte respiratorio
DIAGNOSTICO
La historia y examen cliacutenico orientan fuertemente al diagnostico Los antecedentes familiares y el
examen de los padres y hermanos puede orientar hacia un siacutendrome miasteacutenico congeacutenito
Examen de estimulacioacuten repetitiva en defectos presinaacutepticos se registra un incremento en amplitud
mayor al 200 del potencial de accioacuten muscular con estimulo eleacutectrico de alta frecuencia En
defectos post sinaacutepticos como Miastenia Gravis se registra un decremento patoloacutegico (gt 15 en el
quinto potencial) con la estimulacioacuten a baja frecuencia Tiene sensibilidad limitada (inferior a 60 en
Mistenias Gravis que no se han generalizado)
Prueba de Edrofonio (Tensiloacutenreg) El cloruro de edrofonio es un anticolinesteraacutesico que se une
temporalmente a la acetilcolinesterasa de la hendidura sinaacuteptica optimizando la unioacuten de la
Acetilcolina a los receptores post-sinaacutepticos mejorando transitoriamente los siacutentomas y signos de
Miastenia Gravis con mejoriacutea cliacutenica de la debilidad La dosis es 01 mgKg IV (o 015 mgKg IM o
sc que prolonga el efecto) precedido por una dosis de prueba de 001mgKg
Prueba de Neostigmina anticolinesteraacutesico similar al cloruro de edrofonio de inicio de accioacuten maacutes
lenta y de efecto maacutes prolongado se utiliza para evaluacioacuten diagnoacutestica cuando no se dispone de
edrofonio La dosis es 004 mgKg de administracioacuten subcutaacutenea teniendo disponible atropina en
dosis de 001mgKg para manejo de efectos adversos agudos
Electromiografiacutea de fibra uacutenica es la prueba maacutes sensible para detectar trastornos de la transmisioacuten
neuromuscular en vivo Permite evidenciar la variabilidad de los potenciales de accioacuten de fibras
aisladas que se incrementa en defectos de la UNM Requiere colaboracioacuten del paciente lo que limita
su uso en nintildeos
Anticuerpos contra receptores de acetilcolina (Ac antiRAch) Es el examen diagnoacutestico de mayor
sensibilidad y especificidad en Miastenia Gravis que confirma la naturaleza disinmune de esta
enfermedad Existen tres tipos de anticuerpos bloqueadores moduladores y de ligamiento Los Ac
antiRAch estaacuten presentes en un 75-85 de los pacientes con Miastenia Gravis generalizada y 50 de
Miastenias Oculares aunque teacutecnicas maacutes sensibles permiten detectar anticuerpos de baja afinidad en
maacutes del 60 de los pacientes seronegativos En aproximadamente el 50 de los pacientes
seronegativos se detectan anticuerpos contra una enzima quinasa muscular (Anti MuSK) involucrada
en la localizacioacuten de RACh en la unioacuten neuromuscular Generalmente presentan caracteriacutesticas
cliacutenicas atiacutepicas como debilidad selectiva facial bulbar de cuello o muacutesculos respiratorios con
21
marcada atrofia muscular y ocasionalmente con escaso compromiso de muacutesculos oculares Los
anticolinesteraacutesicos pueden agravar el cuadro En adultos es posible encontrar anticuerpos anti
muacutesculo estriado marcadores de Timoma
CONDICIONES ASOCIADAS
La hiperplasia del timo puede identificarse mediante tomografiacutea axial computada o resonancia
nuclear magneacutetica de mediastino La patologiacutea del timo muestra infiltrados linfociticos centros
germitativos y ceacutelulas mioides mostrando depoacutesitos de complemento A diferencia de los adultos en
los nintildeos no se describe la asociacioacuten con timoma El hipertiroidismo o hipotiroidismo puede
asociarse y agravar la Miastenia por lo que la funcioacuten tiroidea debe ser evaluada en forma perioacutedica
Infrecuentemente pueden asociarse otras enfermedades autoinmunes y asma Se ha descrito una alta
incidencia de crisis epileacutepticas por razones no aclaradas
Tratamiento Faacutermacos anticolinesteraacutesicos (neostigmina piridostigmina) e inmunomodulares o
inmunosupresores como esteroides azatioprina ciclofosfamida ciclosporina tacrolimo y mofetil
micofenolato y gammaglobulina endovenosa
La dosis oral recomendada de piridostigmina es de 7 mg Kgdiacutea o neostigmina 2 mg Kg diacutea dividida
en 5 a 7 dosis La dosis parenteral es de 130 la dosis oral
PLASMAFEacuteRESIS
La plasmafeacuteresis consiste en reemplazar de 1-15 veces el volumen de plasma con solucioacuten salina
albuacutemina o fraccioacuten de la proteiacutena plasmaacutetica a fin de reducir los tiacutetulos de Ac antiRAch seacutericos En los
pacientes con crisis miasteacutenicas estaacute indicada la plasmafeacuteresis seguida por gamma globulina
intravenosa En los nintildeos pequentildeos se prefiere gamaglobulina por su facilidad de administracioacuten Se
ha desarrollado una teacutecnica maacutes sofisticada para eliminar los Ac antiRAch empleando meacutetodos de
inmunoabsorcioacuten
TIMECTOMIacuteA
La timectomiacutea estaacute indicada en pacientes con alrededor de un antildeo de tratamiento con
anticolinesteraacutesicos y esteroides y en pacientes con crisis miasteacutenicas frecuentes con tiacutetulos elevados
de Ac antiRAch La viacuteas quiruacutergicas son trans-cervical trans-esternal y mediante toracotomiacutea lateral
con remocioacuten del timo bajo visioacuten toracospcoacutepica La eficacia no ha sido comparada con las otras dos
teacutecnicas La remisioacuten total ocurre entre el 35 y 65 de los pacientes post puacuteberes al cabo de los 3 antildeos
y asciende hasta el 85 al teacutermino de los 5 antildeos El resto de los pacientes presentan remisioacuten parcial
con disminucioacuten de siacutentomas y la mayoriacutea pueden ser manejados solamente con anticolinesteraacutesicos
Miastenia Neonatal Transitoria Ocurre en el 10 a 15 de hijos de madres miasteacutenicas por paso
transplacentario de Ac antiRAch o de inmunocitos La gravedad del cuadro en el recieacuten nacido no
siempre se correlaciona con la intensidad de los siacutentomas en la madre pudiendo presentarse en
madres en remisioacuten Debe sospecharse frente al antecedente de enfermedad materna en un recieacuten
22
nacido con llanto deacutebil ptosis disfagia o debilidad generalizada El tratamiento consiste en la
administracioacuten de anticolinesteraacutesicos viacutea oral o intramuscular
BOTULISMO INFANTIL La toxina botuliacutenica se une en forma irreversible a una subunidad de la
vesiacutecula presinaacuteptica (sinaptobrevina) impidiendo la liberacioacuten de acetilcolina En el lactante la toxina
es producida en el intestino colonizado por Clostridium Botulinum a partir de la ingestioacuten de miel
contaminada El cuadro cliacutenico se caracteriza por debilidad descendente progresiva precedido por
constipacioacuten y dificultad para la alimentacioacuten Al examen destaca paraacutelisis flaacuteccida arrefleacutectica con
compromiso bulbar y midriasis pupilar La confirmacioacuten diagnoacutestica es con el cultivo del
microorganismo en deposiciones aunque el estudio de estimulacioacuten repetitiva a alta frecuencia
permite un diagnoacutestico maacutes precoz El tratamiento requiere uso de ventilacioacuten asistida antibioacuteticos y
antitoxina por un periacuteodo de varias semanas
ENFERMEDADES DEL MUacuteSCULO
DISTROFIAS MUSCULARES
Las distrofias musculares son enfermedades hereditarias caracterizadas por debilidad muscular
progresiva debido a degeneracioacuten muscular Constituyen un grupo heterogeacuteneo de trastornos
causados por alteraciones en diferentes genes cuya identificacioacuten y la de sus productos ha permitido
categorizarlas y hacer maacutes preciso el diagnoacutestico
Caracteriacutesticas como la edad de inicio distribucioacuten de la debilidad velocidad de progresioacuten patroacuten de
herencia y compromiso de otros sistemas permiten una aproximacioacuten al diagnostico para dirigir el
estudio
La historia de la miologiacutea moderna se inicia con la identificacioacuten del gen de la distrofia muscular de
Duchenne el primer ejemplo de geneacutetica reversa que llevo a la identificacioacuten de la distrofina y
posteriormente muacuteltiples proteiacutenas de la membrana de la matriz extracelular y de la membrana del
nuacutecleo como responsables de las distintas formas de distrofia muscular
Los sistemas de clasificacioacuten actuales aun diferencian las distrofias musculares de acuerdo a las
formas cliacutenicas tradicionales y al patroacuten hereditario pero se ha incorporado la ubicacioacuten del gen
defectuoso y el producto anormal de eacuteste (ver en httpneuromuscularwustledu)
Pueden dividirse en dos grandes grupos Distrofinopatiacuteas (alteracioacuten de la proteiacutena distrofina) y
distrofias musculares no distrofinopaacuteticas (compromiso de otras proteiacutenas musculares)
DISTROFIAS MUSCULARES EN LA EDAD PEDIAacuteTRICA
DISTROFINOPATIacuteAS
Son de herencia ligada al cromosoma X en forma recesiva Esta entidad incluye en la actualidad no
soacutelo los cuadros claacutesicos de distrofia muscular de Duchenne y de Becker sino tambieacuten otros fenotipos
maacutes leves o outliers
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE Y BECKER
23
La Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) es una de las afecciones neuromusculares maacutes frecuente y
graves en la infancia Su nombre se debe a la descripcioacuten realizada por Guillaume Amand Duchenne
(1806-1875) Corresponde a una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X heredada en un 70 de
los casos El gen mutado en los pacientes con DMD y DMB se localiza en el brazo corto del
cromosoma X en la banda Xp219 consta de 2300 kb y 79 exones se transcribe en un ARNm de
aproximadamente 14 kb que codifica para una proteiacutena de 427 kD y 3685 aminoaacutecidos llamada
distrofina La distrofina estaacute localizada bajo la membrana celular de las fibras del muacutesculo cardiacuteaco y
esqueleacutetico y constituye un 0002 del total de las proteiacutenas del muacutesculo Funciona como una
proteiacutena que une el citoesqueleto con la matriz extracelular y se asocia al complejo glicoproteiacutena
estabiliza al complejo y evita su degradacioacuten
La mayoriacutea de las mutaciones identificadas son deleciones (65 en DMD y 85 en DMB) y
duplicaciones en el gen (6 a 10) El resto corresponde a mutaciones puntuales pequentildeas
inserciones o deleciones Las teacutecnicas maacutes utilizadas en el anaacutelisis geneacutetico incluyen PCR (polimerase
chain reaction reaccioacuten de polimerasa en cadena) y anaacutelisis de Southern Blot La PCR multiplex de 18
exones puede detectar hasta el 98 de las deleciones Estas mutaciones dan origen a una proteiacutena
truncada que es raacutepidamente degradada con la consiguiente alteracioacuten de todo el complejo de
proteiacutenas asociado a ella La base molecular de las diferencias entre la DMD y DMB se relaciona a la
disrupcioacuten (en la DMD) o preservacioacuten (en DMB) del marco de lectura de los aminoaacutecidos La
cantidad y calidad de la distrofina variacutea en los distintos fenotipos En la distrofia muscular de
Duchenne existe ausencia praacutecticamente completa de la distrofina (menos del 3) En la DM de
Becker la distrofina es de peso molecular anormal (habitualmente de menor tamantildeo) y en menor
cantidad de lo normal Los pacientes con niveles de distrofina entre 3 y 15 desarrollan un fenotipo
intermedio
Se estima una prevalencia para la DMD de 1 en 3500 (29 per 10000) recieacuten nacidos hombres y para
la distrofia Becker de 1 en 18518 (05 per 10000)
Caracteriacutesticas cliacutenicas
A pesar de que la histologiacutea y el laboratorio muestran alteraciones desde el nacimiento el diagnoacutestico
se realiza en promedio a los 5 a 7 antildeos cuando la debilidad y la alteracioacuten de la marcha se hacen
evidentes La debilidad es predominantemente proximal afectando primero cintura peacutelvica y
extremidades inferiores y posteriormente cintura escapular extremidades superiores Se manifiesta
por torpeza en la marcha dificultad para subir escaleras para correr y caiacutedas frecuentes La debilidad
muscular es progresiva con peacuterdida de la marcha antes de los 13 antildeos
Al examen fiacutesico destaca hipertrofia de las pantorrillas y frecuentemente de vasto lateral de
cuaacutedriceps gluacuteteos infraespinoso y deltoides La debilidad y contractura de flexores de caderas y del
tendoacuten de Aquiles originan una hiperlordosis lumbar compensatoria marcha basculante o anadina y
arreflexia o hiporreflexia de predominio proximal Presentan dificultad para pararse del suelo
ocupando la maniobra conocida como Signo de Gowers en que el nintildeo se levanta apoyando las
manos en las rodillas hasta llegar a la posicioacuten erecta El curso natural es siempre de un deterioro
progresivo de la fuerza muscular y peacuterdida de la marcha antes de los 13 antildeos Este deterioro puede
adelantarse a consecuencia de enfermedades intercurrentes o intervenciones quiruacutergicas con reposo
24
prolongado Las contracturas y escoliosis representan las principales complicaciones La mayoriacutea de
los pacientes fallece hacia los 20 antildeos a causa de insuficiencia respiratoria o infecciones pulmonares
El compromiso de muacutesculo liso se manifiesta por trastornos gastrointestinales dilatacioacuten gaacutestrica
aguda y retardo en el vaciamiento gaacutestrico
Compromiso Sistema Nervioso Central
La ocurrencia frecuente de deacuteficits de habla y desarrollo del lenguaje memoria verbal a corto plazo y
procesamiento fonoloacutegico asiacute como retrasos cognitivos y trastornos especiacuteficos del aprendizaje estaacuten
bien documentados Existe ademaacutes riesgo aumentado de trastornos del comportamiento incluyendo
oposicionismo trastorno de deacuteficit de atencioacuten trastorno obsesivo compulsivo y trastornos del
espectro autista
Estimaciones de la prevalencia de retardo mental en nintildeos con DMD fluctuacutean entre 20 hasta un
50 en algunos estudios Dos isoformas de la Distrofina Dp71 y Dp140 se han implicado en el
retardo mental en nintildeos con DMD pero no todos los nintildeos afectados tienen deleciones detectables en
estas regiones del gen
Compromiso Cardiaco
La miocardiopatiacutea dilatada es de inicio precoz en DMD Se ha descrito en el 25 de nintildeos a los 6 antildeos
de edad y en el 59 a los 10 antildeos Praacutecticamente todos los adultos presentan miocardiopatiacutea
significativa aunque se reconoce como la causa de muerte en soacutelo el 20 El tratamiento con
corticoides tiene un efecto protector para la aparicioacuten de disfuncioacuten ventricular Estudios realizados
sugieren que el uso precoz de bloqueadores de receptores de angiotensina II o inhibidores de la
enzima convertidora de angiotensina tendriacutea un efecto protector en este grupo de pacientes
No hay correlacioacuten entre gravedad de la debilidad y miocardiopatiacutea por lo que la funcioacuten cardiaca
debe ser evaluada perioacutedicamente mediante ecografiacutea para detectar alteraciones sub cliacutenicas de la
contractibilidad y relajacioacuten del muacutesculo Se recomienda un ecocardiograma y ECG en el momento del
diagnoacutestico cada 2 antildeos hasta los diez antildeos de edad y anualmente despueacutes de los diez antildeos
Compromiso Osteoarticular
Aproximadamente un 21 de los nintildeos presentan fracturas relacionadas a caiacutedas frecuentes y a
osteoporosis propia de la falta de movilidad y agravada por el tratamiento corticoesteroidal Las maacutes
frecuentes son a nivel de columna vertebral habitualmente asintomaacuteticas
La debilidad de los muacutesculos intercostales y diafragma conduce a escoliosis progresiva que se hace
evidente cuando el nintildeo ha perdido la marcha y que es de manejo quiruacutergico
Compromiso Respiratorio
La debilidad afecta la funcioacuten pulmonar provocando hipoventilacioacuten alteraciones en el intercambio
gaseoso y en la actividad mucociliar provocando hipercapnia especialmente nocturna con trastornos
del suentildeo y malestar y somnolencia durante el diacutea Se ha demostrado que la ventilacioacuten no invasiva es
efectiva en el manejo de los siacutentomas y aumenta la sobrevida
DIAGNOacuteSTICO
El diagnoacutestico se basa en la historia cliacutenica y el examen fiacutesico siendo importante la historia familiar de
individuos afectados en la liacutenea materna
25
El examen maacutes utilizado es la medicioacuten de niveles de Creatinkinasa seacuterica habitualmente
aumentados en maacutes de 10 veces los valores normales Otras enzimas con valores aumentados
incluyen la Aldosa LDH y transaminasas
La biopsia muscular muestra degeneracioacuten de fibras musculares con reemplazo por tejido conectivo y
el estudio con inmunomarcacioacuten con anticuerpos anti-distrofina confirma la ausencia de la proteiacutena
distrofina El estudio geneacutetico realizado mediante teacutecnica de PCR detecta un 70 de las mutaciones
Hacer un diagnoacutestico precoz tiene implicancias para el paciente y para su familia ya que 60-70 de las
madres son portadoras de la mutacioacuten
TRATAMIENTO
El tratamiento comuacuten a la mayoriacutea de las distrofias musculares tiene por objetivo mejorar la calidad
de vida prevenir complicaciones y mantener la deambulacioacuten autoacutenoma el mayor tiempo posible Se
basa principalmente en mantener vida activa enfatizando posturas adecuadas y prevencioacuten de
contracturas y evitar sobrepeso y reposo prolongado Es importante mantener escolaridad con las
adaptaciones curriculares necesarias La terapia fiacutesica se dirige a preservar la fuerza muscular y
prevenir contracturas capacitando a los padres para la realizacioacuten de ejercicios de elongacioacuten
diariamente e indicando uso nocturno de oacutertesis tibio-peroneas para prevenir el equinovaro y oacutertesis
isquio-pie para mantener la marcha seguacuten requerimiento Entrenamiento en fuerza o programas de
ejercicio aeroacutebico pueden mejorar la funcioacuten muscular y cardiorespiratoria y evitar la atrofia por
desuso sin embargo el ejercicio excesivo puede causar progresioacuten maacutes raacutepida de la enfermedad
El tratamiento quiruacutergico incluye tenotomiacuteas para correccioacuten de contracturas (debe ser evaluado
cuidadosamente por riesgo de deterioro asociado a reposo y posibilidad de hipertermia maligna) y
correccioacuten quiruacutergica de escoliosis La ventilacioacuten asistida no invasiva nocturna o permanente en
pacientes con hipoventilacioacuten sintomaacutetica mejora la calidad de vida y aumenta la supervivencia
Los corticoesteroides son hasta el momento el uacutenico tratamiento que modifica la evolucioacuten natural de
la enfermedad aumentando el tiempo de marcha autoacutenoma dos antildeos en promedio y con efecto
positivo en funcioacuten pulmonar y cardiaca Los corticoesteroides maacutes utilizados son la prednisona y el
deflazacort No existe consenso sobre la edad de inicio y o de suspensioacuten del tratamiento o el
esquema a emplear La Academia Americana de Neurologiacutea basada en estudios controlados
randomizados recomienda 075 mgkgdiacutea de prednisona o 09 mgkg diacutea de deflazacort similares
en su efectividad El esquema intermitente 10 diacuteas con y 10 diacuteas sin tratamiento no ha sido estudiado
adecuadamente
El rol de la suplementacioacuten de calcio y vitamina D es auacuten controversial Se recomienda adecuar la
dieta y exposicioacuten al sol para mejor aporte de Calcio y vitamina D y suplementar esta uacuteltima si la
concentracioacuten seacuterica cae bajo 20 nglt No hay evidencia que apoye el uso profilaacutectico de
bifosfonatos pero si estaacuten indicados en presencia de fractura vertebral
Actualmente existen protocolos de investigacioacuten que apuntan a la modificacioacuten de la expresioacuten geacutenica
pre-ARNm en los transcritos anormales producto de la mutacioacuten en el gen DMD Las dos estrategias
representativas de este enfoque son la lsquoomisioacuten o salto del exoacutenrsquo (exon skipping) y la lsquoomisioacuten o
translectura del codoacuten de parorsquo (stop codon read through) o la modulacioacuten farmacoloacutegica de otros
genes que influyen en el fenotipo distroacutefico como la utrofina o la miostatina
ESCOLARIDAD
26
Un aspecto frecuentemente considerado erroacuteneamente de baja prioridad es la insercioacuten escolar de los
nintildeos Es importante mantener escolaridad con las adaptaciones curriculares y apoyo psicoloacutegico
necesarios de acuerdo al perfil cognitivo y siacutentomas asociados y tratamiento de trastornos del
aprendizaje El Trastorno por Deacuteficit de Atencioacuten con o sin hiperactividad es muy frecuente y requiere
tratamiento ambiental y farmacoloacutegico apropiado
DISTROFIA MUSCULAR DE BECKER
La edad de inicio de los siacutentomas es entre los cinco y los quince antildeos con una edad promedio de 12
antildeos El compromiso cliacutenico es menor con afectacioacuten cardiacuteaca y cognitiva no tan comunes o tan
graves como en distrofia de Duchenne La escoliosis es infrecuente y las contracturas habitualmente
se reducen soacutelo al tendoacuten de Aquiles Los pacientes con distrofia de Becker mantienen la marcha maacutes
allaacute de los 16 antildeos y hasta la edad adulta El fallecimiento es secundario a insuficiencia respiratoria o
miocardiopatiacutea entre los 30 y 60 antildeos con un promedio a los 40 antildeos El espectro incluye pacientes
con estudios geneacutetico moleculares o de distrofina positivos y con inicio de los siacutentomas despueacutes de los
40 antildeos estos pacientes se clasifican como DMB benigna
El patroacuten de compromiso muscular es similar a la DMD con compromiso inicial de cintura peacutelvica y
cuaacutedriceps e hipertrofia de pantorrillas El compromiso de miembros superiores es maacutes tardiacuteo
alrededor de los 30 antildeos Aproximadamente el 25 de casos se presentan con dolor o calambres de
las pantorrillas durante el ejercicio El valor de CK estaacute muy aumentado El diagnostico diferencial es
con las distrofias de las cinturas en los casos sin historia familiar
Otras formas de presentacioacuten de las Distrofinopatiacuteas incluyen miocardiopatiacutea dilatada mialgias y
calambres con el ejercicio miopatiacutea aislada del cuaacutedriceps y portadoras sintomaacuteticas de distrofia
muscular de Duchenne y Becker Las portadoras de DMD pueden tener miocardiopatiacutea dilatada o
alteraciones cardiacuteaca subcliacutenicas
DISTROFIAS NO DISTROFINOPAacuteTICAS
DISTROFIAS DE CINTURAS
Son un grupo extenso de enfermedades que comparten la presencia de debilidad proximal en cintura
escapular yo peacutelvica de caraacutecter progresivo pero con cliacutenica muy variable aunque habitualmente la
musculatura facial y bulbar estaacuten preservadas La prevalencia es de 2100000 habitantes afectando a
hombres y mujeres La mayoriacutea son autosoacutemicas recesivas aunque tambieacuten hay descritas autosoacutemicas
dominantes (LGMD1) En general estas enfermedades afectan proteiacutenas estructurales de la ceacutelula
muscular que anclan el aparato contraacutectil al sarcolema de la ceacutelula y eacuteste con la matriz extracelular El
fallo de este sistema provoca que la ceacutelula sea sensible al estreacutes mecaacutenico durante la contraccioacuten
muscular y lleva a su ruptura Sin embargo en la LGMD tipo 2A la mutacioacuten afecta a una proteasa
citoplasmaacutetica denominada calpaiacutena La peacuterdida de fuerza muscular se inicia a edades muy variables
en los distintos cuadros desde los 3 hasta los 40 antildeos Algunas se acompantildean de miocardiopatiacutea y
habitualmente las cifras de CK estaacuten elevadas Existen formas graves que han sido agrupadas bajo el
nombre de ldquodistrofia muscular autosoacutemica recesiva de la infanciardquo (DMAR) que aun siendo
geneacuteticamente heterogeacuteneas no difieren fenotiacutepicamente Tienen cliacutenica semejante a la DMD pero
ambos sexos estaacuten afectados con gravedad y curso variable incluso en una misma familia Se inician
precozmente en la infancia perdiendo la marcha alrededor de los 10 antildeos La pseudohipertrofia de
pantorrillas es frecuente el desarrollo cognitivo es normal y fallecen hacia los 20 antildeos La CPK estaacute
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aumentada 10 a 50 veces la biopsia muestra signos distroacuteficos inespeciacuteficos y el diagnoacutestico se
establece en la actualidad mediante determinacioacuten de algunas de las proteiacutenas asociadas a distrofina
especialmente componentes del complejo sarcoglicano por lo que estas formas son llamadas
ldquosarcoglicanopatiacuteasrdquo
DISTROFIA FACIO ESCAPULO HUMERAL O ENFERMEDAD DE LANDOUZY ndashDEJERINE
La forma claacutesica se hereda en forma autosoacutemica dominante y el gen ha sido mapeado a 4q35 Su
presentacioacuten es extremadamente variable en su severidad y edad de inicio
La forma infantil con frecuencia esporaacutedica se inicia en los primeros antildeos y es raacutepidamente
progresiva con gran debilidad facial e inexpresividad La debilidad que puede ser asimeacutetrica
progresivamente compromete la cintura escapular y posteriormente pelviana con hiperlordosis
lumbar y desviacuteo anterior de la pelvis En ocasiones se asocia a epilepsia retardo mental e hipoacusia
DISTROFIA DE EMERY DREYFUSS
Se caracteriza cliacutenicamente por atrofia muscular y debilidad en una distribucioacuten escaacutepulo-peroneal
Generalmente se inicia en los brazos con debilidad del biacuteceps y triacuteceps con preservacioacuten relativa de
los muacutesculos deltoides que evoluciona posteriormente con debilidad distal de extremidades
inferiores Contracturas a nivel de codos y tendones de Aquiles con marcha en puntas de pies o
ocurren precozmente seguidas por contracturas de la columna vertebral con espina riacutegida La
miocardiopatiacutea es muy frecuente presentaacutendose con bloqueo auriculoventricular que puede llevar
muerte suacutebita en aproximadamente el 50 de los individuos afectados generalmente en la adultez
temprana
Existen dos formas geneacuteticas La maacutes frecuente es la recesiva ligada al cromosoma X relacionada a
una mutacioacuten en el gen de la proteiacutena de la membrana nuclear Emerina en Xq28 y una forma
autosoacutemica habitualmente dominante asociada a mutaciones en el cromosoma 1q21 que codifica
para Lamina AC constituyente fundamental de la lamina nuclear
DISTROFIAS MUSCULARES CONGEacuteNITAS
Es un grupo heterogeacuteneo de enfermedades caracterizadas por hipotoniacutea debilidad muscular y
contracturas presentes desde el nacimiento o de aparicioacuten dentro del primer antildeo de vida asociados a
cambios distroacuteficos en la biopsia muscular Se excluyen otras miopatiacuteas congeacutenitas del recieacuten nacido
como tambieacuten la distrofia miotoacutenica congeacutenita La creatinkinasa puede estar normal o elevada y la
electromiografiacutea es miopaacutetica Existe una forma claacutesica y otras asociadas a alteraciones oculares
(corneales cataratas displasias retinianas) y malformaciones cerebrales como los siacutendromes de
Walker-Warburg y Muacutesculo ndash oacuteculo ndash cerebro y la DMC de Fukuyama de alta prevalencia en Japoacuten
que se asocia a alteraciones tipo paquigiria y polimicrogiria Las formas con deacuteficit de laminina alfa-2
(merosina) proteiacutena constituyente de la matriz extracelular seriacutean maacutes severas y puede asociarse
alteracioacuten difusa de la sustancia blanca cerebral
El conocimiento en geneacutetica y biologiacutea molecular de las DMCs han progresado raacutepidamente siendo la
clasificacioacuten continuamente actualizada accesible en httpwwwmusclegenetableorg Las DMC mas
frecuentes se resumen en la TABLA 14
TABLA 14 TIPOS MAS COMUNES DE DMC
1 Alteraciones en el complejo distrofinaglicoproteiacutenas ndash matiz extracelular
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- DMC con deficiencia del merosina (tipo 1A )
2 Alteraciones del colaacutegeno VI
- Tipo Ullrich y miopatiacutea de Bethlem
3 Alteraciones de la glicosilacioacuten de alfa-distroglicanos
- DMC fukuyama
- ldquoMuacutesculo-ojo-cerebrordquo
- Siacutendrome del Walker-Warburg
- Tipo 1C
- Tipo 1D
4 Deficiencia de alfa 7 integrina
5 Sin relacioacuten con complejo distrofinaglicoproteiacutenas ndash matiz extracelular
- DMC con columna vertebral riacutegida
- CMD1B
- CMD con deficiencia de lamina AC
El pronoacutestico en todas estas formas es pobre con fallecimiento en la infancia o adolescencia
DISTROFIA MIOTOacuteNICA
Se conocen dos tipos de DM La distrofia miotoacutenica tipo 1 (DM1) o enfermedad de Steinert y la
distrofia miotoacutenica tipo 2 (DM2) denominada PROMM o miopatiacutea proximal miotoacutenica de rara
ocurrencia en la nintildeez
DISTROFIA MIOTOacuteNICA DE STEINERT
Es la maacutes frecuente de las distrofias musculares en el adulto con una prevalencia estimada de 24 a
55 por 100000 habitantes Constituye un trastorno multisisteacutemico heredado en forma autosoacutemica
dominante causado por la expansioacuten anormal de un triplete inestable de bases formado por Citosina
Timina y Guanina (CTG) en la regioacuten 3rsquo no traducida del gen DMPK que codifica una proteinkinasa
que se expresa en el muacutesculo esqueleacutetico (miotonina proteinkinasa) El gen estaacute localizado en el
cromosoma 19q13
El nuacutemero de repeticiones es de 5 a 37 en individuos normales de 50 a 70 en pacientes levemente
afectados y maacutes de 2000 en severamente afectados Individuos con expansiones entre 38 y 49 se
consideran portadores asintomaacuteticos de una premutacioacuten pero los alelos DMPK con maacutes de 37 CTG
repetidos son inestables y se pueden expandir en longitud durante la meiosis y mitosis determinando
mosaicismo somaacutetico y el fenoacutemeno de ldquoanticipacioacutenrdquo en que se produce un aumento de la
severidad cliacutenica en los miembros afectados en generaciones sucesivas
Existe evidencia que el pre-mARN transcripto del gen DMPK forma inclusiones en el nuacutecleo y es
directamente toacutexico provocando un empalme (splicing) anormal de transcripciones de ARNm de otros
genes por compromiso dos familias de proteiacutenas empalmadoras de ARN especiacuteficas a CUG CUGBP1
(CUG binding protein 1) y MNBL (Muscleblind) explicando la afectacioacuten de otros sistemas Se ha
demostrado empalme (splicing) aberrante de Receptor de insulina Canal de Cloro CLCN1 Troponina
cardiaca RYR1 (receptor de rianodina) MTMR1 (myotubularin-related1) SERCA
(sarcoplasmicendoplasmic reticulum Ca2+-ATPase) probablemente asociados al compromiso
muscular receptor N-metil-d-aspartato (NMDAR1) y proteiacutenas Tau y APP (proteiacutena precursora
amiloide) al compromiso del sistema nervioso central
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CARACTERIacuteSTICAS CLIacuteNICAS
La distrofia miotoacutenica de Steinert se caracteriza por miotoniacutea (dificultad en la relajacioacuten del muacutesculo
luego de su contraccioacuten) y debilidad muscular predominantemente distal cervical y facial La miotoniacutea
puede evidenciarse por la contraccioacuten vigorosa o percutiendo muacutesculos del antebrazo eminencia
tenar o lengua Se asocia a compromiso del muacutesculo liso del sistema nervioso central y endocrino
ojo hueso piel aparato respiratorio sistema inmune y hematopoyeacutetico Los nintildeos tienen con
frecuencia dificultades de aprendizaje y atencioacuten trastornos del lenguaje y encopresis En el adulto se
advierten signos como calvicie cataratas trastornos de la conduccioacuten cardiaca hipogonadismo
hipersomnia trastornos de personalidad y bajo coeficiente intelectual En el estudio diagnoacutestico
destaca presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (no siempre detectables en el nintildeo
pequentildeo) y cambios miopaacuteticos con atrofia de fibras tipo I masas sarcoplaacutesmicas y fibras en anillo en
la biopsia muscular la que ha sido reemplazada por el estudio geneacutetico molecular buscando la
expansioacuten anormal del triplete inestable CTG
DISTROFIA MIOTOacuteNICA CONGEacuteNITA
Praacutecticamente siempre transmitida por la madre dos tercios de las madres afectadas tienen siacutentomas
miacutenimos o ausentes y generalmente no han sido diagnosticadas Se manifiesta en el recieacuten nacido por
hipotoniacutea global insuficiencia respiratoria y trastorno de alimentacioacuten o alteraciones ortopeacutedicas
como pie Bot y al examen destaca diplejia facial con boca en V invertida y debilidad generalizada La
EMG generalmente no muestra descargas miotoacutenicas y la biopsia es inespeciacutefica Es frecuente la
presencia de macrocefalia con ventriacuteculomegalia no hipertensiva El diagnoacutestico se establece sobre la
base de la cliacutenica del nintildeo y examen cliacutenico y electrofisioloacutegico de la madre y al estudio geneacutetico
molecular La gran mayoriacutea evoluciona con retardo mental moderado a severo deacuteficit atencional
escoliosis La hipotoniacutea debilidad y compromiso respiratorio mejoran con el desarrollo pero sin una
recuperacioacuten completa La miotoniacutea se hace manifiesta despueacutes de los 6 antildeos
TRATAMIENTO
Se basa en medidas generales comunes a miopatiacuteas y medidas maacutes especiacuteficas relacionadas a la
sintomatologiacutea presente
La expectativa de vida en DM1 es de 53 antildeos la mayoriacutea fallece de compromiso cardiorrespiratorio
taquiarritmias y bloqueos de conduccioacuten cardiacuteaca pueden ser responsables de hasta 30 de los
fallecimientos algunos de las cuales pueden prevenirse con la insercioacuten temprana de marcapasos o
desfibriladores Se recomienda evaluacioacuten cardioloacutegica anual auacuten en pacientes asintomaacuteticos
La presencia de fatiga y somnolencia excesiva requieren un estudio de suentildeo que permite definir la
necesidad de asistencia ventilatoria no invasiva nocturna Si los siacutentomas persisten o el estudio de
suentildeo es normal se pueden utilizar estimulantes de CNS (modafinilo anfetamina o metilfenidato)
Pese a que la incidencia de diabetes probablemente no es mayor en DM1 que en poblacioacuten general es
frecuente la intolerancia a la glucosa
Los siacutentomas gastrointestinales disfagia diarrea o constipacioacuten y encopresis requieren manejo de
dieta y teacutecnicas de alimentacioacuten
En los nintildeos es necesario hacer intervencioacuten escolar para lograr integrarlos a educacioacuten regular
MIOTONIacuteA
Las principales drogas sometidas a ensayos cliacutenicos para la miotoniacutea son bloqueadores de canales de
sodio (mexiletina fenitoiacutena procainmida) antidepresivos triciacuteclicos benzodiacepinas antagonistas
del calcio taurina y prednisolona y han sido objeto de una revisioacuten Cochrane La mayoriacutea de los
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pacientes no estaacuten limitados por la miotoniacutea y rechazan el uso de medicamentos potencialmente
arritmogeacutenicos
TERAPIA GEacuteNICA
Los avances en la comprensioacuten de los mecanismos moleculares implicados en la distrofia miotoacutenica
han conducido a nuevos enfoques para tratamientos maacutes concretos y eficaces El desarrollo de
tratamientos moleculares especiacuteficos ha logrado gran eacutexito in vitro y en modelos animales
MIOPATIacuteAS CONGEacuteNITAS
Las miopatiacuteas congeacutenitas (MC) son un grupo de enfermedades neuromusculares frecuentemente
hereditarias y geneacuteticamente heterogeacuteneas que se presentan comuacutenmente en la infancia con
hipotoniacutea y debilidad muscular Son en general poco o lentamente progresivas y presentan
alteraciones morfoloacutegicas estructurales en la biopsia muscular que son caracteriacutesticas si no
patognomoacutenicas Estas alteraciones se asocian en un nuacutemero importante de casos a predominio de
fibras tipo I yo a hipotrofia de eacutestas Este grupo de enfermedades ha sido reconocido y caracterizado
gracias a la aplicacioacuten de teacutecnicas enzimohistoquiacutemicas y microscopiacutea electroacutenica conocieacutendose en la
actualidad maacutes de 40 de estos trastornos algunos de ellos muy infrecuentes cuya identidad es auacuten
controversial No obstante su inicio generalmente precoz y curso no progresivo existen formas de
inicio tardiacuteo por ejemplo en la miopatiacutea nemaliacutenica y curso raacutepidamente fatal como en formas de
miopatiacutea nemaliacutenica yo miotubular
Desde el punto de vista cliacutenico a la hipotoniacutea y debilidad muscular generalizada se asocian dificultades
en la succioacuten llanto deacutebil complicaciones respiratorias y retraso en el desarrollo motor Es
caracteriacutestica la debilidad de muacutesculos faciales y extraoculares ptosis palpebral dismorfias aspecto
marfanoide paladar ojival deformidades esqueleacuteticas contracturas luxacioacuten congeacutenita de cadera
compromiso cardiacuteaco mialgias sindrome de espina riacutegida e hipertermia maligna No existen
caracteriacutesticas cliacutenicas especiacuteficas de cada MC si bien hay algunos elementos que se asocian maacutes
frecuentemente a algunos de estos cuadros Por ejemplo el compromiso extraocular es maacutes frecuente
en la miopatiacutea miotubular la insuficiencia respiratoria en la nemaliacutenica y la luxacioacuten de cadera y
contracturas en la enfermedad del Foco Central (Central Core)
Los reflejos osteotendiacuteneos estaacuten disminuidos o ausentes la creatinfosfokinasa (CPK) es normal o
levemente aumentada y la electromiografiacutea muestra un patroacuten miopaacutetico inespeciacutefico
La biopsia muscular es esencial para el diagnoacutestico y debe ser efectuada con teacutecnicas histoquiacutemicas y
microscopiacutea electroacutenica
El pronoacutestico es en general benigno una vez que superan la etapa precoz de dificultades respiratorias y
alimentacioacuten
Existe gran heterogeneidad fenotiacutepica incluso dentro de una misma familia asiacute hay familiares
afectados sin siacutentomas significativos en los que el examen cliacutenico revela alteraciones leves y la biopsia
muestra hallazgos caracteriacutesticos
MIOPATIacuteA NEMALIacuteNICA
Su nombre deriva del griego ldquonemardquo que significa hilo dado que la caracteriacutestica central en la biopsia
es la presencia de hilos o bastoncitos en posicioacuten subsarcolemal o central en la fibra muscular La
alteracioacuten geneacutetica se ha localizado en el cromosoma 1q21-q23 heredaacutendose generalmente en forma
autosoacutemica dominante con penetrancia variable
Puede presentarse como forma neonatal grave con debilidad generalizada artrogriposis compromiso
de bulbar trastorno de alimentacioacuten insuficiencia respiratoria y bronconeumonias recurrentes que
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pueden causar la muerte dentro del primer antildeo de vida Una segunda forma maacutes leve se presenta en
el lactante con retraso en la adquisicioacuten de hitos motores debilidad de predominio proximal facies
miopaacutetica paladar ojival cifosis displasia de caderas o pie cavo Se han descrito ademaacutes formas
intermedias y de inicio en el adulto con compromiso cardiaco prominente que probablemente
corresponde a una entidad separada Se han identificado varios genes involucrados en la MN El gen
TPM3 en Cr1q21 que codifica la alfa tropomiosina y es responsable de la forma autosoacutemica
dominante NEB en 2q2122 que codifica la nebulina y se relaciona con las formas recesivas claacutesicas
ACTA1 que codifica la alfa actina TPM2 la beta tropomiosiona y TNNT1 la troponina T
MIOPATIacuteA DEL FOCO CENTRAL (Central Core)
Se caracteriza por la presencia en los sarcoacutemeros de fibras de tipo 1 de zonas (cores) que no se tintildeen
con tinciones oxidativas (NADH SDH y COX) predominantemente centrales pero ocasionalmente
pueden ser exceacutentricas en ubicacioacuten y extenderse a lo largo del eje de las fibras musculares a traveacutes
de varios sarcoacutemeros
Se hereda habitualmente en forma autosoacutemica dominante El gen principal asociado con este
trastorno es el gen del receptor de rianodina (RYR1) en el cromosoma 19q13 que tambieacuten estaacute
vinculado a hipertermia maligna (HM) Tanto HM como enfermedad del foco central son trastornos de
canales de liberacioacuten de calcio y los pacientes tienen riesgo de HM porque hay mutaciones que
causan ambos fenotipos
Se presenta con retraso motor hipotoniacutea y debilidad en el lactante o preescolar No hay compromiso
bulbar ni facial y tampoco atrofia muscular Se asocian alteraciones esqueleacuteticas como pie cavo
escoliosis luxacioacuten de cadera y contracturas en extremidades La susceptibilidad especial de estos
pacientes a hipertermia maligna debe tenerse en cuenta cuando deben ser sometidos a
intervenciones quiruacutergicas
MIOPATIacuteA CENTRONUCLEAR O MIOTUBULAR
La miopatiacutea Centronuclear (MCN) comprende un grupo de miopatiacuteas congeacutenitas definidas
patoloacutegicamente por la presencia de nuacutecleos centrales en una alta proporcioacuten de fibras musculares
Las caracteriacutesticas cliacutenicas y antecedentes geneacuteticos son heterogeacuteneos Existe una forma ligada al
cromosoma X (OMIM 310400) una autosoacutemica recesiva (255200 OMIM) y formas autosoacutemicas
dominantes (160150 OMIM) El teacutermino miopatiacutea miotubular fue usado previamente debido a las
similitudes morfoloacutegicas con miotubos fetales sin embargo en la actualidad este teacutermino se reserva
para la forma de inicio neonatal grave asociada a antecedentes de polihidroamnios y disminucioacuten de
movimientos fetales con debilidad severa y compromiso de muacutesculos respiratorios que lleva a
fallecimiento en un nuacutemero importante de casos La EMG y CPK pueden ser normales El diagnostico
diferencial maacutes importante es con la Distrofia Miotoacutenica Congeacutenita
La MNC recesiva y dominante se caracteriza por desarrollo motor retrasado cara fina y alargada con
ptosis y oftalmoparesia facies miopaacutetica debilidad de predominio proximal y de flexores de cuello y
frecuentemente deformidades de los pies
MIOPATIacuteA POR DESPROPORCIOacuteN CONGEacuteNITA DE TIPOS DE FIBRAS (DCTF)
La DCTF es una miopatiacutea no progresiva generalmente de herencia autosoacutemica recesiva que se
manifiesta por hipotoniacutea congeacutenita y debilidad muscular de intensidad variable Aunque infrecuente
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puede presentarse en forma grave con insuficiencia respiratoria y muerte precoz Puede existir
compromiso facial generalmente leve artrogriposis y luxacioacuten congeacutenita de cadera
Se describe claacutesicamente que estos pacientes mejoran con la edad lo que se ha atribuido a hipertrofia
ldquocompensatoriardquo de las fibras tipo 2 La caracteriacutestica histoloacutegica que define esta miopatiacutea es el
predominio de fibras tipo I y la diferencia desproporcionada (mayor al 45) de tamantildeo entre las
fibras de tipo I y las de tipo II
Estos hallazgos patoloacutegicos se han descrito asociados a otras enfermedades neuromusculares y
tambieacuten por lesiones del sistema nervioso central lo que hace discutible su validez como entidad
nosoloacutegica
OTRAS MIOPATIacuteAS CONGEacuteNITAS
Basaacutendose en la histoquiacutemica y microscopiacutea electroacutenica se han identificado una serie de otras MC cuyo
diagnoacutestico es esencialmente histopatoloacutegico
Otras miopatiacuteas de menor frecuencia son miopatiacuteas de focos muacuteltiples (multicore) miopatiacutea de
agregados tubulares de cuerpos de huellas dactilares de cuerpos esferoides de cuerpos reductores
sarcotubular por lisis miofibrilar relacionadas a desmina etc constituyendo en la actualidad maacutes de
40 tipos que auacuten estaacuten en investigacioacuten y son motivo de controversia
MIOPATIacuteAS METABOacuteLICAS
En reposo la mayor parte de la energiacutea para el muacutesculo esqueleacutetico proviene de la oxidacioacuten de aacutecidos
grasos Durante la contraccioacuten muscular la energiacutea es provista inicialmente por ATP y fosfocreatina
contenidos en el muacutesculo y luego por carbohidratos y liacutepidos y en menor grado por aminoaacutecidos
Alteraciones en alguna de estas viacuteas generadoras de energiacutea a nivel muscular dan origen a las
miopatiacuteas metaboacutelicas
Aparte del sustrato energeacutetico la contraccioacuten muscular oacuteptima requiere de la presencia de iones
siendo los maacutes importantes el calcio sodio potasio y cloro Alteraciones en la concentracioacuten de estos
iones o en sus canales ioacutenicos son causa de siacutentomas constituyendo las llamadas ldquocanalopatiacuteasrdquo
Las miopatiacuteas metaboacutelicas se manifiestan por tres siacutendromes cliacutenicos siacutentomas permanentes
(debilidad muscular progresiva) siacutentomas episoacutedicos o de disfuncioacuten muscular intermitente o
siacutendromes en que coexisten ambos tipos de siacutentomas Pueden clasificarse en primarias (Trastornos del
metabolismo del glicoacutegeno del metabolismo de los liacutepidos y mitocondriopatiacuteas y trastornos de canales
ioacutenicos) y secundarias (endocrinas por drogas infecciosas y asociadas a trastornos sisteacutemicos y
enfermedades carenciales)
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL GLICOacuteGENO
Los trastornos del metabolismo del glicoacutegeno son causados por defectos enzimaacuteticos en la
degradacioacuten del glicoacutegeno y su acumulacioacuten en hiacutegado muacutesculo o en forma generalizada seguacuten la
localizacioacuten de la enzima deficiente Las glicogenosis que afectan el muacutesculo se presentan
cliacutenicamente como hipotoniacutea y debilidad muscular o intolerancia al ejercicio con mialgias calambres o
mioglobinuria
Las glicogenosis maacutes frecuentes en la infancia son
1 GLICOGENOSIS TIPO II DEacuteFICIT DE MALTASA ACIDA
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Es la forma maacutes grave de glicogenosis y su forma claacutesica la enfermedad de Pompe se inicia en el
recieacuten nacido y se manifiesta por severa hipotoniacutea y debilidad muscular generalizada macroglosia
hepatomegalia cardiomegalia masiva compromiso respiratorio e insuficiencia cardiacuteaca que llevan a
fallecimiento antes de los 2 antildeos de edad La biopsia muscular muestra una miopatiacutea vacuolar PAS-
positiva con distorsioacuten del patroacuten miofibrilar normal La herencia es autosoacutemica recesiva y el gen ha
sido localizado en el cromosoma 17q23-q25
2 GLICOGENOSIS TIPO V DEFICIENCIA DE FOSFORILASA
La glicogenosis tipo V o enfermedad de Mc Ardle se manifiesta con calambres desencadenados por el
ejercicio generalmente en edad preescolar La biopsia muestra ausencia de fosforilasa muscular y
exceso de glicoacutegeno con tincioacuten de PAS y microscopiacutea electroacutenica
3 GLICOGENOSIS TIPO VII DEFICIENCIA DE FOSFOFRUCTOKINASA
La cliacutenica es ideacutentica a la enfermedad de Mc Ardle sin embargo hay casos atiacutepicos con debilidad
congeacutenita contracturas retardo mental y opacidades corneales
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LOS LIacutePIDOS
Los defectos en la oxidacioacuten de aacutecidos grasos pueden manifestarse como descompensacioacuten
metaboacutelica aguda con relacioacuten al ayuno compromiso croacutenico en tejidos dependientes de oxidacioacuten de
aacutecidos grasos episodios recurrentes de hipoglicemia hipocetoacutesica o alteraciones en la cantidad de
carnitina total o esterificada
TRASTORNOS DEL SISTEMA DE LA CARNITINA
Los sistemas enzimaacuteticos relacionados a la L-carnitina permiten la transferencia de los aacutecidos grasos
de cadena larga desde el citoplasma a la matriz mitocondrial para su beta-oxidacioacuten
Se pueden dividir en
deficiencias primaria (muscular renal sisteacutemica) y secundaria de carnitina
deficiencia de Carnitina-palmitoyl - transferasa (CPT) I y II
deficiencia de Carnitina-acylcarnitina translocasa
DEFICIENCIA PRIMARIA DE CARNITINA Se produce una disminucioacuten de oxidacioacuten de aacutecidos grasos con
aumento en la formacioacuten de trigliceacuteridos Se presenta en una forma miopaacutetica con hipotoniacutea y
debilidad proximal de inicio entre el primer antildeo y la segunda deacutecada de vida de progresioacuten lenta con
cardiomiopatiacutea e insuficiencia cardiaca congestiva La forma sisteacutemica puede iniciarse en la lactancia
con fatigabilidad voacutemitos dolor abdominal y compromiso pondoestatural Cursa con episodios de
hipoglicemia no cetoacutesica y encefalopatiacutea episoacutedica El muacutesculo presenta depoacutesito de liacutepidos por
acumulacioacuten de trigliceacuteridos Se trata con glucosa intravenosa dieta pobre en grasas L-carnitina y
evitacioacuten de ayuno
DEFICIENCIA DE CARNITINA - PALMITOYLTRANSFERASA II (CPT II )
La deficiencia CPT II es el trastorno del metabolismo lipiacutedico maacutes frecuente en el muacutesculo Existen 2
formas una maacutes comuacuten benigna o muscular claacutesica (de inicio tardiacuteo) y una forma grave infantil con
compromiso hepaacutetico y cardiacuteaco
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DEFICIENCIA DE CPT I
La deficiencia de CPT I similar a la deficiencia de CPT II en su forma infantil cursa con episodios
caracterizados por encefalopatiacutea hepatomegalia grasa acidosis tubular renal proximal yo distal
hipoglicemia hipocetoacutesica hiperamonemia leve aumento de transaminasas y aacutecidos grasos libres sin
debilidad muscular ni cardiomiopatiacutea
DEFICIENCIA DE CARNITINA ACILCARNITINA TRANSLOCASA (CACT)
Se presenta con convulsiones apnea y bradicardia del recieacuten nacido probablemente desencadenado
por ayuno evolucionando posteriormente con hipotoniacutea debilidad muscular y hepatomegalia
TRASTORNOS MITOCONDRIALES
Las alteraciones del metabolismo mitocondrial afectan especialmente tejidos con alta demanda
energeacutetica manifestaacutendose con siacutentomas de compromiso neuromuscular aislado o multisisteacutemico
(sistema nervioso central cardiacuteaco renal endocrino digestivo visual auditivo etc) en un mismo
individuo o en una misma familia
Existen siacutendromes con compromiso muscular predominante como la deficiencia de citocromo C Oxidasa
(COX) el S de Kearns Sayre y cuadros donde los signos de disfuncioacuten de SNC toman preponderancia
sobre los problemas musculares
Las combinaciones de siacutentomas configuran diversos siacutendromes denominados en base a los siacutentomas maacutes
prominentes y entre ellos destacan
1) Epilepsia Miocloacutenica con Fibras Rojas Rasgadas (MERRF)
Causado generalmente por mutacioacuten A8344G en el ADNmt se presenta a cualquier edad con
epilepsia miocloacutenica ataxia y miopatiacutea con presencia de una alteracioacuten caracteriacutestica en la
biopsia muscular como son las fibras rojas rasgadas (FRR) Se asocia habitualmente a demencia
neuropatiacutea perifeacuterica miopatiacutea atrofia oacuteptica sordera y disfuncioacuten tubular renal
2) MELAS (Encefalomiopatiacutea Mitocondrial con Acidosis Laacutectica y episodios tipo Accidentes
Vasculares Cerebrales) Se caracteriza por episodios tipo accidente cerebrovascular
generalmente en joacutevenes con acidosis laacutectica al menos durante el episodio asociado a veces a
miopatiacutea demencia o ambas En 80 de los casos el anaacutelisis geneacutetico en sangre confirma una
mutacioacuten del nucleoacutetido 3243 del RNA de transferencia con cambio de A por G (MELAS A3243G)
y en el 20 restante otras mutaciones
3) Oftalmoplejia externa progresiva croacutenica (CPEO)
Se caracteriza por ptosis palpebral y oftalmoparesia simeacutetrica de inicio insidioso asociada a
miopatiacutea proximal de curso lento y progresivo La oftalmoparesia es generalmente conjugada
especialmente de mirada vertical aunque puede haber diplopia transitoria
El teacutermino CPEO ndashplusrdquo alude a cuadros que presentan compromiso de otros tejidos aparte
de la musculatura extraocular
4) Siacutendrome de Kearns-Sayre (SKS)
Causado por deleciones del ADNmt se manifiesta por oftalmoplejia externa progresiva
retinopatiacutea pigmentaria de inicio antes de los 20 antildeos compromiso cerebeloso bloqueos de
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conduccioacuten cardiacuteaca (manifestados por siacutencope paro e insuficiencia cardiaca) e
hiperproteinorraquia (gt100 mgdL) Otras manifestaciones asociadas son retraso puberal talla
baja diabetes mellitus e hipoparatiroidismo En las neuroimaacutegenes pueden encontrarse
hipodensidades o calcificaciones en los ganglios de la base Los defectos de la conduccioacuten son
causa de muerte frecuente por lo que su diagnoacutestico es indicacioacuten de marcapaso
5) Neuropatiacutea Oacuteptica Hereditaria de Leber (LHON)
Puede manifestarse por disminucioacuten o peacuterdida de agudeza visual uni o bilateral de inicio entre los
20 y 30 antildeos en asociacioacuten variable con muacuteltiples otros siacutentomas temblor ataxia compromiso
cordonal posterior corticoespinal yo medular neuropatiacutea perifeacuterica distoniacutea sordera
deformidades esqueleacuteticas y encefalopatiacutea infantil El fenotipo variacutea seguacuten sexo y tipo de
mutacioacuten
5) Neuropatiacutea Ataxiay Retinitis Pigmentosa (NARP)
Se manifiesta por neuropatiacutea sensitiva retinitis pigmentosa ataxia cerebelosa y compromiso de
sistema nervioso central variable con retraso del desarrollo epilepsia yo demencia
6) Sindrome de Wolfram (DIDMOAD)
Manifestado por la asociacioacuten de diabetes insiacutepida diabetes mellitus insulino dependiente
atrofia oacuteptica y sordera
7) Sindrome Mioneurogastrointestinal (MNGIE) o tambieacuten conocido como POLIP por la asociacioacuten
de polineuropatiacutea oftalmoplejia leucoencefalopatiacutea y pseudo obstruccioacuten intestinal con diarreas
croacutenicas recurrentes Se han detectado en estos pacientes deleciones muacuteltiples del ADNmt y en el
anaacutelisis enzimaacutetico defectos del complejo I yo IV de la cadena respiratoria mitocondrial
8) Sindrome de Leigh o Encefalopatiacutea Necrotizante Subaguda
Se presenta en la infancia con regresioacuten del desarrollo psicomotor ataxia oftalmoplejia atrofia
oacuteptica nistagmus distoniacutea piramidalismo y anomaliacuteas respiratorias Se asocia a
hiperintensidades bilaterales de los ganglios basales cerebelo y troncoencefaacutelico en T2 en
resonancia magneacutetica Este cuadro puede ser causado por deficiencias en distintas enzimas y por
alteraciones geneacuteticas tanto en ADN nuclear como mitocondrial
Desde el punto de vista bioquiacutemico se han descrito diferentes manifestaciones asociadas a la deficiencia
de complejos enzimaacuteticos de la cadena respiratoria
1) ALTERACIONES DE LA CADENA RESPIRATORIA
a DEFICIENCIA DE COMPLEJO I puede presentarse mediante tres formas cliacutenicas una de ellas
de inicio neonatal con acidosis laacutectica hipotoniacutea debilidad cardiomiopatiacutea e insuficiencia
cardiopulmonar
b DEFICIENCIA DE COMPLEJO III una de sus formas de presentacioacuten es una encefalomiopatiacutea
con compromiso multisisteacutemico de inicio precoz con acidosis laacutectica e hipotoniacutea severa
generalizada
36
c DEFICIENCIA DE COMPLEJO IV CITOCROMO C OXIDASA (COX) Se manifiesta por hipotoniacutea
grave e insuficiencia respiratoria en periacuteodo de recieacuten nacido o lactancia precoz Se han
descrito formas benigna y fatal La deficiencia de COX se asocia al Siacutendrome de Leigh
2) DELECIONES MULTIPLES DE ADN MITOCONDRIAL (ADNMT)
Es un trastorno de la sentildealizacioacuten intergenoacutemica entre el ADN nuclear y el mitocondrial Se
caracteriza por una oftalmoplejia externa croacutenica progresiva intolerancia al ejercicio debilidad de
musculatura respiratoria y extremidades cataratas sordera endocrinopatiacuteas ataxia y muerte
precoz aunque deleciones parciales son compatibles con un curso maacutes benigno Cursa con
acidosis laacutectica y fibras rojas raiacutedas en la biopsia muscular
TRASTORNOS DE LOS CANALES IOacuteNICOS (CANALOPATIacuteAS)
Son causados por alteraciones en los canales de membranas celulares que regulan el paso de iones
Habitualmente se inician en la infancia aunque algunos tipos especiacuteficos como la Miotoniacutea Congeacutenita
de Thomsen y la Miotoniacutea Respondedora a Acetazolamida pueden ser evidentes en el recieacuten nacido
con blefaroespasmo tras el llanto o estornudo y dificultad para tragar liacutequidos friacuteos El diagnoacutestico se
basa en la presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (EMG) y el estudio de los padres
ya que ambos cuadros son de herencia dominante La Miotoniacutea Congeacutenita de Becker es un cuadro
similar pero de herencia recesiva
El tratamiento se basa en faacutermacos que reducen el aumento de excitabilidad de la membrana De las
muacuteltiples drogas probadas la Mexiletina es la droga de eleccioacuten y la Miotonia respondedora a
acetazolamida responde espectacularmente a eacuteste faacutermaco
PARAMIOTONIA CONGEacuteNITA (Enfermedad de Von Eulenburg)
Se caracteriza por miotoniacutea paradojal que aumenta con el ejercicio continuo Los siacutentomas se
presentan desde el nacimiento aunque las crisis de debilidad aparecen habitualmente cerca de la
adolescencia La electromiografiacutea muestra descargas miotoacutenicas auacuten a temperaturas normales
CONCLUSIONES
Aunque auacuten no existe un tratamiento curativo el conocimiento desarrollado en las uacuteltimas deacutecadas
sobre las enfermedades neuromusculares ha significado mejoras sustanciales en la vida de las
personas afectadas y es la base en la que actualmente se fundamentan practicas cliacutenicas y protocolos
de investigacioacuten que abordan una amplia base de enfoques que prometen terapias mas especificas en
estos cuadros
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3
Trastorno de deglucioacuten
Falta de fuerza
Trastorno respiratorio
Fatigabilidad
Mialgias calambres yo intolerancia al ejercicio
Rabdomiolisis mioglobinuria
DIAGNOSTICO
Anamnesis
El signo cardinal de estos cuadros es la debilidad manifestaacutendose como alteracioacuten de la marcha o
caiacutedas frecuentes Estos mismos siacutentomas son con mayor frecuencia consecuencia de alteracioacuten
cerebral (ej paraacutelisis Cerebral) o falta de equilibrio (Sindrome Cerebeloso)
PERFIL TEMPORAL
La edad de aparicioacuten orienta hacia algunas enfermedades especiacuteficas de mayor frecuencia a distinta
edades que se resumen en la TABLA 3
La causa maacutes frecuente de un cuadro de debilidad grave de inicio en el primer mes de vida es la
Atrofia Muscular Espinal Infantil (Enfermedad de Werdnig Hoffman) en el recieacuten nacido inmediato es
la Distrofia Miotoacutenica congeacutenita En el preescolar y escolar toman relevancia la Distrofia Muscular de
Duchenne y las polineuropatiacuteas como la enfermedad de Charcot - Marie Tooth y en el adolescente la
distrofia de cinturas la de Becker y tambieacuten las polineuropatiacuteas
Cuadros de instalacioacuten aguda o subaguda sugieren en primer teacutermino causas adquiridas
inflamatorias toacutexicas o endocrinas Sin embargo algunas miopatiacuteas metaboacutelicas geneacuteticamente
determinadas pueden debutar en forma aguda con debilidad o intolerancia al ejercicio Tambieacuten un
cuadro infeccioso intercurrente puede generar un agravamiento agudo de una enfermedad geneacutetica
preexistente no evidenciada con anterioridad situacioacuten no infrecuente e lactantes con atrofia
muscular espinal En el nintildeo mayor es necesario investigar exposicioacuten a toacutexicos (alcohol plomo
arseacutenico N-hexano) vitaminas (piridoxina) o faacutermacos que pueden producir una polineuropatiacutea
sensitivo motora adquirida
TABLA 3 APROXIMACIOacuteN DIAGNOSTICA SEGUacuteN EDAD DE INICIO DE LOS SIacuteNTOMAS
Edad de inicio Enfermedades maacutes frecuentes
Recieacuten nacido Distrofia Miotoacutenica
Atrofia espinal
Distrofia muscular congeacutenita
Miopatiacutea nemaliacutenica
Miopatiacutea miotubular (centronuclear)
Miopatiacuteas mitocondriales
Lactante
Atrofia espinal infantil
Miopatiacutea nemaliacutenica
Miopatiacutea del foco central
4
Preescolar
Distrofia de Duchenne
Atrofia espinal croacutenica
Distrofia de las cinturas forma severa
Dermatomiositis
Escolar
Distrofia de las cinturas
Distrofia de Becker
Distrofia miotoacutenica
Atrofia espinal (Kugelberg Welander)
Dermatomiositis
Encefalomiopatiacuteas mitocondriales
Polineuropatiacuteas Hereditarias y adquiridas
Adolescente
Distrofia de Becker
Distrofia de las cinturas
Distrofia facioescapulohumeral
Dermatomiositis
Encefalomiopatiacuteas mitocondriales
Polineuropatiacuteas Hereditarias y Adquiridas
EVOLUCIOacuteN
El curso progresivo es habitual en distrofias musculares y atrofias espinales Caracteriacutesticamente las
miopatiacuteas congeacutenitas presentan una evolucioacuten mas benigna La fluctuacioacuten de siacutentomas y predominio
de fatigabilidad es tiacutepico de la Miastenia Gravis Otros cuadros se presentan en forma episoacutedica
como las miopatiacuteas metaboacutelicas y paraacutelisis perioacutedicas Las miopatiacuteas inflamatorias pueden
ocasionalmente presentarse como un cuadro hiperagudo con mioglobinuria
El dolor muscular se asocia a enfermedades agudas de origen miopaacutetico o neurogeacutenico Tanto la
Dermatomiositis como las polineuropatiacuteas de presentacioacuten aguda se asocian a mialgias
REVISIOacuteN POR SISTEMAS evaluar presencia de enfermedades asociadas en el nintildeo o en su familia
- Trastorno de Aprendizaje lenguaje o deficiencia mental frecuentes en Distrofia Miotoacutenica y
Distrofinopatiacuteas
- Diabetes (asociada a Distrofia Miotoacutenica de Steinert citopatiacuteas mitocondriales)
- Hipoacusia (neuropatiacuteas hereditarias miopatiacuteas mitocondriales enfermedad de Refsum)
- Cardiopatiacutea (Distrofinopatiacuteas Distrofia de Emery Dreifuss y de Steinert miopatiacuteas metaboacutelicas
mitocondriales)
- Compromiso ocular (distrofias musculares congeacutenitas cataratas en neuropatiacuteas especiacuteficas y
Distrofia Miotoacutenica)
ANAMNESIS REMOTA PERSONAL Y FAMILIAR
Embarazo Es frecuente el antecedente de distocia de posicioacuten percepcioacuten de movimientos fetales
tardiacuteos o disminuidos polihidroamnios abortos previos o muerte neonatal precoz Antecedentes de
hipotoniacutea dificultades de respiratorias o deglutorias en el periacuteodo neonatal auacuten leves o transitorios
pueden ser orientadores de un trastorno neuromuscular
5
Realizar aacuterbol genealoacutegico completo consignando siacutentomas en generaciones sucesivas y
consanguinidad La ausencia de antecedentes familiares no descarta una enfermedad geneacuteticamente
determinada pudiendo corresponder a mutaciones nuevas a casos de paternidad dudosa o casos en
que no hay informacioacuten completa de la familia disponible
EXAMEN FIacuteSICO
- Aspecto facial y general miopatiacuteas que cursan con debilidad facial como la miopatiacutea nemaliacutenica la
Distrofia Faciescaacutepulohumeral o la Distrofia Miotoacutenica se presentan con facies alargada
hipomimia facial boca entreabierta o en ldquoVrdquo invertida Las enfermedades de motoneurona que
cursan con grave debilidad de extremidades tienen caracteriacutesticamente excelente fuerza y miacutemica
facial
- Trofismo pesquisa y distribucioacuten de atrofia o hipertrofia de grupos musculares incluyendo la
lengua Existen patrones particulares de atrofia con compromiso selectivo de ciertos grupos
musculares como el compartimiento posterior del muslo en las calpainopatiacuteas o atrofia del
compartimiento posterior de la pierna en las disferlinopatiacuteas
La hipertrofia muscular generalizada confiere a los nintildeos un aspecto ldquomusculosordquo caracteriacutestico
en Miotoniacuteas Congeacutenitas Un signo claacutesico en la Distrofia de Duchenne es la hipertrofia localizada
en gemelos vasto lateral de cuaacutedriceps lengua deltoides y gluacuteteos
Alteraciones ortopeacutedicas Son frecuentes y muchas veces el primer signo orientador en las
enfermedades neuromusculares El Pie Bot es la contractura aislada maacutes frecuente frecuente en
artrogriposis distrofias musculares congeacutenitas y Distrofia Miotoacutenica Congeacutenita El pie cavo es
frecuente en las polineuropatiacuteas hereditarias y algunas miopatiacuteas congeacutenitas
Fasciculaciones observadas con mayor facilidad en la lengua en reposo son signos de denervacioacuten
frecuentes en las Atrofias Musculares Espinales junto con temblor fino de los dedos debido a
fasciculaciones de los muacutesculos intriacutensecos de las manos (poliminimioclonus)
Postura y marcha La observacioacuten de la marcha permite un acercamiento al componente de la
Unidad Motora afectado La marcha anadina con bamboleo de la pelvis refleja debilidad de
muacutesculos proximales de la cintura pelviana y es caracteriacutestica de miopatiacuteas y Atrofias Espinales
Croacutenicas mientras que la marcha estepada con elevacioacuten exagerada de la rodilla es
caracteriacutestica de las polineuropatiacuteas y de algunas miopatiacuteas distales menos frecuentes
Es necesario examinar la marcha en puntas de pie y talones la manera de correr y de incorporarse
del suelo Nintildeos con debilidad proximal emplean la maniobra de Gowers en que se levantan
apoyando las manos sobre los muslos como si treparan sobre siacute mismos (figura 1a y 1b )
1a 1b
6
Evaluacioacuten de fuerza muscular
Se evaluacutean muacutesculos proximales y distales de las 4 extremidades cara y cuello definiendo la
distribucioacuten de la debilidad que permite definir compromiso de motoneurona raiacutez plexo nervio
perifeacuterico unioacuten neuromuscular o muacutesculo Para cuantificar fuerza la escala maacutes utilizada es la Escala
del Medical Research Council (TABLA 4)
TABLA 4 Escala de Medical Research Council (MRC)
5 fuerza normal
4 movimiento activo contra gravedad y resistencia
3 movimiento activo contra gravedad
2 movimiento sin gravedad
1 se palpa contraccioacuten muscular
0 ausencia de contraccioacuten
Evaluar la presencia de miotoniacutea (prolongacioacuten en el tiempo de relajacioacuten del muacutesculo tras la
contraccioacuten) de accioacuten al efectuar un movimiento como empuntildear la mano y de percusioacuten La
miotoniacutea es un fenoacutemeno caracteriacutestico de las miotoniacuteas congeacutenitas paramiotoniacutea algunas de las
Paraacutelisis Perioacutedicas y Distrofia Miotoacutenica de Steinert
El examen de movilidad articular permite identificar contracturas secundarias a muacutesculos
antagonistas con distinto grado de debilidad Las contracturas son maacutes frecuentes en las distrofias
musculares y menos prominentes y maacutes tardiacuteas en las atrofias neurogeacutenicas
El examen de los reflejos osteotendiacuteneos ayuda a definir la topografiacutea de la afeccioacuten En las
enfermedades de motoneurona la hipo o arreflexia es global o de predominio proximal y en las
neuropatiacuteas es de predominio distal En el caso de las radiculopatiacuteas o plexopatiacuteas dependeraacute del
segmento comprometido
Las caracteriacutesticas del examen en el compromiso de la Unidad Motora se resumen en la TABLA 5
TABLA 5 SEMIOLOGIacuteA DE LAS ENFERMEDADES DE LA UNIDAD MOTORA
Debilidad Atrofia ROT Compromiso
sensitivo Contracturas
Motoneurona Proximal +++ ausentes no tardiacuteas
Raiacuteces Radicular +++ radicular dermatoacutemico no
Plexos Poliradicular +++ poliradicular plexual raras
Nervio
perifeacuterico Distal +++
disminuidos
distal distal tardiacuteas
Unioacuten
neuromuscular Fatigabilidad no normales no no
Muacutesculo Proximal ++ disminuidos
proximales no precoces
7
LABORATORIO
ENZIMAS MUSCULARES
Muchas enzimas aumentan sus niveles seacutericos en enfermedades musculares transaminasas lactato
dehidrogenasa (LDH) aldolasa y creatinkinasa o creatinfosfokinasa (CK) La necrosis de fibras
musculares aumenta la concentracioacuten seacuterica de CK pero es necesario considerar que tambieacuten lo
aumentan el trauma muscular y el parto (vaginal o cesaacuterea) especialmente durante las primeras 30
horas post parto
ELECTROFISIOLOGIacuteA
La evaluacioacuten electrofisioloacutegica incluye el estudio de conduccioacuten nerviosa sensitiva y motora y el
registro de la actividad eleacutectrica muscular mediante electrodos de aguja introducidos en el muacutesculo
En la electromiografiacutea se analiza
Actividad de insercioacuten que corresponde al dantildeo mecaacutenico provocado en las fibras con la insercioacuten de
la aguja
Actividad espontaacutenea en reposo presencia de fasciculaciones fibrilaciones y ondas positivas
caracteriacutesticas de denervacioacuten La insercioacuten de la aguja puede provocar descargas repetitivas de
potenciales de accioacuten como en las miotoniacuteas o raacutefagas de potenciales de denervacioacuten (ondas
positivas)
Potenciales de accioacuten de unidad motora La activacioacuten del muacutesculo provoca descarga de potenciales de
accioacuten de unidad motora (PAUM) voluntarios que son analizados en cuanto a su duracioacuten amplitud y
fases El PAUM normal tiene 2 a 3 fases dura entre 5 y 15 mseg y su amplitud habitualmente no
excede los 5 mV PAUMs breves pequentildeos y polifaacutesicos son caracteriacutesticos de los procesos
miopaacuteticos En los procesos neuropaacuteticos croacutenicos es comuacuten encontrar potenciales de mayor
amplitud anchos y polifaacutesicos
Patroacuten de interferencia Con el aumento de esfuerzo muscular se genera el reclutamiento proporcional
y ordenado de unidades motoras generando un patroacuten de interferencia completo cuando las
unidades motoras individuales no pueden reconocerse Un patroacuten de interferencia completo con
esfuerzo moderado o leve es caracteriacutestico de los procesos miopaacuteticos primarios en que una gran
cantidad de unidades motoras deben reclutarse para generar la contraccioacuten miacutenimo Por el contrario
en los procesos neuropaacuteticos se registra un patroacuten de interferencia simple en que pocas unidades
motoras descargan a frecuencia aumentada
CONDUCCIOacuteN NERVIOSA
El estudio de conduccioacuten nerviosa (VCN) se basa en el registro de potenciales de accioacuten muscular
mediante la estimulacioacuten eleacutectrica de un nervio en dos puntos distintos y midiendo el tiempo de
aparicioacuten de ambos (latencias) lo que permite calcular la velocidad de conduccioacuten del impulso
nervioso Las anormalidades de la conduccioacuten nerviosa permiten dividir las polineuropatiacuteas en
desmielinizantes - con prolongacioacuten de las latencias y disminucioacuten de las velocidades de conduccioacuten
nerviosa- y axonales en que las latencias y las velocidades son normales pero las amplitudes de los
potenciales estaacuten significativamente reducidas
Los valores de la conduccioacuten nerviosa dependen de la edad siendo en el recieacuten nacido del 50 de lo
observado en el adulto y alcanzando los valores del adulto cerca de los 4 antildeos
8
ECOGRAFIacuteA TAC Y RESONANCIA MAGNEacuteTICA DE MUacuteSCULO
Las imaacutegenes de muacutesculo permiten identificar el compromiso selectivo de algunos grupos musculares
en los diferentes segmentos ayudando a orientar el diagnostico
BIOPSIA MUSCULAR
La biopsia muscular puede obtenerse mediante puncioacuten o mediante intervencioacuten quiruacutergica a cielo
abierto La muestra debe ser congelada y sometida a tinciones corrientes teacutecnicas de histoquiacutemica
que permiten diferenciar tipos de fibras y anormalidades estructurales y procedimientos que
permitan el anaacutelisis de proteiacutenas de la membrana de la fibra muscular La microscopia electroacutenica es
de importancia en miopatiacuteas congeacutenitas
GENEacuteTICA MOLECULAR El diagnoacutestico definitivo de muchas de las ENM es posible mediante anaacutelisis
de ADN Los estudios geneacuteticos no permiten distinguir entre fenotipos leves y graves causados por la
misma alteracioacuten geneacutetica por lo que el pronoacutestico sigue dado por el anaacutelisis del conjunto de
elementos cliacutenicos y de laboratorio
Otros estudios
Todos los nintildeos afectados por alguna miopatiacutea deben tener una evaluacioacuten cardiaca completa
(incluyendo electrocardiograma ecocardiograma y un Holter de ritmo en aquellas que cursan con
alteraciones del ritmo cardiacuteaco (Distrofia Miotoacutenica Laminopatiacuteas Emery Driefuss) Exploraciones
neuropsicoloacutegica respiratoria nutricional endocrina oftalmoloacutegica gastrointestinal ortopeacutedica etc
van a depender de la patologiacutea y de las complicaciones maacutes frecuentemente relacionadas a ella
El diagnoacutestico especifico de estas enfermedades permite disentildear un adecuado plan de tratamiento
pesquisa de complicaciones frecuentes asociadas cada cuadro y una asesoriacutea geneacutetica oportuna
ENFERMEDADES MAS FRECUENTES EN EDAD PEDIATRICA
ATROFIAS MUSCULARES ESPINALES (AME)
Son enfermedades hereditarias (autosoacutemicas recesivas) caracterizadas por degeneracioacuten de las
neuronas motoras del asta anterior y de los nuacutecleos motores bulbares El gen alterado ubicado en el
cromosoma 15q112-133 ha sido llamado ldquogen de la supervivencia de las motoneuronasrdquo (SMN gene)
y relacionado al proceso de apoptosis
Se manifiestan cliacutenicamente por debilidad hipotoniacutea arreflexia fasciculaciones de la lengua
trastornos respiratorios contracturas y escoliosis El desarrollo intelectual es normal en todas las
formas de la enfermedad
Se han clasificado seguacuten edad de presentacioacuten y severidad en tres formas (TABLA 6)
TABLA 6 CLASIFICACIOacuteN CLIacuteNICA DE LA ATROFIAS ESPINALES (AME)
tipo inicio curso fallecimiento
1 (grave) RN - 6 meses no se sientan lt 2 antildeos
2 (intermedio) lt 18 meses no se paran gt 2 antildeos
3 (leve) gt 18 meses se paran solos adulto
9
En la praacutectica puede ser difiacutecil definir el momento de inicio y delimitar las tres formas descritas asiacute se
ha sugerido que existe un continuo entre las formas severas y precoces en un extremo y las leves de
inicio tardiacuteo en el otro
AME tipo 1 Enfermedad de Werdnig-Hoffmann
Se inicia habitualmente en los primeros 6 meses de vida Los recieacuten nacidos con debilidad e hipotoniacutea
son vulnerables al stress del nacimiento y pueden sufrir compromiso hipoacutexico isqueacutemico que puede
agregarse al cuadro de base y dificultar el diagnoacutestico
En el lactante se observan escasos movimientos espontaacuteneos hipotoniacutea y debilidad generalizada que
contrasta con un excelente contacto psicosocial y alerta al medio La debilidad muscular de tronco y
extremidades es simeacutetrica mayor en muacutesculos proximales y en extremidades inferiores La debilidad
de cuello es significativa con incapacidad de sostener la cabeza No hay debilidad facial ni de
muacutesculos extraoculares diafragma o compromiso miocaacuterdico La atrofia muscular no es evidente por
el aumento de grasa subcutaacutenea
En decuacutebito presenta una postura en rana con brazos en jarra con codos y rodillas en contacto con la
camilla El toacuterax presenta una morfologiacutea caracteriacutestica llamado ldquoen campanardquo por compromiso de
musculatura intercostal e indemnidad diafragmaacutetica con distensioacuten abdominal y recesioacuten costal en
inspiracioacuten Esta es una caracteriacutestica que permite diferenciar este trastorno de otros cuadros de
inicio neonatal
El compromiso bulbar puede manifestarse por atrofia y fasciculaciones de la lengua y trastorno de la
deglucioacuten que requieren de alimentacioacuten por sonda La presencia de arreflexia indemnidad facial y
cardiaca son signos claves orientadores del diagnoacutestico
El fallecimiento ocurre dentro de los primeros 2 antildeos de vida por insuficiencia respiratoria
generalmente agravada por infecciones intercurrentes Actualmente la sobrevida de este grupo de
pacientes ha aumentado en relacioacuten al uso de ventilacioacuten asistida
AME tipo 2 intermedia Se presenta con debilidad de predominio proximal y arreflexia de inicio
despueacutes de los 6 meses de vida Son nintildeos que logran sentarse solos pero no descargar peso El
poliminimioclonus es maacutes frecuente que en la forma aguda El compromiso bulbar suele ser menos
prominente El curso es lentamente progresivo con sobrevida hasta la adolescencia o adultez
dependiendo de la funcioacuten respiratoria Escoliosis y contracturas son muy frecuentes
AME tipo 3 (Kugelberg-Welander) Son nintildeos que tienen desarrollo normal los primeros 18 meses de
vida A fines de la primera deacutecada o despueacutes inician marcha bamboleante y dificultades para subir
escaleras debido a debilidad en la cintura pelviana Los reflejos osteotendiacuteneos pueden estar
disminuidos o normales Tiene un curso estacionario o lentamente progresivo con deterioro 8 a 10
antildeos del inicio por crecimiento inmovilizacioacuten o aumento de peso
DIAGNOacuteSTICO DE LAS AME
El diagnoacutestico se establece sobre la base de
1 Los hallazgos cliacutenicos descritos Son criterios de exclusioacuten la existencia de trastornos sensitivos
disfuncioacuten del sistema nervioso central artrogriposis como elemento predominante y
compromiso de otras aacutereas del sistema nervioso
2 La Creatinkinasa (CK) es normal o levemente elevada
10
3 La electromiografiacutea de gran utilidad en el diagnoacutestico muestra actividad de denervacioacuten y
potenciales de alto voltaje (potenciales gigantes) que descargan a alta frecuencia con un patroacuten
de interferencia empobrecido La velocidad de conduccioacuten nerviosa motora es normal o
levemente enlentecida y pueden encontrarse potenciales motores de baja amplitud Requisito
para el diagnoacutestico es la conduccioacuten sensitiva normal
4 En la AME no existe compromiso cardiacuteaco y el ECG es normal Puede observarse una liacutenea de
base temblorosa debido a fasciculaciones de muacutesculos intercostales
5 La biopsia muscular evidencia atrofia de grandes grupos de fibras de ambos tipos contiguos a
grupos de fibras normales o hipertroacuteficas En algunas formas de AME grave en la fase inicial el
muacutesculo puede mostrar una atrofia universal de las fibras (Fig 2)
6 El anaacutelisis geneacutetico del gen SMN con delecioacuten de exones 7 y 8 confirma el diagnoacutestico en el 95 de
los casos reemplazando a la biopsia muscular en el diagnoacutestico de estos cuadros
TRATAMIENTO
El tratamiento variacutea en las distintas formas de la enfermedad con consideraciones generales como
1 Manejo de secreciones respiratorias entrenando a los padres en el drenaje de secreciones
2 Manejo agresivo de infecciones respiratorias (incluyendo antibioacutetico-terapia profilaacutectica en formas
graves) lo que permite reducir episodios de neumoniacuteas y hospitalizaciones mejorando calidad de vida
3 Prevencioacuten de contracturas y deformidades sedestacioacuten en silla adaptada oacutertesis livianas
instrumentacioacuten de columna
4 Promocioacuten de la de deambulacioacuten oacutertesis largas con soporte gluacuteteo
5 Kinesiterapia motora y respiratoria destinada a preservar fuerza muscular y funcioacuten ventilatoria
6 Asistencia ventilatoria de indicacioacuten cada vez maacutes extendida aunque controvertida incluso en formas
graves y de presentacioacuten precoz
7 Consejo geneacutetico a la familia
Numerosos protocolos de investigacioacuten en esta enfermedad con diversos faacutermacos muchos de ellos
en curso no han demostrado auacuten efectividad definida en las diferentes formas de AME
NEUROPATIacuteAS
Corresponden a trastornos del nervio perifeacuterico que se manifiestan cliacutenicamente por compromiso
motor y sensitivo hipo o arreflexia y atrofia muscular de predominio distal
Comprende desde el punto de vista etiopatogeacutenico tres grupos polineuropatiacuteas hereditarias
adquiridas y las asociadas a trastornos neurodegenerativos (leucodistrofias ataxia talangiectasia etc)
Fig2 AME tipo 1 Histopatologiacutea atrofia de grandes grupos con grupos de fibras hipertroacuteficas
11
El diagnoacutestico se basa en la cliacutenica y la electrofisiologiacutea (estudios de conduccioacuten nerviosa y
electromiografiacutea) Estudios complementarios como anaacutelisis de LCR buscando hiperproteinorraquia o
Resonancia Magneacutetica de Meacutedula espinal en busca de captacioacuten radicular de contraste tienen un rol
fundamental en el diagnostico de polineuropatiacutea croacutenica desmielinizante inflamatoria Estudios
geneacutetico moleculares tienen indicacioacuten en la tipificacioacuten de polineuropatiacutea hereditaria La biopsia de
nervio tiene un rol limitado espacialmente en Neuropediatriacutea dado que muchos hallazgos
histopatoloacutegicos pueden ser comunes e inespeciacuteficos y aquellos especiacuteficos (vasculitis) ocurren en
patologiacuteas infrecuentes en nintildeos
El estudio de conduccioacuten nerviosa en la familia permite identificar otros individuos afectados muchas
veces asintomaacuteticos
El diagnoacutestico diferencial de las formas hereditarias debe hacerse siempre con las adquiridas dado
que estas uacuteltimas tienen un tratamiento especiacutefico de eficacia demostrada
I NEUROPATIacuteAS HEREDITARIAS
Se han agrupado bajo distintas denominaciones NHSM o neuropatiacuteas hereditarias sensitivo-motoras
o en la actualidad como o Charcot Marie Tooth (CMT) en sus diferentes formas La clasificacioacuten actual
se basa en la geneacutetica de estas enfermedades(TABLA 7)
Charcot- Marie- Tooth tipo 1 (autosoacutemica dominante) es la forma maacutes frecuente de las neuropatiacuteas
hereditarias Se inicia dentro de la primera deacutecada de la vida con trastorno de la marcha caiacutedas
frecuentes contracturas distales principalmente a nivel aquiliano y debilidad distal Es frecuente la
consulta por pie cavo El compromiso de sensibilidad vibratoria antecede habitualmente al
compromiso cliacutenico de las otras modalidades sensitivas El curso es generalmente lentamente
progresivo
TABLA 7 CLASIFICACIOacuteN DE LAS NEUROPATIacuteAS HEREDITARIAS
Neuropatiacutea Herencia Edad
inicio Debilidad ROT VCN promedio
CMT 1A PMP-22 17p11 AD 1ordf dec distal ausentes 15 - 20 ms
CMT 1B (P0) 1q22 AD 1ordf dec distal ausentes lt20 ms
CMT 1C (EGR2) 10q21 AD 2ordf dec distal ausentes 26 - 42 ms
CMTX (Connexin-32) Xq13 Semi- AD 2ordf dec distal ausentes
distal 25 - 40 ms
CMT 2A 1p36 AD 10 a distal ausentes
distal gt 38 ms
CMT 2B 3q AD 2ordf dec distal +
Sensitiv
ausentes
distal axonal
CMT 2C AD 1ordf dec distal y cuerdas
vocales ausentes gt 50 ms
CMT 2D 7p14 AD 16 -30 a distal disminuidos axonal
CMT 2E (NF-68) 8p21 AD 10 -30a distal disminuidos axonal
CMTR-Ax (Ouvrier) AR 1ordf dec distal disminuidos axonal
CMTR-Ax 1q21 AR 2ordf dec distal disminuidos axonal
12
Cowchock Xq24-q26 1ordf dec distal ausentes axonal
HNPP (PMP-22) 17p11 AD 3ordf dec focal episoacutedica normal Atrapamientos
DSS (HMSN 3) P0 ARPMP-
22AD 8q23 AD 2 a grave ausentes lt10 ms
Neuropatiacutea Congeacutenita
por Hipomielinizacioacuten
P0 EGR2
PMP-22 AR RN grave ausentes lt10 ms
CMT 4A 8q13 AR Escolar distal Disminuidos Lenta
CMT4B Myotubularin-
relatprotein-2 11q23 AR 2 - 4 a distal y proximal Ausentes Lenta
CMT 4C 5q23 AR 5 - 15 a Retraso marcha Disminuidos 14 - 32 ms
CMT4D(Lom)
(N-myc Downstream-
Reg Gene 1)
8q24 AR 1 - 10 a Alteracioacuten
marcha Ausentes 10 - 20 ms
CMT 4E (EGR2) 10q21 AR RN Hipotoniacutea
lactancia Ausentes 9 - 20 ms
CMT 4F 19q13 AR 1 - 3 a Retraso motor Ausentes ausente
NEUROPATIacuteAS ADQUIRIDAS
SINDROME DE GUILLAIN BARRE
El Sindrome de Guillain Barre (SGB) se define como una poliradiculoneuropatiacutea caracterizada por una
paraacutelisis arrefleacutectica Tiene una incidencia de alrededor de 1 por 100000 nintildeos menores de 18 antildeos
y 16 varones afectados por cada mujer
Aunque su fisiopatologiacutea no se ha explicado en forma cabal existe evidencia que se trata de una
enfermedad autoinmune frecuentemente gatillada por una infeccioacuten precedente En alrededor del
65 de los casos existe un antecedente de infeccioacuten entre 3 diacuteas y dos semanas previo al inicio de la
desmielinizacioacuten Los microorganismos involucrados son muacuteltiples Especial intereacutes ha despertado la
asociacioacuten en forma definida con Campylobacter Micoplasma citomegalovirus virus de Epstein Barr
virus vacuna probable con varicela zoster sarampioacuten parotiditis hepatitis A y B y posible con
rubeacuteola influenza A y B y virus coxsackie y echo Maacutes recientemente se ha implicado el virus de
inmunodeficiencia humana Se ha demostrado en estudios epidemioloacutegicos que el riesgo de
desarrollar un SGB aumenta 100 veces en los 2 meses siguientes a una infeccioacuten sintomaacutetica con
Campylobacter
Actualmente se considera un teacutermino descriptivo ya que es un cuadro con maacutes de un mecanismo
patoloacutegico involucrado 1) agresioacuten inmune primaria a superficie de ceacutelula de Schwann en la
Polineuropatiacutea Inflamatoria Desmielinizante Aguda y 2) Agresioacuten inmunoloacutegica primaria a epitopos
en membrana axonal en las formas axonales
Las diferencias maacutes significativas entre los subtipos apuntan a caracteriacutesticas patoloacutegicas
electrodiagnoacutesticas y en el caso del Sindrome de Miller Fisher tambieacuten cliacutenicas sin embargo
mantienen similitudes cliacutenicas y de LCR suficientes como para incluirlos en la denominacioacuten de SGB
(TABLA 8)
13
De acuerdo a estudios epidemioloacutegicos la forma Desmielinizante Inflamatoria Aguda (AIDP sigla en
ingleacutes) constituye la forma maacutes frecuente en paiacuteses occidentales (85 a 90 de los casos) aunque en
paiacuteses como China Meacutexico y Peruacute son mas prevalente las formas axonales La variante de Miller
Fisher constituye alrededor del 3 a 5 de los casos en occidente
TABLA 8 PATRONES DE COMPROMISO EN SINDROME GUILLAIN-BARRE
I Agudo inflamatorio desmielinizante (AIDP)
II Axonal
o Agudo motor y sensitivo axonal neuropatiacutea (AMSAN)
o Agudo motor axonal neuropatiacutea (AMAN)
III Sindrome Miller Fisher
IV Patrones Restringidos (asociacioacuten con SGB controvertida pueden ser variantes de AIDP)
como siacutendrome sensitivo puro pandisautonomiacutea variantes motoras restringidas y otras
FORMA DESMIELINIZANTE INFLAMATORIA AGUDA (AIDP)
El cuadro cliacutenico claacutesico es de relativo faacutecil diagnoacutestico y se basa en criterios diagnoacutesticos definidos
por Asbury y Cornblath en 1995 (TABLA 9) Los criterios requeridos para el diagnoacutestico incluyen
debilidad progresiva en maacutes de un miembro y arreflexia El grado de compromiso variacutea desde miacutenima
debilidad en las piernas con o sin ataxia a paraacutelisis de extremidades tronco y musculatura inervada
por los pares craneanos incluyendo paraacutelisis bulbar facial y oftalmoplejia En nintildeos es frecuente el
inicio con dolor o parestesias en extremidades inferiores
Se produce una progresioacuten ascendente de la debilidad la que llega a su maacuteximo en 2 semanas en el
75 de los casos 3 semanas en el 80 y 4 semanas en maacutes del 90 de los casos En los casos maacutes
graves puede presentarse inestabilidad vasomotora hipertensioacuten arritmias cardiacuteacas y secrecioacuten
inapropiada de hormona antidiureacutetica Alrededor del 5 de los pacientes presentan oftalmoparesia
ocasionalmente de gravedad tal que hace plantear una miastenia o botulismo y edema de papila en
menos del 5
Si la debilidad progresa o recidiva despueacutes de las 8 semanas desde el inicio se considera el diagnoacutestico
de Polineuropatiacutea Inflamatoria Desmielinizante Croacutenica
TABLA 9 CRITERIOS DIAGNOacuteSTICOS DE SIacuteNDROME GUILLAIN-BARRE
Criterios Necesarios Criterios de Sosteacuten Criterios exclusioacuten
Debilidad de extremidades
progresiva simeacutetrica
Signos sensitivos leves Otras causes de
neuropatiacutea aguda (Ej
Porfiria difteria)
Arreflexia (o hiporreflexia) Compromiso nervios craneales
especialmente el 7deg (50 casos)
14
Progresioacuten lt 4 semanas Disfuncioacuten autonoacutemica
LCR proteiacutena elevada (despueacutes de
la 1 a semana)
LCR ceacutelulas lt 20
Electrofisiologiacutea caracteriacutesticas de
desmielinizacioacuten
LABORATORIO
Es caracteriacutestica la elevacioacuten de la concentracioacuten de proteiacutenas en el liacutequido cefalorraquiacutedeo sin
aumento de celularidad (lt 10 ceacutelulas por mm3)
El estudio electrofisioloacutegico se considera indispensable para el diagnoacutestico ya que tiene implicancias
en el tratamiento y pronoacutestico Los signos electrofisioloacutegicos maacutes precoces son la ausencia de reflejo
H la disminucioacuten en la amplitud de los potenciales musculares evocados por electroestimulacioacuten
(CMAP) y bloqueo de conduccioacuten Posteriormente se produce enlentecimiento de la velocidad de
conduccioacuten mayor en segmentos proximales con prolongacioacuten de la latencia de la onda F La
presencia de fibrilaciones y ondas positivas se correlaciona con compromiso axonal Para el
diagnostico electrofisioloacutegico deben cumplirse los criterios de Delanoe y cols
La resonancia magneacutetica con gadolinio puede demostrar refuerzo de raiacuteces o nervios perifeacutericos en
algunos pacientes pero estos hallazgos no son especiacuteficos y no se requieren para el diagnoacutestico Su
indicacioacuten se relaciona maacutes bien al descarte de patologiacutea medular en casos atiacutepicos
NEUROPATIacuteA AXONAL MOTORA AGUDA (AMAN)
La Neuropatiacutea Axonal Motora Aguda corresponde a la forma epideacutemica descrita en China asociada
con Campylobacter Jejuni Se han ido reconociendo con mayor frecuencia casos esporaacutedicos en
paiacuteses occidentales especialmente Ameacuterica Latina donde podriacutean alcanzar a un 40 de los casos de
SGB Las diferencias cliacutenicas con la AIDP consisten en la ausencia de sintomatologiacutea sensitiva y
reflejos osteotendinosos en ocasiones conservados o incluso hiperactivos Los pacientes con la
forma axonal motora pura tienden a tener un mejor pronoacutestico y una recuperacioacuten similar a la AIDP
probablemente relacionado a degeneracioacuten distal de axones maacutes que a degeneracioacuten difusa El
tratamiento de eleccioacuten seriacutea la inmunoglobulina IV ya que se ha descrito falta de respuesta a la
plasmafeacuteresis
NEUROPATIacuteA AXONAL SENSITIVO MOTORA AGUDA (ASMAN)
Corresponde a la primera descripcioacuten del tipo axonal de Guillain Barre en 1986 por Feasby y cols que
generoacute controversia ya que hasta entonces solo se aceptaba la forma desmielinizante Es maacutes
frecuente en adultos con destruccioacuten axonal y recuperacioacuten lenta y parcial
SINDROME MILLER FISHER
Descrito en 1956 por C Miller Fisher se caracteriza por la presencia de ataxia de extremidades
arreflexia y oftalmoplejia externa Corresponde al 5 de los casos en adultos y 1 de los casos en
edad pediaacutetrica Mas del 90 de los casos tienen anticuerpos IgG antiganglioacutesido anti-GQ1b
15
PATOLOGIacuteA EN SGB
En la forma desmielinizante aguda (AIDP) existe inflamacioacuten focal y difusa con infiltracioacuten linfociacutetica y
de macroacutefagos afectando fibras sensitivas y motoras con mayor compromiso de raiacuteces y plexos
proximales adyacentes En estudios de autopsias en enfermedad de pocos diacuteas de evolucioacuten Hafer-
Macko y cols describen una activacioacuten del complemento en toda la superficie de la ceacutelula de
Schwann con posterior vacuolizacioacuten de la mielina La activacioacuten de complemento seriacutea consecuencia
de la adherencia de anticuerpos a epiacutetopos en la membrana mas externa de la ceacutelula de Schwann y
esta activacioacuten generariacutea apertura poros entrada de calcio a la ceacutelula y activacioacuten de enzimas
proteasas y fosfolipasas capaces de degradar las proteiacutenas de la mielina Lipopolisacaacuteridos aislados de
C Jejuni comparten epiacutetopos glicoconjugados con el nervio perifeacuterico incluyendo GM1 GQ1b y
GD1a
La patologiacutea de las formas axonales se caracteriza por no presentar inflamacioacuten El hallazgo principal
es la degeneracioacuten axonal El ataque inmune primario en estas formas parece estar dirigido a los
nodos motores de Ranvier exista o no degeneracioacuten axonal
En la ASMAN el ataque inmune se dirige a nodos de Ranvier de fibras motoras y sensitivas con la
misma secuencia de fenoacutemenos descritos para la AMAN
1) activacioacuten de complemento
2) adhesioacuten de macroacutefagos a los nodos
3) apertura de espacios periaxonales
4) migracioacuten de macroacutefagos a los espacios periaxonales
5) contraccioacuten axonal consecuente y degeneracioacuten axonal
DIAGNOacuteSTICO DIFERENCIAL
Se deben considerar cuadros frecuentes en nintildeos como poliomielitis (virus polio vacuna) o
infecciones virales que determinan cuadros tipo polio Si hay compromiso del sistema nervioso central
considerar la encefalomielitis aguda diseminada y si el curso se prolonga maacutes allaacute de las 4 semanas la
Poliradiculoneuritis desmielinizante inflamatoria croacutenica (CIDP) En cuadros con compromiso sensitivo
o esfinteriano grave o persistente debe descartarse una mielopatiacutea en primer teacutermino una
compresioacuten medular La peacuterdida temprana de reactividad pupilar debe hacer sospechar un Botulismo
Otros cuadros a considerar incluyen la Difteria Polirradiculopatiacutea de Lyme Porfiria (dolor abdominal
convulsiones psicosis) Miastenia Gravis Dermatomiositis aguda e intoxicacioacuten por oacutergano fosforados
TRATAMIENTO
Todo paciente debe ser hospitalizado en un centro con UCI y experiencia en el manejo de esta
patologiacutea La plasmafeacuteresis y las inmunoglobulinas intravenosas (IgG IV) han demostrado similar
eficacia acelerando la recuperacioacuten aunque no disminuyen la mortalidad En nintildeos por las
dificultades que plantea llevar a cabo una plasmafeacuteresis completa se acepta como tratamiento de
primera liacutenea la Inmunoglobulina IV en dosis total de 2 gramoskg de peso administradas en 2 a 5
diacuteas En el uso de plasmafeacuteresis se recomienda recambio plasmaacutetico de 4 sesiones (50mlkg cu) para
las formas moderadas a graves y 2 sesiones para las formas leves
16
La decisioacuten de tratar con plasmafeacuteresis o inmunoglobulinas depende del estado funcional Se
considera adecuado tratar incluso a los pacientes ambulantes pero que no logran caminar maacutes de 5
metros sin asistencia Los corticoides no mejoran la evolucioacuten respecto al placebo
Otras medidas de importancia incluyen cuidar posicionamiento prevenir la aparicioacuten de contracturas
y escaras y asegurar un aporte caloacuterico proteico adecuado
Un 30 de los pacientes requiere ventilacioacuten asistida un 85 se recupera ad integrum y la mortalidad
es de alrededor de un 5 a 15 Entre un 5-10 presentaraacuten una Polineuropatiacutea Desmielinizante
Inflamatoria Croacutenica
POLIRRADICULONEUROPATIacuteA CROacuteNICA DESMIELINIZANTE INFLAMATORIA (CIDP )
Es un cuadro comuacuten probablemente subdiagnosticado y tratable con una prevalencia estimada de
05 por 100000 nintildeos y 1 a 2 por 100000 adultos
La semejanza cliacutenica con la variedad aguda y los efectos beneficiosos del tratamiento
inmunomodulador apuntan a una patogenia inmunomediada El espectro de la presentacioacuten cliacutenica se
ha ampliado significativamente como tambieacuten las herramientas diagnoacutesticas y las opciones
terapeacuteuticas
La forma claacutesica se manifiesta por debilidad proximal y distal en ocasiones muy prominente proximal
con compromiso axial y de flexores de cuello pudiendo ser asimeacutetrica con hipo o arreflexia la
alteracioacuten sensitiva suele ser leve distal y de predominio en extremidades inferiores dolorosa o
restringida a umbrales de sensibilidad vibratoria Puede acompantildearse de alteraciones autonoacutemicas
como alteraciones miccionales o sindrome de Horner y en algunos casos de compromiso de sistema
nervioso central manifestado por papiledema mielopatiacutea o ataxia o puramente imagenoloacutegico con
alteraciones desmielinizantes en neuroeje
Este cuadro se instala en un periacuteodo mayor a 8 semanas separaacutendose asiacute del SGB La evolucioacuten
cliacutenica puede ser croacutenica recurrente maacutes frecuente en nintildeos monofaacutesica o progresiva en meses o
incluso antildeos
Los estudios de conduccioacuten muestran desmielinizacioacuten y existe elevacioacuten de proteiacutenas en el LCR La
Resonancia Magneacutetica de meacutedula espinal pueden mostrar captacioacuten multirradicular del medio de
contraste paramagneacutetico El diagnoacutestico se basa esencialmente en cliacutenica y electrofisiologiacutea siendo el
estudio de LCR y la Biopsia de Nervio controvertidos en cuando a su utilidad para el diagnoacutestico
III NEUROPATIacuteAS ASOCIADAS A CUADROS NEUROMETABOacuteLICOS YO NEURODEGENERATIVOS Pueden ser axonales o desmielinizantes y constituir un elemento prominente que permite orientar al
diagnoacutestico Las maacutes frecuentes se presentan en la TABLA 10
17
TRATAMIENTO
Medidas generales
Mantencioacuten de peso adecuado evitando sobrepeso
Kinesiterapia destinada a fortalecer musculatura proximal y prevenir contracturas
Uso de zapatos adecuado oacutertesis tibioperoneas o cirugiacuteas correctivas (tenotomiacutea de Aquiles
artrodesis)
Medidas especiacuteficas (seguacuten la causa)
- Consejo geneacutetico en las Neuropatiacuteas hereditarias
- Inmunoglobulina hiperinmune y plasmafeacuteresis en Guillain Barreacute
- Corticoesteroides Inmunoglobulina hiperinmune y plasmafeacuteresis en la Polineuropatiacutea Croacutenica
Desmielinizante Inflamatoria
- Tratamiento del cuadro de base en las neuropatiacuteas asociadas a trastornos inmunoloacutegicos y
metaboacutelicos
- Suspender exposicioacuten al toacutexico en las neuropatiacuteas de ese origen
ENFERMEDADES DE LA UNION NEUROMUSCULAR
Pueden dividirse en trastornos adquiridos como la Miastenia Gravis la Miastenia neonatal transitoria
y el Botulismo Infantil y hereditarios que comprenden los Siacutendromes Miasteacutenicos Congeacutenitos
SINDROMES MIASTEacuteNICOS CONGEacuteNITOS (TABLA 11)
Aunque poco frecuentes la presencia de siacutentomas miasteacutenicos en un nintildeo debe hacer plantear esta
posibilidad y considerarlos en el diagnoacutestico diferencial del recieacuten nacido hipotoacutenico y algunos casos
de artrogriposis
TABLA 10 NEUROPATIacuteAS ASOCIADAS A CUADROS NEUROMETABOacuteLICOS Y0 NEURODEGENERATIVOS
Axonales Desmielinizantes
Ataxia de Friedreich
Neuropatia axonal gigante
Mitocondriales
Tirosinemia
Enfermedad de Fabry
Chediak Higashi
Ataxia telangiectasia
Adrenomieloneuropatiacutea
A- betalipoproteinemia
Glicoproteiacutenas
Sindrome de Cockayne
Enfermedad de Farber
Leucodistrofia de Krabbe
Leucodistrofia metacromaacutetica
Enfermedad de Refsum
Distrofia Muscular Congeacutenita merosina (-)
PelizaeusMerzbacher
Niemann-Pick
18
La mayoriacutea son de presentacioacuten precoz (infancia o preescolar) a excepcioacuten de algunos siacutendromes de
canal de acetilcolina lento y la miastenia familiar de cinturas sin embargo pueden evolucionar hacia
formas menos severas dificultando distinguir estos cuadres de la miastenia autoinmune en el nintildeo
mayor Dos cuadros importantes de conocer son la Miastenia Familiar Infantil (autosoacutemica recesiva) y
el siacutendrome de Canal Lento (autosoacutemico dominante) que presentan un tratamiento maacutes especiacutefico y
mejor pronoacutestico La fluctuacioacuten marcada de siacutentomas sugiere una MG Congeacutenita con apnea
episoacutedica el compromiso pupilar con respuesta fotomotora lenta una deficiencia de
acetilcolinesterasa en la placa neuromuscular La mayoriacutea de los cuadros excepto este uacuteltimo
responden al uso de anticolinesteraacutesicos Otras alternativas terapeacuteuticas a considerar incluyen la 4-
aminopiridina agente liberador de acetilcolina de mayor efectividad en los siacutendromes de canales
raacutepidos y la quinidina o fluoxetina en los siacutendromes de canales lentos
TABLA 11 SIacuteNDROMES MIASTEacuteNICOS CONGEacuteNITOS
1) DEFECTOS PRESINAacutePTICOS
a Miastenia Gravis Congeacutenita con apnea episoacutedica (Familiar infantil) defecto en resiacutentesis o
movilizacioacuten de Acetilcolina (Ach)
b Pobreza de vesiacuteculas sinaacutepticas y liberacioacuten reducida de Ach
c Tipo Lambert-Eaton
2) DEFECTO SINAacutePTICO
a Deficiencia de Acetilcolinesterasa (AChE) en unioacuten neuromuscular
3) DEFECTOS POST-SINAacutePTICOS TRASTORNOS DE RECEPTORES DE ACH (ACHR)
a anormalidades cineacuteticas en la funcioacuten de AchR
b Nuacutemero Reducido de AchR en UNM
c Respuesta aumentada a Ach siacutendromes de canal AchR lento
d Cierre retrasado del canal
e Reaperturas repetidas de canal
f Respuesta reducida a Ach siacutendromes canal raacutepido
g Trastornos sub unidad
h Nuacutemero normal de AchRs en UNM
i Respuesta Reducida a ACh
ii Baja afinidad por Ach de AchR
iii Baja Probabilidad de apertura del canal
iv Alta conductancia y cierre raacutepido de receptores ACh
i Nuacutemero aumentado de AchRs en UNM
i Siacutendromes canal de AchR L262M
ii Sin anormalidades cineacuteticas en funcioacuten de AchR
iii Nuacutemero Reducido de AchRs en UNM
iv mutaciones AchR generalmente subunidad
19
MIASTENIA GRAVIS (MG) AUTOINMUNE
La Miastenia Gravis (MG) cuyo nombre proviene del latiacuten y griego y significa ldquodebilidad muscular
graverdquo es un trastorno caracterizado cliacutenicamente por una debilidad despueacutes de la actividad muscular
repetida o sostenida que mejora con el reposo La caracteriacutestica cardinal de la enfermedad es la
fatigabilidad Los nintildeos muestran progresivo compromiso a lo largo del diacutea con fluctuaciones de la
debilidad o de la ptosis
Tiene una prevalencia estimada de 15 x 100000 habitantes y una incidencia de 11 x 100000
habitantes por antildeo La MG juvenil que se manifiesta antes de los 15 antildeos de edad representa entre el
10 y 20 del total de casos en poblacioacuten occidental Un 4 de los casos se presenta antes de los 10
antildeos y solo entre 1 y 2 en el lactante menor de 2 antildeos Antes de la pubertad no existe preferencia
por sexos pero en edades posteriores es maacutes frecuente en las nintildeas Las diferencias demograacuteficas
reportadas pueden representar diferente predisposicioacuten geneacutetica o factores desencadenantes y
tambieacuten pueden influir en la respuesta a la terapia
CLINICA
Claacutesicamente se presenta con ptosis uni o bilateral y diplopia con conservacioacuten del reflejo pupilar
fotomotor de inicio relativamente suacutebito en maacutes del 80 de los pacientes Sin embargo solo en un
15 la debilidad se mantiene en los muacutesculos extraoculares La generalizacioacuten de la fatigabilidad
ocurre en los primeros 6 meses de la enfermedad en la mayoriacutea de los pacientes Los muacutesculos
faciales flexores del cuello y extensores de la muntildeeca son los maacutes afectados Especial importancia
reviste la aparicioacuten de siacutentomas bulbares manifestados por dificultad para tragar con salida de
liacutequidos por la nariz o cambios en la voz La variabilidad de los siacutentomas y de la distribucioacuten de la
debilidad y la fatigabilidad como siacutentoma inespeciacutefico que puede ser atribuida a otros cuadros como
depresioacuten o conversioacuten son causas de retraso en el diagnoacutestico La forma de comienzo con crisis
miasteacutenica es una emergencia meacutedica que ocurre entre el 7 y 10 de los pacientes con MGJ con maacutes
frecuencia en los post puacuteberes Los siacutentomas oculares suelen dominar el cuadro en tanto los bulbares
determinar la gravedad La fatigabilidad y debilidad muscular en MG aumenta con la actividad stress
yo altas temperaturas y mejora luego de periodos de reposo y con el friacuteo
Existen diferentes clasificaciones cliacutenicas de las cuales las maacutes utilizadas son las de Osserman basada
en instalacioacuten de la debilidad y compromiso muscular preferente (TABLA 12) y Oosterhius basada en
gravedad del compromiso (TABLA 13) de gran utilidad en seguimiento cliacutenico
TABLA 12 CLASIFICACIOacuteN DE OSSERMAN (OSSERMAN 1958)
Grupo I Ocular Grupo II A Generalizada leve Grupo II B Generalizada Moderada a Grave o compromiso bulbar o ambos Grupo III Crisis Miasteacutenica Aguda-Grave en semanasmeses Grupo IV Tardiacutea-severa marcado compromiso bulbar
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TABLA 13 CLASIFICACIOacuteN CLIacuteNICA SEGUN GRADO DE SEVERIDAD (Oosterhius 1992)
Clase 0 Normal
Clase 1 Miacutenimas alteraciones
Clase 2 Claros signos post ejercicio
Clase 3 Claros signos en reposo
Clase 4 Soporte permanente en AVD
Clase 5 Soporte respiratorio
DIAGNOSTICO
La historia y examen cliacutenico orientan fuertemente al diagnostico Los antecedentes familiares y el
examen de los padres y hermanos puede orientar hacia un siacutendrome miasteacutenico congeacutenito
Examen de estimulacioacuten repetitiva en defectos presinaacutepticos se registra un incremento en amplitud
mayor al 200 del potencial de accioacuten muscular con estimulo eleacutectrico de alta frecuencia En
defectos post sinaacutepticos como Miastenia Gravis se registra un decremento patoloacutegico (gt 15 en el
quinto potencial) con la estimulacioacuten a baja frecuencia Tiene sensibilidad limitada (inferior a 60 en
Mistenias Gravis que no se han generalizado)
Prueba de Edrofonio (Tensiloacutenreg) El cloruro de edrofonio es un anticolinesteraacutesico que se une
temporalmente a la acetilcolinesterasa de la hendidura sinaacuteptica optimizando la unioacuten de la
Acetilcolina a los receptores post-sinaacutepticos mejorando transitoriamente los siacutentomas y signos de
Miastenia Gravis con mejoriacutea cliacutenica de la debilidad La dosis es 01 mgKg IV (o 015 mgKg IM o
sc que prolonga el efecto) precedido por una dosis de prueba de 001mgKg
Prueba de Neostigmina anticolinesteraacutesico similar al cloruro de edrofonio de inicio de accioacuten maacutes
lenta y de efecto maacutes prolongado se utiliza para evaluacioacuten diagnoacutestica cuando no se dispone de
edrofonio La dosis es 004 mgKg de administracioacuten subcutaacutenea teniendo disponible atropina en
dosis de 001mgKg para manejo de efectos adversos agudos
Electromiografiacutea de fibra uacutenica es la prueba maacutes sensible para detectar trastornos de la transmisioacuten
neuromuscular en vivo Permite evidenciar la variabilidad de los potenciales de accioacuten de fibras
aisladas que se incrementa en defectos de la UNM Requiere colaboracioacuten del paciente lo que limita
su uso en nintildeos
Anticuerpos contra receptores de acetilcolina (Ac antiRAch) Es el examen diagnoacutestico de mayor
sensibilidad y especificidad en Miastenia Gravis que confirma la naturaleza disinmune de esta
enfermedad Existen tres tipos de anticuerpos bloqueadores moduladores y de ligamiento Los Ac
antiRAch estaacuten presentes en un 75-85 de los pacientes con Miastenia Gravis generalizada y 50 de
Miastenias Oculares aunque teacutecnicas maacutes sensibles permiten detectar anticuerpos de baja afinidad en
maacutes del 60 de los pacientes seronegativos En aproximadamente el 50 de los pacientes
seronegativos se detectan anticuerpos contra una enzima quinasa muscular (Anti MuSK) involucrada
en la localizacioacuten de RACh en la unioacuten neuromuscular Generalmente presentan caracteriacutesticas
cliacutenicas atiacutepicas como debilidad selectiva facial bulbar de cuello o muacutesculos respiratorios con
21
marcada atrofia muscular y ocasionalmente con escaso compromiso de muacutesculos oculares Los
anticolinesteraacutesicos pueden agravar el cuadro En adultos es posible encontrar anticuerpos anti
muacutesculo estriado marcadores de Timoma
CONDICIONES ASOCIADAS
La hiperplasia del timo puede identificarse mediante tomografiacutea axial computada o resonancia
nuclear magneacutetica de mediastino La patologiacutea del timo muestra infiltrados linfociticos centros
germitativos y ceacutelulas mioides mostrando depoacutesitos de complemento A diferencia de los adultos en
los nintildeos no se describe la asociacioacuten con timoma El hipertiroidismo o hipotiroidismo puede
asociarse y agravar la Miastenia por lo que la funcioacuten tiroidea debe ser evaluada en forma perioacutedica
Infrecuentemente pueden asociarse otras enfermedades autoinmunes y asma Se ha descrito una alta
incidencia de crisis epileacutepticas por razones no aclaradas
Tratamiento Faacutermacos anticolinesteraacutesicos (neostigmina piridostigmina) e inmunomodulares o
inmunosupresores como esteroides azatioprina ciclofosfamida ciclosporina tacrolimo y mofetil
micofenolato y gammaglobulina endovenosa
La dosis oral recomendada de piridostigmina es de 7 mg Kgdiacutea o neostigmina 2 mg Kg diacutea dividida
en 5 a 7 dosis La dosis parenteral es de 130 la dosis oral
PLASMAFEacuteRESIS
La plasmafeacuteresis consiste en reemplazar de 1-15 veces el volumen de plasma con solucioacuten salina
albuacutemina o fraccioacuten de la proteiacutena plasmaacutetica a fin de reducir los tiacutetulos de Ac antiRAch seacutericos En los
pacientes con crisis miasteacutenicas estaacute indicada la plasmafeacuteresis seguida por gamma globulina
intravenosa En los nintildeos pequentildeos se prefiere gamaglobulina por su facilidad de administracioacuten Se
ha desarrollado una teacutecnica maacutes sofisticada para eliminar los Ac antiRAch empleando meacutetodos de
inmunoabsorcioacuten
TIMECTOMIacuteA
La timectomiacutea estaacute indicada en pacientes con alrededor de un antildeo de tratamiento con
anticolinesteraacutesicos y esteroides y en pacientes con crisis miasteacutenicas frecuentes con tiacutetulos elevados
de Ac antiRAch La viacuteas quiruacutergicas son trans-cervical trans-esternal y mediante toracotomiacutea lateral
con remocioacuten del timo bajo visioacuten toracospcoacutepica La eficacia no ha sido comparada con las otras dos
teacutecnicas La remisioacuten total ocurre entre el 35 y 65 de los pacientes post puacuteberes al cabo de los 3 antildeos
y asciende hasta el 85 al teacutermino de los 5 antildeos El resto de los pacientes presentan remisioacuten parcial
con disminucioacuten de siacutentomas y la mayoriacutea pueden ser manejados solamente con anticolinesteraacutesicos
Miastenia Neonatal Transitoria Ocurre en el 10 a 15 de hijos de madres miasteacutenicas por paso
transplacentario de Ac antiRAch o de inmunocitos La gravedad del cuadro en el recieacuten nacido no
siempre se correlaciona con la intensidad de los siacutentomas en la madre pudiendo presentarse en
madres en remisioacuten Debe sospecharse frente al antecedente de enfermedad materna en un recieacuten
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nacido con llanto deacutebil ptosis disfagia o debilidad generalizada El tratamiento consiste en la
administracioacuten de anticolinesteraacutesicos viacutea oral o intramuscular
BOTULISMO INFANTIL La toxina botuliacutenica se une en forma irreversible a una subunidad de la
vesiacutecula presinaacuteptica (sinaptobrevina) impidiendo la liberacioacuten de acetilcolina En el lactante la toxina
es producida en el intestino colonizado por Clostridium Botulinum a partir de la ingestioacuten de miel
contaminada El cuadro cliacutenico se caracteriza por debilidad descendente progresiva precedido por
constipacioacuten y dificultad para la alimentacioacuten Al examen destaca paraacutelisis flaacuteccida arrefleacutectica con
compromiso bulbar y midriasis pupilar La confirmacioacuten diagnoacutestica es con el cultivo del
microorganismo en deposiciones aunque el estudio de estimulacioacuten repetitiva a alta frecuencia
permite un diagnoacutestico maacutes precoz El tratamiento requiere uso de ventilacioacuten asistida antibioacuteticos y
antitoxina por un periacuteodo de varias semanas
ENFERMEDADES DEL MUacuteSCULO
DISTROFIAS MUSCULARES
Las distrofias musculares son enfermedades hereditarias caracterizadas por debilidad muscular
progresiva debido a degeneracioacuten muscular Constituyen un grupo heterogeacuteneo de trastornos
causados por alteraciones en diferentes genes cuya identificacioacuten y la de sus productos ha permitido
categorizarlas y hacer maacutes preciso el diagnoacutestico
Caracteriacutesticas como la edad de inicio distribucioacuten de la debilidad velocidad de progresioacuten patroacuten de
herencia y compromiso de otros sistemas permiten una aproximacioacuten al diagnostico para dirigir el
estudio
La historia de la miologiacutea moderna se inicia con la identificacioacuten del gen de la distrofia muscular de
Duchenne el primer ejemplo de geneacutetica reversa que llevo a la identificacioacuten de la distrofina y
posteriormente muacuteltiples proteiacutenas de la membrana de la matriz extracelular y de la membrana del
nuacutecleo como responsables de las distintas formas de distrofia muscular
Los sistemas de clasificacioacuten actuales aun diferencian las distrofias musculares de acuerdo a las
formas cliacutenicas tradicionales y al patroacuten hereditario pero se ha incorporado la ubicacioacuten del gen
defectuoso y el producto anormal de eacuteste (ver en httpneuromuscularwustledu)
Pueden dividirse en dos grandes grupos Distrofinopatiacuteas (alteracioacuten de la proteiacutena distrofina) y
distrofias musculares no distrofinopaacuteticas (compromiso de otras proteiacutenas musculares)
DISTROFIAS MUSCULARES EN LA EDAD PEDIAacuteTRICA
DISTROFINOPATIacuteAS
Son de herencia ligada al cromosoma X en forma recesiva Esta entidad incluye en la actualidad no
soacutelo los cuadros claacutesicos de distrofia muscular de Duchenne y de Becker sino tambieacuten otros fenotipos
maacutes leves o outliers
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE Y BECKER
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La Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) es una de las afecciones neuromusculares maacutes frecuente y
graves en la infancia Su nombre se debe a la descripcioacuten realizada por Guillaume Amand Duchenne
(1806-1875) Corresponde a una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X heredada en un 70 de
los casos El gen mutado en los pacientes con DMD y DMB se localiza en el brazo corto del
cromosoma X en la banda Xp219 consta de 2300 kb y 79 exones se transcribe en un ARNm de
aproximadamente 14 kb que codifica para una proteiacutena de 427 kD y 3685 aminoaacutecidos llamada
distrofina La distrofina estaacute localizada bajo la membrana celular de las fibras del muacutesculo cardiacuteaco y
esqueleacutetico y constituye un 0002 del total de las proteiacutenas del muacutesculo Funciona como una
proteiacutena que une el citoesqueleto con la matriz extracelular y se asocia al complejo glicoproteiacutena
estabiliza al complejo y evita su degradacioacuten
La mayoriacutea de las mutaciones identificadas son deleciones (65 en DMD y 85 en DMB) y
duplicaciones en el gen (6 a 10) El resto corresponde a mutaciones puntuales pequentildeas
inserciones o deleciones Las teacutecnicas maacutes utilizadas en el anaacutelisis geneacutetico incluyen PCR (polimerase
chain reaction reaccioacuten de polimerasa en cadena) y anaacutelisis de Southern Blot La PCR multiplex de 18
exones puede detectar hasta el 98 de las deleciones Estas mutaciones dan origen a una proteiacutena
truncada que es raacutepidamente degradada con la consiguiente alteracioacuten de todo el complejo de
proteiacutenas asociado a ella La base molecular de las diferencias entre la DMD y DMB se relaciona a la
disrupcioacuten (en la DMD) o preservacioacuten (en DMB) del marco de lectura de los aminoaacutecidos La
cantidad y calidad de la distrofina variacutea en los distintos fenotipos En la distrofia muscular de
Duchenne existe ausencia praacutecticamente completa de la distrofina (menos del 3) En la DM de
Becker la distrofina es de peso molecular anormal (habitualmente de menor tamantildeo) y en menor
cantidad de lo normal Los pacientes con niveles de distrofina entre 3 y 15 desarrollan un fenotipo
intermedio
Se estima una prevalencia para la DMD de 1 en 3500 (29 per 10000) recieacuten nacidos hombres y para
la distrofia Becker de 1 en 18518 (05 per 10000)
Caracteriacutesticas cliacutenicas
A pesar de que la histologiacutea y el laboratorio muestran alteraciones desde el nacimiento el diagnoacutestico
se realiza en promedio a los 5 a 7 antildeos cuando la debilidad y la alteracioacuten de la marcha se hacen
evidentes La debilidad es predominantemente proximal afectando primero cintura peacutelvica y
extremidades inferiores y posteriormente cintura escapular extremidades superiores Se manifiesta
por torpeza en la marcha dificultad para subir escaleras para correr y caiacutedas frecuentes La debilidad
muscular es progresiva con peacuterdida de la marcha antes de los 13 antildeos
Al examen fiacutesico destaca hipertrofia de las pantorrillas y frecuentemente de vasto lateral de
cuaacutedriceps gluacuteteos infraespinoso y deltoides La debilidad y contractura de flexores de caderas y del
tendoacuten de Aquiles originan una hiperlordosis lumbar compensatoria marcha basculante o anadina y
arreflexia o hiporreflexia de predominio proximal Presentan dificultad para pararse del suelo
ocupando la maniobra conocida como Signo de Gowers en que el nintildeo se levanta apoyando las
manos en las rodillas hasta llegar a la posicioacuten erecta El curso natural es siempre de un deterioro
progresivo de la fuerza muscular y peacuterdida de la marcha antes de los 13 antildeos Este deterioro puede
adelantarse a consecuencia de enfermedades intercurrentes o intervenciones quiruacutergicas con reposo
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prolongado Las contracturas y escoliosis representan las principales complicaciones La mayoriacutea de
los pacientes fallece hacia los 20 antildeos a causa de insuficiencia respiratoria o infecciones pulmonares
El compromiso de muacutesculo liso se manifiesta por trastornos gastrointestinales dilatacioacuten gaacutestrica
aguda y retardo en el vaciamiento gaacutestrico
Compromiso Sistema Nervioso Central
La ocurrencia frecuente de deacuteficits de habla y desarrollo del lenguaje memoria verbal a corto plazo y
procesamiento fonoloacutegico asiacute como retrasos cognitivos y trastornos especiacuteficos del aprendizaje estaacuten
bien documentados Existe ademaacutes riesgo aumentado de trastornos del comportamiento incluyendo
oposicionismo trastorno de deacuteficit de atencioacuten trastorno obsesivo compulsivo y trastornos del
espectro autista
Estimaciones de la prevalencia de retardo mental en nintildeos con DMD fluctuacutean entre 20 hasta un
50 en algunos estudios Dos isoformas de la Distrofina Dp71 y Dp140 se han implicado en el
retardo mental en nintildeos con DMD pero no todos los nintildeos afectados tienen deleciones detectables en
estas regiones del gen
Compromiso Cardiaco
La miocardiopatiacutea dilatada es de inicio precoz en DMD Se ha descrito en el 25 de nintildeos a los 6 antildeos
de edad y en el 59 a los 10 antildeos Praacutecticamente todos los adultos presentan miocardiopatiacutea
significativa aunque se reconoce como la causa de muerte en soacutelo el 20 El tratamiento con
corticoides tiene un efecto protector para la aparicioacuten de disfuncioacuten ventricular Estudios realizados
sugieren que el uso precoz de bloqueadores de receptores de angiotensina II o inhibidores de la
enzima convertidora de angiotensina tendriacutea un efecto protector en este grupo de pacientes
No hay correlacioacuten entre gravedad de la debilidad y miocardiopatiacutea por lo que la funcioacuten cardiaca
debe ser evaluada perioacutedicamente mediante ecografiacutea para detectar alteraciones sub cliacutenicas de la
contractibilidad y relajacioacuten del muacutesculo Se recomienda un ecocardiograma y ECG en el momento del
diagnoacutestico cada 2 antildeos hasta los diez antildeos de edad y anualmente despueacutes de los diez antildeos
Compromiso Osteoarticular
Aproximadamente un 21 de los nintildeos presentan fracturas relacionadas a caiacutedas frecuentes y a
osteoporosis propia de la falta de movilidad y agravada por el tratamiento corticoesteroidal Las maacutes
frecuentes son a nivel de columna vertebral habitualmente asintomaacuteticas
La debilidad de los muacutesculos intercostales y diafragma conduce a escoliosis progresiva que se hace
evidente cuando el nintildeo ha perdido la marcha y que es de manejo quiruacutergico
Compromiso Respiratorio
La debilidad afecta la funcioacuten pulmonar provocando hipoventilacioacuten alteraciones en el intercambio
gaseoso y en la actividad mucociliar provocando hipercapnia especialmente nocturna con trastornos
del suentildeo y malestar y somnolencia durante el diacutea Se ha demostrado que la ventilacioacuten no invasiva es
efectiva en el manejo de los siacutentomas y aumenta la sobrevida
DIAGNOacuteSTICO
El diagnoacutestico se basa en la historia cliacutenica y el examen fiacutesico siendo importante la historia familiar de
individuos afectados en la liacutenea materna
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El examen maacutes utilizado es la medicioacuten de niveles de Creatinkinasa seacuterica habitualmente
aumentados en maacutes de 10 veces los valores normales Otras enzimas con valores aumentados
incluyen la Aldosa LDH y transaminasas
La biopsia muscular muestra degeneracioacuten de fibras musculares con reemplazo por tejido conectivo y
el estudio con inmunomarcacioacuten con anticuerpos anti-distrofina confirma la ausencia de la proteiacutena
distrofina El estudio geneacutetico realizado mediante teacutecnica de PCR detecta un 70 de las mutaciones
Hacer un diagnoacutestico precoz tiene implicancias para el paciente y para su familia ya que 60-70 de las
madres son portadoras de la mutacioacuten
TRATAMIENTO
El tratamiento comuacuten a la mayoriacutea de las distrofias musculares tiene por objetivo mejorar la calidad
de vida prevenir complicaciones y mantener la deambulacioacuten autoacutenoma el mayor tiempo posible Se
basa principalmente en mantener vida activa enfatizando posturas adecuadas y prevencioacuten de
contracturas y evitar sobrepeso y reposo prolongado Es importante mantener escolaridad con las
adaptaciones curriculares necesarias La terapia fiacutesica se dirige a preservar la fuerza muscular y
prevenir contracturas capacitando a los padres para la realizacioacuten de ejercicios de elongacioacuten
diariamente e indicando uso nocturno de oacutertesis tibio-peroneas para prevenir el equinovaro y oacutertesis
isquio-pie para mantener la marcha seguacuten requerimiento Entrenamiento en fuerza o programas de
ejercicio aeroacutebico pueden mejorar la funcioacuten muscular y cardiorespiratoria y evitar la atrofia por
desuso sin embargo el ejercicio excesivo puede causar progresioacuten maacutes raacutepida de la enfermedad
El tratamiento quiruacutergico incluye tenotomiacuteas para correccioacuten de contracturas (debe ser evaluado
cuidadosamente por riesgo de deterioro asociado a reposo y posibilidad de hipertermia maligna) y
correccioacuten quiruacutergica de escoliosis La ventilacioacuten asistida no invasiva nocturna o permanente en
pacientes con hipoventilacioacuten sintomaacutetica mejora la calidad de vida y aumenta la supervivencia
Los corticoesteroides son hasta el momento el uacutenico tratamiento que modifica la evolucioacuten natural de
la enfermedad aumentando el tiempo de marcha autoacutenoma dos antildeos en promedio y con efecto
positivo en funcioacuten pulmonar y cardiaca Los corticoesteroides maacutes utilizados son la prednisona y el
deflazacort No existe consenso sobre la edad de inicio y o de suspensioacuten del tratamiento o el
esquema a emplear La Academia Americana de Neurologiacutea basada en estudios controlados
randomizados recomienda 075 mgkgdiacutea de prednisona o 09 mgkg diacutea de deflazacort similares
en su efectividad El esquema intermitente 10 diacuteas con y 10 diacuteas sin tratamiento no ha sido estudiado
adecuadamente
El rol de la suplementacioacuten de calcio y vitamina D es auacuten controversial Se recomienda adecuar la
dieta y exposicioacuten al sol para mejor aporte de Calcio y vitamina D y suplementar esta uacuteltima si la
concentracioacuten seacuterica cae bajo 20 nglt No hay evidencia que apoye el uso profilaacutectico de
bifosfonatos pero si estaacuten indicados en presencia de fractura vertebral
Actualmente existen protocolos de investigacioacuten que apuntan a la modificacioacuten de la expresioacuten geacutenica
pre-ARNm en los transcritos anormales producto de la mutacioacuten en el gen DMD Las dos estrategias
representativas de este enfoque son la lsquoomisioacuten o salto del exoacutenrsquo (exon skipping) y la lsquoomisioacuten o
translectura del codoacuten de parorsquo (stop codon read through) o la modulacioacuten farmacoloacutegica de otros
genes que influyen en el fenotipo distroacutefico como la utrofina o la miostatina
ESCOLARIDAD
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Un aspecto frecuentemente considerado erroacuteneamente de baja prioridad es la insercioacuten escolar de los
nintildeos Es importante mantener escolaridad con las adaptaciones curriculares y apoyo psicoloacutegico
necesarios de acuerdo al perfil cognitivo y siacutentomas asociados y tratamiento de trastornos del
aprendizaje El Trastorno por Deacuteficit de Atencioacuten con o sin hiperactividad es muy frecuente y requiere
tratamiento ambiental y farmacoloacutegico apropiado
DISTROFIA MUSCULAR DE BECKER
La edad de inicio de los siacutentomas es entre los cinco y los quince antildeos con una edad promedio de 12
antildeos El compromiso cliacutenico es menor con afectacioacuten cardiacuteaca y cognitiva no tan comunes o tan
graves como en distrofia de Duchenne La escoliosis es infrecuente y las contracturas habitualmente
se reducen soacutelo al tendoacuten de Aquiles Los pacientes con distrofia de Becker mantienen la marcha maacutes
allaacute de los 16 antildeos y hasta la edad adulta El fallecimiento es secundario a insuficiencia respiratoria o
miocardiopatiacutea entre los 30 y 60 antildeos con un promedio a los 40 antildeos El espectro incluye pacientes
con estudios geneacutetico moleculares o de distrofina positivos y con inicio de los siacutentomas despueacutes de los
40 antildeos estos pacientes se clasifican como DMB benigna
El patroacuten de compromiso muscular es similar a la DMD con compromiso inicial de cintura peacutelvica y
cuaacutedriceps e hipertrofia de pantorrillas El compromiso de miembros superiores es maacutes tardiacuteo
alrededor de los 30 antildeos Aproximadamente el 25 de casos se presentan con dolor o calambres de
las pantorrillas durante el ejercicio El valor de CK estaacute muy aumentado El diagnostico diferencial es
con las distrofias de las cinturas en los casos sin historia familiar
Otras formas de presentacioacuten de las Distrofinopatiacuteas incluyen miocardiopatiacutea dilatada mialgias y
calambres con el ejercicio miopatiacutea aislada del cuaacutedriceps y portadoras sintomaacuteticas de distrofia
muscular de Duchenne y Becker Las portadoras de DMD pueden tener miocardiopatiacutea dilatada o
alteraciones cardiacuteaca subcliacutenicas
DISTROFIAS NO DISTROFINOPAacuteTICAS
DISTROFIAS DE CINTURAS
Son un grupo extenso de enfermedades que comparten la presencia de debilidad proximal en cintura
escapular yo peacutelvica de caraacutecter progresivo pero con cliacutenica muy variable aunque habitualmente la
musculatura facial y bulbar estaacuten preservadas La prevalencia es de 2100000 habitantes afectando a
hombres y mujeres La mayoriacutea son autosoacutemicas recesivas aunque tambieacuten hay descritas autosoacutemicas
dominantes (LGMD1) En general estas enfermedades afectan proteiacutenas estructurales de la ceacutelula
muscular que anclan el aparato contraacutectil al sarcolema de la ceacutelula y eacuteste con la matriz extracelular El
fallo de este sistema provoca que la ceacutelula sea sensible al estreacutes mecaacutenico durante la contraccioacuten
muscular y lleva a su ruptura Sin embargo en la LGMD tipo 2A la mutacioacuten afecta a una proteasa
citoplasmaacutetica denominada calpaiacutena La peacuterdida de fuerza muscular se inicia a edades muy variables
en los distintos cuadros desde los 3 hasta los 40 antildeos Algunas se acompantildean de miocardiopatiacutea y
habitualmente las cifras de CK estaacuten elevadas Existen formas graves que han sido agrupadas bajo el
nombre de ldquodistrofia muscular autosoacutemica recesiva de la infanciardquo (DMAR) que aun siendo
geneacuteticamente heterogeacuteneas no difieren fenotiacutepicamente Tienen cliacutenica semejante a la DMD pero
ambos sexos estaacuten afectados con gravedad y curso variable incluso en una misma familia Se inician
precozmente en la infancia perdiendo la marcha alrededor de los 10 antildeos La pseudohipertrofia de
pantorrillas es frecuente el desarrollo cognitivo es normal y fallecen hacia los 20 antildeos La CPK estaacute
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aumentada 10 a 50 veces la biopsia muestra signos distroacuteficos inespeciacuteficos y el diagnoacutestico se
establece en la actualidad mediante determinacioacuten de algunas de las proteiacutenas asociadas a distrofina
especialmente componentes del complejo sarcoglicano por lo que estas formas son llamadas
ldquosarcoglicanopatiacuteasrdquo
DISTROFIA FACIO ESCAPULO HUMERAL O ENFERMEDAD DE LANDOUZY ndashDEJERINE
La forma claacutesica se hereda en forma autosoacutemica dominante y el gen ha sido mapeado a 4q35 Su
presentacioacuten es extremadamente variable en su severidad y edad de inicio
La forma infantil con frecuencia esporaacutedica se inicia en los primeros antildeos y es raacutepidamente
progresiva con gran debilidad facial e inexpresividad La debilidad que puede ser asimeacutetrica
progresivamente compromete la cintura escapular y posteriormente pelviana con hiperlordosis
lumbar y desviacuteo anterior de la pelvis En ocasiones se asocia a epilepsia retardo mental e hipoacusia
DISTROFIA DE EMERY DREYFUSS
Se caracteriza cliacutenicamente por atrofia muscular y debilidad en una distribucioacuten escaacutepulo-peroneal
Generalmente se inicia en los brazos con debilidad del biacuteceps y triacuteceps con preservacioacuten relativa de
los muacutesculos deltoides que evoluciona posteriormente con debilidad distal de extremidades
inferiores Contracturas a nivel de codos y tendones de Aquiles con marcha en puntas de pies o
ocurren precozmente seguidas por contracturas de la columna vertebral con espina riacutegida La
miocardiopatiacutea es muy frecuente presentaacutendose con bloqueo auriculoventricular que puede llevar
muerte suacutebita en aproximadamente el 50 de los individuos afectados generalmente en la adultez
temprana
Existen dos formas geneacuteticas La maacutes frecuente es la recesiva ligada al cromosoma X relacionada a
una mutacioacuten en el gen de la proteiacutena de la membrana nuclear Emerina en Xq28 y una forma
autosoacutemica habitualmente dominante asociada a mutaciones en el cromosoma 1q21 que codifica
para Lamina AC constituyente fundamental de la lamina nuclear
DISTROFIAS MUSCULARES CONGEacuteNITAS
Es un grupo heterogeacuteneo de enfermedades caracterizadas por hipotoniacutea debilidad muscular y
contracturas presentes desde el nacimiento o de aparicioacuten dentro del primer antildeo de vida asociados a
cambios distroacuteficos en la biopsia muscular Se excluyen otras miopatiacuteas congeacutenitas del recieacuten nacido
como tambieacuten la distrofia miotoacutenica congeacutenita La creatinkinasa puede estar normal o elevada y la
electromiografiacutea es miopaacutetica Existe una forma claacutesica y otras asociadas a alteraciones oculares
(corneales cataratas displasias retinianas) y malformaciones cerebrales como los siacutendromes de
Walker-Warburg y Muacutesculo ndash oacuteculo ndash cerebro y la DMC de Fukuyama de alta prevalencia en Japoacuten
que se asocia a alteraciones tipo paquigiria y polimicrogiria Las formas con deacuteficit de laminina alfa-2
(merosina) proteiacutena constituyente de la matriz extracelular seriacutean maacutes severas y puede asociarse
alteracioacuten difusa de la sustancia blanca cerebral
El conocimiento en geneacutetica y biologiacutea molecular de las DMCs han progresado raacutepidamente siendo la
clasificacioacuten continuamente actualizada accesible en httpwwwmusclegenetableorg Las DMC mas
frecuentes se resumen en la TABLA 14
TABLA 14 TIPOS MAS COMUNES DE DMC
1 Alteraciones en el complejo distrofinaglicoproteiacutenas ndash matiz extracelular
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- DMC con deficiencia del merosina (tipo 1A )
2 Alteraciones del colaacutegeno VI
- Tipo Ullrich y miopatiacutea de Bethlem
3 Alteraciones de la glicosilacioacuten de alfa-distroglicanos
- DMC fukuyama
- ldquoMuacutesculo-ojo-cerebrordquo
- Siacutendrome del Walker-Warburg
- Tipo 1C
- Tipo 1D
4 Deficiencia de alfa 7 integrina
5 Sin relacioacuten con complejo distrofinaglicoproteiacutenas ndash matiz extracelular
- DMC con columna vertebral riacutegida
- CMD1B
- CMD con deficiencia de lamina AC
El pronoacutestico en todas estas formas es pobre con fallecimiento en la infancia o adolescencia
DISTROFIA MIOTOacuteNICA
Se conocen dos tipos de DM La distrofia miotoacutenica tipo 1 (DM1) o enfermedad de Steinert y la
distrofia miotoacutenica tipo 2 (DM2) denominada PROMM o miopatiacutea proximal miotoacutenica de rara
ocurrencia en la nintildeez
DISTROFIA MIOTOacuteNICA DE STEINERT
Es la maacutes frecuente de las distrofias musculares en el adulto con una prevalencia estimada de 24 a
55 por 100000 habitantes Constituye un trastorno multisisteacutemico heredado en forma autosoacutemica
dominante causado por la expansioacuten anormal de un triplete inestable de bases formado por Citosina
Timina y Guanina (CTG) en la regioacuten 3rsquo no traducida del gen DMPK que codifica una proteinkinasa
que se expresa en el muacutesculo esqueleacutetico (miotonina proteinkinasa) El gen estaacute localizado en el
cromosoma 19q13
El nuacutemero de repeticiones es de 5 a 37 en individuos normales de 50 a 70 en pacientes levemente
afectados y maacutes de 2000 en severamente afectados Individuos con expansiones entre 38 y 49 se
consideran portadores asintomaacuteticos de una premutacioacuten pero los alelos DMPK con maacutes de 37 CTG
repetidos son inestables y se pueden expandir en longitud durante la meiosis y mitosis determinando
mosaicismo somaacutetico y el fenoacutemeno de ldquoanticipacioacutenrdquo en que se produce un aumento de la
severidad cliacutenica en los miembros afectados en generaciones sucesivas
Existe evidencia que el pre-mARN transcripto del gen DMPK forma inclusiones en el nuacutecleo y es
directamente toacutexico provocando un empalme (splicing) anormal de transcripciones de ARNm de otros
genes por compromiso dos familias de proteiacutenas empalmadoras de ARN especiacuteficas a CUG CUGBP1
(CUG binding protein 1) y MNBL (Muscleblind) explicando la afectacioacuten de otros sistemas Se ha
demostrado empalme (splicing) aberrante de Receptor de insulina Canal de Cloro CLCN1 Troponina
cardiaca RYR1 (receptor de rianodina) MTMR1 (myotubularin-related1) SERCA
(sarcoplasmicendoplasmic reticulum Ca2+-ATPase) probablemente asociados al compromiso
muscular receptor N-metil-d-aspartato (NMDAR1) y proteiacutenas Tau y APP (proteiacutena precursora
amiloide) al compromiso del sistema nervioso central
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CARACTERIacuteSTICAS CLIacuteNICAS
La distrofia miotoacutenica de Steinert se caracteriza por miotoniacutea (dificultad en la relajacioacuten del muacutesculo
luego de su contraccioacuten) y debilidad muscular predominantemente distal cervical y facial La miotoniacutea
puede evidenciarse por la contraccioacuten vigorosa o percutiendo muacutesculos del antebrazo eminencia
tenar o lengua Se asocia a compromiso del muacutesculo liso del sistema nervioso central y endocrino
ojo hueso piel aparato respiratorio sistema inmune y hematopoyeacutetico Los nintildeos tienen con
frecuencia dificultades de aprendizaje y atencioacuten trastornos del lenguaje y encopresis En el adulto se
advierten signos como calvicie cataratas trastornos de la conduccioacuten cardiaca hipogonadismo
hipersomnia trastornos de personalidad y bajo coeficiente intelectual En el estudio diagnoacutestico
destaca presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (no siempre detectables en el nintildeo
pequentildeo) y cambios miopaacuteticos con atrofia de fibras tipo I masas sarcoplaacutesmicas y fibras en anillo en
la biopsia muscular la que ha sido reemplazada por el estudio geneacutetico molecular buscando la
expansioacuten anormal del triplete inestable CTG
DISTROFIA MIOTOacuteNICA CONGEacuteNITA
Praacutecticamente siempre transmitida por la madre dos tercios de las madres afectadas tienen siacutentomas
miacutenimos o ausentes y generalmente no han sido diagnosticadas Se manifiesta en el recieacuten nacido por
hipotoniacutea global insuficiencia respiratoria y trastorno de alimentacioacuten o alteraciones ortopeacutedicas
como pie Bot y al examen destaca diplejia facial con boca en V invertida y debilidad generalizada La
EMG generalmente no muestra descargas miotoacutenicas y la biopsia es inespeciacutefica Es frecuente la
presencia de macrocefalia con ventriacuteculomegalia no hipertensiva El diagnoacutestico se establece sobre la
base de la cliacutenica del nintildeo y examen cliacutenico y electrofisioloacutegico de la madre y al estudio geneacutetico
molecular La gran mayoriacutea evoluciona con retardo mental moderado a severo deacuteficit atencional
escoliosis La hipotoniacutea debilidad y compromiso respiratorio mejoran con el desarrollo pero sin una
recuperacioacuten completa La miotoniacutea se hace manifiesta despueacutes de los 6 antildeos
TRATAMIENTO
Se basa en medidas generales comunes a miopatiacuteas y medidas maacutes especiacuteficas relacionadas a la
sintomatologiacutea presente
La expectativa de vida en DM1 es de 53 antildeos la mayoriacutea fallece de compromiso cardiorrespiratorio
taquiarritmias y bloqueos de conduccioacuten cardiacuteaca pueden ser responsables de hasta 30 de los
fallecimientos algunos de las cuales pueden prevenirse con la insercioacuten temprana de marcapasos o
desfibriladores Se recomienda evaluacioacuten cardioloacutegica anual auacuten en pacientes asintomaacuteticos
La presencia de fatiga y somnolencia excesiva requieren un estudio de suentildeo que permite definir la
necesidad de asistencia ventilatoria no invasiva nocturna Si los siacutentomas persisten o el estudio de
suentildeo es normal se pueden utilizar estimulantes de CNS (modafinilo anfetamina o metilfenidato)
Pese a que la incidencia de diabetes probablemente no es mayor en DM1 que en poblacioacuten general es
frecuente la intolerancia a la glucosa
Los siacutentomas gastrointestinales disfagia diarrea o constipacioacuten y encopresis requieren manejo de
dieta y teacutecnicas de alimentacioacuten
En los nintildeos es necesario hacer intervencioacuten escolar para lograr integrarlos a educacioacuten regular
MIOTONIacuteA
Las principales drogas sometidas a ensayos cliacutenicos para la miotoniacutea son bloqueadores de canales de
sodio (mexiletina fenitoiacutena procainmida) antidepresivos triciacuteclicos benzodiacepinas antagonistas
del calcio taurina y prednisolona y han sido objeto de una revisioacuten Cochrane La mayoriacutea de los
30
pacientes no estaacuten limitados por la miotoniacutea y rechazan el uso de medicamentos potencialmente
arritmogeacutenicos
TERAPIA GEacuteNICA
Los avances en la comprensioacuten de los mecanismos moleculares implicados en la distrofia miotoacutenica
han conducido a nuevos enfoques para tratamientos maacutes concretos y eficaces El desarrollo de
tratamientos moleculares especiacuteficos ha logrado gran eacutexito in vitro y en modelos animales
MIOPATIacuteAS CONGEacuteNITAS
Las miopatiacuteas congeacutenitas (MC) son un grupo de enfermedades neuromusculares frecuentemente
hereditarias y geneacuteticamente heterogeacuteneas que se presentan comuacutenmente en la infancia con
hipotoniacutea y debilidad muscular Son en general poco o lentamente progresivas y presentan
alteraciones morfoloacutegicas estructurales en la biopsia muscular que son caracteriacutesticas si no
patognomoacutenicas Estas alteraciones se asocian en un nuacutemero importante de casos a predominio de
fibras tipo I yo a hipotrofia de eacutestas Este grupo de enfermedades ha sido reconocido y caracterizado
gracias a la aplicacioacuten de teacutecnicas enzimohistoquiacutemicas y microscopiacutea electroacutenica conocieacutendose en la
actualidad maacutes de 40 de estos trastornos algunos de ellos muy infrecuentes cuya identidad es auacuten
controversial No obstante su inicio generalmente precoz y curso no progresivo existen formas de
inicio tardiacuteo por ejemplo en la miopatiacutea nemaliacutenica y curso raacutepidamente fatal como en formas de
miopatiacutea nemaliacutenica yo miotubular
Desde el punto de vista cliacutenico a la hipotoniacutea y debilidad muscular generalizada se asocian dificultades
en la succioacuten llanto deacutebil complicaciones respiratorias y retraso en el desarrollo motor Es
caracteriacutestica la debilidad de muacutesculos faciales y extraoculares ptosis palpebral dismorfias aspecto
marfanoide paladar ojival deformidades esqueleacuteticas contracturas luxacioacuten congeacutenita de cadera
compromiso cardiacuteaco mialgias sindrome de espina riacutegida e hipertermia maligna No existen
caracteriacutesticas cliacutenicas especiacuteficas de cada MC si bien hay algunos elementos que se asocian maacutes
frecuentemente a algunos de estos cuadros Por ejemplo el compromiso extraocular es maacutes frecuente
en la miopatiacutea miotubular la insuficiencia respiratoria en la nemaliacutenica y la luxacioacuten de cadera y
contracturas en la enfermedad del Foco Central (Central Core)
Los reflejos osteotendiacuteneos estaacuten disminuidos o ausentes la creatinfosfokinasa (CPK) es normal o
levemente aumentada y la electromiografiacutea muestra un patroacuten miopaacutetico inespeciacutefico
La biopsia muscular es esencial para el diagnoacutestico y debe ser efectuada con teacutecnicas histoquiacutemicas y
microscopiacutea electroacutenica
El pronoacutestico es en general benigno una vez que superan la etapa precoz de dificultades respiratorias y
alimentacioacuten
Existe gran heterogeneidad fenotiacutepica incluso dentro de una misma familia asiacute hay familiares
afectados sin siacutentomas significativos en los que el examen cliacutenico revela alteraciones leves y la biopsia
muestra hallazgos caracteriacutesticos
MIOPATIacuteA NEMALIacuteNICA
Su nombre deriva del griego ldquonemardquo que significa hilo dado que la caracteriacutestica central en la biopsia
es la presencia de hilos o bastoncitos en posicioacuten subsarcolemal o central en la fibra muscular La
alteracioacuten geneacutetica se ha localizado en el cromosoma 1q21-q23 heredaacutendose generalmente en forma
autosoacutemica dominante con penetrancia variable
Puede presentarse como forma neonatal grave con debilidad generalizada artrogriposis compromiso
de bulbar trastorno de alimentacioacuten insuficiencia respiratoria y bronconeumonias recurrentes que
31
pueden causar la muerte dentro del primer antildeo de vida Una segunda forma maacutes leve se presenta en
el lactante con retraso en la adquisicioacuten de hitos motores debilidad de predominio proximal facies
miopaacutetica paladar ojival cifosis displasia de caderas o pie cavo Se han descrito ademaacutes formas
intermedias y de inicio en el adulto con compromiso cardiaco prominente que probablemente
corresponde a una entidad separada Se han identificado varios genes involucrados en la MN El gen
TPM3 en Cr1q21 que codifica la alfa tropomiosina y es responsable de la forma autosoacutemica
dominante NEB en 2q2122 que codifica la nebulina y se relaciona con las formas recesivas claacutesicas
ACTA1 que codifica la alfa actina TPM2 la beta tropomiosiona y TNNT1 la troponina T
MIOPATIacuteA DEL FOCO CENTRAL (Central Core)
Se caracteriza por la presencia en los sarcoacutemeros de fibras de tipo 1 de zonas (cores) que no se tintildeen
con tinciones oxidativas (NADH SDH y COX) predominantemente centrales pero ocasionalmente
pueden ser exceacutentricas en ubicacioacuten y extenderse a lo largo del eje de las fibras musculares a traveacutes
de varios sarcoacutemeros
Se hereda habitualmente en forma autosoacutemica dominante El gen principal asociado con este
trastorno es el gen del receptor de rianodina (RYR1) en el cromosoma 19q13 que tambieacuten estaacute
vinculado a hipertermia maligna (HM) Tanto HM como enfermedad del foco central son trastornos de
canales de liberacioacuten de calcio y los pacientes tienen riesgo de HM porque hay mutaciones que
causan ambos fenotipos
Se presenta con retraso motor hipotoniacutea y debilidad en el lactante o preescolar No hay compromiso
bulbar ni facial y tampoco atrofia muscular Se asocian alteraciones esqueleacuteticas como pie cavo
escoliosis luxacioacuten de cadera y contracturas en extremidades La susceptibilidad especial de estos
pacientes a hipertermia maligna debe tenerse en cuenta cuando deben ser sometidos a
intervenciones quiruacutergicas
MIOPATIacuteA CENTRONUCLEAR O MIOTUBULAR
La miopatiacutea Centronuclear (MCN) comprende un grupo de miopatiacuteas congeacutenitas definidas
patoloacutegicamente por la presencia de nuacutecleos centrales en una alta proporcioacuten de fibras musculares
Las caracteriacutesticas cliacutenicas y antecedentes geneacuteticos son heterogeacuteneos Existe una forma ligada al
cromosoma X (OMIM 310400) una autosoacutemica recesiva (255200 OMIM) y formas autosoacutemicas
dominantes (160150 OMIM) El teacutermino miopatiacutea miotubular fue usado previamente debido a las
similitudes morfoloacutegicas con miotubos fetales sin embargo en la actualidad este teacutermino se reserva
para la forma de inicio neonatal grave asociada a antecedentes de polihidroamnios y disminucioacuten de
movimientos fetales con debilidad severa y compromiso de muacutesculos respiratorios que lleva a
fallecimiento en un nuacutemero importante de casos La EMG y CPK pueden ser normales El diagnostico
diferencial maacutes importante es con la Distrofia Miotoacutenica Congeacutenita
La MNC recesiva y dominante se caracteriza por desarrollo motor retrasado cara fina y alargada con
ptosis y oftalmoparesia facies miopaacutetica debilidad de predominio proximal y de flexores de cuello y
frecuentemente deformidades de los pies
MIOPATIacuteA POR DESPROPORCIOacuteN CONGEacuteNITA DE TIPOS DE FIBRAS (DCTF)
La DCTF es una miopatiacutea no progresiva generalmente de herencia autosoacutemica recesiva que se
manifiesta por hipotoniacutea congeacutenita y debilidad muscular de intensidad variable Aunque infrecuente
32
puede presentarse en forma grave con insuficiencia respiratoria y muerte precoz Puede existir
compromiso facial generalmente leve artrogriposis y luxacioacuten congeacutenita de cadera
Se describe claacutesicamente que estos pacientes mejoran con la edad lo que se ha atribuido a hipertrofia
ldquocompensatoriardquo de las fibras tipo 2 La caracteriacutestica histoloacutegica que define esta miopatiacutea es el
predominio de fibras tipo I y la diferencia desproporcionada (mayor al 45) de tamantildeo entre las
fibras de tipo I y las de tipo II
Estos hallazgos patoloacutegicos se han descrito asociados a otras enfermedades neuromusculares y
tambieacuten por lesiones del sistema nervioso central lo que hace discutible su validez como entidad
nosoloacutegica
OTRAS MIOPATIacuteAS CONGEacuteNITAS
Basaacutendose en la histoquiacutemica y microscopiacutea electroacutenica se han identificado una serie de otras MC cuyo
diagnoacutestico es esencialmente histopatoloacutegico
Otras miopatiacuteas de menor frecuencia son miopatiacuteas de focos muacuteltiples (multicore) miopatiacutea de
agregados tubulares de cuerpos de huellas dactilares de cuerpos esferoides de cuerpos reductores
sarcotubular por lisis miofibrilar relacionadas a desmina etc constituyendo en la actualidad maacutes de
40 tipos que auacuten estaacuten en investigacioacuten y son motivo de controversia
MIOPATIacuteAS METABOacuteLICAS
En reposo la mayor parte de la energiacutea para el muacutesculo esqueleacutetico proviene de la oxidacioacuten de aacutecidos
grasos Durante la contraccioacuten muscular la energiacutea es provista inicialmente por ATP y fosfocreatina
contenidos en el muacutesculo y luego por carbohidratos y liacutepidos y en menor grado por aminoaacutecidos
Alteraciones en alguna de estas viacuteas generadoras de energiacutea a nivel muscular dan origen a las
miopatiacuteas metaboacutelicas
Aparte del sustrato energeacutetico la contraccioacuten muscular oacuteptima requiere de la presencia de iones
siendo los maacutes importantes el calcio sodio potasio y cloro Alteraciones en la concentracioacuten de estos
iones o en sus canales ioacutenicos son causa de siacutentomas constituyendo las llamadas ldquocanalopatiacuteasrdquo
Las miopatiacuteas metaboacutelicas se manifiestan por tres siacutendromes cliacutenicos siacutentomas permanentes
(debilidad muscular progresiva) siacutentomas episoacutedicos o de disfuncioacuten muscular intermitente o
siacutendromes en que coexisten ambos tipos de siacutentomas Pueden clasificarse en primarias (Trastornos del
metabolismo del glicoacutegeno del metabolismo de los liacutepidos y mitocondriopatiacuteas y trastornos de canales
ioacutenicos) y secundarias (endocrinas por drogas infecciosas y asociadas a trastornos sisteacutemicos y
enfermedades carenciales)
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL GLICOacuteGENO
Los trastornos del metabolismo del glicoacutegeno son causados por defectos enzimaacuteticos en la
degradacioacuten del glicoacutegeno y su acumulacioacuten en hiacutegado muacutesculo o en forma generalizada seguacuten la
localizacioacuten de la enzima deficiente Las glicogenosis que afectan el muacutesculo se presentan
cliacutenicamente como hipotoniacutea y debilidad muscular o intolerancia al ejercicio con mialgias calambres o
mioglobinuria
Las glicogenosis maacutes frecuentes en la infancia son
1 GLICOGENOSIS TIPO II DEacuteFICIT DE MALTASA ACIDA
33
Es la forma maacutes grave de glicogenosis y su forma claacutesica la enfermedad de Pompe se inicia en el
recieacuten nacido y se manifiesta por severa hipotoniacutea y debilidad muscular generalizada macroglosia
hepatomegalia cardiomegalia masiva compromiso respiratorio e insuficiencia cardiacuteaca que llevan a
fallecimiento antes de los 2 antildeos de edad La biopsia muscular muestra una miopatiacutea vacuolar PAS-
positiva con distorsioacuten del patroacuten miofibrilar normal La herencia es autosoacutemica recesiva y el gen ha
sido localizado en el cromosoma 17q23-q25
2 GLICOGENOSIS TIPO V DEFICIENCIA DE FOSFORILASA
La glicogenosis tipo V o enfermedad de Mc Ardle se manifiesta con calambres desencadenados por el
ejercicio generalmente en edad preescolar La biopsia muestra ausencia de fosforilasa muscular y
exceso de glicoacutegeno con tincioacuten de PAS y microscopiacutea electroacutenica
3 GLICOGENOSIS TIPO VII DEFICIENCIA DE FOSFOFRUCTOKINASA
La cliacutenica es ideacutentica a la enfermedad de Mc Ardle sin embargo hay casos atiacutepicos con debilidad
congeacutenita contracturas retardo mental y opacidades corneales
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LOS LIacutePIDOS
Los defectos en la oxidacioacuten de aacutecidos grasos pueden manifestarse como descompensacioacuten
metaboacutelica aguda con relacioacuten al ayuno compromiso croacutenico en tejidos dependientes de oxidacioacuten de
aacutecidos grasos episodios recurrentes de hipoglicemia hipocetoacutesica o alteraciones en la cantidad de
carnitina total o esterificada
TRASTORNOS DEL SISTEMA DE LA CARNITINA
Los sistemas enzimaacuteticos relacionados a la L-carnitina permiten la transferencia de los aacutecidos grasos
de cadena larga desde el citoplasma a la matriz mitocondrial para su beta-oxidacioacuten
Se pueden dividir en
deficiencias primaria (muscular renal sisteacutemica) y secundaria de carnitina
deficiencia de Carnitina-palmitoyl - transferasa (CPT) I y II
deficiencia de Carnitina-acylcarnitina translocasa
DEFICIENCIA PRIMARIA DE CARNITINA Se produce una disminucioacuten de oxidacioacuten de aacutecidos grasos con
aumento en la formacioacuten de trigliceacuteridos Se presenta en una forma miopaacutetica con hipotoniacutea y
debilidad proximal de inicio entre el primer antildeo y la segunda deacutecada de vida de progresioacuten lenta con
cardiomiopatiacutea e insuficiencia cardiaca congestiva La forma sisteacutemica puede iniciarse en la lactancia
con fatigabilidad voacutemitos dolor abdominal y compromiso pondoestatural Cursa con episodios de
hipoglicemia no cetoacutesica y encefalopatiacutea episoacutedica El muacutesculo presenta depoacutesito de liacutepidos por
acumulacioacuten de trigliceacuteridos Se trata con glucosa intravenosa dieta pobre en grasas L-carnitina y
evitacioacuten de ayuno
DEFICIENCIA DE CARNITINA - PALMITOYLTRANSFERASA II (CPT II )
La deficiencia CPT II es el trastorno del metabolismo lipiacutedico maacutes frecuente en el muacutesculo Existen 2
formas una maacutes comuacuten benigna o muscular claacutesica (de inicio tardiacuteo) y una forma grave infantil con
compromiso hepaacutetico y cardiacuteaco
34
DEFICIENCIA DE CPT I
La deficiencia de CPT I similar a la deficiencia de CPT II en su forma infantil cursa con episodios
caracterizados por encefalopatiacutea hepatomegalia grasa acidosis tubular renal proximal yo distal
hipoglicemia hipocetoacutesica hiperamonemia leve aumento de transaminasas y aacutecidos grasos libres sin
debilidad muscular ni cardiomiopatiacutea
DEFICIENCIA DE CARNITINA ACILCARNITINA TRANSLOCASA (CACT)
Se presenta con convulsiones apnea y bradicardia del recieacuten nacido probablemente desencadenado
por ayuno evolucionando posteriormente con hipotoniacutea debilidad muscular y hepatomegalia
TRASTORNOS MITOCONDRIALES
Las alteraciones del metabolismo mitocondrial afectan especialmente tejidos con alta demanda
energeacutetica manifestaacutendose con siacutentomas de compromiso neuromuscular aislado o multisisteacutemico
(sistema nervioso central cardiacuteaco renal endocrino digestivo visual auditivo etc) en un mismo
individuo o en una misma familia
Existen siacutendromes con compromiso muscular predominante como la deficiencia de citocromo C Oxidasa
(COX) el S de Kearns Sayre y cuadros donde los signos de disfuncioacuten de SNC toman preponderancia
sobre los problemas musculares
Las combinaciones de siacutentomas configuran diversos siacutendromes denominados en base a los siacutentomas maacutes
prominentes y entre ellos destacan
1) Epilepsia Miocloacutenica con Fibras Rojas Rasgadas (MERRF)
Causado generalmente por mutacioacuten A8344G en el ADNmt se presenta a cualquier edad con
epilepsia miocloacutenica ataxia y miopatiacutea con presencia de una alteracioacuten caracteriacutestica en la
biopsia muscular como son las fibras rojas rasgadas (FRR) Se asocia habitualmente a demencia
neuropatiacutea perifeacuterica miopatiacutea atrofia oacuteptica sordera y disfuncioacuten tubular renal
2) MELAS (Encefalomiopatiacutea Mitocondrial con Acidosis Laacutectica y episodios tipo Accidentes
Vasculares Cerebrales) Se caracteriza por episodios tipo accidente cerebrovascular
generalmente en joacutevenes con acidosis laacutectica al menos durante el episodio asociado a veces a
miopatiacutea demencia o ambas En 80 de los casos el anaacutelisis geneacutetico en sangre confirma una
mutacioacuten del nucleoacutetido 3243 del RNA de transferencia con cambio de A por G (MELAS A3243G)
y en el 20 restante otras mutaciones
3) Oftalmoplejia externa progresiva croacutenica (CPEO)
Se caracteriza por ptosis palpebral y oftalmoparesia simeacutetrica de inicio insidioso asociada a
miopatiacutea proximal de curso lento y progresivo La oftalmoparesia es generalmente conjugada
especialmente de mirada vertical aunque puede haber diplopia transitoria
El teacutermino CPEO ndashplusrdquo alude a cuadros que presentan compromiso de otros tejidos aparte
de la musculatura extraocular
4) Siacutendrome de Kearns-Sayre (SKS)
Causado por deleciones del ADNmt se manifiesta por oftalmoplejia externa progresiva
retinopatiacutea pigmentaria de inicio antes de los 20 antildeos compromiso cerebeloso bloqueos de
35
conduccioacuten cardiacuteaca (manifestados por siacutencope paro e insuficiencia cardiaca) e
hiperproteinorraquia (gt100 mgdL) Otras manifestaciones asociadas son retraso puberal talla
baja diabetes mellitus e hipoparatiroidismo En las neuroimaacutegenes pueden encontrarse
hipodensidades o calcificaciones en los ganglios de la base Los defectos de la conduccioacuten son
causa de muerte frecuente por lo que su diagnoacutestico es indicacioacuten de marcapaso
5) Neuropatiacutea Oacuteptica Hereditaria de Leber (LHON)
Puede manifestarse por disminucioacuten o peacuterdida de agudeza visual uni o bilateral de inicio entre los
20 y 30 antildeos en asociacioacuten variable con muacuteltiples otros siacutentomas temblor ataxia compromiso
cordonal posterior corticoespinal yo medular neuropatiacutea perifeacuterica distoniacutea sordera
deformidades esqueleacuteticas y encefalopatiacutea infantil El fenotipo variacutea seguacuten sexo y tipo de
mutacioacuten
5) Neuropatiacutea Ataxiay Retinitis Pigmentosa (NARP)
Se manifiesta por neuropatiacutea sensitiva retinitis pigmentosa ataxia cerebelosa y compromiso de
sistema nervioso central variable con retraso del desarrollo epilepsia yo demencia
6) Sindrome de Wolfram (DIDMOAD)
Manifestado por la asociacioacuten de diabetes insiacutepida diabetes mellitus insulino dependiente
atrofia oacuteptica y sordera
7) Sindrome Mioneurogastrointestinal (MNGIE) o tambieacuten conocido como POLIP por la asociacioacuten
de polineuropatiacutea oftalmoplejia leucoencefalopatiacutea y pseudo obstruccioacuten intestinal con diarreas
croacutenicas recurrentes Se han detectado en estos pacientes deleciones muacuteltiples del ADNmt y en el
anaacutelisis enzimaacutetico defectos del complejo I yo IV de la cadena respiratoria mitocondrial
8) Sindrome de Leigh o Encefalopatiacutea Necrotizante Subaguda
Se presenta en la infancia con regresioacuten del desarrollo psicomotor ataxia oftalmoplejia atrofia
oacuteptica nistagmus distoniacutea piramidalismo y anomaliacuteas respiratorias Se asocia a
hiperintensidades bilaterales de los ganglios basales cerebelo y troncoencefaacutelico en T2 en
resonancia magneacutetica Este cuadro puede ser causado por deficiencias en distintas enzimas y por
alteraciones geneacuteticas tanto en ADN nuclear como mitocondrial
Desde el punto de vista bioquiacutemico se han descrito diferentes manifestaciones asociadas a la deficiencia
de complejos enzimaacuteticos de la cadena respiratoria
1) ALTERACIONES DE LA CADENA RESPIRATORIA
a DEFICIENCIA DE COMPLEJO I puede presentarse mediante tres formas cliacutenicas una de ellas
de inicio neonatal con acidosis laacutectica hipotoniacutea debilidad cardiomiopatiacutea e insuficiencia
cardiopulmonar
b DEFICIENCIA DE COMPLEJO III una de sus formas de presentacioacuten es una encefalomiopatiacutea
con compromiso multisisteacutemico de inicio precoz con acidosis laacutectica e hipotoniacutea severa
generalizada
36
c DEFICIENCIA DE COMPLEJO IV CITOCROMO C OXIDASA (COX) Se manifiesta por hipotoniacutea
grave e insuficiencia respiratoria en periacuteodo de recieacuten nacido o lactancia precoz Se han
descrito formas benigna y fatal La deficiencia de COX se asocia al Siacutendrome de Leigh
2) DELECIONES MULTIPLES DE ADN MITOCONDRIAL (ADNMT)
Es un trastorno de la sentildealizacioacuten intergenoacutemica entre el ADN nuclear y el mitocondrial Se
caracteriza por una oftalmoplejia externa croacutenica progresiva intolerancia al ejercicio debilidad de
musculatura respiratoria y extremidades cataratas sordera endocrinopatiacuteas ataxia y muerte
precoz aunque deleciones parciales son compatibles con un curso maacutes benigno Cursa con
acidosis laacutectica y fibras rojas raiacutedas en la biopsia muscular
TRASTORNOS DE LOS CANALES IOacuteNICOS (CANALOPATIacuteAS)
Son causados por alteraciones en los canales de membranas celulares que regulan el paso de iones
Habitualmente se inician en la infancia aunque algunos tipos especiacuteficos como la Miotoniacutea Congeacutenita
de Thomsen y la Miotoniacutea Respondedora a Acetazolamida pueden ser evidentes en el recieacuten nacido
con blefaroespasmo tras el llanto o estornudo y dificultad para tragar liacutequidos friacuteos El diagnoacutestico se
basa en la presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (EMG) y el estudio de los padres
ya que ambos cuadros son de herencia dominante La Miotoniacutea Congeacutenita de Becker es un cuadro
similar pero de herencia recesiva
El tratamiento se basa en faacutermacos que reducen el aumento de excitabilidad de la membrana De las
muacuteltiples drogas probadas la Mexiletina es la droga de eleccioacuten y la Miotonia respondedora a
acetazolamida responde espectacularmente a eacuteste faacutermaco
PARAMIOTONIA CONGEacuteNITA (Enfermedad de Von Eulenburg)
Se caracteriza por miotoniacutea paradojal que aumenta con el ejercicio continuo Los siacutentomas se
presentan desde el nacimiento aunque las crisis de debilidad aparecen habitualmente cerca de la
adolescencia La electromiografiacutea muestra descargas miotoacutenicas auacuten a temperaturas normales
CONCLUSIONES
Aunque auacuten no existe un tratamiento curativo el conocimiento desarrollado en las uacuteltimas deacutecadas
sobre las enfermedades neuromusculares ha significado mejoras sustanciales en la vida de las
personas afectadas y es la base en la que actualmente se fundamentan practicas cliacutenicas y protocolos
de investigacioacuten que abordan una amplia base de enfoques que prometen terapias mas especificas en
estos cuadros
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4
Preescolar
Distrofia de Duchenne
Atrofia espinal croacutenica
Distrofia de las cinturas forma severa
Dermatomiositis
Escolar
Distrofia de las cinturas
Distrofia de Becker
Distrofia miotoacutenica
Atrofia espinal (Kugelberg Welander)
Dermatomiositis
Encefalomiopatiacuteas mitocondriales
Polineuropatiacuteas Hereditarias y adquiridas
Adolescente
Distrofia de Becker
Distrofia de las cinturas
Distrofia facioescapulohumeral
Dermatomiositis
Encefalomiopatiacuteas mitocondriales
Polineuropatiacuteas Hereditarias y Adquiridas
EVOLUCIOacuteN
El curso progresivo es habitual en distrofias musculares y atrofias espinales Caracteriacutesticamente las
miopatiacuteas congeacutenitas presentan una evolucioacuten mas benigna La fluctuacioacuten de siacutentomas y predominio
de fatigabilidad es tiacutepico de la Miastenia Gravis Otros cuadros se presentan en forma episoacutedica
como las miopatiacuteas metaboacutelicas y paraacutelisis perioacutedicas Las miopatiacuteas inflamatorias pueden
ocasionalmente presentarse como un cuadro hiperagudo con mioglobinuria
El dolor muscular se asocia a enfermedades agudas de origen miopaacutetico o neurogeacutenico Tanto la
Dermatomiositis como las polineuropatiacuteas de presentacioacuten aguda se asocian a mialgias
REVISIOacuteN POR SISTEMAS evaluar presencia de enfermedades asociadas en el nintildeo o en su familia
- Trastorno de Aprendizaje lenguaje o deficiencia mental frecuentes en Distrofia Miotoacutenica y
Distrofinopatiacuteas
- Diabetes (asociada a Distrofia Miotoacutenica de Steinert citopatiacuteas mitocondriales)
- Hipoacusia (neuropatiacuteas hereditarias miopatiacuteas mitocondriales enfermedad de Refsum)
- Cardiopatiacutea (Distrofinopatiacuteas Distrofia de Emery Dreifuss y de Steinert miopatiacuteas metaboacutelicas
mitocondriales)
- Compromiso ocular (distrofias musculares congeacutenitas cataratas en neuropatiacuteas especiacuteficas y
Distrofia Miotoacutenica)
ANAMNESIS REMOTA PERSONAL Y FAMILIAR
Embarazo Es frecuente el antecedente de distocia de posicioacuten percepcioacuten de movimientos fetales
tardiacuteos o disminuidos polihidroamnios abortos previos o muerte neonatal precoz Antecedentes de
hipotoniacutea dificultades de respiratorias o deglutorias en el periacuteodo neonatal auacuten leves o transitorios
pueden ser orientadores de un trastorno neuromuscular
5
Realizar aacuterbol genealoacutegico completo consignando siacutentomas en generaciones sucesivas y
consanguinidad La ausencia de antecedentes familiares no descarta una enfermedad geneacuteticamente
determinada pudiendo corresponder a mutaciones nuevas a casos de paternidad dudosa o casos en
que no hay informacioacuten completa de la familia disponible
EXAMEN FIacuteSICO
- Aspecto facial y general miopatiacuteas que cursan con debilidad facial como la miopatiacutea nemaliacutenica la
Distrofia Faciescaacutepulohumeral o la Distrofia Miotoacutenica se presentan con facies alargada
hipomimia facial boca entreabierta o en ldquoVrdquo invertida Las enfermedades de motoneurona que
cursan con grave debilidad de extremidades tienen caracteriacutesticamente excelente fuerza y miacutemica
facial
- Trofismo pesquisa y distribucioacuten de atrofia o hipertrofia de grupos musculares incluyendo la
lengua Existen patrones particulares de atrofia con compromiso selectivo de ciertos grupos
musculares como el compartimiento posterior del muslo en las calpainopatiacuteas o atrofia del
compartimiento posterior de la pierna en las disferlinopatiacuteas
La hipertrofia muscular generalizada confiere a los nintildeos un aspecto ldquomusculosordquo caracteriacutestico
en Miotoniacuteas Congeacutenitas Un signo claacutesico en la Distrofia de Duchenne es la hipertrofia localizada
en gemelos vasto lateral de cuaacutedriceps lengua deltoides y gluacuteteos
Alteraciones ortopeacutedicas Son frecuentes y muchas veces el primer signo orientador en las
enfermedades neuromusculares El Pie Bot es la contractura aislada maacutes frecuente frecuente en
artrogriposis distrofias musculares congeacutenitas y Distrofia Miotoacutenica Congeacutenita El pie cavo es
frecuente en las polineuropatiacuteas hereditarias y algunas miopatiacuteas congeacutenitas
Fasciculaciones observadas con mayor facilidad en la lengua en reposo son signos de denervacioacuten
frecuentes en las Atrofias Musculares Espinales junto con temblor fino de los dedos debido a
fasciculaciones de los muacutesculos intriacutensecos de las manos (poliminimioclonus)
Postura y marcha La observacioacuten de la marcha permite un acercamiento al componente de la
Unidad Motora afectado La marcha anadina con bamboleo de la pelvis refleja debilidad de
muacutesculos proximales de la cintura pelviana y es caracteriacutestica de miopatiacuteas y Atrofias Espinales
Croacutenicas mientras que la marcha estepada con elevacioacuten exagerada de la rodilla es
caracteriacutestica de las polineuropatiacuteas y de algunas miopatiacuteas distales menos frecuentes
Es necesario examinar la marcha en puntas de pie y talones la manera de correr y de incorporarse
del suelo Nintildeos con debilidad proximal emplean la maniobra de Gowers en que se levantan
apoyando las manos sobre los muslos como si treparan sobre siacute mismos (figura 1a y 1b )
1a 1b
6
Evaluacioacuten de fuerza muscular
Se evaluacutean muacutesculos proximales y distales de las 4 extremidades cara y cuello definiendo la
distribucioacuten de la debilidad que permite definir compromiso de motoneurona raiacutez plexo nervio
perifeacuterico unioacuten neuromuscular o muacutesculo Para cuantificar fuerza la escala maacutes utilizada es la Escala
del Medical Research Council (TABLA 4)
TABLA 4 Escala de Medical Research Council (MRC)
5 fuerza normal
4 movimiento activo contra gravedad y resistencia
3 movimiento activo contra gravedad
2 movimiento sin gravedad
1 se palpa contraccioacuten muscular
0 ausencia de contraccioacuten
Evaluar la presencia de miotoniacutea (prolongacioacuten en el tiempo de relajacioacuten del muacutesculo tras la
contraccioacuten) de accioacuten al efectuar un movimiento como empuntildear la mano y de percusioacuten La
miotoniacutea es un fenoacutemeno caracteriacutestico de las miotoniacuteas congeacutenitas paramiotoniacutea algunas de las
Paraacutelisis Perioacutedicas y Distrofia Miotoacutenica de Steinert
El examen de movilidad articular permite identificar contracturas secundarias a muacutesculos
antagonistas con distinto grado de debilidad Las contracturas son maacutes frecuentes en las distrofias
musculares y menos prominentes y maacutes tardiacuteas en las atrofias neurogeacutenicas
El examen de los reflejos osteotendiacuteneos ayuda a definir la topografiacutea de la afeccioacuten En las
enfermedades de motoneurona la hipo o arreflexia es global o de predominio proximal y en las
neuropatiacuteas es de predominio distal En el caso de las radiculopatiacuteas o plexopatiacuteas dependeraacute del
segmento comprometido
Las caracteriacutesticas del examen en el compromiso de la Unidad Motora se resumen en la TABLA 5
TABLA 5 SEMIOLOGIacuteA DE LAS ENFERMEDADES DE LA UNIDAD MOTORA
Debilidad Atrofia ROT Compromiso
sensitivo Contracturas
Motoneurona Proximal +++ ausentes no tardiacuteas
Raiacuteces Radicular +++ radicular dermatoacutemico no
Plexos Poliradicular +++ poliradicular plexual raras
Nervio
perifeacuterico Distal +++
disminuidos
distal distal tardiacuteas
Unioacuten
neuromuscular Fatigabilidad no normales no no
Muacutesculo Proximal ++ disminuidos
proximales no precoces
7
LABORATORIO
ENZIMAS MUSCULARES
Muchas enzimas aumentan sus niveles seacutericos en enfermedades musculares transaminasas lactato
dehidrogenasa (LDH) aldolasa y creatinkinasa o creatinfosfokinasa (CK) La necrosis de fibras
musculares aumenta la concentracioacuten seacuterica de CK pero es necesario considerar que tambieacuten lo
aumentan el trauma muscular y el parto (vaginal o cesaacuterea) especialmente durante las primeras 30
horas post parto
ELECTROFISIOLOGIacuteA
La evaluacioacuten electrofisioloacutegica incluye el estudio de conduccioacuten nerviosa sensitiva y motora y el
registro de la actividad eleacutectrica muscular mediante electrodos de aguja introducidos en el muacutesculo
En la electromiografiacutea se analiza
Actividad de insercioacuten que corresponde al dantildeo mecaacutenico provocado en las fibras con la insercioacuten de
la aguja
Actividad espontaacutenea en reposo presencia de fasciculaciones fibrilaciones y ondas positivas
caracteriacutesticas de denervacioacuten La insercioacuten de la aguja puede provocar descargas repetitivas de
potenciales de accioacuten como en las miotoniacuteas o raacutefagas de potenciales de denervacioacuten (ondas
positivas)
Potenciales de accioacuten de unidad motora La activacioacuten del muacutesculo provoca descarga de potenciales de
accioacuten de unidad motora (PAUM) voluntarios que son analizados en cuanto a su duracioacuten amplitud y
fases El PAUM normal tiene 2 a 3 fases dura entre 5 y 15 mseg y su amplitud habitualmente no
excede los 5 mV PAUMs breves pequentildeos y polifaacutesicos son caracteriacutesticos de los procesos
miopaacuteticos En los procesos neuropaacuteticos croacutenicos es comuacuten encontrar potenciales de mayor
amplitud anchos y polifaacutesicos
Patroacuten de interferencia Con el aumento de esfuerzo muscular se genera el reclutamiento proporcional
y ordenado de unidades motoras generando un patroacuten de interferencia completo cuando las
unidades motoras individuales no pueden reconocerse Un patroacuten de interferencia completo con
esfuerzo moderado o leve es caracteriacutestico de los procesos miopaacuteticos primarios en que una gran
cantidad de unidades motoras deben reclutarse para generar la contraccioacuten miacutenimo Por el contrario
en los procesos neuropaacuteticos se registra un patroacuten de interferencia simple en que pocas unidades
motoras descargan a frecuencia aumentada
CONDUCCIOacuteN NERVIOSA
El estudio de conduccioacuten nerviosa (VCN) se basa en el registro de potenciales de accioacuten muscular
mediante la estimulacioacuten eleacutectrica de un nervio en dos puntos distintos y midiendo el tiempo de
aparicioacuten de ambos (latencias) lo que permite calcular la velocidad de conduccioacuten del impulso
nervioso Las anormalidades de la conduccioacuten nerviosa permiten dividir las polineuropatiacuteas en
desmielinizantes - con prolongacioacuten de las latencias y disminucioacuten de las velocidades de conduccioacuten
nerviosa- y axonales en que las latencias y las velocidades son normales pero las amplitudes de los
potenciales estaacuten significativamente reducidas
Los valores de la conduccioacuten nerviosa dependen de la edad siendo en el recieacuten nacido del 50 de lo
observado en el adulto y alcanzando los valores del adulto cerca de los 4 antildeos
8
ECOGRAFIacuteA TAC Y RESONANCIA MAGNEacuteTICA DE MUacuteSCULO
Las imaacutegenes de muacutesculo permiten identificar el compromiso selectivo de algunos grupos musculares
en los diferentes segmentos ayudando a orientar el diagnostico
BIOPSIA MUSCULAR
La biopsia muscular puede obtenerse mediante puncioacuten o mediante intervencioacuten quiruacutergica a cielo
abierto La muestra debe ser congelada y sometida a tinciones corrientes teacutecnicas de histoquiacutemica
que permiten diferenciar tipos de fibras y anormalidades estructurales y procedimientos que
permitan el anaacutelisis de proteiacutenas de la membrana de la fibra muscular La microscopia electroacutenica es
de importancia en miopatiacuteas congeacutenitas
GENEacuteTICA MOLECULAR El diagnoacutestico definitivo de muchas de las ENM es posible mediante anaacutelisis
de ADN Los estudios geneacuteticos no permiten distinguir entre fenotipos leves y graves causados por la
misma alteracioacuten geneacutetica por lo que el pronoacutestico sigue dado por el anaacutelisis del conjunto de
elementos cliacutenicos y de laboratorio
Otros estudios
Todos los nintildeos afectados por alguna miopatiacutea deben tener una evaluacioacuten cardiaca completa
(incluyendo electrocardiograma ecocardiograma y un Holter de ritmo en aquellas que cursan con
alteraciones del ritmo cardiacuteaco (Distrofia Miotoacutenica Laminopatiacuteas Emery Driefuss) Exploraciones
neuropsicoloacutegica respiratoria nutricional endocrina oftalmoloacutegica gastrointestinal ortopeacutedica etc
van a depender de la patologiacutea y de las complicaciones maacutes frecuentemente relacionadas a ella
El diagnoacutestico especifico de estas enfermedades permite disentildear un adecuado plan de tratamiento
pesquisa de complicaciones frecuentes asociadas cada cuadro y una asesoriacutea geneacutetica oportuna
ENFERMEDADES MAS FRECUENTES EN EDAD PEDIATRICA
ATROFIAS MUSCULARES ESPINALES (AME)
Son enfermedades hereditarias (autosoacutemicas recesivas) caracterizadas por degeneracioacuten de las
neuronas motoras del asta anterior y de los nuacutecleos motores bulbares El gen alterado ubicado en el
cromosoma 15q112-133 ha sido llamado ldquogen de la supervivencia de las motoneuronasrdquo (SMN gene)
y relacionado al proceso de apoptosis
Se manifiestan cliacutenicamente por debilidad hipotoniacutea arreflexia fasciculaciones de la lengua
trastornos respiratorios contracturas y escoliosis El desarrollo intelectual es normal en todas las
formas de la enfermedad
Se han clasificado seguacuten edad de presentacioacuten y severidad en tres formas (TABLA 6)
TABLA 6 CLASIFICACIOacuteN CLIacuteNICA DE LA ATROFIAS ESPINALES (AME)
tipo inicio curso fallecimiento
1 (grave) RN - 6 meses no se sientan lt 2 antildeos
2 (intermedio) lt 18 meses no se paran gt 2 antildeos
3 (leve) gt 18 meses se paran solos adulto
9
En la praacutectica puede ser difiacutecil definir el momento de inicio y delimitar las tres formas descritas asiacute se
ha sugerido que existe un continuo entre las formas severas y precoces en un extremo y las leves de
inicio tardiacuteo en el otro
AME tipo 1 Enfermedad de Werdnig-Hoffmann
Se inicia habitualmente en los primeros 6 meses de vida Los recieacuten nacidos con debilidad e hipotoniacutea
son vulnerables al stress del nacimiento y pueden sufrir compromiso hipoacutexico isqueacutemico que puede
agregarse al cuadro de base y dificultar el diagnoacutestico
En el lactante se observan escasos movimientos espontaacuteneos hipotoniacutea y debilidad generalizada que
contrasta con un excelente contacto psicosocial y alerta al medio La debilidad muscular de tronco y
extremidades es simeacutetrica mayor en muacutesculos proximales y en extremidades inferiores La debilidad
de cuello es significativa con incapacidad de sostener la cabeza No hay debilidad facial ni de
muacutesculos extraoculares diafragma o compromiso miocaacuterdico La atrofia muscular no es evidente por
el aumento de grasa subcutaacutenea
En decuacutebito presenta una postura en rana con brazos en jarra con codos y rodillas en contacto con la
camilla El toacuterax presenta una morfologiacutea caracteriacutestica llamado ldquoen campanardquo por compromiso de
musculatura intercostal e indemnidad diafragmaacutetica con distensioacuten abdominal y recesioacuten costal en
inspiracioacuten Esta es una caracteriacutestica que permite diferenciar este trastorno de otros cuadros de
inicio neonatal
El compromiso bulbar puede manifestarse por atrofia y fasciculaciones de la lengua y trastorno de la
deglucioacuten que requieren de alimentacioacuten por sonda La presencia de arreflexia indemnidad facial y
cardiaca son signos claves orientadores del diagnoacutestico
El fallecimiento ocurre dentro de los primeros 2 antildeos de vida por insuficiencia respiratoria
generalmente agravada por infecciones intercurrentes Actualmente la sobrevida de este grupo de
pacientes ha aumentado en relacioacuten al uso de ventilacioacuten asistida
AME tipo 2 intermedia Se presenta con debilidad de predominio proximal y arreflexia de inicio
despueacutes de los 6 meses de vida Son nintildeos que logran sentarse solos pero no descargar peso El
poliminimioclonus es maacutes frecuente que en la forma aguda El compromiso bulbar suele ser menos
prominente El curso es lentamente progresivo con sobrevida hasta la adolescencia o adultez
dependiendo de la funcioacuten respiratoria Escoliosis y contracturas son muy frecuentes
AME tipo 3 (Kugelberg-Welander) Son nintildeos que tienen desarrollo normal los primeros 18 meses de
vida A fines de la primera deacutecada o despueacutes inician marcha bamboleante y dificultades para subir
escaleras debido a debilidad en la cintura pelviana Los reflejos osteotendiacuteneos pueden estar
disminuidos o normales Tiene un curso estacionario o lentamente progresivo con deterioro 8 a 10
antildeos del inicio por crecimiento inmovilizacioacuten o aumento de peso
DIAGNOacuteSTICO DE LAS AME
El diagnoacutestico se establece sobre la base de
1 Los hallazgos cliacutenicos descritos Son criterios de exclusioacuten la existencia de trastornos sensitivos
disfuncioacuten del sistema nervioso central artrogriposis como elemento predominante y
compromiso de otras aacutereas del sistema nervioso
2 La Creatinkinasa (CK) es normal o levemente elevada
10
3 La electromiografiacutea de gran utilidad en el diagnoacutestico muestra actividad de denervacioacuten y
potenciales de alto voltaje (potenciales gigantes) que descargan a alta frecuencia con un patroacuten
de interferencia empobrecido La velocidad de conduccioacuten nerviosa motora es normal o
levemente enlentecida y pueden encontrarse potenciales motores de baja amplitud Requisito
para el diagnoacutestico es la conduccioacuten sensitiva normal
4 En la AME no existe compromiso cardiacuteaco y el ECG es normal Puede observarse una liacutenea de
base temblorosa debido a fasciculaciones de muacutesculos intercostales
5 La biopsia muscular evidencia atrofia de grandes grupos de fibras de ambos tipos contiguos a
grupos de fibras normales o hipertroacuteficas En algunas formas de AME grave en la fase inicial el
muacutesculo puede mostrar una atrofia universal de las fibras (Fig 2)
6 El anaacutelisis geneacutetico del gen SMN con delecioacuten de exones 7 y 8 confirma el diagnoacutestico en el 95 de
los casos reemplazando a la biopsia muscular en el diagnoacutestico de estos cuadros
TRATAMIENTO
El tratamiento variacutea en las distintas formas de la enfermedad con consideraciones generales como
1 Manejo de secreciones respiratorias entrenando a los padres en el drenaje de secreciones
2 Manejo agresivo de infecciones respiratorias (incluyendo antibioacutetico-terapia profilaacutectica en formas
graves) lo que permite reducir episodios de neumoniacuteas y hospitalizaciones mejorando calidad de vida
3 Prevencioacuten de contracturas y deformidades sedestacioacuten en silla adaptada oacutertesis livianas
instrumentacioacuten de columna
4 Promocioacuten de la de deambulacioacuten oacutertesis largas con soporte gluacuteteo
5 Kinesiterapia motora y respiratoria destinada a preservar fuerza muscular y funcioacuten ventilatoria
6 Asistencia ventilatoria de indicacioacuten cada vez maacutes extendida aunque controvertida incluso en formas
graves y de presentacioacuten precoz
7 Consejo geneacutetico a la familia
Numerosos protocolos de investigacioacuten en esta enfermedad con diversos faacutermacos muchos de ellos
en curso no han demostrado auacuten efectividad definida en las diferentes formas de AME
NEUROPATIacuteAS
Corresponden a trastornos del nervio perifeacuterico que se manifiestan cliacutenicamente por compromiso
motor y sensitivo hipo o arreflexia y atrofia muscular de predominio distal
Comprende desde el punto de vista etiopatogeacutenico tres grupos polineuropatiacuteas hereditarias
adquiridas y las asociadas a trastornos neurodegenerativos (leucodistrofias ataxia talangiectasia etc)
Fig2 AME tipo 1 Histopatologiacutea atrofia de grandes grupos con grupos de fibras hipertroacuteficas
11
El diagnoacutestico se basa en la cliacutenica y la electrofisiologiacutea (estudios de conduccioacuten nerviosa y
electromiografiacutea) Estudios complementarios como anaacutelisis de LCR buscando hiperproteinorraquia o
Resonancia Magneacutetica de Meacutedula espinal en busca de captacioacuten radicular de contraste tienen un rol
fundamental en el diagnostico de polineuropatiacutea croacutenica desmielinizante inflamatoria Estudios
geneacutetico moleculares tienen indicacioacuten en la tipificacioacuten de polineuropatiacutea hereditaria La biopsia de
nervio tiene un rol limitado espacialmente en Neuropediatriacutea dado que muchos hallazgos
histopatoloacutegicos pueden ser comunes e inespeciacuteficos y aquellos especiacuteficos (vasculitis) ocurren en
patologiacuteas infrecuentes en nintildeos
El estudio de conduccioacuten nerviosa en la familia permite identificar otros individuos afectados muchas
veces asintomaacuteticos
El diagnoacutestico diferencial de las formas hereditarias debe hacerse siempre con las adquiridas dado
que estas uacuteltimas tienen un tratamiento especiacutefico de eficacia demostrada
I NEUROPATIacuteAS HEREDITARIAS
Se han agrupado bajo distintas denominaciones NHSM o neuropatiacuteas hereditarias sensitivo-motoras
o en la actualidad como o Charcot Marie Tooth (CMT) en sus diferentes formas La clasificacioacuten actual
se basa en la geneacutetica de estas enfermedades(TABLA 7)
Charcot- Marie- Tooth tipo 1 (autosoacutemica dominante) es la forma maacutes frecuente de las neuropatiacuteas
hereditarias Se inicia dentro de la primera deacutecada de la vida con trastorno de la marcha caiacutedas
frecuentes contracturas distales principalmente a nivel aquiliano y debilidad distal Es frecuente la
consulta por pie cavo El compromiso de sensibilidad vibratoria antecede habitualmente al
compromiso cliacutenico de las otras modalidades sensitivas El curso es generalmente lentamente
progresivo
TABLA 7 CLASIFICACIOacuteN DE LAS NEUROPATIacuteAS HEREDITARIAS
Neuropatiacutea Herencia Edad
inicio Debilidad ROT VCN promedio
CMT 1A PMP-22 17p11 AD 1ordf dec distal ausentes 15 - 20 ms
CMT 1B (P0) 1q22 AD 1ordf dec distal ausentes lt20 ms
CMT 1C (EGR2) 10q21 AD 2ordf dec distal ausentes 26 - 42 ms
CMTX (Connexin-32) Xq13 Semi- AD 2ordf dec distal ausentes
distal 25 - 40 ms
CMT 2A 1p36 AD 10 a distal ausentes
distal gt 38 ms
CMT 2B 3q AD 2ordf dec distal +
Sensitiv
ausentes
distal axonal
CMT 2C AD 1ordf dec distal y cuerdas
vocales ausentes gt 50 ms
CMT 2D 7p14 AD 16 -30 a distal disminuidos axonal
CMT 2E (NF-68) 8p21 AD 10 -30a distal disminuidos axonal
CMTR-Ax (Ouvrier) AR 1ordf dec distal disminuidos axonal
CMTR-Ax 1q21 AR 2ordf dec distal disminuidos axonal
12
Cowchock Xq24-q26 1ordf dec distal ausentes axonal
HNPP (PMP-22) 17p11 AD 3ordf dec focal episoacutedica normal Atrapamientos
DSS (HMSN 3) P0 ARPMP-
22AD 8q23 AD 2 a grave ausentes lt10 ms
Neuropatiacutea Congeacutenita
por Hipomielinizacioacuten
P0 EGR2
PMP-22 AR RN grave ausentes lt10 ms
CMT 4A 8q13 AR Escolar distal Disminuidos Lenta
CMT4B Myotubularin-
relatprotein-2 11q23 AR 2 - 4 a distal y proximal Ausentes Lenta
CMT 4C 5q23 AR 5 - 15 a Retraso marcha Disminuidos 14 - 32 ms
CMT4D(Lom)
(N-myc Downstream-
Reg Gene 1)
8q24 AR 1 - 10 a Alteracioacuten
marcha Ausentes 10 - 20 ms
CMT 4E (EGR2) 10q21 AR RN Hipotoniacutea
lactancia Ausentes 9 - 20 ms
CMT 4F 19q13 AR 1 - 3 a Retraso motor Ausentes ausente
NEUROPATIacuteAS ADQUIRIDAS
SINDROME DE GUILLAIN BARRE
El Sindrome de Guillain Barre (SGB) se define como una poliradiculoneuropatiacutea caracterizada por una
paraacutelisis arrefleacutectica Tiene una incidencia de alrededor de 1 por 100000 nintildeos menores de 18 antildeos
y 16 varones afectados por cada mujer
Aunque su fisiopatologiacutea no se ha explicado en forma cabal existe evidencia que se trata de una
enfermedad autoinmune frecuentemente gatillada por una infeccioacuten precedente En alrededor del
65 de los casos existe un antecedente de infeccioacuten entre 3 diacuteas y dos semanas previo al inicio de la
desmielinizacioacuten Los microorganismos involucrados son muacuteltiples Especial intereacutes ha despertado la
asociacioacuten en forma definida con Campylobacter Micoplasma citomegalovirus virus de Epstein Barr
virus vacuna probable con varicela zoster sarampioacuten parotiditis hepatitis A y B y posible con
rubeacuteola influenza A y B y virus coxsackie y echo Maacutes recientemente se ha implicado el virus de
inmunodeficiencia humana Se ha demostrado en estudios epidemioloacutegicos que el riesgo de
desarrollar un SGB aumenta 100 veces en los 2 meses siguientes a una infeccioacuten sintomaacutetica con
Campylobacter
Actualmente se considera un teacutermino descriptivo ya que es un cuadro con maacutes de un mecanismo
patoloacutegico involucrado 1) agresioacuten inmune primaria a superficie de ceacutelula de Schwann en la
Polineuropatiacutea Inflamatoria Desmielinizante Aguda y 2) Agresioacuten inmunoloacutegica primaria a epitopos
en membrana axonal en las formas axonales
Las diferencias maacutes significativas entre los subtipos apuntan a caracteriacutesticas patoloacutegicas
electrodiagnoacutesticas y en el caso del Sindrome de Miller Fisher tambieacuten cliacutenicas sin embargo
mantienen similitudes cliacutenicas y de LCR suficientes como para incluirlos en la denominacioacuten de SGB
(TABLA 8)
13
De acuerdo a estudios epidemioloacutegicos la forma Desmielinizante Inflamatoria Aguda (AIDP sigla en
ingleacutes) constituye la forma maacutes frecuente en paiacuteses occidentales (85 a 90 de los casos) aunque en
paiacuteses como China Meacutexico y Peruacute son mas prevalente las formas axonales La variante de Miller
Fisher constituye alrededor del 3 a 5 de los casos en occidente
TABLA 8 PATRONES DE COMPROMISO EN SINDROME GUILLAIN-BARRE
I Agudo inflamatorio desmielinizante (AIDP)
II Axonal
o Agudo motor y sensitivo axonal neuropatiacutea (AMSAN)
o Agudo motor axonal neuropatiacutea (AMAN)
III Sindrome Miller Fisher
IV Patrones Restringidos (asociacioacuten con SGB controvertida pueden ser variantes de AIDP)
como siacutendrome sensitivo puro pandisautonomiacutea variantes motoras restringidas y otras
FORMA DESMIELINIZANTE INFLAMATORIA AGUDA (AIDP)
El cuadro cliacutenico claacutesico es de relativo faacutecil diagnoacutestico y se basa en criterios diagnoacutesticos definidos
por Asbury y Cornblath en 1995 (TABLA 9) Los criterios requeridos para el diagnoacutestico incluyen
debilidad progresiva en maacutes de un miembro y arreflexia El grado de compromiso variacutea desde miacutenima
debilidad en las piernas con o sin ataxia a paraacutelisis de extremidades tronco y musculatura inervada
por los pares craneanos incluyendo paraacutelisis bulbar facial y oftalmoplejia En nintildeos es frecuente el
inicio con dolor o parestesias en extremidades inferiores
Se produce una progresioacuten ascendente de la debilidad la que llega a su maacuteximo en 2 semanas en el
75 de los casos 3 semanas en el 80 y 4 semanas en maacutes del 90 de los casos En los casos maacutes
graves puede presentarse inestabilidad vasomotora hipertensioacuten arritmias cardiacuteacas y secrecioacuten
inapropiada de hormona antidiureacutetica Alrededor del 5 de los pacientes presentan oftalmoparesia
ocasionalmente de gravedad tal que hace plantear una miastenia o botulismo y edema de papila en
menos del 5
Si la debilidad progresa o recidiva despueacutes de las 8 semanas desde el inicio se considera el diagnoacutestico
de Polineuropatiacutea Inflamatoria Desmielinizante Croacutenica
TABLA 9 CRITERIOS DIAGNOacuteSTICOS DE SIacuteNDROME GUILLAIN-BARRE
Criterios Necesarios Criterios de Sosteacuten Criterios exclusioacuten
Debilidad de extremidades
progresiva simeacutetrica
Signos sensitivos leves Otras causes de
neuropatiacutea aguda (Ej
Porfiria difteria)
Arreflexia (o hiporreflexia) Compromiso nervios craneales
especialmente el 7deg (50 casos)
14
Progresioacuten lt 4 semanas Disfuncioacuten autonoacutemica
LCR proteiacutena elevada (despueacutes de
la 1 a semana)
LCR ceacutelulas lt 20
Electrofisiologiacutea caracteriacutesticas de
desmielinizacioacuten
LABORATORIO
Es caracteriacutestica la elevacioacuten de la concentracioacuten de proteiacutenas en el liacutequido cefalorraquiacutedeo sin
aumento de celularidad (lt 10 ceacutelulas por mm3)
El estudio electrofisioloacutegico se considera indispensable para el diagnoacutestico ya que tiene implicancias
en el tratamiento y pronoacutestico Los signos electrofisioloacutegicos maacutes precoces son la ausencia de reflejo
H la disminucioacuten en la amplitud de los potenciales musculares evocados por electroestimulacioacuten
(CMAP) y bloqueo de conduccioacuten Posteriormente se produce enlentecimiento de la velocidad de
conduccioacuten mayor en segmentos proximales con prolongacioacuten de la latencia de la onda F La
presencia de fibrilaciones y ondas positivas se correlaciona con compromiso axonal Para el
diagnostico electrofisioloacutegico deben cumplirse los criterios de Delanoe y cols
La resonancia magneacutetica con gadolinio puede demostrar refuerzo de raiacuteces o nervios perifeacutericos en
algunos pacientes pero estos hallazgos no son especiacuteficos y no se requieren para el diagnoacutestico Su
indicacioacuten se relaciona maacutes bien al descarte de patologiacutea medular en casos atiacutepicos
NEUROPATIacuteA AXONAL MOTORA AGUDA (AMAN)
La Neuropatiacutea Axonal Motora Aguda corresponde a la forma epideacutemica descrita en China asociada
con Campylobacter Jejuni Se han ido reconociendo con mayor frecuencia casos esporaacutedicos en
paiacuteses occidentales especialmente Ameacuterica Latina donde podriacutean alcanzar a un 40 de los casos de
SGB Las diferencias cliacutenicas con la AIDP consisten en la ausencia de sintomatologiacutea sensitiva y
reflejos osteotendinosos en ocasiones conservados o incluso hiperactivos Los pacientes con la
forma axonal motora pura tienden a tener un mejor pronoacutestico y una recuperacioacuten similar a la AIDP
probablemente relacionado a degeneracioacuten distal de axones maacutes que a degeneracioacuten difusa El
tratamiento de eleccioacuten seriacutea la inmunoglobulina IV ya que se ha descrito falta de respuesta a la
plasmafeacuteresis
NEUROPATIacuteA AXONAL SENSITIVO MOTORA AGUDA (ASMAN)
Corresponde a la primera descripcioacuten del tipo axonal de Guillain Barre en 1986 por Feasby y cols que
generoacute controversia ya que hasta entonces solo se aceptaba la forma desmielinizante Es maacutes
frecuente en adultos con destruccioacuten axonal y recuperacioacuten lenta y parcial
SINDROME MILLER FISHER
Descrito en 1956 por C Miller Fisher se caracteriza por la presencia de ataxia de extremidades
arreflexia y oftalmoplejia externa Corresponde al 5 de los casos en adultos y 1 de los casos en
edad pediaacutetrica Mas del 90 de los casos tienen anticuerpos IgG antiganglioacutesido anti-GQ1b
15
PATOLOGIacuteA EN SGB
En la forma desmielinizante aguda (AIDP) existe inflamacioacuten focal y difusa con infiltracioacuten linfociacutetica y
de macroacutefagos afectando fibras sensitivas y motoras con mayor compromiso de raiacuteces y plexos
proximales adyacentes En estudios de autopsias en enfermedad de pocos diacuteas de evolucioacuten Hafer-
Macko y cols describen una activacioacuten del complemento en toda la superficie de la ceacutelula de
Schwann con posterior vacuolizacioacuten de la mielina La activacioacuten de complemento seriacutea consecuencia
de la adherencia de anticuerpos a epiacutetopos en la membrana mas externa de la ceacutelula de Schwann y
esta activacioacuten generariacutea apertura poros entrada de calcio a la ceacutelula y activacioacuten de enzimas
proteasas y fosfolipasas capaces de degradar las proteiacutenas de la mielina Lipopolisacaacuteridos aislados de
C Jejuni comparten epiacutetopos glicoconjugados con el nervio perifeacuterico incluyendo GM1 GQ1b y
GD1a
La patologiacutea de las formas axonales se caracteriza por no presentar inflamacioacuten El hallazgo principal
es la degeneracioacuten axonal El ataque inmune primario en estas formas parece estar dirigido a los
nodos motores de Ranvier exista o no degeneracioacuten axonal
En la ASMAN el ataque inmune se dirige a nodos de Ranvier de fibras motoras y sensitivas con la
misma secuencia de fenoacutemenos descritos para la AMAN
1) activacioacuten de complemento
2) adhesioacuten de macroacutefagos a los nodos
3) apertura de espacios periaxonales
4) migracioacuten de macroacutefagos a los espacios periaxonales
5) contraccioacuten axonal consecuente y degeneracioacuten axonal
DIAGNOacuteSTICO DIFERENCIAL
Se deben considerar cuadros frecuentes en nintildeos como poliomielitis (virus polio vacuna) o
infecciones virales que determinan cuadros tipo polio Si hay compromiso del sistema nervioso central
considerar la encefalomielitis aguda diseminada y si el curso se prolonga maacutes allaacute de las 4 semanas la
Poliradiculoneuritis desmielinizante inflamatoria croacutenica (CIDP) En cuadros con compromiso sensitivo
o esfinteriano grave o persistente debe descartarse una mielopatiacutea en primer teacutermino una
compresioacuten medular La peacuterdida temprana de reactividad pupilar debe hacer sospechar un Botulismo
Otros cuadros a considerar incluyen la Difteria Polirradiculopatiacutea de Lyme Porfiria (dolor abdominal
convulsiones psicosis) Miastenia Gravis Dermatomiositis aguda e intoxicacioacuten por oacutergano fosforados
TRATAMIENTO
Todo paciente debe ser hospitalizado en un centro con UCI y experiencia en el manejo de esta
patologiacutea La plasmafeacuteresis y las inmunoglobulinas intravenosas (IgG IV) han demostrado similar
eficacia acelerando la recuperacioacuten aunque no disminuyen la mortalidad En nintildeos por las
dificultades que plantea llevar a cabo una plasmafeacuteresis completa se acepta como tratamiento de
primera liacutenea la Inmunoglobulina IV en dosis total de 2 gramoskg de peso administradas en 2 a 5
diacuteas En el uso de plasmafeacuteresis se recomienda recambio plasmaacutetico de 4 sesiones (50mlkg cu) para
las formas moderadas a graves y 2 sesiones para las formas leves
16
La decisioacuten de tratar con plasmafeacuteresis o inmunoglobulinas depende del estado funcional Se
considera adecuado tratar incluso a los pacientes ambulantes pero que no logran caminar maacutes de 5
metros sin asistencia Los corticoides no mejoran la evolucioacuten respecto al placebo
Otras medidas de importancia incluyen cuidar posicionamiento prevenir la aparicioacuten de contracturas
y escaras y asegurar un aporte caloacuterico proteico adecuado
Un 30 de los pacientes requiere ventilacioacuten asistida un 85 se recupera ad integrum y la mortalidad
es de alrededor de un 5 a 15 Entre un 5-10 presentaraacuten una Polineuropatiacutea Desmielinizante
Inflamatoria Croacutenica
POLIRRADICULONEUROPATIacuteA CROacuteNICA DESMIELINIZANTE INFLAMATORIA (CIDP )
Es un cuadro comuacuten probablemente subdiagnosticado y tratable con una prevalencia estimada de
05 por 100000 nintildeos y 1 a 2 por 100000 adultos
La semejanza cliacutenica con la variedad aguda y los efectos beneficiosos del tratamiento
inmunomodulador apuntan a una patogenia inmunomediada El espectro de la presentacioacuten cliacutenica se
ha ampliado significativamente como tambieacuten las herramientas diagnoacutesticas y las opciones
terapeacuteuticas
La forma claacutesica se manifiesta por debilidad proximal y distal en ocasiones muy prominente proximal
con compromiso axial y de flexores de cuello pudiendo ser asimeacutetrica con hipo o arreflexia la
alteracioacuten sensitiva suele ser leve distal y de predominio en extremidades inferiores dolorosa o
restringida a umbrales de sensibilidad vibratoria Puede acompantildearse de alteraciones autonoacutemicas
como alteraciones miccionales o sindrome de Horner y en algunos casos de compromiso de sistema
nervioso central manifestado por papiledema mielopatiacutea o ataxia o puramente imagenoloacutegico con
alteraciones desmielinizantes en neuroeje
Este cuadro se instala en un periacuteodo mayor a 8 semanas separaacutendose asiacute del SGB La evolucioacuten
cliacutenica puede ser croacutenica recurrente maacutes frecuente en nintildeos monofaacutesica o progresiva en meses o
incluso antildeos
Los estudios de conduccioacuten muestran desmielinizacioacuten y existe elevacioacuten de proteiacutenas en el LCR La
Resonancia Magneacutetica de meacutedula espinal pueden mostrar captacioacuten multirradicular del medio de
contraste paramagneacutetico El diagnoacutestico se basa esencialmente en cliacutenica y electrofisiologiacutea siendo el
estudio de LCR y la Biopsia de Nervio controvertidos en cuando a su utilidad para el diagnoacutestico
III NEUROPATIacuteAS ASOCIADAS A CUADROS NEUROMETABOacuteLICOS YO NEURODEGENERATIVOS Pueden ser axonales o desmielinizantes y constituir un elemento prominente que permite orientar al
diagnoacutestico Las maacutes frecuentes se presentan en la TABLA 10
17
TRATAMIENTO
Medidas generales
Mantencioacuten de peso adecuado evitando sobrepeso
Kinesiterapia destinada a fortalecer musculatura proximal y prevenir contracturas
Uso de zapatos adecuado oacutertesis tibioperoneas o cirugiacuteas correctivas (tenotomiacutea de Aquiles
artrodesis)
Medidas especiacuteficas (seguacuten la causa)
- Consejo geneacutetico en las Neuropatiacuteas hereditarias
- Inmunoglobulina hiperinmune y plasmafeacuteresis en Guillain Barreacute
- Corticoesteroides Inmunoglobulina hiperinmune y plasmafeacuteresis en la Polineuropatiacutea Croacutenica
Desmielinizante Inflamatoria
- Tratamiento del cuadro de base en las neuropatiacuteas asociadas a trastornos inmunoloacutegicos y
metaboacutelicos
- Suspender exposicioacuten al toacutexico en las neuropatiacuteas de ese origen
ENFERMEDADES DE LA UNION NEUROMUSCULAR
Pueden dividirse en trastornos adquiridos como la Miastenia Gravis la Miastenia neonatal transitoria
y el Botulismo Infantil y hereditarios que comprenden los Siacutendromes Miasteacutenicos Congeacutenitos
SINDROMES MIASTEacuteNICOS CONGEacuteNITOS (TABLA 11)
Aunque poco frecuentes la presencia de siacutentomas miasteacutenicos en un nintildeo debe hacer plantear esta
posibilidad y considerarlos en el diagnoacutestico diferencial del recieacuten nacido hipotoacutenico y algunos casos
de artrogriposis
TABLA 10 NEUROPATIacuteAS ASOCIADAS A CUADROS NEUROMETABOacuteLICOS Y0 NEURODEGENERATIVOS
Axonales Desmielinizantes
Ataxia de Friedreich
Neuropatia axonal gigante
Mitocondriales
Tirosinemia
Enfermedad de Fabry
Chediak Higashi
Ataxia telangiectasia
Adrenomieloneuropatiacutea
A- betalipoproteinemia
Glicoproteiacutenas
Sindrome de Cockayne
Enfermedad de Farber
Leucodistrofia de Krabbe
Leucodistrofia metacromaacutetica
Enfermedad de Refsum
Distrofia Muscular Congeacutenita merosina (-)
PelizaeusMerzbacher
Niemann-Pick
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La mayoriacutea son de presentacioacuten precoz (infancia o preescolar) a excepcioacuten de algunos siacutendromes de
canal de acetilcolina lento y la miastenia familiar de cinturas sin embargo pueden evolucionar hacia
formas menos severas dificultando distinguir estos cuadres de la miastenia autoinmune en el nintildeo
mayor Dos cuadros importantes de conocer son la Miastenia Familiar Infantil (autosoacutemica recesiva) y
el siacutendrome de Canal Lento (autosoacutemico dominante) que presentan un tratamiento maacutes especiacutefico y
mejor pronoacutestico La fluctuacioacuten marcada de siacutentomas sugiere una MG Congeacutenita con apnea
episoacutedica el compromiso pupilar con respuesta fotomotora lenta una deficiencia de
acetilcolinesterasa en la placa neuromuscular La mayoriacutea de los cuadros excepto este uacuteltimo
responden al uso de anticolinesteraacutesicos Otras alternativas terapeacuteuticas a considerar incluyen la 4-
aminopiridina agente liberador de acetilcolina de mayor efectividad en los siacutendromes de canales
raacutepidos y la quinidina o fluoxetina en los siacutendromes de canales lentos
TABLA 11 SIacuteNDROMES MIASTEacuteNICOS CONGEacuteNITOS
1) DEFECTOS PRESINAacutePTICOS
a Miastenia Gravis Congeacutenita con apnea episoacutedica (Familiar infantil) defecto en resiacutentesis o
movilizacioacuten de Acetilcolina (Ach)
b Pobreza de vesiacuteculas sinaacutepticas y liberacioacuten reducida de Ach
c Tipo Lambert-Eaton
2) DEFECTO SINAacutePTICO
a Deficiencia de Acetilcolinesterasa (AChE) en unioacuten neuromuscular
3) DEFECTOS POST-SINAacutePTICOS TRASTORNOS DE RECEPTORES DE ACH (ACHR)
a anormalidades cineacuteticas en la funcioacuten de AchR
b Nuacutemero Reducido de AchR en UNM
c Respuesta aumentada a Ach siacutendromes de canal AchR lento
d Cierre retrasado del canal
e Reaperturas repetidas de canal
f Respuesta reducida a Ach siacutendromes canal raacutepido
g Trastornos sub unidad
h Nuacutemero normal de AchRs en UNM
i Respuesta Reducida a ACh
ii Baja afinidad por Ach de AchR
iii Baja Probabilidad de apertura del canal
iv Alta conductancia y cierre raacutepido de receptores ACh
i Nuacutemero aumentado de AchRs en UNM
i Siacutendromes canal de AchR L262M
ii Sin anormalidades cineacuteticas en funcioacuten de AchR
iii Nuacutemero Reducido de AchRs en UNM
iv mutaciones AchR generalmente subunidad
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MIASTENIA GRAVIS (MG) AUTOINMUNE
La Miastenia Gravis (MG) cuyo nombre proviene del latiacuten y griego y significa ldquodebilidad muscular
graverdquo es un trastorno caracterizado cliacutenicamente por una debilidad despueacutes de la actividad muscular
repetida o sostenida que mejora con el reposo La caracteriacutestica cardinal de la enfermedad es la
fatigabilidad Los nintildeos muestran progresivo compromiso a lo largo del diacutea con fluctuaciones de la
debilidad o de la ptosis
Tiene una prevalencia estimada de 15 x 100000 habitantes y una incidencia de 11 x 100000
habitantes por antildeo La MG juvenil que se manifiesta antes de los 15 antildeos de edad representa entre el
10 y 20 del total de casos en poblacioacuten occidental Un 4 de los casos se presenta antes de los 10
antildeos y solo entre 1 y 2 en el lactante menor de 2 antildeos Antes de la pubertad no existe preferencia
por sexos pero en edades posteriores es maacutes frecuente en las nintildeas Las diferencias demograacuteficas
reportadas pueden representar diferente predisposicioacuten geneacutetica o factores desencadenantes y
tambieacuten pueden influir en la respuesta a la terapia
CLINICA
Claacutesicamente se presenta con ptosis uni o bilateral y diplopia con conservacioacuten del reflejo pupilar
fotomotor de inicio relativamente suacutebito en maacutes del 80 de los pacientes Sin embargo solo en un
15 la debilidad se mantiene en los muacutesculos extraoculares La generalizacioacuten de la fatigabilidad
ocurre en los primeros 6 meses de la enfermedad en la mayoriacutea de los pacientes Los muacutesculos
faciales flexores del cuello y extensores de la muntildeeca son los maacutes afectados Especial importancia
reviste la aparicioacuten de siacutentomas bulbares manifestados por dificultad para tragar con salida de
liacutequidos por la nariz o cambios en la voz La variabilidad de los siacutentomas y de la distribucioacuten de la
debilidad y la fatigabilidad como siacutentoma inespeciacutefico que puede ser atribuida a otros cuadros como
depresioacuten o conversioacuten son causas de retraso en el diagnoacutestico La forma de comienzo con crisis
miasteacutenica es una emergencia meacutedica que ocurre entre el 7 y 10 de los pacientes con MGJ con maacutes
frecuencia en los post puacuteberes Los siacutentomas oculares suelen dominar el cuadro en tanto los bulbares
determinar la gravedad La fatigabilidad y debilidad muscular en MG aumenta con la actividad stress
yo altas temperaturas y mejora luego de periodos de reposo y con el friacuteo
Existen diferentes clasificaciones cliacutenicas de las cuales las maacutes utilizadas son las de Osserman basada
en instalacioacuten de la debilidad y compromiso muscular preferente (TABLA 12) y Oosterhius basada en
gravedad del compromiso (TABLA 13) de gran utilidad en seguimiento cliacutenico
TABLA 12 CLASIFICACIOacuteN DE OSSERMAN (OSSERMAN 1958)
Grupo I Ocular Grupo II A Generalizada leve Grupo II B Generalizada Moderada a Grave o compromiso bulbar o ambos Grupo III Crisis Miasteacutenica Aguda-Grave en semanasmeses Grupo IV Tardiacutea-severa marcado compromiso bulbar
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TABLA 13 CLASIFICACIOacuteN CLIacuteNICA SEGUN GRADO DE SEVERIDAD (Oosterhius 1992)
Clase 0 Normal
Clase 1 Miacutenimas alteraciones
Clase 2 Claros signos post ejercicio
Clase 3 Claros signos en reposo
Clase 4 Soporte permanente en AVD
Clase 5 Soporte respiratorio
DIAGNOSTICO
La historia y examen cliacutenico orientan fuertemente al diagnostico Los antecedentes familiares y el
examen de los padres y hermanos puede orientar hacia un siacutendrome miasteacutenico congeacutenito
Examen de estimulacioacuten repetitiva en defectos presinaacutepticos se registra un incremento en amplitud
mayor al 200 del potencial de accioacuten muscular con estimulo eleacutectrico de alta frecuencia En
defectos post sinaacutepticos como Miastenia Gravis se registra un decremento patoloacutegico (gt 15 en el
quinto potencial) con la estimulacioacuten a baja frecuencia Tiene sensibilidad limitada (inferior a 60 en
Mistenias Gravis que no se han generalizado)
Prueba de Edrofonio (Tensiloacutenreg) El cloruro de edrofonio es un anticolinesteraacutesico que se une
temporalmente a la acetilcolinesterasa de la hendidura sinaacuteptica optimizando la unioacuten de la
Acetilcolina a los receptores post-sinaacutepticos mejorando transitoriamente los siacutentomas y signos de
Miastenia Gravis con mejoriacutea cliacutenica de la debilidad La dosis es 01 mgKg IV (o 015 mgKg IM o
sc que prolonga el efecto) precedido por una dosis de prueba de 001mgKg
Prueba de Neostigmina anticolinesteraacutesico similar al cloruro de edrofonio de inicio de accioacuten maacutes
lenta y de efecto maacutes prolongado se utiliza para evaluacioacuten diagnoacutestica cuando no se dispone de
edrofonio La dosis es 004 mgKg de administracioacuten subcutaacutenea teniendo disponible atropina en
dosis de 001mgKg para manejo de efectos adversos agudos
Electromiografiacutea de fibra uacutenica es la prueba maacutes sensible para detectar trastornos de la transmisioacuten
neuromuscular en vivo Permite evidenciar la variabilidad de los potenciales de accioacuten de fibras
aisladas que se incrementa en defectos de la UNM Requiere colaboracioacuten del paciente lo que limita
su uso en nintildeos
Anticuerpos contra receptores de acetilcolina (Ac antiRAch) Es el examen diagnoacutestico de mayor
sensibilidad y especificidad en Miastenia Gravis que confirma la naturaleza disinmune de esta
enfermedad Existen tres tipos de anticuerpos bloqueadores moduladores y de ligamiento Los Ac
antiRAch estaacuten presentes en un 75-85 de los pacientes con Miastenia Gravis generalizada y 50 de
Miastenias Oculares aunque teacutecnicas maacutes sensibles permiten detectar anticuerpos de baja afinidad en
maacutes del 60 de los pacientes seronegativos En aproximadamente el 50 de los pacientes
seronegativos se detectan anticuerpos contra una enzima quinasa muscular (Anti MuSK) involucrada
en la localizacioacuten de RACh en la unioacuten neuromuscular Generalmente presentan caracteriacutesticas
cliacutenicas atiacutepicas como debilidad selectiva facial bulbar de cuello o muacutesculos respiratorios con
21
marcada atrofia muscular y ocasionalmente con escaso compromiso de muacutesculos oculares Los
anticolinesteraacutesicos pueden agravar el cuadro En adultos es posible encontrar anticuerpos anti
muacutesculo estriado marcadores de Timoma
CONDICIONES ASOCIADAS
La hiperplasia del timo puede identificarse mediante tomografiacutea axial computada o resonancia
nuclear magneacutetica de mediastino La patologiacutea del timo muestra infiltrados linfociticos centros
germitativos y ceacutelulas mioides mostrando depoacutesitos de complemento A diferencia de los adultos en
los nintildeos no se describe la asociacioacuten con timoma El hipertiroidismo o hipotiroidismo puede
asociarse y agravar la Miastenia por lo que la funcioacuten tiroidea debe ser evaluada en forma perioacutedica
Infrecuentemente pueden asociarse otras enfermedades autoinmunes y asma Se ha descrito una alta
incidencia de crisis epileacutepticas por razones no aclaradas
Tratamiento Faacutermacos anticolinesteraacutesicos (neostigmina piridostigmina) e inmunomodulares o
inmunosupresores como esteroides azatioprina ciclofosfamida ciclosporina tacrolimo y mofetil
micofenolato y gammaglobulina endovenosa
La dosis oral recomendada de piridostigmina es de 7 mg Kgdiacutea o neostigmina 2 mg Kg diacutea dividida
en 5 a 7 dosis La dosis parenteral es de 130 la dosis oral
PLASMAFEacuteRESIS
La plasmafeacuteresis consiste en reemplazar de 1-15 veces el volumen de plasma con solucioacuten salina
albuacutemina o fraccioacuten de la proteiacutena plasmaacutetica a fin de reducir los tiacutetulos de Ac antiRAch seacutericos En los
pacientes con crisis miasteacutenicas estaacute indicada la plasmafeacuteresis seguida por gamma globulina
intravenosa En los nintildeos pequentildeos se prefiere gamaglobulina por su facilidad de administracioacuten Se
ha desarrollado una teacutecnica maacutes sofisticada para eliminar los Ac antiRAch empleando meacutetodos de
inmunoabsorcioacuten
TIMECTOMIacuteA
La timectomiacutea estaacute indicada en pacientes con alrededor de un antildeo de tratamiento con
anticolinesteraacutesicos y esteroides y en pacientes con crisis miasteacutenicas frecuentes con tiacutetulos elevados
de Ac antiRAch La viacuteas quiruacutergicas son trans-cervical trans-esternal y mediante toracotomiacutea lateral
con remocioacuten del timo bajo visioacuten toracospcoacutepica La eficacia no ha sido comparada con las otras dos
teacutecnicas La remisioacuten total ocurre entre el 35 y 65 de los pacientes post puacuteberes al cabo de los 3 antildeos
y asciende hasta el 85 al teacutermino de los 5 antildeos El resto de los pacientes presentan remisioacuten parcial
con disminucioacuten de siacutentomas y la mayoriacutea pueden ser manejados solamente con anticolinesteraacutesicos
Miastenia Neonatal Transitoria Ocurre en el 10 a 15 de hijos de madres miasteacutenicas por paso
transplacentario de Ac antiRAch o de inmunocitos La gravedad del cuadro en el recieacuten nacido no
siempre se correlaciona con la intensidad de los siacutentomas en la madre pudiendo presentarse en
madres en remisioacuten Debe sospecharse frente al antecedente de enfermedad materna en un recieacuten
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nacido con llanto deacutebil ptosis disfagia o debilidad generalizada El tratamiento consiste en la
administracioacuten de anticolinesteraacutesicos viacutea oral o intramuscular
BOTULISMO INFANTIL La toxina botuliacutenica se une en forma irreversible a una subunidad de la
vesiacutecula presinaacuteptica (sinaptobrevina) impidiendo la liberacioacuten de acetilcolina En el lactante la toxina
es producida en el intestino colonizado por Clostridium Botulinum a partir de la ingestioacuten de miel
contaminada El cuadro cliacutenico se caracteriza por debilidad descendente progresiva precedido por
constipacioacuten y dificultad para la alimentacioacuten Al examen destaca paraacutelisis flaacuteccida arrefleacutectica con
compromiso bulbar y midriasis pupilar La confirmacioacuten diagnoacutestica es con el cultivo del
microorganismo en deposiciones aunque el estudio de estimulacioacuten repetitiva a alta frecuencia
permite un diagnoacutestico maacutes precoz El tratamiento requiere uso de ventilacioacuten asistida antibioacuteticos y
antitoxina por un periacuteodo de varias semanas
ENFERMEDADES DEL MUacuteSCULO
DISTROFIAS MUSCULARES
Las distrofias musculares son enfermedades hereditarias caracterizadas por debilidad muscular
progresiva debido a degeneracioacuten muscular Constituyen un grupo heterogeacuteneo de trastornos
causados por alteraciones en diferentes genes cuya identificacioacuten y la de sus productos ha permitido
categorizarlas y hacer maacutes preciso el diagnoacutestico
Caracteriacutesticas como la edad de inicio distribucioacuten de la debilidad velocidad de progresioacuten patroacuten de
herencia y compromiso de otros sistemas permiten una aproximacioacuten al diagnostico para dirigir el
estudio
La historia de la miologiacutea moderna se inicia con la identificacioacuten del gen de la distrofia muscular de
Duchenne el primer ejemplo de geneacutetica reversa que llevo a la identificacioacuten de la distrofina y
posteriormente muacuteltiples proteiacutenas de la membrana de la matriz extracelular y de la membrana del
nuacutecleo como responsables de las distintas formas de distrofia muscular
Los sistemas de clasificacioacuten actuales aun diferencian las distrofias musculares de acuerdo a las
formas cliacutenicas tradicionales y al patroacuten hereditario pero se ha incorporado la ubicacioacuten del gen
defectuoso y el producto anormal de eacuteste (ver en httpneuromuscularwustledu)
Pueden dividirse en dos grandes grupos Distrofinopatiacuteas (alteracioacuten de la proteiacutena distrofina) y
distrofias musculares no distrofinopaacuteticas (compromiso de otras proteiacutenas musculares)
DISTROFIAS MUSCULARES EN LA EDAD PEDIAacuteTRICA
DISTROFINOPATIacuteAS
Son de herencia ligada al cromosoma X en forma recesiva Esta entidad incluye en la actualidad no
soacutelo los cuadros claacutesicos de distrofia muscular de Duchenne y de Becker sino tambieacuten otros fenotipos
maacutes leves o outliers
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE Y BECKER
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La Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) es una de las afecciones neuromusculares maacutes frecuente y
graves en la infancia Su nombre se debe a la descripcioacuten realizada por Guillaume Amand Duchenne
(1806-1875) Corresponde a una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X heredada en un 70 de
los casos El gen mutado en los pacientes con DMD y DMB se localiza en el brazo corto del
cromosoma X en la banda Xp219 consta de 2300 kb y 79 exones se transcribe en un ARNm de
aproximadamente 14 kb que codifica para una proteiacutena de 427 kD y 3685 aminoaacutecidos llamada
distrofina La distrofina estaacute localizada bajo la membrana celular de las fibras del muacutesculo cardiacuteaco y
esqueleacutetico y constituye un 0002 del total de las proteiacutenas del muacutesculo Funciona como una
proteiacutena que une el citoesqueleto con la matriz extracelular y se asocia al complejo glicoproteiacutena
estabiliza al complejo y evita su degradacioacuten
La mayoriacutea de las mutaciones identificadas son deleciones (65 en DMD y 85 en DMB) y
duplicaciones en el gen (6 a 10) El resto corresponde a mutaciones puntuales pequentildeas
inserciones o deleciones Las teacutecnicas maacutes utilizadas en el anaacutelisis geneacutetico incluyen PCR (polimerase
chain reaction reaccioacuten de polimerasa en cadena) y anaacutelisis de Southern Blot La PCR multiplex de 18
exones puede detectar hasta el 98 de las deleciones Estas mutaciones dan origen a una proteiacutena
truncada que es raacutepidamente degradada con la consiguiente alteracioacuten de todo el complejo de
proteiacutenas asociado a ella La base molecular de las diferencias entre la DMD y DMB se relaciona a la
disrupcioacuten (en la DMD) o preservacioacuten (en DMB) del marco de lectura de los aminoaacutecidos La
cantidad y calidad de la distrofina variacutea en los distintos fenotipos En la distrofia muscular de
Duchenne existe ausencia praacutecticamente completa de la distrofina (menos del 3) En la DM de
Becker la distrofina es de peso molecular anormal (habitualmente de menor tamantildeo) y en menor
cantidad de lo normal Los pacientes con niveles de distrofina entre 3 y 15 desarrollan un fenotipo
intermedio
Se estima una prevalencia para la DMD de 1 en 3500 (29 per 10000) recieacuten nacidos hombres y para
la distrofia Becker de 1 en 18518 (05 per 10000)
Caracteriacutesticas cliacutenicas
A pesar de que la histologiacutea y el laboratorio muestran alteraciones desde el nacimiento el diagnoacutestico
se realiza en promedio a los 5 a 7 antildeos cuando la debilidad y la alteracioacuten de la marcha se hacen
evidentes La debilidad es predominantemente proximal afectando primero cintura peacutelvica y
extremidades inferiores y posteriormente cintura escapular extremidades superiores Se manifiesta
por torpeza en la marcha dificultad para subir escaleras para correr y caiacutedas frecuentes La debilidad
muscular es progresiva con peacuterdida de la marcha antes de los 13 antildeos
Al examen fiacutesico destaca hipertrofia de las pantorrillas y frecuentemente de vasto lateral de
cuaacutedriceps gluacuteteos infraespinoso y deltoides La debilidad y contractura de flexores de caderas y del
tendoacuten de Aquiles originan una hiperlordosis lumbar compensatoria marcha basculante o anadina y
arreflexia o hiporreflexia de predominio proximal Presentan dificultad para pararse del suelo
ocupando la maniobra conocida como Signo de Gowers en que el nintildeo se levanta apoyando las
manos en las rodillas hasta llegar a la posicioacuten erecta El curso natural es siempre de un deterioro
progresivo de la fuerza muscular y peacuterdida de la marcha antes de los 13 antildeos Este deterioro puede
adelantarse a consecuencia de enfermedades intercurrentes o intervenciones quiruacutergicas con reposo
24
prolongado Las contracturas y escoliosis representan las principales complicaciones La mayoriacutea de
los pacientes fallece hacia los 20 antildeos a causa de insuficiencia respiratoria o infecciones pulmonares
El compromiso de muacutesculo liso se manifiesta por trastornos gastrointestinales dilatacioacuten gaacutestrica
aguda y retardo en el vaciamiento gaacutestrico
Compromiso Sistema Nervioso Central
La ocurrencia frecuente de deacuteficits de habla y desarrollo del lenguaje memoria verbal a corto plazo y
procesamiento fonoloacutegico asiacute como retrasos cognitivos y trastornos especiacuteficos del aprendizaje estaacuten
bien documentados Existe ademaacutes riesgo aumentado de trastornos del comportamiento incluyendo
oposicionismo trastorno de deacuteficit de atencioacuten trastorno obsesivo compulsivo y trastornos del
espectro autista
Estimaciones de la prevalencia de retardo mental en nintildeos con DMD fluctuacutean entre 20 hasta un
50 en algunos estudios Dos isoformas de la Distrofina Dp71 y Dp140 se han implicado en el
retardo mental en nintildeos con DMD pero no todos los nintildeos afectados tienen deleciones detectables en
estas regiones del gen
Compromiso Cardiaco
La miocardiopatiacutea dilatada es de inicio precoz en DMD Se ha descrito en el 25 de nintildeos a los 6 antildeos
de edad y en el 59 a los 10 antildeos Praacutecticamente todos los adultos presentan miocardiopatiacutea
significativa aunque se reconoce como la causa de muerte en soacutelo el 20 El tratamiento con
corticoides tiene un efecto protector para la aparicioacuten de disfuncioacuten ventricular Estudios realizados
sugieren que el uso precoz de bloqueadores de receptores de angiotensina II o inhibidores de la
enzima convertidora de angiotensina tendriacutea un efecto protector en este grupo de pacientes
No hay correlacioacuten entre gravedad de la debilidad y miocardiopatiacutea por lo que la funcioacuten cardiaca
debe ser evaluada perioacutedicamente mediante ecografiacutea para detectar alteraciones sub cliacutenicas de la
contractibilidad y relajacioacuten del muacutesculo Se recomienda un ecocardiograma y ECG en el momento del
diagnoacutestico cada 2 antildeos hasta los diez antildeos de edad y anualmente despueacutes de los diez antildeos
Compromiso Osteoarticular
Aproximadamente un 21 de los nintildeos presentan fracturas relacionadas a caiacutedas frecuentes y a
osteoporosis propia de la falta de movilidad y agravada por el tratamiento corticoesteroidal Las maacutes
frecuentes son a nivel de columna vertebral habitualmente asintomaacuteticas
La debilidad de los muacutesculos intercostales y diafragma conduce a escoliosis progresiva que se hace
evidente cuando el nintildeo ha perdido la marcha y que es de manejo quiruacutergico
Compromiso Respiratorio
La debilidad afecta la funcioacuten pulmonar provocando hipoventilacioacuten alteraciones en el intercambio
gaseoso y en la actividad mucociliar provocando hipercapnia especialmente nocturna con trastornos
del suentildeo y malestar y somnolencia durante el diacutea Se ha demostrado que la ventilacioacuten no invasiva es
efectiva en el manejo de los siacutentomas y aumenta la sobrevida
DIAGNOacuteSTICO
El diagnoacutestico se basa en la historia cliacutenica y el examen fiacutesico siendo importante la historia familiar de
individuos afectados en la liacutenea materna
25
El examen maacutes utilizado es la medicioacuten de niveles de Creatinkinasa seacuterica habitualmente
aumentados en maacutes de 10 veces los valores normales Otras enzimas con valores aumentados
incluyen la Aldosa LDH y transaminasas
La biopsia muscular muestra degeneracioacuten de fibras musculares con reemplazo por tejido conectivo y
el estudio con inmunomarcacioacuten con anticuerpos anti-distrofina confirma la ausencia de la proteiacutena
distrofina El estudio geneacutetico realizado mediante teacutecnica de PCR detecta un 70 de las mutaciones
Hacer un diagnoacutestico precoz tiene implicancias para el paciente y para su familia ya que 60-70 de las
madres son portadoras de la mutacioacuten
TRATAMIENTO
El tratamiento comuacuten a la mayoriacutea de las distrofias musculares tiene por objetivo mejorar la calidad
de vida prevenir complicaciones y mantener la deambulacioacuten autoacutenoma el mayor tiempo posible Se
basa principalmente en mantener vida activa enfatizando posturas adecuadas y prevencioacuten de
contracturas y evitar sobrepeso y reposo prolongado Es importante mantener escolaridad con las
adaptaciones curriculares necesarias La terapia fiacutesica se dirige a preservar la fuerza muscular y
prevenir contracturas capacitando a los padres para la realizacioacuten de ejercicios de elongacioacuten
diariamente e indicando uso nocturno de oacutertesis tibio-peroneas para prevenir el equinovaro y oacutertesis
isquio-pie para mantener la marcha seguacuten requerimiento Entrenamiento en fuerza o programas de
ejercicio aeroacutebico pueden mejorar la funcioacuten muscular y cardiorespiratoria y evitar la atrofia por
desuso sin embargo el ejercicio excesivo puede causar progresioacuten maacutes raacutepida de la enfermedad
El tratamiento quiruacutergico incluye tenotomiacuteas para correccioacuten de contracturas (debe ser evaluado
cuidadosamente por riesgo de deterioro asociado a reposo y posibilidad de hipertermia maligna) y
correccioacuten quiruacutergica de escoliosis La ventilacioacuten asistida no invasiva nocturna o permanente en
pacientes con hipoventilacioacuten sintomaacutetica mejora la calidad de vida y aumenta la supervivencia
Los corticoesteroides son hasta el momento el uacutenico tratamiento que modifica la evolucioacuten natural de
la enfermedad aumentando el tiempo de marcha autoacutenoma dos antildeos en promedio y con efecto
positivo en funcioacuten pulmonar y cardiaca Los corticoesteroides maacutes utilizados son la prednisona y el
deflazacort No existe consenso sobre la edad de inicio y o de suspensioacuten del tratamiento o el
esquema a emplear La Academia Americana de Neurologiacutea basada en estudios controlados
randomizados recomienda 075 mgkgdiacutea de prednisona o 09 mgkg diacutea de deflazacort similares
en su efectividad El esquema intermitente 10 diacuteas con y 10 diacuteas sin tratamiento no ha sido estudiado
adecuadamente
El rol de la suplementacioacuten de calcio y vitamina D es auacuten controversial Se recomienda adecuar la
dieta y exposicioacuten al sol para mejor aporte de Calcio y vitamina D y suplementar esta uacuteltima si la
concentracioacuten seacuterica cae bajo 20 nglt No hay evidencia que apoye el uso profilaacutectico de
bifosfonatos pero si estaacuten indicados en presencia de fractura vertebral
Actualmente existen protocolos de investigacioacuten que apuntan a la modificacioacuten de la expresioacuten geacutenica
pre-ARNm en los transcritos anormales producto de la mutacioacuten en el gen DMD Las dos estrategias
representativas de este enfoque son la lsquoomisioacuten o salto del exoacutenrsquo (exon skipping) y la lsquoomisioacuten o
translectura del codoacuten de parorsquo (stop codon read through) o la modulacioacuten farmacoloacutegica de otros
genes que influyen en el fenotipo distroacutefico como la utrofina o la miostatina
ESCOLARIDAD
26
Un aspecto frecuentemente considerado erroacuteneamente de baja prioridad es la insercioacuten escolar de los
nintildeos Es importante mantener escolaridad con las adaptaciones curriculares y apoyo psicoloacutegico
necesarios de acuerdo al perfil cognitivo y siacutentomas asociados y tratamiento de trastornos del
aprendizaje El Trastorno por Deacuteficit de Atencioacuten con o sin hiperactividad es muy frecuente y requiere
tratamiento ambiental y farmacoloacutegico apropiado
DISTROFIA MUSCULAR DE BECKER
La edad de inicio de los siacutentomas es entre los cinco y los quince antildeos con una edad promedio de 12
antildeos El compromiso cliacutenico es menor con afectacioacuten cardiacuteaca y cognitiva no tan comunes o tan
graves como en distrofia de Duchenne La escoliosis es infrecuente y las contracturas habitualmente
se reducen soacutelo al tendoacuten de Aquiles Los pacientes con distrofia de Becker mantienen la marcha maacutes
allaacute de los 16 antildeos y hasta la edad adulta El fallecimiento es secundario a insuficiencia respiratoria o
miocardiopatiacutea entre los 30 y 60 antildeos con un promedio a los 40 antildeos El espectro incluye pacientes
con estudios geneacutetico moleculares o de distrofina positivos y con inicio de los siacutentomas despueacutes de los
40 antildeos estos pacientes se clasifican como DMB benigna
El patroacuten de compromiso muscular es similar a la DMD con compromiso inicial de cintura peacutelvica y
cuaacutedriceps e hipertrofia de pantorrillas El compromiso de miembros superiores es maacutes tardiacuteo
alrededor de los 30 antildeos Aproximadamente el 25 de casos se presentan con dolor o calambres de
las pantorrillas durante el ejercicio El valor de CK estaacute muy aumentado El diagnostico diferencial es
con las distrofias de las cinturas en los casos sin historia familiar
Otras formas de presentacioacuten de las Distrofinopatiacuteas incluyen miocardiopatiacutea dilatada mialgias y
calambres con el ejercicio miopatiacutea aislada del cuaacutedriceps y portadoras sintomaacuteticas de distrofia
muscular de Duchenne y Becker Las portadoras de DMD pueden tener miocardiopatiacutea dilatada o
alteraciones cardiacuteaca subcliacutenicas
DISTROFIAS NO DISTROFINOPAacuteTICAS
DISTROFIAS DE CINTURAS
Son un grupo extenso de enfermedades que comparten la presencia de debilidad proximal en cintura
escapular yo peacutelvica de caraacutecter progresivo pero con cliacutenica muy variable aunque habitualmente la
musculatura facial y bulbar estaacuten preservadas La prevalencia es de 2100000 habitantes afectando a
hombres y mujeres La mayoriacutea son autosoacutemicas recesivas aunque tambieacuten hay descritas autosoacutemicas
dominantes (LGMD1) En general estas enfermedades afectan proteiacutenas estructurales de la ceacutelula
muscular que anclan el aparato contraacutectil al sarcolema de la ceacutelula y eacuteste con la matriz extracelular El
fallo de este sistema provoca que la ceacutelula sea sensible al estreacutes mecaacutenico durante la contraccioacuten
muscular y lleva a su ruptura Sin embargo en la LGMD tipo 2A la mutacioacuten afecta a una proteasa
citoplasmaacutetica denominada calpaiacutena La peacuterdida de fuerza muscular se inicia a edades muy variables
en los distintos cuadros desde los 3 hasta los 40 antildeos Algunas se acompantildean de miocardiopatiacutea y
habitualmente las cifras de CK estaacuten elevadas Existen formas graves que han sido agrupadas bajo el
nombre de ldquodistrofia muscular autosoacutemica recesiva de la infanciardquo (DMAR) que aun siendo
geneacuteticamente heterogeacuteneas no difieren fenotiacutepicamente Tienen cliacutenica semejante a la DMD pero
ambos sexos estaacuten afectados con gravedad y curso variable incluso en una misma familia Se inician
precozmente en la infancia perdiendo la marcha alrededor de los 10 antildeos La pseudohipertrofia de
pantorrillas es frecuente el desarrollo cognitivo es normal y fallecen hacia los 20 antildeos La CPK estaacute
27
aumentada 10 a 50 veces la biopsia muestra signos distroacuteficos inespeciacuteficos y el diagnoacutestico se
establece en la actualidad mediante determinacioacuten de algunas de las proteiacutenas asociadas a distrofina
especialmente componentes del complejo sarcoglicano por lo que estas formas son llamadas
ldquosarcoglicanopatiacuteasrdquo
DISTROFIA FACIO ESCAPULO HUMERAL O ENFERMEDAD DE LANDOUZY ndashDEJERINE
La forma claacutesica se hereda en forma autosoacutemica dominante y el gen ha sido mapeado a 4q35 Su
presentacioacuten es extremadamente variable en su severidad y edad de inicio
La forma infantil con frecuencia esporaacutedica se inicia en los primeros antildeos y es raacutepidamente
progresiva con gran debilidad facial e inexpresividad La debilidad que puede ser asimeacutetrica
progresivamente compromete la cintura escapular y posteriormente pelviana con hiperlordosis
lumbar y desviacuteo anterior de la pelvis En ocasiones se asocia a epilepsia retardo mental e hipoacusia
DISTROFIA DE EMERY DREYFUSS
Se caracteriza cliacutenicamente por atrofia muscular y debilidad en una distribucioacuten escaacutepulo-peroneal
Generalmente se inicia en los brazos con debilidad del biacuteceps y triacuteceps con preservacioacuten relativa de
los muacutesculos deltoides que evoluciona posteriormente con debilidad distal de extremidades
inferiores Contracturas a nivel de codos y tendones de Aquiles con marcha en puntas de pies o
ocurren precozmente seguidas por contracturas de la columna vertebral con espina riacutegida La
miocardiopatiacutea es muy frecuente presentaacutendose con bloqueo auriculoventricular que puede llevar
muerte suacutebita en aproximadamente el 50 de los individuos afectados generalmente en la adultez
temprana
Existen dos formas geneacuteticas La maacutes frecuente es la recesiva ligada al cromosoma X relacionada a
una mutacioacuten en el gen de la proteiacutena de la membrana nuclear Emerina en Xq28 y una forma
autosoacutemica habitualmente dominante asociada a mutaciones en el cromosoma 1q21 que codifica
para Lamina AC constituyente fundamental de la lamina nuclear
DISTROFIAS MUSCULARES CONGEacuteNITAS
Es un grupo heterogeacuteneo de enfermedades caracterizadas por hipotoniacutea debilidad muscular y
contracturas presentes desde el nacimiento o de aparicioacuten dentro del primer antildeo de vida asociados a
cambios distroacuteficos en la biopsia muscular Se excluyen otras miopatiacuteas congeacutenitas del recieacuten nacido
como tambieacuten la distrofia miotoacutenica congeacutenita La creatinkinasa puede estar normal o elevada y la
electromiografiacutea es miopaacutetica Existe una forma claacutesica y otras asociadas a alteraciones oculares
(corneales cataratas displasias retinianas) y malformaciones cerebrales como los siacutendromes de
Walker-Warburg y Muacutesculo ndash oacuteculo ndash cerebro y la DMC de Fukuyama de alta prevalencia en Japoacuten
que se asocia a alteraciones tipo paquigiria y polimicrogiria Las formas con deacuteficit de laminina alfa-2
(merosina) proteiacutena constituyente de la matriz extracelular seriacutean maacutes severas y puede asociarse
alteracioacuten difusa de la sustancia blanca cerebral
El conocimiento en geneacutetica y biologiacutea molecular de las DMCs han progresado raacutepidamente siendo la
clasificacioacuten continuamente actualizada accesible en httpwwwmusclegenetableorg Las DMC mas
frecuentes se resumen en la TABLA 14
TABLA 14 TIPOS MAS COMUNES DE DMC
1 Alteraciones en el complejo distrofinaglicoproteiacutenas ndash matiz extracelular
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- DMC con deficiencia del merosina (tipo 1A )
2 Alteraciones del colaacutegeno VI
- Tipo Ullrich y miopatiacutea de Bethlem
3 Alteraciones de la glicosilacioacuten de alfa-distroglicanos
- DMC fukuyama
- ldquoMuacutesculo-ojo-cerebrordquo
- Siacutendrome del Walker-Warburg
- Tipo 1C
- Tipo 1D
4 Deficiencia de alfa 7 integrina
5 Sin relacioacuten con complejo distrofinaglicoproteiacutenas ndash matiz extracelular
- DMC con columna vertebral riacutegida
- CMD1B
- CMD con deficiencia de lamina AC
El pronoacutestico en todas estas formas es pobre con fallecimiento en la infancia o adolescencia
DISTROFIA MIOTOacuteNICA
Se conocen dos tipos de DM La distrofia miotoacutenica tipo 1 (DM1) o enfermedad de Steinert y la
distrofia miotoacutenica tipo 2 (DM2) denominada PROMM o miopatiacutea proximal miotoacutenica de rara
ocurrencia en la nintildeez
DISTROFIA MIOTOacuteNICA DE STEINERT
Es la maacutes frecuente de las distrofias musculares en el adulto con una prevalencia estimada de 24 a
55 por 100000 habitantes Constituye un trastorno multisisteacutemico heredado en forma autosoacutemica
dominante causado por la expansioacuten anormal de un triplete inestable de bases formado por Citosina
Timina y Guanina (CTG) en la regioacuten 3rsquo no traducida del gen DMPK que codifica una proteinkinasa
que se expresa en el muacutesculo esqueleacutetico (miotonina proteinkinasa) El gen estaacute localizado en el
cromosoma 19q13
El nuacutemero de repeticiones es de 5 a 37 en individuos normales de 50 a 70 en pacientes levemente
afectados y maacutes de 2000 en severamente afectados Individuos con expansiones entre 38 y 49 se
consideran portadores asintomaacuteticos de una premutacioacuten pero los alelos DMPK con maacutes de 37 CTG
repetidos son inestables y se pueden expandir en longitud durante la meiosis y mitosis determinando
mosaicismo somaacutetico y el fenoacutemeno de ldquoanticipacioacutenrdquo en que se produce un aumento de la
severidad cliacutenica en los miembros afectados en generaciones sucesivas
Existe evidencia que el pre-mARN transcripto del gen DMPK forma inclusiones en el nuacutecleo y es
directamente toacutexico provocando un empalme (splicing) anormal de transcripciones de ARNm de otros
genes por compromiso dos familias de proteiacutenas empalmadoras de ARN especiacuteficas a CUG CUGBP1
(CUG binding protein 1) y MNBL (Muscleblind) explicando la afectacioacuten de otros sistemas Se ha
demostrado empalme (splicing) aberrante de Receptor de insulina Canal de Cloro CLCN1 Troponina
cardiaca RYR1 (receptor de rianodina) MTMR1 (myotubularin-related1) SERCA
(sarcoplasmicendoplasmic reticulum Ca2+-ATPase) probablemente asociados al compromiso
muscular receptor N-metil-d-aspartato (NMDAR1) y proteiacutenas Tau y APP (proteiacutena precursora
amiloide) al compromiso del sistema nervioso central
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CARACTERIacuteSTICAS CLIacuteNICAS
La distrofia miotoacutenica de Steinert se caracteriza por miotoniacutea (dificultad en la relajacioacuten del muacutesculo
luego de su contraccioacuten) y debilidad muscular predominantemente distal cervical y facial La miotoniacutea
puede evidenciarse por la contraccioacuten vigorosa o percutiendo muacutesculos del antebrazo eminencia
tenar o lengua Se asocia a compromiso del muacutesculo liso del sistema nervioso central y endocrino
ojo hueso piel aparato respiratorio sistema inmune y hematopoyeacutetico Los nintildeos tienen con
frecuencia dificultades de aprendizaje y atencioacuten trastornos del lenguaje y encopresis En el adulto se
advierten signos como calvicie cataratas trastornos de la conduccioacuten cardiaca hipogonadismo
hipersomnia trastornos de personalidad y bajo coeficiente intelectual En el estudio diagnoacutestico
destaca presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (no siempre detectables en el nintildeo
pequentildeo) y cambios miopaacuteticos con atrofia de fibras tipo I masas sarcoplaacutesmicas y fibras en anillo en
la biopsia muscular la que ha sido reemplazada por el estudio geneacutetico molecular buscando la
expansioacuten anormal del triplete inestable CTG
DISTROFIA MIOTOacuteNICA CONGEacuteNITA
Praacutecticamente siempre transmitida por la madre dos tercios de las madres afectadas tienen siacutentomas
miacutenimos o ausentes y generalmente no han sido diagnosticadas Se manifiesta en el recieacuten nacido por
hipotoniacutea global insuficiencia respiratoria y trastorno de alimentacioacuten o alteraciones ortopeacutedicas
como pie Bot y al examen destaca diplejia facial con boca en V invertida y debilidad generalizada La
EMG generalmente no muestra descargas miotoacutenicas y la biopsia es inespeciacutefica Es frecuente la
presencia de macrocefalia con ventriacuteculomegalia no hipertensiva El diagnoacutestico se establece sobre la
base de la cliacutenica del nintildeo y examen cliacutenico y electrofisioloacutegico de la madre y al estudio geneacutetico
molecular La gran mayoriacutea evoluciona con retardo mental moderado a severo deacuteficit atencional
escoliosis La hipotoniacutea debilidad y compromiso respiratorio mejoran con el desarrollo pero sin una
recuperacioacuten completa La miotoniacutea se hace manifiesta despueacutes de los 6 antildeos
TRATAMIENTO
Se basa en medidas generales comunes a miopatiacuteas y medidas maacutes especiacuteficas relacionadas a la
sintomatologiacutea presente
La expectativa de vida en DM1 es de 53 antildeos la mayoriacutea fallece de compromiso cardiorrespiratorio
taquiarritmias y bloqueos de conduccioacuten cardiacuteaca pueden ser responsables de hasta 30 de los
fallecimientos algunos de las cuales pueden prevenirse con la insercioacuten temprana de marcapasos o
desfibriladores Se recomienda evaluacioacuten cardioloacutegica anual auacuten en pacientes asintomaacuteticos
La presencia de fatiga y somnolencia excesiva requieren un estudio de suentildeo que permite definir la
necesidad de asistencia ventilatoria no invasiva nocturna Si los siacutentomas persisten o el estudio de
suentildeo es normal se pueden utilizar estimulantes de CNS (modafinilo anfetamina o metilfenidato)
Pese a que la incidencia de diabetes probablemente no es mayor en DM1 que en poblacioacuten general es
frecuente la intolerancia a la glucosa
Los siacutentomas gastrointestinales disfagia diarrea o constipacioacuten y encopresis requieren manejo de
dieta y teacutecnicas de alimentacioacuten
En los nintildeos es necesario hacer intervencioacuten escolar para lograr integrarlos a educacioacuten regular
MIOTONIacuteA
Las principales drogas sometidas a ensayos cliacutenicos para la miotoniacutea son bloqueadores de canales de
sodio (mexiletina fenitoiacutena procainmida) antidepresivos triciacuteclicos benzodiacepinas antagonistas
del calcio taurina y prednisolona y han sido objeto de una revisioacuten Cochrane La mayoriacutea de los
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pacientes no estaacuten limitados por la miotoniacutea y rechazan el uso de medicamentos potencialmente
arritmogeacutenicos
TERAPIA GEacuteNICA
Los avances en la comprensioacuten de los mecanismos moleculares implicados en la distrofia miotoacutenica
han conducido a nuevos enfoques para tratamientos maacutes concretos y eficaces El desarrollo de
tratamientos moleculares especiacuteficos ha logrado gran eacutexito in vitro y en modelos animales
MIOPATIacuteAS CONGEacuteNITAS
Las miopatiacuteas congeacutenitas (MC) son un grupo de enfermedades neuromusculares frecuentemente
hereditarias y geneacuteticamente heterogeacuteneas que se presentan comuacutenmente en la infancia con
hipotoniacutea y debilidad muscular Son en general poco o lentamente progresivas y presentan
alteraciones morfoloacutegicas estructurales en la biopsia muscular que son caracteriacutesticas si no
patognomoacutenicas Estas alteraciones se asocian en un nuacutemero importante de casos a predominio de
fibras tipo I yo a hipotrofia de eacutestas Este grupo de enfermedades ha sido reconocido y caracterizado
gracias a la aplicacioacuten de teacutecnicas enzimohistoquiacutemicas y microscopiacutea electroacutenica conocieacutendose en la
actualidad maacutes de 40 de estos trastornos algunos de ellos muy infrecuentes cuya identidad es auacuten
controversial No obstante su inicio generalmente precoz y curso no progresivo existen formas de
inicio tardiacuteo por ejemplo en la miopatiacutea nemaliacutenica y curso raacutepidamente fatal como en formas de
miopatiacutea nemaliacutenica yo miotubular
Desde el punto de vista cliacutenico a la hipotoniacutea y debilidad muscular generalizada se asocian dificultades
en la succioacuten llanto deacutebil complicaciones respiratorias y retraso en el desarrollo motor Es
caracteriacutestica la debilidad de muacutesculos faciales y extraoculares ptosis palpebral dismorfias aspecto
marfanoide paladar ojival deformidades esqueleacuteticas contracturas luxacioacuten congeacutenita de cadera
compromiso cardiacuteaco mialgias sindrome de espina riacutegida e hipertermia maligna No existen
caracteriacutesticas cliacutenicas especiacuteficas de cada MC si bien hay algunos elementos que se asocian maacutes
frecuentemente a algunos de estos cuadros Por ejemplo el compromiso extraocular es maacutes frecuente
en la miopatiacutea miotubular la insuficiencia respiratoria en la nemaliacutenica y la luxacioacuten de cadera y
contracturas en la enfermedad del Foco Central (Central Core)
Los reflejos osteotendiacuteneos estaacuten disminuidos o ausentes la creatinfosfokinasa (CPK) es normal o
levemente aumentada y la electromiografiacutea muestra un patroacuten miopaacutetico inespeciacutefico
La biopsia muscular es esencial para el diagnoacutestico y debe ser efectuada con teacutecnicas histoquiacutemicas y
microscopiacutea electroacutenica
El pronoacutestico es en general benigno una vez que superan la etapa precoz de dificultades respiratorias y
alimentacioacuten
Existe gran heterogeneidad fenotiacutepica incluso dentro de una misma familia asiacute hay familiares
afectados sin siacutentomas significativos en los que el examen cliacutenico revela alteraciones leves y la biopsia
muestra hallazgos caracteriacutesticos
MIOPATIacuteA NEMALIacuteNICA
Su nombre deriva del griego ldquonemardquo que significa hilo dado que la caracteriacutestica central en la biopsia
es la presencia de hilos o bastoncitos en posicioacuten subsarcolemal o central en la fibra muscular La
alteracioacuten geneacutetica se ha localizado en el cromosoma 1q21-q23 heredaacutendose generalmente en forma
autosoacutemica dominante con penetrancia variable
Puede presentarse como forma neonatal grave con debilidad generalizada artrogriposis compromiso
de bulbar trastorno de alimentacioacuten insuficiencia respiratoria y bronconeumonias recurrentes que
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pueden causar la muerte dentro del primer antildeo de vida Una segunda forma maacutes leve se presenta en
el lactante con retraso en la adquisicioacuten de hitos motores debilidad de predominio proximal facies
miopaacutetica paladar ojival cifosis displasia de caderas o pie cavo Se han descrito ademaacutes formas
intermedias y de inicio en el adulto con compromiso cardiaco prominente que probablemente
corresponde a una entidad separada Se han identificado varios genes involucrados en la MN El gen
TPM3 en Cr1q21 que codifica la alfa tropomiosina y es responsable de la forma autosoacutemica
dominante NEB en 2q2122 que codifica la nebulina y se relaciona con las formas recesivas claacutesicas
ACTA1 que codifica la alfa actina TPM2 la beta tropomiosiona y TNNT1 la troponina T
MIOPATIacuteA DEL FOCO CENTRAL (Central Core)
Se caracteriza por la presencia en los sarcoacutemeros de fibras de tipo 1 de zonas (cores) que no se tintildeen
con tinciones oxidativas (NADH SDH y COX) predominantemente centrales pero ocasionalmente
pueden ser exceacutentricas en ubicacioacuten y extenderse a lo largo del eje de las fibras musculares a traveacutes
de varios sarcoacutemeros
Se hereda habitualmente en forma autosoacutemica dominante El gen principal asociado con este
trastorno es el gen del receptor de rianodina (RYR1) en el cromosoma 19q13 que tambieacuten estaacute
vinculado a hipertermia maligna (HM) Tanto HM como enfermedad del foco central son trastornos de
canales de liberacioacuten de calcio y los pacientes tienen riesgo de HM porque hay mutaciones que
causan ambos fenotipos
Se presenta con retraso motor hipotoniacutea y debilidad en el lactante o preescolar No hay compromiso
bulbar ni facial y tampoco atrofia muscular Se asocian alteraciones esqueleacuteticas como pie cavo
escoliosis luxacioacuten de cadera y contracturas en extremidades La susceptibilidad especial de estos
pacientes a hipertermia maligna debe tenerse en cuenta cuando deben ser sometidos a
intervenciones quiruacutergicas
MIOPATIacuteA CENTRONUCLEAR O MIOTUBULAR
La miopatiacutea Centronuclear (MCN) comprende un grupo de miopatiacuteas congeacutenitas definidas
patoloacutegicamente por la presencia de nuacutecleos centrales en una alta proporcioacuten de fibras musculares
Las caracteriacutesticas cliacutenicas y antecedentes geneacuteticos son heterogeacuteneos Existe una forma ligada al
cromosoma X (OMIM 310400) una autosoacutemica recesiva (255200 OMIM) y formas autosoacutemicas
dominantes (160150 OMIM) El teacutermino miopatiacutea miotubular fue usado previamente debido a las
similitudes morfoloacutegicas con miotubos fetales sin embargo en la actualidad este teacutermino se reserva
para la forma de inicio neonatal grave asociada a antecedentes de polihidroamnios y disminucioacuten de
movimientos fetales con debilidad severa y compromiso de muacutesculos respiratorios que lleva a
fallecimiento en un nuacutemero importante de casos La EMG y CPK pueden ser normales El diagnostico
diferencial maacutes importante es con la Distrofia Miotoacutenica Congeacutenita
La MNC recesiva y dominante se caracteriza por desarrollo motor retrasado cara fina y alargada con
ptosis y oftalmoparesia facies miopaacutetica debilidad de predominio proximal y de flexores de cuello y
frecuentemente deformidades de los pies
MIOPATIacuteA POR DESPROPORCIOacuteN CONGEacuteNITA DE TIPOS DE FIBRAS (DCTF)
La DCTF es una miopatiacutea no progresiva generalmente de herencia autosoacutemica recesiva que se
manifiesta por hipotoniacutea congeacutenita y debilidad muscular de intensidad variable Aunque infrecuente
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puede presentarse en forma grave con insuficiencia respiratoria y muerte precoz Puede existir
compromiso facial generalmente leve artrogriposis y luxacioacuten congeacutenita de cadera
Se describe claacutesicamente que estos pacientes mejoran con la edad lo que se ha atribuido a hipertrofia
ldquocompensatoriardquo de las fibras tipo 2 La caracteriacutestica histoloacutegica que define esta miopatiacutea es el
predominio de fibras tipo I y la diferencia desproporcionada (mayor al 45) de tamantildeo entre las
fibras de tipo I y las de tipo II
Estos hallazgos patoloacutegicos se han descrito asociados a otras enfermedades neuromusculares y
tambieacuten por lesiones del sistema nervioso central lo que hace discutible su validez como entidad
nosoloacutegica
OTRAS MIOPATIacuteAS CONGEacuteNITAS
Basaacutendose en la histoquiacutemica y microscopiacutea electroacutenica se han identificado una serie de otras MC cuyo
diagnoacutestico es esencialmente histopatoloacutegico
Otras miopatiacuteas de menor frecuencia son miopatiacuteas de focos muacuteltiples (multicore) miopatiacutea de
agregados tubulares de cuerpos de huellas dactilares de cuerpos esferoides de cuerpos reductores
sarcotubular por lisis miofibrilar relacionadas a desmina etc constituyendo en la actualidad maacutes de
40 tipos que auacuten estaacuten en investigacioacuten y son motivo de controversia
MIOPATIacuteAS METABOacuteLICAS
En reposo la mayor parte de la energiacutea para el muacutesculo esqueleacutetico proviene de la oxidacioacuten de aacutecidos
grasos Durante la contraccioacuten muscular la energiacutea es provista inicialmente por ATP y fosfocreatina
contenidos en el muacutesculo y luego por carbohidratos y liacutepidos y en menor grado por aminoaacutecidos
Alteraciones en alguna de estas viacuteas generadoras de energiacutea a nivel muscular dan origen a las
miopatiacuteas metaboacutelicas
Aparte del sustrato energeacutetico la contraccioacuten muscular oacuteptima requiere de la presencia de iones
siendo los maacutes importantes el calcio sodio potasio y cloro Alteraciones en la concentracioacuten de estos
iones o en sus canales ioacutenicos son causa de siacutentomas constituyendo las llamadas ldquocanalopatiacuteasrdquo
Las miopatiacuteas metaboacutelicas se manifiestan por tres siacutendromes cliacutenicos siacutentomas permanentes
(debilidad muscular progresiva) siacutentomas episoacutedicos o de disfuncioacuten muscular intermitente o
siacutendromes en que coexisten ambos tipos de siacutentomas Pueden clasificarse en primarias (Trastornos del
metabolismo del glicoacutegeno del metabolismo de los liacutepidos y mitocondriopatiacuteas y trastornos de canales
ioacutenicos) y secundarias (endocrinas por drogas infecciosas y asociadas a trastornos sisteacutemicos y
enfermedades carenciales)
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL GLICOacuteGENO
Los trastornos del metabolismo del glicoacutegeno son causados por defectos enzimaacuteticos en la
degradacioacuten del glicoacutegeno y su acumulacioacuten en hiacutegado muacutesculo o en forma generalizada seguacuten la
localizacioacuten de la enzima deficiente Las glicogenosis que afectan el muacutesculo se presentan
cliacutenicamente como hipotoniacutea y debilidad muscular o intolerancia al ejercicio con mialgias calambres o
mioglobinuria
Las glicogenosis maacutes frecuentes en la infancia son
1 GLICOGENOSIS TIPO II DEacuteFICIT DE MALTASA ACIDA
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Es la forma maacutes grave de glicogenosis y su forma claacutesica la enfermedad de Pompe se inicia en el
recieacuten nacido y se manifiesta por severa hipotoniacutea y debilidad muscular generalizada macroglosia
hepatomegalia cardiomegalia masiva compromiso respiratorio e insuficiencia cardiacuteaca que llevan a
fallecimiento antes de los 2 antildeos de edad La biopsia muscular muestra una miopatiacutea vacuolar PAS-
positiva con distorsioacuten del patroacuten miofibrilar normal La herencia es autosoacutemica recesiva y el gen ha
sido localizado en el cromosoma 17q23-q25
2 GLICOGENOSIS TIPO V DEFICIENCIA DE FOSFORILASA
La glicogenosis tipo V o enfermedad de Mc Ardle se manifiesta con calambres desencadenados por el
ejercicio generalmente en edad preescolar La biopsia muestra ausencia de fosforilasa muscular y
exceso de glicoacutegeno con tincioacuten de PAS y microscopiacutea electroacutenica
3 GLICOGENOSIS TIPO VII DEFICIENCIA DE FOSFOFRUCTOKINASA
La cliacutenica es ideacutentica a la enfermedad de Mc Ardle sin embargo hay casos atiacutepicos con debilidad
congeacutenita contracturas retardo mental y opacidades corneales
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LOS LIacutePIDOS
Los defectos en la oxidacioacuten de aacutecidos grasos pueden manifestarse como descompensacioacuten
metaboacutelica aguda con relacioacuten al ayuno compromiso croacutenico en tejidos dependientes de oxidacioacuten de
aacutecidos grasos episodios recurrentes de hipoglicemia hipocetoacutesica o alteraciones en la cantidad de
carnitina total o esterificada
TRASTORNOS DEL SISTEMA DE LA CARNITINA
Los sistemas enzimaacuteticos relacionados a la L-carnitina permiten la transferencia de los aacutecidos grasos
de cadena larga desde el citoplasma a la matriz mitocondrial para su beta-oxidacioacuten
Se pueden dividir en
deficiencias primaria (muscular renal sisteacutemica) y secundaria de carnitina
deficiencia de Carnitina-palmitoyl - transferasa (CPT) I y II
deficiencia de Carnitina-acylcarnitina translocasa
DEFICIENCIA PRIMARIA DE CARNITINA Se produce una disminucioacuten de oxidacioacuten de aacutecidos grasos con
aumento en la formacioacuten de trigliceacuteridos Se presenta en una forma miopaacutetica con hipotoniacutea y
debilidad proximal de inicio entre el primer antildeo y la segunda deacutecada de vida de progresioacuten lenta con
cardiomiopatiacutea e insuficiencia cardiaca congestiva La forma sisteacutemica puede iniciarse en la lactancia
con fatigabilidad voacutemitos dolor abdominal y compromiso pondoestatural Cursa con episodios de
hipoglicemia no cetoacutesica y encefalopatiacutea episoacutedica El muacutesculo presenta depoacutesito de liacutepidos por
acumulacioacuten de trigliceacuteridos Se trata con glucosa intravenosa dieta pobre en grasas L-carnitina y
evitacioacuten de ayuno
DEFICIENCIA DE CARNITINA - PALMITOYLTRANSFERASA II (CPT II )
La deficiencia CPT II es el trastorno del metabolismo lipiacutedico maacutes frecuente en el muacutesculo Existen 2
formas una maacutes comuacuten benigna o muscular claacutesica (de inicio tardiacuteo) y una forma grave infantil con
compromiso hepaacutetico y cardiacuteaco
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DEFICIENCIA DE CPT I
La deficiencia de CPT I similar a la deficiencia de CPT II en su forma infantil cursa con episodios
caracterizados por encefalopatiacutea hepatomegalia grasa acidosis tubular renal proximal yo distal
hipoglicemia hipocetoacutesica hiperamonemia leve aumento de transaminasas y aacutecidos grasos libres sin
debilidad muscular ni cardiomiopatiacutea
DEFICIENCIA DE CARNITINA ACILCARNITINA TRANSLOCASA (CACT)
Se presenta con convulsiones apnea y bradicardia del recieacuten nacido probablemente desencadenado
por ayuno evolucionando posteriormente con hipotoniacutea debilidad muscular y hepatomegalia
TRASTORNOS MITOCONDRIALES
Las alteraciones del metabolismo mitocondrial afectan especialmente tejidos con alta demanda
energeacutetica manifestaacutendose con siacutentomas de compromiso neuromuscular aislado o multisisteacutemico
(sistema nervioso central cardiacuteaco renal endocrino digestivo visual auditivo etc) en un mismo
individuo o en una misma familia
Existen siacutendromes con compromiso muscular predominante como la deficiencia de citocromo C Oxidasa
(COX) el S de Kearns Sayre y cuadros donde los signos de disfuncioacuten de SNC toman preponderancia
sobre los problemas musculares
Las combinaciones de siacutentomas configuran diversos siacutendromes denominados en base a los siacutentomas maacutes
prominentes y entre ellos destacan
1) Epilepsia Miocloacutenica con Fibras Rojas Rasgadas (MERRF)
Causado generalmente por mutacioacuten A8344G en el ADNmt se presenta a cualquier edad con
epilepsia miocloacutenica ataxia y miopatiacutea con presencia de una alteracioacuten caracteriacutestica en la
biopsia muscular como son las fibras rojas rasgadas (FRR) Se asocia habitualmente a demencia
neuropatiacutea perifeacuterica miopatiacutea atrofia oacuteptica sordera y disfuncioacuten tubular renal
2) MELAS (Encefalomiopatiacutea Mitocondrial con Acidosis Laacutectica y episodios tipo Accidentes
Vasculares Cerebrales) Se caracteriza por episodios tipo accidente cerebrovascular
generalmente en joacutevenes con acidosis laacutectica al menos durante el episodio asociado a veces a
miopatiacutea demencia o ambas En 80 de los casos el anaacutelisis geneacutetico en sangre confirma una
mutacioacuten del nucleoacutetido 3243 del RNA de transferencia con cambio de A por G (MELAS A3243G)
y en el 20 restante otras mutaciones
3) Oftalmoplejia externa progresiva croacutenica (CPEO)
Se caracteriza por ptosis palpebral y oftalmoparesia simeacutetrica de inicio insidioso asociada a
miopatiacutea proximal de curso lento y progresivo La oftalmoparesia es generalmente conjugada
especialmente de mirada vertical aunque puede haber diplopia transitoria
El teacutermino CPEO ndashplusrdquo alude a cuadros que presentan compromiso de otros tejidos aparte
de la musculatura extraocular
4) Siacutendrome de Kearns-Sayre (SKS)
Causado por deleciones del ADNmt se manifiesta por oftalmoplejia externa progresiva
retinopatiacutea pigmentaria de inicio antes de los 20 antildeos compromiso cerebeloso bloqueos de
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conduccioacuten cardiacuteaca (manifestados por siacutencope paro e insuficiencia cardiaca) e
hiperproteinorraquia (gt100 mgdL) Otras manifestaciones asociadas son retraso puberal talla
baja diabetes mellitus e hipoparatiroidismo En las neuroimaacutegenes pueden encontrarse
hipodensidades o calcificaciones en los ganglios de la base Los defectos de la conduccioacuten son
causa de muerte frecuente por lo que su diagnoacutestico es indicacioacuten de marcapaso
5) Neuropatiacutea Oacuteptica Hereditaria de Leber (LHON)
Puede manifestarse por disminucioacuten o peacuterdida de agudeza visual uni o bilateral de inicio entre los
20 y 30 antildeos en asociacioacuten variable con muacuteltiples otros siacutentomas temblor ataxia compromiso
cordonal posterior corticoespinal yo medular neuropatiacutea perifeacuterica distoniacutea sordera
deformidades esqueleacuteticas y encefalopatiacutea infantil El fenotipo variacutea seguacuten sexo y tipo de
mutacioacuten
5) Neuropatiacutea Ataxiay Retinitis Pigmentosa (NARP)
Se manifiesta por neuropatiacutea sensitiva retinitis pigmentosa ataxia cerebelosa y compromiso de
sistema nervioso central variable con retraso del desarrollo epilepsia yo demencia
6) Sindrome de Wolfram (DIDMOAD)
Manifestado por la asociacioacuten de diabetes insiacutepida diabetes mellitus insulino dependiente
atrofia oacuteptica y sordera
7) Sindrome Mioneurogastrointestinal (MNGIE) o tambieacuten conocido como POLIP por la asociacioacuten
de polineuropatiacutea oftalmoplejia leucoencefalopatiacutea y pseudo obstruccioacuten intestinal con diarreas
croacutenicas recurrentes Se han detectado en estos pacientes deleciones muacuteltiples del ADNmt y en el
anaacutelisis enzimaacutetico defectos del complejo I yo IV de la cadena respiratoria mitocondrial
8) Sindrome de Leigh o Encefalopatiacutea Necrotizante Subaguda
Se presenta en la infancia con regresioacuten del desarrollo psicomotor ataxia oftalmoplejia atrofia
oacuteptica nistagmus distoniacutea piramidalismo y anomaliacuteas respiratorias Se asocia a
hiperintensidades bilaterales de los ganglios basales cerebelo y troncoencefaacutelico en T2 en
resonancia magneacutetica Este cuadro puede ser causado por deficiencias en distintas enzimas y por
alteraciones geneacuteticas tanto en ADN nuclear como mitocondrial
Desde el punto de vista bioquiacutemico se han descrito diferentes manifestaciones asociadas a la deficiencia
de complejos enzimaacuteticos de la cadena respiratoria
1) ALTERACIONES DE LA CADENA RESPIRATORIA
a DEFICIENCIA DE COMPLEJO I puede presentarse mediante tres formas cliacutenicas una de ellas
de inicio neonatal con acidosis laacutectica hipotoniacutea debilidad cardiomiopatiacutea e insuficiencia
cardiopulmonar
b DEFICIENCIA DE COMPLEJO III una de sus formas de presentacioacuten es una encefalomiopatiacutea
con compromiso multisisteacutemico de inicio precoz con acidosis laacutectica e hipotoniacutea severa
generalizada
36
c DEFICIENCIA DE COMPLEJO IV CITOCROMO C OXIDASA (COX) Se manifiesta por hipotoniacutea
grave e insuficiencia respiratoria en periacuteodo de recieacuten nacido o lactancia precoz Se han
descrito formas benigna y fatal La deficiencia de COX se asocia al Siacutendrome de Leigh
2) DELECIONES MULTIPLES DE ADN MITOCONDRIAL (ADNMT)
Es un trastorno de la sentildealizacioacuten intergenoacutemica entre el ADN nuclear y el mitocondrial Se
caracteriza por una oftalmoplejia externa croacutenica progresiva intolerancia al ejercicio debilidad de
musculatura respiratoria y extremidades cataratas sordera endocrinopatiacuteas ataxia y muerte
precoz aunque deleciones parciales son compatibles con un curso maacutes benigno Cursa con
acidosis laacutectica y fibras rojas raiacutedas en la biopsia muscular
TRASTORNOS DE LOS CANALES IOacuteNICOS (CANALOPATIacuteAS)
Son causados por alteraciones en los canales de membranas celulares que regulan el paso de iones
Habitualmente se inician en la infancia aunque algunos tipos especiacuteficos como la Miotoniacutea Congeacutenita
de Thomsen y la Miotoniacutea Respondedora a Acetazolamida pueden ser evidentes en el recieacuten nacido
con blefaroespasmo tras el llanto o estornudo y dificultad para tragar liacutequidos friacuteos El diagnoacutestico se
basa en la presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (EMG) y el estudio de los padres
ya que ambos cuadros son de herencia dominante La Miotoniacutea Congeacutenita de Becker es un cuadro
similar pero de herencia recesiva
El tratamiento se basa en faacutermacos que reducen el aumento de excitabilidad de la membrana De las
muacuteltiples drogas probadas la Mexiletina es la droga de eleccioacuten y la Miotonia respondedora a
acetazolamida responde espectacularmente a eacuteste faacutermaco
PARAMIOTONIA CONGEacuteNITA (Enfermedad de Von Eulenburg)
Se caracteriza por miotoniacutea paradojal que aumenta con el ejercicio continuo Los siacutentomas se
presentan desde el nacimiento aunque las crisis de debilidad aparecen habitualmente cerca de la
adolescencia La electromiografiacutea muestra descargas miotoacutenicas auacuten a temperaturas normales
CONCLUSIONES
Aunque auacuten no existe un tratamiento curativo el conocimiento desarrollado en las uacuteltimas deacutecadas
sobre las enfermedades neuromusculares ha significado mejoras sustanciales en la vida de las
personas afectadas y es la base en la que actualmente se fundamentan practicas cliacutenicas y protocolos
de investigacioacuten que abordan una amplia base de enfoques que prometen terapias mas especificas en
estos cuadros
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5
Realizar aacuterbol genealoacutegico completo consignando siacutentomas en generaciones sucesivas y
consanguinidad La ausencia de antecedentes familiares no descarta una enfermedad geneacuteticamente
determinada pudiendo corresponder a mutaciones nuevas a casos de paternidad dudosa o casos en
que no hay informacioacuten completa de la familia disponible
EXAMEN FIacuteSICO
- Aspecto facial y general miopatiacuteas que cursan con debilidad facial como la miopatiacutea nemaliacutenica la
Distrofia Faciescaacutepulohumeral o la Distrofia Miotoacutenica se presentan con facies alargada
hipomimia facial boca entreabierta o en ldquoVrdquo invertida Las enfermedades de motoneurona que
cursan con grave debilidad de extremidades tienen caracteriacutesticamente excelente fuerza y miacutemica
facial
- Trofismo pesquisa y distribucioacuten de atrofia o hipertrofia de grupos musculares incluyendo la
lengua Existen patrones particulares de atrofia con compromiso selectivo de ciertos grupos
musculares como el compartimiento posterior del muslo en las calpainopatiacuteas o atrofia del
compartimiento posterior de la pierna en las disferlinopatiacuteas
La hipertrofia muscular generalizada confiere a los nintildeos un aspecto ldquomusculosordquo caracteriacutestico
en Miotoniacuteas Congeacutenitas Un signo claacutesico en la Distrofia de Duchenne es la hipertrofia localizada
en gemelos vasto lateral de cuaacutedriceps lengua deltoides y gluacuteteos
Alteraciones ortopeacutedicas Son frecuentes y muchas veces el primer signo orientador en las
enfermedades neuromusculares El Pie Bot es la contractura aislada maacutes frecuente frecuente en
artrogriposis distrofias musculares congeacutenitas y Distrofia Miotoacutenica Congeacutenita El pie cavo es
frecuente en las polineuropatiacuteas hereditarias y algunas miopatiacuteas congeacutenitas
Fasciculaciones observadas con mayor facilidad en la lengua en reposo son signos de denervacioacuten
frecuentes en las Atrofias Musculares Espinales junto con temblor fino de los dedos debido a
fasciculaciones de los muacutesculos intriacutensecos de las manos (poliminimioclonus)
Postura y marcha La observacioacuten de la marcha permite un acercamiento al componente de la
Unidad Motora afectado La marcha anadina con bamboleo de la pelvis refleja debilidad de
muacutesculos proximales de la cintura pelviana y es caracteriacutestica de miopatiacuteas y Atrofias Espinales
Croacutenicas mientras que la marcha estepada con elevacioacuten exagerada de la rodilla es
caracteriacutestica de las polineuropatiacuteas y de algunas miopatiacuteas distales menos frecuentes
Es necesario examinar la marcha en puntas de pie y talones la manera de correr y de incorporarse
del suelo Nintildeos con debilidad proximal emplean la maniobra de Gowers en que se levantan
apoyando las manos sobre los muslos como si treparan sobre siacute mismos (figura 1a y 1b )
1a 1b
6
Evaluacioacuten de fuerza muscular
Se evaluacutean muacutesculos proximales y distales de las 4 extremidades cara y cuello definiendo la
distribucioacuten de la debilidad que permite definir compromiso de motoneurona raiacutez plexo nervio
perifeacuterico unioacuten neuromuscular o muacutesculo Para cuantificar fuerza la escala maacutes utilizada es la Escala
del Medical Research Council (TABLA 4)
TABLA 4 Escala de Medical Research Council (MRC)
5 fuerza normal
4 movimiento activo contra gravedad y resistencia
3 movimiento activo contra gravedad
2 movimiento sin gravedad
1 se palpa contraccioacuten muscular
0 ausencia de contraccioacuten
Evaluar la presencia de miotoniacutea (prolongacioacuten en el tiempo de relajacioacuten del muacutesculo tras la
contraccioacuten) de accioacuten al efectuar un movimiento como empuntildear la mano y de percusioacuten La
miotoniacutea es un fenoacutemeno caracteriacutestico de las miotoniacuteas congeacutenitas paramiotoniacutea algunas de las
Paraacutelisis Perioacutedicas y Distrofia Miotoacutenica de Steinert
El examen de movilidad articular permite identificar contracturas secundarias a muacutesculos
antagonistas con distinto grado de debilidad Las contracturas son maacutes frecuentes en las distrofias
musculares y menos prominentes y maacutes tardiacuteas en las atrofias neurogeacutenicas
El examen de los reflejos osteotendiacuteneos ayuda a definir la topografiacutea de la afeccioacuten En las
enfermedades de motoneurona la hipo o arreflexia es global o de predominio proximal y en las
neuropatiacuteas es de predominio distal En el caso de las radiculopatiacuteas o plexopatiacuteas dependeraacute del
segmento comprometido
Las caracteriacutesticas del examen en el compromiso de la Unidad Motora se resumen en la TABLA 5
TABLA 5 SEMIOLOGIacuteA DE LAS ENFERMEDADES DE LA UNIDAD MOTORA
Debilidad Atrofia ROT Compromiso
sensitivo Contracturas
Motoneurona Proximal +++ ausentes no tardiacuteas
Raiacuteces Radicular +++ radicular dermatoacutemico no
Plexos Poliradicular +++ poliradicular plexual raras
Nervio
perifeacuterico Distal +++
disminuidos
distal distal tardiacuteas
Unioacuten
neuromuscular Fatigabilidad no normales no no
Muacutesculo Proximal ++ disminuidos
proximales no precoces
7
LABORATORIO
ENZIMAS MUSCULARES
Muchas enzimas aumentan sus niveles seacutericos en enfermedades musculares transaminasas lactato
dehidrogenasa (LDH) aldolasa y creatinkinasa o creatinfosfokinasa (CK) La necrosis de fibras
musculares aumenta la concentracioacuten seacuterica de CK pero es necesario considerar que tambieacuten lo
aumentan el trauma muscular y el parto (vaginal o cesaacuterea) especialmente durante las primeras 30
horas post parto
ELECTROFISIOLOGIacuteA
La evaluacioacuten electrofisioloacutegica incluye el estudio de conduccioacuten nerviosa sensitiva y motora y el
registro de la actividad eleacutectrica muscular mediante electrodos de aguja introducidos en el muacutesculo
En la electromiografiacutea se analiza
Actividad de insercioacuten que corresponde al dantildeo mecaacutenico provocado en las fibras con la insercioacuten de
la aguja
Actividad espontaacutenea en reposo presencia de fasciculaciones fibrilaciones y ondas positivas
caracteriacutesticas de denervacioacuten La insercioacuten de la aguja puede provocar descargas repetitivas de
potenciales de accioacuten como en las miotoniacuteas o raacutefagas de potenciales de denervacioacuten (ondas
positivas)
Potenciales de accioacuten de unidad motora La activacioacuten del muacutesculo provoca descarga de potenciales de
accioacuten de unidad motora (PAUM) voluntarios que son analizados en cuanto a su duracioacuten amplitud y
fases El PAUM normal tiene 2 a 3 fases dura entre 5 y 15 mseg y su amplitud habitualmente no
excede los 5 mV PAUMs breves pequentildeos y polifaacutesicos son caracteriacutesticos de los procesos
miopaacuteticos En los procesos neuropaacuteticos croacutenicos es comuacuten encontrar potenciales de mayor
amplitud anchos y polifaacutesicos
Patroacuten de interferencia Con el aumento de esfuerzo muscular se genera el reclutamiento proporcional
y ordenado de unidades motoras generando un patroacuten de interferencia completo cuando las
unidades motoras individuales no pueden reconocerse Un patroacuten de interferencia completo con
esfuerzo moderado o leve es caracteriacutestico de los procesos miopaacuteticos primarios en que una gran
cantidad de unidades motoras deben reclutarse para generar la contraccioacuten miacutenimo Por el contrario
en los procesos neuropaacuteticos se registra un patroacuten de interferencia simple en que pocas unidades
motoras descargan a frecuencia aumentada
CONDUCCIOacuteN NERVIOSA
El estudio de conduccioacuten nerviosa (VCN) se basa en el registro de potenciales de accioacuten muscular
mediante la estimulacioacuten eleacutectrica de un nervio en dos puntos distintos y midiendo el tiempo de
aparicioacuten de ambos (latencias) lo que permite calcular la velocidad de conduccioacuten del impulso
nervioso Las anormalidades de la conduccioacuten nerviosa permiten dividir las polineuropatiacuteas en
desmielinizantes - con prolongacioacuten de las latencias y disminucioacuten de las velocidades de conduccioacuten
nerviosa- y axonales en que las latencias y las velocidades son normales pero las amplitudes de los
potenciales estaacuten significativamente reducidas
Los valores de la conduccioacuten nerviosa dependen de la edad siendo en el recieacuten nacido del 50 de lo
observado en el adulto y alcanzando los valores del adulto cerca de los 4 antildeos
8
ECOGRAFIacuteA TAC Y RESONANCIA MAGNEacuteTICA DE MUacuteSCULO
Las imaacutegenes de muacutesculo permiten identificar el compromiso selectivo de algunos grupos musculares
en los diferentes segmentos ayudando a orientar el diagnostico
BIOPSIA MUSCULAR
La biopsia muscular puede obtenerse mediante puncioacuten o mediante intervencioacuten quiruacutergica a cielo
abierto La muestra debe ser congelada y sometida a tinciones corrientes teacutecnicas de histoquiacutemica
que permiten diferenciar tipos de fibras y anormalidades estructurales y procedimientos que
permitan el anaacutelisis de proteiacutenas de la membrana de la fibra muscular La microscopia electroacutenica es
de importancia en miopatiacuteas congeacutenitas
GENEacuteTICA MOLECULAR El diagnoacutestico definitivo de muchas de las ENM es posible mediante anaacutelisis
de ADN Los estudios geneacuteticos no permiten distinguir entre fenotipos leves y graves causados por la
misma alteracioacuten geneacutetica por lo que el pronoacutestico sigue dado por el anaacutelisis del conjunto de
elementos cliacutenicos y de laboratorio
Otros estudios
Todos los nintildeos afectados por alguna miopatiacutea deben tener una evaluacioacuten cardiaca completa
(incluyendo electrocardiograma ecocardiograma y un Holter de ritmo en aquellas que cursan con
alteraciones del ritmo cardiacuteaco (Distrofia Miotoacutenica Laminopatiacuteas Emery Driefuss) Exploraciones
neuropsicoloacutegica respiratoria nutricional endocrina oftalmoloacutegica gastrointestinal ortopeacutedica etc
van a depender de la patologiacutea y de las complicaciones maacutes frecuentemente relacionadas a ella
El diagnoacutestico especifico de estas enfermedades permite disentildear un adecuado plan de tratamiento
pesquisa de complicaciones frecuentes asociadas cada cuadro y una asesoriacutea geneacutetica oportuna
ENFERMEDADES MAS FRECUENTES EN EDAD PEDIATRICA
ATROFIAS MUSCULARES ESPINALES (AME)
Son enfermedades hereditarias (autosoacutemicas recesivas) caracterizadas por degeneracioacuten de las
neuronas motoras del asta anterior y de los nuacutecleos motores bulbares El gen alterado ubicado en el
cromosoma 15q112-133 ha sido llamado ldquogen de la supervivencia de las motoneuronasrdquo (SMN gene)
y relacionado al proceso de apoptosis
Se manifiestan cliacutenicamente por debilidad hipotoniacutea arreflexia fasciculaciones de la lengua
trastornos respiratorios contracturas y escoliosis El desarrollo intelectual es normal en todas las
formas de la enfermedad
Se han clasificado seguacuten edad de presentacioacuten y severidad en tres formas (TABLA 6)
TABLA 6 CLASIFICACIOacuteN CLIacuteNICA DE LA ATROFIAS ESPINALES (AME)
tipo inicio curso fallecimiento
1 (grave) RN - 6 meses no se sientan lt 2 antildeos
2 (intermedio) lt 18 meses no se paran gt 2 antildeos
3 (leve) gt 18 meses se paran solos adulto
9
En la praacutectica puede ser difiacutecil definir el momento de inicio y delimitar las tres formas descritas asiacute se
ha sugerido que existe un continuo entre las formas severas y precoces en un extremo y las leves de
inicio tardiacuteo en el otro
AME tipo 1 Enfermedad de Werdnig-Hoffmann
Se inicia habitualmente en los primeros 6 meses de vida Los recieacuten nacidos con debilidad e hipotoniacutea
son vulnerables al stress del nacimiento y pueden sufrir compromiso hipoacutexico isqueacutemico que puede
agregarse al cuadro de base y dificultar el diagnoacutestico
En el lactante se observan escasos movimientos espontaacuteneos hipotoniacutea y debilidad generalizada que
contrasta con un excelente contacto psicosocial y alerta al medio La debilidad muscular de tronco y
extremidades es simeacutetrica mayor en muacutesculos proximales y en extremidades inferiores La debilidad
de cuello es significativa con incapacidad de sostener la cabeza No hay debilidad facial ni de
muacutesculos extraoculares diafragma o compromiso miocaacuterdico La atrofia muscular no es evidente por
el aumento de grasa subcutaacutenea
En decuacutebito presenta una postura en rana con brazos en jarra con codos y rodillas en contacto con la
camilla El toacuterax presenta una morfologiacutea caracteriacutestica llamado ldquoen campanardquo por compromiso de
musculatura intercostal e indemnidad diafragmaacutetica con distensioacuten abdominal y recesioacuten costal en
inspiracioacuten Esta es una caracteriacutestica que permite diferenciar este trastorno de otros cuadros de
inicio neonatal
El compromiso bulbar puede manifestarse por atrofia y fasciculaciones de la lengua y trastorno de la
deglucioacuten que requieren de alimentacioacuten por sonda La presencia de arreflexia indemnidad facial y
cardiaca son signos claves orientadores del diagnoacutestico
El fallecimiento ocurre dentro de los primeros 2 antildeos de vida por insuficiencia respiratoria
generalmente agravada por infecciones intercurrentes Actualmente la sobrevida de este grupo de
pacientes ha aumentado en relacioacuten al uso de ventilacioacuten asistida
AME tipo 2 intermedia Se presenta con debilidad de predominio proximal y arreflexia de inicio
despueacutes de los 6 meses de vida Son nintildeos que logran sentarse solos pero no descargar peso El
poliminimioclonus es maacutes frecuente que en la forma aguda El compromiso bulbar suele ser menos
prominente El curso es lentamente progresivo con sobrevida hasta la adolescencia o adultez
dependiendo de la funcioacuten respiratoria Escoliosis y contracturas son muy frecuentes
AME tipo 3 (Kugelberg-Welander) Son nintildeos que tienen desarrollo normal los primeros 18 meses de
vida A fines de la primera deacutecada o despueacutes inician marcha bamboleante y dificultades para subir
escaleras debido a debilidad en la cintura pelviana Los reflejos osteotendiacuteneos pueden estar
disminuidos o normales Tiene un curso estacionario o lentamente progresivo con deterioro 8 a 10
antildeos del inicio por crecimiento inmovilizacioacuten o aumento de peso
DIAGNOacuteSTICO DE LAS AME
El diagnoacutestico se establece sobre la base de
1 Los hallazgos cliacutenicos descritos Son criterios de exclusioacuten la existencia de trastornos sensitivos
disfuncioacuten del sistema nervioso central artrogriposis como elemento predominante y
compromiso de otras aacutereas del sistema nervioso
2 La Creatinkinasa (CK) es normal o levemente elevada
10
3 La electromiografiacutea de gran utilidad en el diagnoacutestico muestra actividad de denervacioacuten y
potenciales de alto voltaje (potenciales gigantes) que descargan a alta frecuencia con un patroacuten
de interferencia empobrecido La velocidad de conduccioacuten nerviosa motora es normal o
levemente enlentecida y pueden encontrarse potenciales motores de baja amplitud Requisito
para el diagnoacutestico es la conduccioacuten sensitiva normal
4 En la AME no existe compromiso cardiacuteaco y el ECG es normal Puede observarse una liacutenea de
base temblorosa debido a fasciculaciones de muacutesculos intercostales
5 La biopsia muscular evidencia atrofia de grandes grupos de fibras de ambos tipos contiguos a
grupos de fibras normales o hipertroacuteficas En algunas formas de AME grave en la fase inicial el
muacutesculo puede mostrar una atrofia universal de las fibras (Fig 2)
6 El anaacutelisis geneacutetico del gen SMN con delecioacuten de exones 7 y 8 confirma el diagnoacutestico en el 95 de
los casos reemplazando a la biopsia muscular en el diagnoacutestico de estos cuadros
TRATAMIENTO
El tratamiento variacutea en las distintas formas de la enfermedad con consideraciones generales como
1 Manejo de secreciones respiratorias entrenando a los padres en el drenaje de secreciones
2 Manejo agresivo de infecciones respiratorias (incluyendo antibioacutetico-terapia profilaacutectica en formas
graves) lo que permite reducir episodios de neumoniacuteas y hospitalizaciones mejorando calidad de vida
3 Prevencioacuten de contracturas y deformidades sedestacioacuten en silla adaptada oacutertesis livianas
instrumentacioacuten de columna
4 Promocioacuten de la de deambulacioacuten oacutertesis largas con soporte gluacuteteo
5 Kinesiterapia motora y respiratoria destinada a preservar fuerza muscular y funcioacuten ventilatoria
6 Asistencia ventilatoria de indicacioacuten cada vez maacutes extendida aunque controvertida incluso en formas
graves y de presentacioacuten precoz
7 Consejo geneacutetico a la familia
Numerosos protocolos de investigacioacuten en esta enfermedad con diversos faacutermacos muchos de ellos
en curso no han demostrado auacuten efectividad definida en las diferentes formas de AME
NEUROPATIacuteAS
Corresponden a trastornos del nervio perifeacuterico que se manifiestan cliacutenicamente por compromiso
motor y sensitivo hipo o arreflexia y atrofia muscular de predominio distal
Comprende desde el punto de vista etiopatogeacutenico tres grupos polineuropatiacuteas hereditarias
adquiridas y las asociadas a trastornos neurodegenerativos (leucodistrofias ataxia talangiectasia etc)
Fig2 AME tipo 1 Histopatologiacutea atrofia de grandes grupos con grupos de fibras hipertroacuteficas
11
El diagnoacutestico se basa en la cliacutenica y la electrofisiologiacutea (estudios de conduccioacuten nerviosa y
electromiografiacutea) Estudios complementarios como anaacutelisis de LCR buscando hiperproteinorraquia o
Resonancia Magneacutetica de Meacutedula espinal en busca de captacioacuten radicular de contraste tienen un rol
fundamental en el diagnostico de polineuropatiacutea croacutenica desmielinizante inflamatoria Estudios
geneacutetico moleculares tienen indicacioacuten en la tipificacioacuten de polineuropatiacutea hereditaria La biopsia de
nervio tiene un rol limitado espacialmente en Neuropediatriacutea dado que muchos hallazgos
histopatoloacutegicos pueden ser comunes e inespeciacuteficos y aquellos especiacuteficos (vasculitis) ocurren en
patologiacuteas infrecuentes en nintildeos
El estudio de conduccioacuten nerviosa en la familia permite identificar otros individuos afectados muchas
veces asintomaacuteticos
El diagnoacutestico diferencial de las formas hereditarias debe hacerse siempre con las adquiridas dado
que estas uacuteltimas tienen un tratamiento especiacutefico de eficacia demostrada
I NEUROPATIacuteAS HEREDITARIAS
Se han agrupado bajo distintas denominaciones NHSM o neuropatiacuteas hereditarias sensitivo-motoras
o en la actualidad como o Charcot Marie Tooth (CMT) en sus diferentes formas La clasificacioacuten actual
se basa en la geneacutetica de estas enfermedades(TABLA 7)
Charcot- Marie- Tooth tipo 1 (autosoacutemica dominante) es la forma maacutes frecuente de las neuropatiacuteas
hereditarias Se inicia dentro de la primera deacutecada de la vida con trastorno de la marcha caiacutedas
frecuentes contracturas distales principalmente a nivel aquiliano y debilidad distal Es frecuente la
consulta por pie cavo El compromiso de sensibilidad vibratoria antecede habitualmente al
compromiso cliacutenico de las otras modalidades sensitivas El curso es generalmente lentamente
progresivo
TABLA 7 CLASIFICACIOacuteN DE LAS NEUROPATIacuteAS HEREDITARIAS
Neuropatiacutea Herencia Edad
inicio Debilidad ROT VCN promedio
CMT 1A PMP-22 17p11 AD 1ordf dec distal ausentes 15 - 20 ms
CMT 1B (P0) 1q22 AD 1ordf dec distal ausentes lt20 ms
CMT 1C (EGR2) 10q21 AD 2ordf dec distal ausentes 26 - 42 ms
CMTX (Connexin-32) Xq13 Semi- AD 2ordf dec distal ausentes
distal 25 - 40 ms
CMT 2A 1p36 AD 10 a distal ausentes
distal gt 38 ms
CMT 2B 3q AD 2ordf dec distal +
Sensitiv
ausentes
distal axonal
CMT 2C AD 1ordf dec distal y cuerdas
vocales ausentes gt 50 ms
CMT 2D 7p14 AD 16 -30 a distal disminuidos axonal
CMT 2E (NF-68) 8p21 AD 10 -30a distal disminuidos axonal
CMTR-Ax (Ouvrier) AR 1ordf dec distal disminuidos axonal
CMTR-Ax 1q21 AR 2ordf dec distal disminuidos axonal
12
Cowchock Xq24-q26 1ordf dec distal ausentes axonal
HNPP (PMP-22) 17p11 AD 3ordf dec focal episoacutedica normal Atrapamientos
DSS (HMSN 3) P0 ARPMP-
22AD 8q23 AD 2 a grave ausentes lt10 ms
Neuropatiacutea Congeacutenita
por Hipomielinizacioacuten
P0 EGR2
PMP-22 AR RN grave ausentes lt10 ms
CMT 4A 8q13 AR Escolar distal Disminuidos Lenta
CMT4B Myotubularin-
relatprotein-2 11q23 AR 2 - 4 a distal y proximal Ausentes Lenta
CMT 4C 5q23 AR 5 - 15 a Retraso marcha Disminuidos 14 - 32 ms
CMT4D(Lom)
(N-myc Downstream-
Reg Gene 1)
8q24 AR 1 - 10 a Alteracioacuten
marcha Ausentes 10 - 20 ms
CMT 4E (EGR2) 10q21 AR RN Hipotoniacutea
lactancia Ausentes 9 - 20 ms
CMT 4F 19q13 AR 1 - 3 a Retraso motor Ausentes ausente
NEUROPATIacuteAS ADQUIRIDAS
SINDROME DE GUILLAIN BARRE
El Sindrome de Guillain Barre (SGB) se define como una poliradiculoneuropatiacutea caracterizada por una
paraacutelisis arrefleacutectica Tiene una incidencia de alrededor de 1 por 100000 nintildeos menores de 18 antildeos
y 16 varones afectados por cada mujer
Aunque su fisiopatologiacutea no se ha explicado en forma cabal existe evidencia que se trata de una
enfermedad autoinmune frecuentemente gatillada por una infeccioacuten precedente En alrededor del
65 de los casos existe un antecedente de infeccioacuten entre 3 diacuteas y dos semanas previo al inicio de la
desmielinizacioacuten Los microorganismos involucrados son muacuteltiples Especial intereacutes ha despertado la
asociacioacuten en forma definida con Campylobacter Micoplasma citomegalovirus virus de Epstein Barr
virus vacuna probable con varicela zoster sarampioacuten parotiditis hepatitis A y B y posible con
rubeacuteola influenza A y B y virus coxsackie y echo Maacutes recientemente se ha implicado el virus de
inmunodeficiencia humana Se ha demostrado en estudios epidemioloacutegicos que el riesgo de
desarrollar un SGB aumenta 100 veces en los 2 meses siguientes a una infeccioacuten sintomaacutetica con
Campylobacter
Actualmente se considera un teacutermino descriptivo ya que es un cuadro con maacutes de un mecanismo
patoloacutegico involucrado 1) agresioacuten inmune primaria a superficie de ceacutelula de Schwann en la
Polineuropatiacutea Inflamatoria Desmielinizante Aguda y 2) Agresioacuten inmunoloacutegica primaria a epitopos
en membrana axonal en las formas axonales
Las diferencias maacutes significativas entre los subtipos apuntan a caracteriacutesticas patoloacutegicas
electrodiagnoacutesticas y en el caso del Sindrome de Miller Fisher tambieacuten cliacutenicas sin embargo
mantienen similitudes cliacutenicas y de LCR suficientes como para incluirlos en la denominacioacuten de SGB
(TABLA 8)
13
De acuerdo a estudios epidemioloacutegicos la forma Desmielinizante Inflamatoria Aguda (AIDP sigla en
ingleacutes) constituye la forma maacutes frecuente en paiacuteses occidentales (85 a 90 de los casos) aunque en
paiacuteses como China Meacutexico y Peruacute son mas prevalente las formas axonales La variante de Miller
Fisher constituye alrededor del 3 a 5 de los casos en occidente
TABLA 8 PATRONES DE COMPROMISO EN SINDROME GUILLAIN-BARRE
I Agudo inflamatorio desmielinizante (AIDP)
II Axonal
o Agudo motor y sensitivo axonal neuropatiacutea (AMSAN)
o Agudo motor axonal neuropatiacutea (AMAN)
III Sindrome Miller Fisher
IV Patrones Restringidos (asociacioacuten con SGB controvertida pueden ser variantes de AIDP)
como siacutendrome sensitivo puro pandisautonomiacutea variantes motoras restringidas y otras
FORMA DESMIELINIZANTE INFLAMATORIA AGUDA (AIDP)
El cuadro cliacutenico claacutesico es de relativo faacutecil diagnoacutestico y se basa en criterios diagnoacutesticos definidos
por Asbury y Cornblath en 1995 (TABLA 9) Los criterios requeridos para el diagnoacutestico incluyen
debilidad progresiva en maacutes de un miembro y arreflexia El grado de compromiso variacutea desde miacutenima
debilidad en las piernas con o sin ataxia a paraacutelisis de extremidades tronco y musculatura inervada
por los pares craneanos incluyendo paraacutelisis bulbar facial y oftalmoplejia En nintildeos es frecuente el
inicio con dolor o parestesias en extremidades inferiores
Se produce una progresioacuten ascendente de la debilidad la que llega a su maacuteximo en 2 semanas en el
75 de los casos 3 semanas en el 80 y 4 semanas en maacutes del 90 de los casos En los casos maacutes
graves puede presentarse inestabilidad vasomotora hipertensioacuten arritmias cardiacuteacas y secrecioacuten
inapropiada de hormona antidiureacutetica Alrededor del 5 de los pacientes presentan oftalmoparesia
ocasionalmente de gravedad tal que hace plantear una miastenia o botulismo y edema de papila en
menos del 5
Si la debilidad progresa o recidiva despueacutes de las 8 semanas desde el inicio se considera el diagnoacutestico
de Polineuropatiacutea Inflamatoria Desmielinizante Croacutenica
TABLA 9 CRITERIOS DIAGNOacuteSTICOS DE SIacuteNDROME GUILLAIN-BARRE
Criterios Necesarios Criterios de Sosteacuten Criterios exclusioacuten
Debilidad de extremidades
progresiva simeacutetrica
Signos sensitivos leves Otras causes de
neuropatiacutea aguda (Ej
Porfiria difteria)
Arreflexia (o hiporreflexia) Compromiso nervios craneales
especialmente el 7deg (50 casos)
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Progresioacuten lt 4 semanas Disfuncioacuten autonoacutemica
LCR proteiacutena elevada (despueacutes de
la 1 a semana)
LCR ceacutelulas lt 20
Electrofisiologiacutea caracteriacutesticas de
desmielinizacioacuten
LABORATORIO
Es caracteriacutestica la elevacioacuten de la concentracioacuten de proteiacutenas en el liacutequido cefalorraquiacutedeo sin
aumento de celularidad (lt 10 ceacutelulas por mm3)
El estudio electrofisioloacutegico se considera indispensable para el diagnoacutestico ya que tiene implicancias
en el tratamiento y pronoacutestico Los signos electrofisioloacutegicos maacutes precoces son la ausencia de reflejo
H la disminucioacuten en la amplitud de los potenciales musculares evocados por electroestimulacioacuten
(CMAP) y bloqueo de conduccioacuten Posteriormente se produce enlentecimiento de la velocidad de
conduccioacuten mayor en segmentos proximales con prolongacioacuten de la latencia de la onda F La
presencia de fibrilaciones y ondas positivas se correlaciona con compromiso axonal Para el
diagnostico electrofisioloacutegico deben cumplirse los criterios de Delanoe y cols
La resonancia magneacutetica con gadolinio puede demostrar refuerzo de raiacuteces o nervios perifeacutericos en
algunos pacientes pero estos hallazgos no son especiacuteficos y no se requieren para el diagnoacutestico Su
indicacioacuten se relaciona maacutes bien al descarte de patologiacutea medular en casos atiacutepicos
NEUROPATIacuteA AXONAL MOTORA AGUDA (AMAN)
La Neuropatiacutea Axonal Motora Aguda corresponde a la forma epideacutemica descrita en China asociada
con Campylobacter Jejuni Se han ido reconociendo con mayor frecuencia casos esporaacutedicos en
paiacuteses occidentales especialmente Ameacuterica Latina donde podriacutean alcanzar a un 40 de los casos de
SGB Las diferencias cliacutenicas con la AIDP consisten en la ausencia de sintomatologiacutea sensitiva y
reflejos osteotendinosos en ocasiones conservados o incluso hiperactivos Los pacientes con la
forma axonal motora pura tienden a tener un mejor pronoacutestico y una recuperacioacuten similar a la AIDP
probablemente relacionado a degeneracioacuten distal de axones maacutes que a degeneracioacuten difusa El
tratamiento de eleccioacuten seriacutea la inmunoglobulina IV ya que se ha descrito falta de respuesta a la
plasmafeacuteresis
NEUROPATIacuteA AXONAL SENSITIVO MOTORA AGUDA (ASMAN)
Corresponde a la primera descripcioacuten del tipo axonal de Guillain Barre en 1986 por Feasby y cols que
generoacute controversia ya que hasta entonces solo se aceptaba la forma desmielinizante Es maacutes
frecuente en adultos con destruccioacuten axonal y recuperacioacuten lenta y parcial
SINDROME MILLER FISHER
Descrito en 1956 por C Miller Fisher se caracteriza por la presencia de ataxia de extremidades
arreflexia y oftalmoplejia externa Corresponde al 5 de los casos en adultos y 1 de los casos en
edad pediaacutetrica Mas del 90 de los casos tienen anticuerpos IgG antiganglioacutesido anti-GQ1b
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PATOLOGIacuteA EN SGB
En la forma desmielinizante aguda (AIDP) existe inflamacioacuten focal y difusa con infiltracioacuten linfociacutetica y
de macroacutefagos afectando fibras sensitivas y motoras con mayor compromiso de raiacuteces y plexos
proximales adyacentes En estudios de autopsias en enfermedad de pocos diacuteas de evolucioacuten Hafer-
Macko y cols describen una activacioacuten del complemento en toda la superficie de la ceacutelula de
Schwann con posterior vacuolizacioacuten de la mielina La activacioacuten de complemento seriacutea consecuencia
de la adherencia de anticuerpos a epiacutetopos en la membrana mas externa de la ceacutelula de Schwann y
esta activacioacuten generariacutea apertura poros entrada de calcio a la ceacutelula y activacioacuten de enzimas
proteasas y fosfolipasas capaces de degradar las proteiacutenas de la mielina Lipopolisacaacuteridos aislados de
C Jejuni comparten epiacutetopos glicoconjugados con el nervio perifeacuterico incluyendo GM1 GQ1b y
GD1a
La patologiacutea de las formas axonales se caracteriza por no presentar inflamacioacuten El hallazgo principal
es la degeneracioacuten axonal El ataque inmune primario en estas formas parece estar dirigido a los
nodos motores de Ranvier exista o no degeneracioacuten axonal
En la ASMAN el ataque inmune se dirige a nodos de Ranvier de fibras motoras y sensitivas con la
misma secuencia de fenoacutemenos descritos para la AMAN
1) activacioacuten de complemento
2) adhesioacuten de macroacutefagos a los nodos
3) apertura de espacios periaxonales
4) migracioacuten de macroacutefagos a los espacios periaxonales
5) contraccioacuten axonal consecuente y degeneracioacuten axonal
DIAGNOacuteSTICO DIFERENCIAL
Se deben considerar cuadros frecuentes en nintildeos como poliomielitis (virus polio vacuna) o
infecciones virales que determinan cuadros tipo polio Si hay compromiso del sistema nervioso central
considerar la encefalomielitis aguda diseminada y si el curso se prolonga maacutes allaacute de las 4 semanas la
Poliradiculoneuritis desmielinizante inflamatoria croacutenica (CIDP) En cuadros con compromiso sensitivo
o esfinteriano grave o persistente debe descartarse una mielopatiacutea en primer teacutermino una
compresioacuten medular La peacuterdida temprana de reactividad pupilar debe hacer sospechar un Botulismo
Otros cuadros a considerar incluyen la Difteria Polirradiculopatiacutea de Lyme Porfiria (dolor abdominal
convulsiones psicosis) Miastenia Gravis Dermatomiositis aguda e intoxicacioacuten por oacutergano fosforados
TRATAMIENTO
Todo paciente debe ser hospitalizado en un centro con UCI y experiencia en el manejo de esta
patologiacutea La plasmafeacuteresis y las inmunoglobulinas intravenosas (IgG IV) han demostrado similar
eficacia acelerando la recuperacioacuten aunque no disminuyen la mortalidad En nintildeos por las
dificultades que plantea llevar a cabo una plasmafeacuteresis completa se acepta como tratamiento de
primera liacutenea la Inmunoglobulina IV en dosis total de 2 gramoskg de peso administradas en 2 a 5
diacuteas En el uso de plasmafeacuteresis se recomienda recambio plasmaacutetico de 4 sesiones (50mlkg cu) para
las formas moderadas a graves y 2 sesiones para las formas leves
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La decisioacuten de tratar con plasmafeacuteresis o inmunoglobulinas depende del estado funcional Se
considera adecuado tratar incluso a los pacientes ambulantes pero que no logran caminar maacutes de 5
metros sin asistencia Los corticoides no mejoran la evolucioacuten respecto al placebo
Otras medidas de importancia incluyen cuidar posicionamiento prevenir la aparicioacuten de contracturas
y escaras y asegurar un aporte caloacuterico proteico adecuado
Un 30 de los pacientes requiere ventilacioacuten asistida un 85 se recupera ad integrum y la mortalidad
es de alrededor de un 5 a 15 Entre un 5-10 presentaraacuten una Polineuropatiacutea Desmielinizante
Inflamatoria Croacutenica
POLIRRADICULONEUROPATIacuteA CROacuteNICA DESMIELINIZANTE INFLAMATORIA (CIDP )
Es un cuadro comuacuten probablemente subdiagnosticado y tratable con una prevalencia estimada de
05 por 100000 nintildeos y 1 a 2 por 100000 adultos
La semejanza cliacutenica con la variedad aguda y los efectos beneficiosos del tratamiento
inmunomodulador apuntan a una patogenia inmunomediada El espectro de la presentacioacuten cliacutenica se
ha ampliado significativamente como tambieacuten las herramientas diagnoacutesticas y las opciones
terapeacuteuticas
La forma claacutesica se manifiesta por debilidad proximal y distal en ocasiones muy prominente proximal
con compromiso axial y de flexores de cuello pudiendo ser asimeacutetrica con hipo o arreflexia la
alteracioacuten sensitiva suele ser leve distal y de predominio en extremidades inferiores dolorosa o
restringida a umbrales de sensibilidad vibratoria Puede acompantildearse de alteraciones autonoacutemicas
como alteraciones miccionales o sindrome de Horner y en algunos casos de compromiso de sistema
nervioso central manifestado por papiledema mielopatiacutea o ataxia o puramente imagenoloacutegico con
alteraciones desmielinizantes en neuroeje
Este cuadro se instala en un periacuteodo mayor a 8 semanas separaacutendose asiacute del SGB La evolucioacuten
cliacutenica puede ser croacutenica recurrente maacutes frecuente en nintildeos monofaacutesica o progresiva en meses o
incluso antildeos
Los estudios de conduccioacuten muestran desmielinizacioacuten y existe elevacioacuten de proteiacutenas en el LCR La
Resonancia Magneacutetica de meacutedula espinal pueden mostrar captacioacuten multirradicular del medio de
contraste paramagneacutetico El diagnoacutestico se basa esencialmente en cliacutenica y electrofisiologiacutea siendo el
estudio de LCR y la Biopsia de Nervio controvertidos en cuando a su utilidad para el diagnoacutestico
III NEUROPATIacuteAS ASOCIADAS A CUADROS NEUROMETABOacuteLICOS YO NEURODEGENERATIVOS Pueden ser axonales o desmielinizantes y constituir un elemento prominente que permite orientar al
diagnoacutestico Las maacutes frecuentes se presentan en la TABLA 10
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TRATAMIENTO
Medidas generales
Mantencioacuten de peso adecuado evitando sobrepeso
Kinesiterapia destinada a fortalecer musculatura proximal y prevenir contracturas
Uso de zapatos adecuado oacutertesis tibioperoneas o cirugiacuteas correctivas (tenotomiacutea de Aquiles
artrodesis)
Medidas especiacuteficas (seguacuten la causa)
- Consejo geneacutetico en las Neuropatiacuteas hereditarias
- Inmunoglobulina hiperinmune y plasmafeacuteresis en Guillain Barreacute
- Corticoesteroides Inmunoglobulina hiperinmune y plasmafeacuteresis en la Polineuropatiacutea Croacutenica
Desmielinizante Inflamatoria
- Tratamiento del cuadro de base en las neuropatiacuteas asociadas a trastornos inmunoloacutegicos y
metaboacutelicos
- Suspender exposicioacuten al toacutexico en las neuropatiacuteas de ese origen
ENFERMEDADES DE LA UNION NEUROMUSCULAR
Pueden dividirse en trastornos adquiridos como la Miastenia Gravis la Miastenia neonatal transitoria
y el Botulismo Infantil y hereditarios que comprenden los Siacutendromes Miasteacutenicos Congeacutenitos
SINDROMES MIASTEacuteNICOS CONGEacuteNITOS (TABLA 11)
Aunque poco frecuentes la presencia de siacutentomas miasteacutenicos en un nintildeo debe hacer plantear esta
posibilidad y considerarlos en el diagnoacutestico diferencial del recieacuten nacido hipotoacutenico y algunos casos
de artrogriposis
TABLA 10 NEUROPATIacuteAS ASOCIADAS A CUADROS NEUROMETABOacuteLICOS Y0 NEURODEGENERATIVOS
Axonales Desmielinizantes
Ataxia de Friedreich
Neuropatia axonal gigante
Mitocondriales
Tirosinemia
Enfermedad de Fabry
Chediak Higashi
Ataxia telangiectasia
Adrenomieloneuropatiacutea
A- betalipoproteinemia
Glicoproteiacutenas
Sindrome de Cockayne
Enfermedad de Farber
Leucodistrofia de Krabbe
Leucodistrofia metacromaacutetica
Enfermedad de Refsum
Distrofia Muscular Congeacutenita merosina (-)
PelizaeusMerzbacher
Niemann-Pick
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La mayoriacutea son de presentacioacuten precoz (infancia o preescolar) a excepcioacuten de algunos siacutendromes de
canal de acetilcolina lento y la miastenia familiar de cinturas sin embargo pueden evolucionar hacia
formas menos severas dificultando distinguir estos cuadres de la miastenia autoinmune en el nintildeo
mayor Dos cuadros importantes de conocer son la Miastenia Familiar Infantil (autosoacutemica recesiva) y
el siacutendrome de Canal Lento (autosoacutemico dominante) que presentan un tratamiento maacutes especiacutefico y
mejor pronoacutestico La fluctuacioacuten marcada de siacutentomas sugiere una MG Congeacutenita con apnea
episoacutedica el compromiso pupilar con respuesta fotomotora lenta una deficiencia de
acetilcolinesterasa en la placa neuromuscular La mayoriacutea de los cuadros excepto este uacuteltimo
responden al uso de anticolinesteraacutesicos Otras alternativas terapeacuteuticas a considerar incluyen la 4-
aminopiridina agente liberador de acetilcolina de mayor efectividad en los siacutendromes de canales
raacutepidos y la quinidina o fluoxetina en los siacutendromes de canales lentos
TABLA 11 SIacuteNDROMES MIASTEacuteNICOS CONGEacuteNITOS
1) DEFECTOS PRESINAacutePTICOS
a Miastenia Gravis Congeacutenita con apnea episoacutedica (Familiar infantil) defecto en resiacutentesis o
movilizacioacuten de Acetilcolina (Ach)
b Pobreza de vesiacuteculas sinaacutepticas y liberacioacuten reducida de Ach
c Tipo Lambert-Eaton
2) DEFECTO SINAacutePTICO
a Deficiencia de Acetilcolinesterasa (AChE) en unioacuten neuromuscular
3) DEFECTOS POST-SINAacutePTICOS TRASTORNOS DE RECEPTORES DE ACH (ACHR)
a anormalidades cineacuteticas en la funcioacuten de AchR
b Nuacutemero Reducido de AchR en UNM
c Respuesta aumentada a Ach siacutendromes de canal AchR lento
d Cierre retrasado del canal
e Reaperturas repetidas de canal
f Respuesta reducida a Ach siacutendromes canal raacutepido
g Trastornos sub unidad
h Nuacutemero normal de AchRs en UNM
i Respuesta Reducida a ACh
ii Baja afinidad por Ach de AchR
iii Baja Probabilidad de apertura del canal
iv Alta conductancia y cierre raacutepido de receptores ACh
i Nuacutemero aumentado de AchRs en UNM
i Siacutendromes canal de AchR L262M
ii Sin anormalidades cineacuteticas en funcioacuten de AchR
iii Nuacutemero Reducido de AchRs en UNM
iv mutaciones AchR generalmente subunidad
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MIASTENIA GRAVIS (MG) AUTOINMUNE
La Miastenia Gravis (MG) cuyo nombre proviene del latiacuten y griego y significa ldquodebilidad muscular
graverdquo es un trastorno caracterizado cliacutenicamente por una debilidad despueacutes de la actividad muscular
repetida o sostenida que mejora con el reposo La caracteriacutestica cardinal de la enfermedad es la
fatigabilidad Los nintildeos muestran progresivo compromiso a lo largo del diacutea con fluctuaciones de la
debilidad o de la ptosis
Tiene una prevalencia estimada de 15 x 100000 habitantes y una incidencia de 11 x 100000
habitantes por antildeo La MG juvenil que se manifiesta antes de los 15 antildeos de edad representa entre el
10 y 20 del total de casos en poblacioacuten occidental Un 4 de los casos se presenta antes de los 10
antildeos y solo entre 1 y 2 en el lactante menor de 2 antildeos Antes de la pubertad no existe preferencia
por sexos pero en edades posteriores es maacutes frecuente en las nintildeas Las diferencias demograacuteficas
reportadas pueden representar diferente predisposicioacuten geneacutetica o factores desencadenantes y
tambieacuten pueden influir en la respuesta a la terapia
CLINICA
Claacutesicamente se presenta con ptosis uni o bilateral y diplopia con conservacioacuten del reflejo pupilar
fotomotor de inicio relativamente suacutebito en maacutes del 80 de los pacientes Sin embargo solo en un
15 la debilidad se mantiene en los muacutesculos extraoculares La generalizacioacuten de la fatigabilidad
ocurre en los primeros 6 meses de la enfermedad en la mayoriacutea de los pacientes Los muacutesculos
faciales flexores del cuello y extensores de la muntildeeca son los maacutes afectados Especial importancia
reviste la aparicioacuten de siacutentomas bulbares manifestados por dificultad para tragar con salida de
liacutequidos por la nariz o cambios en la voz La variabilidad de los siacutentomas y de la distribucioacuten de la
debilidad y la fatigabilidad como siacutentoma inespeciacutefico que puede ser atribuida a otros cuadros como
depresioacuten o conversioacuten son causas de retraso en el diagnoacutestico La forma de comienzo con crisis
miasteacutenica es una emergencia meacutedica que ocurre entre el 7 y 10 de los pacientes con MGJ con maacutes
frecuencia en los post puacuteberes Los siacutentomas oculares suelen dominar el cuadro en tanto los bulbares
determinar la gravedad La fatigabilidad y debilidad muscular en MG aumenta con la actividad stress
yo altas temperaturas y mejora luego de periodos de reposo y con el friacuteo
Existen diferentes clasificaciones cliacutenicas de las cuales las maacutes utilizadas son las de Osserman basada
en instalacioacuten de la debilidad y compromiso muscular preferente (TABLA 12) y Oosterhius basada en
gravedad del compromiso (TABLA 13) de gran utilidad en seguimiento cliacutenico
TABLA 12 CLASIFICACIOacuteN DE OSSERMAN (OSSERMAN 1958)
Grupo I Ocular Grupo II A Generalizada leve Grupo II B Generalizada Moderada a Grave o compromiso bulbar o ambos Grupo III Crisis Miasteacutenica Aguda-Grave en semanasmeses Grupo IV Tardiacutea-severa marcado compromiso bulbar
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TABLA 13 CLASIFICACIOacuteN CLIacuteNICA SEGUN GRADO DE SEVERIDAD (Oosterhius 1992)
Clase 0 Normal
Clase 1 Miacutenimas alteraciones
Clase 2 Claros signos post ejercicio
Clase 3 Claros signos en reposo
Clase 4 Soporte permanente en AVD
Clase 5 Soporte respiratorio
DIAGNOSTICO
La historia y examen cliacutenico orientan fuertemente al diagnostico Los antecedentes familiares y el
examen de los padres y hermanos puede orientar hacia un siacutendrome miasteacutenico congeacutenito
Examen de estimulacioacuten repetitiva en defectos presinaacutepticos se registra un incremento en amplitud
mayor al 200 del potencial de accioacuten muscular con estimulo eleacutectrico de alta frecuencia En
defectos post sinaacutepticos como Miastenia Gravis se registra un decremento patoloacutegico (gt 15 en el
quinto potencial) con la estimulacioacuten a baja frecuencia Tiene sensibilidad limitada (inferior a 60 en
Mistenias Gravis que no se han generalizado)
Prueba de Edrofonio (Tensiloacutenreg) El cloruro de edrofonio es un anticolinesteraacutesico que se une
temporalmente a la acetilcolinesterasa de la hendidura sinaacuteptica optimizando la unioacuten de la
Acetilcolina a los receptores post-sinaacutepticos mejorando transitoriamente los siacutentomas y signos de
Miastenia Gravis con mejoriacutea cliacutenica de la debilidad La dosis es 01 mgKg IV (o 015 mgKg IM o
sc que prolonga el efecto) precedido por una dosis de prueba de 001mgKg
Prueba de Neostigmina anticolinesteraacutesico similar al cloruro de edrofonio de inicio de accioacuten maacutes
lenta y de efecto maacutes prolongado se utiliza para evaluacioacuten diagnoacutestica cuando no se dispone de
edrofonio La dosis es 004 mgKg de administracioacuten subcutaacutenea teniendo disponible atropina en
dosis de 001mgKg para manejo de efectos adversos agudos
Electromiografiacutea de fibra uacutenica es la prueba maacutes sensible para detectar trastornos de la transmisioacuten
neuromuscular en vivo Permite evidenciar la variabilidad de los potenciales de accioacuten de fibras
aisladas que se incrementa en defectos de la UNM Requiere colaboracioacuten del paciente lo que limita
su uso en nintildeos
Anticuerpos contra receptores de acetilcolina (Ac antiRAch) Es el examen diagnoacutestico de mayor
sensibilidad y especificidad en Miastenia Gravis que confirma la naturaleza disinmune de esta
enfermedad Existen tres tipos de anticuerpos bloqueadores moduladores y de ligamiento Los Ac
antiRAch estaacuten presentes en un 75-85 de los pacientes con Miastenia Gravis generalizada y 50 de
Miastenias Oculares aunque teacutecnicas maacutes sensibles permiten detectar anticuerpos de baja afinidad en
maacutes del 60 de los pacientes seronegativos En aproximadamente el 50 de los pacientes
seronegativos se detectan anticuerpos contra una enzima quinasa muscular (Anti MuSK) involucrada
en la localizacioacuten de RACh en la unioacuten neuromuscular Generalmente presentan caracteriacutesticas
cliacutenicas atiacutepicas como debilidad selectiva facial bulbar de cuello o muacutesculos respiratorios con
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marcada atrofia muscular y ocasionalmente con escaso compromiso de muacutesculos oculares Los
anticolinesteraacutesicos pueden agravar el cuadro En adultos es posible encontrar anticuerpos anti
muacutesculo estriado marcadores de Timoma
CONDICIONES ASOCIADAS
La hiperplasia del timo puede identificarse mediante tomografiacutea axial computada o resonancia
nuclear magneacutetica de mediastino La patologiacutea del timo muestra infiltrados linfociticos centros
germitativos y ceacutelulas mioides mostrando depoacutesitos de complemento A diferencia de los adultos en
los nintildeos no se describe la asociacioacuten con timoma El hipertiroidismo o hipotiroidismo puede
asociarse y agravar la Miastenia por lo que la funcioacuten tiroidea debe ser evaluada en forma perioacutedica
Infrecuentemente pueden asociarse otras enfermedades autoinmunes y asma Se ha descrito una alta
incidencia de crisis epileacutepticas por razones no aclaradas
Tratamiento Faacutermacos anticolinesteraacutesicos (neostigmina piridostigmina) e inmunomodulares o
inmunosupresores como esteroides azatioprina ciclofosfamida ciclosporina tacrolimo y mofetil
micofenolato y gammaglobulina endovenosa
La dosis oral recomendada de piridostigmina es de 7 mg Kgdiacutea o neostigmina 2 mg Kg diacutea dividida
en 5 a 7 dosis La dosis parenteral es de 130 la dosis oral
PLASMAFEacuteRESIS
La plasmafeacuteresis consiste en reemplazar de 1-15 veces el volumen de plasma con solucioacuten salina
albuacutemina o fraccioacuten de la proteiacutena plasmaacutetica a fin de reducir los tiacutetulos de Ac antiRAch seacutericos En los
pacientes con crisis miasteacutenicas estaacute indicada la plasmafeacuteresis seguida por gamma globulina
intravenosa En los nintildeos pequentildeos se prefiere gamaglobulina por su facilidad de administracioacuten Se
ha desarrollado una teacutecnica maacutes sofisticada para eliminar los Ac antiRAch empleando meacutetodos de
inmunoabsorcioacuten
TIMECTOMIacuteA
La timectomiacutea estaacute indicada en pacientes con alrededor de un antildeo de tratamiento con
anticolinesteraacutesicos y esteroides y en pacientes con crisis miasteacutenicas frecuentes con tiacutetulos elevados
de Ac antiRAch La viacuteas quiruacutergicas son trans-cervical trans-esternal y mediante toracotomiacutea lateral
con remocioacuten del timo bajo visioacuten toracospcoacutepica La eficacia no ha sido comparada con las otras dos
teacutecnicas La remisioacuten total ocurre entre el 35 y 65 de los pacientes post puacuteberes al cabo de los 3 antildeos
y asciende hasta el 85 al teacutermino de los 5 antildeos El resto de los pacientes presentan remisioacuten parcial
con disminucioacuten de siacutentomas y la mayoriacutea pueden ser manejados solamente con anticolinesteraacutesicos
Miastenia Neonatal Transitoria Ocurre en el 10 a 15 de hijos de madres miasteacutenicas por paso
transplacentario de Ac antiRAch o de inmunocitos La gravedad del cuadro en el recieacuten nacido no
siempre se correlaciona con la intensidad de los siacutentomas en la madre pudiendo presentarse en
madres en remisioacuten Debe sospecharse frente al antecedente de enfermedad materna en un recieacuten
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nacido con llanto deacutebil ptosis disfagia o debilidad generalizada El tratamiento consiste en la
administracioacuten de anticolinesteraacutesicos viacutea oral o intramuscular
BOTULISMO INFANTIL La toxina botuliacutenica se une en forma irreversible a una subunidad de la
vesiacutecula presinaacuteptica (sinaptobrevina) impidiendo la liberacioacuten de acetilcolina En el lactante la toxina
es producida en el intestino colonizado por Clostridium Botulinum a partir de la ingestioacuten de miel
contaminada El cuadro cliacutenico se caracteriza por debilidad descendente progresiva precedido por
constipacioacuten y dificultad para la alimentacioacuten Al examen destaca paraacutelisis flaacuteccida arrefleacutectica con
compromiso bulbar y midriasis pupilar La confirmacioacuten diagnoacutestica es con el cultivo del
microorganismo en deposiciones aunque el estudio de estimulacioacuten repetitiva a alta frecuencia
permite un diagnoacutestico maacutes precoz El tratamiento requiere uso de ventilacioacuten asistida antibioacuteticos y
antitoxina por un periacuteodo de varias semanas
ENFERMEDADES DEL MUacuteSCULO
DISTROFIAS MUSCULARES
Las distrofias musculares son enfermedades hereditarias caracterizadas por debilidad muscular
progresiva debido a degeneracioacuten muscular Constituyen un grupo heterogeacuteneo de trastornos
causados por alteraciones en diferentes genes cuya identificacioacuten y la de sus productos ha permitido
categorizarlas y hacer maacutes preciso el diagnoacutestico
Caracteriacutesticas como la edad de inicio distribucioacuten de la debilidad velocidad de progresioacuten patroacuten de
herencia y compromiso de otros sistemas permiten una aproximacioacuten al diagnostico para dirigir el
estudio
La historia de la miologiacutea moderna se inicia con la identificacioacuten del gen de la distrofia muscular de
Duchenne el primer ejemplo de geneacutetica reversa que llevo a la identificacioacuten de la distrofina y
posteriormente muacuteltiples proteiacutenas de la membrana de la matriz extracelular y de la membrana del
nuacutecleo como responsables de las distintas formas de distrofia muscular
Los sistemas de clasificacioacuten actuales aun diferencian las distrofias musculares de acuerdo a las
formas cliacutenicas tradicionales y al patroacuten hereditario pero se ha incorporado la ubicacioacuten del gen
defectuoso y el producto anormal de eacuteste (ver en httpneuromuscularwustledu)
Pueden dividirse en dos grandes grupos Distrofinopatiacuteas (alteracioacuten de la proteiacutena distrofina) y
distrofias musculares no distrofinopaacuteticas (compromiso de otras proteiacutenas musculares)
DISTROFIAS MUSCULARES EN LA EDAD PEDIAacuteTRICA
DISTROFINOPATIacuteAS
Son de herencia ligada al cromosoma X en forma recesiva Esta entidad incluye en la actualidad no
soacutelo los cuadros claacutesicos de distrofia muscular de Duchenne y de Becker sino tambieacuten otros fenotipos
maacutes leves o outliers
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE Y BECKER
23
La Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) es una de las afecciones neuromusculares maacutes frecuente y
graves en la infancia Su nombre se debe a la descripcioacuten realizada por Guillaume Amand Duchenne
(1806-1875) Corresponde a una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X heredada en un 70 de
los casos El gen mutado en los pacientes con DMD y DMB se localiza en el brazo corto del
cromosoma X en la banda Xp219 consta de 2300 kb y 79 exones se transcribe en un ARNm de
aproximadamente 14 kb que codifica para una proteiacutena de 427 kD y 3685 aminoaacutecidos llamada
distrofina La distrofina estaacute localizada bajo la membrana celular de las fibras del muacutesculo cardiacuteaco y
esqueleacutetico y constituye un 0002 del total de las proteiacutenas del muacutesculo Funciona como una
proteiacutena que une el citoesqueleto con la matriz extracelular y se asocia al complejo glicoproteiacutena
estabiliza al complejo y evita su degradacioacuten
La mayoriacutea de las mutaciones identificadas son deleciones (65 en DMD y 85 en DMB) y
duplicaciones en el gen (6 a 10) El resto corresponde a mutaciones puntuales pequentildeas
inserciones o deleciones Las teacutecnicas maacutes utilizadas en el anaacutelisis geneacutetico incluyen PCR (polimerase
chain reaction reaccioacuten de polimerasa en cadena) y anaacutelisis de Southern Blot La PCR multiplex de 18
exones puede detectar hasta el 98 de las deleciones Estas mutaciones dan origen a una proteiacutena
truncada que es raacutepidamente degradada con la consiguiente alteracioacuten de todo el complejo de
proteiacutenas asociado a ella La base molecular de las diferencias entre la DMD y DMB se relaciona a la
disrupcioacuten (en la DMD) o preservacioacuten (en DMB) del marco de lectura de los aminoaacutecidos La
cantidad y calidad de la distrofina variacutea en los distintos fenotipos En la distrofia muscular de
Duchenne existe ausencia praacutecticamente completa de la distrofina (menos del 3) En la DM de
Becker la distrofina es de peso molecular anormal (habitualmente de menor tamantildeo) y en menor
cantidad de lo normal Los pacientes con niveles de distrofina entre 3 y 15 desarrollan un fenotipo
intermedio
Se estima una prevalencia para la DMD de 1 en 3500 (29 per 10000) recieacuten nacidos hombres y para
la distrofia Becker de 1 en 18518 (05 per 10000)
Caracteriacutesticas cliacutenicas
A pesar de que la histologiacutea y el laboratorio muestran alteraciones desde el nacimiento el diagnoacutestico
se realiza en promedio a los 5 a 7 antildeos cuando la debilidad y la alteracioacuten de la marcha se hacen
evidentes La debilidad es predominantemente proximal afectando primero cintura peacutelvica y
extremidades inferiores y posteriormente cintura escapular extremidades superiores Se manifiesta
por torpeza en la marcha dificultad para subir escaleras para correr y caiacutedas frecuentes La debilidad
muscular es progresiva con peacuterdida de la marcha antes de los 13 antildeos
Al examen fiacutesico destaca hipertrofia de las pantorrillas y frecuentemente de vasto lateral de
cuaacutedriceps gluacuteteos infraespinoso y deltoides La debilidad y contractura de flexores de caderas y del
tendoacuten de Aquiles originan una hiperlordosis lumbar compensatoria marcha basculante o anadina y
arreflexia o hiporreflexia de predominio proximal Presentan dificultad para pararse del suelo
ocupando la maniobra conocida como Signo de Gowers en que el nintildeo se levanta apoyando las
manos en las rodillas hasta llegar a la posicioacuten erecta El curso natural es siempre de un deterioro
progresivo de la fuerza muscular y peacuterdida de la marcha antes de los 13 antildeos Este deterioro puede
adelantarse a consecuencia de enfermedades intercurrentes o intervenciones quiruacutergicas con reposo
24
prolongado Las contracturas y escoliosis representan las principales complicaciones La mayoriacutea de
los pacientes fallece hacia los 20 antildeos a causa de insuficiencia respiratoria o infecciones pulmonares
El compromiso de muacutesculo liso se manifiesta por trastornos gastrointestinales dilatacioacuten gaacutestrica
aguda y retardo en el vaciamiento gaacutestrico
Compromiso Sistema Nervioso Central
La ocurrencia frecuente de deacuteficits de habla y desarrollo del lenguaje memoria verbal a corto plazo y
procesamiento fonoloacutegico asiacute como retrasos cognitivos y trastornos especiacuteficos del aprendizaje estaacuten
bien documentados Existe ademaacutes riesgo aumentado de trastornos del comportamiento incluyendo
oposicionismo trastorno de deacuteficit de atencioacuten trastorno obsesivo compulsivo y trastornos del
espectro autista
Estimaciones de la prevalencia de retardo mental en nintildeos con DMD fluctuacutean entre 20 hasta un
50 en algunos estudios Dos isoformas de la Distrofina Dp71 y Dp140 se han implicado en el
retardo mental en nintildeos con DMD pero no todos los nintildeos afectados tienen deleciones detectables en
estas regiones del gen
Compromiso Cardiaco
La miocardiopatiacutea dilatada es de inicio precoz en DMD Se ha descrito en el 25 de nintildeos a los 6 antildeos
de edad y en el 59 a los 10 antildeos Praacutecticamente todos los adultos presentan miocardiopatiacutea
significativa aunque se reconoce como la causa de muerte en soacutelo el 20 El tratamiento con
corticoides tiene un efecto protector para la aparicioacuten de disfuncioacuten ventricular Estudios realizados
sugieren que el uso precoz de bloqueadores de receptores de angiotensina II o inhibidores de la
enzima convertidora de angiotensina tendriacutea un efecto protector en este grupo de pacientes
No hay correlacioacuten entre gravedad de la debilidad y miocardiopatiacutea por lo que la funcioacuten cardiaca
debe ser evaluada perioacutedicamente mediante ecografiacutea para detectar alteraciones sub cliacutenicas de la
contractibilidad y relajacioacuten del muacutesculo Se recomienda un ecocardiograma y ECG en el momento del
diagnoacutestico cada 2 antildeos hasta los diez antildeos de edad y anualmente despueacutes de los diez antildeos
Compromiso Osteoarticular
Aproximadamente un 21 de los nintildeos presentan fracturas relacionadas a caiacutedas frecuentes y a
osteoporosis propia de la falta de movilidad y agravada por el tratamiento corticoesteroidal Las maacutes
frecuentes son a nivel de columna vertebral habitualmente asintomaacuteticas
La debilidad de los muacutesculos intercostales y diafragma conduce a escoliosis progresiva que se hace
evidente cuando el nintildeo ha perdido la marcha y que es de manejo quiruacutergico
Compromiso Respiratorio
La debilidad afecta la funcioacuten pulmonar provocando hipoventilacioacuten alteraciones en el intercambio
gaseoso y en la actividad mucociliar provocando hipercapnia especialmente nocturna con trastornos
del suentildeo y malestar y somnolencia durante el diacutea Se ha demostrado que la ventilacioacuten no invasiva es
efectiva en el manejo de los siacutentomas y aumenta la sobrevida
DIAGNOacuteSTICO
El diagnoacutestico se basa en la historia cliacutenica y el examen fiacutesico siendo importante la historia familiar de
individuos afectados en la liacutenea materna
25
El examen maacutes utilizado es la medicioacuten de niveles de Creatinkinasa seacuterica habitualmente
aumentados en maacutes de 10 veces los valores normales Otras enzimas con valores aumentados
incluyen la Aldosa LDH y transaminasas
La biopsia muscular muestra degeneracioacuten de fibras musculares con reemplazo por tejido conectivo y
el estudio con inmunomarcacioacuten con anticuerpos anti-distrofina confirma la ausencia de la proteiacutena
distrofina El estudio geneacutetico realizado mediante teacutecnica de PCR detecta un 70 de las mutaciones
Hacer un diagnoacutestico precoz tiene implicancias para el paciente y para su familia ya que 60-70 de las
madres son portadoras de la mutacioacuten
TRATAMIENTO
El tratamiento comuacuten a la mayoriacutea de las distrofias musculares tiene por objetivo mejorar la calidad
de vida prevenir complicaciones y mantener la deambulacioacuten autoacutenoma el mayor tiempo posible Se
basa principalmente en mantener vida activa enfatizando posturas adecuadas y prevencioacuten de
contracturas y evitar sobrepeso y reposo prolongado Es importante mantener escolaridad con las
adaptaciones curriculares necesarias La terapia fiacutesica se dirige a preservar la fuerza muscular y
prevenir contracturas capacitando a los padres para la realizacioacuten de ejercicios de elongacioacuten
diariamente e indicando uso nocturno de oacutertesis tibio-peroneas para prevenir el equinovaro y oacutertesis
isquio-pie para mantener la marcha seguacuten requerimiento Entrenamiento en fuerza o programas de
ejercicio aeroacutebico pueden mejorar la funcioacuten muscular y cardiorespiratoria y evitar la atrofia por
desuso sin embargo el ejercicio excesivo puede causar progresioacuten maacutes raacutepida de la enfermedad
El tratamiento quiruacutergico incluye tenotomiacuteas para correccioacuten de contracturas (debe ser evaluado
cuidadosamente por riesgo de deterioro asociado a reposo y posibilidad de hipertermia maligna) y
correccioacuten quiruacutergica de escoliosis La ventilacioacuten asistida no invasiva nocturna o permanente en
pacientes con hipoventilacioacuten sintomaacutetica mejora la calidad de vida y aumenta la supervivencia
Los corticoesteroides son hasta el momento el uacutenico tratamiento que modifica la evolucioacuten natural de
la enfermedad aumentando el tiempo de marcha autoacutenoma dos antildeos en promedio y con efecto
positivo en funcioacuten pulmonar y cardiaca Los corticoesteroides maacutes utilizados son la prednisona y el
deflazacort No existe consenso sobre la edad de inicio y o de suspensioacuten del tratamiento o el
esquema a emplear La Academia Americana de Neurologiacutea basada en estudios controlados
randomizados recomienda 075 mgkgdiacutea de prednisona o 09 mgkg diacutea de deflazacort similares
en su efectividad El esquema intermitente 10 diacuteas con y 10 diacuteas sin tratamiento no ha sido estudiado
adecuadamente
El rol de la suplementacioacuten de calcio y vitamina D es auacuten controversial Se recomienda adecuar la
dieta y exposicioacuten al sol para mejor aporte de Calcio y vitamina D y suplementar esta uacuteltima si la
concentracioacuten seacuterica cae bajo 20 nglt No hay evidencia que apoye el uso profilaacutectico de
bifosfonatos pero si estaacuten indicados en presencia de fractura vertebral
Actualmente existen protocolos de investigacioacuten que apuntan a la modificacioacuten de la expresioacuten geacutenica
pre-ARNm en los transcritos anormales producto de la mutacioacuten en el gen DMD Las dos estrategias
representativas de este enfoque son la lsquoomisioacuten o salto del exoacutenrsquo (exon skipping) y la lsquoomisioacuten o
translectura del codoacuten de parorsquo (stop codon read through) o la modulacioacuten farmacoloacutegica de otros
genes que influyen en el fenotipo distroacutefico como la utrofina o la miostatina
ESCOLARIDAD
26
Un aspecto frecuentemente considerado erroacuteneamente de baja prioridad es la insercioacuten escolar de los
nintildeos Es importante mantener escolaridad con las adaptaciones curriculares y apoyo psicoloacutegico
necesarios de acuerdo al perfil cognitivo y siacutentomas asociados y tratamiento de trastornos del
aprendizaje El Trastorno por Deacuteficit de Atencioacuten con o sin hiperactividad es muy frecuente y requiere
tratamiento ambiental y farmacoloacutegico apropiado
DISTROFIA MUSCULAR DE BECKER
La edad de inicio de los siacutentomas es entre los cinco y los quince antildeos con una edad promedio de 12
antildeos El compromiso cliacutenico es menor con afectacioacuten cardiacuteaca y cognitiva no tan comunes o tan
graves como en distrofia de Duchenne La escoliosis es infrecuente y las contracturas habitualmente
se reducen soacutelo al tendoacuten de Aquiles Los pacientes con distrofia de Becker mantienen la marcha maacutes
allaacute de los 16 antildeos y hasta la edad adulta El fallecimiento es secundario a insuficiencia respiratoria o
miocardiopatiacutea entre los 30 y 60 antildeos con un promedio a los 40 antildeos El espectro incluye pacientes
con estudios geneacutetico moleculares o de distrofina positivos y con inicio de los siacutentomas despueacutes de los
40 antildeos estos pacientes se clasifican como DMB benigna
El patroacuten de compromiso muscular es similar a la DMD con compromiso inicial de cintura peacutelvica y
cuaacutedriceps e hipertrofia de pantorrillas El compromiso de miembros superiores es maacutes tardiacuteo
alrededor de los 30 antildeos Aproximadamente el 25 de casos se presentan con dolor o calambres de
las pantorrillas durante el ejercicio El valor de CK estaacute muy aumentado El diagnostico diferencial es
con las distrofias de las cinturas en los casos sin historia familiar
Otras formas de presentacioacuten de las Distrofinopatiacuteas incluyen miocardiopatiacutea dilatada mialgias y
calambres con el ejercicio miopatiacutea aislada del cuaacutedriceps y portadoras sintomaacuteticas de distrofia
muscular de Duchenne y Becker Las portadoras de DMD pueden tener miocardiopatiacutea dilatada o
alteraciones cardiacuteaca subcliacutenicas
DISTROFIAS NO DISTROFINOPAacuteTICAS
DISTROFIAS DE CINTURAS
Son un grupo extenso de enfermedades que comparten la presencia de debilidad proximal en cintura
escapular yo peacutelvica de caraacutecter progresivo pero con cliacutenica muy variable aunque habitualmente la
musculatura facial y bulbar estaacuten preservadas La prevalencia es de 2100000 habitantes afectando a
hombres y mujeres La mayoriacutea son autosoacutemicas recesivas aunque tambieacuten hay descritas autosoacutemicas
dominantes (LGMD1) En general estas enfermedades afectan proteiacutenas estructurales de la ceacutelula
muscular que anclan el aparato contraacutectil al sarcolema de la ceacutelula y eacuteste con la matriz extracelular El
fallo de este sistema provoca que la ceacutelula sea sensible al estreacutes mecaacutenico durante la contraccioacuten
muscular y lleva a su ruptura Sin embargo en la LGMD tipo 2A la mutacioacuten afecta a una proteasa
citoplasmaacutetica denominada calpaiacutena La peacuterdida de fuerza muscular se inicia a edades muy variables
en los distintos cuadros desde los 3 hasta los 40 antildeos Algunas se acompantildean de miocardiopatiacutea y
habitualmente las cifras de CK estaacuten elevadas Existen formas graves que han sido agrupadas bajo el
nombre de ldquodistrofia muscular autosoacutemica recesiva de la infanciardquo (DMAR) que aun siendo
geneacuteticamente heterogeacuteneas no difieren fenotiacutepicamente Tienen cliacutenica semejante a la DMD pero
ambos sexos estaacuten afectados con gravedad y curso variable incluso en una misma familia Se inician
precozmente en la infancia perdiendo la marcha alrededor de los 10 antildeos La pseudohipertrofia de
pantorrillas es frecuente el desarrollo cognitivo es normal y fallecen hacia los 20 antildeos La CPK estaacute
27
aumentada 10 a 50 veces la biopsia muestra signos distroacuteficos inespeciacuteficos y el diagnoacutestico se
establece en la actualidad mediante determinacioacuten de algunas de las proteiacutenas asociadas a distrofina
especialmente componentes del complejo sarcoglicano por lo que estas formas son llamadas
ldquosarcoglicanopatiacuteasrdquo
DISTROFIA FACIO ESCAPULO HUMERAL O ENFERMEDAD DE LANDOUZY ndashDEJERINE
La forma claacutesica se hereda en forma autosoacutemica dominante y el gen ha sido mapeado a 4q35 Su
presentacioacuten es extremadamente variable en su severidad y edad de inicio
La forma infantil con frecuencia esporaacutedica se inicia en los primeros antildeos y es raacutepidamente
progresiva con gran debilidad facial e inexpresividad La debilidad que puede ser asimeacutetrica
progresivamente compromete la cintura escapular y posteriormente pelviana con hiperlordosis
lumbar y desviacuteo anterior de la pelvis En ocasiones se asocia a epilepsia retardo mental e hipoacusia
DISTROFIA DE EMERY DREYFUSS
Se caracteriza cliacutenicamente por atrofia muscular y debilidad en una distribucioacuten escaacutepulo-peroneal
Generalmente se inicia en los brazos con debilidad del biacuteceps y triacuteceps con preservacioacuten relativa de
los muacutesculos deltoides que evoluciona posteriormente con debilidad distal de extremidades
inferiores Contracturas a nivel de codos y tendones de Aquiles con marcha en puntas de pies o
ocurren precozmente seguidas por contracturas de la columna vertebral con espina riacutegida La
miocardiopatiacutea es muy frecuente presentaacutendose con bloqueo auriculoventricular que puede llevar
muerte suacutebita en aproximadamente el 50 de los individuos afectados generalmente en la adultez
temprana
Existen dos formas geneacuteticas La maacutes frecuente es la recesiva ligada al cromosoma X relacionada a
una mutacioacuten en el gen de la proteiacutena de la membrana nuclear Emerina en Xq28 y una forma
autosoacutemica habitualmente dominante asociada a mutaciones en el cromosoma 1q21 que codifica
para Lamina AC constituyente fundamental de la lamina nuclear
DISTROFIAS MUSCULARES CONGEacuteNITAS
Es un grupo heterogeacuteneo de enfermedades caracterizadas por hipotoniacutea debilidad muscular y
contracturas presentes desde el nacimiento o de aparicioacuten dentro del primer antildeo de vida asociados a
cambios distroacuteficos en la biopsia muscular Se excluyen otras miopatiacuteas congeacutenitas del recieacuten nacido
como tambieacuten la distrofia miotoacutenica congeacutenita La creatinkinasa puede estar normal o elevada y la
electromiografiacutea es miopaacutetica Existe una forma claacutesica y otras asociadas a alteraciones oculares
(corneales cataratas displasias retinianas) y malformaciones cerebrales como los siacutendromes de
Walker-Warburg y Muacutesculo ndash oacuteculo ndash cerebro y la DMC de Fukuyama de alta prevalencia en Japoacuten
que se asocia a alteraciones tipo paquigiria y polimicrogiria Las formas con deacuteficit de laminina alfa-2
(merosina) proteiacutena constituyente de la matriz extracelular seriacutean maacutes severas y puede asociarse
alteracioacuten difusa de la sustancia blanca cerebral
El conocimiento en geneacutetica y biologiacutea molecular de las DMCs han progresado raacutepidamente siendo la
clasificacioacuten continuamente actualizada accesible en httpwwwmusclegenetableorg Las DMC mas
frecuentes se resumen en la TABLA 14
TABLA 14 TIPOS MAS COMUNES DE DMC
1 Alteraciones en el complejo distrofinaglicoproteiacutenas ndash matiz extracelular
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- DMC con deficiencia del merosina (tipo 1A )
2 Alteraciones del colaacutegeno VI
- Tipo Ullrich y miopatiacutea de Bethlem
3 Alteraciones de la glicosilacioacuten de alfa-distroglicanos
- DMC fukuyama
- ldquoMuacutesculo-ojo-cerebrordquo
- Siacutendrome del Walker-Warburg
- Tipo 1C
- Tipo 1D
4 Deficiencia de alfa 7 integrina
5 Sin relacioacuten con complejo distrofinaglicoproteiacutenas ndash matiz extracelular
- DMC con columna vertebral riacutegida
- CMD1B
- CMD con deficiencia de lamina AC
El pronoacutestico en todas estas formas es pobre con fallecimiento en la infancia o adolescencia
DISTROFIA MIOTOacuteNICA
Se conocen dos tipos de DM La distrofia miotoacutenica tipo 1 (DM1) o enfermedad de Steinert y la
distrofia miotoacutenica tipo 2 (DM2) denominada PROMM o miopatiacutea proximal miotoacutenica de rara
ocurrencia en la nintildeez
DISTROFIA MIOTOacuteNICA DE STEINERT
Es la maacutes frecuente de las distrofias musculares en el adulto con una prevalencia estimada de 24 a
55 por 100000 habitantes Constituye un trastorno multisisteacutemico heredado en forma autosoacutemica
dominante causado por la expansioacuten anormal de un triplete inestable de bases formado por Citosina
Timina y Guanina (CTG) en la regioacuten 3rsquo no traducida del gen DMPK que codifica una proteinkinasa
que se expresa en el muacutesculo esqueleacutetico (miotonina proteinkinasa) El gen estaacute localizado en el
cromosoma 19q13
El nuacutemero de repeticiones es de 5 a 37 en individuos normales de 50 a 70 en pacientes levemente
afectados y maacutes de 2000 en severamente afectados Individuos con expansiones entre 38 y 49 se
consideran portadores asintomaacuteticos de una premutacioacuten pero los alelos DMPK con maacutes de 37 CTG
repetidos son inestables y se pueden expandir en longitud durante la meiosis y mitosis determinando
mosaicismo somaacutetico y el fenoacutemeno de ldquoanticipacioacutenrdquo en que se produce un aumento de la
severidad cliacutenica en los miembros afectados en generaciones sucesivas
Existe evidencia que el pre-mARN transcripto del gen DMPK forma inclusiones en el nuacutecleo y es
directamente toacutexico provocando un empalme (splicing) anormal de transcripciones de ARNm de otros
genes por compromiso dos familias de proteiacutenas empalmadoras de ARN especiacuteficas a CUG CUGBP1
(CUG binding protein 1) y MNBL (Muscleblind) explicando la afectacioacuten de otros sistemas Se ha
demostrado empalme (splicing) aberrante de Receptor de insulina Canal de Cloro CLCN1 Troponina
cardiaca RYR1 (receptor de rianodina) MTMR1 (myotubularin-related1) SERCA
(sarcoplasmicendoplasmic reticulum Ca2+-ATPase) probablemente asociados al compromiso
muscular receptor N-metil-d-aspartato (NMDAR1) y proteiacutenas Tau y APP (proteiacutena precursora
amiloide) al compromiso del sistema nervioso central
29
CARACTERIacuteSTICAS CLIacuteNICAS
La distrofia miotoacutenica de Steinert se caracteriza por miotoniacutea (dificultad en la relajacioacuten del muacutesculo
luego de su contraccioacuten) y debilidad muscular predominantemente distal cervical y facial La miotoniacutea
puede evidenciarse por la contraccioacuten vigorosa o percutiendo muacutesculos del antebrazo eminencia
tenar o lengua Se asocia a compromiso del muacutesculo liso del sistema nervioso central y endocrino
ojo hueso piel aparato respiratorio sistema inmune y hematopoyeacutetico Los nintildeos tienen con
frecuencia dificultades de aprendizaje y atencioacuten trastornos del lenguaje y encopresis En el adulto se
advierten signos como calvicie cataratas trastornos de la conduccioacuten cardiaca hipogonadismo
hipersomnia trastornos de personalidad y bajo coeficiente intelectual En el estudio diagnoacutestico
destaca presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (no siempre detectables en el nintildeo
pequentildeo) y cambios miopaacuteticos con atrofia de fibras tipo I masas sarcoplaacutesmicas y fibras en anillo en
la biopsia muscular la que ha sido reemplazada por el estudio geneacutetico molecular buscando la
expansioacuten anormal del triplete inestable CTG
DISTROFIA MIOTOacuteNICA CONGEacuteNITA
Praacutecticamente siempre transmitida por la madre dos tercios de las madres afectadas tienen siacutentomas
miacutenimos o ausentes y generalmente no han sido diagnosticadas Se manifiesta en el recieacuten nacido por
hipotoniacutea global insuficiencia respiratoria y trastorno de alimentacioacuten o alteraciones ortopeacutedicas
como pie Bot y al examen destaca diplejia facial con boca en V invertida y debilidad generalizada La
EMG generalmente no muestra descargas miotoacutenicas y la biopsia es inespeciacutefica Es frecuente la
presencia de macrocefalia con ventriacuteculomegalia no hipertensiva El diagnoacutestico se establece sobre la
base de la cliacutenica del nintildeo y examen cliacutenico y electrofisioloacutegico de la madre y al estudio geneacutetico
molecular La gran mayoriacutea evoluciona con retardo mental moderado a severo deacuteficit atencional
escoliosis La hipotoniacutea debilidad y compromiso respiratorio mejoran con el desarrollo pero sin una
recuperacioacuten completa La miotoniacutea se hace manifiesta despueacutes de los 6 antildeos
TRATAMIENTO
Se basa en medidas generales comunes a miopatiacuteas y medidas maacutes especiacuteficas relacionadas a la
sintomatologiacutea presente
La expectativa de vida en DM1 es de 53 antildeos la mayoriacutea fallece de compromiso cardiorrespiratorio
taquiarritmias y bloqueos de conduccioacuten cardiacuteaca pueden ser responsables de hasta 30 de los
fallecimientos algunos de las cuales pueden prevenirse con la insercioacuten temprana de marcapasos o
desfibriladores Se recomienda evaluacioacuten cardioloacutegica anual auacuten en pacientes asintomaacuteticos
La presencia de fatiga y somnolencia excesiva requieren un estudio de suentildeo que permite definir la
necesidad de asistencia ventilatoria no invasiva nocturna Si los siacutentomas persisten o el estudio de
suentildeo es normal se pueden utilizar estimulantes de CNS (modafinilo anfetamina o metilfenidato)
Pese a que la incidencia de diabetes probablemente no es mayor en DM1 que en poblacioacuten general es
frecuente la intolerancia a la glucosa
Los siacutentomas gastrointestinales disfagia diarrea o constipacioacuten y encopresis requieren manejo de
dieta y teacutecnicas de alimentacioacuten
En los nintildeos es necesario hacer intervencioacuten escolar para lograr integrarlos a educacioacuten regular
MIOTONIacuteA
Las principales drogas sometidas a ensayos cliacutenicos para la miotoniacutea son bloqueadores de canales de
sodio (mexiletina fenitoiacutena procainmida) antidepresivos triciacuteclicos benzodiacepinas antagonistas
del calcio taurina y prednisolona y han sido objeto de una revisioacuten Cochrane La mayoriacutea de los
30
pacientes no estaacuten limitados por la miotoniacutea y rechazan el uso de medicamentos potencialmente
arritmogeacutenicos
TERAPIA GEacuteNICA
Los avances en la comprensioacuten de los mecanismos moleculares implicados en la distrofia miotoacutenica
han conducido a nuevos enfoques para tratamientos maacutes concretos y eficaces El desarrollo de
tratamientos moleculares especiacuteficos ha logrado gran eacutexito in vitro y en modelos animales
MIOPATIacuteAS CONGEacuteNITAS
Las miopatiacuteas congeacutenitas (MC) son un grupo de enfermedades neuromusculares frecuentemente
hereditarias y geneacuteticamente heterogeacuteneas que se presentan comuacutenmente en la infancia con
hipotoniacutea y debilidad muscular Son en general poco o lentamente progresivas y presentan
alteraciones morfoloacutegicas estructurales en la biopsia muscular que son caracteriacutesticas si no
patognomoacutenicas Estas alteraciones se asocian en un nuacutemero importante de casos a predominio de
fibras tipo I yo a hipotrofia de eacutestas Este grupo de enfermedades ha sido reconocido y caracterizado
gracias a la aplicacioacuten de teacutecnicas enzimohistoquiacutemicas y microscopiacutea electroacutenica conocieacutendose en la
actualidad maacutes de 40 de estos trastornos algunos de ellos muy infrecuentes cuya identidad es auacuten
controversial No obstante su inicio generalmente precoz y curso no progresivo existen formas de
inicio tardiacuteo por ejemplo en la miopatiacutea nemaliacutenica y curso raacutepidamente fatal como en formas de
miopatiacutea nemaliacutenica yo miotubular
Desde el punto de vista cliacutenico a la hipotoniacutea y debilidad muscular generalizada se asocian dificultades
en la succioacuten llanto deacutebil complicaciones respiratorias y retraso en el desarrollo motor Es
caracteriacutestica la debilidad de muacutesculos faciales y extraoculares ptosis palpebral dismorfias aspecto
marfanoide paladar ojival deformidades esqueleacuteticas contracturas luxacioacuten congeacutenita de cadera
compromiso cardiacuteaco mialgias sindrome de espina riacutegida e hipertermia maligna No existen
caracteriacutesticas cliacutenicas especiacuteficas de cada MC si bien hay algunos elementos que se asocian maacutes
frecuentemente a algunos de estos cuadros Por ejemplo el compromiso extraocular es maacutes frecuente
en la miopatiacutea miotubular la insuficiencia respiratoria en la nemaliacutenica y la luxacioacuten de cadera y
contracturas en la enfermedad del Foco Central (Central Core)
Los reflejos osteotendiacuteneos estaacuten disminuidos o ausentes la creatinfosfokinasa (CPK) es normal o
levemente aumentada y la electromiografiacutea muestra un patroacuten miopaacutetico inespeciacutefico
La biopsia muscular es esencial para el diagnoacutestico y debe ser efectuada con teacutecnicas histoquiacutemicas y
microscopiacutea electroacutenica
El pronoacutestico es en general benigno una vez que superan la etapa precoz de dificultades respiratorias y
alimentacioacuten
Existe gran heterogeneidad fenotiacutepica incluso dentro de una misma familia asiacute hay familiares
afectados sin siacutentomas significativos en los que el examen cliacutenico revela alteraciones leves y la biopsia
muestra hallazgos caracteriacutesticos
MIOPATIacuteA NEMALIacuteNICA
Su nombre deriva del griego ldquonemardquo que significa hilo dado que la caracteriacutestica central en la biopsia
es la presencia de hilos o bastoncitos en posicioacuten subsarcolemal o central en la fibra muscular La
alteracioacuten geneacutetica se ha localizado en el cromosoma 1q21-q23 heredaacutendose generalmente en forma
autosoacutemica dominante con penetrancia variable
Puede presentarse como forma neonatal grave con debilidad generalizada artrogriposis compromiso
de bulbar trastorno de alimentacioacuten insuficiencia respiratoria y bronconeumonias recurrentes que
31
pueden causar la muerte dentro del primer antildeo de vida Una segunda forma maacutes leve se presenta en
el lactante con retraso en la adquisicioacuten de hitos motores debilidad de predominio proximal facies
miopaacutetica paladar ojival cifosis displasia de caderas o pie cavo Se han descrito ademaacutes formas
intermedias y de inicio en el adulto con compromiso cardiaco prominente que probablemente
corresponde a una entidad separada Se han identificado varios genes involucrados en la MN El gen
TPM3 en Cr1q21 que codifica la alfa tropomiosina y es responsable de la forma autosoacutemica
dominante NEB en 2q2122 que codifica la nebulina y se relaciona con las formas recesivas claacutesicas
ACTA1 que codifica la alfa actina TPM2 la beta tropomiosiona y TNNT1 la troponina T
MIOPATIacuteA DEL FOCO CENTRAL (Central Core)
Se caracteriza por la presencia en los sarcoacutemeros de fibras de tipo 1 de zonas (cores) que no se tintildeen
con tinciones oxidativas (NADH SDH y COX) predominantemente centrales pero ocasionalmente
pueden ser exceacutentricas en ubicacioacuten y extenderse a lo largo del eje de las fibras musculares a traveacutes
de varios sarcoacutemeros
Se hereda habitualmente en forma autosoacutemica dominante El gen principal asociado con este
trastorno es el gen del receptor de rianodina (RYR1) en el cromosoma 19q13 que tambieacuten estaacute
vinculado a hipertermia maligna (HM) Tanto HM como enfermedad del foco central son trastornos de
canales de liberacioacuten de calcio y los pacientes tienen riesgo de HM porque hay mutaciones que
causan ambos fenotipos
Se presenta con retraso motor hipotoniacutea y debilidad en el lactante o preescolar No hay compromiso
bulbar ni facial y tampoco atrofia muscular Se asocian alteraciones esqueleacuteticas como pie cavo
escoliosis luxacioacuten de cadera y contracturas en extremidades La susceptibilidad especial de estos
pacientes a hipertermia maligna debe tenerse en cuenta cuando deben ser sometidos a
intervenciones quiruacutergicas
MIOPATIacuteA CENTRONUCLEAR O MIOTUBULAR
La miopatiacutea Centronuclear (MCN) comprende un grupo de miopatiacuteas congeacutenitas definidas
patoloacutegicamente por la presencia de nuacutecleos centrales en una alta proporcioacuten de fibras musculares
Las caracteriacutesticas cliacutenicas y antecedentes geneacuteticos son heterogeacuteneos Existe una forma ligada al
cromosoma X (OMIM 310400) una autosoacutemica recesiva (255200 OMIM) y formas autosoacutemicas
dominantes (160150 OMIM) El teacutermino miopatiacutea miotubular fue usado previamente debido a las
similitudes morfoloacutegicas con miotubos fetales sin embargo en la actualidad este teacutermino se reserva
para la forma de inicio neonatal grave asociada a antecedentes de polihidroamnios y disminucioacuten de
movimientos fetales con debilidad severa y compromiso de muacutesculos respiratorios que lleva a
fallecimiento en un nuacutemero importante de casos La EMG y CPK pueden ser normales El diagnostico
diferencial maacutes importante es con la Distrofia Miotoacutenica Congeacutenita
La MNC recesiva y dominante se caracteriza por desarrollo motor retrasado cara fina y alargada con
ptosis y oftalmoparesia facies miopaacutetica debilidad de predominio proximal y de flexores de cuello y
frecuentemente deformidades de los pies
MIOPATIacuteA POR DESPROPORCIOacuteN CONGEacuteNITA DE TIPOS DE FIBRAS (DCTF)
La DCTF es una miopatiacutea no progresiva generalmente de herencia autosoacutemica recesiva que se
manifiesta por hipotoniacutea congeacutenita y debilidad muscular de intensidad variable Aunque infrecuente
32
puede presentarse en forma grave con insuficiencia respiratoria y muerte precoz Puede existir
compromiso facial generalmente leve artrogriposis y luxacioacuten congeacutenita de cadera
Se describe claacutesicamente que estos pacientes mejoran con la edad lo que se ha atribuido a hipertrofia
ldquocompensatoriardquo de las fibras tipo 2 La caracteriacutestica histoloacutegica que define esta miopatiacutea es el
predominio de fibras tipo I y la diferencia desproporcionada (mayor al 45) de tamantildeo entre las
fibras de tipo I y las de tipo II
Estos hallazgos patoloacutegicos se han descrito asociados a otras enfermedades neuromusculares y
tambieacuten por lesiones del sistema nervioso central lo que hace discutible su validez como entidad
nosoloacutegica
OTRAS MIOPATIacuteAS CONGEacuteNITAS
Basaacutendose en la histoquiacutemica y microscopiacutea electroacutenica se han identificado una serie de otras MC cuyo
diagnoacutestico es esencialmente histopatoloacutegico
Otras miopatiacuteas de menor frecuencia son miopatiacuteas de focos muacuteltiples (multicore) miopatiacutea de
agregados tubulares de cuerpos de huellas dactilares de cuerpos esferoides de cuerpos reductores
sarcotubular por lisis miofibrilar relacionadas a desmina etc constituyendo en la actualidad maacutes de
40 tipos que auacuten estaacuten en investigacioacuten y son motivo de controversia
MIOPATIacuteAS METABOacuteLICAS
En reposo la mayor parte de la energiacutea para el muacutesculo esqueleacutetico proviene de la oxidacioacuten de aacutecidos
grasos Durante la contraccioacuten muscular la energiacutea es provista inicialmente por ATP y fosfocreatina
contenidos en el muacutesculo y luego por carbohidratos y liacutepidos y en menor grado por aminoaacutecidos
Alteraciones en alguna de estas viacuteas generadoras de energiacutea a nivel muscular dan origen a las
miopatiacuteas metaboacutelicas
Aparte del sustrato energeacutetico la contraccioacuten muscular oacuteptima requiere de la presencia de iones
siendo los maacutes importantes el calcio sodio potasio y cloro Alteraciones en la concentracioacuten de estos
iones o en sus canales ioacutenicos son causa de siacutentomas constituyendo las llamadas ldquocanalopatiacuteasrdquo
Las miopatiacuteas metaboacutelicas se manifiestan por tres siacutendromes cliacutenicos siacutentomas permanentes
(debilidad muscular progresiva) siacutentomas episoacutedicos o de disfuncioacuten muscular intermitente o
siacutendromes en que coexisten ambos tipos de siacutentomas Pueden clasificarse en primarias (Trastornos del
metabolismo del glicoacutegeno del metabolismo de los liacutepidos y mitocondriopatiacuteas y trastornos de canales
ioacutenicos) y secundarias (endocrinas por drogas infecciosas y asociadas a trastornos sisteacutemicos y
enfermedades carenciales)
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL GLICOacuteGENO
Los trastornos del metabolismo del glicoacutegeno son causados por defectos enzimaacuteticos en la
degradacioacuten del glicoacutegeno y su acumulacioacuten en hiacutegado muacutesculo o en forma generalizada seguacuten la
localizacioacuten de la enzima deficiente Las glicogenosis que afectan el muacutesculo se presentan
cliacutenicamente como hipotoniacutea y debilidad muscular o intolerancia al ejercicio con mialgias calambres o
mioglobinuria
Las glicogenosis maacutes frecuentes en la infancia son
1 GLICOGENOSIS TIPO II DEacuteFICIT DE MALTASA ACIDA
33
Es la forma maacutes grave de glicogenosis y su forma claacutesica la enfermedad de Pompe se inicia en el
recieacuten nacido y se manifiesta por severa hipotoniacutea y debilidad muscular generalizada macroglosia
hepatomegalia cardiomegalia masiva compromiso respiratorio e insuficiencia cardiacuteaca que llevan a
fallecimiento antes de los 2 antildeos de edad La biopsia muscular muestra una miopatiacutea vacuolar PAS-
positiva con distorsioacuten del patroacuten miofibrilar normal La herencia es autosoacutemica recesiva y el gen ha
sido localizado en el cromosoma 17q23-q25
2 GLICOGENOSIS TIPO V DEFICIENCIA DE FOSFORILASA
La glicogenosis tipo V o enfermedad de Mc Ardle se manifiesta con calambres desencadenados por el
ejercicio generalmente en edad preescolar La biopsia muestra ausencia de fosforilasa muscular y
exceso de glicoacutegeno con tincioacuten de PAS y microscopiacutea electroacutenica
3 GLICOGENOSIS TIPO VII DEFICIENCIA DE FOSFOFRUCTOKINASA
La cliacutenica es ideacutentica a la enfermedad de Mc Ardle sin embargo hay casos atiacutepicos con debilidad
congeacutenita contracturas retardo mental y opacidades corneales
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LOS LIacutePIDOS
Los defectos en la oxidacioacuten de aacutecidos grasos pueden manifestarse como descompensacioacuten
metaboacutelica aguda con relacioacuten al ayuno compromiso croacutenico en tejidos dependientes de oxidacioacuten de
aacutecidos grasos episodios recurrentes de hipoglicemia hipocetoacutesica o alteraciones en la cantidad de
carnitina total o esterificada
TRASTORNOS DEL SISTEMA DE LA CARNITINA
Los sistemas enzimaacuteticos relacionados a la L-carnitina permiten la transferencia de los aacutecidos grasos
de cadena larga desde el citoplasma a la matriz mitocondrial para su beta-oxidacioacuten
Se pueden dividir en
deficiencias primaria (muscular renal sisteacutemica) y secundaria de carnitina
deficiencia de Carnitina-palmitoyl - transferasa (CPT) I y II
deficiencia de Carnitina-acylcarnitina translocasa
DEFICIENCIA PRIMARIA DE CARNITINA Se produce una disminucioacuten de oxidacioacuten de aacutecidos grasos con
aumento en la formacioacuten de trigliceacuteridos Se presenta en una forma miopaacutetica con hipotoniacutea y
debilidad proximal de inicio entre el primer antildeo y la segunda deacutecada de vida de progresioacuten lenta con
cardiomiopatiacutea e insuficiencia cardiaca congestiva La forma sisteacutemica puede iniciarse en la lactancia
con fatigabilidad voacutemitos dolor abdominal y compromiso pondoestatural Cursa con episodios de
hipoglicemia no cetoacutesica y encefalopatiacutea episoacutedica El muacutesculo presenta depoacutesito de liacutepidos por
acumulacioacuten de trigliceacuteridos Se trata con glucosa intravenosa dieta pobre en grasas L-carnitina y
evitacioacuten de ayuno
DEFICIENCIA DE CARNITINA - PALMITOYLTRANSFERASA II (CPT II )
La deficiencia CPT II es el trastorno del metabolismo lipiacutedico maacutes frecuente en el muacutesculo Existen 2
formas una maacutes comuacuten benigna o muscular claacutesica (de inicio tardiacuteo) y una forma grave infantil con
compromiso hepaacutetico y cardiacuteaco
34
DEFICIENCIA DE CPT I
La deficiencia de CPT I similar a la deficiencia de CPT II en su forma infantil cursa con episodios
caracterizados por encefalopatiacutea hepatomegalia grasa acidosis tubular renal proximal yo distal
hipoglicemia hipocetoacutesica hiperamonemia leve aumento de transaminasas y aacutecidos grasos libres sin
debilidad muscular ni cardiomiopatiacutea
DEFICIENCIA DE CARNITINA ACILCARNITINA TRANSLOCASA (CACT)
Se presenta con convulsiones apnea y bradicardia del recieacuten nacido probablemente desencadenado
por ayuno evolucionando posteriormente con hipotoniacutea debilidad muscular y hepatomegalia
TRASTORNOS MITOCONDRIALES
Las alteraciones del metabolismo mitocondrial afectan especialmente tejidos con alta demanda
energeacutetica manifestaacutendose con siacutentomas de compromiso neuromuscular aislado o multisisteacutemico
(sistema nervioso central cardiacuteaco renal endocrino digestivo visual auditivo etc) en un mismo
individuo o en una misma familia
Existen siacutendromes con compromiso muscular predominante como la deficiencia de citocromo C Oxidasa
(COX) el S de Kearns Sayre y cuadros donde los signos de disfuncioacuten de SNC toman preponderancia
sobre los problemas musculares
Las combinaciones de siacutentomas configuran diversos siacutendromes denominados en base a los siacutentomas maacutes
prominentes y entre ellos destacan
1) Epilepsia Miocloacutenica con Fibras Rojas Rasgadas (MERRF)
Causado generalmente por mutacioacuten A8344G en el ADNmt se presenta a cualquier edad con
epilepsia miocloacutenica ataxia y miopatiacutea con presencia de una alteracioacuten caracteriacutestica en la
biopsia muscular como son las fibras rojas rasgadas (FRR) Se asocia habitualmente a demencia
neuropatiacutea perifeacuterica miopatiacutea atrofia oacuteptica sordera y disfuncioacuten tubular renal
2) MELAS (Encefalomiopatiacutea Mitocondrial con Acidosis Laacutectica y episodios tipo Accidentes
Vasculares Cerebrales) Se caracteriza por episodios tipo accidente cerebrovascular
generalmente en joacutevenes con acidosis laacutectica al menos durante el episodio asociado a veces a
miopatiacutea demencia o ambas En 80 de los casos el anaacutelisis geneacutetico en sangre confirma una
mutacioacuten del nucleoacutetido 3243 del RNA de transferencia con cambio de A por G (MELAS A3243G)
y en el 20 restante otras mutaciones
3) Oftalmoplejia externa progresiva croacutenica (CPEO)
Se caracteriza por ptosis palpebral y oftalmoparesia simeacutetrica de inicio insidioso asociada a
miopatiacutea proximal de curso lento y progresivo La oftalmoparesia es generalmente conjugada
especialmente de mirada vertical aunque puede haber diplopia transitoria
El teacutermino CPEO ndashplusrdquo alude a cuadros que presentan compromiso de otros tejidos aparte
de la musculatura extraocular
4) Siacutendrome de Kearns-Sayre (SKS)
Causado por deleciones del ADNmt se manifiesta por oftalmoplejia externa progresiva
retinopatiacutea pigmentaria de inicio antes de los 20 antildeos compromiso cerebeloso bloqueos de
35
conduccioacuten cardiacuteaca (manifestados por siacutencope paro e insuficiencia cardiaca) e
hiperproteinorraquia (gt100 mgdL) Otras manifestaciones asociadas son retraso puberal talla
baja diabetes mellitus e hipoparatiroidismo En las neuroimaacutegenes pueden encontrarse
hipodensidades o calcificaciones en los ganglios de la base Los defectos de la conduccioacuten son
causa de muerte frecuente por lo que su diagnoacutestico es indicacioacuten de marcapaso
5) Neuropatiacutea Oacuteptica Hereditaria de Leber (LHON)
Puede manifestarse por disminucioacuten o peacuterdida de agudeza visual uni o bilateral de inicio entre los
20 y 30 antildeos en asociacioacuten variable con muacuteltiples otros siacutentomas temblor ataxia compromiso
cordonal posterior corticoespinal yo medular neuropatiacutea perifeacuterica distoniacutea sordera
deformidades esqueleacuteticas y encefalopatiacutea infantil El fenotipo variacutea seguacuten sexo y tipo de
mutacioacuten
5) Neuropatiacutea Ataxiay Retinitis Pigmentosa (NARP)
Se manifiesta por neuropatiacutea sensitiva retinitis pigmentosa ataxia cerebelosa y compromiso de
sistema nervioso central variable con retraso del desarrollo epilepsia yo demencia
6) Sindrome de Wolfram (DIDMOAD)
Manifestado por la asociacioacuten de diabetes insiacutepida diabetes mellitus insulino dependiente
atrofia oacuteptica y sordera
7) Sindrome Mioneurogastrointestinal (MNGIE) o tambieacuten conocido como POLIP por la asociacioacuten
de polineuropatiacutea oftalmoplejia leucoencefalopatiacutea y pseudo obstruccioacuten intestinal con diarreas
croacutenicas recurrentes Se han detectado en estos pacientes deleciones muacuteltiples del ADNmt y en el
anaacutelisis enzimaacutetico defectos del complejo I yo IV de la cadena respiratoria mitocondrial
8) Sindrome de Leigh o Encefalopatiacutea Necrotizante Subaguda
Se presenta en la infancia con regresioacuten del desarrollo psicomotor ataxia oftalmoplejia atrofia
oacuteptica nistagmus distoniacutea piramidalismo y anomaliacuteas respiratorias Se asocia a
hiperintensidades bilaterales de los ganglios basales cerebelo y troncoencefaacutelico en T2 en
resonancia magneacutetica Este cuadro puede ser causado por deficiencias en distintas enzimas y por
alteraciones geneacuteticas tanto en ADN nuclear como mitocondrial
Desde el punto de vista bioquiacutemico se han descrito diferentes manifestaciones asociadas a la deficiencia
de complejos enzimaacuteticos de la cadena respiratoria
1) ALTERACIONES DE LA CADENA RESPIRATORIA
a DEFICIENCIA DE COMPLEJO I puede presentarse mediante tres formas cliacutenicas una de ellas
de inicio neonatal con acidosis laacutectica hipotoniacutea debilidad cardiomiopatiacutea e insuficiencia
cardiopulmonar
b DEFICIENCIA DE COMPLEJO III una de sus formas de presentacioacuten es una encefalomiopatiacutea
con compromiso multisisteacutemico de inicio precoz con acidosis laacutectica e hipotoniacutea severa
generalizada
36
c DEFICIENCIA DE COMPLEJO IV CITOCROMO C OXIDASA (COX) Se manifiesta por hipotoniacutea
grave e insuficiencia respiratoria en periacuteodo de recieacuten nacido o lactancia precoz Se han
descrito formas benigna y fatal La deficiencia de COX se asocia al Siacutendrome de Leigh
2) DELECIONES MULTIPLES DE ADN MITOCONDRIAL (ADNMT)
Es un trastorno de la sentildealizacioacuten intergenoacutemica entre el ADN nuclear y el mitocondrial Se
caracteriza por una oftalmoplejia externa croacutenica progresiva intolerancia al ejercicio debilidad de
musculatura respiratoria y extremidades cataratas sordera endocrinopatiacuteas ataxia y muerte
precoz aunque deleciones parciales son compatibles con un curso maacutes benigno Cursa con
acidosis laacutectica y fibras rojas raiacutedas en la biopsia muscular
TRASTORNOS DE LOS CANALES IOacuteNICOS (CANALOPATIacuteAS)
Son causados por alteraciones en los canales de membranas celulares que regulan el paso de iones
Habitualmente se inician en la infancia aunque algunos tipos especiacuteficos como la Miotoniacutea Congeacutenita
de Thomsen y la Miotoniacutea Respondedora a Acetazolamida pueden ser evidentes en el recieacuten nacido
con blefaroespasmo tras el llanto o estornudo y dificultad para tragar liacutequidos friacuteos El diagnoacutestico se
basa en la presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (EMG) y el estudio de los padres
ya que ambos cuadros son de herencia dominante La Miotoniacutea Congeacutenita de Becker es un cuadro
similar pero de herencia recesiva
El tratamiento se basa en faacutermacos que reducen el aumento de excitabilidad de la membrana De las
muacuteltiples drogas probadas la Mexiletina es la droga de eleccioacuten y la Miotonia respondedora a
acetazolamida responde espectacularmente a eacuteste faacutermaco
PARAMIOTONIA CONGEacuteNITA (Enfermedad de Von Eulenburg)
Se caracteriza por miotoniacutea paradojal que aumenta con el ejercicio continuo Los siacutentomas se
presentan desde el nacimiento aunque las crisis de debilidad aparecen habitualmente cerca de la
adolescencia La electromiografiacutea muestra descargas miotoacutenicas auacuten a temperaturas normales
CONCLUSIONES
Aunque auacuten no existe un tratamiento curativo el conocimiento desarrollado en las uacuteltimas deacutecadas
sobre las enfermedades neuromusculares ha significado mejoras sustanciales en la vida de las
personas afectadas y es la base en la que actualmente se fundamentan practicas cliacutenicas y protocolos
de investigacioacuten que abordan una amplia base de enfoques que prometen terapias mas especificas en
estos cuadros
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6
Evaluacioacuten de fuerza muscular
Se evaluacutean muacutesculos proximales y distales de las 4 extremidades cara y cuello definiendo la
distribucioacuten de la debilidad que permite definir compromiso de motoneurona raiacutez plexo nervio
perifeacuterico unioacuten neuromuscular o muacutesculo Para cuantificar fuerza la escala maacutes utilizada es la Escala
del Medical Research Council (TABLA 4)
TABLA 4 Escala de Medical Research Council (MRC)
5 fuerza normal
4 movimiento activo contra gravedad y resistencia
3 movimiento activo contra gravedad
2 movimiento sin gravedad
1 se palpa contraccioacuten muscular
0 ausencia de contraccioacuten
Evaluar la presencia de miotoniacutea (prolongacioacuten en el tiempo de relajacioacuten del muacutesculo tras la
contraccioacuten) de accioacuten al efectuar un movimiento como empuntildear la mano y de percusioacuten La
miotoniacutea es un fenoacutemeno caracteriacutestico de las miotoniacuteas congeacutenitas paramiotoniacutea algunas de las
Paraacutelisis Perioacutedicas y Distrofia Miotoacutenica de Steinert
El examen de movilidad articular permite identificar contracturas secundarias a muacutesculos
antagonistas con distinto grado de debilidad Las contracturas son maacutes frecuentes en las distrofias
musculares y menos prominentes y maacutes tardiacuteas en las atrofias neurogeacutenicas
El examen de los reflejos osteotendiacuteneos ayuda a definir la topografiacutea de la afeccioacuten En las
enfermedades de motoneurona la hipo o arreflexia es global o de predominio proximal y en las
neuropatiacuteas es de predominio distal En el caso de las radiculopatiacuteas o plexopatiacuteas dependeraacute del
segmento comprometido
Las caracteriacutesticas del examen en el compromiso de la Unidad Motora se resumen en la TABLA 5
TABLA 5 SEMIOLOGIacuteA DE LAS ENFERMEDADES DE LA UNIDAD MOTORA
Debilidad Atrofia ROT Compromiso
sensitivo Contracturas
Motoneurona Proximal +++ ausentes no tardiacuteas
Raiacuteces Radicular +++ radicular dermatoacutemico no
Plexos Poliradicular +++ poliradicular plexual raras
Nervio
perifeacuterico Distal +++
disminuidos
distal distal tardiacuteas
Unioacuten
neuromuscular Fatigabilidad no normales no no
Muacutesculo Proximal ++ disminuidos
proximales no precoces
7
LABORATORIO
ENZIMAS MUSCULARES
Muchas enzimas aumentan sus niveles seacutericos en enfermedades musculares transaminasas lactato
dehidrogenasa (LDH) aldolasa y creatinkinasa o creatinfosfokinasa (CK) La necrosis de fibras
musculares aumenta la concentracioacuten seacuterica de CK pero es necesario considerar que tambieacuten lo
aumentan el trauma muscular y el parto (vaginal o cesaacuterea) especialmente durante las primeras 30
horas post parto
ELECTROFISIOLOGIacuteA
La evaluacioacuten electrofisioloacutegica incluye el estudio de conduccioacuten nerviosa sensitiva y motora y el
registro de la actividad eleacutectrica muscular mediante electrodos de aguja introducidos en el muacutesculo
En la electromiografiacutea se analiza
Actividad de insercioacuten que corresponde al dantildeo mecaacutenico provocado en las fibras con la insercioacuten de
la aguja
Actividad espontaacutenea en reposo presencia de fasciculaciones fibrilaciones y ondas positivas
caracteriacutesticas de denervacioacuten La insercioacuten de la aguja puede provocar descargas repetitivas de
potenciales de accioacuten como en las miotoniacuteas o raacutefagas de potenciales de denervacioacuten (ondas
positivas)
Potenciales de accioacuten de unidad motora La activacioacuten del muacutesculo provoca descarga de potenciales de
accioacuten de unidad motora (PAUM) voluntarios que son analizados en cuanto a su duracioacuten amplitud y
fases El PAUM normal tiene 2 a 3 fases dura entre 5 y 15 mseg y su amplitud habitualmente no
excede los 5 mV PAUMs breves pequentildeos y polifaacutesicos son caracteriacutesticos de los procesos
miopaacuteticos En los procesos neuropaacuteticos croacutenicos es comuacuten encontrar potenciales de mayor
amplitud anchos y polifaacutesicos
Patroacuten de interferencia Con el aumento de esfuerzo muscular se genera el reclutamiento proporcional
y ordenado de unidades motoras generando un patroacuten de interferencia completo cuando las
unidades motoras individuales no pueden reconocerse Un patroacuten de interferencia completo con
esfuerzo moderado o leve es caracteriacutestico de los procesos miopaacuteticos primarios en que una gran
cantidad de unidades motoras deben reclutarse para generar la contraccioacuten miacutenimo Por el contrario
en los procesos neuropaacuteticos se registra un patroacuten de interferencia simple en que pocas unidades
motoras descargan a frecuencia aumentada
CONDUCCIOacuteN NERVIOSA
El estudio de conduccioacuten nerviosa (VCN) se basa en el registro de potenciales de accioacuten muscular
mediante la estimulacioacuten eleacutectrica de un nervio en dos puntos distintos y midiendo el tiempo de
aparicioacuten de ambos (latencias) lo que permite calcular la velocidad de conduccioacuten del impulso
nervioso Las anormalidades de la conduccioacuten nerviosa permiten dividir las polineuropatiacuteas en
desmielinizantes - con prolongacioacuten de las latencias y disminucioacuten de las velocidades de conduccioacuten
nerviosa- y axonales en que las latencias y las velocidades son normales pero las amplitudes de los
potenciales estaacuten significativamente reducidas
Los valores de la conduccioacuten nerviosa dependen de la edad siendo en el recieacuten nacido del 50 de lo
observado en el adulto y alcanzando los valores del adulto cerca de los 4 antildeos
8
ECOGRAFIacuteA TAC Y RESONANCIA MAGNEacuteTICA DE MUacuteSCULO
Las imaacutegenes de muacutesculo permiten identificar el compromiso selectivo de algunos grupos musculares
en los diferentes segmentos ayudando a orientar el diagnostico
BIOPSIA MUSCULAR
La biopsia muscular puede obtenerse mediante puncioacuten o mediante intervencioacuten quiruacutergica a cielo
abierto La muestra debe ser congelada y sometida a tinciones corrientes teacutecnicas de histoquiacutemica
que permiten diferenciar tipos de fibras y anormalidades estructurales y procedimientos que
permitan el anaacutelisis de proteiacutenas de la membrana de la fibra muscular La microscopia electroacutenica es
de importancia en miopatiacuteas congeacutenitas
GENEacuteTICA MOLECULAR El diagnoacutestico definitivo de muchas de las ENM es posible mediante anaacutelisis
de ADN Los estudios geneacuteticos no permiten distinguir entre fenotipos leves y graves causados por la
misma alteracioacuten geneacutetica por lo que el pronoacutestico sigue dado por el anaacutelisis del conjunto de
elementos cliacutenicos y de laboratorio
Otros estudios
Todos los nintildeos afectados por alguna miopatiacutea deben tener una evaluacioacuten cardiaca completa
(incluyendo electrocardiograma ecocardiograma y un Holter de ritmo en aquellas que cursan con
alteraciones del ritmo cardiacuteaco (Distrofia Miotoacutenica Laminopatiacuteas Emery Driefuss) Exploraciones
neuropsicoloacutegica respiratoria nutricional endocrina oftalmoloacutegica gastrointestinal ortopeacutedica etc
van a depender de la patologiacutea y de las complicaciones maacutes frecuentemente relacionadas a ella
El diagnoacutestico especifico de estas enfermedades permite disentildear un adecuado plan de tratamiento
pesquisa de complicaciones frecuentes asociadas cada cuadro y una asesoriacutea geneacutetica oportuna
ENFERMEDADES MAS FRECUENTES EN EDAD PEDIATRICA
ATROFIAS MUSCULARES ESPINALES (AME)
Son enfermedades hereditarias (autosoacutemicas recesivas) caracterizadas por degeneracioacuten de las
neuronas motoras del asta anterior y de los nuacutecleos motores bulbares El gen alterado ubicado en el
cromosoma 15q112-133 ha sido llamado ldquogen de la supervivencia de las motoneuronasrdquo (SMN gene)
y relacionado al proceso de apoptosis
Se manifiestan cliacutenicamente por debilidad hipotoniacutea arreflexia fasciculaciones de la lengua
trastornos respiratorios contracturas y escoliosis El desarrollo intelectual es normal en todas las
formas de la enfermedad
Se han clasificado seguacuten edad de presentacioacuten y severidad en tres formas (TABLA 6)
TABLA 6 CLASIFICACIOacuteN CLIacuteNICA DE LA ATROFIAS ESPINALES (AME)
tipo inicio curso fallecimiento
1 (grave) RN - 6 meses no se sientan lt 2 antildeos
2 (intermedio) lt 18 meses no se paran gt 2 antildeos
3 (leve) gt 18 meses se paran solos adulto
9
En la praacutectica puede ser difiacutecil definir el momento de inicio y delimitar las tres formas descritas asiacute se
ha sugerido que existe un continuo entre las formas severas y precoces en un extremo y las leves de
inicio tardiacuteo en el otro
AME tipo 1 Enfermedad de Werdnig-Hoffmann
Se inicia habitualmente en los primeros 6 meses de vida Los recieacuten nacidos con debilidad e hipotoniacutea
son vulnerables al stress del nacimiento y pueden sufrir compromiso hipoacutexico isqueacutemico que puede
agregarse al cuadro de base y dificultar el diagnoacutestico
En el lactante se observan escasos movimientos espontaacuteneos hipotoniacutea y debilidad generalizada que
contrasta con un excelente contacto psicosocial y alerta al medio La debilidad muscular de tronco y
extremidades es simeacutetrica mayor en muacutesculos proximales y en extremidades inferiores La debilidad
de cuello es significativa con incapacidad de sostener la cabeza No hay debilidad facial ni de
muacutesculos extraoculares diafragma o compromiso miocaacuterdico La atrofia muscular no es evidente por
el aumento de grasa subcutaacutenea
En decuacutebito presenta una postura en rana con brazos en jarra con codos y rodillas en contacto con la
camilla El toacuterax presenta una morfologiacutea caracteriacutestica llamado ldquoen campanardquo por compromiso de
musculatura intercostal e indemnidad diafragmaacutetica con distensioacuten abdominal y recesioacuten costal en
inspiracioacuten Esta es una caracteriacutestica que permite diferenciar este trastorno de otros cuadros de
inicio neonatal
El compromiso bulbar puede manifestarse por atrofia y fasciculaciones de la lengua y trastorno de la
deglucioacuten que requieren de alimentacioacuten por sonda La presencia de arreflexia indemnidad facial y
cardiaca son signos claves orientadores del diagnoacutestico
El fallecimiento ocurre dentro de los primeros 2 antildeos de vida por insuficiencia respiratoria
generalmente agravada por infecciones intercurrentes Actualmente la sobrevida de este grupo de
pacientes ha aumentado en relacioacuten al uso de ventilacioacuten asistida
AME tipo 2 intermedia Se presenta con debilidad de predominio proximal y arreflexia de inicio
despueacutes de los 6 meses de vida Son nintildeos que logran sentarse solos pero no descargar peso El
poliminimioclonus es maacutes frecuente que en la forma aguda El compromiso bulbar suele ser menos
prominente El curso es lentamente progresivo con sobrevida hasta la adolescencia o adultez
dependiendo de la funcioacuten respiratoria Escoliosis y contracturas son muy frecuentes
AME tipo 3 (Kugelberg-Welander) Son nintildeos que tienen desarrollo normal los primeros 18 meses de
vida A fines de la primera deacutecada o despueacutes inician marcha bamboleante y dificultades para subir
escaleras debido a debilidad en la cintura pelviana Los reflejos osteotendiacuteneos pueden estar
disminuidos o normales Tiene un curso estacionario o lentamente progresivo con deterioro 8 a 10
antildeos del inicio por crecimiento inmovilizacioacuten o aumento de peso
DIAGNOacuteSTICO DE LAS AME
El diagnoacutestico se establece sobre la base de
1 Los hallazgos cliacutenicos descritos Son criterios de exclusioacuten la existencia de trastornos sensitivos
disfuncioacuten del sistema nervioso central artrogriposis como elemento predominante y
compromiso de otras aacutereas del sistema nervioso
2 La Creatinkinasa (CK) es normal o levemente elevada
10
3 La electromiografiacutea de gran utilidad en el diagnoacutestico muestra actividad de denervacioacuten y
potenciales de alto voltaje (potenciales gigantes) que descargan a alta frecuencia con un patroacuten
de interferencia empobrecido La velocidad de conduccioacuten nerviosa motora es normal o
levemente enlentecida y pueden encontrarse potenciales motores de baja amplitud Requisito
para el diagnoacutestico es la conduccioacuten sensitiva normal
4 En la AME no existe compromiso cardiacuteaco y el ECG es normal Puede observarse una liacutenea de
base temblorosa debido a fasciculaciones de muacutesculos intercostales
5 La biopsia muscular evidencia atrofia de grandes grupos de fibras de ambos tipos contiguos a
grupos de fibras normales o hipertroacuteficas En algunas formas de AME grave en la fase inicial el
muacutesculo puede mostrar una atrofia universal de las fibras (Fig 2)
6 El anaacutelisis geneacutetico del gen SMN con delecioacuten de exones 7 y 8 confirma el diagnoacutestico en el 95 de
los casos reemplazando a la biopsia muscular en el diagnoacutestico de estos cuadros
TRATAMIENTO
El tratamiento variacutea en las distintas formas de la enfermedad con consideraciones generales como
1 Manejo de secreciones respiratorias entrenando a los padres en el drenaje de secreciones
2 Manejo agresivo de infecciones respiratorias (incluyendo antibioacutetico-terapia profilaacutectica en formas
graves) lo que permite reducir episodios de neumoniacuteas y hospitalizaciones mejorando calidad de vida
3 Prevencioacuten de contracturas y deformidades sedestacioacuten en silla adaptada oacutertesis livianas
instrumentacioacuten de columna
4 Promocioacuten de la de deambulacioacuten oacutertesis largas con soporte gluacuteteo
5 Kinesiterapia motora y respiratoria destinada a preservar fuerza muscular y funcioacuten ventilatoria
6 Asistencia ventilatoria de indicacioacuten cada vez maacutes extendida aunque controvertida incluso en formas
graves y de presentacioacuten precoz
7 Consejo geneacutetico a la familia
Numerosos protocolos de investigacioacuten en esta enfermedad con diversos faacutermacos muchos de ellos
en curso no han demostrado auacuten efectividad definida en las diferentes formas de AME
NEUROPATIacuteAS
Corresponden a trastornos del nervio perifeacuterico que se manifiestan cliacutenicamente por compromiso
motor y sensitivo hipo o arreflexia y atrofia muscular de predominio distal
Comprende desde el punto de vista etiopatogeacutenico tres grupos polineuropatiacuteas hereditarias
adquiridas y las asociadas a trastornos neurodegenerativos (leucodistrofias ataxia talangiectasia etc)
Fig2 AME tipo 1 Histopatologiacutea atrofia de grandes grupos con grupos de fibras hipertroacuteficas
11
El diagnoacutestico se basa en la cliacutenica y la electrofisiologiacutea (estudios de conduccioacuten nerviosa y
electromiografiacutea) Estudios complementarios como anaacutelisis de LCR buscando hiperproteinorraquia o
Resonancia Magneacutetica de Meacutedula espinal en busca de captacioacuten radicular de contraste tienen un rol
fundamental en el diagnostico de polineuropatiacutea croacutenica desmielinizante inflamatoria Estudios
geneacutetico moleculares tienen indicacioacuten en la tipificacioacuten de polineuropatiacutea hereditaria La biopsia de
nervio tiene un rol limitado espacialmente en Neuropediatriacutea dado que muchos hallazgos
histopatoloacutegicos pueden ser comunes e inespeciacuteficos y aquellos especiacuteficos (vasculitis) ocurren en
patologiacuteas infrecuentes en nintildeos
El estudio de conduccioacuten nerviosa en la familia permite identificar otros individuos afectados muchas
veces asintomaacuteticos
El diagnoacutestico diferencial de las formas hereditarias debe hacerse siempre con las adquiridas dado
que estas uacuteltimas tienen un tratamiento especiacutefico de eficacia demostrada
I NEUROPATIacuteAS HEREDITARIAS
Se han agrupado bajo distintas denominaciones NHSM o neuropatiacuteas hereditarias sensitivo-motoras
o en la actualidad como o Charcot Marie Tooth (CMT) en sus diferentes formas La clasificacioacuten actual
se basa en la geneacutetica de estas enfermedades(TABLA 7)
Charcot- Marie- Tooth tipo 1 (autosoacutemica dominante) es la forma maacutes frecuente de las neuropatiacuteas
hereditarias Se inicia dentro de la primera deacutecada de la vida con trastorno de la marcha caiacutedas
frecuentes contracturas distales principalmente a nivel aquiliano y debilidad distal Es frecuente la
consulta por pie cavo El compromiso de sensibilidad vibratoria antecede habitualmente al
compromiso cliacutenico de las otras modalidades sensitivas El curso es generalmente lentamente
progresivo
TABLA 7 CLASIFICACIOacuteN DE LAS NEUROPATIacuteAS HEREDITARIAS
Neuropatiacutea Herencia Edad
inicio Debilidad ROT VCN promedio
CMT 1A PMP-22 17p11 AD 1ordf dec distal ausentes 15 - 20 ms
CMT 1B (P0) 1q22 AD 1ordf dec distal ausentes lt20 ms
CMT 1C (EGR2) 10q21 AD 2ordf dec distal ausentes 26 - 42 ms
CMTX (Connexin-32) Xq13 Semi- AD 2ordf dec distal ausentes
distal 25 - 40 ms
CMT 2A 1p36 AD 10 a distal ausentes
distal gt 38 ms
CMT 2B 3q AD 2ordf dec distal +
Sensitiv
ausentes
distal axonal
CMT 2C AD 1ordf dec distal y cuerdas
vocales ausentes gt 50 ms
CMT 2D 7p14 AD 16 -30 a distal disminuidos axonal
CMT 2E (NF-68) 8p21 AD 10 -30a distal disminuidos axonal
CMTR-Ax (Ouvrier) AR 1ordf dec distal disminuidos axonal
CMTR-Ax 1q21 AR 2ordf dec distal disminuidos axonal
12
Cowchock Xq24-q26 1ordf dec distal ausentes axonal
HNPP (PMP-22) 17p11 AD 3ordf dec focal episoacutedica normal Atrapamientos
DSS (HMSN 3) P0 ARPMP-
22AD 8q23 AD 2 a grave ausentes lt10 ms
Neuropatiacutea Congeacutenita
por Hipomielinizacioacuten
P0 EGR2
PMP-22 AR RN grave ausentes lt10 ms
CMT 4A 8q13 AR Escolar distal Disminuidos Lenta
CMT4B Myotubularin-
relatprotein-2 11q23 AR 2 - 4 a distal y proximal Ausentes Lenta
CMT 4C 5q23 AR 5 - 15 a Retraso marcha Disminuidos 14 - 32 ms
CMT4D(Lom)
(N-myc Downstream-
Reg Gene 1)
8q24 AR 1 - 10 a Alteracioacuten
marcha Ausentes 10 - 20 ms
CMT 4E (EGR2) 10q21 AR RN Hipotoniacutea
lactancia Ausentes 9 - 20 ms
CMT 4F 19q13 AR 1 - 3 a Retraso motor Ausentes ausente
NEUROPATIacuteAS ADQUIRIDAS
SINDROME DE GUILLAIN BARRE
El Sindrome de Guillain Barre (SGB) se define como una poliradiculoneuropatiacutea caracterizada por una
paraacutelisis arrefleacutectica Tiene una incidencia de alrededor de 1 por 100000 nintildeos menores de 18 antildeos
y 16 varones afectados por cada mujer
Aunque su fisiopatologiacutea no se ha explicado en forma cabal existe evidencia que se trata de una
enfermedad autoinmune frecuentemente gatillada por una infeccioacuten precedente En alrededor del
65 de los casos existe un antecedente de infeccioacuten entre 3 diacuteas y dos semanas previo al inicio de la
desmielinizacioacuten Los microorganismos involucrados son muacuteltiples Especial intereacutes ha despertado la
asociacioacuten en forma definida con Campylobacter Micoplasma citomegalovirus virus de Epstein Barr
virus vacuna probable con varicela zoster sarampioacuten parotiditis hepatitis A y B y posible con
rubeacuteola influenza A y B y virus coxsackie y echo Maacutes recientemente se ha implicado el virus de
inmunodeficiencia humana Se ha demostrado en estudios epidemioloacutegicos que el riesgo de
desarrollar un SGB aumenta 100 veces en los 2 meses siguientes a una infeccioacuten sintomaacutetica con
Campylobacter
Actualmente se considera un teacutermino descriptivo ya que es un cuadro con maacutes de un mecanismo
patoloacutegico involucrado 1) agresioacuten inmune primaria a superficie de ceacutelula de Schwann en la
Polineuropatiacutea Inflamatoria Desmielinizante Aguda y 2) Agresioacuten inmunoloacutegica primaria a epitopos
en membrana axonal en las formas axonales
Las diferencias maacutes significativas entre los subtipos apuntan a caracteriacutesticas patoloacutegicas
electrodiagnoacutesticas y en el caso del Sindrome de Miller Fisher tambieacuten cliacutenicas sin embargo
mantienen similitudes cliacutenicas y de LCR suficientes como para incluirlos en la denominacioacuten de SGB
(TABLA 8)
13
De acuerdo a estudios epidemioloacutegicos la forma Desmielinizante Inflamatoria Aguda (AIDP sigla en
ingleacutes) constituye la forma maacutes frecuente en paiacuteses occidentales (85 a 90 de los casos) aunque en
paiacuteses como China Meacutexico y Peruacute son mas prevalente las formas axonales La variante de Miller
Fisher constituye alrededor del 3 a 5 de los casos en occidente
TABLA 8 PATRONES DE COMPROMISO EN SINDROME GUILLAIN-BARRE
I Agudo inflamatorio desmielinizante (AIDP)
II Axonal
o Agudo motor y sensitivo axonal neuropatiacutea (AMSAN)
o Agudo motor axonal neuropatiacutea (AMAN)
III Sindrome Miller Fisher
IV Patrones Restringidos (asociacioacuten con SGB controvertida pueden ser variantes de AIDP)
como siacutendrome sensitivo puro pandisautonomiacutea variantes motoras restringidas y otras
FORMA DESMIELINIZANTE INFLAMATORIA AGUDA (AIDP)
El cuadro cliacutenico claacutesico es de relativo faacutecil diagnoacutestico y se basa en criterios diagnoacutesticos definidos
por Asbury y Cornblath en 1995 (TABLA 9) Los criterios requeridos para el diagnoacutestico incluyen
debilidad progresiva en maacutes de un miembro y arreflexia El grado de compromiso variacutea desde miacutenima
debilidad en las piernas con o sin ataxia a paraacutelisis de extremidades tronco y musculatura inervada
por los pares craneanos incluyendo paraacutelisis bulbar facial y oftalmoplejia En nintildeos es frecuente el
inicio con dolor o parestesias en extremidades inferiores
Se produce una progresioacuten ascendente de la debilidad la que llega a su maacuteximo en 2 semanas en el
75 de los casos 3 semanas en el 80 y 4 semanas en maacutes del 90 de los casos En los casos maacutes
graves puede presentarse inestabilidad vasomotora hipertensioacuten arritmias cardiacuteacas y secrecioacuten
inapropiada de hormona antidiureacutetica Alrededor del 5 de los pacientes presentan oftalmoparesia
ocasionalmente de gravedad tal que hace plantear una miastenia o botulismo y edema de papila en
menos del 5
Si la debilidad progresa o recidiva despueacutes de las 8 semanas desde el inicio se considera el diagnoacutestico
de Polineuropatiacutea Inflamatoria Desmielinizante Croacutenica
TABLA 9 CRITERIOS DIAGNOacuteSTICOS DE SIacuteNDROME GUILLAIN-BARRE
Criterios Necesarios Criterios de Sosteacuten Criterios exclusioacuten
Debilidad de extremidades
progresiva simeacutetrica
Signos sensitivos leves Otras causes de
neuropatiacutea aguda (Ej
Porfiria difteria)
Arreflexia (o hiporreflexia) Compromiso nervios craneales
especialmente el 7deg (50 casos)
14
Progresioacuten lt 4 semanas Disfuncioacuten autonoacutemica
LCR proteiacutena elevada (despueacutes de
la 1 a semana)
LCR ceacutelulas lt 20
Electrofisiologiacutea caracteriacutesticas de
desmielinizacioacuten
LABORATORIO
Es caracteriacutestica la elevacioacuten de la concentracioacuten de proteiacutenas en el liacutequido cefalorraquiacutedeo sin
aumento de celularidad (lt 10 ceacutelulas por mm3)
El estudio electrofisioloacutegico se considera indispensable para el diagnoacutestico ya que tiene implicancias
en el tratamiento y pronoacutestico Los signos electrofisioloacutegicos maacutes precoces son la ausencia de reflejo
H la disminucioacuten en la amplitud de los potenciales musculares evocados por electroestimulacioacuten
(CMAP) y bloqueo de conduccioacuten Posteriormente se produce enlentecimiento de la velocidad de
conduccioacuten mayor en segmentos proximales con prolongacioacuten de la latencia de la onda F La
presencia de fibrilaciones y ondas positivas se correlaciona con compromiso axonal Para el
diagnostico electrofisioloacutegico deben cumplirse los criterios de Delanoe y cols
La resonancia magneacutetica con gadolinio puede demostrar refuerzo de raiacuteces o nervios perifeacutericos en
algunos pacientes pero estos hallazgos no son especiacuteficos y no se requieren para el diagnoacutestico Su
indicacioacuten se relaciona maacutes bien al descarte de patologiacutea medular en casos atiacutepicos
NEUROPATIacuteA AXONAL MOTORA AGUDA (AMAN)
La Neuropatiacutea Axonal Motora Aguda corresponde a la forma epideacutemica descrita en China asociada
con Campylobacter Jejuni Se han ido reconociendo con mayor frecuencia casos esporaacutedicos en
paiacuteses occidentales especialmente Ameacuterica Latina donde podriacutean alcanzar a un 40 de los casos de
SGB Las diferencias cliacutenicas con la AIDP consisten en la ausencia de sintomatologiacutea sensitiva y
reflejos osteotendinosos en ocasiones conservados o incluso hiperactivos Los pacientes con la
forma axonal motora pura tienden a tener un mejor pronoacutestico y una recuperacioacuten similar a la AIDP
probablemente relacionado a degeneracioacuten distal de axones maacutes que a degeneracioacuten difusa El
tratamiento de eleccioacuten seriacutea la inmunoglobulina IV ya que se ha descrito falta de respuesta a la
plasmafeacuteresis
NEUROPATIacuteA AXONAL SENSITIVO MOTORA AGUDA (ASMAN)
Corresponde a la primera descripcioacuten del tipo axonal de Guillain Barre en 1986 por Feasby y cols que
generoacute controversia ya que hasta entonces solo se aceptaba la forma desmielinizante Es maacutes
frecuente en adultos con destruccioacuten axonal y recuperacioacuten lenta y parcial
SINDROME MILLER FISHER
Descrito en 1956 por C Miller Fisher se caracteriza por la presencia de ataxia de extremidades
arreflexia y oftalmoplejia externa Corresponde al 5 de los casos en adultos y 1 de los casos en
edad pediaacutetrica Mas del 90 de los casos tienen anticuerpos IgG antiganglioacutesido anti-GQ1b
15
PATOLOGIacuteA EN SGB
En la forma desmielinizante aguda (AIDP) existe inflamacioacuten focal y difusa con infiltracioacuten linfociacutetica y
de macroacutefagos afectando fibras sensitivas y motoras con mayor compromiso de raiacuteces y plexos
proximales adyacentes En estudios de autopsias en enfermedad de pocos diacuteas de evolucioacuten Hafer-
Macko y cols describen una activacioacuten del complemento en toda la superficie de la ceacutelula de
Schwann con posterior vacuolizacioacuten de la mielina La activacioacuten de complemento seriacutea consecuencia
de la adherencia de anticuerpos a epiacutetopos en la membrana mas externa de la ceacutelula de Schwann y
esta activacioacuten generariacutea apertura poros entrada de calcio a la ceacutelula y activacioacuten de enzimas
proteasas y fosfolipasas capaces de degradar las proteiacutenas de la mielina Lipopolisacaacuteridos aislados de
C Jejuni comparten epiacutetopos glicoconjugados con el nervio perifeacuterico incluyendo GM1 GQ1b y
GD1a
La patologiacutea de las formas axonales se caracteriza por no presentar inflamacioacuten El hallazgo principal
es la degeneracioacuten axonal El ataque inmune primario en estas formas parece estar dirigido a los
nodos motores de Ranvier exista o no degeneracioacuten axonal
En la ASMAN el ataque inmune se dirige a nodos de Ranvier de fibras motoras y sensitivas con la
misma secuencia de fenoacutemenos descritos para la AMAN
1) activacioacuten de complemento
2) adhesioacuten de macroacutefagos a los nodos
3) apertura de espacios periaxonales
4) migracioacuten de macroacutefagos a los espacios periaxonales
5) contraccioacuten axonal consecuente y degeneracioacuten axonal
DIAGNOacuteSTICO DIFERENCIAL
Se deben considerar cuadros frecuentes en nintildeos como poliomielitis (virus polio vacuna) o
infecciones virales que determinan cuadros tipo polio Si hay compromiso del sistema nervioso central
considerar la encefalomielitis aguda diseminada y si el curso se prolonga maacutes allaacute de las 4 semanas la
Poliradiculoneuritis desmielinizante inflamatoria croacutenica (CIDP) En cuadros con compromiso sensitivo
o esfinteriano grave o persistente debe descartarse una mielopatiacutea en primer teacutermino una
compresioacuten medular La peacuterdida temprana de reactividad pupilar debe hacer sospechar un Botulismo
Otros cuadros a considerar incluyen la Difteria Polirradiculopatiacutea de Lyme Porfiria (dolor abdominal
convulsiones psicosis) Miastenia Gravis Dermatomiositis aguda e intoxicacioacuten por oacutergano fosforados
TRATAMIENTO
Todo paciente debe ser hospitalizado en un centro con UCI y experiencia en el manejo de esta
patologiacutea La plasmafeacuteresis y las inmunoglobulinas intravenosas (IgG IV) han demostrado similar
eficacia acelerando la recuperacioacuten aunque no disminuyen la mortalidad En nintildeos por las
dificultades que plantea llevar a cabo una plasmafeacuteresis completa se acepta como tratamiento de
primera liacutenea la Inmunoglobulina IV en dosis total de 2 gramoskg de peso administradas en 2 a 5
diacuteas En el uso de plasmafeacuteresis se recomienda recambio plasmaacutetico de 4 sesiones (50mlkg cu) para
las formas moderadas a graves y 2 sesiones para las formas leves
16
La decisioacuten de tratar con plasmafeacuteresis o inmunoglobulinas depende del estado funcional Se
considera adecuado tratar incluso a los pacientes ambulantes pero que no logran caminar maacutes de 5
metros sin asistencia Los corticoides no mejoran la evolucioacuten respecto al placebo
Otras medidas de importancia incluyen cuidar posicionamiento prevenir la aparicioacuten de contracturas
y escaras y asegurar un aporte caloacuterico proteico adecuado
Un 30 de los pacientes requiere ventilacioacuten asistida un 85 se recupera ad integrum y la mortalidad
es de alrededor de un 5 a 15 Entre un 5-10 presentaraacuten una Polineuropatiacutea Desmielinizante
Inflamatoria Croacutenica
POLIRRADICULONEUROPATIacuteA CROacuteNICA DESMIELINIZANTE INFLAMATORIA (CIDP )
Es un cuadro comuacuten probablemente subdiagnosticado y tratable con una prevalencia estimada de
05 por 100000 nintildeos y 1 a 2 por 100000 adultos
La semejanza cliacutenica con la variedad aguda y los efectos beneficiosos del tratamiento
inmunomodulador apuntan a una patogenia inmunomediada El espectro de la presentacioacuten cliacutenica se
ha ampliado significativamente como tambieacuten las herramientas diagnoacutesticas y las opciones
terapeacuteuticas
La forma claacutesica se manifiesta por debilidad proximal y distal en ocasiones muy prominente proximal
con compromiso axial y de flexores de cuello pudiendo ser asimeacutetrica con hipo o arreflexia la
alteracioacuten sensitiva suele ser leve distal y de predominio en extremidades inferiores dolorosa o
restringida a umbrales de sensibilidad vibratoria Puede acompantildearse de alteraciones autonoacutemicas
como alteraciones miccionales o sindrome de Horner y en algunos casos de compromiso de sistema
nervioso central manifestado por papiledema mielopatiacutea o ataxia o puramente imagenoloacutegico con
alteraciones desmielinizantes en neuroeje
Este cuadro se instala en un periacuteodo mayor a 8 semanas separaacutendose asiacute del SGB La evolucioacuten
cliacutenica puede ser croacutenica recurrente maacutes frecuente en nintildeos monofaacutesica o progresiva en meses o
incluso antildeos
Los estudios de conduccioacuten muestran desmielinizacioacuten y existe elevacioacuten de proteiacutenas en el LCR La
Resonancia Magneacutetica de meacutedula espinal pueden mostrar captacioacuten multirradicular del medio de
contraste paramagneacutetico El diagnoacutestico se basa esencialmente en cliacutenica y electrofisiologiacutea siendo el
estudio de LCR y la Biopsia de Nervio controvertidos en cuando a su utilidad para el diagnoacutestico
III NEUROPATIacuteAS ASOCIADAS A CUADROS NEUROMETABOacuteLICOS YO NEURODEGENERATIVOS Pueden ser axonales o desmielinizantes y constituir un elemento prominente que permite orientar al
diagnoacutestico Las maacutes frecuentes se presentan en la TABLA 10
17
TRATAMIENTO
Medidas generales
Mantencioacuten de peso adecuado evitando sobrepeso
Kinesiterapia destinada a fortalecer musculatura proximal y prevenir contracturas
Uso de zapatos adecuado oacutertesis tibioperoneas o cirugiacuteas correctivas (tenotomiacutea de Aquiles
artrodesis)
Medidas especiacuteficas (seguacuten la causa)
- Consejo geneacutetico en las Neuropatiacuteas hereditarias
- Inmunoglobulina hiperinmune y plasmafeacuteresis en Guillain Barreacute
- Corticoesteroides Inmunoglobulina hiperinmune y plasmafeacuteresis en la Polineuropatiacutea Croacutenica
Desmielinizante Inflamatoria
- Tratamiento del cuadro de base en las neuropatiacuteas asociadas a trastornos inmunoloacutegicos y
metaboacutelicos
- Suspender exposicioacuten al toacutexico en las neuropatiacuteas de ese origen
ENFERMEDADES DE LA UNION NEUROMUSCULAR
Pueden dividirse en trastornos adquiridos como la Miastenia Gravis la Miastenia neonatal transitoria
y el Botulismo Infantil y hereditarios que comprenden los Siacutendromes Miasteacutenicos Congeacutenitos
SINDROMES MIASTEacuteNICOS CONGEacuteNITOS (TABLA 11)
Aunque poco frecuentes la presencia de siacutentomas miasteacutenicos en un nintildeo debe hacer plantear esta
posibilidad y considerarlos en el diagnoacutestico diferencial del recieacuten nacido hipotoacutenico y algunos casos
de artrogriposis
TABLA 10 NEUROPATIacuteAS ASOCIADAS A CUADROS NEUROMETABOacuteLICOS Y0 NEURODEGENERATIVOS
Axonales Desmielinizantes
Ataxia de Friedreich
Neuropatia axonal gigante
Mitocondriales
Tirosinemia
Enfermedad de Fabry
Chediak Higashi
Ataxia telangiectasia
Adrenomieloneuropatiacutea
A- betalipoproteinemia
Glicoproteiacutenas
Sindrome de Cockayne
Enfermedad de Farber
Leucodistrofia de Krabbe
Leucodistrofia metacromaacutetica
Enfermedad de Refsum
Distrofia Muscular Congeacutenita merosina (-)
PelizaeusMerzbacher
Niemann-Pick
18
La mayoriacutea son de presentacioacuten precoz (infancia o preescolar) a excepcioacuten de algunos siacutendromes de
canal de acetilcolina lento y la miastenia familiar de cinturas sin embargo pueden evolucionar hacia
formas menos severas dificultando distinguir estos cuadres de la miastenia autoinmune en el nintildeo
mayor Dos cuadros importantes de conocer son la Miastenia Familiar Infantil (autosoacutemica recesiva) y
el siacutendrome de Canal Lento (autosoacutemico dominante) que presentan un tratamiento maacutes especiacutefico y
mejor pronoacutestico La fluctuacioacuten marcada de siacutentomas sugiere una MG Congeacutenita con apnea
episoacutedica el compromiso pupilar con respuesta fotomotora lenta una deficiencia de
acetilcolinesterasa en la placa neuromuscular La mayoriacutea de los cuadros excepto este uacuteltimo
responden al uso de anticolinesteraacutesicos Otras alternativas terapeacuteuticas a considerar incluyen la 4-
aminopiridina agente liberador de acetilcolina de mayor efectividad en los siacutendromes de canales
raacutepidos y la quinidina o fluoxetina en los siacutendromes de canales lentos
TABLA 11 SIacuteNDROMES MIASTEacuteNICOS CONGEacuteNITOS
1) DEFECTOS PRESINAacutePTICOS
a Miastenia Gravis Congeacutenita con apnea episoacutedica (Familiar infantil) defecto en resiacutentesis o
movilizacioacuten de Acetilcolina (Ach)
b Pobreza de vesiacuteculas sinaacutepticas y liberacioacuten reducida de Ach
c Tipo Lambert-Eaton
2) DEFECTO SINAacutePTICO
a Deficiencia de Acetilcolinesterasa (AChE) en unioacuten neuromuscular
3) DEFECTOS POST-SINAacutePTICOS TRASTORNOS DE RECEPTORES DE ACH (ACHR)
a anormalidades cineacuteticas en la funcioacuten de AchR
b Nuacutemero Reducido de AchR en UNM
c Respuesta aumentada a Ach siacutendromes de canal AchR lento
d Cierre retrasado del canal
e Reaperturas repetidas de canal
f Respuesta reducida a Ach siacutendromes canal raacutepido
g Trastornos sub unidad
h Nuacutemero normal de AchRs en UNM
i Respuesta Reducida a ACh
ii Baja afinidad por Ach de AchR
iii Baja Probabilidad de apertura del canal
iv Alta conductancia y cierre raacutepido de receptores ACh
i Nuacutemero aumentado de AchRs en UNM
i Siacutendromes canal de AchR L262M
ii Sin anormalidades cineacuteticas en funcioacuten de AchR
iii Nuacutemero Reducido de AchRs en UNM
iv mutaciones AchR generalmente subunidad
19
MIASTENIA GRAVIS (MG) AUTOINMUNE
La Miastenia Gravis (MG) cuyo nombre proviene del latiacuten y griego y significa ldquodebilidad muscular
graverdquo es un trastorno caracterizado cliacutenicamente por una debilidad despueacutes de la actividad muscular
repetida o sostenida que mejora con el reposo La caracteriacutestica cardinal de la enfermedad es la
fatigabilidad Los nintildeos muestran progresivo compromiso a lo largo del diacutea con fluctuaciones de la
debilidad o de la ptosis
Tiene una prevalencia estimada de 15 x 100000 habitantes y una incidencia de 11 x 100000
habitantes por antildeo La MG juvenil que se manifiesta antes de los 15 antildeos de edad representa entre el
10 y 20 del total de casos en poblacioacuten occidental Un 4 de los casos se presenta antes de los 10
antildeos y solo entre 1 y 2 en el lactante menor de 2 antildeos Antes de la pubertad no existe preferencia
por sexos pero en edades posteriores es maacutes frecuente en las nintildeas Las diferencias demograacuteficas
reportadas pueden representar diferente predisposicioacuten geneacutetica o factores desencadenantes y
tambieacuten pueden influir en la respuesta a la terapia
CLINICA
Claacutesicamente se presenta con ptosis uni o bilateral y diplopia con conservacioacuten del reflejo pupilar
fotomotor de inicio relativamente suacutebito en maacutes del 80 de los pacientes Sin embargo solo en un
15 la debilidad se mantiene en los muacutesculos extraoculares La generalizacioacuten de la fatigabilidad
ocurre en los primeros 6 meses de la enfermedad en la mayoriacutea de los pacientes Los muacutesculos
faciales flexores del cuello y extensores de la muntildeeca son los maacutes afectados Especial importancia
reviste la aparicioacuten de siacutentomas bulbares manifestados por dificultad para tragar con salida de
liacutequidos por la nariz o cambios en la voz La variabilidad de los siacutentomas y de la distribucioacuten de la
debilidad y la fatigabilidad como siacutentoma inespeciacutefico que puede ser atribuida a otros cuadros como
depresioacuten o conversioacuten son causas de retraso en el diagnoacutestico La forma de comienzo con crisis
miasteacutenica es una emergencia meacutedica que ocurre entre el 7 y 10 de los pacientes con MGJ con maacutes
frecuencia en los post puacuteberes Los siacutentomas oculares suelen dominar el cuadro en tanto los bulbares
determinar la gravedad La fatigabilidad y debilidad muscular en MG aumenta con la actividad stress
yo altas temperaturas y mejora luego de periodos de reposo y con el friacuteo
Existen diferentes clasificaciones cliacutenicas de las cuales las maacutes utilizadas son las de Osserman basada
en instalacioacuten de la debilidad y compromiso muscular preferente (TABLA 12) y Oosterhius basada en
gravedad del compromiso (TABLA 13) de gran utilidad en seguimiento cliacutenico
TABLA 12 CLASIFICACIOacuteN DE OSSERMAN (OSSERMAN 1958)
Grupo I Ocular Grupo II A Generalizada leve Grupo II B Generalizada Moderada a Grave o compromiso bulbar o ambos Grupo III Crisis Miasteacutenica Aguda-Grave en semanasmeses Grupo IV Tardiacutea-severa marcado compromiso bulbar
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TABLA 13 CLASIFICACIOacuteN CLIacuteNICA SEGUN GRADO DE SEVERIDAD (Oosterhius 1992)
Clase 0 Normal
Clase 1 Miacutenimas alteraciones
Clase 2 Claros signos post ejercicio
Clase 3 Claros signos en reposo
Clase 4 Soporte permanente en AVD
Clase 5 Soporte respiratorio
DIAGNOSTICO
La historia y examen cliacutenico orientan fuertemente al diagnostico Los antecedentes familiares y el
examen de los padres y hermanos puede orientar hacia un siacutendrome miasteacutenico congeacutenito
Examen de estimulacioacuten repetitiva en defectos presinaacutepticos se registra un incremento en amplitud
mayor al 200 del potencial de accioacuten muscular con estimulo eleacutectrico de alta frecuencia En
defectos post sinaacutepticos como Miastenia Gravis se registra un decremento patoloacutegico (gt 15 en el
quinto potencial) con la estimulacioacuten a baja frecuencia Tiene sensibilidad limitada (inferior a 60 en
Mistenias Gravis que no se han generalizado)
Prueba de Edrofonio (Tensiloacutenreg) El cloruro de edrofonio es un anticolinesteraacutesico que se une
temporalmente a la acetilcolinesterasa de la hendidura sinaacuteptica optimizando la unioacuten de la
Acetilcolina a los receptores post-sinaacutepticos mejorando transitoriamente los siacutentomas y signos de
Miastenia Gravis con mejoriacutea cliacutenica de la debilidad La dosis es 01 mgKg IV (o 015 mgKg IM o
sc que prolonga el efecto) precedido por una dosis de prueba de 001mgKg
Prueba de Neostigmina anticolinesteraacutesico similar al cloruro de edrofonio de inicio de accioacuten maacutes
lenta y de efecto maacutes prolongado se utiliza para evaluacioacuten diagnoacutestica cuando no se dispone de
edrofonio La dosis es 004 mgKg de administracioacuten subcutaacutenea teniendo disponible atropina en
dosis de 001mgKg para manejo de efectos adversos agudos
Electromiografiacutea de fibra uacutenica es la prueba maacutes sensible para detectar trastornos de la transmisioacuten
neuromuscular en vivo Permite evidenciar la variabilidad de los potenciales de accioacuten de fibras
aisladas que se incrementa en defectos de la UNM Requiere colaboracioacuten del paciente lo que limita
su uso en nintildeos
Anticuerpos contra receptores de acetilcolina (Ac antiRAch) Es el examen diagnoacutestico de mayor
sensibilidad y especificidad en Miastenia Gravis que confirma la naturaleza disinmune de esta
enfermedad Existen tres tipos de anticuerpos bloqueadores moduladores y de ligamiento Los Ac
antiRAch estaacuten presentes en un 75-85 de los pacientes con Miastenia Gravis generalizada y 50 de
Miastenias Oculares aunque teacutecnicas maacutes sensibles permiten detectar anticuerpos de baja afinidad en
maacutes del 60 de los pacientes seronegativos En aproximadamente el 50 de los pacientes
seronegativos se detectan anticuerpos contra una enzima quinasa muscular (Anti MuSK) involucrada
en la localizacioacuten de RACh en la unioacuten neuromuscular Generalmente presentan caracteriacutesticas
cliacutenicas atiacutepicas como debilidad selectiva facial bulbar de cuello o muacutesculos respiratorios con
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marcada atrofia muscular y ocasionalmente con escaso compromiso de muacutesculos oculares Los
anticolinesteraacutesicos pueden agravar el cuadro En adultos es posible encontrar anticuerpos anti
muacutesculo estriado marcadores de Timoma
CONDICIONES ASOCIADAS
La hiperplasia del timo puede identificarse mediante tomografiacutea axial computada o resonancia
nuclear magneacutetica de mediastino La patologiacutea del timo muestra infiltrados linfociticos centros
germitativos y ceacutelulas mioides mostrando depoacutesitos de complemento A diferencia de los adultos en
los nintildeos no se describe la asociacioacuten con timoma El hipertiroidismo o hipotiroidismo puede
asociarse y agravar la Miastenia por lo que la funcioacuten tiroidea debe ser evaluada en forma perioacutedica
Infrecuentemente pueden asociarse otras enfermedades autoinmunes y asma Se ha descrito una alta
incidencia de crisis epileacutepticas por razones no aclaradas
Tratamiento Faacutermacos anticolinesteraacutesicos (neostigmina piridostigmina) e inmunomodulares o
inmunosupresores como esteroides azatioprina ciclofosfamida ciclosporina tacrolimo y mofetil
micofenolato y gammaglobulina endovenosa
La dosis oral recomendada de piridostigmina es de 7 mg Kgdiacutea o neostigmina 2 mg Kg diacutea dividida
en 5 a 7 dosis La dosis parenteral es de 130 la dosis oral
PLASMAFEacuteRESIS
La plasmafeacuteresis consiste en reemplazar de 1-15 veces el volumen de plasma con solucioacuten salina
albuacutemina o fraccioacuten de la proteiacutena plasmaacutetica a fin de reducir los tiacutetulos de Ac antiRAch seacutericos En los
pacientes con crisis miasteacutenicas estaacute indicada la plasmafeacuteresis seguida por gamma globulina
intravenosa En los nintildeos pequentildeos se prefiere gamaglobulina por su facilidad de administracioacuten Se
ha desarrollado una teacutecnica maacutes sofisticada para eliminar los Ac antiRAch empleando meacutetodos de
inmunoabsorcioacuten
TIMECTOMIacuteA
La timectomiacutea estaacute indicada en pacientes con alrededor de un antildeo de tratamiento con
anticolinesteraacutesicos y esteroides y en pacientes con crisis miasteacutenicas frecuentes con tiacutetulos elevados
de Ac antiRAch La viacuteas quiruacutergicas son trans-cervical trans-esternal y mediante toracotomiacutea lateral
con remocioacuten del timo bajo visioacuten toracospcoacutepica La eficacia no ha sido comparada con las otras dos
teacutecnicas La remisioacuten total ocurre entre el 35 y 65 de los pacientes post puacuteberes al cabo de los 3 antildeos
y asciende hasta el 85 al teacutermino de los 5 antildeos El resto de los pacientes presentan remisioacuten parcial
con disminucioacuten de siacutentomas y la mayoriacutea pueden ser manejados solamente con anticolinesteraacutesicos
Miastenia Neonatal Transitoria Ocurre en el 10 a 15 de hijos de madres miasteacutenicas por paso
transplacentario de Ac antiRAch o de inmunocitos La gravedad del cuadro en el recieacuten nacido no
siempre se correlaciona con la intensidad de los siacutentomas en la madre pudiendo presentarse en
madres en remisioacuten Debe sospecharse frente al antecedente de enfermedad materna en un recieacuten
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nacido con llanto deacutebil ptosis disfagia o debilidad generalizada El tratamiento consiste en la
administracioacuten de anticolinesteraacutesicos viacutea oral o intramuscular
BOTULISMO INFANTIL La toxina botuliacutenica se une en forma irreversible a una subunidad de la
vesiacutecula presinaacuteptica (sinaptobrevina) impidiendo la liberacioacuten de acetilcolina En el lactante la toxina
es producida en el intestino colonizado por Clostridium Botulinum a partir de la ingestioacuten de miel
contaminada El cuadro cliacutenico se caracteriza por debilidad descendente progresiva precedido por
constipacioacuten y dificultad para la alimentacioacuten Al examen destaca paraacutelisis flaacuteccida arrefleacutectica con
compromiso bulbar y midriasis pupilar La confirmacioacuten diagnoacutestica es con el cultivo del
microorganismo en deposiciones aunque el estudio de estimulacioacuten repetitiva a alta frecuencia
permite un diagnoacutestico maacutes precoz El tratamiento requiere uso de ventilacioacuten asistida antibioacuteticos y
antitoxina por un periacuteodo de varias semanas
ENFERMEDADES DEL MUacuteSCULO
DISTROFIAS MUSCULARES
Las distrofias musculares son enfermedades hereditarias caracterizadas por debilidad muscular
progresiva debido a degeneracioacuten muscular Constituyen un grupo heterogeacuteneo de trastornos
causados por alteraciones en diferentes genes cuya identificacioacuten y la de sus productos ha permitido
categorizarlas y hacer maacutes preciso el diagnoacutestico
Caracteriacutesticas como la edad de inicio distribucioacuten de la debilidad velocidad de progresioacuten patroacuten de
herencia y compromiso de otros sistemas permiten una aproximacioacuten al diagnostico para dirigir el
estudio
La historia de la miologiacutea moderna se inicia con la identificacioacuten del gen de la distrofia muscular de
Duchenne el primer ejemplo de geneacutetica reversa que llevo a la identificacioacuten de la distrofina y
posteriormente muacuteltiples proteiacutenas de la membrana de la matriz extracelular y de la membrana del
nuacutecleo como responsables de las distintas formas de distrofia muscular
Los sistemas de clasificacioacuten actuales aun diferencian las distrofias musculares de acuerdo a las
formas cliacutenicas tradicionales y al patroacuten hereditario pero se ha incorporado la ubicacioacuten del gen
defectuoso y el producto anormal de eacuteste (ver en httpneuromuscularwustledu)
Pueden dividirse en dos grandes grupos Distrofinopatiacuteas (alteracioacuten de la proteiacutena distrofina) y
distrofias musculares no distrofinopaacuteticas (compromiso de otras proteiacutenas musculares)
DISTROFIAS MUSCULARES EN LA EDAD PEDIAacuteTRICA
DISTROFINOPATIacuteAS
Son de herencia ligada al cromosoma X en forma recesiva Esta entidad incluye en la actualidad no
soacutelo los cuadros claacutesicos de distrofia muscular de Duchenne y de Becker sino tambieacuten otros fenotipos
maacutes leves o outliers
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE Y BECKER
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La Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) es una de las afecciones neuromusculares maacutes frecuente y
graves en la infancia Su nombre se debe a la descripcioacuten realizada por Guillaume Amand Duchenne
(1806-1875) Corresponde a una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X heredada en un 70 de
los casos El gen mutado en los pacientes con DMD y DMB se localiza en el brazo corto del
cromosoma X en la banda Xp219 consta de 2300 kb y 79 exones se transcribe en un ARNm de
aproximadamente 14 kb que codifica para una proteiacutena de 427 kD y 3685 aminoaacutecidos llamada
distrofina La distrofina estaacute localizada bajo la membrana celular de las fibras del muacutesculo cardiacuteaco y
esqueleacutetico y constituye un 0002 del total de las proteiacutenas del muacutesculo Funciona como una
proteiacutena que une el citoesqueleto con la matriz extracelular y se asocia al complejo glicoproteiacutena
estabiliza al complejo y evita su degradacioacuten
La mayoriacutea de las mutaciones identificadas son deleciones (65 en DMD y 85 en DMB) y
duplicaciones en el gen (6 a 10) El resto corresponde a mutaciones puntuales pequentildeas
inserciones o deleciones Las teacutecnicas maacutes utilizadas en el anaacutelisis geneacutetico incluyen PCR (polimerase
chain reaction reaccioacuten de polimerasa en cadena) y anaacutelisis de Southern Blot La PCR multiplex de 18
exones puede detectar hasta el 98 de las deleciones Estas mutaciones dan origen a una proteiacutena
truncada que es raacutepidamente degradada con la consiguiente alteracioacuten de todo el complejo de
proteiacutenas asociado a ella La base molecular de las diferencias entre la DMD y DMB se relaciona a la
disrupcioacuten (en la DMD) o preservacioacuten (en DMB) del marco de lectura de los aminoaacutecidos La
cantidad y calidad de la distrofina variacutea en los distintos fenotipos En la distrofia muscular de
Duchenne existe ausencia praacutecticamente completa de la distrofina (menos del 3) En la DM de
Becker la distrofina es de peso molecular anormal (habitualmente de menor tamantildeo) y en menor
cantidad de lo normal Los pacientes con niveles de distrofina entre 3 y 15 desarrollan un fenotipo
intermedio
Se estima una prevalencia para la DMD de 1 en 3500 (29 per 10000) recieacuten nacidos hombres y para
la distrofia Becker de 1 en 18518 (05 per 10000)
Caracteriacutesticas cliacutenicas
A pesar de que la histologiacutea y el laboratorio muestran alteraciones desde el nacimiento el diagnoacutestico
se realiza en promedio a los 5 a 7 antildeos cuando la debilidad y la alteracioacuten de la marcha se hacen
evidentes La debilidad es predominantemente proximal afectando primero cintura peacutelvica y
extremidades inferiores y posteriormente cintura escapular extremidades superiores Se manifiesta
por torpeza en la marcha dificultad para subir escaleras para correr y caiacutedas frecuentes La debilidad
muscular es progresiva con peacuterdida de la marcha antes de los 13 antildeos
Al examen fiacutesico destaca hipertrofia de las pantorrillas y frecuentemente de vasto lateral de
cuaacutedriceps gluacuteteos infraespinoso y deltoides La debilidad y contractura de flexores de caderas y del
tendoacuten de Aquiles originan una hiperlordosis lumbar compensatoria marcha basculante o anadina y
arreflexia o hiporreflexia de predominio proximal Presentan dificultad para pararse del suelo
ocupando la maniobra conocida como Signo de Gowers en que el nintildeo se levanta apoyando las
manos en las rodillas hasta llegar a la posicioacuten erecta El curso natural es siempre de un deterioro
progresivo de la fuerza muscular y peacuterdida de la marcha antes de los 13 antildeos Este deterioro puede
adelantarse a consecuencia de enfermedades intercurrentes o intervenciones quiruacutergicas con reposo
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prolongado Las contracturas y escoliosis representan las principales complicaciones La mayoriacutea de
los pacientes fallece hacia los 20 antildeos a causa de insuficiencia respiratoria o infecciones pulmonares
El compromiso de muacutesculo liso se manifiesta por trastornos gastrointestinales dilatacioacuten gaacutestrica
aguda y retardo en el vaciamiento gaacutestrico
Compromiso Sistema Nervioso Central
La ocurrencia frecuente de deacuteficits de habla y desarrollo del lenguaje memoria verbal a corto plazo y
procesamiento fonoloacutegico asiacute como retrasos cognitivos y trastornos especiacuteficos del aprendizaje estaacuten
bien documentados Existe ademaacutes riesgo aumentado de trastornos del comportamiento incluyendo
oposicionismo trastorno de deacuteficit de atencioacuten trastorno obsesivo compulsivo y trastornos del
espectro autista
Estimaciones de la prevalencia de retardo mental en nintildeos con DMD fluctuacutean entre 20 hasta un
50 en algunos estudios Dos isoformas de la Distrofina Dp71 y Dp140 se han implicado en el
retardo mental en nintildeos con DMD pero no todos los nintildeos afectados tienen deleciones detectables en
estas regiones del gen
Compromiso Cardiaco
La miocardiopatiacutea dilatada es de inicio precoz en DMD Se ha descrito en el 25 de nintildeos a los 6 antildeos
de edad y en el 59 a los 10 antildeos Praacutecticamente todos los adultos presentan miocardiopatiacutea
significativa aunque se reconoce como la causa de muerte en soacutelo el 20 El tratamiento con
corticoides tiene un efecto protector para la aparicioacuten de disfuncioacuten ventricular Estudios realizados
sugieren que el uso precoz de bloqueadores de receptores de angiotensina II o inhibidores de la
enzima convertidora de angiotensina tendriacutea un efecto protector en este grupo de pacientes
No hay correlacioacuten entre gravedad de la debilidad y miocardiopatiacutea por lo que la funcioacuten cardiaca
debe ser evaluada perioacutedicamente mediante ecografiacutea para detectar alteraciones sub cliacutenicas de la
contractibilidad y relajacioacuten del muacutesculo Se recomienda un ecocardiograma y ECG en el momento del
diagnoacutestico cada 2 antildeos hasta los diez antildeos de edad y anualmente despueacutes de los diez antildeos
Compromiso Osteoarticular
Aproximadamente un 21 de los nintildeos presentan fracturas relacionadas a caiacutedas frecuentes y a
osteoporosis propia de la falta de movilidad y agravada por el tratamiento corticoesteroidal Las maacutes
frecuentes son a nivel de columna vertebral habitualmente asintomaacuteticas
La debilidad de los muacutesculos intercostales y diafragma conduce a escoliosis progresiva que se hace
evidente cuando el nintildeo ha perdido la marcha y que es de manejo quiruacutergico
Compromiso Respiratorio
La debilidad afecta la funcioacuten pulmonar provocando hipoventilacioacuten alteraciones en el intercambio
gaseoso y en la actividad mucociliar provocando hipercapnia especialmente nocturna con trastornos
del suentildeo y malestar y somnolencia durante el diacutea Se ha demostrado que la ventilacioacuten no invasiva es
efectiva en el manejo de los siacutentomas y aumenta la sobrevida
DIAGNOacuteSTICO
El diagnoacutestico se basa en la historia cliacutenica y el examen fiacutesico siendo importante la historia familiar de
individuos afectados en la liacutenea materna
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El examen maacutes utilizado es la medicioacuten de niveles de Creatinkinasa seacuterica habitualmente
aumentados en maacutes de 10 veces los valores normales Otras enzimas con valores aumentados
incluyen la Aldosa LDH y transaminasas
La biopsia muscular muestra degeneracioacuten de fibras musculares con reemplazo por tejido conectivo y
el estudio con inmunomarcacioacuten con anticuerpos anti-distrofina confirma la ausencia de la proteiacutena
distrofina El estudio geneacutetico realizado mediante teacutecnica de PCR detecta un 70 de las mutaciones
Hacer un diagnoacutestico precoz tiene implicancias para el paciente y para su familia ya que 60-70 de las
madres son portadoras de la mutacioacuten
TRATAMIENTO
El tratamiento comuacuten a la mayoriacutea de las distrofias musculares tiene por objetivo mejorar la calidad
de vida prevenir complicaciones y mantener la deambulacioacuten autoacutenoma el mayor tiempo posible Se
basa principalmente en mantener vida activa enfatizando posturas adecuadas y prevencioacuten de
contracturas y evitar sobrepeso y reposo prolongado Es importante mantener escolaridad con las
adaptaciones curriculares necesarias La terapia fiacutesica se dirige a preservar la fuerza muscular y
prevenir contracturas capacitando a los padres para la realizacioacuten de ejercicios de elongacioacuten
diariamente e indicando uso nocturno de oacutertesis tibio-peroneas para prevenir el equinovaro y oacutertesis
isquio-pie para mantener la marcha seguacuten requerimiento Entrenamiento en fuerza o programas de
ejercicio aeroacutebico pueden mejorar la funcioacuten muscular y cardiorespiratoria y evitar la atrofia por
desuso sin embargo el ejercicio excesivo puede causar progresioacuten maacutes raacutepida de la enfermedad
El tratamiento quiruacutergico incluye tenotomiacuteas para correccioacuten de contracturas (debe ser evaluado
cuidadosamente por riesgo de deterioro asociado a reposo y posibilidad de hipertermia maligna) y
correccioacuten quiruacutergica de escoliosis La ventilacioacuten asistida no invasiva nocturna o permanente en
pacientes con hipoventilacioacuten sintomaacutetica mejora la calidad de vida y aumenta la supervivencia
Los corticoesteroides son hasta el momento el uacutenico tratamiento que modifica la evolucioacuten natural de
la enfermedad aumentando el tiempo de marcha autoacutenoma dos antildeos en promedio y con efecto
positivo en funcioacuten pulmonar y cardiaca Los corticoesteroides maacutes utilizados son la prednisona y el
deflazacort No existe consenso sobre la edad de inicio y o de suspensioacuten del tratamiento o el
esquema a emplear La Academia Americana de Neurologiacutea basada en estudios controlados
randomizados recomienda 075 mgkgdiacutea de prednisona o 09 mgkg diacutea de deflazacort similares
en su efectividad El esquema intermitente 10 diacuteas con y 10 diacuteas sin tratamiento no ha sido estudiado
adecuadamente
El rol de la suplementacioacuten de calcio y vitamina D es auacuten controversial Se recomienda adecuar la
dieta y exposicioacuten al sol para mejor aporte de Calcio y vitamina D y suplementar esta uacuteltima si la
concentracioacuten seacuterica cae bajo 20 nglt No hay evidencia que apoye el uso profilaacutectico de
bifosfonatos pero si estaacuten indicados en presencia de fractura vertebral
Actualmente existen protocolos de investigacioacuten que apuntan a la modificacioacuten de la expresioacuten geacutenica
pre-ARNm en los transcritos anormales producto de la mutacioacuten en el gen DMD Las dos estrategias
representativas de este enfoque son la lsquoomisioacuten o salto del exoacutenrsquo (exon skipping) y la lsquoomisioacuten o
translectura del codoacuten de parorsquo (stop codon read through) o la modulacioacuten farmacoloacutegica de otros
genes que influyen en el fenotipo distroacutefico como la utrofina o la miostatina
ESCOLARIDAD
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Un aspecto frecuentemente considerado erroacuteneamente de baja prioridad es la insercioacuten escolar de los
nintildeos Es importante mantener escolaridad con las adaptaciones curriculares y apoyo psicoloacutegico
necesarios de acuerdo al perfil cognitivo y siacutentomas asociados y tratamiento de trastornos del
aprendizaje El Trastorno por Deacuteficit de Atencioacuten con o sin hiperactividad es muy frecuente y requiere
tratamiento ambiental y farmacoloacutegico apropiado
DISTROFIA MUSCULAR DE BECKER
La edad de inicio de los siacutentomas es entre los cinco y los quince antildeos con una edad promedio de 12
antildeos El compromiso cliacutenico es menor con afectacioacuten cardiacuteaca y cognitiva no tan comunes o tan
graves como en distrofia de Duchenne La escoliosis es infrecuente y las contracturas habitualmente
se reducen soacutelo al tendoacuten de Aquiles Los pacientes con distrofia de Becker mantienen la marcha maacutes
allaacute de los 16 antildeos y hasta la edad adulta El fallecimiento es secundario a insuficiencia respiratoria o
miocardiopatiacutea entre los 30 y 60 antildeos con un promedio a los 40 antildeos El espectro incluye pacientes
con estudios geneacutetico moleculares o de distrofina positivos y con inicio de los siacutentomas despueacutes de los
40 antildeos estos pacientes se clasifican como DMB benigna
El patroacuten de compromiso muscular es similar a la DMD con compromiso inicial de cintura peacutelvica y
cuaacutedriceps e hipertrofia de pantorrillas El compromiso de miembros superiores es maacutes tardiacuteo
alrededor de los 30 antildeos Aproximadamente el 25 de casos se presentan con dolor o calambres de
las pantorrillas durante el ejercicio El valor de CK estaacute muy aumentado El diagnostico diferencial es
con las distrofias de las cinturas en los casos sin historia familiar
Otras formas de presentacioacuten de las Distrofinopatiacuteas incluyen miocardiopatiacutea dilatada mialgias y
calambres con el ejercicio miopatiacutea aislada del cuaacutedriceps y portadoras sintomaacuteticas de distrofia
muscular de Duchenne y Becker Las portadoras de DMD pueden tener miocardiopatiacutea dilatada o
alteraciones cardiacuteaca subcliacutenicas
DISTROFIAS NO DISTROFINOPAacuteTICAS
DISTROFIAS DE CINTURAS
Son un grupo extenso de enfermedades que comparten la presencia de debilidad proximal en cintura
escapular yo peacutelvica de caraacutecter progresivo pero con cliacutenica muy variable aunque habitualmente la
musculatura facial y bulbar estaacuten preservadas La prevalencia es de 2100000 habitantes afectando a
hombres y mujeres La mayoriacutea son autosoacutemicas recesivas aunque tambieacuten hay descritas autosoacutemicas
dominantes (LGMD1) En general estas enfermedades afectan proteiacutenas estructurales de la ceacutelula
muscular que anclan el aparato contraacutectil al sarcolema de la ceacutelula y eacuteste con la matriz extracelular El
fallo de este sistema provoca que la ceacutelula sea sensible al estreacutes mecaacutenico durante la contraccioacuten
muscular y lleva a su ruptura Sin embargo en la LGMD tipo 2A la mutacioacuten afecta a una proteasa
citoplasmaacutetica denominada calpaiacutena La peacuterdida de fuerza muscular se inicia a edades muy variables
en los distintos cuadros desde los 3 hasta los 40 antildeos Algunas se acompantildean de miocardiopatiacutea y
habitualmente las cifras de CK estaacuten elevadas Existen formas graves que han sido agrupadas bajo el
nombre de ldquodistrofia muscular autosoacutemica recesiva de la infanciardquo (DMAR) que aun siendo
geneacuteticamente heterogeacuteneas no difieren fenotiacutepicamente Tienen cliacutenica semejante a la DMD pero
ambos sexos estaacuten afectados con gravedad y curso variable incluso en una misma familia Se inician
precozmente en la infancia perdiendo la marcha alrededor de los 10 antildeos La pseudohipertrofia de
pantorrillas es frecuente el desarrollo cognitivo es normal y fallecen hacia los 20 antildeos La CPK estaacute
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aumentada 10 a 50 veces la biopsia muestra signos distroacuteficos inespeciacuteficos y el diagnoacutestico se
establece en la actualidad mediante determinacioacuten de algunas de las proteiacutenas asociadas a distrofina
especialmente componentes del complejo sarcoglicano por lo que estas formas son llamadas
ldquosarcoglicanopatiacuteasrdquo
DISTROFIA FACIO ESCAPULO HUMERAL O ENFERMEDAD DE LANDOUZY ndashDEJERINE
La forma claacutesica se hereda en forma autosoacutemica dominante y el gen ha sido mapeado a 4q35 Su
presentacioacuten es extremadamente variable en su severidad y edad de inicio
La forma infantil con frecuencia esporaacutedica se inicia en los primeros antildeos y es raacutepidamente
progresiva con gran debilidad facial e inexpresividad La debilidad que puede ser asimeacutetrica
progresivamente compromete la cintura escapular y posteriormente pelviana con hiperlordosis
lumbar y desviacuteo anterior de la pelvis En ocasiones se asocia a epilepsia retardo mental e hipoacusia
DISTROFIA DE EMERY DREYFUSS
Se caracteriza cliacutenicamente por atrofia muscular y debilidad en una distribucioacuten escaacutepulo-peroneal
Generalmente se inicia en los brazos con debilidad del biacuteceps y triacuteceps con preservacioacuten relativa de
los muacutesculos deltoides que evoluciona posteriormente con debilidad distal de extremidades
inferiores Contracturas a nivel de codos y tendones de Aquiles con marcha en puntas de pies o
ocurren precozmente seguidas por contracturas de la columna vertebral con espina riacutegida La
miocardiopatiacutea es muy frecuente presentaacutendose con bloqueo auriculoventricular que puede llevar
muerte suacutebita en aproximadamente el 50 de los individuos afectados generalmente en la adultez
temprana
Existen dos formas geneacuteticas La maacutes frecuente es la recesiva ligada al cromosoma X relacionada a
una mutacioacuten en el gen de la proteiacutena de la membrana nuclear Emerina en Xq28 y una forma
autosoacutemica habitualmente dominante asociada a mutaciones en el cromosoma 1q21 que codifica
para Lamina AC constituyente fundamental de la lamina nuclear
DISTROFIAS MUSCULARES CONGEacuteNITAS
Es un grupo heterogeacuteneo de enfermedades caracterizadas por hipotoniacutea debilidad muscular y
contracturas presentes desde el nacimiento o de aparicioacuten dentro del primer antildeo de vida asociados a
cambios distroacuteficos en la biopsia muscular Se excluyen otras miopatiacuteas congeacutenitas del recieacuten nacido
como tambieacuten la distrofia miotoacutenica congeacutenita La creatinkinasa puede estar normal o elevada y la
electromiografiacutea es miopaacutetica Existe una forma claacutesica y otras asociadas a alteraciones oculares
(corneales cataratas displasias retinianas) y malformaciones cerebrales como los siacutendromes de
Walker-Warburg y Muacutesculo ndash oacuteculo ndash cerebro y la DMC de Fukuyama de alta prevalencia en Japoacuten
que se asocia a alteraciones tipo paquigiria y polimicrogiria Las formas con deacuteficit de laminina alfa-2
(merosina) proteiacutena constituyente de la matriz extracelular seriacutean maacutes severas y puede asociarse
alteracioacuten difusa de la sustancia blanca cerebral
El conocimiento en geneacutetica y biologiacutea molecular de las DMCs han progresado raacutepidamente siendo la
clasificacioacuten continuamente actualizada accesible en httpwwwmusclegenetableorg Las DMC mas
frecuentes se resumen en la TABLA 14
TABLA 14 TIPOS MAS COMUNES DE DMC
1 Alteraciones en el complejo distrofinaglicoproteiacutenas ndash matiz extracelular
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- DMC con deficiencia del merosina (tipo 1A )
2 Alteraciones del colaacutegeno VI
- Tipo Ullrich y miopatiacutea de Bethlem
3 Alteraciones de la glicosilacioacuten de alfa-distroglicanos
- DMC fukuyama
- ldquoMuacutesculo-ojo-cerebrordquo
- Siacutendrome del Walker-Warburg
- Tipo 1C
- Tipo 1D
4 Deficiencia de alfa 7 integrina
5 Sin relacioacuten con complejo distrofinaglicoproteiacutenas ndash matiz extracelular
- DMC con columna vertebral riacutegida
- CMD1B
- CMD con deficiencia de lamina AC
El pronoacutestico en todas estas formas es pobre con fallecimiento en la infancia o adolescencia
DISTROFIA MIOTOacuteNICA
Se conocen dos tipos de DM La distrofia miotoacutenica tipo 1 (DM1) o enfermedad de Steinert y la
distrofia miotoacutenica tipo 2 (DM2) denominada PROMM o miopatiacutea proximal miotoacutenica de rara
ocurrencia en la nintildeez
DISTROFIA MIOTOacuteNICA DE STEINERT
Es la maacutes frecuente de las distrofias musculares en el adulto con una prevalencia estimada de 24 a
55 por 100000 habitantes Constituye un trastorno multisisteacutemico heredado en forma autosoacutemica
dominante causado por la expansioacuten anormal de un triplete inestable de bases formado por Citosina
Timina y Guanina (CTG) en la regioacuten 3rsquo no traducida del gen DMPK que codifica una proteinkinasa
que se expresa en el muacutesculo esqueleacutetico (miotonina proteinkinasa) El gen estaacute localizado en el
cromosoma 19q13
El nuacutemero de repeticiones es de 5 a 37 en individuos normales de 50 a 70 en pacientes levemente
afectados y maacutes de 2000 en severamente afectados Individuos con expansiones entre 38 y 49 se
consideran portadores asintomaacuteticos de una premutacioacuten pero los alelos DMPK con maacutes de 37 CTG
repetidos son inestables y se pueden expandir en longitud durante la meiosis y mitosis determinando
mosaicismo somaacutetico y el fenoacutemeno de ldquoanticipacioacutenrdquo en que se produce un aumento de la
severidad cliacutenica en los miembros afectados en generaciones sucesivas
Existe evidencia que el pre-mARN transcripto del gen DMPK forma inclusiones en el nuacutecleo y es
directamente toacutexico provocando un empalme (splicing) anormal de transcripciones de ARNm de otros
genes por compromiso dos familias de proteiacutenas empalmadoras de ARN especiacuteficas a CUG CUGBP1
(CUG binding protein 1) y MNBL (Muscleblind) explicando la afectacioacuten de otros sistemas Se ha
demostrado empalme (splicing) aberrante de Receptor de insulina Canal de Cloro CLCN1 Troponina
cardiaca RYR1 (receptor de rianodina) MTMR1 (myotubularin-related1) SERCA
(sarcoplasmicendoplasmic reticulum Ca2+-ATPase) probablemente asociados al compromiso
muscular receptor N-metil-d-aspartato (NMDAR1) y proteiacutenas Tau y APP (proteiacutena precursora
amiloide) al compromiso del sistema nervioso central
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CARACTERIacuteSTICAS CLIacuteNICAS
La distrofia miotoacutenica de Steinert se caracteriza por miotoniacutea (dificultad en la relajacioacuten del muacutesculo
luego de su contraccioacuten) y debilidad muscular predominantemente distal cervical y facial La miotoniacutea
puede evidenciarse por la contraccioacuten vigorosa o percutiendo muacutesculos del antebrazo eminencia
tenar o lengua Se asocia a compromiso del muacutesculo liso del sistema nervioso central y endocrino
ojo hueso piel aparato respiratorio sistema inmune y hematopoyeacutetico Los nintildeos tienen con
frecuencia dificultades de aprendizaje y atencioacuten trastornos del lenguaje y encopresis En el adulto se
advierten signos como calvicie cataratas trastornos de la conduccioacuten cardiaca hipogonadismo
hipersomnia trastornos de personalidad y bajo coeficiente intelectual En el estudio diagnoacutestico
destaca presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (no siempre detectables en el nintildeo
pequentildeo) y cambios miopaacuteticos con atrofia de fibras tipo I masas sarcoplaacutesmicas y fibras en anillo en
la biopsia muscular la que ha sido reemplazada por el estudio geneacutetico molecular buscando la
expansioacuten anormal del triplete inestable CTG
DISTROFIA MIOTOacuteNICA CONGEacuteNITA
Praacutecticamente siempre transmitida por la madre dos tercios de las madres afectadas tienen siacutentomas
miacutenimos o ausentes y generalmente no han sido diagnosticadas Se manifiesta en el recieacuten nacido por
hipotoniacutea global insuficiencia respiratoria y trastorno de alimentacioacuten o alteraciones ortopeacutedicas
como pie Bot y al examen destaca diplejia facial con boca en V invertida y debilidad generalizada La
EMG generalmente no muestra descargas miotoacutenicas y la biopsia es inespeciacutefica Es frecuente la
presencia de macrocefalia con ventriacuteculomegalia no hipertensiva El diagnoacutestico se establece sobre la
base de la cliacutenica del nintildeo y examen cliacutenico y electrofisioloacutegico de la madre y al estudio geneacutetico
molecular La gran mayoriacutea evoluciona con retardo mental moderado a severo deacuteficit atencional
escoliosis La hipotoniacutea debilidad y compromiso respiratorio mejoran con el desarrollo pero sin una
recuperacioacuten completa La miotoniacutea se hace manifiesta despueacutes de los 6 antildeos
TRATAMIENTO
Se basa en medidas generales comunes a miopatiacuteas y medidas maacutes especiacuteficas relacionadas a la
sintomatologiacutea presente
La expectativa de vida en DM1 es de 53 antildeos la mayoriacutea fallece de compromiso cardiorrespiratorio
taquiarritmias y bloqueos de conduccioacuten cardiacuteaca pueden ser responsables de hasta 30 de los
fallecimientos algunos de las cuales pueden prevenirse con la insercioacuten temprana de marcapasos o
desfibriladores Se recomienda evaluacioacuten cardioloacutegica anual auacuten en pacientes asintomaacuteticos
La presencia de fatiga y somnolencia excesiva requieren un estudio de suentildeo que permite definir la
necesidad de asistencia ventilatoria no invasiva nocturna Si los siacutentomas persisten o el estudio de
suentildeo es normal se pueden utilizar estimulantes de CNS (modafinilo anfetamina o metilfenidato)
Pese a que la incidencia de diabetes probablemente no es mayor en DM1 que en poblacioacuten general es
frecuente la intolerancia a la glucosa
Los siacutentomas gastrointestinales disfagia diarrea o constipacioacuten y encopresis requieren manejo de
dieta y teacutecnicas de alimentacioacuten
En los nintildeos es necesario hacer intervencioacuten escolar para lograr integrarlos a educacioacuten regular
MIOTONIacuteA
Las principales drogas sometidas a ensayos cliacutenicos para la miotoniacutea son bloqueadores de canales de
sodio (mexiletina fenitoiacutena procainmida) antidepresivos triciacuteclicos benzodiacepinas antagonistas
del calcio taurina y prednisolona y han sido objeto de una revisioacuten Cochrane La mayoriacutea de los
30
pacientes no estaacuten limitados por la miotoniacutea y rechazan el uso de medicamentos potencialmente
arritmogeacutenicos
TERAPIA GEacuteNICA
Los avances en la comprensioacuten de los mecanismos moleculares implicados en la distrofia miotoacutenica
han conducido a nuevos enfoques para tratamientos maacutes concretos y eficaces El desarrollo de
tratamientos moleculares especiacuteficos ha logrado gran eacutexito in vitro y en modelos animales
MIOPATIacuteAS CONGEacuteNITAS
Las miopatiacuteas congeacutenitas (MC) son un grupo de enfermedades neuromusculares frecuentemente
hereditarias y geneacuteticamente heterogeacuteneas que se presentan comuacutenmente en la infancia con
hipotoniacutea y debilidad muscular Son en general poco o lentamente progresivas y presentan
alteraciones morfoloacutegicas estructurales en la biopsia muscular que son caracteriacutesticas si no
patognomoacutenicas Estas alteraciones se asocian en un nuacutemero importante de casos a predominio de
fibras tipo I yo a hipotrofia de eacutestas Este grupo de enfermedades ha sido reconocido y caracterizado
gracias a la aplicacioacuten de teacutecnicas enzimohistoquiacutemicas y microscopiacutea electroacutenica conocieacutendose en la
actualidad maacutes de 40 de estos trastornos algunos de ellos muy infrecuentes cuya identidad es auacuten
controversial No obstante su inicio generalmente precoz y curso no progresivo existen formas de
inicio tardiacuteo por ejemplo en la miopatiacutea nemaliacutenica y curso raacutepidamente fatal como en formas de
miopatiacutea nemaliacutenica yo miotubular
Desde el punto de vista cliacutenico a la hipotoniacutea y debilidad muscular generalizada se asocian dificultades
en la succioacuten llanto deacutebil complicaciones respiratorias y retraso en el desarrollo motor Es
caracteriacutestica la debilidad de muacutesculos faciales y extraoculares ptosis palpebral dismorfias aspecto
marfanoide paladar ojival deformidades esqueleacuteticas contracturas luxacioacuten congeacutenita de cadera
compromiso cardiacuteaco mialgias sindrome de espina riacutegida e hipertermia maligna No existen
caracteriacutesticas cliacutenicas especiacuteficas de cada MC si bien hay algunos elementos que se asocian maacutes
frecuentemente a algunos de estos cuadros Por ejemplo el compromiso extraocular es maacutes frecuente
en la miopatiacutea miotubular la insuficiencia respiratoria en la nemaliacutenica y la luxacioacuten de cadera y
contracturas en la enfermedad del Foco Central (Central Core)
Los reflejos osteotendiacuteneos estaacuten disminuidos o ausentes la creatinfosfokinasa (CPK) es normal o
levemente aumentada y la electromiografiacutea muestra un patroacuten miopaacutetico inespeciacutefico
La biopsia muscular es esencial para el diagnoacutestico y debe ser efectuada con teacutecnicas histoquiacutemicas y
microscopiacutea electroacutenica
El pronoacutestico es en general benigno una vez que superan la etapa precoz de dificultades respiratorias y
alimentacioacuten
Existe gran heterogeneidad fenotiacutepica incluso dentro de una misma familia asiacute hay familiares
afectados sin siacutentomas significativos en los que el examen cliacutenico revela alteraciones leves y la biopsia
muestra hallazgos caracteriacutesticos
MIOPATIacuteA NEMALIacuteNICA
Su nombre deriva del griego ldquonemardquo que significa hilo dado que la caracteriacutestica central en la biopsia
es la presencia de hilos o bastoncitos en posicioacuten subsarcolemal o central en la fibra muscular La
alteracioacuten geneacutetica se ha localizado en el cromosoma 1q21-q23 heredaacutendose generalmente en forma
autosoacutemica dominante con penetrancia variable
Puede presentarse como forma neonatal grave con debilidad generalizada artrogriposis compromiso
de bulbar trastorno de alimentacioacuten insuficiencia respiratoria y bronconeumonias recurrentes que
31
pueden causar la muerte dentro del primer antildeo de vida Una segunda forma maacutes leve se presenta en
el lactante con retraso en la adquisicioacuten de hitos motores debilidad de predominio proximal facies
miopaacutetica paladar ojival cifosis displasia de caderas o pie cavo Se han descrito ademaacutes formas
intermedias y de inicio en el adulto con compromiso cardiaco prominente que probablemente
corresponde a una entidad separada Se han identificado varios genes involucrados en la MN El gen
TPM3 en Cr1q21 que codifica la alfa tropomiosina y es responsable de la forma autosoacutemica
dominante NEB en 2q2122 que codifica la nebulina y se relaciona con las formas recesivas claacutesicas
ACTA1 que codifica la alfa actina TPM2 la beta tropomiosiona y TNNT1 la troponina T
MIOPATIacuteA DEL FOCO CENTRAL (Central Core)
Se caracteriza por la presencia en los sarcoacutemeros de fibras de tipo 1 de zonas (cores) que no se tintildeen
con tinciones oxidativas (NADH SDH y COX) predominantemente centrales pero ocasionalmente
pueden ser exceacutentricas en ubicacioacuten y extenderse a lo largo del eje de las fibras musculares a traveacutes
de varios sarcoacutemeros
Se hereda habitualmente en forma autosoacutemica dominante El gen principal asociado con este
trastorno es el gen del receptor de rianodina (RYR1) en el cromosoma 19q13 que tambieacuten estaacute
vinculado a hipertermia maligna (HM) Tanto HM como enfermedad del foco central son trastornos de
canales de liberacioacuten de calcio y los pacientes tienen riesgo de HM porque hay mutaciones que
causan ambos fenotipos
Se presenta con retraso motor hipotoniacutea y debilidad en el lactante o preescolar No hay compromiso
bulbar ni facial y tampoco atrofia muscular Se asocian alteraciones esqueleacuteticas como pie cavo
escoliosis luxacioacuten de cadera y contracturas en extremidades La susceptibilidad especial de estos
pacientes a hipertermia maligna debe tenerse en cuenta cuando deben ser sometidos a
intervenciones quiruacutergicas
MIOPATIacuteA CENTRONUCLEAR O MIOTUBULAR
La miopatiacutea Centronuclear (MCN) comprende un grupo de miopatiacuteas congeacutenitas definidas
patoloacutegicamente por la presencia de nuacutecleos centrales en una alta proporcioacuten de fibras musculares
Las caracteriacutesticas cliacutenicas y antecedentes geneacuteticos son heterogeacuteneos Existe una forma ligada al
cromosoma X (OMIM 310400) una autosoacutemica recesiva (255200 OMIM) y formas autosoacutemicas
dominantes (160150 OMIM) El teacutermino miopatiacutea miotubular fue usado previamente debido a las
similitudes morfoloacutegicas con miotubos fetales sin embargo en la actualidad este teacutermino se reserva
para la forma de inicio neonatal grave asociada a antecedentes de polihidroamnios y disminucioacuten de
movimientos fetales con debilidad severa y compromiso de muacutesculos respiratorios que lleva a
fallecimiento en un nuacutemero importante de casos La EMG y CPK pueden ser normales El diagnostico
diferencial maacutes importante es con la Distrofia Miotoacutenica Congeacutenita
La MNC recesiva y dominante se caracteriza por desarrollo motor retrasado cara fina y alargada con
ptosis y oftalmoparesia facies miopaacutetica debilidad de predominio proximal y de flexores de cuello y
frecuentemente deformidades de los pies
MIOPATIacuteA POR DESPROPORCIOacuteN CONGEacuteNITA DE TIPOS DE FIBRAS (DCTF)
La DCTF es una miopatiacutea no progresiva generalmente de herencia autosoacutemica recesiva que se
manifiesta por hipotoniacutea congeacutenita y debilidad muscular de intensidad variable Aunque infrecuente
32
puede presentarse en forma grave con insuficiencia respiratoria y muerte precoz Puede existir
compromiso facial generalmente leve artrogriposis y luxacioacuten congeacutenita de cadera
Se describe claacutesicamente que estos pacientes mejoran con la edad lo que se ha atribuido a hipertrofia
ldquocompensatoriardquo de las fibras tipo 2 La caracteriacutestica histoloacutegica que define esta miopatiacutea es el
predominio de fibras tipo I y la diferencia desproporcionada (mayor al 45) de tamantildeo entre las
fibras de tipo I y las de tipo II
Estos hallazgos patoloacutegicos se han descrito asociados a otras enfermedades neuromusculares y
tambieacuten por lesiones del sistema nervioso central lo que hace discutible su validez como entidad
nosoloacutegica
OTRAS MIOPATIacuteAS CONGEacuteNITAS
Basaacutendose en la histoquiacutemica y microscopiacutea electroacutenica se han identificado una serie de otras MC cuyo
diagnoacutestico es esencialmente histopatoloacutegico
Otras miopatiacuteas de menor frecuencia son miopatiacuteas de focos muacuteltiples (multicore) miopatiacutea de
agregados tubulares de cuerpos de huellas dactilares de cuerpos esferoides de cuerpos reductores
sarcotubular por lisis miofibrilar relacionadas a desmina etc constituyendo en la actualidad maacutes de
40 tipos que auacuten estaacuten en investigacioacuten y son motivo de controversia
MIOPATIacuteAS METABOacuteLICAS
En reposo la mayor parte de la energiacutea para el muacutesculo esqueleacutetico proviene de la oxidacioacuten de aacutecidos
grasos Durante la contraccioacuten muscular la energiacutea es provista inicialmente por ATP y fosfocreatina
contenidos en el muacutesculo y luego por carbohidratos y liacutepidos y en menor grado por aminoaacutecidos
Alteraciones en alguna de estas viacuteas generadoras de energiacutea a nivel muscular dan origen a las
miopatiacuteas metaboacutelicas
Aparte del sustrato energeacutetico la contraccioacuten muscular oacuteptima requiere de la presencia de iones
siendo los maacutes importantes el calcio sodio potasio y cloro Alteraciones en la concentracioacuten de estos
iones o en sus canales ioacutenicos son causa de siacutentomas constituyendo las llamadas ldquocanalopatiacuteasrdquo
Las miopatiacuteas metaboacutelicas se manifiestan por tres siacutendromes cliacutenicos siacutentomas permanentes
(debilidad muscular progresiva) siacutentomas episoacutedicos o de disfuncioacuten muscular intermitente o
siacutendromes en que coexisten ambos tipos de siacutentomas Pueden clasificarse en primarias (Trastornos del
metabolismo del glicoacutegeno del metabolismo de los liacutepidos y mitocondriopatiacuteas y trastornos de canales
ioacutenicos) y secundarias (endocrinas por drogas infecciosas y asociadas a trastornos sisteacutemicos y
enfermedades carenciales)
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL GLICOacuteGENO
Los trastornos del metabolismo del glicoacutegeno son causados por defectos enzimaacuteticos en la
degradacioacuten del glicoacutegeno y su acumulacioacuten en hiacutegado muacutesculo o en forma generalizada seguacuten la
localizacioacuten de la enzima deficiente Las glicogenosis que afectan el muacutesculo se presentan
cliacutenicamente como hipotoniacutea y debilidad muscular o intolerancia al ejercicio con mialgias calambres o
mioglobinuria
Las glicogenosis maacutes frecuentes en la infancia son
1 GLICOGENOSIS TIPO II DEacuteFICIT DE MALTASA ACIDA
33
Es la forma maacutes grave de glicogenosis y su forma claacutesica la enfermedad de Pompe se inicia en el
recieacuten nacido y se manifiesta por severa hipotoniacutea y debilidad muscular generalizada macroglosia
hepatomegalia cardiomegalia masiva compromiso respiratorio e insuficiencia cardiacuteaca que llevan a
fallecimiento antes de los 2 antildeos de edad La biopsia muscular muestra una miopatiacutea vacuolar PAS-
positiva con distorsioacuten del patroacuten miofibrilar normal La herencia es autosoacutemica recesiva y el gen ha
sido localizado en el cromosoma 17q23-q25
2 GLICOGENOSIS TIPO V DEFICIENCIA DE FOSFORILASA
La glicogenosis tipo V o enfermedad de Mc Ardle se manifiesta con calambres desencadenados por el
ejercicio generalmente en edad preescolar La biopsia muestra ausencia de fosforilasa muscular y
exceso de glicoacutegeno con tincioacuten de PAS y microscopiacutea electroacutenica
3 GLICOGENOSIS TIPO VII DEFICIENCIA DE FOSFOFRUCTOKINASA
La cliacutenica es ideacutentica a la enfermedad de Mc Ardle sin embargo hay casos atiacutepicos con debilidad
congeacutenita contracturas retardo mental y opacidades corneales
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LOS LIacutePIDOS
Los defectos en la oxidacioacuten de aacutecidos grasos pueden manifestarse como descompensacioacuten
metaboacutelica aguda con relacioacuten al ayuno compromiso croacutenico en tejidos dependientes de oxidacioacuten de
aacutecidos grasos episodios recurrentes de hipoglicemia hipocetoacutesica o alteraciones en la cantidad de
carnitina total o esterificada
TRASTORNOS DEL SISTEMA DE LA CARNITINA
Los sistemas enzimaacuteticos relacionados a la L-carnitina permiten la transferencia de los aacutecidos grasos
de cadena larga desde el citoplasma a la matriz mitocondrial para su beta-oxidacioacuten
Se pueden dividir en
deficiencias primaria (muscular renal sisteacutemica) y secundaria de carnitina
deficiencia de Carnitina-palmitoyl - transferasa (CPT) I y II
deficiencia de Carnitina-acylcarnitina translocasa
DEFICIENCIA PRIMARIA DE CARNITINA Se produce una disminucioacuten de oxidacioacuten de aacutecidos grasos con
aumento en la formacioacuten de trigliceacuteridos Se presenta en una forma miopaacutetica con hipotoniacutea y
debilidad proximal de inicio entre el primer antildeo y la segunda deacutecada de vida de progresioacuten lenta con
cardiomiopatiacutea e insuficiencia cardiaca congestiva La forma sisteacutemica puede iniciarse en la lactancia
con fatigabilidad voacutemitos dolor abdominal y compromiso pondoestatural Cursa con episodios de
hipoglicemia no cetoacutesica y encefalopatiacutea episoacutedica El muacutesculo presenta depoacutesito de liacutepidos por
acumulacioacuten de trigliceacuteridos Se trata con glucosa intravenosa dieta pobre en grasas L-carnitina y
evitacioacuten de ayuno
DEFICIENCIA DE CARNITINA - PALMITOYLTRANSFERASA II (CPT II )
La deficiencia CPT II es el trastorno del metabolismo lipiacutedico maacutes frecuente en el muacutesculo Existen 2
formas una maacutes comuacuten benigna o muscular claacutesica (de inicio tardiacuteo) y una forma grave infantil con
compromiso hepaacutetico y cardiacuteaco
34
DEFICIENCIA DE CPT I
La deficiencia de CPT I similar a la deficiencia de CPT II en su forma infantil cursa con episodios
caracterizados por encefalopatiacutea hepatomegalia grasa acidosis tubular renal proximal yo distal
hipoglicemia hipocetoacutesica hiperamonemia leve aumento de transaminasas y aacutecidos grasos libres sin
debilidad muscular ni cardiomiopatiacutea
DEFICIENCIA DE CARNITINA ACILCARNITINA TRANSLOCASA (CACT)
Se presenta con convulsiones apnea y bradicardia del recieacuten nacido probablemente desencadenado
por ayuno evolucionando posteriormente con hipotoniacutea debilidad muscular y hepatomegalia
TRASTORNOS MITOCONDRIALES
Las alteraciones del metabolismo mitocondrial afectan especialmente tejidos con alta demanda
energeacutetica manifestaacutendose con siacutentomas de compromiso neuromuscular aislado o multisisteacutemico
(sistema nervioso central cardiacuteaco renal endocrino digestivo visual auditivo etc) en un mismo
individuo o en una misma familia
Existen siacutendromes con compromiso muscular predominante como la deficiencia de citocromo C Oxidasa
(COX) el S de Kearns Sayre y cuadros donde los signos de disfuncioacuten de SNC toman preponderancia
sobre los problemas musculares
Las combinaciones de siacutentomas configuran diversos siacutendromes denominados en base a los siacutentomas maacutes
prominentes y entre ellos destacan
1) Epilepsia Miocloacutenica con Fibras Rojas Rasgadas (MERRF)
Causado generalmente por mutacioacuten A8344G en el ADNmt se presenta a cualquier edad con
epilepsia miocloacutenica ataxia y miopatiacutea con presencia de una alteracioacuten caracteriacutestica en la
biopsia muscular como son las fibras rojas rasgadas (FRR) Se asocia habitualmente a demencia
neuropatiacutea perifeacuterica miopatiacutea atrofia oacuteptica sordera y disfuncioacuten tubular renal
2) MELAS (Encefalomiopatiacutea Mitocondrial con Acidosis Laacutectica y episodios tipo Accidentes
Vasculares Cerebrales) Se caracteriza por episodios tipo accidente cerebrovascular
generalmente en joacutevenes con acidosis laacutectica al menos durante el episodio asociado a veces a
miopatiacutea demencia o ambas En 80 de los casos el anaacutelisis geneacutetico en sangre confirma una
mutacioacuten del nucleoacutetido 3243 del RNA de transferencia con cambio de A por G (MELAS A3243G)
y en el 20 restante otras mutaciones
3) Oftalmoplejia externa progresiva croacutenica (CPEO)
Se caracteriza por ptosis palpebral y oftalmoparesia simeacutetrica de inicio insidioso asociada a
miopatiacutea proximal de curso lento y progresivo La oftalmoparesia es generalmente conjugada
especialmente de mirada vertical aunque puede haber diplopia transitoria
El teacutermino CPEO ndashplusrdquo alude a cuadros que presentan compromiso de otros tejidos aparte
de la musculatura extraocular
4) Siacutendrome de Kearns-Sayre (SKS)
Causado por deleciones del ADNmt se manifiesta por oftalmoplejia externa progresiva
retinopatiacutea pigmentaria de inicio antes de los 20 antildeos compromiso cerebeloso bloqueos de
35
conduccioacuten cardiacuteaca (manifestados por siacutencope paro e insuficiencia cardiaca) e
hiperproteinorraquia (gt100 mgdL) Otras manifestaciones asociadas son retraso puberal talla
baja diabetes mellitus e hipoparatiroidismo En las neuroimaacutegenes pueden encontrarse
hipodensidades o calcificaciones en los ganglios de la base Los defectos de la conduccioacuten son
causa de muerte frecuente por lo que su diagnoacutestico es indicacioacuten de marcapaso
5) Neuropatiacutea Oacuteptica Hereditaria de Leber (LHON)
Puede manifestarse por disminucioacuten o peacuterdida de agudeza visual uni o bilateral de inicio entre los
20 y 30 antildeos en asociacioacuten variable con muacuteltiples otros siacutentomas temblor ataxia compromiso
cordonal posterior corticoespinal yo medular neuropatiacutea perifeacuterica distoniacutea sordera
deformidades esqueleacuteticas y encefalopatiacutea infantil El fenotipo variacutea seguacuten sexo y tipo de
mutacioacuten
5) Neuropatiacutea Ataxiay Retinitis Pigmentosa (NARP)
Se manifiesta por neuropatiacutea sensitiva retinitis pigmentosa ataxia cerebelosa y compromiso de
sistema nervioso central variable con retraso del desarrollo epilepsia yo demencia
6) Sindrome de Wolfram (DIDMOAD)
Manifestado por la asociacioacuten de diabetes insiacutepida diabetes mellitus insulino dependiente
atrofia oacuteptica y sordera
7) Sindrome Mioneurogastrointestinal (MNGIE) o tambieacuten conocido como POLIP por la asociacioacuten
de polineuropatiacutea oftalmoplejia leucoencefalopatiacutea y pseudo obstruccioacuten intestinal con diarreas
croacutenicas recurrentes Se han detectado en estos pacientes deleciones muacuteltiples del ADNmt y en el
anaacutelisis enzimaacutetico defectos del complejo I yo IV de la cadena respiratoria mitocondrial
8) Sindrome de Leigh o Encefalopatiacutea Necrotizante Subaguda
Se presenta en la infancia con regresioacuten del desarrollo psicomotor ataxia oftalmoplejia atrofia
oacuteptica nistagmus distoniacutea piramidalismo y anomaliacuteas respiratorias Se asocia a
hiperintensidades bilaterales de los ganglios basales cerebelo y troncoencefaacutelico en T2 en
resonancia magneacutetica Este cuadro puede ser causado por deficiencias en distintas enzimas y por
alteraciones geneacuteticas tanto en ADN nuclear como mitocondrial
Desde el punto de vista bioquiacutemico se han descrito diferentes manifestaciones asociadas a la deficiencia
de complejos enzimaacuteticos de la cadena respiratoria
1) ALTERACIONES DE LA CADENA RESPIRATORIA
a DEFICIENCIA DE COMPLEJO I puede presentarse mediante tres formas cliacutenicas una de ellas
de inicio neonatal con acidosis laacutectica hipotoniacutea debilidad cardiomiopatiacutea e insuficiencia
cardiopulmonar
b DEFICIENCIA DE COMPLEJO III una de sus formas de presentacioacuten es una encefalomiopatiacutea
con compromiso multisisteacutemico de inicio precoz con acidosis laacutectica e hipotoniacutea severa
generalizada
36
c DEFICIENCIA DE COMPLEJO IV CITOCROMO C OXIDASA (COX) Se manifiesta por hipotoniacutea
grave e insuficiencia respiratoria en periacuteodo de recieacuten nacido o lactancia precoz Se han
descrito formas benigna y fatal La deficiencia de COX se asocia al Siacutendrome de Leigh
2) DELECIONES MULTIPLES DE ADN MITOCONDRIAL (ADNMT)
Es un trastorno de la sentildealizacioacuten intergenoacutemica entre el ADN nuclear y el mitocondrial Se
caracteriza por una oftalmoplejia externa croacutenica progresiva intolerancia al ejercicio debilidad de
musculatura respiratoria y extremidades cataratas sordera endocrinopatiacuteas ataxia y muerte
precoz aunque deleciones parciales son compatibles con un curso maacutes benigno Cursa con
acidosis laacutectica y fibras rojas raiacutedas en la biopsia muscular
TRASTORNOS DE LOS CANALES IOacuteNICOS (CANALOPATIacuteAS)
Son causados por alteraciones en los canales de membranas celulares que regulan el paso de iones
Habitualmente se inician en la infancia aunque algunos tipos especiacuteficos como la Miotoniacutea Congeacutenita
de Thomsen y la Miotoniacutea Respondedora a Acetazolamida pueden ser evidentes en el recieacuten nacido
con blefaroespasmo tras el llanto o estornudo y dificultad para tragar liacutequidos friacuteos El diagnoacutestico se
basa en la presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (EMG) y el estudio de los padres
ya que ambos cuadros son de herencia dominante La Miotoniacutea Congeacutenita de Becker es un cuadro
similar pero de herencia recesiva
El tratamiento se basa en faacutermacos que reducen el aumento de excitabilidad de la membrana De las
muacuteltiples drogas probadas la Mexiletina es la droga de eleccioacuten y la Miotonia respondedora a
acetazolamida responde espectacularmente a eacuteste faacutermaco
PARAMIOTONIA CONGEacuteNITA (Enfermedad de Von Eulenburg)
Se caracteriza por miotoniacutea paradojal que aumenta con el ejercicio continuo Los siacutentomas se
presentan desde el nacimiento aunque las crisis de debilidad aparecen habitualmente cerca de la
adolescencia La electromiografiacutea muestra descargas miotoacutenicas auacuten a temperaturas normales
CONCLUSIONES
Aunque auacuten no existe un tratamiento curativo el conocimiento desarrollado en las uacuteltimas deacutecadas
sobre las enfermedades neuromusculares ha significado mejoras sustanciales en la vida de las
personas afectadas y es la base en la que actualmente se fundamentan practicas cliacutenicas y protocolos
de investigacioacuten que abordan una amplia base de enfoques que prometen terapias mas especificas en
estos cuadros
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7
LABORATORIO
ENZIMAS MUSCULARES
Muchas enzimas aumentan sus niveles seacutericos en enfermedades musculares transaminasas lactato
dehidrogenasa (LDH) aldolasa y creatinkinasa o creatinfosfokinasa (CK) La necrosis de fibras
musculares aumenta la concentracioacuten seacuterica de CK pero es necesario considerar que tambieacuten lo
aumentan el trauma muscular y el parto (vaginal o cesaacuterea) especialmente durante las primeras 30
horas post parto
ELECTROFISIOLOGIacuteA
La evaluacioacuten electrofisioloacutegica incluye el estudio de conduccioacuten nerviosa sensitiva y motora y el
registro de la actividad eleacutectrica muscular mediante electrodos de aguja introducidos en el muacutesculo
En la electromiografiacutea se analiza
Actividad de insercioacuten que corresponde al dantildeo mecaacutenico provocado en las fibras con la insercioacuten de
la aguja
Actividad espontaacutenea en reposo presencia de fasciculaciones fibrilaciones y ondas positivas
caracteriacutesticas de denervacioacuten La insercioacuten de la aguja puede provocar descargas repetitivas de
potenciales de accioacuten como en las miotoniacuteas o raacutefagas de potenciales de denervacioacuten (ondas
positivas)
Potenciales de accioacuten de unidad motora La activacioacuten del muacutesculo provoca descarga de potenciales de
accioacuten de unidad motora (PAUM) voluntarios que son analizados en cuanto a su duracioacuten amplitud y
fases El PAUM normal tiene 2 a 3 fases dura entre 5 y 15 mseg y su amplitud habitualmente no
excede los 5 mV PAUMs breves pequentildeos y polifaacutesicos son caracteriacutesticos de los procesos
miopaacuteticos En los procesos neuropaacuteticos croacutenicos es comuacuten encontrar potenciales de mayor
amplitud anchos y polifaacutesicos
Patroacuten de interferencia Con el aumento de esfuerzo muscular se genera el reclutamiento proporcional
y ordenado de unidades motoras generando un patroacuten de interferencia completo cuando las
unidades motoras individuales no pueden reconocerse Un patroacuten de interferencia completo con
esfuerzo moderado o leve es caracteriacutestico de los procesos miopaacuteticos primarios en que una gran
cantidad de unidades motoras deben reclutarse para generar la contraccioacuten miacutenimo Por el contrario
en los procesos neuropaacuteticos se registra un patroacuten de interferencia simple en que pocas unidades
motoras descargan a frecuencia aumentada
CONDUCCIOacuteN NERVIOSA
El estudio de conduccioacuten nerviosa (VCN) se basa en el registro de potenciales de accioacuten muscular
mediante la estimulacioacuten eleacutectrica de un nervio en dos puntos distintos y midiendo el tiempo de
aparicioacuten de ambos (latencias) lo que permite calcular la velocidad de conduccioacuten del impulso
nervioso Las anormalidades de la conduccioacuten nerviosa permiten dividir las polineuropatiacuteas en
desmielinizantes - con prolongacioacuten de las latencias y disminucioacuten de las velocidades de conduccioacuten
nerviosa- y axonales en que las latencias y las velocidades son normales pero las amplitudes de los
potenciales estaacuten significativamente reducidas
Los valores de la conduccioacuten nerviosa dependen de la edad siendo en el recieacuten nacido del 50 de lo
observado en el adulto y alcanzando los valores del adulto cerca de los 4 antildeos
8
ECOGRAFIacuteA TAC Y RESONANCIA MAGNEacuteTICA DE MUacuteSCULO
Las imaacutegenes de muacutesculo permiten identificar el compromiso selectivo de algunos grupos musculares
en los diferentes segmentos ayudando a orientar el diagnostico
BIOPSIA MUSCULAR
La biopsia muscular puede obtenerse mediante puncioacuten o mediante intervencioacuten quiruacutergica a cielo
abierto La muestra debe ser congelada y sometida a tinciones corrientes teacutecnicas de histoquiacutemica
que permiten diferenciar tipos de fibras y anormalidades estructurales y procedimientos que
permitan el anaacutelisis de proteiacutenas de la membrana de la fibra muscular La microscopia electroacutenica es
de importancia en miopatiacuteas congeacutenitas
GENEacuteTICA MOLECULAR El diagnoacutestico definitivo de muchas de las ENM es posible mediante anaacutelisis
de ADN Los estudios geneacuteticos no permiten distinguir entre fenotipos leves y graves causados por la
misma alteracioacuten geneacutetica por lo que el pronoacutestico sigue dado por el anaacutelisis del conjunto de
elementos cliacutenicos y de laboratorio
Otros estudios
Todos los nintildeos afectados por alguna miopatiacutea deben tener una evaluacioacuten cardiaca completa
(incluyendo electrocardiograma ecocardiograma y un Holter de ritmo en aquellas que cursan con
alteraciones del ritmo cardiacuteaco (Distrofia Miotoacutenica Laminopatiacuteas Emery Driefuss) Exploraciones
neuropsicoloacutegica respiratoria nutricional endocrina oftalmoloacutegica gastrointestinal ortopeacutedica etc
van a depender de la patologiacutea y de las complicaciones maacutes frecuentemente relacionadas a ella
El diagnoacutestico especifico de estas enfermedades permite disentildear un adecuado plan de tratamiento
pesquisa de complicaciones frecuentes asociadas cada cuadro y una asesoriacutea geneacutetica oportuna
ENFERMEDADES MAS FRECUENTES EN EDAD PEDIATRICA
ATROFIAS MUSCULARES ESPINALES (AME)
Son enfermedades hereditarias (autosoacutemicas recesivas) caracterizadas por degeneracioacuten de las
neuronas motoras del asta anterior y de los nuacutecleos motores bulbares El gen alterado ubicado en el
cromosoma 15q112-133 ha sido llamado ldquogen de la supervivencia de las motoneuronasrdquo (SMN gene)
y relacionado al proceso de apoptosis
Se manifiestan cliacutenicamente por debilidad hipotoniacutea arreflexia fasciculaciones de la lengua
trastornos respiratorios contracturas y escoliosis El desarrollo intelectual es normal en todas las
formas de la enfermedad
Se han clasificado seguacuten edad de presentacioacuten y severidad en tres formas (TABLA 6)
TABLA 6 CLASIFICACIOacuteN CLIacuteNICA DE LA ATROFIAS ESPINALES (AME)
tipo inicio curso fallecimiento
1 (grave) RN - 6 meses no se sientan lt 2 antildeos
2 (intermedio) lt 18 meses no se paran gt 2 antildeos
3 (leve) gt 18 meses se paran solos adulto
9
En la praacutectica puede ser difiacutecil definir el momento de inicio y delimitar las tres formas descritas asiacute se
ha sugerido que existe un continuo entre las formas severas y precoces en un extremo y las leves de
inicio tardiacuteo en el otro
AME tipo 1 Enfermedad de Werdnig-Hoffmann
Se inicia habitualmente en los primeros 6 meses de vida Los recieacuten nacidos con debilidad e hipotoniacutea
son vulnerables al stress del nacimiento y pueden sufrir compromiso hipoacutexico isqueacutemico que puede
agregarse al cuadro de base y dificultar el diagnoacutestico
En el lactante se observan escasos movimientos espontaacuteneos hipotoniacutea y debilidad generalizada que
contrasta con un excelente contacto psicosocial y alerta al medio La debilidad muscular de tronco y
extremidades es simeacutetrica mayor en muacutesculos proximales y en extremidades inferiores La debilidad
de cuello es significativa con incapacidad de sostener la cabeza No hay debilidad facial ni de
muacutesculos extraoculares diafragma o compromiso miocaacuterdico La atrofia muscular no es evidente por
el aumento de grasa subcutaacutenea
En decuacutebito presenta una postura en rana con brazos en jarra con codos y rodillas en contacto con la
camilla El toacuterax presenta una morfologiacutea caracteriacutestica llamado ldquoen campanardquo por compromiso de
musculatura intercostal e indemnidad diafragmaacutetica con distensioacuten abdominal y recesioacuten costal en
inspiracioacuten Esta es una caracteriacutestica que permite diferenciar este trastorno de otros cuadros de
inicio neonatal
El compromiso bulbar puede manifestarse por atrofia y fasciculaciones de la lengua y trastorno de la
deglucioacuten que requieren de alimentacioacuten por sonda La presencia de arreflexia indemnidad facial y
cardiaca son signos claves orientadores del diagnoacutestico
El fallecimiento ocurre dentro de los primeros 2 antildeos de vida por insuficiencia respiratoria
generalmente agravada por infecciones intercurrentes Actualmente la sobrevida de este grupo de
pacientes ha aumentado en relacioacuten al uso de ventilacioacuten asistida
AME tipo 2 intermedia Se presenta con debilidad de predominio proximal y arreflexia de inicio
despueacutes de los 6 meses de vida Son nintildeos que logran sentarse solos pero no descargar peso El
poliminimioclonus es maacutes frecuente que en la forma aguda El compromiso bulbar suele ser menos
prominente El curso es lentamente progresivo con sobrevida hasta la adolescencia o adultez
dependiendo de la funcioacuten respiratoria Escoliosis y contracturas son muy frecuentes
AME tipo 3 (Kugelberg-Welander) Son nintildeos que tienen desarrollo normal los primeros 18 meses de
vida A fines de la primera deacutecada o despueacutes inician marcha bamboleante y dificultades para subir
escaleras debido a debilidad en la cintura pelviana Los reflejos osteotendiacuteneos pueden estar
disminuidos o normales Tiene un curso estacionario o lentamente progresivo con deterioro 8 a 10
antildeos del inicio por crecimiento inmovilizacioacuten o aumento de peso
DIAGNOacuteSTICO DE LAS AME
El diagnoacutestico se establece sobre la base de
1 Los hallazgos cliacutenicos descritos Son criterios de exclusioacuten la existencia de trastornos sensitivos
disfuncioacuten del sistema nervioso central artrogriposis como elemento predominante y
compromiso de otras aacutereas del sistema nervioso
2 La Creatinkinasa (CK) es normal o levemente elevada
10
3 La electromiografiacutea de gran utilidad en el diagnoacutestico muestra actividad de denervacioacuten y
potenciales de alto voltaje (potenciales gigantes) que descargan a alta frecuencia con un patroacuten
de interferencia empobrecido La velocidad de conduccioacuten nerviosa motora es normal o
levemente enlentecida y pueden encontrarse potenciales motores de baja amplitud Requisito
para el diagnoacutestico es la conduccioacuten sensitiva normal
4 En la AME no existe compromiso cardiacuteaco y el ECG es normal Puede observarse una liacutenea de
base temblorosa debido a fasciculaciones de muacutesculos intercostales
5 La biopsia muscular evidencia atrofia de grandes grupos de fibras de ambos tipos contiguos a
grupos de fibras normales o hipertroacuteficas En algunas formas de AME grave en la fase inicial el
muacutesculo puede mostrar una atrofia universal de las fibras (Fig 2)
6 El anaacutelisis geneacutetico del gen SMN con delecioacuten de exones 7 y 8 confirma el diagnoacutestico en el 95 de
los casos reemplazando a la biopsia muscular en el diagnoacutestico de estos cuadros
TRATAMIENTO
El tratamiento variacutea en las distintas formas de la enfermedad con consideraciones generales como
1 Manejo de secreciones respiratorias entrenando a los padres en el drenaje de secreciones
2 Manejo agresivo de infecciones respiratorias (incluyendo antibioacutetico-terapia profilaacutectica en formas
graves) lo que permite reducir episodios de neumoniacuteas y hospitalizaciones mejorando calidad de vida
3 Prevencioacuten de contracturas y deformidades sedestacioacuten en silla adaptada oacutertesis livianas
instrumentacioacuten de columna
4 Promocioacuten de la de deambulacioacuten oacutertesis largas con soporte gluacuteteo
5 Kinesiterapia motora y respiratoria destinada a preservar fuerza muscular y funcioacuten ventilatoria
6 Asistencia ventilatoria de indicacioacuten cada vez maacutes extendida aunque controvertida incluso en formas
graves y de presentacioacuten precoz
7 Consejo geneacutetico a la familia
Numerosos protocolos de investigacioacuten en esta enfermedad con diversos faacutermacos muchos de ellos
en curso no han demostrado auacuten efectividad definida en las diferentes formas de AME
NEUROPATIacuteAS
Corresponden a trastornos del nervio perifeacuterico que se manifiestan cliacutenicamente por compromiso
motor y sensitivo hipo o arreflexia y atrofia muscular de predominio distal
Comprende desde el punto de vista etiopatogeacutenico tres grupos polineuropatiacuteas hereditarias
adquiridas y las asociadas a trastornos neurodegenerativos (leucodistrofias ataxia talangiectasia etc)
Fig2 AME tipo 1 Histopatologiacutea atrofia de grandes grupos con grupos de fibras hipertroacuteficas
11
El diagnoacutestico se basa en la cliacutenica y la electrofisiologiacutea (estudios de conduccioacuten nerviosa y
electromiografiacutea) Estudios complementarios como anaacutelisis de LCR buscando hiperproteinorraquia o
Resonancia Magneacutetica de Meacutedula espinal en busca de captacioacuten radicular de contraste tienen un rol
fundamental en el diagnostico de polineuropatiacutea croacutenica desmielinizante inflamatoria Estudios
geneacutetico moleculares tienen indicacioacuten en la tipificacioacuten de polineuropatiacutea hereditaria La biopsia de
nervio tiene un rol limitado espacialmente en Neuropediatriacutea dado que muchos hallazgos
histopatoloacutegicos pueden ser comunes e inespeciacuteficos y aquellos especiacuteficos (vasculitis) ocurren en
patologiacuteas infrecuentes en nintildeos
El estudio de conduccioacuten nerviosa en la familia permite identificar otros individuos afectados muchas
veces asintomaacuteticos
El diagnoacutestico diferencial de las formas hereditarias debe hacerse siempre con las adquiridas dado
que estas uacuteltimas tienen un tratamiento especiacutefico de eficacia demostrada
I NEUROPATIacuteAS HEREDITARIAS
Se han agrupado bajo distintas denominaciones NHSM o neuropatiacuteas hereditarias sensitivo-motoras
o en la actualidad como o Charcot Marie Tooth (CMT) en sus diferentes formas La clasificacioacuten actual
se basa en la geneacutetica de estas enfermedades(TABLA 7)
Charcot- Marie- Tooth tipo 1 (autosoacutemica dominante) es la forma maacutes frecuente de las neuropatiacuteas
hereditarias Se inicia dentro de la primera deacutecada de la vida con trastorno de la marcha caiacutedas
frecuentes contracturas distales principalmente a nivel aquiliano y debilidad distal Es frecuente la
consulta por pie cavo El compromiso de sensibilidad vibratoria antecede habitualmente al
compromiso cliacutenico de las otras modalidades sensitivas El curso es generalmente lentamente
progresivo
TABLA 7 CLASIFICACIOacuteN DE LAS NEUROPATIacuteAS HEREDITARIAS
Neuropatiacutea Herencia Edad
inicio Debilidad ROT VCN promedio
CMT 1A PMP-22 17p11 AD 1ordf dec distal ausentes 15 - 20 ms
CMT 1B (P0) 1q22 AD 1ordf dec distal ausentes lt20 ms
CMT 1C (EGR2) 10q21 AD 2ordf dec distal ausentes 26 - 42 ms
CMTX (Connexin-32) Xq13 Semi- AD 2ordf dec distal ausentes
distal 25 - 40 ms
CMT 2A 1p36 AD 10 a distal ausentes
distal gt 38 ms
CMT 2B 3q AD 2ordf dec distal +
Sensitiv
ausentes
distal axonal
CMT 2C AD 1ordf dec distal y cuerdas
vocales ausentes gt 50 ms
CMT 2D 7p14 AD 16 -30 a distal disminuidos axonal
CMT 2E (NF-68) 8p21 AD 10 -30a distal disminuidos axonal
CMTR-Ax (Ouvrier) AR 1ordf dec distal disminuidos axonal
CMTR-Ax 1q21 AR 2ordf dec distal disminuidos axonal
12
Cowchock Xq24-q26 1ordf dec distal ausentes axonal
HNPP (PMP-22) 17p11 AD 3ordf dec focal episoacutedica normal Atrapamientos
DSS (HMSN 3) P0 ARPMP-
22AD 8q23 AD 2 a grave ausentes lt10 ms
Neuropatiacutea Congeacutenita
por Hipomielinizacioacuten
P0 EGR2
PMP-22 AR RN grave ausentes lt10 ms
CMT 4A 8q13 AR Escolar distal Disminuidos Lenta
CMT4B Myotubularin-
relatprotein-2 11q23 AR 2 - 4 a distal y proximal Ausentes Lenta
CMT 4C 5q23 AR 5 - 15 a Retraso marcha Disminuidos 14 - 32 ms
CMT4D(Lom)
(N-myc Downstream-
Reg Gene 1)
8q24 AR 1 - 10 a Alteracioacuten
marcha Ausentes 10 - 20 ms
CMT 4E (EGR2) 10q21 AR RN Hipotoniacutea
lactancia Ausentes 9 - 20 ms
CMT 4F 19q13 AR 1 - 3 a Retraso motor Ausentes ausente
NEUROPATIacuteAS ADQUIRIDAS
SINDROME DE GUILLAIN BARRE
El Sindrome de Guillain Barre (SGB) se define como una poliradiculoneuropatiacutea caracterizada por una
paraacutelisis arrefleacutectica Tiene una incidencia de alrededor de 1 por 100000 nintildeos menores de 18 antildeos
y 16 varones afectados por cada mujer
Aunque su fisiopatologiacutea no se ha explicado en forma cabal existe evidencia que se trata de una
enfermedad autoinmune frecuentemente gatillada por una infeccioacuten precedente En alrededor del
65 de los casos existe un antecedente de infeccioacuten entre 3 diacuteas y dos semanas previo al inicio de la
desmielinizacioacuten Los microorganismos involucrados son muacuteltiples Especial intereacutes ha despertado la
asociacioacuten en forma definida con Campylobacter Micoplasma citomegalovirus virus de Epstein Barr
virus vacuna probable con varicela zoster sarampioacuten parotiditis hepatitis A y B y posible con
rubeacuteola influenza A y B y virus coxsackie y echo Maacutes recientemente se ha implicado el virus de
inmunodeficiencia humana Se ha demostrado en estudios epidemioloacutegicos que el riesgo de
desarrollar un SGB aumenta 100 veces en los 2 meses siguientes a una infeccioacuten sintomaacutetica con
Campylobacter
Actualmente se considera un teacutermino descriptivo ya que es un cuadro con maacutes de un mecanismo
patoloacutegico involucrado 1) agresioacuten inmune primaria a superficie de ceacutelula de Schwann en la
Polineuropatiacutea Inflamatoria Desmielinizante Aguda y 2) Agresioacuten inmunoloacutegica primaria a epitopos
en membrana axonal en las formas axonales
Las diferencias maacutes significativas entre los subtipos apuntan a caracteriacutesticas patoloacutegicas
electrodiagnoacutesticas y en el caso del Sindrome de Miller Fisher tambieacuten cliacutenicas sin embargo
mantienen similitudes cliacutenicas y de LCR suficientes como para incluirlos en la denominacioacuten de SGB
(TABLA 8)
13
De acuerdo a estudios epidemioloacutegicos la forma Desmielinizante Inflamatoria Aguda (AIDP sigla en
ingleacutes) constituye la forma maacutes frecuente en paiacuteses occidentales (85 a 90 de los casos) aunque en
paiacuteses como China Meacutexico y Peruacute son mas prevalente las formas axonales La variante de Miller
Fisher constituye alrededor del 3 a 5 de los casos en occidente
TABLA 8 PATRONES DE COMPROMISO EN SINDROME GUILLAIN-BARRE
I Agudo inflamatorio desmielinizante (AIDP)
II Axonal
o Agudo motor y sensitivo axonal neuropatiacutea (AMSAN)
o Agudo motor axonal neuropatiacutea (AMAN)
III Sindrome Miller Fisher
IV Patrones Restringidos (asociacioacuten con SGB controvertida pueden ser variantes de AIDP)
como siacutendrome sensitivo puro pandisautonomiacutea variantes motoras restringidas y otras
FORMA DESMIELINIZANTE INFLAMATORIA AGUDA (AIDP)
El cuadro cliacutenico claacutesico es de relativo faacutecil diagnoacutestico y se basa en criterios diagnoacutesticos definidos
por Asbury y Cornblath en 1995 (TABLA 9) Los criterios requeridos para el diagnoacutestico incluyen
debilidad progresiva en maacutes de un miembro y arreflexia El grado de compromiso variacutea desde miacutenima
debilidad en las piernas con o sin ataxia a paraacutelisis de extremidades tronco y musculatura inervada
por los pares craneanos incluyendo paraacutelisis bulbar facial y oftalmoplejia En nintildeos es frecuente el
inicio con dolor o parestesias en extremidades inferiores
Se produce una progresioacuten ascendente de la debilidad la que llega a su maacuteximo en 2 semanas en el
75 de los casos 3 semanas en el 80 y 4 semanas en maacutes del 90 de los casos En los casos maacutes
graves puede presentarse inestabilidad vasomotora hipertensioacuten arritmias cardiacuteacas y secrecioacuten
inapropiada de hormona antidiureacutetica Alrededor del 5 de los pacientes presentan oftalmoparesia
ocasionalmente de gravedad tal que hace plantear una miastenia o botulismo y edema de papila en
menos del 5
Si la debilidad progresa o recidiva despueacutes de las 8 semanas desde el inicio se considera el diagnoacutestico
de Polineuropatiacutea Inflamatoria Desmielinizante Croacutenica
TABLA 9 CRITERIOS DIAGNOacuteSTICOS DE SIacuteNDROME GUILLAIN-BARRE
Criterios Necesarios Criterios de Sosteacuten Criterios exclusioacuten
Debilidad de extremidades
progresiva simeacutetrica
Signos sensitivos leves Otras causes de
neuropatiacutea aguda (Ej
Porfiria difteria)
Arreflexia (o hiporreflexia) Compromiso nervios craneales
especialmente el 7deg (50 casos)
14
Progresioacuten lt 4 semanas Disfuncioacuten autonoacutemica
LCR proteiacutena elevada (despueacutes de
la 1 a semana)
LCR ceacutelulas lt 20
Electrofisiologiacutea caracteriacutesticas de
desmielinizacioacuten
LABORATORIO
Es caracteriacutestica la elevacioacuten de la concentracioacuten de proteiacutenas en el liacutequido cefalorraquiacutedeo sin
aumento de celularidad (lt 10 ceacutelulas por mm3)
El estudio electrofisioloacutegico se considera indispensable para el diagnoacutestico ya que tiene implicancias
en el tratamiento y pronoacutestico Los signos electrofisioloacutegicos maacutes precoces son la ausencia de reflejo
H la disminucioacuten en la amplitud de los potenciales musculares evocados por electroestimulacioacuten
(CMAP) y bloqueo de conduccioacuten Posteriormente se produce enlentecimiento de la velocidad de
conduccioacuten mayor en segmentos proximales con prolongacioacuten de la latencia de la onda F La
presencia de fibrilaciones y ondas positivas se correlaciona con compromiso axonal Para el
diagnostico electrofisioloacutegico deben cumplirse los criterios de Delanoe y cols
La resonancia magneacutetica con gadolinio puede demostrar refuerzo de raiacuteces o nervios perifeacutericos en
algunos pacientes pero estos hallazgos no son especiacuteficos y no se requieren para el diagnoacutestico Su
indicacioacuten se relaciona maacutes bien al descarte de patologiacutea medular en casos atiacutepicos
NEUROPATIacuteA AXONAL MOTORA AGUDA (AMAN)
La Neuropatiacutea Axonal Motora Aguda corresponde a la forma epideacutemica descrita en China asociada
con Campylobacter Jejuni Se han ido reconociendo con mayor frecuencia casos esporaacutedicos en
paiacuteses occidentales especialmente Ameacuterica Latina donde podriacutean alcanzar a un 40 de los casos de
SGB Las diferencias cliacutenicas con la AIDP consisten en la ausencia de sintomatologiacutea sensitiva y
reflejos osteotendinosos en ocasiones conservados o incluso hiperactivos Los pacientes con la
forma axonal motora pura tienden a tener un mejor pronoacutestico y una recuperacioacuten similar a la AIDP
probablemente relacionado a degeneracioacuten distal de axones maacutes que a degeneracioacuten difusa El
tratamiento de eleccioacuten seriacutea la inmunoglobulina IV ya que se ha descrito falta de respuesta a la
plasmafeacuteresis
NEUROPATIacuteA AXONAL SENSITIVO MOTORA AGUDA (ASMAN)
Corresponde a la primera descripcioacuten del tipo axonal de Guillain Barre en 1986 por Feasby y cols que
generoacute controversia ya que hasta entonces solo se aceptaba la forma desmielinizante Es maacutes
frecuente en adultos con destruccioacuten axonal y recuperacioacuten lenta y parcial
SINDROME MILLER FISHER
Descrito en 1956 por C Miller Fisher se caracteriza por la presencia de ataxia de extremidades
arreflexia y oftalmoplejia externa Corresponde al 5 de los casos en adultos y 1 de los casos en
edad pediaacutetrica Mas del 90 de los casos tienen anticuerpos IgG antiganglioacutesido anti-GQ1b
15
PATOLOGIacuteA EN SGB
En la forma desmielinizante aguda (AIDP) existe inflamacioacuten focal y difusa con infiltracioacuten linfociacutetica y
de macroacutefagos afectando fibras sensitivas y motoras con mayor compromiso de raiacuteces y plexos
proximales adyacentes En estudios de autopsias en enfermedad de pocos diacuteas de evolucioacuten Hafer-
Macko y cols describen una activacioacuten del complemento en toda la superficie de la ceacutelula de
Schwann con posterior vacuolizacioacuten de la mielina La activacioacuten de complemento seriacutea consecuencia
de la adherencia de anticuerpos a epiacutetopos en la membrana mas externa de la ceacutelula de Schwann y
esta activacioacuten generariacutea apertura poros entrada de calcio a la ceacutelula y activacioacuten de enzimas
proteasas y fosfolipasas capaces de degradar las proteiacutenas de la mielina Lipopolisacaacuteridos aislados de
C Jejuni comparten epiacutetopos glicoconjugados con el nervio perifeacuterico incluyendo GM1 GQ1b y
GD1a
La patologiacutea de las formas axonales se caracteriza por no presentar inflamacioacuten El hallazgo principal
es la degeneracioacuten axonal El ataque inmune primario en estas formas parece estar dirigido a los
nodos motores de Ranvier exista o no degeneracioacuten axonal
En la ASMAN el ataque inmune se dirige a nodos de Ranvier de fibras motoras y sensitivas con la
misma secuencia de fenoacutemenos descritos para la AMAN
1) activacioacuten de complemento
2) adhesioacuten de macroacutefagos a los nodos
3) apertura de espacios periaxonales
4) migracioacuten de macroacutefagos a los espacios periaxonales
5) contraccioacuten axonal consecuente y degeneracioacuten axonal
DIAGNOacuteSTICO DIFERENCIAL
Se deben considerar cuadros frecuentes en nintildeos como poliomielitis (virus polio vacuna) o
infecciones virales que determinan cuadros tipo polio Si hay compromiso del sistema nervioso central
considerar la encefalomielitis aguda diseminada y si el curso se prolonga maacutes allaacute de las 4 semanas la
Poliradiculoneuritis desmielinizante inflamatoria croacutenica (CIDP) En cuadros con compromiso sensitivo
o esfinteriano grave o persistente debe descartarse una mielopatiacutea en primer teacutermino una
compresioacuten medular La peacuterdida temprana de reactividad pupilar debe hacer sospechar un Botulismo
Otros cuadros a considerar incluyen la Difteria Polirradiculopatiacutea de Lyme Porfiria (dolor abdominal
convulsiones psicosis) Miastenia Gravis Dermatomiositis aguda e intoxicacioacuten por oacutergano fosforados
TRATAMIENTO
Todo paciente debe ser hospitalizado en un centro con UCI y experiencia en el manejo de esta
patologiacutea La plasmafeacuteresis y las inmunoglobulinas intravenosas (IgG IV) han demostrado similar
eficacia acelerando la recuperacioacuten aunque no disminuyen la mortalidad En nintildeos por las
dificultades que plantea llevar a cabo una plasmafeacuteresis completa se acepta como tratamiento de
primera liacutenea la Inmunoglobulina IV en dosis total de 2 gramoskg de peso administradas en 2 a 5
diacuteas En el uso de plasmafeacuteresis se recomienda recambio plasmaacutetico de 4 sesiones (50mlkg cu) para
las formas moderadas a graves y 2 sesiones para las formas leves
16
La decisioacuten de tratar con plasmafeacuteresis o inmunoglobulinas depende del estado funcional Se
considera adecuado tratar incluso a los pacientes ambulantes pero que no logran caminar maacutes de 5
metros sin asistencia Los corticoides no mejoran la evolucioacuten respecto al placebo
Otras medidas de importancia incluyen cuidar posicionamiento prevenir la aparicioacuten de contracturas
y escaras y asegurar un aporte caloacuterico proteico adecuado
Un 30 de los pacientes requiere ventilacioacuten asistida un 85 se recupera ad integrum y la mortalidad
es de alrededor de un 5 a 15 Entre un 5-10 presentaraacuten una Polineuropatiacutea Desmielinizante
Inflamatoria Croacutenica
POLIRRADICULONEUROPATIacuteA CROacuteNICA DESMIELINIZANTE INFLAMATORIA (CIDP )
Es un cuadro comuacuten probablemente subdiagnosticado y tratable con una prevalencia estimada de
05 por 100000 nintildeos y 1 a 2 por 100000 adultos
La semejanza cliacutenica con la variedad aguda y los efectos beneficiosos del tratamiento
inmunomodulador apuntan a una patogenia inmunomediada El espectro de la presentacioacuten cliacutenica se
ha ampliado significativamente como tambieacuten las herramientas diagnoacutesticas y las opciones
terapeacuteuticas
La forma claacutesica se manifiesta por debilidad proximal y distal en ocasiones muy prominente proximal
con compromiso axial y de flexores de cuello pudiendo ser asimeacutetrica con hipo o arreflexia la
alteracioacuten sensitiva suele ser leve distal y de predominio en extremidades inferiores dolorosa o
restringida a umbrales de sensibilidad vibratoria Puede acompantildearse de alteraciones autonoacutemicas
como alteraciones miccionales o sindrome de Horner y en algunos casos de compromiso de sistema
nervioso central manifestado por papiledema mielopatiacutea o ataxia o puramente imagenoloacutegico con
alteraciones desmielinizantes en neuroeje
Este cuadro se instala en un periacuteodo mayor a 8 semanas separaacutendose asiacute del SGB La evolucioacuten
cliacutenica puede ser croacutenica recurrente maacutes frecuente en nintildeos monofaacutesica o progresiva en meses o
incluso antildeos
Los estudios de conduccioacuten muestran desmielinizacioacuten y existe elevacioacuten de proteiacutenas en el LCR La
Resonancia Magneacutetica de meacutedula espinal pueden mostrar captacioacuten multirradicular del medio de
contraste paramagneacutetico El diagnoacutestico se basa esencialmente en cliacutenica y electrofisiologiacutea siendo el
estudio de LCR y la Biopsia de Nervio controvertidos en cuando a su utilidad para el diagnoacutestico
III NEUROPATIacuteAS ASOCIADAS A CUADROS NEUROMETABOacuteLICOS YO NEURODEGENERATIVOS Pueden ser axonales o desmielinizantes y constituir un elemento prominente que permite orientar al
diagnoacutestico Las maacutes frecuentes se presentan en la TABLA 10
17
TRATAMIENTO
Medidas generales
Mantencioacuten de peso adecuado evitando sobrepeso
Kinesiterapia destinada a fortalecer musculatura proximal y prevenir contracturas
Uso de zapatos adecuado oacutertesis tibioperoneas o cirugiacuteas correctivas (tenotomiacutea de Aquiles
artrodesis)
Medidas especiacuteficas (seguacuten la causa)
- Consejo geneacutetico en las Neuropatiacuteas hereditarias
- Inmunoglobulina hiperinmune y plasmafeacuteresis en Guillain Barreacute
- Corticoesteroides Inmunoglobulina hiperinmune y plasmafeacuteresis en la Polineuropatiacutea Croacutenica
Desmielinizante Inflamatoria
- Tratamiento del cuadro de base en las neuropatiacuteas asociadas a trastornos inmunoloacutegicos y
metaboacutelicos
- Suspender exposicioacuten al toacutexico en las neuropatiacuteas de ese origen
ENFERMEDADES DE LA UNION NEUROMUSCULAR
Pueden dividirse en trastornos adquiridos como la Miastenia Gravis la Miastenia neonatal transitoria
y el Botulismo Infantil y hereditarios que comprenden los Siacutendromes Miasteacutenicos Congeacutenitos
SINDROMES MIASTEacuteNICOS CONGEacuteNITOS (TABLA 11)
Aunque poco frecuentes la presencia de siacutentomas miasteacutenicos en un nintildeo debe hacer plantear esta
posibilidad y considerarlos en el diagnoacutestico diferencial del recieacuten nacido hipotoacutenico y algunos casos
de artrogriposis
TABLA 10 NEUROPATIacuteAS ASOCIADAS A CUADROS NEUROMETABOacuteLICOS Y0 NEURODEGENERATIVOS
Axonales Desmielinizantes
Ataxia de Friedreich
Neuropatia axonal gigante
Mitocondriales
Tirosinemia
Enfermedad de Fabry
Chediak Higashi
Ataxia telangiectasia
Adrenomieloneuropatiacutea
A- betalipoproteinemia
Glicoproteiacutenas
Sindrome de Cockayne
Enfermedad de Farber
Leucodistrofia de Krabbe
Leucodistrofia metacromaacutetica
Enfermedad de Refsum
Distrofia Muscular Congeacutenita merosina (-)
PelizaeusMerzbacher
Niemann-Pick
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La mayoriacutea son de presentacioacuten precoz (infancia o preescolar) a excepcioacuten de algunos siacutendromes de
canal de acetilcolina lento y la miastenia familiar de cinturas sin embargo pueden evolucionar hacia
formas menos severas dificultando distinguir estos cuadres de la miastenia autoinmune en el nintildeo
mayor Dos cuadros importantes de conocer son la Miastenia Familiar Infantil (autosoacutemica recesiva) y
el siacutendrome de Canal Lento (autosoacutemico dominante) que presentan un tratamiento maacutes especiacutefico y
mejor pronoacutestico La fluctuacioacuten marcada de siacutentomas sugiere una MG Congeacutenita con apnea
episoacutedica el compromiso pupilar con respuesta fotomotora lenta una deficiencia de
acetilcolinesterasa en la placa neuromuscular La mayoriacutea de los cuadros excepto este uacuteltimo
responden al uso de anticolinesteraacutesicos Otras alternativas terapeacuteuticas a considerar incluyen la 4-
aminopiridina agente liberador de acetilcolina de mayor efectividad en los siacutendromes de canales
raacutepidos y la quinidina o fluoxetina en los siacutendromes de canales lentos
TABLA 11 SIacuteNDROMES MIASTEacuteNICOS CONGEacuteNITOS
1) DEFECTOS PRESINAacutePTICOS
a Miastenia Gravis Congeacutenita con apnea episoacutedica (Familiar infantil) defecto en resiacutentesis o
movilizacioacuten de Acetilcolina (Ach)
b Pobreza de vesiacuteculas sinaacutepticas y liberacioacuten reducida de Ach
c Tipo Lambert-Eaton
2) DEFECTO SINAacutePTICO
a Deficiencia de Acetilcolinesterasa (AChE) en unioacuten neuromuscular
3) DEFECTOS POST-SINAacutePTICOS TRASTORNOS DE RECEPTORES DE ACH (ACHR)
a anormalidades cineacuteticas en la funcioacuten de AchR
b Nuacutemero Reducido de AchR en UNM
c Respuesta aumentada a Ach siacutendromes de canal AchR lento
d Cierre retrasado del canal
e Reaperturas repetidas de canal
f Respuesta reducida a Ach siacutendromes canal raacutepido
g Trastornos sub unidad
h Nuacutemero normal de AchRs en UNM
i Respuesta Reducida a ACh
ii Baja afinidad por Ach de AchR
iii Baja Probabilidad de apertura del canal
iv Alta conductancia y cierre raacutepido de receptores ACh
i Nuacutemero aumentado de AchRs en UNM
i Siacutendromes canal de AchR L262M
ii Sin anormalidades cineacuteticas en funcioacuten de AchR
iii Nuacutemero Reducido de AchRs en UNM
iv mutaciones AchR generalmente subunidad
19
MIASTENIA GRAVIS (MG) AUTOINMUNE
La Miastenia Gravis (MG) cuyo nombre proviene del latiacuten y griego y significa ldquodebilidad muscular
graverdquo es un trastorno caracterizado cliacutenicamente por una debilidad despueacutes de la actividad muscular
repetida o sostenida que mejora con el reposo La caracteriacutestica cardinal de la enfermedad es la
fatigabilidad Los nintildeos muestran progresivo compromiso a lo largo del diacutea con fluctuaciones de la
debilidad o de la ptosis
Tiene una prevalencia estimada de 15 x 100000 habitantes y una incidencia de 11 x 100000
habitantes por antildeo La MG juvenil que se manifiesta antes de los 15 antildeos de edad representa entre el
10 y 20 del total de casos en poblacioacuten occidental Un 4 de los casos se presenta antes de los 10
antildeos y solo entre 1 y 2 en el lactante menor de 2 antildeos Antes de la pubertad no existe preferencia
por sexos pero en edades posteriores es maacutes frecuente en las nintildeas Las diferencias demograacuteficas
reportadas pueden representar diferente predisposicioacuten geneacutetica o factores desencadenantes y
tambieacuten pueden influir en la respuesta a la terapia
CLINICA
Claacutesicamente se presenta con ptosis uni o bilateral y diplopia con conservacioacuten del reflejo pupilar
fotomotor de inicio relativamente suacutebito en maacutes del 80 de los pacientes Sin embargo solo en un
15 la debilidad se mantiene en los muacutesculos extraoculares La generalizacioacuten de la fatigabilidad
ocurre en los primeros 6 meses de la enfermedad en la mayoriacutea de los pacientes Los muacutesculos
faciales flexores del cuello y extensores de la muntildeeca son los maacutes afectados Especial importancia
reviste la aparicioacuten de siacutentomas bulbares manifestados por dificultad para tragar con salida de
liacutequidos por la nariz o cambios en la voz La variabilidad de los siacutentomas y de la distribucioacuten de la
debilidad y la fatigabilidad como siacutentoma inespeciacutefico que puede ser atribuida a otros cuadros como
depresioacuten o conversioacuten son causas de retraso en el diagnoacutestico La forma de comienzo con crisis
miasteacutenica es una emergencia meacutedica que ocurre entre el 7 y 10 de los pacientes con MGJ con maacutes
frecuencia en los post puacuteberes Los siacutentomas oculares suelen dominar el cuadro en tanto los bulbares
determinar la gravedad La fatigabilidad y debilidad muscular en MG aumenta con la actividad stress
yo altas temperaturas y mejora luego de periodos de reposo y con el friacuteo
Existen diferentes clasificaciones cliacutenicas de las cuales las maacutes utilizadas son las de Osserman basada
en instalacioacuten de la debilidad y compromiso muscular preferente (TABLA 12) y Oosterhius basada en
gravedad del compromiso (TABLA 13) de gran utilidad en seguimiento cliacutenico
TABLA 12 CLASIFICACIOacuteN DE OSSERMAN (OSSERMAN 1958)
Grupo I Ocular Grupo II A Generalizada leve Grupo II B Generalizada Moderada a Grave o compromiso bulbar o ambos Grupo III Crisis Miasteacutenica Aguda-Grave en semanasmeses Grupo IV Tardiacutea-severa marcado compromiso bulbar
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TABLA 13 CLASIFICACIOacuteN CLIacuteNICA SEGUN GRADO DE SEVERIDAD (Oosterhius 1992)
Clase 0 Normal
Clase 1 Miacutenimas alteraciones
Clase 2 Claros signos post ejercicio
Clase 3 Claros signos en reposo
Clase 4 Soporte permanente en AVD
Clase 5 Soporte respiratorio
DIAGNOSTICO
La historia y examen cliacutenico orientan fuertemente al diagnostico Los antecedentes familiares y el
examen de los padres y hermanos puede orientar hacia un siacutendrome miasteacutenico congeacutenito
Examen de estimulacioacuten repetitiva en defectos presinaacutepticos se registra un incremento en amplitud
mayor al 200 del potencial de accioacuten muscular con estimulo eleacutectrico de alta frecuencia En
defectos post sinaacutepticos como Miastenia Gravis se registra un decremento patoloacutegico (gt 15 en el
quinto potencial) con la estimulacioacuten a baja frecuencia Tiene sensibilidad limitada (inferior a 60 en
Mistenias Gravis que no se han generalizado)
Prueba de Edrofonio (Tensiloacutenreg) El cloruro de edrofonio es un anticolinesteraacutesico que se une
temporalmente a la acetilcolinesterasa de la hendidura sinaacuteptica optimizando la unioacuten de la
Acetilcolina a los receptores post-sinaacutepticos mejorando transitoriamente los siacutentomas y signos de
Miastenia Gravis con mejoriacutea cliacutenica de la debilidad La dosis es 01 mgKg IV (o 015 mgKg IM o
sc que prolonga el efecto) precedido por una dosis de prueba de 001mgKg
Prueba de Neostigmina anticolinesteraacutesico similar al cloruro de edrofonio de inicio de accioacuten maacutes
lenta y de efecto maacutes prolongado se utiliza para evaluacioacuten diagnoacutestica cuando no se dispone de
edrofonio La dosis es 004 mgKg de administracioacuten subcutaacutenea teniendo disponible atropina en
dosis de 001mgKg para manejo de efectos adversos agudos
Electromiografiacutea de fibra uacutenica es la prueba maacutes sensible para detectar trastornos de la transmisioacuten
neuromuscular en vivo Permite evidenciar la variabilidad de los potenciales de accioacuten de fibras
aisladas que se incrementa en defectos de la UNM Requiere colaboracioacuten del paciente lo que limita
su uso en nintildeos
Anticuerpos contra receptores de acetilcolina (Ac antiRAch) Es el examen diagnoacutestico de mayor
sensibilidad y especificidad en Miastenia Gravis que confirma la naturaleza disinmune de esta
enfermedad Existen tres tipos de anticuerpos bloqueadores moduladores y de ligamiento Los Ac
antiRAch estaacuten presentes en un 75-85 de los pacientes con Miastenia Gravis generalizada y 50 de
Miastenias Oculares aunque teacutecnicas maacutes sensibles permiten detectar anticuerpos de baja afinidad en
maacutes del 60 de los pacientes seronegativos En aproximadamente el 50 de los pacientes
seronegativos se detectan anticuerpos contra una enzima quinasa muscular (Anti MuSK) involucrada
en la localizacioacuten de RACh en la unioacuten neuromuscular Generalmente presentan caracteriacutesticas
cliacutenicas atiacutepicas como debilidad selectiva facial bulbar de cuello o muacutesculos respiratorios con
21
marcada atrofia muscular y ocasionalmente con escaso compromiso de muacutesculos oculares Los
anticolinesteraacutesicos pueden agravar el cuadro En adultos es posible encontrar anticuerpos anti
muacutesculo estriado marcadores de Timoma
CONDICIONES ASOCIADAS
La hiperplasia del timo puede identificarse mediante tomografiacutea axial computada o resonancia
nuclear magneacutetica de mediastino La patologiacutea del timo muestra infiltrados linfociticos centros
germitativos y ceacutelulas mioides mostrando depoacutesitos de complemento A diferencia de los adultos en
los nintildeos no se describe la asociacioacuten con timoma El hipertiroidismo o hipotiroidismo puede
asociarse y agravar la Miastenia por lo que la funcioacuten tiroidea debe ser evaluada en forma perioacutedica
Infrecuentemente pueden asociarse otras enfermedades autoinmunes y asma Se ha descrito una alta
incidencia de crisis epileacutepticas por razones no aclaradas
Tratamiento Faacutermacos anticolinesteraacutesicos (neostigmina piridostigmina) e inmunomodulares o
inmunosupresores como esteroides azatioprina ciclofosfamida ciclosporina tacrolimo y mofetil
micofenolato y gammaglobulina endovenosa
La dosis oral recomendada de piridostigmina es de 7 mg Kgdiacutea o neostigmina 2 mg Kg diacutea dividida
en 5 a 7 dosis La dosis parenteral es de 130 la dosis oral
PLASMAFEacuteRESIS
La plasmafeacuteresis consiste en reemplazar de 1-15 veces el volumen de plasma con solucioacuten salina
albuacutemina o fraccioacuten de la proteiacutena plasmaacutetica a fin de reducir los tiacutetulos de Ac antiRAch seacutericos En los
pacientes con crisis miasteacutenicas estaacute indicada la plasmafeacuteresis seguida por gamma globulina
intravenosa En los nintildeos pequentildeos se prefiere gamaglobulina por su facilidad de administracioacuten Se
ha desarrollado una teacutecnica maacutes sofisticada para eliminar los Ac antiRAch empleando meacutetodos de
inmunoabsorcioacuten
TIMECTOMIacuteA
La timectomiacutea estaacute indicada en pacientes con alrededor de un antildeo de tratamiento con
anticolinesteraacutesicos y esteroides y en pacientes con crisis miasteacutenicas frecuentes con tiacutetulos elevados
de Ac antiRAch La viacuteas quiruacutergicas son trans-cervical trans-esternal y mediante toracotomiacutea lateral
con remocioacuten del timo bajo visioacuten toracospcoacutepica La eficacia no ha sido comparada con las otras dos
teacutecnicas La remisioacuten total ocurre entre el 35 y 65 de los pacientes post puacuteberes al cabo de los 3 antildeos
y asciende hasta el 85 al teacutermino de los 5 antildeos El resto de los pacientes presentan remisioacuten parcial
con disminucioacuten de siacutentomas y la mayoriacutea pueden ser manejados solamente con anticolinesteraacutesicos
Miastenia Neonatal Transitoria Ocurre en el 10 a 15 de hijos de madres miasteacutenicas por paso
transplacentario de Ac antiRAch o de inmunocitos La gravedad del cuadro en el recieacuten nacido no
siempre se correlaciona con la intensidad de los siacutentomas en la madre pudiendo presentarse en
madres en remisioacuten Debe sospecharse frente al antecedente de enfermedad materna en un recieacuten
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nacido con llanto deacutebil ptosis disfagia o debilidad generalizada El tratamiento consiste en la
administracioacuten de anticolinesteraacutesicos viacutea oral o intramuscular
BOTULISMO INFANTIL La toxina botuliacutenica se une en forma irreversible a una subunidad de la
vesiacutecula presinaacuteptica (sinaptobrevina) impidiendo la liberacioacuten de acetilcolina En el lactante la toxina
es producida en el intestino colonizado por Clostridium Botulinum a partir de la ingestioacuten de miel
contaminada El cuadro cliacutenico se caracteriza por debilidad descendente progresiva precedido por
constipacioacuten y dificultad para la alimentacioacuten Al examen destaca paraacutelisis flaacuteccida arrefleacutectica con
compromiso bulbar y midriasis pupilar La confirmacioacuten diagnoacutestica es con el cultivo del
microorganismo en deposiciones aunque el estudio de estimulacioacuten repetitiva a alta frecuencia
permite un diagnoacutestico maacutes precoz El tratamiento requiere uso de ventilacioacuten asistida antibioacuteticos y
antitoxina por un periacuteodo de varias semanas
ENFERMEDADES DEL MUacuteSCULO
DISTROFIAS MUSCULARES
Las distrofias musculares son enfermedades hereditarias caracterizadas por debilidad muscular
progresiva debido a degeneracioacuten muscular Constituyen un grupo heterogeacuteneo de trastornos
causados por alteraciones en diferentes genes cuya identificacioacuten y la de sus productos ha permitido
categorizarlas y hacer maacutes preciso el diagnoacutestico
Caracteriacutesticas como la edad de inicio distribucioacuten de la debilidad velocidad de progresioacuten patroacuten de
herencia y compromiso de otros sistemas permiten una aproximacioacuten al diagnostico para dirigir el
estudio
La historia de la miologiacutea moderna se inicia con la identificacioacuten del gen de la distrofia muscular de
Duchenne el primer ejemplo de geneacutetica reversa que llevo a la identificacioacuten de la distrofina y
posteriormente muacuteltiples proteiacutenas de la membrana de la matriz extracelular y de la membrana del
nuacutecleo como responsables de las distintas formas de distrofia muscular
Los sistemas de clasificacioacuten actuales aun diferencian las distrofias musculares de acuerdo a las
formas cliacutenicas tradicionales y al patroacuten hereditario pero se ha incorporado la ubicacioacuten del gen
defectuoso y el producto anormal de eacuteste (ver en httpneuromuscularwustledu)
Pueden dividirse en dos grandes grupos Distrofinopatiacuteas (alteracioacuten de la proteiacutena distrofina) y
distrofias musculares no distrofinopaacuteticas (compromiso de otras proteiacutenas musculares)
DISTROFIAS MUSCULARES EN LA EDAD PEDIAacuteTRICA
DISTROFINOPATIacuteAS
Son de herencia ligada al cromosoma X en forma recesiva Esta entidad incluye en la actualidad no
soacutelo los cuadros claacutesicos de distrofia muscular de Duchenne y de Becker sino tambieacuten otros fenotipos
maacutes leves o outliers
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE Y BECKER
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La Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) es una de las afecciones neuromusculares maacutes frecuente y
graves en la infancia Su nombre se debe a la descripcioacuten realizada por Guillaume Amand Duchenne
(1806-1875) Corresponde a una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X heredada en un 70 de
los casos El gen mutado en los pacientes con DMD y DMB se localiza en el brazo corto del
cromosoma X en la banda Xp219 consta de 2300 kb y 79 exones se transcribe en un ARNm de
aproximadamente 14 kb que codifica para una proteiacutena de 427 kD y 3685 aminoaacutecidos llamada
distrofina La distrofina estaacute localizada bajo la membrana celular de las fibras del muacutesculo cardiacuteaco y
esqueleacutetico y constituye un 0002 del total de las proteiacutenas del muacutesculo Funciona como una
proteiacutena que une el citoesqueleto con la matriz extracelular y se asocia al complejo glicoproteiacutena
estabiliza al complejo y evita su degradacioacuten
La mayoriacutea de las mutaciones identificadas son deleciones (65 en DMD y 85 en DMB) y
duplicaciones en el gen (6 a 10) El resto corresponde a mutaciones puntuales pequentildeas
inserciones o deleciones Las teacutecnicas maacutes utilizadas en el anaacutelisis geneacutetico incluyen PCR (polimerase
chain reaction reaccioacuten de polimerasa en cadena) y anaacutelisis de Southern Blot La PCR multiplex de 18
exones puede detectar hasta el 98 de las deleciones Estas mutaciones dan origen a una proteiacutena
truncada que es raacutepidamente degradada con la consiguiente alteracioacuten de todo el complejo de
proteiacutenas asociado a ella La base molecular de las diferencias entre la DMD y DMB se relaciona a la
disrupcioacuten (en la DMD) o preservacioacuten (en DMB) del marco de lectura de los aminoaacutecidos La
cantidad y calidad de la distrofina variacutea en los distintos fenotipos En la distrofia muscular de
Duchenne existe ausencia praacutecticamente completa de la distrofina (menos del 3) En la DM de
Becker la distrofina es de peso molecular anormal (habitualmente de menor tamantildeo) y en menor
cantidad de lo normal Los pacientes con niveles de distrofina entre 3 y 15 desarrollan un fenotipo
intermedio
Se estima una prevalencia para la DMD de 1 en 3500 (29 per 10000) recieacuten nacidos hombres y para
la distrofia Becker de 1 en 18518 (05 per 10000)
Caracteriacutesticas cliacutenicas
A pesar de que la histologiacutea y el laboratorio muestran alteraciones desde el nacimiento el diagnoacutestico
se realiza en promedio a los 5 a 7 antildeos cuando la debilidad y la alteracioacuten de la marcha se hacen
evidentes La debilidad es predominantemente proximal afectando primero cintura peacutelvica y
extremidades inferiores y posteriormente cintura escapular extremidades superiores Se manifiesta
por torpeza en la marcha dificultad para subir escaleras para correr y caiacutedas frecuentes La debilidad
muscular es progresiva con peacuterdida de la marcha antes de los 13 antildeos
Al examen fiacutesico destaca hipertrofia de las pantorrillas y frecuentemente de vasto lateral de
cuaacutedriceps gluacuteteos infraespinoso y deltoides La debilidad y contractura de flexores de caderas y del
tendoacuten de Aquiles originan una hiperlordosis lumbar compensatoria marcha basculante o anadina y
arreflexia o hiporreflexia de predominio proximal Presentan dificultad para pararse del suelo
ocupando la maniobra conocida como Signo de Gowers en que el nintildeo se levanta apoyando las
manos en las rodillas hasta llegar a la posicioacuten erecta El curso natural es siempre de un deterioro
progresivo de la fuerza muscular y peacuterdida de la marcha antes de los 13 antildeos Este deterioro puede
adelantarse a consecuencia de enfermedades intercurrentes o intervenciones quiruacutergicas con reposo
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prolongado Las contracturas y escoliosis representan las principales complicaciones La mayoriacutea de
los pacientes fallece hacia los 20 antildeos a causa de insuficiencia respiratoria o infecciones pulmonares
El compromiso de muacutesculo liso se manifiesta por trastornos gastrointestinales dilatacioacuten gaacutestrica
aguda y retardo en el vaciamiento gaacutestrico
Compromiso Sistema Nervioso Central
La ocurrencia frecuente de deacuteficits de habla y desarrollo del lenguaje memoria verbal a corto plazo y
procesamiento fonoloacutegico asiacute como retrasos cognitivos y trastornos especiacuteficos del aprendizaje estaacuten
bien documentados Existe ademaacutes riesgo aumentado de trastornos del comportamiento incluyendo
oposicionismo trastorno de deacuteficit de atencioacuten trastorno obsesivo compulsivo y trastornos del
espectro autista
Estimaciones de la prevalencia de retardo mental en nintildeos con DMD fluctuacutean entre 20 hasta un
50 en algunos estudios Dos isoformas de la Distrofina Dp71 y Dp140 se han implicado en el
retardo mental en nintildeos con DMD pero no todos los nintildeos afectados tienen deleciones detectables en
estas regiones del gen
Compromiso Cardiaco
La miocardiopatiacutea dilatada es de inicio precoz en DMD Se ha descrito en el 25 de nintildeos a los 6 antildeos
de edad y en el 59 a los 10 antildeos Praacutecticamente todos los adultos presentan miocardiopatiacutea
significativa aunque se reconoce como la causa de muerte en soacutelo el 20 El tratamiento con
corticoides tiene un efecto protector para la aparicioacuten de disfuncioacuten ventricular Estudios realizados
sugieren que el uso precoz de bloqueadores de receptores de angiotensina II o inhibidores de la
enzima convertidora de angiotensina tendriacutea un efecto protector en este grupo de pacientes
No hay correlacioacuten entre gravedad de la debilidad y miocardiopatiacutea por lo que la funcioacuten cardiaca
debe ser evaluada perioacutedicamente mediante ecografiacutea para detectar alteraciones sub cliacutenicas de la
contractibilidad y relajacioacuten del muacutesculo Se recomienda un ecocardiograma y ECG en el momento del
diagnoacutestico cada 2 antildeos hasta los diez antildeos de edad y anualmente despueacutes de los diez antildeos
Compromiso Osteoarticular
Aproximadamente un 21 de los nintildeos presentan fracturas relacionadas a caiacutedas frecuentes y a
osteoporosis propia de la falta de movilidad y agravada por el tratamiento corticoesteroidal Las maacutes
frecuentes son a nivel de columna vertebral habitualmente asintomaacuteticas
La debilidad de los muacutesculos intercostales y diafragma conduce a escoliosis progresiva que se hace
evidente cuando el nintildeo ha perdido la marcha y que es de manejo quiruacutergico
Compromiso Respiratorio
La debilidad afecta la funcioacuten pulmonar provocando hipoventilacioacuten alteraciones en el intercambio
gaseoso y en la actividad mucociliar provocando hipercapnia especialmente nocturna con trastornos
del suentildeo y malestar y somnolencia durante el diacutea Se ha demostrado que la ventilacioacuten no invasiva es
efectiva en el manejo de los siacutentomas y aumenta la sobrevida
DIAGNOacuteSTICO
El diagnoacutestico se basa en la historia cliacutenica y el examen fiacutesico siendo importante la historia familiar de
individuos afectados en la liacutenea materna
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El examen maacutes utilizado es la medicioacuten de niveles de Creatinkinasa seacuterica habitualmente
aumentados en maacutes de 10 veces los valores normales Otras enzimas con valores aumentados
incluyen la Aldosa LDH y transaminasas
La biopsia muscular muestra degeneracioacuten de fibras musculares con reemplazo por tejido conectivo y
el estudio con inmunomarcacioacuten con anticuerpos anti-distrofina confirma la ausencia de la proteiacutena
distrofina El estudio geneacutetico realizado mediante teacutecnica de PCR detecta un 70 de las mutaciones
Hacer un diagnoacutestico precoz tiene implicancias para el paciente y para su familia ya que 60-70 de las
madres son portadoras de la mutacioacuten
TRATAMIENTO
El tratamiento comuacuten a la mayoriacutea de las distrofias musculares tiene por objetivo mejorar la calidad
de vida prevenir complicaciones y mantener la deambulacioacuten autoacutenoma el mayor tiempo posible Se
basa principalmente en mantener vida activa enfatizando posturas adecuadas y prevencioacuten de
contracturas y evitar sobrepeso y reposo prolongado Es importante mantener escolaridad con las
adaptaciones curriculares necesarias La terapia fiacutesica se dirige a preservar la fuerza muscular y
prevenir contracturas capacitando a los padres para la realizacioacuten de ejercicios de elongacioacuten
diariamente e indicando uso nocturno de oacutertesis tibio-peroneas para prevenir el equinovaro y oacutertesis
isquio-pie para mantener la marcha seguacuten requerimiento Entrenamiento en fuerza o programas de
ejercicio aeroacutebico pueden mejorar la funcioacuten muscular y cardiorespiratoria y evitar la atrofia por
desuso sin embargo el ejercicio excesivo puede causar progresioacuten maacutes raacutepida de la enfermedad
El tratamiento quiruacutergico incluye tenotomiacuteas para correccioacuten de contracturas (debe ser evaluado
cuidadosamente por riesgo de deterioro asociado a reposo y posibilidad de hipertermia maligna) y
correccioacuten quiruacutergica de escoliosis La ventilacioacuten asistida no invasiva nocturna o permanente en
pacientes con hipoventilacioacuten sintomaacutetica mejora la calidad de vida y aumenta la supervivencia
Los corticoesteroides son hasta el momento el uacutenico tratamiento que modifica la evolucioacuten natural de
la enfermedad aumentando el tiempo de marcha autoacutenoma dos antildeos en promedio y con efecto
positivo en funcioacuten pulmonar y cardiaca Los corticoesteroides maacutes utilizados son la prednisona y el
deflazacort No existe consenso sobre la edad de inicio y o de suspensioacuten del tratamiento o el
esquema a emplear La Academia Americana de Neurologiacutea basada en estudios controlados
randomizados recomienda 075 mgkgdiacutea de prednisona o 09 mgkg diacutea de deflazacort similares
en su efectividad El esquema intermitente 10 diacuteas con y 10 diacuteas sin tratamiento no ha sido estudiado
adecuadamente
El rol de la suplementacioacuten de calcio y vitamina D es auacuten controversial Se recomienda adecuar la
dieta y exposicioacuten al sol para mejor aporte de Calcio y vitamina D y suplementar esta uacuteltima si la
concentracioacuten seacuterica cae bajo 20 nglt No hay evidencia que apoye el uso profilaacutectico de
bifosfonatos pero si estaacuten indicados en presencia de fractura vertebral
Actualmente existen protocolos de investigacioacuten que apuntan a la modificacioacuten de la expresioacuten geacutenica
pre-ARNm en los transcritos anormales producto de la mutacioacuten en el gen DMD Las dos estrategias
representativas de este enfoque son la lsquoomisioacuten o salto del exoacutenrsquo (exon skipping) y la lsquoomisioacuten o
translectura del codoacuten de parorsquo (stop codon read through) o la modulacioacuten farmacoloacutegica de otros
genes que influyen en el fenotipo distroacutefico como la utrofina o la miostatina
ESCOLARIDAD
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Un aspecto frecuentemente considerado erroacuteneamente de baja prioridad es la insercioacuten escolar de los
nintildeos Es importante mantener escolaridad con las adaptaciones curriculares y apoyo psicoloacutegico
necesarios de acuerdo al perfil cognitivo y siacutentomas asociados y tratamiento de trastornos del
aprendizaje El Trastorno por Deacuteficit de Atencioacuten con o sin hiperactividad es muy frecuente y requiere
tratamiento ambiental y farmacoloacutegico apropiado
DISTROFIA MUSCULAR DE BECKER
La edad de inicio de los siacutentomas es entre los cinco y los quince antildeos con una edad promedio de 12
antildeos El compromiso cliacutenico es menor con afectacioacuten cardiacuteaca y cognitiva no tan comunes o tan
graves como en distrofia de Duchenne La escoliosis es infrecuente y las contracturas habitualmente
se reducen soacutelo al tendoacuten de Aquiles Los pacientes con distrofia de Becker mantienen la marcha maacutes
allaacute de los 16 antildeos y hasta la edad adulta El fallecimiento es secundario a insuficiencia respiratoria o
miocardiopatiacutea entre los 30 y 60 antildeos con un promedio a los 40 antildeos El espectro incluye pacientes
con estudios geneacutetico moleculares o de distrofina positivos y con inicio de los siacutentomas despueacutes de los
40 antildeos estos pacientes se clasifican como DMB benigna
El patroacuten de compromiso muscular es similar a la DMD con compromiso inicial de cintura peacutelvica y
cuaacutedriceps e hipertrofia de pantorrillas El compromiso de miembros superiores es maacutes tardiacuteo
alrededor de los 30 antildeos Aproximadamente el 25 de casos se presentan con dolor o calambres de
las pantorrillas durante el ejercicio El valor de CK estaacute muy aumentado El diagnostico diferencial es
con las distrofias de las cinturas en los casos sin historia familiar
Otras formas de presentacioacuten de las Distrofinopatiacuteas incluyen miocardiopatiacutea dilatada mialgias y
calambres con el ejercicio miopatiacutea aislada del cuaacutedriceps y portadoras sintomaacuteticas de distrofia
muscular de Duchenne y Becker Las portadoras de DMD pueden tener miocardiopatiacutea dilatada o
alteraciones cardiacuteaca subcliacutenicas
DISTROFIAS NO DISTROFINOPAacuteTICAS
DISTROFIAS DE CINTURAS
Son un grupo extenso de enfermedades que comparten la presencia de debilidad proximal en cintura
escapular yo peacutelvica de caraacutecter progresivo pero con cliacutenica muy variable aunque habitualmente la
musculatura facial y bulbar estaacuten preservadas La prevalencia es de 2100000 habitantes afectando a
hombres y mujeres La mayoriacutea son autosoacutemicas recesivas aunque tambieacuten hay descritas autosoacutemicas
dominantes (LGMD1) En general estas enfermedades afectan proteiacutenas estructurales de la ceacutelula
muscular que anclan el aparato contraacutectil al sarcolema de la ceacutelula y eacuteste con la matriz extracelular El
fallo de este sistema provoca que la ceacutelula sea sensible al estreacutes mecaacutenico durante la contraccioacuten
muscular y lleva a su ruptura Sin embargo en la LGMD tipo 2A la mutacioacuten afecta a una proteasa
citoplasmaacutetica denominada calpaiacutena La peacuterdida de fuerza muscular se inicia a edades muy variables
en los distintos cuadros desde los 3 hasta los 40 antildeos Algunas se acompantildean de miocardiopatiacutea y
habitualmente las cifras de CK estaacuten elevadas Existen formas graves que han sido agrupadas bajo el
nombre de ldquodistrofia muscular autosoacutemica recesiva de la infanciardquo (DMAR) que aun siendo
geneacuteticamente heterogeacuteneas no difieren fenotiacutepicamente Tienen cliacutenica semejante a la DMD pero
ambos sexos estaacuten afectados con gravedad y curso variable incluso en una misma familia Se inician
precozmente en la infancia perdiendo la marcha alrededor de los 10 antildeos La pseudohipertrofia de
pantorrillas es frecuente el desarrollo cognitivo es normal y fallecen hacia los 20 antildeos La CPK estaacute
27
aumentada 10 a 50 veces la biopsia muestra signos distroacuteficos inespeciacuteficos y el diagnoacutestico se
establece en la actualidad mediante determinacioacuten de algunas de las proteiacutenas asociadas a distrofina
especialmente componentes del complejo sarcoglicano por lo que estas formas son llamadas
ldquosarcoglicanopatiacuteasrdquo
DISTROFIA FACIO ESCAPULO HUMERAL O ENFERMEDAD DE LANDOUZY ndashDEJERINE
La forma claacutesica se hereda en forma autosoacutemica dominante y el gen ha sido mapeado a 4q35 Su
presentacioacuten es extremadamente variable en su severidad y edad de inicio
La forma infantil con frecuencia esporaacutedica se inicia en los primeros antildeos y es raacutepidamente
progresiva con gran debilidad facial e inexpresividad La debilidad que puede ser asimeacutetrica
progresivamente compromete la cintura escapular y posteriormente pelviana con hiperlordosis
lumbar y desviacuteo anterior de la pelvis En ocasiones se asocia a epilepsia retardo mental e hipoacusia
DISTROFIA DE EMERY DREYFUSS
Se caracteriza cliacutenicamente por atrofia muscular y debilidad en una distribucioacuten escaacutepulo-peroneal
Generalmente se inicia en los brazos con debilidad del biacuteceps y triacuteceps con preservacioacuten relativa de
los muacutesculos deltoides que evoluciona posteriormente con debilidad distal de extremidades
inferiores Contracturas a nivel de codos y tendones de Aquiles con marcha en puntas de pies o
ocurren precozmente seguidas por contracturas de la columna vertebral con espina riacutegida La
miocardiopatiacutea es muy frecuente presentaacutendose con bloqueo auriculoventricular que puede llevar
muerte suacutebita en aproximadamente el 50 de los individuos afectados generalmente en la adultez
temprana
Existen dos formas geneacuteticas La maacutes frecuente es la recesiva ligada al cromosoma X relacionada a
una mutacioacuten en el gen de la proteiacutena de la membrana nuclear Emerina en Xq28 y una forma
autosoacutemica habitualmente dominante asociada a mutaciones en el cromosoma 1q21 que codifica
para Lamina AC constituyente fundamental de la lamina nuclear
DISTROFIAS MUSCULARES CONGEacuteNITAS
Es un grupo heterogeacuteneo de enfermedades caracterizadas por hipotoniacutea debilidad muscular y
contracturas presentes desde el nacimiento o de aparicioacuten dentro del primer antildeo de vida asociados a
cambios distroacuteficos en la biopsia muscular Se excluyen otras miopatiacuteas congeacutenitas del recieacuten nacido
como tambieacuten la distrofia miotoacutenica congeacutenita La creatinkinasa puede estar normal o elevada y la
electromiografiacutea es miopaacutetica Existe una forma claacutesica y otras asociadas a alteraciones oculares
(corneales cataratas displasias retinianas) y malformaciones cerebrales como los siacutendromes de
Walker-Warburg y Muacutesculo ndash oacuteculo ndash cerebro y la DMC de Fukuyama de alta prevalencia en Japoacuten
que se asocia a alteraciones tipo paquigiria y polimicrogiria Las formas con deacuteficit de laminina alfa-2
(merosina) proteiacutena constituyente de la matriz extracelular seriacutean maacutes severas y puede asociarse
alteracioacuten difusa de la sustancia blanca cerebral
El conocimiento en geneacutetica y biologiacutea molecular de las DMCs han progresado raacutepidamente siendo la
clasificacioacuten continuamente actualizada accesible en httpwwwmusclegenetableorg Las DMC mas
frecuentes se resumen en la TABLA 14
TABLA 14 TIPOS MAS COMUNES DE DMC
1 Alteraciones en el complejo distrofinaglicoproteiacutenas ndash matiz extracelular
28
- DMC con deficiencia del merosina (tipo 1A )
2 Alteraciones del colaacutegeno VI
- Tipo Ullrich y miopatiacutea de Bethlem
3 Alteraciones de la glicosilacioacuten de alfa-distroglicanos
- DMC fukuyama
- ldquoMuacutesculo-ojo-cerebrordquo
- Siacutendrome del Walker-Warburg
- Tipo 1C
- Tipo 1D
4 Deficiencia de alfa 7 integrina
5 Sin relacioacuten con complejo distrofinaglicoproteiacutenas ndash matiz extracelular
- DMC con columna vertebral riacutegida
- CMD1B
- CMD con deficiencia de lamina AC
El pronoacutestico en todas estas formas es pobre con fallecimiento en la infancia o adolescencia
DISTROFIA MIOTOacuteNICA
Se conocen dos tipos de DM La distrofia miotoacutenica tipo 1 (DM1) o enfermedad de Steinert y la
distrofia miotoacutenica tipo 2 (DM2) denominada PROMM o miopatiacutea proximal miotoacutenica de rara
ocurrencia en la nintildeez
DISTROFIA MIOTOacuteNICA DE STEINERT
Es la maacutes frecuente de las distrofias musculares en el adulto con una prevalencia estimada de 24 a
55 por 100000 habitantes Constituye un trastorno multisisteacutemico heredado en forma autosoacutemica
dominante causado por la expansioacuten anormal de un triplete inestable de bases formado por Citosina
Timina y Guanina (CTG) en la regioacuten 3rsquo no traducida del gen DMPK que codifica una proteinkinasa
que se expresa en el muacutesculo esqueleacutetico (miotonina proteinkinasa) El gen estaacute localizado en el
cromosoma 19q13
El nuacutemero de repeticiones es de 5 a 37 en individuos normales de 50 a 70 en pacientes levemente
afectados y maacutes de 2000 en severamente afectados Individuos con expansiones entre 38 y 49 se
consideran portadores asintomaacuteticos de una premutacioacuten pero los alelos DMPK con maacutes de 37 CTG
repetidos son inestables y se pueden expandir en longitud durante la meiosis y mitosis determinando
mosaicismo somaacutetico y el fenoacutemeno de ldquoanticipacioacutenrdquo en que se produce un aumento de la
severidad cliacutenica en los miembros afectados en generaciones sucesivas
Existe evidencia que el pre-mARN transcripto del gen DMPK forma inclusiones en el nuacutecleo y es
directamente toacutexico provocando un empalme (splicing) anormal de transcripciones de ARNm de otros
genes por compromiso dos familias de proteiacutenas empalmadoras de ARN especiacuteficas a CUG CUGBP1
(CUG binding protein 1) y MNBL (Muscleblind) explicando la afectacioacuten de otros sistemas Se ha
demostrado empalme (splicing) aberrante de Receptor de insulina Canal de Cloro CLCN1 Troponina
cardiaca RYR1 (receptor de rianodina) MTMR1 (myotubularin-related1) SERCA
(sarcoplasmicendoplasmic reticulum Ca2+-ATPase) probablemente asociados al compromiso
muscular receptor N-metil-d-aspartato (NMDAR1) y proteiacutenas Tau y APP (proteiacutena precursora
amiloide) al compromiso del sistema nervioso central
29
CARACTERIacuteSTICAS CLIacuteNICAS
La distrofia miotoacutenica de Steinert se caracteriza por miotoniacutea (dificultad en la relajacioacuten del muacutesculo
luego de su contraccioacuten) y debilidad muscular predominantemente distal cervical y facial La miotoniacutea
puede evidenciarse por la contraccioacuten vigorosa o percutiendo muacutesculos del antebrazo eminencia
tenar o lengua Se asocia a compromiso del muacutesculo liso del sistema nervioso central y endocrino
ojo hueso piel aparato respiratorio sistema inmune y hematopoyeacutetico Los nintildeos tienen con
frecuencia dificultades de aprendizaje y atencioacuten trastornos del lenguaje y encopresis En el adulto se
advierten signos como calvicie cataratas trastornos de la conduccioacuten cardiaca hipogonadismo
hipersomnia trastornos de personalidad y bajo coeficiente intelectual En el estudio diagnoacutestico
destaca presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (no siempre detectables en el nintildeo
pequentildeo) y cambios miopaacuteticos con atrofia de fibras tipo I masas sarcoplaacutesmicas y fibras en anillo en
la biopsia muscular la que ha sido reemplazada por el estudio geneacutetico molecular buscando la
expansioacuten anormal del triplete inestable CTG
DISTROFIA MIOTOacuteNICA CONGEacuteNITA
Praacutecticamente siempre transmitida por la madre dos tercios de las madres afectadas tienen siacutentomas
miacutenimos o ausentes y generalmente no han sido diagnosticadas Se manifiesta en el recieacuten nacido por
hipotoniacutea global insuficiencia respiratoria y trastorno de alimentacioacuten o alteraciones ortopeacutedicas
como pie Bot y al examen destaca diplejia facial con boca en V invertida y debilidad generalizada La
EMG generalmente no muestra descargas miotoacutenicas y la biopsia es inespeciacutefica Es frecuente la
presencia de macrocefalia con ventriacuteculomegalia no hipertensiva El diagnoacutestico se establece sobre la
base de la cliacutenica del nintildeo y examen cliacutenico y electrofisioloacutegico de la madre y al estudio geneacutetico
molecular La gran mayoriacutea evoluciona con retardo mental moderado a severo deacuteficit atencional
escoliosis La hipotoniacutea debilidad y compromiso respiratorio mejoran con el desarrollo pero sin una
recuperacioacuten completa La miotoniacutea se hace manifiesta despueacutes de los 6 antildeos
TRATAMIENTO
Se basa en medidas generales comunes a miopatiacuteas y medidas maacutes especiacuteficas relacionadas a la
sintomatologiacutea presente
La expectativa de vida en DM1 es de 53 antildeos la mayoriacutea fallece de compromiso cardiorrespiratorio
taquiarritmias y bloqueos de conduccioacuten cardiacuteaca pueden ser responsables de hasta 30 de los
fallecimientos algunos de las cuales pueden prevenirse con la insercioacuten temprana de marcapasos o
desfibriladores Se recomienda evaluacioacuten cardioloacutegica anual auacuten en pacientes asintomaacuteticos
La presencia de fatiga y somnolencia excesiva requieren un estudio de suentildeo que permite definir la
necesidad de asistencia ventilatoria no invasiva nocturna Si los siacutentomas persisten o el estudio de
suentildeo es normal se pueden utilizar estimulantes de CNS (modafinilo anfetamina o metilfenidato)
Pese a que la incidencia de diabetes probablemente no es mayor en DM1 que en poblacioacuten general es
frecuente la intolerancia a la glucosa
Los siacutentomas gastrointestinales disfagia diarrea o constipacioacuten y encopresis requieren manejo de
dieta y teacutecnicas de alimentacioacuten
En los nintildeos es necesario hacer intervencioacuten escolar para lograr integrarlos a educacioacuten regular
MIOTONIacuteA
Las principales drogas sometidas a ensayos cliacutenicos para la miotoniacutea son bloqueadores de canales de
sodio (mexiletina fenitoiacutena procainmida) antidepresivos triciacuteclicos benzodiacepinas antagonistas
del calcio taurina y prednisolona y han sido objeto de una revisioacuten Cochrane La mayoriacutea de los
30
pacientes no estaacuten limitados por la miotoniacutea y rechazan el uso de medicamentos potencialmente
arritmogeacutenicos
TERAPIA GEacuteNICA
Los avances en la comprensioacuten de los mecanismos moleculares implicados en la distrofia miotoacutenica
han conducido a nuevos enfoques para tratamientos maacutes concretos y eficaces El desarrollo de
tratamientos moleculares especiacuteficos ha logrado gran eacutexito in vitro y en modelos animales
MIOPATIacuteAS CONGEacuteNITAS
Las miopatiacuteas congeacutenitas (MC) son un grupo de enfermedades neuromusculares frecuentemente
hereditarias y geneacuteticamente heterogeacuteneas que se presentan comuacutenmente en la infancia con
hipotoniacutea y debilidad muscular Son en general poco o lentamente progresivas y presentan
alteraciones morfoloacutegicas estructurales en la biopsia muscular que son caracteriacutesticas si no
patognomoacutenicas Estas alteraciones se asocian en un nuacutemero importante de casos a predominio de
fibras tipo I yo a hipotrofia de eacutestas Este grupo de enfermedades ha sido reconocido y caracterizado
gracias a la aplicacioacuten de teacutecnicas enzimohistoquiacutemicas y microscopiacutea electroacutenica conocieacutendose en la
actualidad maacutes de 40 de estos trastornos algunos de ellos muy infrecuentes cuya identidad es auacuten
controversial No obstante su inicio generalmente precoz y curso no progresivo existen formas de
inicio tardiacuteo por ejemplo en la miopatiacutea nemaliacutenica y curso raacutepidamente fatal como en formas de
miopatiacutea nemaliacutenica yo miotubular
Desde el punto de vista cliacutenico a la hipotoniacutea y debilidad muscular generalizada se asocian dificultades
en la succioacuten llanto deacutebil complicaciones respiratorias y retraso en el desarrollo motor Es
caracteriacutestica la debilidad de muacutesculos faciales y extraoculares ptosis palpebral dismorfias aspecto
marfanoide paladar ojival deformidades esqueleacuteticas contracturas luxacioacuten congeacutenita de cadera
compromiso cardiacuteaco mialgias sindrome de espina riacutegida e hipertermia maligna No existen
caracteriacutesticas cliacutenicas especiacuteficas de cada MC si bien hay algunos elementos que se asocian maacutes
frecuentemente a algunos de estos cuadros Por ejemplo el compromiso extraocular es maacutes frecuente
en la miopatiacutea miotubular la insuficiencia respiratoria en la nemaliacutenica y la luxacioacuten de cadera y
contracturas en la enfermedad del Foco Central (Central Core)
Los reflejos osteotendiacuteneos estaacuten disminuidos o ausentes la creatinfosfokinasa (CPK) es normal o
levemente aumentada y la electromiografiacutea muestra un patroacuten miopaacutetico inespeciacutefico
La biopsia muscular es esencial para el diagnoacutestico y debe ser efectuada con teacutecnicas histoquiacutemicas y
microscopiacutea electroacutenica
El pronoacutestico es en general benigno una vez que superan la etapa precoz de dificultades respiratorias y
alimentacioacuten
Existe gran heterogeneidad fenotiacutepica incluso dentro de una misma familia asiacute hay familiares
afectados sin siacutentomas significativos en los que el examen cliacutenico revela alteraciones leves y la biopsia
muestra hallazgos caracteriacutesticos
MIOPATIacuteA NEMALIacuteNICA
Su nombre deriva del griego ldquonemardquo que significa hilo dado que la caracteriacutestica central en la biopsia
es la presencia de hilos o bastoncitos en posicioacuten subsarcolemal o central en la fibra muscular La
alteracioacuten geneacutetica se ha localizado en el cromosoma 1q21-q23 heredaacutendose generalmente en forma
autosoacutemica dominante con penetrancia variable
Puede presentarse como forma neonatal grave con debilidad generalizada artrogriposis compromiso
de bulbar trastorno de alimentacioacuten insuficiencia respiratoria y bronconeumonias recurrentes que
31
pueden causar la muerte dentro del primer antildeo de vida Una segunda forma maacutes leve se presenta en
el lactante con retraso en la adquisicioacuten de hitos motores debilidad de predominio proximal facies
miopaacutetica paladar ojival cifosis displasia de caderas o pie cavo Se han descrito ademaacutes formas
intermedias y de inicio en el adulto con compromiso cardiaco prominente que probablemente
corresponde a una entidad separada Se han identificado varios genes involucrados en la MN El gen
TPM3 en Cr1q21 que codifica la alfa tropomiosina y es responsable de la forma autosoacutemica
dominante NEB en 2q2122 que codifica la nebulina y se relaciona con las formas recesivas claacutesicas
ACTA1 que codifica la alfa actina TPM2 la beta tropomiosiona y TNNT1 la troponina T
MIOPATIacuteA DEL FOCO CENTRAL (Central Core)
Se caracteriza por la presencia en los sarcoacutemeros de fibras de tipo 1 de zonas (cores) que no se tintildeen
con tinciones oxidativas (NADH SDH y COX) predominantemente centrales pero ocasionalmente
pueden ser exceacutentricas en ubicacioacuten y extenderse a lo largo del eje de las fibras musculares a traveacutes
de varios sarcoacutemeros
Se hereda habitualmente en forma autosoacutemica dominante El gen principal asociado con este
trastorno es el gen del receptor de rianodina (RYR1) en el cromosoma 19q13 que tambieacuten estaacute
vinculado a hipertermia maligna (HM) Tanto HM como enfermedad del foco central son trastornos de
canales de liberacioacuten de calcio y los pacientes tienen riesgo de HM porque hay mutaciones que
causan ambos fenotipos
Se presenta con retraso motor hipotoniacutea y debilidad en el lactante o preescolar No hay compromiso
bulbar ni facial y tampoco atrofia muscular Se asocian alteraciones esqueleacuteticas como pie cavo
escoliosis luxacioacuten de cadera y contracturas en extremidades La susceptibilidad especial de estos
pacientes a hipertermia maligna debe tenerse en cuenta cuando deben ser sometidos a
intervenciones quiruacutergicas
MIOPATIacuteA CENTRONUCLEAR O MIOTUBULAR
La miopatiacutea Centronuclear (MCN) comprende un grupo de miopatiacuteas congeacutenitas definidas
patoloacutegicamente por la presencia de nuacutecleos centrales en una alta proporcioacuten de fibras musculares
Las caracteriacutesticas cliacutenicas y antecedentes geneacuteticos son heterogeacuteneos Existe una forma ligada al
cromosoma X (OMIM 310400) una autosoacutemica recesiva (255200 OMIM) y formas autosoacutemicas
dominantes (160150 OMIM) El teacutermino miopatiacutea miotubular fue usado previamente debido a las
similitudes morfoloacutegicas con miotubos fetales sin embargo en la actualidad este teacutermino se reserva
para la forma de inicio neonatal grave asociada a antecedentes de polihidroamnios y disminucioacuten de
movimientos fetales con debilidad severa y compromiso de muacutesculos respiratorios que lleva a
fallecimiento en un nuacutemero importante de casos La EMG y CPK pueden ser normales El diagnostico
diferencial maacutes importante es con la Distrofia Miotoacutenica Congeacutenita
La MNC recesiva y dominante se caracteriza por desarrollo motor retrasado cara fina y alargada con
ptosis y oftalmoparesia facies miopaacutetica debilidad de predominio proximal y de flexores de cuello y
frecuentemente deformidades de los pies
MIOPATIacuteA POR DESPROPORCIOacuteN CONGEacuteNITA DE TIPOS DE FIBRAS (DCTF)
La DCTF es una miopatiacutea no progresiva generalmente de herencia autosoacutemica recesiva que se
manifiesta por hipotoniacutea congeacutenita y debilidad muscular de intensidad variable Aunque infrecuente
32
puede presentarse en forma grave con insuficiencia respiratoria y muerte precoz Puede existir
compromiso facial generalmente leve artrogriposis y luxacioacuten congeacutenita de cadera
Se describe claacutesicamente que estos pacientes mejoran con la edad lo que se ha atribuido a hipertrofia
ldquocompensatoriardquo de las fibras tipo 2 La caracteriacutestica histoloacutegica que define esta miopatiacutea es el
predominio de fibras tipo I y la diferencia desproporcionada (mayor al 45) de tamantildeo entre las
fibras de tipo I y las de tipo II
Estos hallazgos patoloacutegicos se han descrito asociados a otras enfermedades neuromusculares y
tambieacuten por lesiones del sistema nervioso central lo que hace discutible su validez como entidad
nosoloacutegica
OTRAS MIOPATIacuteAS CONGEacuteNITAS
Basaacutendose en la histoquiacutemica y microscopiacutea electroacutenica se han identificado una serie de otras MC cuyo
diagnoacutestico es esencialmente histopatoloacutegico
Otras miopatiacuteas de menor frecuencia son miopatiacuteas de focos muacuteltiples (multicore) miopatiacutea de
agregados tubulares de cuerpos de huellas dactilares de cuerpos esferoides de cuerpos reductores
sarcotubular por lisis miofibrilar relacionadas a desmina etc constituyendo en la actualidad maacutes de
40 tipos que auacuten estaacuten en investigacioacuten y son motivo de controversia
MIOPATIacuteAS METABOacuteLICAS
En reposo la mayor parte de la energiacutea para el muacutesculo esqueleacutetico proviene de la oxidacioacuten de aacutecidos
grasos Durante la contraccioacuten muscular la energiacutea es provista inicialmente por ATP y fosfocreatina
contenidos en el muacutesculo y luego por carbohidratos y liacutepidos y en menor grado por aminoaacutecidos
Alteraciones en alguna de estas viacuteas generadoras de energiacutea a nivel muscular dan origen a las
miopatiacuteas metaboacutelicas
Aparte del sustrato energeacutetico la contraccioacuten muscular oacuteptima requiere de la presencia de iones
siendo los maacutes importantes el calcio sodio potasio y cloro Alteraciones en la concentracioacuten de estos
iones o en sus canales ioacutenicos son causa de siacutentomas constituyendo las llamadas ldquocanalopatiacuteasrdquo
Las miopatiacuteas metaboacutelicas se manifiestan por tres siacutendromes cliacutenicos siacutentomas permanentes
(debilidad muscular progresiva) siacutentomas episoacutedicos o de disfuncioacuten muscular intermitente o
siacutendromes en que coexisten ambos tipos de siacutentomas Pueden clasificarse en primarias (Trastornos del
metabolismo del glicoacutegeno del metabolismo de los liacutepidos y mitocondriopatiacuteas y trastornos de canales
ioacutenicos) y secundarias (endocrinas por drogas infecciosas y asociadas a trastornos sisteacutemicos y
enfermedades carenciales)
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL GLICOacuteGENO
Los trastornos del metabolismo del glicoacutegeno son causados por defectos enzimaacuteticos en la
degradacioacuten del glicoacutegeno y su acumulacioacuten en hiacutegado muacutesculo o en forma generalizada seguacuten la
localizacioacuten de la enzima deficiente Las glicogenosis que afectan el muacutesculo se presentan
cliacutenicamente como hipotoniacutea y debilidad muscular o intolerancia al ejercicio con mialgias calambres o
mioglobinuria
Las glicogenosis maacutes frecuentes en la infancia son
1 GLICOGENOSIS TIPO II DEacuteFICIT DE MALTASA ACIDA
33
Es la forma maacutes grave de glicogenosis y su forma claacutesica la enfermedad de Pompe se inicia en el
recieacuten nacido y se manifiesta por severa hipotoniacutea y debilidad muscular generalizada macroglosia
hepatomegalia cardiomegalia masiva compromiso respiratorio e insuficiencia cardiacuteaca que llevan a
fallecimiento antes de los 2 antildeos de edad La biopsia muscular muestra una miopatiacutea vacuolar PAS-
positiva con distorsioacuten del patroacuten miofibrilar normal La herencia es autosoacutemica recesiva y el gen ha
sido localizado en el cromosoma 17q23-q25
2 GLICOGENOSIS TIPO V DEFICIENCIA DE FOSFORILASA
La glicogenosis tipo V o enfermedad de Mc Ardle se manifiesta con calambres desencadenados por el
ejercicio generalmente en edad preescolar La biopsia muestra ausencia de fosforilasa muscular y
exceso de glicoacutegeno con tincioacuten de PAS y microscopiacutea electroacutenica
3 GLICOGENOSIS TIPO VII DEFICIENCIA DE FOSFOFRUCTOKINASA
La cliacutenica es ideacutentica a la enfermedad de Mc Ardle sin embargo hay casos atiacutepicos con debilidad
congeacutenita contracturas retardo mental y opacidades corneales
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LOS LIacutePIDOS
Los defectos en la oxidacioacuten de aacutecidos grasos pueden manifestarse como descompensacioacuten
metaboacutelica aguda con relacioacuten al ayuno compromiso croacutenico en tejidos dependientes de oxidacioacuten de
aacutecidos grasos episodios recurrentes de hipoglicemia hipocetoacutesica o alteraciones en la cantidad de
carnitina total o esterificada
TRASTORNOS DEL SISTEMA DE LA CARNITINA
Los sistemas enzimaacuteticos relacionados a la L-carnitina permiten la transferencia de los aacutecidos grasos
de cadena larga desde el citoplasma a la matriz mitocondrial para su beta-oxidacioacuten
Se pueden dividir en
deficiencias primaria (muscular renal sisteacutemica) y secundaria de carnitina
deficiencia de Carnitina-palmitoyl - transferasa (CPT) I y II
deficiencia de Carnitina-acylcarnitina translocasa
DEFICIENCIA PRIMARIA DE CARNITINA Se produce una disminucioacuten de oxidacioacuten de aacutecidos grasos con
aumento en la formacioacuten de trigliceacuteridos Se presenta en una forma miopaacutetica con hipotoniacutea y
debilidad proximal de inicio entre el primer antildeo y la segunda deacutecada de vida de progresioacuten lenta con
cardiomiopatiacutea e insuficiencia cardiaca congestiva La forma sisteacutemica puede iniciarse en la lactancia
con fatigabilidad voacutemitos dolor abdominal y compromiso pondoestatural Cursa con episodios de
hipoglicemia no cetoacutesica y encefalopatiacutea episoacutedica El muacutesculo presenta depoacutesito de liacutepidos por
acumulacioacuten de trigliceacuteridos Se trata con glucosa intravenosa dieta pobre en grasas L-carnitina y
evitacioacuten de ayuno
DEFICIENCIA DE CARNITINA - PALMITOYLTRANSFERASA II (CPT II )
La deficiencia CPT II es el trastorno del metabolismo lipiacutedico maacutes frecuente en el muacutesculo Existen 2
formas una maacutes comuacuten benigna o muscular claacutesica (de inicio tardiacuteo) y una forma grave infantil con
compromiso hepaacutetico y cardiacuteaco
34
DEFICIENCIA DE CPT I
La deficiencia de CPT I similar a la deficiencia de CPT II en su forma infantil cursa con episodios
caracterizados por encefalopatiacutea hepatomegalia grasa acidosis tubular renal proximal yo distal
hipoglicemia hipocetoacutesica hiperamonemia leve aumento de transaminasas y aacutecidos grasos libres sin
debilidad muscular ni cardiomiopatiacutea
DEFICIENCIA DE CARNITINA ACILCARNITINA TRANSLOCASA (CACT)
Se presenta con convulsiones apnea y bradicardia del recieacuten nacido probablemente desencadenado
por ayuno evolucionando posteriormente con hipotoniacutea debilidad muscular y hepatomegalia
TRASTORNOS MITOCONDRIALES
Las alteraciones del metabolismo mitocondrial afectan especialmente tejidos con alta demanda
energeacutetica manifestaacutendose con siacutentomas de compromiso neuromuscular aislado o multisisteacutemico
(sistema nervioso central cardiacuteaco renal endocrino digestivo visual auditivo etc) en un mismo
individuo o en una misma familia
Existen siacutendromes con compromiso muscular predominante como la deficiencia de citocromo C Oxidasa
(COX) el S de Kearns Sayre y cuadros donde los signos de disfuncioacuten de SNC toman preponderancia
sobre los problemas musculares
Las combinaciones de siacutentomas configuran diversos siacutendromes denominados en base a los siacutentomas maacutes
prominentes y entre ellos destacan
1) Epilepsia Miocloacutenica con Fibras Rojas Rasgadas (MERRF)
Causado generalmente por mutacioacuten A8344G en el ADNmt se presenta a cualquier edad con
epilepsia miocloacutenica ataxia y miopatiacutea con presencia de una alteracioacuten caracteriacutestica en la
biopsia muscular como son las fibras rojas rasgadas (FRR) Se asocia habitualmente a demencia
neuropatiacutea perifeacuterica miopatiacutea atrofia oacuteptica sordera y disfuncioacuten tubular renal
2) MELAS (Encefalomiopatiacutea Mitocondrial con Acidosis Laacutectica y episodios tipo Accidentes
Vasculares Cerebrales) Se caracteriza por episodios tipo accidente cerebrovascular
generalmente en joacutevenes con acidosis laacutectica al menos durante el episodio asociado a veces a
miopatiacutea demencia o ambas En 80 de los casos el anaacutelisis geneacutetico en sangre confirma una
mutacioacuten del nucleoacutetido 3243 del RNA de transferencia con cambio de A por G (MELAS A3243G)
y en el 20 restante otras mutaciones
3) Oftalmoplejia externa progresiva croacutenica (CPEO)
Se caracteriza por ptosis palpebral y oftalmoparesia simeacutetrica de inicio insidioso asociada a
miopatiacutea proximal de curso lento y progresivo La oftalmoparesia es generalmente conjugada
especialmente de mirada vertical aunque puede haber diplopia transitoria
El teacutermino CPEO ndashplusrdquo alude a cuadros que presentan compromiso de otros tejidos aparte
de la musculatura extraocular
4) Siacutendrome de Kearns-Sayre (SKS)
Causado por deleciones del ADNmt se manifiesta por oftalmoplejia externa progresiva
retinopatiacutea pigmentaria de inicio antes de los 20 antildeos compromiso cerebeloso bloqueos de
35
conduccioacuten cardiacuteaca (manifestados por siacutencope paro e insuficiencia cardiaca) e
hiperproteinorraquia (gt100 mgdL) Otras manifestaciones asociadas son retraso puberal talla
baja diabetes mellitus e hipoparatiroidismo En las neuroimaacutegenes pueden encontrarse
hipodensidades o calcificaciones en los ganglios de la base Los defectos de la conduccioacuten son
causa de muerte frecuente por lo que su diagnoacutestico es indicacioacuten de marcapaso
5) Neuropatiacutea Oacuteptica Hereditaria de Leber (LHON)
Puede manifestarse por disminucioacuten o peacuterdida de agudeza visual uni o bilateral de inicio entre los
20 y 30 antildeos en asociacioacuten variable con muacuteltiples otros siacutentomas temblor ataxia compromiso
cordonal posterior corticoespinal yo medular neuropatiacutea perifeacuterica distoniacutea sordera
deformidades esqueleacuteticas y encefalopatiacutea infantil El fenotipo variacutea seguacuten sexo y tipo de
mutacioacuten
5) Neuropatiacutea Ataxiay Retinitis Pigmentosa (NARP)
Se manifiesta por neuropatiacutea sensitiva retinitis pigmentosa ataxia cerebelosa y compromiso de
sistema nervioso central variable con retraso del desarrollo epilepsia yo demencia
6) Sindrome de Wolfram (DIDMOAD)
Manifestado por la asociacioacuten de diabetes insiacutepida diabetes mellitus insulino dependiente
atrofia oacuteptica y sordera
7) Sindrome Mioneurogastrointestinal (MNGIE) o tambieacuten conocido como POLIP por la asociacioacuten
de polineuropatiacutea oftalmoplejia leucoencefalopatiacutea y pseudo obstruccioacuten intestinal con diarreas
croacutenicas recurrentes Se han detectado en estos pacientes deleciones muacuteltiples del ADNmt y en el
anaacutelisis enzimaacutetico defectos del complejo I yo IV de la cadena respiratoria mitocondrial
8) Sindrome de Leigh o Encefalopatiacutea Necrotizante Subaguda
Se presenta en la infancia con regresioacuten del desarrollo psicomotor ataxia oftalmoplejia atrofia
oacuteptica nistagmus distoniacutea piramidalismo y anomaliacuteas respiratorias Se asocia a
hiperintensidades bilaterales de los ganglios basales cerebelo y troncoencefaacutelico en T2 en
resonancia magneacutetica Este cuadro puede ser causado por deficiencias en distintas enzimas y por
alteraciones geneacuteticas tanto en ADN nuclear como mitocondrial
Desde el punto de vista bioquiacutemico se han descrito diferentes manifestaciones asociadas a la deficiencia
de complejos enzimaacuteticos de la cadena respiratoria
1) ALTERACIONES DE LA CADENA RESPIRATORIA
a DEFICIENCIA DE COMPLEJO I puede presentarse mediante tres formas cliacutenicas una de ellas
de inicio neonatal con acidosis laacutectica hipotoniacutea debilidad cardiomiopatiacutea e insuficiencia
cardiopulmonar
b DEFICIENCIA DE COMPLEJO III una de sus formas de presentacioacuten es una encefalomiopatiacutea
con compromiso multisisteacutemico de inicio precoz con acidosis laacutectica e hipotoniacutea severa
generalizada
36
c DEFICIENCIA DE COMPLEJO IV CITOCROMO C OXIDASA (COX) Se manifiesta por hipotoniacutea
grave e insuficiencia respiratoria en periacuteodo de recieacuten nacido o lactancia precoz Se han
descrito formas benigna y fatal La deficiencia de COX se asocia al Siacutendrome de Leigh
2) DELECIONES MULTIPLES DE ADN MITOCONDRIAL (ADNMT)
Es un trastorno de la sentildealizacioacuten intergenoacutemica entre el ADN nuclear y el mitocondrial Se
caracteriza por una oftalmoplejia externa croacutenica progresiva intolerancia al ejercicio debilidad de
musculatura respiratoria y extremidades cataratas sordera endocrinopatiacuteas ataxia y muerte
precoz aunque deleciones parciales son compatibles con un curso maacutes benigno Cursa con
acidosis laacutectica y fibras rojas raiacutedas en la biopsia muscular
TRASTORNOS DE LOS CANALES IOacuteNICOS (CANALOPATIacuteAS)
Son causados por alteraciones en los canales de membranas celulares que regulan el paso de iones
Habitualmente se inician en la infancia aunque algunos tipos especiacuteficos como la Miotoniacutea Congeacutenita
de Thomsen y la Miotoniacutea Respondedora a Acetazolamida pueden ser evidentes en el recieacuten nacido
con blefaroespasmo tras el llanto o estornudo y dificultad para tragar liacutequidos friacuteos El diagnoacutestico se
basa en la presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (EMG) y el estudio de los padres
ya que ambos cuadros son de herencia dominante La Miotoniacutea Congeacutenita de Becker es un cuadro
similar pero de herencia recesiva
El tratamiento se basa en faacutermacos que reducen el aumento de excitabilidad de la membrana De las
muacuteltiples drogas probadas la Mexiletina es la droga de eleccioacuten y la Miotonia respondedora a
acetazolamida responde espectacularmente a eacuteste faacutermaco
PARAMIOTONIA CONGEacuteNITA (Enfermedad de Von Eulenburg)
Se caracteriza por miotoniacutea paradojal que aumenta con el ejercicio continuo Los siacutentomas se
presentan desde el nacimiento aunque las crisis de debilidad aparecen habitualmente cerca de la
adolescencia La electromiografiacutea muestra descargas miotoacutenicas auacuten a temperaturas normales
CONCLUSIONES
Aunque auacuten no existe un tratamiento curativo el conocimiento desarrollado en las uacuteltimas deacutecadas
sobre las enfermedades neuromusculares ha significado mejoras sustanciales en la vida de las
personas afectadas y es la base en la que actualmente se fundamentan practicas cliacutenicas y protocolos
de investigacioacuten que abordan una amplia base de enfoques que prometen terapias mas especificas en
estos cuadros
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8
ECOGRAFIacuteA TAC Y RESONANCIA MAGNEacuteTICA DE MUacuteSCULO
Las imaacutegenes de muacutesculo permiten identificar el compromiso selectivo de algunos grupos musculares
en los diferentes segmentos ayudando a orientar el diagnostico
BIOPSIA MUSCULAR
La biopsia muscular puede obtenerse mediante puncioacuten o mediante intervencioacuten quiruacutergica a cielo
abierto La muestra debe ser congelada y sometida a tinciones corrientes teacutecnicas de histoquiacutemica
que permiten diferenciar tipos de fibras y anormalidades estructurales y procedimientos que
permitan el anaacutelisis de proteiacutenas de la membrana de la fibra muscular La microscopia electroacutenica es
de importancia en miopatiacuteas congeacutenitas
GENEacuteTICA MOLECULAR El diagnoacutestico definitivo de muchas de las ENM es posible mediante anaacutelisis
de ADN Los estudios geneacuteticos no permiten distinguir entre fenotipos leves y graves causados por la
misma alteracioacuten geneacutetica por lo que el pronoacutestico sigue dado por el anaacutelisis del conjunto de
elementos cliacutenicos y de laboratorio
Otros estudios
Todos los nintildeos afectados por alguna miopatiacutea deben tener una evaluacioacuten cardiaca completa
(incluyendo electrocardiograma ecocardiograma y un Holter de ritmo en aquellas que cursan con
alteraciones del ritmo cardiacuteaco (Distrofia Miotoacutenica Laminopatiacuteas Emery Driefuss) Exploraciones
neuropsicoloacutegica respiratoria nutricional endocrina oftalmoloacutegica gastrointestinal ortopeacutedica etc
van a depender de la patologiacutea y de las complicaciones maacutes frecuentemente relacionadas a ella
El diagnoacutestico especifico de estas enfermedades permite disentildear un adecuado plan de tratamiento
pesquisa de complicaciones frecuentes asociadas cada cuadro y una asesoriacutea geneacutetica oportuna
ENFERMEDADES MAS FRECUENTES EN EDAD PEDIATRICA
ATROFIAS MUSCULARES ESPINALES (AME)
Son enfermedades hereditarias (autosoacutemicas recesivas) caracterizadas por degeneracioacuten de las
neuronas motoras del asta anterior y de los nuacutecleos motores bulbares El gen alterado ubicado en el
cromosoma 15q112-133 ha sido llamado ldquogen de la supervivencia de las motoneuronasrdquo (SMN gene)
y relacionado al proceso de apoptosis
Se manifiestan cliacutenicamente por debilidad hipotoniacutea arreflexia fasciculaciones de la lengua
trastornos respiratorios contracturas y escoliosis El desarrollo intelectual es normal en todas las
formas de la enfermedad
Se han clasificado seguacuten edad de presentacioacuten y severidad en tres formas (TABLA 6)
TABLA 6 CLASIFICACIOacuteN CLIacuteNICA DE LA ATROFIAS ESPINALES (AME)
tipo inicio curso fallecimiento
1 (grave) RN - 6 meses no se sientan lt 2 antildeos
2 (intermedio) lt 18 meses no se paran gt 2 antildeos
3 (leve) gt 18 meses se paran solos adulto
9
En la praacutectica puede ser difiacutecil definir el momento de inicio y delimitar las tres formas descritas asiacute se
ha sugerido que existe un continuo entre las formas severas y precoces en un extremo y las leves de
inicio tardiacuteo en el otro
AME tipo 1 Enfermedad de Werdnig-Hoffmann
Se inicia habitualmente en los primeros 6 meses de vida Los recieacuten nacidos con debilidad e hipotoniacutea
son vulnerables al stress del nacimiento y pueden sufrir compromiso hipoacutexico isqueacutemico que puede
agregarse al cuadro de base y dificultar el diagnoacutestico
En el lactante se observan escasos movimientos espontaacuteneos hipotoniacutea y debilidad generalizada que
contrasta con un excelente contacto psicosocial y alerta al medio La debilidad muscular de tronco y
extremidades es simeacutetrica mayor en muacutesculos proximales y en extremidades inferiores La debilidad
de cuello es significativa con incapacidad de sostener la cabeza No hay debilidad facial ni de
muacutesculos extraoculares diafragma o compromiso miocaacuterdico La atrofia muscular no es evidente por
el aumento de grasa subcutaacutenea
En decuacutebito presenta una postura en rana con brazos en jarra con codos y rodillas en contacto con la
camilla El toacuterax presenta una morfologiacutea caracteriacutestica llamado ldquoen campanardquo por compromiso de
musculatura intercostal e indemnidad diafragmaacutetica con distensioacuten abdominal y recesioacuten costal en
inspiracioacuten Esta es una caracteriacutestica que permite diferenciar este trastorno de otros cuadros de
inicio neonatal
El compromiso bulbar puede manifestarse por atrofia y fasciculaciones de la lengua y trastorno de la
deglucioacuten que requieren de alimentacioacuten por sonda La presencia de arreflexia indemnidad facial y
cardiaca son signos claves orientadores del diagnoacutestico
El fallecimiento ocurre dentro de los primeros 2 antildeos de vida por insuficiencia respiratoria
generalmente agravada por infecciones intercurrentes Actualmente la sobrevida de este grupo de
pacientes ha aumentado en relacioacuten al uso de ventilacioacuten asistida
AME tipo 2 intermedia Se presenta con debilidad de predominio proximal y arreflexia de inicio
despueacutes de los 6 meses de vida Son nintildeos que logran sentarse solos pero no descargar peso El
poliminimioclonus es maacutes frecuente que en la forma aguda El compromiso bulbar suele ser menos
prominente El curso es lentamente progresivo con sobrevida hasta la adolescencia o adultez
dependiendo de la funcioacuten respiratoria Escoliosis y contracturas son muy frecuentes
AME tipo 3 (Kugelberg-Welander) Son nintildeos que tienen desarrollo normal los primeros 18 meses de
vida A fines de la primera deacutecada o despueacutes inician marcha bamboleante y dificultades para subir
escaleras debido a debilidad en la cintura pelviana Los reflejos osteotendiacuteneos pueden estar
disminuidos o normales Tiene un curso estacionario o lentamente progresivo con deterioro 8 a 10
antildeos del inicio por crecimiento inmovilizacioacuten o aumento de peso
DIAGNOacuteSTICO DE LAS AME
El diagnoacutestico se establece sobre la base de
1 Los hallazgos cliacutenicos descritos Son criterios de exclusioacuten la existencia de trastornos sensitivos
disfuncioacuten del sistema nervioso central artrogriposis como elemento predominante y
compromiso de otras aacutereas del sistema nervioso
2 La Creatinkinasa (CK) es normal o levemente elevada
10
3 La electromiografiacutea de gran utilidad en el diagnoacutestico muestra actividad de denervacioacuten y
potenciales de alto voltaje (potenciales gigantes) que descargan a alta frecuencia con un patroacuten
de interferencia empobrecido La velocidad de conduccioacuten nerviosa motora es normal o
levemente enlentecida y pueden encontrarse potenciales motores de baja amplitud Requisito
para el diagnoacutestico es la conduccioacuten sensitiva normal
4 En la AME no existe compromiso cardiacuteaco y el ECG es normal Puede observarse una liacutenea de
base temblorosa debido a fasciculaciones de muacutesculos intercostales
5 La biopsia muscular evidencia atrofia de grandes grupos de fibras de ambos tipos contiguos a
grupos de fibras normales o hipertroacuteficas En algunas formas de AME grave en la fase inicial el
muacutesculo puede mostrar una atrofia universal de las fibras (Fig 2)
6 El anaacutelisis geneacutetico del gen SMN con delecioacuten de exones 7 y 8 confirma el diagnoacutestico en el 95 de
los casos reemplazando a la biopsia muscular en el diagnoacutestico de estos cuadros
TRATAMIENTO
El tratamiento variacutea en las distintas formas de la enfermedad con consideraciones generales como
1 Manejo de secreciones respiratorias entrenando a los padres en el drenaje de secreciones
2 Manejo agresivo de infecciones respiratorias (incluyendo antibioacutetico-terapia profilaacutectica en formas
graves) lo que permite reducir episodios de neumoniacuteas y hospitalizaciones mejorando calidad de vida
3 Prevencioacuten de contracturas y deformidades sedestacioacuten en silla adaptada oacutertesis livianas
instrumentacioacuten de columna
4 Promocioacuten de la de deambulacioacuten oacutertesis largas con soporte gluacuteteo
5 Kinesiterapia motora y respiratoria destinada a preservar fuerza muscular y funcioacuten ventilatoria
6 Asistencia ventilatoria de indicacioacuten cada vez maacutes extendida aunque controvertida incluso en formas
graves y de presentacioacuten precoz
7 Consejo geneacutetico a la familia
Numerosos protocolos de investigacioacuten en esta enfermedad con diversos faacutermacos muchos de ellos
en curso no han demostrado auacuten efectividad definida en las diferentes formas de AME
NEUROPATIacuteAS
Corresponden a trastornos del nervio perifeacuterico que se manifiestan cliacutenicamente por compromiso
motor y sensitivo hipo o arreflexia y atrofia muscular de predominio distal
Comprende desde el punto de vista etiopatogeacutenico tres grupos polineuropatiacuteas hereditarias
adquiridas y las asociadas a trastornos neurodegenerativos (leucodistrofias ataxia talangiectasia etc)
Fig2 AME tipo 1 Histopatologiacutea atrofia de grandes grupos con grupos de fibras hipertroacuteficas
11
El diagnoacutestico se basa en la cliacutenica y la electrofisiologiacutea (estudios de conduccioacuten nerviosa y
electromiografiacutea) Estudios complementarios como anaacutelisis de LCR buscando hiperproteinorraquia o
Resonancia Magneacutetica de Meacutedula espinal en busca de captacioacuten radicular de contraste tienen un rol
fundamental en el diagnostico de polineuropatiacutea croacutenica desmielinizante inflamatoria Estudios
geneacutetico moleculares tienen indicacioacuten en la tipificacioacuten de polineuropatiacutea hereditaria La biopsia de
nervio tiene un rol limitado espacialmente en Neuropediatriacutea dado que muchos hallazgos
histopatoloacutegicos pueden ser comunes e inespeciacuteficos y aquellos especiacuteficos (vasculitis) ocurren en
patologiacuteas infrecuentes en nintildeos
El estudio de conduccioacuten nerviosa en la familia permite identificar otros individuos afectados muchas
veces asintomaacuteticos
El diagnoacutestico diferencial de las formas hereditarias debe hacerse siempre con las adquiridas dado
que estas uacuteltimas tienen un tratamiento especiacutefico de eficacia demostrada
I NEUROPATIacuteAS HEREDITARIAS
Se han agrupado bajo distintas denominaciones NHSM o neuropatiacuteas hereditarias sensitivo-motoras
o en la actualidad como o Charcot Marie Tooth (CMT) en sus diferentes formas La clasificacioacuten actual
se basa en la geneacutetica de estas enfermedades(TABLA 7)
Charcot- Marie- Tooth tipo 1 (autosoacutemica dominante) es la forma maacutes frecuente de las neuropatiacuteas
hereditarias Se inicia dentro de la primera deacutecada de la vida con trastorno de la marcha caiacutedas
frecuentes contracturas distales principalmente a nivel aquiliano y debilidad distal Es frecuente la
consulta por pie cavo El compromiso de sensibilidad vibratoria antecede habitualmente al
compromiso cliacutenico de las otras modalidades sensitivas El curso es generalmente lentamente
progresivo
TABLA 7 CLASIFICACIOacuteN DE LAS NEUROPATIacuteAS HEREDITARIAS
Neuropatiacutea Herencia Edad
inicio Debilidad ROT VCN promedio
CMT 1A PMP-22 17p11 AD 1ordf dec distal ausentes 15 - 20 ms
CMT 1B (P0) 1q22 AD 1ordf dec distal ausentes lt20 ms
CMT 1C (EGR2) 10q21 AD 2ordf dec distal ausentes 26 - 42 ms
CMTX (Connexin-32) Xq13 Semi- AD 2ordf dec distal ausentes
distal 25 - 40 ms
CMT 2A 1p36 AD 10 a distal ausentes
distal gt 38 ms
CMT 2B 3q AD 2ordf dec distal +
Sensitiv
ausentes
distal axonal
CMT 2C AD 1ordf dec distal y cuerdas
vocales ausentes gt 50 ms
CMT 2D 7p14 AD 16 -30 a distal disminuidos axonal
CMT 2E (NF-68) 8p21 AD 10 -30a distal disminuidos axonal
CMTR-Ax (Ouvrier) AR 1ordf dec distal disminuidos axonal
CMTR-Ax 1q21 AR 2ordf dec distal disminuidos axonal
12
Cowchock Xq24-q26 1ordf dec distal ausentes axonal
HNPP (PMP-22) 17p11 AD 3ordf dec focal episoacutedica normal Atrapamientos
DSS (HMSN 3) P0 ARPMP-
22AD 8q23 AD 2 a grave ausentes lt10 ms
Neuropatiacutea Congeacutenita
por Hipomielinizacioacuten
P0 EGR2
PMP-22 AR RN grave ausentes lt10 ms
CMT 4A 8q13 AR Escolar distal Disminuidos Lenta
CMT4B Myotubularin-
relatprotein-2 11q23 AR 2 - 4 a distal y proximal Ausentes Lenta
CMT 4C 5q23 AR 5 - 15 a Retraso marcha Disminuidos 14 - 32 ms
CMT4D(Lom)
(N-myc Downstream-
Reg Gene 1)
8q24 AR 1 - 10 a Alteracioacuten
marcha Ausentes 10 - 20 ms
CMT 4E (EGR2) 10q21 AR RN Hipotoniacutea
lactancia Ausentes 9 - 20 ms
CMT 4F 19q13 AR 1 - 3 a Retraso motor Ausentes ausente
NEUROPATIacuteAS ADQUIRIDAS
SINDROME DE GUILLAIN BARRE
El Sindrome de Guillain Barre (SGB) se define como una poliradiculoneuropatiacutea caracterizada por una
paraacutelisis arrefleacutectica Tiene una incidencia de alrededor de 1 por 100000 nintildeos menores de 18 antildeos
y 16 varones afectados por cada mujer
Aunque su fisiopatologiacutea no se ha explicado en forma cabal existe evidencia que se trata de una
enfermedad autoinmune frecuentemente gatillada por una infeccioacuten precedente En alrededor del
65 de los casos existe un antecedente de infeccioacuten entre 3 diacuteas y dos semanas previo al inicio de la
desmielinizacioacuten Los microorganismos involucrados son muacuteltiples Especial intereacutes ha despertado la
asociacioacuten en forma definida con Campylobacter Micoplasma citomegalovirus virus de Epstein Barr
virus vacuna probable con varicela zoster sarampioacuten parotiditis hepatitis A y B y posible con
rubeacuteola influenza A y B y virus coxsackie y echo Maacutes recientemente se ha implicado el virus de
inmunodeficiencia humana Se ha demostrado en estudios epidemioloacutegicos que el riesgo de
desarrollar un SGB aumenta 100 veces en los 2 meses siguientes a una infeccioacuten sintomaacutetica con
Campylobacter
Actualmente se considera un teacutermino descriptivo ya que es un cuadro con maacutes de un mecanismo
patoloacutegico involucrado 1) agresioacuten inmune primaria a superficie de ceacutelula de Schwann en la
Polineuropatiacutea Inflamatoria Desmielinizante Aguda y 2) Agresioacuten inmunoloacutegica primaria a epitopos
en membrana axonal en las formas axonales
Las diferencias maacutes significativas entre los subtipos apuntan a caracteriacutesticas patoloacutegicas
electrodiagnoacutesticas y en el caso del Sindrome de Miller Fisher tambieacuten cliacutenicas sin embargo
mantienen similitudes cliacutenicas y de LCR suficientes como para incluirlos en la denominacioacuten de SGB
(TABLA 8)
13
De acuerdo a estudios epidemioloacutegicos la forma Desmielinizante Inflamatoria Aguda (AIDP sigla en
ingleacutes) constituye la forma maacutes frecuente en paiacuteses occidentales (85 a 90 de los casos) aunque en
paiacuteses como China Meacutexico y Peruacute son mas prevalente las formas axonales La variante de Miller
Fisher constituye alrededor del 3 a 5 de los casos en occidente
TABLA 8 PATRONES DE COMPROMISO EN SINDROME GUILLAIN-BARRE
I Agudo inflamatorio desmielinizante (AIDP)
II Axonal
o Agudo motor y sensitivo axonal neuropatiacutea (AMSAN)
o Agudo motor axonal neuropatiacutea (AMAN)
III Sindrome Miller Fisher
IV Patrones Restringidos (asociacioacuten con SGB controvertida pueden ser variantes de AIDP)
como siacutendrome sensitivo puro pandisautonomiacutea variantes motoras restringidas y otras
FORMA DESMIELINIZANTE INFLAMATORIA AGUDA (AIDP)
El cuadro cliacutenico claacutesico es de relativo faacutecil diagnoacutestico y se basa en criterios diagnoacutesticos definidos
por Asbury y Cornblath en 1995 (TABLA 9) Los criterios requeridos para el diagnoacutestico incluyen
debilidad progresiva en maacutes de un miembro y arreflexia El grado de compromiso variacutea desde miacutenima
debilidad en las piernas con o sin ataxia a paraacutelisis de extremidades tronco y musculatura inervada
por los pares craneanos incluyendo paraacutelisis bulbar facial y oftalmoplejia En nintildeos es frecuente el
inicio con dolor o parestesias en extremidades inferiores
Se produce una progresioacuten ascendente de la debilidad la que llega a su maacuteximo en 2 semanas en el
75 de los casos 3 semanas en el 80 y 4 semanas en maacutes del 90 de los casos En los casos maacutes
graves puede presentarse inestabilidad vasomotora hipertensioacuten arritmias cardiacuteacas y secrecioacuten
inapropiada de hormona antidiureacutetica Alrededor del 5 de los pacientes presentan oftalmoparesia
ocasionalmente de gravedad tal que hace plantear una miastenia o botulismo y edema de papila en
menos del 5
Si la debilidad progresa o recidiva despueacutes de las 8 semanas desde el inicio se considera el diagnoacutestico
de Polineuropatiacutea Inflamatoria Desmielinizante Croacutenica
TABLA 9 CRITERIOS DIAGNOacuteSTICOS DE SIacuteNDROME GUILLAIN-BARRE
Criterios Necesarios Criterios de Sosteacuten Criterios exclusioacuten
Debilidad de extremidades
progresiva simeacutetrica
Signos sensitivos leves Otras causes de
neuropatiacutea aguda (Ej
Porfiria difteria)
Arreflexia (o hiporreflexia) Compromiso nervios craneales
especialmente el 7deg (50 casos)
14
Progresioacuten lt 4 semanas Disfuncioacuten autonoacutemica
LCR proteiacutena elevada (despueacutes de
la 1 a semana)
LCR ceacutelulas lt 20
Electrofisiologiacutea caracteriacutesticas de
desmielinizacioacuten
LABORATORIO
Es caracteriacutestica la elevacioacuten de la concentracioacuten de proteiacutenas en el liacutequido cefalorraquiacutedeo sin
aumento de celularidad (lt 10 ceacutelulas por mm3)
El estudio electrofisioloacutegico se considera indispensable para el diagnoacutestico ya que tiene implicancias
en el tratamiento y pronoacutestico Los signos electrofisioloacutegicos maacutes precoces son la ausencia de reflejo
H la disminucioacuten en la amplitud de los potenciales musculares evocados por electroestimulacioacuten
(CMAP) y bloqueo de conduccioacuten Posteriormente se produce enlentecimiento de la velocidad de
conduccioacuten mayor en segmentos proximales con prolongacioacuten de la latencia de la onda F La
presencia de fibrilaciones y ondas positivas se correlaciona con compromiso axonal Para el
diagnostico electrofisioloacutegico deben cumplirse los criterios de Delanoe y cols
La resonancia magneacutetica con gadolinio puede demostrar refuerzo de raiacuteces o nervios perifeacutericos en
algunos pacientes pero estos hallazgos no son especiacuteficos y no se requieren para el diagnoacutestico Su
indicacioacuten se relaciona maacutes bien al descarte de patologiacutea medular en casos atiacutepicos
NEUROPATIacuteA AXONAL MOTORA AGUDA (AMAN)
La Neuropatiacutea Axonal Motora Aguda corresponde a la forma epideacutemica descrita en China asociada
con Campylobacter Jejuni Se han ido reconociendo con mayor frecuencia casos esporaacutedicos en
paiacuteses occidentales especialmente Ameacuterica Latina donde podriacutean alcanzar a un 40 de los casos de
SGB Las diferencias cliacutenicas con la AIDP consisten en la ausencia de sintomatologiacutea sensitiva y
reflejos osteotendinosos en ocasiones conservados o incluso hiperactivos Los pacientes con la
forma axonal motora pura tienden a tener un mejor pronoacutestico y una recuperacioacuten similar a la AIDP
probablemente relacionado a degeneracioacuten distal de axones maacutes que a degeneracioacuten difusa El
tratamiento de eleccioacuten seriacutea la inmunoglobulina IV ya que se ha descrito falta de respuesta a la
plasmafeacuteresis
NEUROPATIacuteA AXONAL SENSITIVO MOTORA AGUDA (ASMAN)
Corresponde a la primera descripcioacuten del tipo axonal de Guillain Barre en 1986 por Feasby y cols que
generoacute controversia ya que hasta entonces solo se aceptaba la forma desmielinizante Es maacutes
frecuente en adultos con destruccioacuten axonal y recuperacioacuten lenta y parcial
SINDROME MILLER FISHER
Descrito en 1956 por C Miller Fisher se caracteriza por la presencia de ataxia de extremidades
arreflexia y oftalmoplejia externa Corresponde al 5 de los casos en adultos y 1 de los casos en
edad pediaacutetrica Mas del 90 de los casos tienen anticuerpos IgG antiganglioacutesido anti-GQ1b
15
PATOLOGIacuteA EN SGB
En la forma desmielinizante aguda (AIDP) existe inflamacioacuten focal y difusa con infiltracioacuten linfociacutetica y
de macroacutefagos afectando fibras sensitivas y motoras con mayor compromiso de raiacuteces y plexos
proximales adyacentes En estudios de autopsias en enfermedad de pocos diacuteas de evolucioacuten Hafer-
Macko y cols describen una activacioacuten del complemento en toda la superficie de la ceacutelula de
Schwann con posterior vacuolizacioacuten de la mielina La activacioacuten de complemento seriacutea consecuencia
de la adherencia de anticuerpos a epiacutetopos en la membrana mas externa de la ceacutelula de Schwann y
esta activacioacuten generariacutea apertura poros entrada de calcio a la ceacutelula y activacioacuten de enzimas
proteasas y fosfolipasas capaces de degradar las proteiacutenas de la mielina Lipopolisacaacuteridos aislados de
C Jejuni comparten epiacutetopos glicoconjugados con el nervio perifeacuterico incluyendo GM1 GQ1b y
GD1a
La patologiacutea de las formas axonales se caracteriza por no presentar inflamacioacuten El hallazgo principal
es la degeneracioacuten axonal El ataque inmune primario en estas formas parece estar dirigido a los
nodos motores de Ranvier exista o no degeneracioacuten axonal
En la ASMAN el ataque inmune se dirige a nodos de Ranvier de fibras motoras y sensitivas con la
misma secuencia de fenoacutemenos descritos para la AMAN
1) activacioacuten de complemento
2) adhesioacuten de macroacutefagos a los nodos
3) apertura de espacios periaxonales
4) migracioacuten de macroacutefagos a los espacios periaxonales
5) contraccioacuten axonal consecuente y degeneracioacuten axonal
DIAGNOacuteSTICO DIFERENCIAL
Se deben considerar cuadros frecuentes en nintildeos como poliomielitis (virus polio vacuna) o
infecciones virales que determinan cuadros tipo polio Si hay compromiso del sistema nervioso central
considerar la encefalomielitis aguda diseminada y si el curso se prolonga maacutes allaacute de las 4 semanas la
Poliradiculoneuritis desmielinizante inflamatoria croacutenica (CIDP) En cuadros con compromiso sensitivo
o esfinteriano grave o persistente debe descartarse una mielopatiacutea en primer teacutermino una
compresioacuten medular La peacuterdida temprana de reactividad pupilar debe hacer sospechar un Botulismo
Otros cuadros a considerar incluyen la Difteria Polirradiculopatiacutea de Lyme Porfiria (dolor abdominal
convulsiones psicosis) Miastenia Gravis Dermatomiositis aguda e intoxicacioacuten por oacutergano fosforados
TRATAMIENTO
Todo paciente debe ser hospitalizado en un centro con UCI y experiencia en el manejo de esta
patologiacutea La plasmafeacuteresis y las inmunoglobulinas intravenosas (IgG IV) han demostrado similar
eficacia acelerando la recuperacioacuten aunque no disminuyen la mortalidad En nintildeos por las
dificultades que plantea llevar a cabo una plasmafeacuteresis completa se acepta como tratamiento de
primera liacutenea la Inmunoglobulina IV en dosis total de 2 gramoskg de peso administradas en 2 a 5
diacuteas En el uso de plasmafeacuteresis se recomienda recambio plasmaacutetico de 4 sesiones (50mlkg cu) para
las formas moderadas a graves y 2 sesiones para las formas leves
16
La decisioacuten de tratar con plasmafeacuteresis o inmunoglobulinas depende del estado funcional Se
considera adecuado tratar incluso a los pacientes ambulantes pero que no logran caminar maacutes de 5
metros sin asistencia Los corticoides no mejoran la evolucioacuten respecto al placebo
Otras medidas de importancia incluyen cuidar posicionamiento prevenir la aparicioacuten de contracturas
y escaras y asegurar un aporte caloacuterico proteico adecuado
Un 30 de los pacientes requiere ventilacioacuten asistida un 85 se recupera ad integrum y la mortalidad
es de alrededor de un 5 a 15 Entre un 5-10 presentaraacuten una Polineuropatiacutea Desmielinizante
Inflamatoria Croacutenica
POLIRRADICULONEUROPATIacuteA CROacuteNICA DESMIELINIZANTE INFLAMATORIA (CIDP )
Es un cuadro comuacuten probablemente subdiagnosticado y tratable con una prevalencia estimada de
05 por 100000 nintildeos y 1 a 2 por 100000 adultos
La semejanza cliacutenica con la variedad aguda y los efectos beneficiosos del tratamiento
inmunomodulador apuntan a una patogenia inmunomediada El espectro de la presentacioacuten cliacutenica se
ha ampliado significativamente como tambieacuten las herramientas diagnoacutesticas y las opciones
terapeacuteuticas
La forma claacutesica se manifiesta por debilidad proximal y distal en ocasiones muy prominente proximal
con compromiso axial y de flexores de cuello pudiendo ser asimeacutetrica con hipo o arreflexia la
alteracioacuten sensitiva suele ser leve distal y de predominio en extremidades inferiores dolorosa o
restringida a umbrales de sensibilidad vibratoria Puede acompantildearse de alteraciones autonoacutemicas
como alteraciones miccionales o sindrome de Horner y en algunos casos de compromiso de sistema
nervioso central manifestado por papiledema mielopatiacutea o ataxia o puramente imagenoloacutegico con
alteraciones desmielinizantes en neuroeje
Este cuadro se instala en un periacuteodo mayor a 8 semanas separaacutendose asiacute del SGB La evolucioacuten
cliacutenica puede ser croacutenica recurrente maacutes frecuente en nintildeos monofaacutesica o progresiva en meses o
incluso antildeos
Los estudios de conduccioacuten muestran desmielinizacioacuten y existe elevacioacuten de proteiacutenas en el LCR La
Resonancia Magneacutetica de meacutedula espinal pueden mostrar captacioacuten multirradicular del medio de
contraste paramagneacutetico El diagnoacutestico se basa esencialmente en cliacutenica y electrofisiologiacutea siendo el
estudio de LCR y la Biopsia de Nervio controvertidos en cuando a su utilidad para el diagnoacutestico
III NEUROPATIacuteAS ASOCIADAS A CUADROS NEUROMETABOacuteLICOS YO NEURODEGENERATIVOS Pueden ser axonales o desmielinizantes y constituir un elemento prominente que permite orientar al
diagnoacutestico Las maacutes frecuentes se presentan en la TABLA 10
17
TRATAMIENTO
Medidas generales
Mantencioacuten de peso adecuado evitando sobrepeso
Kinesiterapia destinada a fortalecer musculatura proximal y prevenir contracturas
Uso de zapatos adecuado oacutertesis tibioperoneas o cirugiacuteas correctivas (tenotomiacutea de Aquiles
artrodesis)
Medidas especiacuteficas (seguacuten la causa)
- Consejo geneacutetico en las Neuropatiacuteas hereditarias
- Inmunoglobulina hiperinmune y plasmafeacuteresis en Guillain Barreacute
- Corticoesteroides Inmunoglobulina hiperinmune y plasmafeacuteresis en la Polineuropatiacutea Croacutenica
Desmielinizante Inflamatoria
- Tratamiento del cuadro de base en las neuropatiacuteas asociadas a trastornos inmunoloacutegicos y
metaboacutelicos
- Suspender exposicioacuten al toacutexico en las neuropatiacuteas de ese origen
ENFERMEDADES DE LA UNION NEUROMUSCULAR
Pueden dividirse en trastornos adquiridos como la Miastenia Gravis la Miastenia neonatal transitoria
y el Botulismo Infantil y hereditarios que comprenden los Siacutendromes Miasteacutenicos Congeacutenitos
SINDROMES MIASTEacuteNICOS CONGEacuteNITOS (TABLA 11)
Aunque poco frecuentes la presencia de siacutentomas miasteacutenicos en un nintildeo debe hacer plantear esta
posibilidad y considerarlos en el diagnoacutestico diferencial del recieacuten nacido hipotoacutenico y algunos casos
de artrogriposis
TABLA 10 NEUROPATIacuteAS ASOCIADAS A CUADROS NEUROMETABOacuteLICOS Y0 NEURODEGENERATIVOS
Axonales Desmielinizantes
Ataxia de Friedreich
Neuropatia axonal gigante
Mitocondriales
Tirosinemia
Enfermedad de Fabry
Chediak Higashi
Ataxia telangiectasia
Adrenomieloneuropatiacutea
A- betalipoproteinemia
Glicoproteiacutenas
Sindrome de Cockayne
Enfermedad de Farber
Leucodistrofia de Krabbe
Leucodistrofia metacromaacutetica
Enfermedad de Refsum
Distrofia Muscular Congeacutenita merosina (-)
PelizaeusMerzbacher
Niemann-Pick
18
La mayoriacutea son de presentacioacuten precoz (infancia o preescolar) a excepcioacuten de algunos siacutendromes de
canal de acetilcolina lento y la miastenia familiar de cinturas sin embargo pueden evolucionar hacia
formas menos severas dificultando distinguir estos cuadres de la miastenia autoinmune en el nintildeo
mayor Dos cuadros importantes de conocer son la Miastenia Familiar Infantil (autosoacutemica recesiva) y
el siacutendrome de Canal Lento (autosoacutemico dominante) que presentan un tratamiento maacutes especiacutefico y
mejor pronoacutestico La fluctuacioacuten marcada de siacutentomas sugiere una MG Congeacutenita con apnea
episoacutedica el compromiso pupilar con respuesta fotomotora lenta una deficiencia de
acetilcolinesterasa en la placa neuromuscular La mayoriacutea de los cuadros excepto este uacuteltimo
responden al uso de anticolinesteraacutesicos Otras alternativas terapeacuteuticas a considerar incluyen la 4-
aminopiridina agente liberador de acetilcolina de mayor efectividad en los siacutendromes de canales
raacutepidos y la quinidina o fluoxetina en los siacutendromes de canales lentos
TABLA 11 SIacuteNDROMES MIASTEacuteNICOS CONGEacuteNITOS
1) DEFECTOS PRESINAacutePTICOS
a Miastenia Gravis Congeacutenita con apnea episoacutedica (Familiar infantil) defecto en resiacutentesis o
movilizacioacuten de Acetilcolina (Ach)
b Pobreza de vesiacuteculas sinaacutepticas y liberacioacuten reducida de Ach
c Tipo Lambert-Eaton
2) DEFECTO SINAacutePTICO
a Deficiencia de Acetilcolinesterasa (AChE) en unioacuten neuromuscular
3) DEFECTOS POST-SINAacutePTICOS TRASTORNOS DE RECEPTORES DE ACH (ACHR)
a anormalidades cineacuteticas en la funcioacuten de AchR
b Nuacutemero Reducido de AchR en UNM
c Respuesta aumentada a Ach siacutendromes de canal AchR lento
d Cierre retrasado del canal
e Reaperturas repetidas de canal
f Respuesta reducida a Ach siacutendromes canal raacutepido
g Trastornos sub unidad
h Nuacutemero normal de AchRs en UNM
i Respuesta Reducida a ACh
ii Baja afinidad por Ach de AchR
iii Baja Probabilidad de apertura del canal
iv Alta conductancia y cierre raacutepido de receptores ACh
i Nuacutemero aumentado de AchRs en UNM
i Siacutendromes canal de AchR L262M
ii Sin anormalidades cineacuteticas en funcioacuten de AchR
iii Nuacutemero Reducido de AchRs en UNM
iv mutaciones AchR generalmente subunidad
19
MIASTENIA GRAVIS (MG) AUTOINMUNE
La Miastenia Gravis (MG) cuyo nombre proviene del latiacuten y griego y significa ldquodebilidad muscular
graverdquo es un trastorno caracterizado cliacutenicamente por una debilidad despueacutes de la actividad muscular
repetida o sostenida que mejora con el reposo La caracteriacutestica cardinal de la enfermedad es la
fatigabilidad Los nintildeos muestran progresivo compromiso a lo largo del diacutea con fluctuaciones de la
debilidad o de la ptosis
Tiene una prevalencia estimada de 15 x 100000 habitantes y una incidencia de 11 x 100000
habitantes por antildeo La MG juvenil que se manifiesta antes de los 15 antildeos de edad representa entre el
10 y 20 del total de casos en poblacioacuten occidental Un 4 de los casos se presenta antes de los 10
antildeos y solo entre 1 y 2 en el lactante menor de 2 antildeos Antes de la pubertad no existe preferencia
por sexos pero en edades posteriores es maacutes frecuente en las nintildeas Las diferencias demograacuteficas
reportadas pueden representar diferente predisposicioacuten geneacutetica o factores desencadenantes y
tambieacuten pueden influir en la respuesta a la terapia
CLINICA
Claacutesicamente se presenta con ptosis uni o bilateral y diplopia con conservacioacuten del reflejo pupilar
fotomotor de inicio relativamente suacutebito en maacutes del 80 de los pacientes Sin embargo solo en un
15 la debilidad se mantiene en los muacutesculos extraoculares La generalizacioacuten de la fatigabilidad
ocurre en los primeros 6 meses de la enfermedad en la mayoriacutea de los pacientes Los muacutesculos
faciales flexores del cuello y extensores de la muntildeeca son los maacutes afectados Especial importancia
reviste la aparicioacuten de siacutentomas bulbares manifestados por dificultad para tragar con salida de
liacutequidos por la nariz o cambios en la voz La variabilidad de los siacutentomas y de la distribucioacuten de la
debilidad y la fatigabilidad como siacutentoma inespeciacutefico que puede ser atribuida a otros cuadros como
depresioacuten o conversioacuten son causas de retraso en el diagnoacutestico La forma de comienzo con crisis
miasteacutenica es una emergencia meacutedica que ocurre entre el 7 y 10 de los pacientes con MGJ con maacutes
frecuencia en los post puacuteberes Los siacutentomas oculares suelen dominar el cuadro en tanto los bulbares
determinar la gravedad La fatigabilidad y debilidad muscular en MG aumenta con la actividad stress
yo altas temperaturas y mejora luego de periodos de reposo y con el friacuteo
Existen diferentes clasificaciones cliacutenicas de las cuales las maacutes utilizadas son las de Osserman basada
en instalacioacuten de la debilidad y compromiso muscular preferente (TABLA 12) y Oosterhius basada en
gravedad del compromiso (TABLA 13) de gran utilidad en seguimiento cliacutenico
TABLA 12 CLASIFICACIOacuteN DE OSSERMAN (OSSERMAN 1958)
Grupo I Ocular Grupo II A Generalizada leve Grupo II B Generalizada Moderada a Grave o compromiso bulbar o ambos Grupo III Crisis Miasteacutenica Aguda-Grave en semanasmeses Grupo IV Tardiacutea-severa marcado compromiso bulbar
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TABLA 13 CLASIFICACIOacuteN CLIacuteNICA SEGUN GRADO DE SEVERIDAD (Oosterhius 1992)
Clase 0 Normal
Clase 1 Miacutenimas alteraciones
Clase 2 Claros signos post ejercicio
Clase 3 Claros signos en reposo
Clase 4 Soporte permanente en AVD
Clase 5 Soporte respiratorio
DIAGNOSTICO
La historia y examen cliacutenico orientan fuertemente al diagnostico Los antecedentes familiares y el
examen de los padres y hermanos puede orientar hacia un siacutendrome miasteacutenico congeacutenito
Examen de estimulacioacuten repetitiva en defectos presinaacutepticos se registra un incremento en amplitud
mayor al 200 del potencial de accioacuten muscular con estimulo eleacutectrico de alta frecuencia En
defectos post sinaacutepticos como Miastenia Gravis se registra un decremento patoloacutegico (gt 15 en el
quinto potencial) con la estimulacioacuten a baja frecuencia Tiene sensibilidad limitada (inferior a 60 en
Mistenias Gravis que no se han generalizado)
Prueba de Edrofonio (Tensiloacutenreg) El cloruro de edrofonio es un anticolinesteraacutesico que se une
temporalmente a la acetilcolinesterasa de la hendidura sinaacuteptica optimizando la unioacuten de la
Acetilcolina a los receptores post-sinaacutepticos mejorando transitoriamente los siacutentomas y signos de
Miastenia Gravis con mejoriacutea cliacutenica de la debilidad La dosis es 01 mgKg IV (o 015 mgKg IM o
sc que prolonga el efecto) precedido por una dosis de prueba de 001mgKg
Prueba de Neostigmina anticolinesteraacutesico similar al cloruro de edrofonio de inicio de accioacuten maacutes
lenta y de efecto maacutes prolongado se utiliza para evaluacioacuten diagnoacutestica cuando no se dispone de
edrofonio La dosis es 004 mgKg de administracioacuten subcutaacutenea teniendo disponible atropina en
dosis de 001mgKg para manejo de efectos adversos agudos
Electromiografiacutea de fibra uacutenica es la prueba maacutes sensible para detectar trastornos de la transmisioacuten
neuromuscular en vivo Permite evidenciar la variabilidad de los potenciales de accioacuten de fibras
aisladas que se incrementa en defectos de la UNM Requiere colaboracioacuten del paciente lo que limita
su uso en nintildeos
Anticuerpos contra receptores de acetilcolina (Ac antiRAch) Es el examen diagnoacutestico de mayor
sensibilidad y especificidad en Miastenia Gravis que confirma la naturaleza disinmune de esta
enfermedad Existen tres tipos de anticuerpos bloqueadores moduladores y de ligamiento Los Ac
antiRAch estaacuten presentes en un 75-85 de los pacientes con Miastenia Gravis generalizada y 50 de
Miastenias Oculares aunque teacutecnicas maacutes sensibles permiten detectar anticuerpos de baja afinidad en
maacutes del 60 de los pacientes seronegativos En aproximadamente el 50 de los pacientes
seronegativos se detectan anticuerpos contra una enzima quinasa muscular (Anti MuSK) involucrada
en la localizacioacuten de RACh en la unioacuten neuromuscular Generalmente presentan caracteriacutesticas
cliacutenicas atiacutepicas como debilidad selectiva facial bulbar de cuello o muacutesculos respiratorios con
21
marcada atrofia muscular y ocasionalmente con escaso compromiso de muacutesculos oculares Los
anticolinesteraacutesicos pueden agravar el cuadro En adultos es posible encontrar anticuerpos anti
muacutesculo estriado marcadores de Timoma
CONDICIONES ASOCIADAS
La hiperplasia del timo puede identificarse mediante tomografiacutea axial computada o resonancia
nuclear magneacutetica de mediastino La patologiacutea del timo muestra infiltrados linfociticos centros
germitativos y ceacutelulas mioides mostrando depoacutesitos de complemento A diferencia de los adultos en
los nintildeos no se describe la asociacioacuten con timoma El hipertiroidismo o hipotiroidismo puede
asociarse y agravar la Miastenia por lo que la funcioacuten tiroidea debe ser evaluada en forma perioacutedica
Infrecuentemente pueden asociarse otras enfermedades autoinmunes y asma Se ha descrito una alta
incidencia de crisis epileacutepticas por razones no aclaradas
Tratamiento Faacutermacos anticolinesteraacutesicos (neostigmina piridostigmina) e inmunomodulares o
inmunosupresores como esteroides azatioprina ciclofosfamida ciclosporina tacrolimo y mofetil
micofenolato y gammaglobulina endovenosa
La dosis oral recomendada de piridostigmina es de 7 mg Kgdiacutea o neostigmina 2 mg Kg diacutea dividida
en 5 a 7 dosis La dosis parenteral es de 130 la dosis oral
PLASMAFEacuteRESIS
La plasmafeacuteresis consiste en reemplazar de 1-15 veces el volumen de plasma con solucioacuten salina
albuacutemina o fraccioacuten de la proteiacutena plasmaacutetica a fin de reducir los tiacutetulos de Ac antiRAch seacutericos En los
pacientes con crisis miasteacutenicas estaacute indicada la plasmafeacuteresis seguida por gamma globulina
intravenosa En los nintildeos pequentildeos se prefiere gamaglobulina por su facilidad de administracioacuten Se
ha desarrollado una teacutecnica maacutes sofisticada para eliminar los Ac antiRAch empleando meacutetodos de
inmunoabsorcioacuten
TIMECTOMIacuteA
La timectomiacutea estaacute indicada en pacientes con alrededor de un antildeo de tratamiento con
anticolinesteraacutesicos y esteroides y en pacientes con crisis miasteacutenicas frecuentes con tiacutetulos elevados
de Ac antiRAch La viacuteas quiruacutergicas son trans-cervical trans-esternal y mediante toracotomiacutea lateral
con remocioacuten del timo bajo visioacuten toracospcoacutepica La eficacia no ha sido comparada con las otras dos
teacutecnicas La remisioacuten total ocurre entre el 35 y 65 de los pacientes post puacuteberes al cabo de los 3 antildeos
y asciende hasta el 85 al teacutermino de los 5 antildeos El resto de los pacientes presentan remisioacuten parcial
con disminucioacuten de siacutentomas y la mayoriacutea pueden ser manejados solamente con anticolinesteraacutesicos
Miastenia Neonatal Transitoria Ocurre en el 10 a 15 de hijos de madres miasteacutenicas por paso
transplacentario de Ac antiRAch o de inmunocitos La gravedad del cuadro en el recieacuten nacido no
siempre se correlaciona con la intensidad de los siacutentomas en la madre pudiendo presentarse en
madres en remisioacuten Debe sospecharse frente al antecedente de enfermedad materna en un recieacuten
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nacido con llanto deacutebil ptosis disfagia o debilidad generalizada El tratamiento consiste en la
administracioacuten de anticolinesteraacutesicos viacutea oral o intramuscular
BOTULISMO INFANTIL La toxina botuliacutenica se une en forma irreversible a una subunidad de la
vesiacutecula presinaacuteptica (sinaptobrevina) impidiendo la liberacioacuten de acetilcolina En el lactante la toxina
es producida en el intestino colonizado por Clostridium Botulinum a partir de la ingestioacuten de miel
contaminada El cuadro cliacutenico se caracteriza por debilidad descendente progresiva precedido por
constipacioacuten y dificultad para la alimentacioacuten Al examen destaca paraacutelisis flaacuteccida arrefleacutectica con
compromiso bulbar y midriasis pupilar La confirmacioacuten diagnoacutestica es con el cultivo del
microorganismo en deposiciones aunque el estudio de estimulacioacuten repetitiva a alta frecuencia
permite un diagnoacutestico maacutes precoz El tratamiento requiere uso de ventilacioacuten asistida antibioacuteticos y
antitoxina por un periacuteodo de varias semanas
ENFERMEDADES DEL MUacuteSCULO
DISTROFIAS MUSCULARES
Las distrofias musculares son enfermedades hereditarias caracterizadas por debilidad muscular
progresiva debido a degeneracioacuten muscular Constituyen un grupo heterogeacuteneo de trastornos
causados por alteraciones en diferentes genes cuya identificacioacuten y la de sus productos ha permitido
categorizarlas y hacer maacutes preciso el diagnoacutestico
Caracteriacutesticas como la edad de inicio distribucioacuten de la debilidad velocidad de progresioacuten patroacuten de
herencia y compromiso de otros sistemas permiten una aproximacioacuten al diagnostico para dirigir el
estudio
La historia de la miologiacutea moderna se inicia con la identificacioacuten del gen de la distrofia muscular de
Duchenne el primer ejemplo de geneacutetica reversa que llevo a la identificacioacuten de la distrofina y
posteriormente muacuteltiples proteiacutenas de la membrana de la matriz extracelular y de la membrana del
nuacutecleo como responsables de las distintas formas de distrofia muscular
Los sistemas de clasificacioacuten actuales aun diferencian las distrofias musculares de acuerdo a las
formas cliacutenicas tradicionales y al patroacuten hereditario pero se ha incorporado la ubicacioacuten del gen
defectuoso y el producto anormal de eacuteste (ver en httpneuromuscularwustledu)
Pueden dividirse en dos grandes grupos Distrofinopatiacuteas (alteracioacuten de la proteiacutena distrofina) y
distrofias musculares no distrofinopaacuteticas (compromiso de otras proteiacutenas musculares)
DISTROFIAS MUSCULARES EN LA EDAD PEDIAacuteTRICA
DISTROFINOPATIacuteAS
Son de herencia ligada al cromosoma X en forma recesiva Esta entidad incluye en la actualidad no
soacutelo los cuadros claacutesicos de distrofia muscular de Duchenne y de Becker sino tambieacuten otros fenotipos
maacutes leves o outliers
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE Y BECKER
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La Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) es una de las afecciones neuromusculares maacutes frecuente y
graves en la infancia Su nombre se debe a la descripcioacuten realizada por Guillaume Amand Duchenne
(1806-1875) Corresponde a una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X heredada en un 70 de
los casos El gen mutado en los pacientes con DMD y DMB se localiza en el brazo corto del
cromosoma X en la banda Xp219 consta de 2300 kb y 79 exones se transcribe en un ARNm de
aproximadamente 14 kb que codifica para una proteiacutena de 427 kD y 3685 aminoaacutecidos llamada
distrofina La distrofina estaacute localizada bajo la membrana celular de las fibras del muacutesculo cardiacuteaco y
esqueleacutetico y constituye un 0002 del total de las proteiacutenas del muacutesculo Funciona como una
proteiacutena que une el citoesqueleto con la matriz extracelular y se asocia al complejo glicoproteiacutena
estabiliza al complejo y evita su degradacioacuten
La mayoriacutea de las mutaciones identificadas son deleciones (65 en DMD y 85 en DMB) y
duplicaciones en el gen (6 a 10) El resto corresponde a mutaciones puntuales pequentildeas
inserciones o deleciones Las teacutecnicas maacutes utilizadas en el anaacutelisis geneacutetico incluyen PCR (polimerase
chain reaction reaccioacuten de polimerasa en cadena) y anaacutelisis de Southern Blot La PCR multiplex de 18
exones puede detectar hasta el 98 de las deleciones Estas mutaciones dan origen a una proteiacutena
truncada que es raacutepidamente degradada con la consiguiente alteracioacuten de todo el complejo de
proteiacutenas asociado a ella La base molecular de las diferencias entre la DMD y DMB se relaciona a la
disrupcioacuten (en la DMD) o preservacioacuten (en DMB) del marco de lectura de los aminoaacutecidos La
cantidad y calidad de la distrofina variacutea en los distintos fenotipos En la distrofia muscular de
Duchenne existe ausencia praacutecticamente completa de la distrofina (menos del 3) En la DM de
Becker la distrofina es de peso molecular anormal (habitualmente de menor tamantildeo) y en menor
cantidad de lo normal Los pacientes con niveles de distrofina entre 3 y 15 desarrollan un fenotipo
intermedio
Se estima una prevalencia para la DMD de 1 en 3500 (29 per 10000) recieacuten nacidos hombres y para
la distrofia Becker de 1 en 18518 (05 per 10000)
Caracteriacutesticas cliacutenicas
A pesar de que la histologiacutea y el laboratorio muestran alteraciones desde el nacimiento el diagnoacutestico
se realiza en promedio a los 5 a 7 antildeos cuando la debilidad y la alteracioacuten de la marcha se hacen
evidentes La debilidad es predominantemente proximal afectando primero cintura peacutelvica y
extremidades inferiores y posteriormente cintura escapular extremidades superiores Se manifiesta
por torpeza en la marcha dificultad para subir escaleras para correr y caiacutedas frecuentes La debilidad
muscular es progresiva con peacuterdida de la marcha antes de los 13 antildeos
Al examen fiacutesico destaca hipertrofia de las pantorrillas y frecuentemente de vasto lateral de
cuaacutedriceps gluacuteteos infraespinoso y deltoides La debilidad y contractura de flexores de caderas y del
tendoacuten de Aquiles originan una hiperlordosis lumbar compensatoria marcha basculante o anadina y
arreflexia o hiporreflexia de predominio proximal Presentan dificultad para pararse del suelo
ocupando la maniobra conocida como Signo de Gowers en que el nintildeo se levanta apoyando las
manos en las rodillas hasta llegar a la posicioacuten erecta El curso natural es siempre de un deterioro
progresivo de la fuerza muscular y peacuterdida de la marcha antes de los 13 antildeos Este deterioro puede
adelantarse a consecuencia de enfermedades intercurrentes o intervenciones quiruacutergicas con reposo
24
prolongado Las contracturas y escoliosis representan las principales complicaciones La mayoriacutea de
los pacientes fallece hacia los 20 antildeos a causa de insuficiencia respiratoria o infecciones pulmonares
El compromiso de muacutesculo liso se manifiesta por trastornos gastrointestinales dilatacioacuten gaacutestrica
aguda y retardo en el vaciamiento gaacutestrico
Compromiso Sistema Nervioso Central
La ocurrencia frecuente de deacuteficits de habla y desarrollo del lenguaje memoria verbal a corto plazo y
procesamiento fonoloacutegico asiacute como retrasos cognitivos y trastornos especiacuteficos del aprendizaje estaacuten
bien documentados Existe ademaacutes riesgo aumentado de trastornos del comportamiento incluyendo
oposicionismo trastorno de deacuteficit de atencioacuten trastorno obsesivo compulsivo y trastornos del
espectro autista
Estimaciones de la prevalencia de retardo mental en nintildeos con DMD fluctuacutean entre 20 hasta un
50 en algunos estudios Dos isoformas de la Distrofina Dp71 y Dp140 se han implicado en el
retardo mental en nintildeos con DMD pero no todos los nintildeos afectados tienen deleciones detectables en
estas regiones del gen
Compromiso Cardiaco
La miocardiopatiacutea dilatada es de inicio precoz en DMD Se ha descrito en el 25 de nintildeos a los 6 antildeos
de edad y en el 59 a los 10 antildeos Praacutecticamente todos los adultos presentan miocardiopatiacutea
significativa aunque se reconoce como la causa de muerte en soacutelo el 20 El tratamiento con
corticoides tiene un efecto protector para la aparicioacuten de disfuncioacuten ventricular Estudios realizados
sugieren que el uso precoz de bloqueadores de receptores de angiotensina II o inhibidores de la
enzima convertidora de angiotensina tendriacutea un efecto protector en este grupo de pacientes
No hay correlacioacuten entre gravedad de la debilidad y miocardiopatiacutea por lo que la funcioacuten cardiaca
debe ser evaluada perioacutedicamente mediante ecografiacutea para detectar alteraciones sub cliacutenicas de la
contractibilidad y relajacioacuten del muacutesculo Se recomienda un ecocardiograma y ECG en el momento del
diagnoacutestico cada 2 antildeos hasta los diez antildeos de edad y anualmente despueacutes de los diez antildeos
Compromiso Osteoarticular
Aproximadamente un 21 de los nintildeos presentan fracturas relacionadas a caiacutedas frecuentes y a
osteoporosis propia de la falta de movilidad y agravada por el tratamiento corticoesteroidal Las maacutes
frecuentes son a nivel de columna vertebral habitualmente asintomaacuteticas
La debilidad de los muacutesculos intercostales y diafragma conduce a escoliosis progresiva que se hace
evidente cuando el nintildeo ha perdido la marcha y que es de manejo quiruacutergico
Compromiso Respiratorio
La debilidad afecta la funcioacuten pulmonar provocando hipoventilacioacuten alteraciones en el intercambio
gaseoso y en la actividad mucociliar provocando hipercapnia especialmente nocturna con trastornos
del suentildeo y malestar y somnolencia durante el diacutea Se ha demostrado que la ventilacioacuten no invasiva es
efectiva en el manejo de los siacutentomas y aumenta la sobrevida
DIAGNOacuteSTICO
El diagnoacutestico se basa en la historia cliacutenica y el examen fiacutesico siendo importante la historia familiar de
individuos afectados en la liacutenea materna
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El examen maacutes utilizado es la medicioacuten de niveles de Creatinkinasa seacuterica habitualmente
aumentados en maacutes de 10 veces los valores normales Otras enzimas con valores aumentados
incluyen la Aldosa LDH y transaminasas
La biopsia muscular muestra degeneracioacuten de fibras musculares con reemplazo por tejido conectivo y
el estudio con inmunomarcacioacuten con anticuerpos anti-distrofina confirma la ausencia de la proteiacutena
distrofina El estudio geneacutetico realizado mediante teacutecnica de PCR detecta un 70 de las mutaciones
Hacer un diagnoacutestico precoz tiene implicancias para el paciente y para su familia ya que 60-70 de las
madres son portadoras de la mutacioacuten
TRATAMIENTO
El tratamiento comuacuten a la mayoriacutea de las distrofias musculares tiene por objetivo mejorar la calidad
de vida prevenir complicaciones y mantener la deambulacioacuten autoacutenoma el mayor tiempo posible Se
basa principalmente en mantener vida activa enfatizando posturas adecuadas y prevencioacuten de
contracturas y evitar sobrepeso y reposo prolongado Es importante mantener escolaridad con las
adaptaciones curriculares necesarias La terapia fiacutesica se dirige a preservar la fuerza muscular y
prevenir contracturas capacitando a los padres para la realizacioacuten de ejercicios de elongacioacuten
diariamente e indicando uso nocturno de oacutertesis tibio-peroneas para prevenir el equinovaro y oacutertesis
isquio-pie para mantener la marcha seguacuten requerimiento Entrenamiento en fuerza o programas de
ejercicio aeroacutebico pueden mejorar la funcioacuten muscular y cardiorespiratoria y evitar la atrofia por
desuso sin embargo el ejercicio excesivo puede causar progresioacuten maacutes raacutepida de la enfermedad
El tratamiento quiruacutergico incluye tenotomiacuteas para correccioacuten de contracturas (debe ser evaluado
cuidadosamente por riesgo de deterioro asociado a reposo y posibilidad de hipertermia maligna) y
correccioacuten quiruacutergica de escoliosis La ventilacioacuten asistida no invasiva nocturna o permanente en
pacientes con hipoventilacioacuten sintomaacutetica mejora la calidad de vida y aumenta la supervivencia
Los corticoesteroides son hasta el momento el uacutenico tratamiento que modifica la evolucioacuten natural de
la enfermedad aumentando el tiempo de marcha autoacutenoma dos antildeos en promedio y con efecto
positivo en funcioacuten pulmonar y cardiaca Los corticoesteroides maacutes utilizados son la prednisona y el
deflazacort No existe consenso sobre la edad de inicio y o de suspensioacuten del tratamiento o el
esquema a emplear La Academia Americana de Neurologiacutea basada en estudios controlados
randomizados recomienda 075 mgkgdiacutea de prednisona o 09 mgkg diacutea de deflazacort similares
en su efectividad El esquema intermitente 10 diacuteas con y 10 diacuteas sin tratamiento no ha sido estudiado
adecuadamente
El rol de la suplementacioacuten de calcio y vitamina D es auacuten controversial Se recomienda adecuar la
dieta y exposicioacuten al sol para mejor aporte de Calcio y vitamina D y suplementar esta uacuteltima si la
concentracioacuten seacuterica cae bajo 20 nglt No hay evidencia que apoye el uso profilaacutectico de
bifosfonatos pero si estaacuten indicados en presencia de fractura vertebral
Actualmente existen protocolos de investigacioacuten que apuntan a la modificacioacuten de la expresioacuten geacutenica
pre-ARNm en los transcritos anormales producto de la mutacioacuten en el gen DMD Las dos estrategias
representativas de este enfoque son la lsquoomisioacuten o salto del exoacutenrsquo (exon skipping) y la lsquoomisioacuten o
translectura del codoacuten de parorsquo (stop codon read through) o la modulacioacuten farmacoloacutegica de otros
genes que influyen en el fenotipo distroacutefico como la utrofina o la miostatina
ESCOLARIDAD
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Un aspecto frecuentemente considerado erroacuteneamente de baja prioridad es la insercioacuten escolar de los
nintildeos Es importante mantener escolaridad con las adaptaciones curriculares y apoyo psicoloacutegico
necesarios de acuerdo al perfil cognitivo y siacutentomas asociados y tratamiento de trastornos del
aprendizaje El Trastorno por Deacuteficit de Atencioacuten con o sin hiperactividad es muy frecuente y requiere
tratamiento ambiental y farmacoloacutegico apropiado
DISTROFIA MUSCULAR DE BECKER
La edad de inicio de los siacutentomas es entre los cinco y los quince antildeos con una edad promedio de 12
antildeos El compromiso cliacutenico es menor con afectacioacuten cardiacuteaca y cognitiva no tan comunes o tan
graves como en distrofia de Duchenne La escoliosis es infrecuente y las contracturas habitualmente
se reducen soacutelo al tendoacuten de Aquiles Los pacientes con distrofia de Becker mantienen la marcha maacutes
allaacute de los 16 antildeos y hasta la edad adulta El fallecimiento es secundario a insuficiencia respiratoria o
miocardiopatiacutea entre los 30 y 60 antildeos con un promedio a los 40 antildeos El espectro incluye pacientes
con estudios geneacutetico moleculares o de distrofina positivos y con inicio de los siacutentomas despueacutes de los
40 antildeos estos pacientes se clasifican como DMB benigna
El patroacuten de compromiso muscular es similar a la DMD con compromiso inicial de cintura peacutelvica y
cuaacutedriceps e hipertrofia de pantorrillas El compromiso de miembros superiores es maacutes tardiacuteo
alrededor de los 30 antildeos Aproximadamente el 25 de casos se presentan con dolor o calambres de
las pantorrillas durante el ejercicio El valor de CK estaacute muy aumentado El diagnostico diferencial es
con las distrofias de las cinturas en los casos sin historia familiar
Otras formas de presentacioacuten de las Distrofinopatiacuteas incluyen miocardiopatiacutea dilatada mialgias y
calambres con el ejercicio miopatiacutea aislada del cuaacutedriceps y portadoras sintomaacuteticas de distrofia
muscular de Duchenne y Becker Las portadoras de DMD pueden tener miocardiopatiacutea dilatada o
alteraciones cardiacuteaca subcliacutenicas
DISTROFIAS NO DISTROFINOPAacuteTICAS
DISTROFIAS DE CINTURAS
Son un grupo extenso de enfermedades que comparten la presencia de debilidad proximal en cintura
escapular yo peacutelvica de caraacutecter progresivo pero con cliacutenica muy variable aunque habitualmente la
musculatura facial y bulbar estaacuten preservadas La prevalencia es de 2100000 habitantes afectando a
hombres y mujeres La mayoriacutea son autosoacutemicas recesivas aunque tambieacuten hay descritas autosoacutemicas
dominantes (LGMD1) En general estas enfermedades afectan proteiacutenas estructurales de la ceacutelula
muscular que anclan el aparato contraacutectil al sarcolema de la ceacutelula y eacuteste con la matriz extracelular El
fallo de este sistema provoca que la ceacutelula sea sensible al estreacutes mecaacutenico durante la contraccioacuten
muscular y lleva a su ruptura Sin embargo en la LGMD tipo 2A la mutacioacuten afecta a una proteasa
citoplasmaacutetica denominada calpaiacutena La peacuterdida de fuerza muscular se inicia a edades muy variables
en los distintos cuadros desde los 3 hasta los 40 antildeos Algunas se acompantildean de miocardiopatiacutea y
habitualmente las cifras de CK estaacuten elevadas Existen formas graves que han sido agrupadas bajo el
nombre de ldquodistrofia muscular autosoacutemica recesiva de la infanciardquo (DMAR) que aun siendo
geneacuteticamente heterogeacuteneas no difieren fenotiacutepicamente Tienen cliacutenica semejante a la DMD pero
ambos sexos estaacuten afectados con gravedad y curso variable incluso en una misma familia Se inician
precozmente en la infancia perdiendo la marcha alrededor de los 10 antildeos La pseudohipertrofia de
pantorrillas es frecuente el desarrollo cognitivo es normal y fallecen hacia los 20 antildeos La CPK estaacute
27
aumentada 10 a 50 veces la biopsia muestra signos distroacuteficos inespeciacuteficos y el diagnoacutestico se
establece en la actualidad mediante determinacioacuten de algunas de las proteiacutenas asociadas a distrofina
especialmente componentes del complejo sarcoglicano por lo que estas formas son llamadas
ldquosarcoglicanopatiacuteasrdquo
DISTROFIA FACIO ESCAPULO HUMERAL O ENFERMEDAD DE LANDOUZY ndashDEJERINE
La forma claacutesica se hereda en forma autosoacutemica dominante y el gen ha sido mapeado a 4q35 Su
presentacioacuten es extremadamente variable en su severidad y edad de inicio
La forma infantil con frecuencia esporaacutedica se inicia en los primeros antildeos y es raacutepidamente
progresiva con gran debilidad facial e inexpresividad La debilidad que puede ser asimeacutetrica
progresivamente compromete la cintura escapular y posteriormente pelviana con hiperlordosis
lumbar y desviacuteo anterior de la pelvis En ocasiones se asocia a epilepsia retardo mental e hipoacusia
DISTROFIA DE EMERY DREYFUSS
Se caracteriza cliacutenicamente por atrofia muscular y debilidad en una distribucioacuten escaacutepulo-peroneal
Generalmente se inicia en los brazos con debilidad del biacuteceps y triacuteceps con preservacioacuten relativa de
los muacutesculos deltoides que evoluciona posteriormente con debilidad distal de extremidades
inferiores Contracturas a nivel de codos y tendones de Aquiles con marcha en puntas de pies o
ocurren precozmente seguidas por contracturas de la columna vertebral con espina riacutegida La
miocardiopatiacutea es muy frecuente presentaacutendose con bloqueo auriculoventricular que puede llevar
muerte suacutebita en aproximadamente el 50 de los individuos afectados generalmente en la adultez
temprana
Existen dos formas geneacuteticas La maacutes frecuente es la recesiva ligada al cromosoma X relacionada a
una mutacioacuten en el gen de la proteiacutena de la membrana nuclear Emerina en Xq28 y una forma
autosoacutemica habitualmente dominante asociada a mutaciones en el cromosoma 1q21 que codifica
para Lamina AC constituyente fundamental de la lamina nuclear
DISTROFIAS MUSCULARES CONGEacuteNITAS
Es un grupo heterogeacuteneo de enfermedades caracterizadas por hipotoniacutea debilidad muscular y
contracturas presentes desde el nacimiento o de aparicioacuten dentro del primer antildeo de vida asociados a
cambios distroacuteficos en la biopsia muscular Se excluyen otras miopatiacuteas congeacutenitas del recieacuten nacido
como tambieacuten la distrofia miotoacutenica congeacutenita La creatinkinasa puede estar normal o elevada y la
electromiografiacutea es miopaacutetica Existe una forma claacutesica y otras asociadas a alteraciones oculares
(corneales cataratas displasias retinianas) y malformaciones cerebrales como los siacutendromes de
Walker-Warburg y Muacutesculo ndash oacuteculo ndash cerebro y la DMC de Fukuyama de alta prevalencia en Japoacuten
que se asocia a alteraciones tipo paquigiria y polimicrogiria Las formas con deacuteficit de laminina alfa-2
(merosina) proteiacutena constituyente de la matriz extracelular seriacutean maacutes severas y puede asociarse
alteracioacuten difusa de la sustancia blanca cerebral
El conocimiento en geneacutetica y biologiacutea molecular de las DMCs han progresado raacutepidamente siendo la
clasificacioacuten continuamente actualizada accesible en httpwwwmusclegenetableorg Las DMC mas
frecuentes se resumen en la TABLA 14
TABLA 14 TIPOS MAS COMUNES DE DMC
1 Alteraciones en el complejo distrofinaglicoproteiacutenas ndash matiz extracelular
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- DMC con deficiencia del merosina (tipo 1A )
2 Alteraciones del colaacutegeno VI
- Tipo Ullrich y miopatiacutea de Bethlem
3 Alteraciones de la glicosilacioacuten de alfa-distroglicanos
- DMC fukuyama
- ldquoMuacutesculo-ojo-cerebrordquo
- Siacutendrome del Walker-Warburg
- Tipo 1C
- Tipo 1D
4 Deficiencia de alfa 7 integrina
5 Sin relacioacuten con complejo distrofinaglicoproteiacutenas ndash matiz extracelular
- DMC con columna vertebral riacutegida
- CMD1B
- CMD con deficiencia de lamina AC
El pronoacutestico en todas estas formas es pobre con fallecimiento en la infancia o adolescencia
DISTROFIA MIOTOacuteNICA
Se conocen dos tipos de DM La distrofia miotoacutenica tipo 1 (DM1) o enfermedad de Steinert y la
distrofia miotoacutenica tipo 2 (DM2) denominada PROMM o miopatiacutea proximal miotoacutenica de rara
ocurrencia en la nintildeez
DISTROFIA MIOTOacuteNICA DE STEINERT
Es la maacutes frecuente de las distrofias musculares en el adulto con una prevalencia estimada de 24 a
55 por 100000 habitantes Constituye un trastorno multisisteacutemico heredado en forma autosoacutemica
dominante causado por la expansioacuten anormal de un triplete inestable de bases formado por Citosina
Timina y Guanina (CTG) en la regioacuten 3rsquo no traducida del gen DMPK que codifica una proteinkinasa
que se expresa en el muacutesculo esqueleacutetico (miotonina proteinkinasa) El gen estaacute localizado en el
cromosoma 19q13
El nuacutemero de repeticiones es de 5 a 37 en individuos normales de 50 a 70 en pacientes levemente
afectados y maacutes de 2000 en severamente afectados Individuos con expansiones entre 38 y 49 se
consideran portadores asintomaacuteticos de una premutacioacuten pero los alelos DMPK con maacutes de 37 CTG
repetidos son inestables y se pueden expandir en longitud durante la meiosis y mitosis determinando
mosaicismo somaacutetico y el fenoacutemeno de ldquoanticipacioacutenrdquo en que se produce un aumento de la
severidad cliacutenica en los miembros afectados en generaciones sucesivas
Existe evidencia que el pre-mARN transcripto del gen DMPK forma inclusiones en el nuacutecleo y es
directamente toacutexico provocando un empalme (splicing) anormal de transcripciones de ARNm de otros
genes por compromiso dos familias de proteiacutenas empalmadoras de ARN especiacuteficas a CUG CUGBP1
(CUG binding protein 1) y MNBL (Muscleblind) explicando la afectacioacuten de otros sistemas Se ha
demostrado empalme (splicing) aberrante de Receptor de insulina Canal de Cloro CLCN1 Troponina
cardiaca RYR1 (receptor de rianodina) MTMR1 (myotubularin-related1) SERCA
(sarcoplasmicendoplasmic reticulum Ca2+-ATPase) probablemente asociados al compromiso
muscular receptor N-metil-d-aspartato (NMDAR1) y proteiacutenas Tau y APP (proteiacutena precursora
amiloide) al compromiso del sistema nervioso central
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CARACTERIacuteSTICAS CLIacuteNICAS
La distrofia miotoacutenica de Steinert se caracteriza por miotoniacutea (dificultad en la relajacioacuten del muacutesculo
luego de su contraccioacuten) y debilidad muscular predominantemente distal cervical y facial La miotoniacutea
puede evidenciarse por la contraccioacuten vigorosa o percutiendo muacutesculos del antebrazo eminencia
tenar o lengua Se asocia a compromiso del muacutesculo liso del sistema nervioso central y endocrino
ojo hueso piel aparato respiratorio sistema inmune y hematopoyeacutetico Los nintildeos tienen con
frecuencia dificultades de aprendizaje y atencioacuten trastornos del lenguaje y encopresis En el adulto se
advierten signos como calvicie cataratas trastornos de la conduccioacuten cardiaca hipogonadismo
hipersomnia trastornos de personalidad y bajo coeficiente intelectual En el estudio diagnoacutestico
destaca presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (no siempre detectables en el nintildeo
pequentildeo) y cambios miopaacuteticos con atrofia de fibras tipo I masas sarcoplaacutesmicas y fibras en anillo en
la biopsia muscular la que ha sido reemplazada por el estudio geneacutetico molecular buscando la
expansioacuten anormal del triplete inestable CTG
DISTROFIA MIOTOacuteNICA CONGEacuteNITA
Praacutecticamente siempre transmitida por la madre dos tercios de las madres afectadas tienen siacutentomas
miacutenimos o ausentes y generalmente no han sido diagnosticadas Se manifiesta en el recieacuten nacido por
hipotoniacutea global insuficiencia respiratoria y trastorno de alimentacioacuten o alteraciones ortopeacutedicas
como pie Bot y al examen destaca diplejia facial con boca en V invertida y debilidad generalizada La
EMG generalmente no muestra descargas miotoacutenicas y la biopsia es inespeciacutefica Es frecuente la
presencia de macrocefalia con ventriacuteculomegalia no hipertensiva El diagnoacutestico se establece sobre la
base de la cliacutenica del nintildeo y examen cliacutenico y electrofisioloacutegico de la madre y al estudio geneacutetico
molecular La gran mayoriacutea evoluciona con retardo mental moderado a severo deacuteficit atencional
escoliosis La hipotoniacutea debilidad y compromiso respiratorio mejoran con el desarrollo pero sin una
recuperacioacuten completa La miotoniacutea se hace manifiesta despueacutes de los 6 antildeos
TRATAMIENTO
Se basa en medidas generales comunes a miopatiacuteas y medidas maacutes especiacuteficas relacionadas a la
sintomatologiacutea presente
La expectativa de vida en DM1 es de 53 antildeos la mayoriacutea fallece de compromiso cardiorrespiratorio
taquiarritmias y bloqueos de conduccioacuten cardiacuteaca pueden ser responsables de hasta 30 de los
fallecimientos algunos de las cuales pueden prevenirse con la insercioacuten temprana de marcapasos o
desfibriladores Se recomienda evaluacioacuten cardioloacutegica anual auacuten en pacientes asintomaacuteticos
La presencia de fatiga y somnolencia excesiva requieren un estudio de suentildeo que permite definir la
necesidad de asistencia ventilatoria no invasiva nocturna Si los siacutentomas persisten o el estudio de
suentildeo es normal se pueden utilizar estimulantes de CNS (modafinilo anfetamina o metilfenidato)
Pese a que la incidencia de diabetes probablemente no es mayor en DM1 que en poblacioacuten general es
frecuente la intolerancia a la glucosa
Los siacutentomas gastrointestinales disfagia diarrea o constipacioacuten y encopresis requieren manejo de
dieta y teacutecnicas de alimentacioacuten
En los nintildeos es necesario hacer intervencioacuten escolar para lograr integrarlos a educacioacuten regular
MIOTONIacuteA
Las principales drogas sometidas a ensayos cliacutenicos para la miotoniacutea son bloqueadores de canales de
sodio (mexiletina fenitoiacutena procainmida) antidepresivos triciacuteclicos benzodiacepinas antagonistas
del calcio taurina y prednisolona y han sido objeto de una revisioacuten Cochrane La mayoriacutea de los
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pacientes no estaacuten limitados por la miotoniacutea y rechazan el uso de medicamentos potencialmente
arritmogeacutenicos
TERAPIA GEacuteNICA
Los avances en la comprensioacuten de los mecanismos moleculares implicados en la distrofia miotoacutenica
han conducido a nuevos enfoques para tratamientos maacutes concretos y eficaces El desarrollo de
tratamientos moleculares especiacuteficos ha logrado gran eacutexito in vitro y en modelos animales
MIOPATIacuteAS CONGEacuteNITAS
Las miopatiacuteas congeacutenitas (MC) son un grupo de enfermedades neuromusculares frecuentemente
hereditarias y geneacuteticamente heterogeacuteneas que se presentan comuacutenmente en la infancia con
hipotoniacutea y debilidad muscular Son en general poco o lentamente progresivas y presentan
alteraciones morfoloacutegicas estructurales en la biopsia muscular que son caracteriacutesticas si no
patognomoacutenicas Estas alteraciones se asocian en un nuacutemero importante de casos a predominio de
fibras tipo I yo a hipotrofia de eacutestas Este grupo de enfermedades ha sido reconocido y caracterizado
gracias a la aplicacioacuten de teacutecnicas enzimohistoquiacutemicas y microscopiacutea electroacutenica conocieacutendose en la
actualidad maacutes de 40 de estos trastornos algunos de ellos muy infrecuentes cuya identidad es auacuten
controversial No obstante su inicio generalmente precoz y curso no progresivo existen formas de
inicio tardiacuteo por ejemplo en la miopatiacutea nemaliacutenica y curso raacutepidamente fatal como en formas de
miopatiacutea nemaliacutenica yo miotubular
Desde el punto de vista cliacutenico a la hipotoniacutea y debilidad muscular generalizada se asocian dificultades
en la succioacuten llanto deacutebil complicaciones respiratorias y retraso en el desarrollo motor Es
caracteriacutestica la debilidad de muacutesculos faciales y extraoculares ptosis palpebral dismorfias aspecto
marfanoide paladar ojival deformidades esqueleacuteticas contracturas luxacioacuten congeacutenita de cadera
compromiso cardiacuteaco mialgias sindrome de espina riacutegida e hipertermia maligna No existen
caracteriacutesticas cliacutenicas especiacuteficas de cada MC si bien hay algunos elementos que se asocian maacutes
frecuentemente a algunos de estos cuadros Por ejemplo el compromiso extraocular es maacutes frecuente
en la miopatiacutea miotubular la insuficiencia respiratoria en la nemaliacutenica y la luxacioacuten de cadera y
contracturas en la enfermedad del Foco Central (Central Core)
Los reflejos osteotendiacuteneos estaacuten disminuidos o ausentes la creatinfosfokinasa (CPK) es normal o
levemente aumentada y la electromiografiacutea muestra un patroacuten miopaacutetico inespeciacutefico
La biopsia muscular es esencial para el diagnoacutestico y debe ser efectuada con teacutecnicas histoquiacutemicas y
microscopiacutea electroacutenica
El pronoacutestico es en general benigno una vez que superan la etapa precoz de dificultades respiratorias y
alimentacioacuten
Existe gran heterogeneidad fenotiacutepica incluso dentro de una misma familia asiacute hay familiares
afectados sin siacutentomas significativos en los que el examen cliacutenico revela alteraciones leves y la biopsia
muestra hallazgos caracteriacutesticos
MIOPATIacuteA NEMALIacuteNICA
Su nombre deriva del griego ldquonemardquo que significa hilo dado que la caracteriacutestica central en la biopsia
es la presencia de hilos o bastoncitos en posicioacuten subsarcolemal o central en la fibra muscular La
alteracioacuten geneacutetica se ha localizado en el cromosoma 1q21-q23 heredaacutendose generalmente en forma
autosoacutemica dominante con penetrancia variable
Puede presentarse como forma neonatal grave con debilidad generalizada artrogriposis compromiso
de bulbar trastorno de alimentacioacuten insuficiencia respiratoria y bronconeumonias recurrentes que
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pueden causar la muerte dentro del primer antildeo de vida Una segunda forma maacutes leve se presenta en
el lactante con retraso en la adquisicioacuten de hitos motores debilidad de predominio proximal facies
miopaacutetica paladar ojival cifosis displasia de caderas o pie cavo Se han descrito ademaacutes formas
intermedias y de inicio en el adulto con compromiso cardiaco prominente que probablemente
corresponde a una entidad separada Se han identificado varios genes involucrados en la MN El gen
TPM3 en Cr1q21 que codifica la alfa tropomiosina y es responsable de la forma autosoacutemica
dominante NEB en 2q2122 que codifica la nebulina y se relaciona con las formas recesivas claacutesicas
ACTA1 que codifica la alfa actina TPM2 la beta tropomiosiona y TNNT1 la troponina T
MIOPATIacuteA DEL FOCO CENTRAL (Central Core)
Se caracteriza por la presencia en los sarcoacutemeros de fibras de tipo 1 de zonas (cores) que no se tintildeen
con tinciones oxidativas (NADH SDH y COX) predominantemente centrales pero ocasionalmente
pueden ser exceacutentricas en ubicacioacuten y extenderse a lo largo del eje de las fibras musculares a traveacutes
de varios sarcoacutemeros
Se hereda habitualmente en forma autosoacutemica dominante El gen principal asociado con este
trastorno es el gen del receptor de rianodina (RYR1) en el cromosoma 19q13 que tambieacuten estaacute
vinculado a hipertermia maligna (HM) Tanto HM como enfermedad del foco central son trastornos de
canales de liberacioacuten de calcio y los pacientes tienen riesgo de HM porque hay mutaciones que
causan ambos fenotipos
Se presenta con retraso motor hipotoniacutea y debilidad en el lactante o preescolar No hay compromiso
bulbar ni facial y tampoco atrofia muscular Se asocian alteraciones esqueleacuteticas como pie cavo
escoliosis luxacioacuten de cadera y contracturas en extremidades La susceptibilidad especial de estos
pacientes a hipertermia maligna debe tenerse en cuenta cuando deben ser sometidos a
intervenciones quiruacutergicas
MIOPATIacuteA CENTRONUCLEAR O MIOTUBULAR
La miopatiacutea Centronuclear (MCN) comprende un grupo de miopatiacuteas congeacutenitas definidas
patoloacutegicamente por la presencia de nuacutecleos centrales en una alta proporcioacuten de fibras musculares
Las caracteriacutesticas cliacutenicas y antecedentes geneacuteticos son heterogeacuteneos Existe una forma ligada al
cromosoma X (OMIM 310400) una autosoacutemica recesiva (255200 OMIM) y formas autosoacutemicas
dominantes (160150 OMIM) El teacutermino miopatiacutea miotubular fue usado previamente debido a las
similitudes morfoloacutegicas con miotubos fetales sin embargo en la actualidad este teacutermino se reserva
para la forma de inicio neonatal grave asociada a antecedentes de polihidroamnios y disminucioacuten de
movimientos fetales con debilidad severa y compromiso de muacutesculos respiratorios que lleva a
fallecimiento en un nuacutemero importante de casos La EMG y CPK pueden ser normales El diagnostico
diferencial maacutes importante es con la Distrofia Miotoacutenica Congeacutenita
La MNC recesiva y dominante se caracteriza por desarrollo motor retrasado cara fina y alargada con
ptosis y oftalmoparesia facies miopaacutetica debilidad de predominio proximal y de flexores de cuello y
frecuentemente deformidades de los pies
MIOPATIacuteA POR DESPROPORCIOacuteN CONGEacuteNITA DE TIPOS DE FIBRAS (DCTF)
La DCTF es una miopatiacutea no progresiva generalmente de herencia autosoacutemica recesiva que se
manifiesta por hipotoniacutea congeacutenita y debilidad muscular de intensidad variable Aunque infrecuente
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puede presentarse en forma grave con insuficiencia respiratoria y muerte precoz Puede existir
compromiso facial generalmente leve artrogriposis y luxacioacuten congeacutenita de cadera
Se describe claacutesicamente que estos pacientes mejoran con la edad lo que se ha atribuido a hipertrofia
ldquocompensatoriardquo de las fibras tipo 2 La caracteriacutestica histoloacutegica que define esta miopatiacutea es el
predominio de fibras tipo I y la diferencia desproporcionada (mayor al 45) de tamantildeo entre las
fibras de tipo I y las de tipo II
Estos hallazgos patoloacutegicos se han descrito asociados a otras enfermedades neuromusculares y
tambieacuten por lesiones del sistema nervioso central lo que hace discutible su validez como entidad
nosoloacutegica
OTRAS MIOPATIacuteAS CONGEacuteNITAS
Basaacutendose en la histoquiacutemica y microscopiacutea electroacutenica se han identificado una serie de otras MC cuyo
diagnoacutestico es esencialmente histopatoloacutegico
Otras miopatiacuteas de menor frecuencia son miopatiacuteas de focos muacuteltiples (multicore) miopatiacutea de
agregados tubulares de cuerpos de huellas dactilares de cuerpos esferoides de cuerpos reductores
sarcotubular por lisis miofibrilar relacionadas a desmina etc constituyendo en la actualidad maacutes de
40 tipos que auacuten estaacuten en investigacioacuten y son motivo de controversia
MIOPATIacuteAS METABOacuteLICAS
En reposo la mayor parte de la energiacutea para el muacutesculo esqueleacutetico proviene de la oxidacioacuten de aacutecidos
grasos Durante la contraccioacuten muscular la energiacutea es provista inicialmente por ATP y fosfocreatina
contenidos en el muacutesculo y luego por carbohidratos y liacutepidos y en menor grado por aminoaacutecidos
Alteraciones en alguna de estas viacuteas generadoras de energiacutea a nivel muscular dan origen a las
miopatiacuteas metaboacutelicas
Aparte del sustrato energeacutetico la contraccioacuten muscular oacuteptima requiere de la presencia de iones
siendo los maacutes importantes el calcio sodio potasio y cloro Alteraciones en la concentracioacuten de estos
iones o en sus canales ioacutenicos son causa de siacutentomas constituyendo las llamadas ldquocanalopatiacuteasrdquo
Las miopatiacuteas metaboacutelicas se manifiestan por tres siacutendromes cliacutenicos siacutentomas permanentes
(debilidad muscular progresiva) siacutentomas episoacutedicos o de disfuncioacuten muscular intermitente o
siacutendromes en que coexisten ambos tipos de siacutentomas Pueden clasificarse en primarias (Trastornos del
metabolismo del glicoacutegeno del metabolismo de los liacutepidos y mitocondriopatiacuteas y trastornos de canales
ioacutenicos) y secundarias (endocrinas por drogas infecciosas y asociadas a trastornos sisteacutemicos y
enfermedades carenciales)
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL GLICOacuteGENO
Los trastornos del metabolismo del glicoacutegeno son causados por defectos enzimaacuteticos en la
degradacioacuten del glicoacutegeno y su acumulacioacuten en hiacutegado muacutesculo o en forma generalizada seguacuten la
localizacioacuten de la enzima deficiente Las glicogenosis que afectan el muacutesculo se presentan
cliacutenicamente como hipotoniacutea y debilidad muscular o intolerancia al ejercicio con mialgias calambres o
mioglobinuria
Las glicogenosis maacutes frecuentes en la infancia son
1 GLICOGENOSIS TIPO II DEacuteFICIT DE MALTASA ACIDA
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Es la forma maacutes grave de glicogenosis y su forma claacutesica la enfermedad de Pompe se inicia en el
recieacuten nacido y se manifiesta por severa hipotoniacutea y debilidad muscular generalizada macroglosia
hepatomegalia cardiomegalia masiva compromiso respiratorio e insuficiencia cardiacuteaca que llevan a
fallecimiento antes de los 2 antildeos de edad La biopsia muscular muestra una miopatiacutea vacuolar PAS-
positiva con distorsioacuten del patroacuten miofibrilar normal La herencia es autosoacutemica recesiva y el gen ha
sido localizado en el cromosoma 17q23-q25
2 GLICOGENOSIS TIPO V DEFICIENCIA DE FOSFORILASA
La glicogenosis tipo V o enfermedad de Mc Ardle se manifiesta con calambres desencadenados por el
ejercicio generalmente en edad preescolar La biopsia muestra ausencia de fosforilasa muscular y
exceso de glicoacutegeno con tincioacuten de PAS y microscopiacutea electroacutenica
3 GLICOGENOSIS TIPO VII DEFICIENCIA DE FOSFOFRUCTOKINASA
La cliacutenica es ideacutentica a la enfermedad de Mc Ardle sin embargo hay casos atiacutepicos con debilidad
congeacutenita contracturas retardo mental y opacidades corneales
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LOS LIacutePIDOS
Los defectos en la oxidacioacuten de aacutecidos grasos pueden manifestarse como descompensacioacuten
metaboacutelica aguda con relacioacuten al ayuno compromiso croacutenico en tejidos dependientes de oxidacioacuten de
aacutecidos grasos episodios recurrentes de hipoglicemia hipocetoacutesica o alteraciones en la cantidad de
carnitina total o esterificada
TRASTORNOS DEL SISTEMA DE LA CARNITINA
Los sistemas enzimaacuteticos relacionados a la L-carnitina permiten la transferencia de los aacutecidos grasos
de cadena larga desde el citoplasma a la matriz mitocondrial para su beta-oxidacioacuten
Se pueden dividir en
deficiencias primaria (muscular renal sisteacutemica) y secundaria de carnitina
deficiencia de Carnitina-palmitoyl - transferasa (CPT) I y II
deficiencia de Carnitina-acylcarnitina translocasa
DEFICIENCIA PRIMARIA DE CARNITINA Se produce una disminucioacuten de oxidacioacuten de aacutecidos grasos con
aumento en la formacioacuten de trigliceacuteridos Se presenta en una forma miopaacutetica con hipotoniacutea y
debilidad proximal de inicio entre el primer antildeo y la segunda deacutecada de vida de progresioacuten lenta con
cardiomiopatiacutea e insuficiencia cardiaca congestiva La forma sisteacutemica puede iniciarse en la lactancia
con fatigabilidad voacutemitos dolor abdominal y compromiso pondoestatural Cursa con episodios de
hipoglicemia no cetoacutesica y encefalopatiacutea episoacutedica El muacutesculo presenta depoacutesito de liacutepidos por
acumulacioacuten de trigliceacuteridos Se trata con glucosa intravenosa dieta pobre en grasas L-carnitina y
evitacioacuten de ayuno
DEFICIENCIA DE CARNITINA - PALMITOYLTRANSFERASA II (CPT II )
La deficiencia CPT II es el trastorno del metabolismo lipiacutedico maacutes frecuente en el muacutesculo Existen 2
formas una maacutes comuacuten benigna o muscular claacutesica (de inicio tardiacuteo) y una forma grave infantil con
compromiso hepaacutetico y cardiacuteaco
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DEFICIENCIA DE CPT I
La deficiencia de CPT I similar a la deficiencia de CPT II en su forma infantil cursa con episodios
caracterizados por encefalopatiacutea hepatomegalia grasa acidosis tubular renal proximal yo distal
hipoglicemia hipocetoacutesica hiperamonemia leve aumento de transaminasas y aacutecidos grasos libres sin
debilidad muscular ni cardiomiopatiacutea
DEFICIENCIA DE CARNITINA ACILCARNITINA TRANSLOCASA (CACT)
Se presenta con convulsiones apnea y bradicardia del recieacuten nacido probablemente desencadenado
por ayuno evolucionando posteriormente con hipotoniacutea debilidad muscular y hepatomegalia
TRASTORNOS MITOCONDRIALES
Las alteraciones del metabolismo mitocondrial afectan especialmente tejidos con alta demanda
energeacutetica manifestaacutendose con siacutentomas de compromiso neuromuscular aislado o multisisteacutemico
(sistema nervioso central cardiacuteaco renal endocrino digestivo visual auditivo etc) en un mismo
individuo o en una misma familia
Existen siacutendromes con compromiso muscular predominante como la deficiencia de citocromo C Oxidasa
(COX) el S de Kearns Sayre y cuadros donde los signos de disfuncioacuten de SNC toman preponderancia
sobre los problemas musculares
Las combinaciones de siacutentomas configuran diversos siacutendromes denominados en base a los siacutentomas maacutes
prominentes y entre ellos destacan
1) Epilepsia Miocloacutenica con Fibras Rojas Rasgadas (MERRF)
Causado generalmente por mutacioacuten A8344G en el ADNmt se presenta a cualquier edad con
epilepsia miocloacutenica ataxia y miopatiacutea con presencia de una alteracioacuten caracteriacutestica en la
biopsia muscular como son las fibras rojas rasgadas (FRR) Se asocia habitualmente a demencia
neuropatiacutea perifeacuterica miopatiacutea atrofia oacuteptica sordera y disfuncioacuten tubular renal
2) MELAS (Encefalomiopatiacutea Mitocondrial con Acidosis Laacutectica y episodios tipo Accidentes
Vasculares Cerebrales) Se caracteriza por episodios tipo accidente cerebrovascular
generalmente en joacutevenes con acidosis laacutectica al menos durante el episodio asociado a veces a
miopatiacutea demencia o ambas En 80 de los casos el anaacutelisis geneacutetico en sangre confirma una
mutacioacuten del nucleoacutetido 3243 del RNA de transferencia con cambio de A por G (MELAS A3243G)
y en el 20 restante otras mutaciones
3) Oftalmoplejia externa progresiva croacutenica (CPEO)
Se caracteriza por ptosis palpebral y oftalmoparesia simeacutetrica de inicio insidioso asociada a
miopatiacutea proximal de curso lento y progresivo La oftalmoparesia es generalmente conjugada
especialmente de mirada vertical aunque puede haber diplopia transitoria
El teacutermino CPEO ndashplusrdquo alude a cuadros que presentan compromiso de otros tejidos aparte
de la musculatura extraocular
4) Siacutendrome de Kearns-Sayre (SKS)
Causado por deleciones del ADNmt se manifiesta por oftalmoplejia externa progresiva
retinopatiacutea pigmentaria de inicio antes de los 20 antildeos compromiso cerebeloso bloqueos de
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conduccioacuten cardiacuteaca (manifestados por siacutencope paro e insuficiencia cardiaca) e
hiperproteinorraquia (gt100 mgdL) Otras manifestaciones asociadas son retraso puberal talla
baja diabetes mellitus e hipoparatiroidismo En las neuroimaacutegenes pueden encontrarse
hipodensidades o calcificaciones en los ganglios de la base Los defectos de la conduccioacuten son
causa de muerte frecuente por lo que su diagnoacutestico es indicacioacuten de marcapaso
5) Neuropatiacutea Oacuteptica Hereditaria de Leber (LHON)
Puede manifestarse por disminucioacuten o peacuterdida de agudeza visual uni o bilateral de inicio entre los
20 y 30 antildeos en asociacioacuten variable con muacuteltiples otros siacutentomas temblor ataxia compromiso
cordonal posterior corticoespinal yo medular neuropatiacutea perifeacuterica distoniacutea sordera
deformidades esqueleacuteticas y encefalopatiacutea infantil El fenotipo variacutea seguacuten sexo y tipo de
mutacioacuten
5) Neuropatiacutea Ataxiay Retinitis Pigmentosa (NARP)
Se manifiesta por neuropatiacutea sensitiva retinitis pigmentosa ataxia cerebelosa y compromiso de
sistema nervioso central variable con retraso del desarrollo epilepsia yo demencia
6) Sindrome de Wolfram (DIDMOAD)
Manifestado por la asociacioacuten de diabetes insiacutepida diabetes mellitus insulino dependiente
atrofia oacuteptica y sordera
7) Sindrome Mioneurogastrointestinal (MNGIE) o tambieacuten conocido como POLIP por la asociacioacuten
de polineuropatiacutea oftalmoplejia leucoencefalopatiacutea y pseudo obstruccioacuten intestinal con diarreas
croacutenicas recurrentes Se han detectado en estos pacientes deleciones muacuteltiples del ADNmt y en el
anaacutelisis enzimaacutetico defectos del complejo I yo IV de la cadena respiratoria mitocondrial
8) Sindrome de Leigh o Encefalopatiacutea Necrotizante Subaguda
Se presenta en la infancia con regresioacuten del desarrollo psicomotor ataxia oftalmoplejia atrofia
oacuteptica nistagmus distoniacutea piramidalismo y anomaliacuteas respiratorias Se asocia a
hiperintensidades bilaterales de los ganglios basales cerebelo y troncoencefaacutelico en T2 en
resonancia magneacutetica Este cuadro puede ser causado por deficiencias en distintas enzimas y por
alteraciones geneacuteticas tanto en ADN nuclear como mitocondrial
Desde el punto de vista bioquiacutemico se han descrito diferentes manifestaciones asociadas a la deficiencia
de complejos enzimaacuteticos de la cadena respiratoria
1) ALTERACIONES DE LA CADENA RESPIRATORIA
a DEFICIENCIA DE COMPLEJO I puede presentarse mediante tres formas cliacutenicas una de ellas
de inicio neonatal con acidosis laacutectica hipotoniacutea debilidad cardiomiopatiacutea e insuficiencia
cardiopulmonar
b DEFICIENCIA DE COMPLEJO III una de sus formas de presentacioacuten es una encefalomiopatiacutea
con compromiso multisisteacutemico de inicio precoz con acidosis laacutectica e hipotoniacutea severa
generalizada
36
c DEFICIENCIA DE COMPLEJO IV CITOCROMO C OXIDASA (COX) Se manifiesta por hipotoniacutea
grave e insuficiencia respiratoria en periacuteodo de recieacuten nacido o lactancia precoz Se han
descrito formas benigna y fatal La deficiencia de COX se asocia al Siacutendrome de Leigh
2) DELECIONES MULTIPLES DE ADN MITOCONDRIAL (ADNMT)
Es un trastorno de la sentildealizacioacuten intergenoacutemica entre el ADN nuclear y el mitocondrial Se
caracteriza por una oftalmoplejia externa croacutenica progresiva intolerancia al ejercicio debilidad de
musculatura respiratoria y extremidades cataratas sordera endocrinopatiacuteas ataxia y muerte
precoz aunque deleciones parciales son compatibles con un curso maacutes benigno Cursa con
acidosis laacutectica y fibras rojas raiacutedas en la biopsia muscular
TRASTORNOS DE LOS CANALES IOacuteNICOS (CANALOPATIacuteAS)
Son causados por alteraciones en los canales de membranas celulares que regulan el paso de iones
Habitualmente se inician en la infancia aunque algunos tipos especiacuteficos como la Miotoniacutea Congeacutenita
de Thomsen y la Miotoniacutea Respondedora a Acetazolamida pueden ser evidentes en el recieacuten nacido
con blefaroespasmo tras el llanto o estornudo y dificultad para tragar liacutequidos friacuteos El diagnoacutestico se
basa en la presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (EMG) y el estudio de los padres
ya que ambos cuadros son de herencia dominante La Miotoniacutea Congeacutenita de Becker es un cuadro
similar pero de herencia recesiva
El tratamiento se basa en faacutermacos que reducen el aumento de excitabilidad de la membrana De las
muacuteltiples drogas probadas la Mexiletina es la droga de eleccioacuten y la Miotonia respondedora a
acetazolamida responde espectacularmente a eacuteste faacutermaco
PARAMIOTONIA CONGEacuteNITA (Enfermedad de Von Eulenburg)
Se caracteriza por miotoniacutea paradojal que aumenta con el ejercicio continuo Los siacutentomas se
presentan desde el nacimiento aunque las crisis de debilidad aparecen habitualmente cerca de la
adolescencia La electromiografiacutea muestra descargas miotoacutenicas auacuten a temperaturas normales
CONCLUSIONES
Aunque auacuten no existe un tratamiento curativo el conocimiento desarrollado en las uacuteltimas deacutecadas
sobre las enfermedades neuromusculares ha significado mejoras sustanciales en la vida de las
personas afectadas y es la base en la que actualmente se fundamentan practicas cliacutenicas y protocolos
de investigacioacuten que abordan una amplia base de enfoques que prometen terapias mas especificas en
estos cuadros
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9
En la praacutectica puede ser difiacutecil definir el momento de inicio y delimitar las tres formas descritas asiacute se
ha sugerido que existe un continuo entre las formas severas y precoces en un extremo y las leves de
inicio tardiacuteo en el otro
AME tipo 1 Enfermedad de Werdnig-Hoffmann
Se inicia habitualmente en los primeros 6 meses de vida Los recieacuten nacidos con debilidad e hipotoniacutea
son vulnerables al stress del nacimiento y pueden sufrir compromiso hipoacutexico isqueacutemico que puede
agregarse al cuadro de base y dificultar el diagnoacutestico
En el lactante se observan escasos movimientos espontaacuteneos hipotoniacutea y debilidad generalizada que
contrasta con un excelente contacto psicosocial y alerta al medio La debilidad muscular de tronco y
extremidades es simeacutetrica mayor en muacutesculos proximales y en extremidades inferiores La debilidad
de cuello es significativa con incapacidad de sostener la cabeza No hay debilidad facial ni de
muacutesculos extraoculares diafragma o compromiso miocaacuterdico La atrofia muscular no es evidente por
el aumento de grasa subcutaacutenea
En decuacutebito presenta una postura en rana con brazos en jarra con codos y rodillas en contacto con la
camilla El toacuterax presenta una morfologiacutea caracteriacutestica llamado ldquoen campanardquo por compromiso de
musculatura intercostal e indemnidad diafragmaacutetica con distensioacuten abdominal y recesioacuten costal en
inspiracioacuten Esta es una caracteriacutestica que permite diferenciar este trastorno de otros cuadros de
inicio neonatal
El compromiso bulbar puede manifestarse por atrofia y fasciculaciones de la lengua y trastorno de la
deglucioacuten que requieren de alimentacioacuten por sonda La presencia de arreflexia indemnidad facial y
cardiaca son signos claves orientadores del diagnoacutestico
El fallecimiento ocurre dentro de los primeros 2 antildeos de vida por insuficiencia respiratoria
generalmente agravada por infecciones intercurrentes Actualmente la sobrevida de este grupo de
pacientes ha aumentado en relacioacuten al uso de ventilacioacuten asistida
AME tipo 2 intermedia Se presenta con debilidad de predominio proximal y arreflexia de inicio
despueacutes de los 6 meses de vida Son nintildeos que logran sentarse solos pero no descargar peso El
poliminimioclonus es maacutes frecuente que en la forma aguda El compromiso bulbar suele ser menos
prominente El curso es lentamente progresivo con sobrevida hasta la adolescencia o adultez
dependiendo de la funcioacuten respiratoria Escoliosis y contracturas son muy frecuentes
AME tipo 3 (Kugelberg-Welander) Son nintildeos que tienen desarrollo normal los primeros 18 meses de
vida A fines de la primera deacutecada o despueacutes inician marcha bamboleante y dificultades para subir
escaleras debido a debilidad en la cintura pelviana Los reflejos osteotendiacuteneos pueden estar
disminuidos o normales Tiene un curso estacionario o lentamente progresivo con deterioro 8 a 10
antildeos del inicio por crecimiento inmovilizacioacuten o aumento de peso
DIAGNOacuteSTICO DE LAS AME
El diagnoacutestico se establece sobre la base de
1 Los hallazgos cliacutenicos descritos Son criterios de exclusioacuten la existencia de trastornos sensitivos
disfuncioacuten del sistema nervioso central artrogriposis como elemento predominante y
compromiso de otras aacutereas del sistema nervioso
2 La Creatinkinasa (CK) es normal o levemente elevada
10
3 La electromiografiacutea de gran utilidad en el diagnoacutestico muestra actividad de denervacioacuten y
potenciales de alto voltaje (potenciales gigantes) que descargan a alta frecuencia con un patroacuten
de interferencia empobrecido La velocidad de conduccioacuten nerviosa motora es normal o
levemente enlentecida y pueden encontrarse potenciales motores de baja amplitud Requisito
para el diagnoacutestico es la conduccioacuten sensitiva normal
4 En la AME no existe compromiso cardiacuteaco y el ECG es normal Puede observarse una liacutenea de
base temblorosa debido a fasciculaciones de muacutesculos intercostales
5 La biopsia muscular evidencia atrofia de grandes grupos de fibras de ambos tipos contiguos a
grupos de fibras normales o hipertroacuteficas En algunas formas de AME grave en la fase inicial el
muacutesculo puede mostrar una atrofia universal de las fibras (Fig 2)
6 El anaacutelisis geneacutetico del gen SMN con delecioacuten de exones 7 y 8 confirma el diagnoacutestico en el 95 de
los casos reemplazando a la biopsia muscular en el diagnoacutestico de estos cuadros
TRATAMIENTO
El tratamiento variacutea en las distintas formas de la enfermedad con consideraciones generales como
1 Manejo de secreciones respiratorias entrenando a los padres en el drenaje de secreciones
2 Manejo agresivo de infecciones respiratorias (incluyendo antibioacutetico-terapia profilaacutectica en formas
graves) lo que permite reducir episodios de neumoniacuteas y hospitalizaciones mejorando calidad de vida
3 Prevencioacuten de contracturas y deformidades sedestacioacuten en silla adaptada oacutertesis livianas
instrumentacioacuten de columna
4 Promocioacuten de la de deambulacioacuten oacutertesis largas con soporte gluacuteteo
5 Kinesiterapia motora y respiratoria destinada a preservar fuerza muscular y funcioacuten ventilatoria
6 Asistencia ventilatoria de indicacioacuten cada vez maacutes extendida aunque controvertida incluso en formas
graves y de presentacioacuten precoz
7 Consejo geneacutetico a la familia
Numerosos protocolos de investigacioacuten en esta enfermedad con diversos faacutermacos muchos de ellos
en curso no han demostrado auacuten efectividad definida en las diferentes formas de AME
NEUROPATIacuteAS
Corresponden a trastornos del nervio perifeacuterico que se manifiestan cliacutenicamente por compromiso
motor y sensitivo hipo o arreflexia y atrofia muscular de predominio distal
Comprende desde el punto de vista etiopatogeacutenico tres grupos polineuropatiacuteas hereditarias
adquiridas y las asociadas a trastornos neurodegenerativos (leucodistrofias ataxia talangiectasia etc)
Fig2 AME tipo 1 Histopatologiacutea atrofia de grandes grupos con grupos de fibras hipertroacuteficas
11
El diagnoacutestico se basa en la cliacutenica y la electrofisiologiacutea (estudios de conduccioacuten nerviosa y
electromiografiacutea) Estudios complementarios como anaacutelisis de LCR buscando hiperproteinorraquia o
Resonancia Magneacutetica de Meacutedula espinal en busca de captacioacuten radicular de contraste tienen un rol
fundamental en el diagnostico de polineuropatiacutea croacutenica desmielinizante inflamatoria Estudios
geneacutetico moleculares tienen indicacioacuten en la tipificacioacuten de polineuropatiacutea hereditaria La biopsia de
nervio tiene un rol limitado espacialmente en Neuropediatriacutea dado que muchos hallazgos
histopatoloacutegicos pueden ser comunes e inespeciacuteficos y aquellos especiacuteficos (vasculitis) ocurren en
patologiacuteas infrecuentes en nintildeos
El estudio de conduccioacuten nerviosa en la familia permite identificar otros individuos afectados muchas
veces asintomaacuteticos
El diagnoacutestico diferencial de las formas hereditarias debe hacerse siempre con las adquiridas dado
que estas uacuteltimas tienen un tratamiento especiacutefico de eficacia demostrada
I NEUROPATIacuteAS HEREDITARIAS
Se han agrupado bajo distintas denominaciones NHSM o neuropatiacuteas hereditarias sensitivo-motoras
o en la actualidad como o Charcot Marie Tooth (CMT) en sus diferentes formas La clasificacioacuten actual
se basa en la geneacutetica de estas enfermedades(TABLA 7)
Charcot- Marie- Tooth tipo 1 (autosoacutemica dominante) es la forma maacutes frecuente de las neuropatiacuteas
hereditarias Se inicia dentro de la primera deacutecada de la vida con trastorno de la marcha caiacutedas
frecuentes contracturas distales principalmente a nivel aquiliano y debilidad distal Es frecuente la
consulta por pie cavo El compromiso de sensibilidad vibratoria antecede habitualmente al
compromiso cliacutenico de las otras modalidades sensitivas El curso es generalmente lentamente
progresivo
TABLA 7 CLASIFICACIOacuteN DE LAS NEUROPATIacuteAS HEREDITARIAS
Neuropatiacutea Herencia Edad
inicio Debilidad ROT VCN promedio
CMT 1A PMP-22 17p11 AD 1ordf dec distal ausentes 15 - 20 ms
CMT 1B (P0) 1q22 AD 1ordf dec distal ausentes lt20 ms
CMT 1C (EGR2) 10q21 AD 2ordf dec distal ausentes 26 - 42 ms
CMTX (Connexin-32) Xq13 Semi- AD 2ordf dec distal ausentes
distal 25 - 40 ms
CMT 2A 1p36 AD 10 a distal ausentes
distal gt 38 ms
CMT 2B 3q AD 2ordf dec distal +
Sensitiv
ausentes
distal axonal
CMT 2C AD 1ordf dec distal y cuerdas
vocales ausentes gt 50 ms
CMT 2D 7p14 AD 16 -30 a distal disminuidos axonal
CMT 2E (NF-68) 8p21 AD 10 -30a distal disminuidos axonal
CMTR-Ax (Ouvrier) AR 1ordf dec distal disminuidos axonal
CMTR-Ax 1q21 AR 2ordf dec distal disminuidos axonal
12
Cowchock Xq24-q26 1ordf dec distal ausentes axonal
HNPP (PMP-22) 17p11 AD 3ordf dec focal episoacutedica normal Atrapamientos
DSS (HMSN 3) P0 ARPMP-
22AD 8q23 AD 2 a grave ausentes lt10 ms
Neuropatiacutea Congeacutenita
por Hipomielinizacioacuten
P0 EGR2
PMP-22 AR RN grave ausentes lt10 ms
CMT 4A 8q13 AR Escolar distal Disminuidos Lenta
CMT4B Myotubularin-
relatprotein-2 11q23 AR 2 - 4 a distal y proximal Ausentes Lenta
CMT 4C 5q23 AR 5 - 15 a Retraso marcha Disminuidos 14 - 32 ms
CMT4D(Lom)
(N-myc Downstream-
Reg Gene 1)
8q24 AR 1 - 10 a Alteracioacuten
marcha Ausentes 10 - 20 ms
CMT 4E (EGR2) 10q21 AR RN Hipotoniacutea
lactancia Ausentes 9 - 20 ms
CMT 4F 19q13 AR 1 - 3 a Retraso motor Ausentes ausente
NEUROPATIacuteAS ADQUIRIDAS
SINDROME DE GUILLAIN BARRE
El Sindrome de Guillain Barre (SGB) se define como una poliradiculoneuropatiacutea caracterizada por una
paraacutelisis arrefleacutectica Tiene una incidencia de alrededor de 1 por 100000 nintildeos menores de 18 antildeos
y 16 varones afectados por cada mujer
Aunque su fisiopatologiacutea no se ha explicado en forma cabal existe evidencia que se trata de una
enfermedad autoinmune frecuentemente gatillada por una infeccioacuten precedente En alrededor del
65 de los casos existe un antecedente de infeccioacuten entre 3 diacuteas y dos semanas previo al inicio de la
desmielinizacioacuten Los microorganismos involucrados son muacuteltiples Especial intereacutes ha despertado la
asociacioacuten en forma definida con Campylobacter Micoplasma citomegalovirus virus de Epstein Barr
virus vacuna probable con varicela zoster sarampioacuten parotiditis hepatitis A y B y posible con
rubeacuteola influenza A y B y virus coxsackie y echo Maacutes recientemente se ha implicado el virus de
inmunodeficiencia humana Se ha demostrado en estudios epidemioloacutegicos que el riesgo de
desarrollar un SGB aumenta 100 veces en los 2 meses siguientes a una infeccioacuten sintomaacutetica con
Campylobacter
Actualmente se considera un teacutermino descriptivo ya que es un cuadro con maacutes de un mecanismo
patoloacutegico involucrado 1) agresioacuten inmune primaria a superficie de ceacutelula de Schwann en la
Polineuropatiacutea Inflamatoria Desmielinizante Aguda y 2) Agresioacuten inmunoloacutegica primaria a epitopos
en membrana axonal en las formas axonales
Las diferencias maacutes significativas entre los subtipos apuntan a caracteriacutesticas patoloacutegicas
electrodiagnoacutesticas y en el caso del Sindrome de Miller Fisher tambieacuten cliacutenicas sin embargo
mantienen similitudes cliacutenicas y de LCR suficientes como para incluirlos en la denominacioacuten de SGB
(TABLA 8)
13
De acuerdo a estudios epidemioloacutegicos la forma Desmielinizante Inflamatoria Aguda (AIDP sigla en
ingleacutes) constituye la forma maacutes frecuente en paiacuteses occidentales (85 a 90 de los casos) aunque en
paiacuteses como China Meacutexico y Peruacute son mas prevalente las formas axonales La variante de Miller
Fisher constituye alrededor del 3 a 5 de los casos en occidente
TABLA 8 PATRONES DE COMPROMISO EN SINDROME GUILLAIN-BARRE
I Agudo inflamatorio desmielinizante (AIDP)
II Axonal
o Agudo motor y sensitivo axonal neuropatiacutea (AMSAN)
o Agudo motor axonal neuropatiacutea (AMAN)
III Sindrome Miller Fisher
IV Patrones Restringidos (asociacioacuten con SGB controvertida pueden ser variantes de AIDP)
como siacutendrome sensitivo puro pandisautonomiacutea variantes motoras restringidas y otras
FORMA DESMIELINIZANTE INFLAMATORIA AGUDA (AIDP)
El cuadro cliacutenico claacutesico es de relativo faacutecil diagnoacutestico y se basa en criterios diagnoacutesticos definidos
por Asbury y Cornblath en 1995 (TABLA 9) Los criterios requeridos para el diagnoacutestico incluyen
debilidad progresiva en maacutes de un miembro y arreflexia El grado de compromiso variacutea desde miacutenima
debilidad en las piernas con o sin ataxia a paraacutelisis de extremidades tronco y musculatura inervada
por los pares craneanos incluyendo paraacutelisis bulbar facial y oftalmoplejia En nintildeos es frecuente el
inicio con dolor o parestesias en extremidades inferiores
Se produce una progresioacuten ascendente de la debilidad la que llega a su maacuteximo en 2 semanas en el
75 de los casos 3 semanas en el 80 y 4 semanas en maacutes del 90 de los casos En los casos maacutes
graves puede presentarse inestabilidad vasomotora hipertensioacuten arritmias cardiacuteacas y secrecioacuten
inapropiada de hormona antidiureacutetica Alrededor del 5 de los pacientes presentan oftalmoparesia
ocasionalmente de gravedad tal que hace plantear una miastenia o botulismo y edema de papila en
menos del 5
Si la debilidad progresa o recidiva despueacutes de las 8 semanas desde el inicio se considera el diagnoacutestico
de Polineuropatiacutea Inflamatoria Desmielinizante Croacutenica
TABLA 9 CRITERIOS DIAGNOacuteSTICOS DE SIacuteNDROME GUILLAIN-BARRE
Criterios Necesarios Criterios de Sosteacuten Criterios exclusioacuten
Debilidad de extremidades
progresiva simeacutetrica
Signos sensitivos leves Otras causes de
neuropatiacutea aguda (Ej
Porfiria difteria)
Arreflexia (o hiporreflexia) Compromiso nervios craneales
especialmente el 7deg (50 casos)
14
Progresioacuten lt 4 semanas Disfuncioacuten autonoacutemica
LCR proteiacutena elevada (despueacutes de
la 1 a semana)
LCR ceacutelulas lt 20
Electrofisiologiacutea caracteriacutesticas de
desmielinizacioacuten
LABORATORIO
Es caracteriacutestica la elevacioacuten de la concentracioacuten de proteiacutenas en el liacutequido cefalorraquiacutedeo sin
aumento de celularidad (lt 10 ceacutelulas por mm3)
El estudio electrofisioloacutegico se considera indispensable para el diagnoacutestico ya que tiene implicancias
en el tratamiento y pronoacutestico Los signos electrofisioloacutegicos maacutes precoces son la ausencia de reflejo
H la disminucioacuten en la amplitud de los potenciales musculares evocados por electroestimulacioacuten
(CMAP) y bloqueo de conduccioacuten Posteriormente se produce enlentecimiento de la velocidad de
conduccioacuten mayor en segmentos proximales con prolongacioacuten de la latencia de la onda F La
presencia de fibrilaciones y ondas positivas se correlaciona con compromiso axonal Para el
diagnostico electrofisioloacutegico deben cumplirse los criterios de Delanoe y cols
La resonancia magneacutetica con gadolinio puede demostrar refuerzo de raiacuteces o nervios perifeacutericos en
algunos pacientes pero estos hallazgos no son especiacuteficos y no se requieren para el diagnoacutestico Su
indicacioacuten se relaciona maacutes bien al descarte de patologiacutea medular en casos atiacutepicos
NEUROPATIacuteA AXONAL MOTORA AGUDA (AMAN)
La Neuropatiacutea Axonal Motora Aguda corresponde a la forma epideacutemica descrita en China asociada
con Campylobacter Jejuni Se han ido reconociendo con mayor frecuencia casos esporaacutedicos en
paiacuteses occidentales especialmente Ameacuterica Latina donde podriacutean alcanzar a un 40 de los casos de
SGB Las diferencias cliacutenicas con la AIDP consisten en la ausencia de sintomatologiacutea sensitiva y
reflejos osteotendinosos en ocasiones conservados o incluso hiperactivos Los pacientes con la
forma axonal motora pura tienden a tener un mejor pronoacutestico y una recuperacioacuten similar a la AIDP
probablemente relacionado a degeneracioacuten distal de axones maacutes que a degeneracioacuten difusa El
tratamiento de eleccioacuten seriacutea la inmunoglobulina IV ya que se ha descrito falta de respuesta a la
plasmafeacuteresis
NEUROPATIacuteA AXONAL SENSITIVO MOTORA AGUDA (ASMAN)
Corresponde a la primera descripcioacuten del tipo axonal de Guillain Barre en 1986 por Feasby y cols que
generoacute controversia ya que hasta entonces solo se aceptaba la forma desmielinizante Es maacutes
frecuente en adultos con destruccioacuten axonal y recuperacioacuten lenta y parcial
SINDROME MILLER FISHER
Descrito en 1956 por C Miller Fisher se caracteriza por la presencia de ataxia de extremidades
arreflexia y oftalmoplejia externa Corresponde al 5 de los casos en adultos y 1 de los casos en
edad pediaacutetrica Mas del 90 de los casos tienen anticuerpos IgG antiganglioacutesido anti-GQ1b
15
PATOLOGIacuteA EN SGB
En la forma desmielinizante aguda (AIDP) existe inflamacioacuten focal y difusa con infiltracioacuten linfociacutetica y
de macroacutefagos afectando fibras sensitivas y motoras con mayor compromiso de raiacuteces y plexos
proximales adyacentes En estudios de autopsias en enfermedad de pocos diacuteas de evolucioacuten Hafer-
Macko y cols describen una activacioacuten del complemento en toda la superficie de la ceacutelula de
Schwann con posterior vacuolizacioacuten de la mielina La activacioacuten de complemento seriacutea consecuencia
de la adherencia de anticuerpos a epiacutetopos en la membrana mas externa de la ceacutelula de Schwann y
esta activacioacuten generariacutea apertura poros entrada de calcio a la ceacutelula y activacioacuten de enzimas
proteasas y fosfolipasas capaces de degradar las proteiacutenas de la mielina Lipopolisacaacuteridos aislados de
C Jejuni comparten epiacutetopos glicoconjugados con el nervio perifeacuterico incluyendo GM1 GQ1b y
GD1a
La patologiacutea de las formas axonales se caracteriza por no presentar inflamacioacuten El hallazgo principal
es la degeneracioacuten axonal El ataque inmune primario en estas formas parece estar dirigido a los
nodos motores de Ranvier exista o no degeneracioacuten axonal
En la ASMAN el ataque inmune se dirige a nodos de Ranvier de fibras motoras y sensitivas con la
misma secuencia de fenoacutemenos descritos para la AMAN
1) activacioacuten de complemento
2) adhesioacuten de macroacutefagos a los nodos
3) apertura de espacios periaxonales
4) migracioacuten de macroacutefagos a los espacios periaxonales
5) contraccioacuten axonal consecuente y degeneracioacuten axonal
DIAGNOacuteSTICO DIFERENCIAL
Se deben considerar cuadros frecuentes en nintildeos como poliomielitis (virus polio vacuna) o
infecciones virales que determinan cuadros tipo polio Si hay compromiso del sistema nervioso central
considerar la encefalomielitis aguda diseminada y si el curso se prolonga maacutes allaacute de las 4 semanas la
Poliradiculoneuritis desmielinizante inflamatoria croacutenica (CIDP) En cuadros con compromiso sensitivo
o esfinteriano grave o persistente debe descartarse una mielopatiacutea en primer teacutermino una
compresioacuten medular La peacuterdida temprana de reactividad pupilar debe hacer sospechar un Botulismo
Otros cuadros a considerar incluyen la Difteria Polirradiculopatiacutea de Lyme Porfiria (dolor abdominal
convulsiones psicosis) Miastenia Gravis Dermatomiositis aguda e intoxicacioacuten por oacutergano fosforados
TRATAMIENTO
Todo paciente debe ser hospitalizado en un centro con UCI y experiencia en el manejo de esta
patologiacutea La plasmafeacuteresis y las inmunoglobulinas intravenosas (IgG IV) han demostrado similar
eficacia acelerando la recuperacioacuten aunque no disminuyen la mortalidad En nintildeos por las
dificultades que plantea llevar a cabo una plasmafeacuteresis completa se acepta como tratamiento de
primera liacutenea la Inmunoglobulina IV en dosis total de 2 gramoskg de peso administradas en 2 a 5
diacuteas En el uso de plasmafeacuteresis se recomienda recambio plasmaacutetico de 4 sesiones (50mlkg cu) para
las formas moderadas a graves y 2 sesiones para las formas leves
16
La decisioacuten de tratar con plasmafeacuteresis o inmunoglobulinas depende del estado funcional Se
considera adecuado tratar incluso a los pacientes ambulantes pero que no logran caminar maacutes de 5
metros sin asistencia Los corticoides no mejoran la evolucioacuten respecto al placebo
Otras medidas de importancia incluyen cuidar posicionamiento prevenir la aparicioacuten de contracturas
y escaras y asegurar un aporte caloacuterico proteico adecuado
Un 30 de los pacientes requiere ventilacioacuten asistida un 85 se recupera ad integrum y la mortalidad
es de alrededor de un 5 a 15 Entre un 5-10 presentaraacuten una Polineuropatiacutea Desmielinizante
Inflamatoria Croacutenica
POLIRRADICULONEUROPATIacuteA CROacuteNICA DESMIELINIZANTE INFLAMATORIA (CIDP )
Es un cuadro comuacuten probablemente subdiagnosticado y tratable con una prevalencia estimada de
05 por 100000 nintildeos y 1 a 2 por 100000 adultos
La semejanza cliacutenica con la variedad aguda y los efectos beneficiosos del tratamiento
inmunomodulador apuntan a una patogenia inmunomediada El espectro de la presentacioacuten cliacutenica se
ha ampliado significativamente como tambieacuten las herramientas diagnoacutesticas y las opciones
terapeacuteuticas
La forma claacutesica se manifiesta por debilidad proximal y distal en ocasiones muy prominente proximal
con compromiso axial y de flexores de cuello pudiendo ser asimeacutetrica con hipo o arreflexia la
alteracioacuten sensitiva suele ser leve distal y de predominio en extremidades inferiores dolorosa o
restringida a umbrales de sensibilidad vibratoria Puede acompantildearse de alteraciones autonoacutemicas
como alteraciones miccionales o sindrome de Horner y en algunos casos de compromiso de sistema
nervioso central manifestado por papiledema mielopatiacutea o ataxia o puramente imagenoloacutegico con
alteraciones desmielinizantes en neuroeje
Este cuadro se instala en un periacuteodo mayor a 8 semanas separaacutendose asiacute del SGB La evolucioacuten
cliacutenica puede ser croacutenica recurrente maacutes frecuente en nintildeos monofaacutesica o progresiva en meses o
incluso antildeos
Los estudios de conduccioacuten muestran desmielinizacioacuten y existe elevacioacuten de proteiacutenas en el LCR La
Resonancia Magneacutetica de meacutedula espinal pueden mostrar captacioacuten multirradicular del medio de
contraste paramagneacutetico El diagnoacutestico se basa esencialmente en cliacutenica y electrofisiologiacutea siendo el
estudio de LCR y la Biopsia de Nervio controvertidos en cuando a su utilidad para el diagnoacutestico
III NEUROPATIacuteAS ASOCIADAS A CUADROS NEUROMETABOacuteLICOS YO NEURODEGENERATIVOS Pueden ser axonales o desmielinizantes y constituir un elemento prominente que permite orientar al
diagnoacutestico Las maacutes frecuentes se presentan en la TABLA 10
17
TRATAMIENTO
Medidas generales
Mantencioacuten de peso adecuado evitando sobrepeso
Kinesiterapia destinada a fortalecer musculatura proximal y prevenir contracturas
Uso de zapatos adecuado oacutertesis tibioperoneas o cirugiacuteas correctivas (tenotomiacutea de Aquiles
artrodesis)
Medidas especiacuteficas (seguacuten la causa)
- Consejo geneacutetico en las Neuropatiacuteas hereditarias
- Inmunoglobulina hiperinmune y plasmafeacuteresis en Guillain Barreacute
- Corticoesteroides Inmunoglobulina hiperinmune y plasmafeacuteresis en la Polineuropatiacutea Croacutenica
Desmielinizante Inflamatoria
- Tratamiento del cuadro de base en las neuropatiacuteas asociadas a trastornos inmunoloacutegicos y
metaboacutelicos
- Suspender exposicioacuten al toacutexico en las neuropatiacuteas de ese origen
ENFERMEDADES DE LA UNION NEUROMUSCULAR
Pueden dividirse en trastornos adquiridos como la Miastenia Gravis la Miastenia neonatal transitoria
y el Botulismo Infantil y hereditarios que comprenden los Siacutendromes Miasteacutenicos Congeacutenitos
SINDROMES MIASTEacuteNICOS CONGEacuteNITOS (TABLA 11)
Aunque poco frecuentes la presencia de siacutentomas miasteacutenicos en un nintildeo debe hacer plantear esta
posibilidad y considerarlos en el diagnoacutestico diferencial del recieacuten nacido hipotoacutenico y algunos casos
de artrogriposis
TABLA 10 NEUROPATIacuteAS ASOCIADAS A CUADROS NEUROMETABOacuteLICOS Y0 NEURODEGENERATIVOS
Axonales Desmielinizantes
Ataxia de Friedreich
Neuropatia axonal gigante
Mitocondriales
Tirosinemia
Enfermedad de Fabry
Chediak Higashi
Ataxia telangiectasia
Adrenomieloneuropatiacutea
A- betalipoproteinemia
Glicoproteiacutenas
Sindrome de Cockayne
Enfermedad de Farber
Leucodistrofia de Krabbe
Leucodistrofia metacromaacutetica
Enfermedad de Refsum
Distrofia Muscular Congeacutenita merosina (-)
PelizaeusMerzbacher
Niemann-Pick
18
La mayoriacutea son de presentacioacuten precoz (infancia o preescolar) a excepcioacuten de algunos siacutendromes de
canal de acetilcolina lento y la miastenia familiar de cinturas sin embargo pueden evolucionar hacia
formas menos severas dificultando distinguir estos cuadres de la miastenia autoinmune en el nintildeo
mayor Dos cuadros importantes de conocer son la Miastenia Familiar Infantil (autosoacutemica recesiva) y
el siacutendrome de Canal Lento (autosoacutemico dominante) que presentan un tratamiento maacutes especiacutefico y
mejor pronoacutestico La fluctuacioacuten marcada de siacutentomas sugiere una MG Congeacutenita con apnea
episoacutedica el compromiso pupilar con respuesta fotomotora lenta una deficiencia de
acetilcolinesterasa en la placa neuromuscular La mayoriacutea de los cuadros excepto este uacuteltimo
responden al uso de anticolinesteraacutesicos Otras alternativas terapeacuteuticas a considerar incluyen la 4-
aminopiridina agente liberador de acetilcolina de mayor efectividad en los siacutendromes de canales
raacutepidos y la quinidina o fluoxetina en los siacutendromes de canales lentos
TABLA 11 SIacuteNDROMES MIASTEacuteNICOS CONGEacuteNITOS
1) DEFECTOS PRESINAacutePTICOS
a Miastenia Gravis Congeacutenita con apnea episoacutedica (Familiar infantil) defecto en resiacutentesis o
movilizacioacuten de Acetilcolina (Ach)
b Pobreza de vesiacuteculas sinaacutepticas y liberacioacuten reducida de Ach
c Tipo Lambert-Eaton
2) DEFECTO SINAacutePTICO
a Deficiencia de Acetilcolinesterasa (AChE) en unioacuten neuromuscular
3) DEFECTOS POST-SINAacutePTICOS TRASTORNOS DE RECEPTORES DE ACH (ACHR)
a anormalidades cineacuteticas en la funcioacuten de AchR
b Nuacutemero Reducido de AchR en UNM
c Respuesta aumentada a Ach siacutendromes de canal AchR lento
d Cierre retrasado del canal
e Reaperturas repetidas de canal
f Respuesta reducida a Ach siacutendromes canal raacutepido
g Trastornos sub unidad
h Nuacutemero normal de AchRs en UNM
i Respuesta Reducida a ACh
ii Baja afinidad por Ach de AchR
iii Baja Probabilidad de apertura del canal
iv Alta conductancia y cierre raacutepido de receptores ACh
i Nuacutemero aumentado de AchRs en UNM
i Siacutendromes canal de AchR L262M
ii Sin anormalidades cineacuteticas en funcioacuten de AchR
iii Nuacutemero Reducido de AchRs en UNM
iv mutaciones AchR generalmente subunidad
19
MIASTENIA GRAVIS (MG) AUTOINMUNE
La Miastenia Gravis (MG) cuyo nombre proviene del latiacuten y griego y significa ldquodebilidad muscular
graverdquo es un trastorno caracterizado cliacutenicamente por una debilidad despueacutes de la actividad muscular
repetida o sostenida que mejora con el reposo La caracteriacutestica cardinal de la enfermedad es la
fatigabilidad Los nintildeos muestran progresivo compromiso a lo largo del diacutea con fluctuaciones de la
debilidad o de la ptosis
Tiene una prevalencia estimada de 15 x 100000 habitantes y una incidencia de 11 x 100000
habitantes por antildeo La MG juvenil que se manifiesta antes de los 15 antildeos de edad representa entre el
10 y 20 del total de casos en poblacioacuten occidental Un 4 de los casos se presenta antes de los 10
antildeos y solo entre 1 y 2 en el lactante menor de 2 antildeos Antes de la pubertad no existe preferencia
por sexos pero en edades posteriores es maacutes frecuente en las nintildeas Las diferencias demograacuteficas
reportadas pueden representar diferente predisposicioacuten geneacutetica o factores desencadenantes y
tambieacuten pueden influir en la respuesta a la terapia
CLINICA
Claacutesicamente se presenta con ptosis uni o bilateral y diplopia con conservacioacuten del reflejo pupilar
fotomotor de inicio relativamente suacutebito en maacutes del 80 de los pacientes Sin embargo solo en un
15 la debilidad se mantiene en los muacutesculos extraoculares La generalizacioacuten de la fatigabilidad
ocurre en los primeros 6 meses de la enfermedad en la mayoriacutea de los pacientes Los muacutesculos
faciales flexores del cuello y extensores de la muntildeeca son los maacutes afectados Especial importancia
reviste la aparicioacuten de siacutentomas bulbares manifestados por dificultad para tragar con salida de
liacutequidos por la nariz o cambios en la voz La variabilidad de los siacutentomas y de la distribucioacuten de la
debilidad y la fatigabilidad como siacutentoma inespeciacutefico que puede ser atribuida a otros cuadros como
depresioacuten o conversioacuten son causas de retraso en el diagnoacutestico La forma de comienzo con crisis
miasteacutenica es una emergencia meacutedica que ocurre entre el 7 y 10 de los pacientes con MGJ con maacutes
frecuencia en los post puacuteberes Los siacutentomas oculares suelen dominar el cuadro en tanto los bulbares
determinar la gravedad La fatigabilidad y debilidad muscular en MG aumenta con la actividad stress
yo altas temperaturas y mejora luego de periodos de reposo y con el friacuteo
Existen diferentes clasificaciones cliacutenicas de las cuales las maacutes utilizadas son las de Osserman basada
en instalacioacuten de la debilidad y compromiso muscular preferente (TABLA 12) y Oosterhius basada en
gravedad del compromiso (TABLA 13) de gran utilidad en seguimiento cliacutenico
TABLA 12 CLASIFICACIOacuteN DE OSSERMAN (OSSERMAN 1958)
Grupo I Ocular Grupo II A Generalizada leve Grupo II B Generalizada Moderada a Grave o compromiso bulbar o ambos Grupo III Crisis Miasteacutenica Aguda-Grave en semanasmeses Grupo IV Tardiacutea-severa marcado compromiso bulbar
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TABLA 13 CLASIFICACIOacuteN CLIacuteNICA SEGUN GRADO DE SEVERIDAD (Oosterhius 1992)
Clase 0 Normal
Clase 1 Miacutenimas alteraciones
Clase 2 Claros signos post ejercicio
Clase 3 Claros signos en reposo
Clase 4 Soporte permanente en AVD
Clase 5 Soporte respiratorio
DIAGNOSTICO
La historia y examen cliacutenico orientan fuertemente al diagnostico Los antecedentes familiares y el
examen de los padres y hermanos puede orientar hacia un siacutendrome miasteacutenico congeacutenito
Examen de estimulacioacuten repetitiva en defectos presinaacutepticos se registra un incremento en amplitud
mayor al 200 del potencial de accioacuten muscular con estimulo eleacutectrico de alta frecuencia En
defectos post sinaacutepticos como Miastenia Gravis se registra un decremento patoloacutegico (gt 15 en el
quinto potencial) con la estimulacioacuten a baja frecuencia Tiene sensibilidad limitada (inferior a 60 en
Mistenias Gravis que no se han generalizado)
Prueba de Edrofonio (Tensiloacutenreg) El cloruro de edrofonio es un anticolinesteraacutesico que se une
temporalmente a la acetilcolinesterasa de la hendidura sinaacuteptica optimizando la unioacuten de la
Acetilcolina a los receptores post-sinaacutepticos mejorando transitoriamente los siacutentomas y signos de
Miastenia Gravis con mejoriacutea cliacutenica de la debilidad La dosis es 01 mgKg IV (o 015 mgKg IM o
sc que prolonga el efecto) precedido por una dosis de prueba de 001mgKg
Prueba de Neostigmina anticolinesteraacutesico similar al cloruro de edrofonio de inicio de accioacuten maacutes
lenta y de efecto maacutes prolongado se utiliza para evaluacioacuten diagnoacutestica cuando no se dispone de
edrofonio La dosis es 004 mgKg de administracioacuten subcutaacutenea teniendo disponible atropina en
dosis de 001mgKg para manejo de efectos adversos agudos
Electromiografiacutea de fibra uacutenica es la prueba maacutes sensible para detectar trastornos de la transmisioacuten
neuromuscular en vivo Permite evidenciar la variabilidad de los potenciales de accioacuten de fibras
aisladas que se incrementa en defectos de la UNM Requiere colaboracioacuten del paciente lo que limita
su uso en nintildeos
Anticuerpos contra receptores de acetilcolina (Ac antiRAch) Es el examen diagnoacutestico de mayor
sensibilidad y especificidad en Miastenia Gravis que confirma la naturaleza disinmune de esta
enfermedad Existen tres tipos de anticuerpos bloqueadores moduladores y de ligamiento Los Ac
antiRAch estaacuten presentes en un 75-85 de los pacientes con Miastenia Gravis generalizada y 50 de
Miastenias Oculares aunque teacutecnicas maacutes sensibles permiten detectar anticuerpos de baja afinidad en
maacutes del 60 de los pacientes seronegativos En aproximadamente el 50 de los pacientes
seronegativos se detectan anticuerpos contra una enzima quinasa muscular (Anti MuSK) involucrada
en la localizacioacuten de RACh en la unioacuten neuromuscular Generalmente presentan caracteriacutesticas
cliacutenicas atiacutepicas como debilidad selectiva facial bulbar de cuello o muacutesculos respiratorios con
21
marcada atrofia muscular y ocasionalmente con escaso compromiso de muacutesculos oculares Los
anticolinesteraacutesicos pueden agravar el cuadro En adultos es posible encontrar anticuerpos anti
muacutesculo estriado marcadores de Timoma
CONDICIONES ASOCIADAS
La hiperplasia del timo puede identificarse mediante tomografiacutea axial computada o resonancia
nuclear magneacutetica de mediastino La patologiacutea del timo muestra infiltrados linfociticos centros
germitativos y ceacutelulas mioides mostrando depoacutesitos de complemento A diferencia de los adultos en
los nintildeos no se describe la asociacioacuten con timoma El hipertiroidismo o hipotiroidismo puede
asociarse y agravar la Miastenia por lo que la funcioacuten tiroidea debe ser evaluada en forma perioacutedica
Infrecuentemente pueden asociarse otras enfermedades autoinmunes y asma Se ha descrito una alta
incidencia de crisis epileacutepticas por razones no aclaradas
Tratamiento Faacutermacos anticolinesteraacutesicos (neostigmina piridostigmina) e inmunomodulares o
inmunosupresores como esteroides azatioprina ciclofosfamida ciclosporina tacrolimo y mofetil
micofenolato y gammaglobulina endovenosa
La dosis oral recomendada de piridostigmina es de 7 mg Kgdiacutea o neostigmina 2 mg Kg diacutea dividida
en 5 a 7 dosis La dosis parenteral es de 130 la dosis oral
PLASMAFEacuteRESIS
La plasmafeacuteresis consiste en reemplazar de 1-15 veces el volumen de plasma con solucioacuten salina
albuacutemina o fraccioacuten de la proteiacutena plasmaacutetica a fin de reducir los tiacutetulos de Ac antiRAch seacutericos En los
pacientes con crisis miasteacutenicas estaacute indicada la plasmafeacuteresis seguida por gamma globulina
intravenosa En los nintildeos pequentildeos se prefiere gamaglobulina por su facilidad de administracioacuten Se
ha desarrollado una teacutecnica maacutes sofisticada para eliminar los Ac antiRAch empleando meacutetodos de
inmunoabsorcioacuten
TIMECTOMIacuteA
La timectomiacutea estaacute indicada en pacientes con alrededor de un antildeo de tratamiento con
anticolinesteraacutesicos y esteroides y en pacientes con crisis miasteacutenicas frecuentes con tiacutetulos elevados
de Ac antiRAch La viacuteas quiruacutergicas son trans-cervical trans-esternal y mediante toracotomiacutea lateral
con remocioacuten del timo bajo visioacuten toracospcoacutepica La eficacia no ha sido comparada con las otras dos
teacutecnicas La remisioacuten total ocurre entre el 35 y 65 de los pacientes post puacuteberes al cabo de los 3 antildeos
y asciende hasta el 85 al teacutermino de los 5 antildeos El resto de los pacientes presentan remisioacuten parcial
con disminucioacuten de siacutentomas y la mayoriacutea pueden ser manejados solamente con anticolinesteraacutesicos
Miastenia Neonatal Transitoria Ocurre en el 10 a 15 de hijos de madres miasteacutenicas por paso
transplacentario de Ac antiRAch o de inmunocitos La gravedad del cuadro en el recieacuten nacido no
siempre se correlaciona con la intensidad de los siacutentomas en la madre pudiendo presentarse en
madres en remisioacuten Debe sospecharse frente al antecedente de enfermedad materna en un recieacuten
22
nacido con llanto deacutebil ptosis disfagia o debilidad generalizada El tratamiento consiste en la
administracioacuten de anticolinesteraacutesicos viacutea oral o intramuscular
BOTULISMO INFANTIL La toxina botuliacutenica se une en forma irreversible a una subunidad de la
vesiacutecula presinaacuteptica (sinaptobrevina) impidiendo la liberacioacuten de acetilcolina En el lactante la toxina
es producida en el intestino colonizado por Clostridium Botulinum a partir de la ingestioacuten de miel
contaminada El cuadro cliacutenico se caracteriza por debilidad descendente progresiva precedido por
constipacioacuten y dificultad para la alimentacioacuten Al examen destaca paraacutelisis flaacuteccida arrefleacutectica con
compromiso bulbar y midriasis pupilar La confirmacioacuten diagnoacutestica es con el cultivo del
microorganismo en deposiciones aunque el estudio de estimulacioacuten repetitiva a alta frecuencia
permite un diagnoacutestico maacutes precoz El tratamiento requiere uso de ventilacioacuten asistida antibioacuteticos y
antitoxina por un periacuteodo de varias semanas
ENFERMEDADES DEL MUacuteSCULO
DISTROFIAS MUSCULARES
Las distrofias musculares son enfermedades hereditarias caracterizadas por debilidad muscular
progresiva debido a degeneracioacuten muscular Constituyen un grupo heterogeacuteneo de trastornos
causados por alteraciones en diferentes genes cuya identificacioacuten y la de sus productos ha permitido
categorizarlas y hacer maacutes preciso el diagnoacutestico
Caracteriacutesticas como la edad de inicio distribucioacuten de la debilidad velocidad de progresioacuten patroacuten de
herencia y compromiso de otros sistemas permiten una aproximacioacuten al diagnostico para dirigir el
estudio
La historia de la miologiacutea moderna se inicia con la identificacioacuten del gen de la distrofia muscular de
Duchenne el primer ejemplo de geneacutetica reversa que llevo a la identificacioacuten de la distrofina y
posteriormente muacuteltiples proteiacutenas de la membrana de la matriz extracelular y de la membrana del
nuacutecleo como responsables de las distintas formas de distrofia muscular
Los sistemas de clasificacioacuten actuales aun diferencian las distrofias musculares de acuerdo a las
formas cliacutenicas tradicionales y al patroacuten hereditario pero se ha incorporado la ubicacioacuten del gen
defectuoso y el producto anormal de eacuteste (ver en httpneuromuscularwustledu)
Pueden dividirse en dos grandes grupos Distrofinopatiacuteas (alteracioacuten de la proteiacutena distrofina) y
distrofias musculares no distrofinopaacuteticas (compromiso de otras proteiacutenas musculares)
DISTROFIAS MUSCULARES EN LA EDAD PEDIAacuteTRICA
DISTROFINOPATIacuteAS
Son de herencia ligada al cromosoma X en forma recesiva Esta entidad incluye en la actualidad no
soacutelo los cuadros claacutesicos de distrofia muscular de Duchenne y de Becker sino tambieacuten otros fenotipos
maacutes leves o outliers
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE Y BECKER
23
La Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) es una de las afecciones neuromusculares maacutes frecuente y
graves en la infancia Su nombre se debe a la descripcioacuten realizada por Guillaume Amand Duchenne
(1806-1875) Corresponde a una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X heredada en un 70 de
los casos El gen mutado en los pacientes con DMD y DMB se localiza en el brazo corto del
cromosoma X en la banda Xp219 consta de 2300 kb y 79 exones se transcribe en un ARNm de
aproximadamente 14 kb que codifica para una proteiacutena de 427 kD y 3685 aminoaacutecidos llamada
distrofina La distrofina estaacute localizada bajo la membrana celular de las fibras del muacutesculo cardiacuteaco y
esqueleacutetico y constituye un 0002 del total de las proteiacutenas del muacutesculo Funciona como una
proteiacutena que une el citoesqueleto con la matriz extracelular y se asocia al complejo glicoproteiacutena
estabiliza al complejo y evita su degradacioacuten
La mayoriacutea de las mutaciones identificadas son deleciones (65 en DMD y 85 en DMB) y
duplicaciones en el gen (6 a 10) El resto corresponde a mutaciones puntuales pequentildeas
inserciones o deleciones Las teacutecnicas maacutes utilizadas en el anaacutelisis geneacutetico incluyen PCR (polimerase
chain reaction reaccioacuten de polimerasa en cadena) y anaacutelisis de Southern Blot La PCR multiplex de 18
exones puede detectar hasta el 98 de las deleciones Estas mutaciones dan origen a una proteiacutena
truncada que es raacutepidamente degradada con la consiguiente alteracioacuten de todo el complejo de
proteiacutenas asociado a ella La base molecular de las diferencias entre la DMD y DMB se relaciona a la
disrupcioacuten (en la DMD) o preservacioacuten (en DMB) del marco de lectura de los aminoaacutecidos La
cantidad y calidad de la distrofina variacutea en los distintos fenotipos En la distrofia muscular de
Duchenne existe ausencia praacutecticamente completa de la distrofina (menos del 3) En la DM de
Becker la distrofina es de peso molecular anormal (habitualmente de menor tamantildeo) y en menor
cantidad de lo normal Los pacientes con niveles de distrofina entre 3 y 15 desarrollan un fenotipo
intermedio
Se estima una prevalencia para la DMD de 1 en 3500 (29 per 10000) recieacuten nacidos hombres y para
la distrofia Becker de 1 en 18518 (05 per 10000)
Caracteriacutesticas cliacutenicas
A pesar de que la histologiacutea y el laboratorio muestran alteraciones desde el nacimiento el diagnoacutestico
se realiza en promedio a los 5 a 7 antildeos cuando la debilidad y la alteracioacuten de la marcha se hacen
evidentes La debilidad es predominantemente proximal afectando primero cintura peacutelvica y
extremidades inferiores y posteriormente cintura escapular extremidades superiores Se manifiesta
por torpeza en la marcha dificultad para subir escaleras para correr y caiacutedas frecuentes La debilidad
muscular es progresiva con peacuterdida de la marcha antes de los 13 antildeos
Al examen fiacutesico destaca hipertrofia de las pantorrillas y frecuentemente de vasto lateral de
cuaacutedriceps gluacuteteos infraespinoso y deltoides La debilidad y contractura de flexores de caderas y del
tendoacuten de Aquiles originan una hiperlordosis lumbar compensatoria marcha basculante o anadina y
arreflexia o hiporreflexia de predominio proximal Presentan dificultad para pararse del suelo
ocupando la maniobra conocida como Signo de Gowers en que el nintildeo se levanta apoyando las
manos en las rodillas hasta llegar a la posicioacuten erecta El curso natural es siempre de un deterioro
progresivo de la fuerza muscular y peacuterdida de la marcha antes de los 13 antildeos Este deterioro puede
adelantarse a consecuencia de enfermedades intercurrentes o intervenciones quiruacutergicas con reposo
24
prolongado Las contracturas y escoliosis representan las principales complicaciones La mayoriacutea de
los pacientes fallece hacia los 20 antildeos a causa de insuficiencia respiratoria o infecciones pulmonares
El compromiso de muacutesculo liso se manifiesta por trastornos gastrointestinales dilatacioacuten gaacutestrica
aguda y retardo en el vaciamiento gaacutestrico
Compromiso Sistema Nervioso Central
La ocurrencia frecuente de deacuteficits de habla y desarrollo del lenguaje memoria verbal a corto plazo y
procesamiento fonoloacutegico asiacute como retrasos cognitivos y trastornos especiacuteficos del aprendizaje estaacuten
bien documentados Existe ademaacutes riesgo aumentado de trastornos del comportamiento incluyendo
oposicionismo trastorno de deacuteficit de atencioacuten trastorno obsesivo compulsivo y trastornos del
espectro autista
Estimaciones de la prevalencia de retardo mental en nintildeos con DMD fluctuacutean entre 20 hasta un
50 en algunos estudios Dos isoformas de la Distrofina Dp71 y Dp140 se han implicado en el
retardo mental en nintildeos con DMD pero no todos los nintildeos afectados tienen deleciones detectables en
estas regiones del gen
Compromiso Cardiaco
La miocardiopatiacutea dilatada es de inicio precoz en DMD Se ha descrito en el 25 de nintildeos a los 6 antildeos
de edad y en el 59 a los 10 antildeos Praacutecticamente todos los adultos presentan miocardiopatiacutea
significativa aunque se reconoce como la causa de muerte en soacutelo el 20 El tratamiento con
corticoides tiene un efecto protector para la aparicioacuten de disfuncioacuten ventricular Estudios realizados
sugieren que el uso precoz de bloqueadores de receptores de angiotensina II o inhibidores de la
enzima convertidora de angiotensina tendriacutea un efecto protector en este grupo de pacientes
No hay correlacioacuten entre gravedad de la debilidad y miocardiopatiacutea por lo que la funcioacuten cardiaca
debe ser evaluada perioacutedicamente mediante ecografiacutea para detectar alteraciones sub cliacutenicas de la
contractibilidad y relajacioacuten del muacutesculo Se recomienda un ecocardiograma y ECG en el momento del
diagnoacutestico cada 2 antildeos hasta los diez antildeos de edad y anualmente despueacutes de los diez antildeos
Compromiso Osteoarticular
Aproximadamente un 21 de los nintildeos presentan fracturas relacionadas a caiacutedas frecuentes y a
osteoporosis propia de la falta de movilidad y agravada por el tratamiento corticoesteroidal Las maacutes
frecuentes son a nivel de columna vertebral habitualmente asintomaacuteticas
La debilidad de los muacutesculos intercostales y diafragma conduce a escoliosis progresiva que se hace
evidente cuando el nintildeo ha perdido la marcha y que es de manejo quiruacutergico
Compromiso Respiratorio
La debilidad afecta la funcioacuten pulmonar provocando hipoventilacioacuten alteraciones en el intercambio
gaseoso y en la actividad mucociliar provocando hipercapnia especialmente nocturna con trastornos
del suentildeo y malestar y somnolencia durante el diacutea Se ha demostrado que la ventilacioacuten no invasiva es
efectiva en el manejo de los siacutentomas y aumenta la sobrevida
DIAGNOacuteSTICO
El diagnoacutestico se basa en la historia cliacutenica y el examen fiacutesico siendo importante la historia familiar de
individuos afectados en la liacutenea materna
25
El examen maacutes utilizado es la medicioacuten de niveles de Creatinkinasa seacuterica habitualmente
aumentados en maacutes de 10 veces los valores normales Otras enzimas con valores aumentados
incluyen la Aldosa LDH y transaminasas
La biopsia muscular muestra degeneracioacuten de fibras musculares con reemplazo por tejido conectivo y
el estudio con inmunomarcacioacuten con anticuerpos anti-distrofina confirma la ausencia de la proteiacutena
distrofina El estudio geneacutetico realizado mediante teacutecnica de PCR detecta un 70 de las mutaciones
Hacer un diagnoacutestico precoz tiene implicancias para el paciente y para su familia ya que 60-70 de las
madres son portadoras de la mutacioacuten
TRATAMIENTO
El tratamiento comuacuten a la mayoriacutea de las distrofias musculares tiene por objetivo mejorar la calidad
de vida prevenir complicaciones y mantener la deambulacioacuten autoacutenoma el mayor tiempo posible Se
basa principalmente en mantener vida activa enfatizando posturas adecuadas y prevencioacuten de
contracturas y evitar sobrepeso y reposo prolongado Es importante mantener escolaridad con las
adaptaciones curriculares necesarias La terapia fiacutesica se dirige a preservar la fuerza muscular y
prevenir contracturas capacitando a los padres para la realizacioacuten de ejercicios de elongacioacuten
diariamente e indicando uso nocturno de oacutertesis tibio-peroneas para prevenir el equinovaro y oacutertesis
isquio-pie para mantener la marcha seguacuten requerimiento Entrenamiento en fuerza o programas de
ejercicio aeroacutebico pueden mejorar la funcioacuten muscular y cardiorespiratoria y evitar la atrofia por
desuso sin embargo el ejercicio excesivo puede causar progresioacuten maacutes raacutepida de la enfermedad
El tratamiento quiruacutergico incluye tenotomiacuteas para correccioacuten de contracturas (debe ser evaluado
cuidadosamente por riesgo de deterioro asociado a reposo y posibilidad de hipertermia maligna) y
correccioacuten quiruacutergica de escoliosis La ventilacioacuten asistida no invasiva nocturna o permanente en
pacientes con hipoventilacioacuten sintomaacutetica mejora la calidad de vida y aumenta la supervivencia
Los corticoesteroides son hasta el momento el uacutenico tratamiento que modifica la evolucioacuten natural de
la enfermedad aumentando el tiempo de marcha autoacutenoma dos antildeos en promedio y con efecto
positivo en funcioacuten pulmonar y cardiaca Los corticoesteroides maacutes utilizados son la prednisona y el
deflazacort No existe consenso sobre la edad de inicio y o de suspensioacuten del tratamiento o el
esquema a emplear La Academia Americana de Neurologiacutea basada en estudios controlados
randomizados recomienda 075 mgkgdiacutea de prednisona o 09 mgkg diacutea de deflazacort similares
en su efectividad El esquema intermitente 10 diacuteas con y 10 diacuteas sin tratamiento no ha sido estudiado
adecuadamente
El rol de la suplementacioacuten de calcio y vitamina D es auacuten controversial Se recomienda adecuar la
dieta y exposicioacuten al sol para mejor aporte de Calcio y vitamina D y suplementar esta uacuteltima si la
concentracioacuten seacuterica cae bajo 20 nglt No hay evidencia que apoye el uso profilaacutectico de
bifosfonatos pero si estaacuten indicados en presencia de fractura vertebral
Actualmente existen protocolos de investigacioacuten que apuntan a la modificacioacuten de la expresioacuten geacutenica
pre-ARNm en los transcritos anormales producto de la mutacioacuten en el gen DMD Las dos estrategias
representativas de este enfoque son la lsquoomisioacuten o salto del exoacutenrsquo (exon skipping) y la lsquoomisioacuten o
translectura del codoacuten de parorsquo (stop codon read through) o la modulacioacuten farmacoloacutegica de otros
genes que influyen en el fenotipo distroacutefico como la utrofina o la miostatina
ESCOLARIDAD
26
Un aspecto frecuentemente considerado erroacuteneamente de baja prioridad es la insercioacuten escolar de los
nintildeos Es importante mantener escolaridad con las adaptaciones curriculares y apoyo psicoloacutegico
necesarios de acuerdo al perfil cognitivo y siacutentomas asociados y tratamiento de trastornos del
aprendizaje El Trastorno por Deacuteficit de Atencioacuten con o sin hiperactividad es muy frecuente y requiere
tratamiento ambiental y farmacoloacutegico apropiado
DISTROFIA MUSCULAR DE BECKER
La edad de inicio de los siacutentomas es entre los cinco y los quince antildeos con una edad promedio de 12
antildeos El compromiso cliacutenico es menor con afectacioacuten cardiacuteaca y cognitiva no tan comunes o tan
graves como en distrofia de Duchenne La escoliosis es infrecuente y las contracturas habitualmente
se reducen soacutelo al tendoacuten de Aquiles Los pacientes con distrofia de Becker mantienen la marcha maacutes
allaacute de los 16 antildeos y hasta la edad adulta El fallecimiento es secundario a insuficiencia respiratoria o
miocardiopatiacutea entre los 30 y 60 antildeos con un promedio a los 40 antildeos El espectro incluye pacientes
con estudios geneacutetico moleculares o de distrofina positivos y con inicio de los siacutentomas despueacutes de los
40 antildeos estos pacientes se clasifican como DMB benigna
El patroacuten de compromiso muscular es similar a la DMD con compromiso inicial de cintura peacutelvica y
cuaacutedriceps e hipertrofia de pantorrillas El compromiso de miembros superiores es maacutes tardiacuteo
alrededor de los 30 antildeos Aproximadamente el 25 de casos se presentan con dolor o calambres de
las pantorrillas durante el ejercicio El valor de CK estaacute muy aumentado El diagnostico diferencial es
con las distrofias de las cinturas en los casos sin historia familiar
Otras formas de presentacioacuten de las Distrofinopatiacuteas incluyen miocardiopatiacutea dilatada mialgias y
calambres con el ejercicio miopatiacutea aislada del cuaacutedriceps y portadoras sintomaacuteticas de distrofia
muscular de Duchenne y Becker Las portadoras de DMD pueden tener miocardiopatiacutea dilatada o
alteraciones cardiacuteaca subcliacutenicas
DISTROFIAS NO DISTROFINOPAacuteTICAS
DISTROFIAS DE CINTURAS
Son un grupo extenso de enfermedades que comparten la presencia de debilidad proximal en cintura
escapular yo peacutelvica de caraacutecter progresivo pero con cliacutenica muy variable aunque habitualmente la
musculatura facial y bulbar estaacuten preservadas La prevalencia es de 2100000 habitantes afectando a
hombres y mujeres La mayoriacutea son autosoacutemicas recesivas aunque tambieacuten hay descritas autosoacutemicas
dominantes (LGMD1) En general estas enfermedades afectan proteiacutenas estructurales de la ceacutelula
muscular que anclan el aparato contraacutectil al sarcolema de la ceacutelula y eacuteste con la matriz extracelular El
fallo de este sistema provoca que la ceacutelula sea sensible al estreacutes mecaacutenico durante la contraccioacuten
muscular y lleva a su ruptura Sin embargo en la LGMD tipo 2A la mutacioacuten afecta a una proteasa
citoplasmaacutetica denominada calpaiacutena La peacuterdida de fuerza muscular se inicia a edades muy variables
en los distintos cuadros desde los 3 hasta los 40 antildeos Algunas se acompantildean de miocardiopatiacutea y
habitualmente las cifras de CK estaacuten elevadas Existen formas graves que han sido agrupadas bajo el
nombre de ldquodistrofia muscular autosoacutemica recesiva de la infanciardquo (DMAR) que aun siendo
geneacuteticamente heterogeacuteneas no difieren fenotiacutepicamente Tienen cliacutenica semejante a la DMD pero
ambos sexos estaacuten afectados con gravedad y curso variable incluso en una misma familia Se inician
precozmente en la infancia perdiendo la marcha alrededor de los 10 antildeos La pseudohipertrofia de
pantorrillas es frecuente el desarrollo cognitivo es normal y fallecen hacia los 20 antildeos La CPK estaacute
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aumentada 10 a 50 veces la biopsia muestra signos distroacuteficos inespeciacuteficos y el diagnoacutestico se
establece en la actualidad mediante determinacioacuten de algunas de las proteiacutenas asociadas a distrofina
especialmente componentes del complejo sarcoglicano por lo que estas formas son llamadas
ldquosarcoglicanopatiacuteasrdquo
DISTROFIA FACIO ESCAPULO HUMERAL O ENFERMEDAD DE LANDOUZY ndashDEJERINE
La forma claacutesica se hereda en forma autosoacutemica dominante y el gen ha sido mapeado a 4q35 Su
presentacioacuten es extremadamente variable en su severidad y edad de inicio
La forma infantil con frecuencia esporaacutedica se inicia en los primeros antildeos y es raacutepidamente
progresiva con gran debilidad facial e inexpresividad La debilidad que puede ser asimeacutetrica
progresivamente compromete la cintura escapular y posteriormente pelviana con hiperlordosis
lumbar y desviacuteo anterior de la pelvis En ocasiones se asocia a epilepsia retardo mental e hipoacusia
DISTROFIA DE EMERY DREYFUSS
Se caracteriza cliacutenicamente por atrofia muscular y debilidad en una distribucioacuten escaacutepulo-peroneal
Generalmente se inicia en los brazos con debilidad del biacuteceps y triacuteceps con preservacioacuten relativa de
los muacutesculos deltoides que evoluciona posteriormente con debilidad distal de extremidades
inferiores Contracturas a nivel de codos y tendones de Aquiles con marcha en puntas de pies o
ocurren precozmente seguidas por contracturas de la columna vertebral con espina riacutegida La
miocardiopatiacutea es muy frecuente presentaacutendose con bloqueo auriculoventricular que puede llevar
muerte suacutebita en aproximadamente el 50 de los individuos afectados generalmente en la adultez
temprana
Existen dos formas geneacuteticas La maacutes frecuente es la recesiva ligada al cromosoma X relacionada a
una mutacioacuten en el gen de la proteiacutena de la membrana nuclear Emerina en Xq28 y una forma
autosoacutemica habitualmente dominante asociada a mutaciones en el cromosoma 1q21 que codifica
para Lamina AC constituyente fundamental de la lamina nuclear
DISTROFIAS MUSCULARES CONGEacuteNITAS
Es un grupo heterogeacuteneo de enfermedades caracterizadas por hipotoniacutea debilidad muscular y
contracturas presentes desde el nacimiento o de aparicioacuten dentro del primer antildeo de vida asociados a
cambios distroacuteficos en la biopsia muscular Se excluyen otras miopatiacuteas congeacutenitas del recieacuten nacido
como tambieacuten la distrofia miotoacutenica congeacutenita La creatinkinasa puede estar normal o elevada y la
electromiografiacutea es miopaacutetica Existe una forma claacutesica y otras asociadas a alteraciones oculares
(corneales cataratas displasias retinianas) y malformaciones cerebrales como los siacutendromes de
Walker-Warburg y Muacutesculo ndash oacuteculo ndash cerebro y la DMC de Fukuyama de alta prevalencia en Japoacuten
que se asocia a alteraciones tipo paquigiria y polimicrogiria Las formas con deacuteficit de laminina alfa-2
(merosina) proteiacutena constituyente de la matriz extracelular seriacutean maacutes severas y puede asociarse
alteracioacuten difusa de la sustancia blanca cerebral
El conocimiento en geneacutetica y biologiacutea molecular de las DMCs han progresado raacutepidamente siendo la
clasificacioacuten continuamente actualizada accesible en httpwwwmusclegenetableorg Las DMC mas
frecuentes se resumen en la TABLA 14
TABLA 14 TIPOS MAS COMUNES DE DMC
1 Alteraciones en el complejo distrofinaglicoproteiacutenas ndash matiz extracelular
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- DMC con deficiencia del merosina (tipo 1A )
2 Alteraciones del colaacutegeno VI
- Tipo Ullrich y miopatiacutea de Bethlem
3 Alteraciones de la glicosilacioacuten de alfa-distroglicanos
- DMC fukuyama
- ldquoMuacutesculo-ojo-cerebrordquo
- Siacutendrome del Walker-Warburg
- Tipo 1C
- Tipo 1D
4 Deficiencia de alfa 7 integrina
5 Sin relacioacuten con complejo distrofinaglicoproteiacutenas ndash matiz extracelular
- DMC con columna vertebral riacutegida
- CMD1B
- CMD con deficiencia de lamina AC
El pronoacutestico en todas estas formas es pobre con fallecimiento en la infancia o adolescencia
DISTROFIA MIOTOacuteNICA
Se conocen dos tipos de DM La distrofia miotoacutenica tipo 1 (DM1) o enfermedad de Steinert y la
distrofia miotoacutenica tipo 2 (DM2) denominada PROMM o miopatiacutea proximal miotoacutenica de rara
ocurrencia en la nintildeez
DISTROFIA MIOTOacuteNICA DE STEINERT
Es la maacutes frecuente de las distrofias musculares en el adulto con una prevalencia estimada de 24 a
55 por 100000 habitantes Constituye un trastorno multisisteacutemico heredado en forma autosoacutemica
dominante causado por la expansioacuten anormal de un triplete inestable de bases formado por Citosina
Timina y Guanina (CTG) en la regioacuten 3rsquo no traducida del gen DMPK que codifica una proteinkinasa
que se expresa en el muacutesculo esqueleacutetico (miotonina proteinkinasa) El gen estaacute localizado en el
cromosoma 19q13
El nuacutemero de repeticiones es de 5 a 37 en individuos normales de 50 a 70 en pacientes levemente
afectados y maacutes de 2000 en severamente afectados Individuos con expansiones entre 38 y 49 se
consideran portadores asintomaacuteticos de una premutacioacuten pero los alelos DMPK con maacutes de 37 CTG
repetidos son inestables y se pueden expandir en longitud durante la meiosis y mitosis determinando
mosaicismo somaacutetico y el fenoacutemeno de ldquoanticipacioacutenrdquo en que se produce un aumento de la
severidad cliacutenica en los miembros afectados en generaciones sucesivas
Existe evidencia que el pre-mARN transcripto del gen DMPK forma inclusiones en el nuacutecleo y es
directamente toacutexico provocando un empalme (splicing) anormal de transcripciones de ARNm de otros
genes por compromiso dos familias de proteiacutenas empalmadoras de ARN especiacuteficas a CUG CUGBP1
(CUG binding protein 1) y MNBL (Muscleblind) explicando la afectacioacuten de otros sistemas Se ha
demostrado empalme (splicing) aberrante de Receptor de insulina Canal de Cloro CLCN1 Troponina
cardiaca RYR1 (receptor de rianodina) MTMR1 (myotubularin-related1) SERCA
(sarcoplasmicendoplasmic reticulum Ca2+-ATPase) probablemente asociados al compromiso
muscular receptor N-metil-d-aspartato (NMDAR1) y proteiacutenas Tau y APP (proteiacutena precursora
amiloide) al compromiso del sistema nervioso central
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CARACTERIacuteSTICAS CLIacuteNICAS
La distrofia miotoacutenica de Steinert se caracteriza por miotoniacutea (dificultad en la relajacioacuten del muacutesculo
luego de su contraccioacuten) y debilidad muscular predominantemente distal cervical y facial La miotoniacutea
puede evidenciarse por la contraccioacuten vigorosa o percutiendo muacutesculos del antebrazo eminencia
tenar o lengua Se asocia a compromiso del muacutesculo liso del sistema nervioso central y endocrino
ojo hueso piel aparato respiratorio sistema inmune y hematopoyeacutetico Los nintildeos tienen con
frecuencia dificultades de aprendizaje y atencioacuten trastornos del lenguaje y encopresis En el adulto se
advierten signos como calvicie cataratas trastornos de la conduccioacuten cardiaca hipogonadismo
hipersomnia trastornos de personalidad y bajo coeficiente intelectual En el estudio diagnoacutestico
destaca presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (no siempre detectables en el nintildeo
pequentildeo) y cambios miopaacuteticos con atrofia de fibras tipo I masas sarcoplaacutesmicas y fibras en anillo en
la biopsia muscular la que ha sido reemplazada por el estudio geneacutetico molecular buscando la
expansioacuten anormal del triplete inestable CTG
DISTROFIA MIOTOacuteNICA CONGEacuteNITA
Praacutecticamente siempre transmitida por la madre dos tercios de las madres afectadas tienen siacutentomas
miacutenimos o ausentes y generalmente no han sido diagnosticadas Se manifiesta en el recieacuten nacido por
hipotoniacutea global insuficiencia respiratoria y trastorno de alimentacioacuten o alteraciones ortopeacutedicas
como pie Bot y al examen destaca diplejia facial con boca en V invertida y debilidad generalizada La
EMG generalmente no muestra descargas miotoacutenicas y la biopsia es inespeciacutefica Es frecuente la
presencia de macrocefalia con ventriacuteculomegalia no hipertensiva El diagnoacutestico se establece sobre la
base de la cliacutenica del nintildeo y examen cliacutenico y electrofisioloacutegico de la madre y al estudio geneacutetico
molecular La gran mayoriacutea evoluciona con retardo mental moderado a severo deacuteficit atencional
escoliosis La hipotoniacutea debilidad y compromiso respiratorio mejoran con el desarrollo pero sin una
recuperacioacuten completa La miotoniacutea se hace manifiesta despueacutes de los 6 antildeos
TRATAMIENTO
Se basa en medidas generales comunes a miopatiacuteas y medidas maacutes especiacuteficas relacionadas a la
sintomatologiacutea presente
La expectativa de vida en DM1 es de 53 antildeos la mayoriacutea fallece de compromiso cardiorrespiratorio
taquiarritmias y bloqueos de conduccioacuten cardiacuteaca pueden ser responsables de hasta 30 de los
fallecimientos algunos de las cuales pueden prevenirse con la insercioacuten temprana de marcapasos o
desfibriladores Se recomienda evaluacioacuten cardioloacutegica anual auacuten en pacientes asintomaacuteticos
La presencia de fatiga y somnolencia excesiva requieren un estudio de suentildeo que permite definir la
necesidad de asistencia ventilatoria no invasiva nocturna Si los siacutentomas persisten o el estudio de
suentildeo es normal se pueden utilizar estimulantes de CNS (modafinilo anfetamina o metilfenidato)
Pese a que la incidencia de diabetes probablemente no es mayor en DM1 que en poblacioacuten general es
frecuente la intolerancia a la glucosa
Los siacutentomas gastrointestinales disfagia diarrea o constipacioacuten y encopresis requieren manejo de
dieta y teacutecnicas de alimentacioacuten
En los nintildeos es necesario hacer intervencioacuten escolar para lograr integrarlos a educacioacuten regular
MIOTONIacuteA
Las principales drogas sometidas a ensayos cliacutenicos para la miotoniacutea son bloqueadores de canales de
sodio (mexiletina fenitoiacutena procainmida) antidepresivos triciacuteclicos benzodiacepinas antagonistas
del calcio taurina y prednisolona y han sido objeto de una revisioacuten Cochrane La mayoriacutea de los
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pacientes no estaacuten limitados por la miotoniacutea y rechazan el uso de medicamentos potencialmente
arritmogeacutenicos
TERAPIA GEacuteNICA
Los avances en la comprensioacuten de los mecanismos moleculares implicados en la distrofia miotoacutenica
han conducido a nuevos enfoques para tratamientos maacutes concretos y eficaces El desarrollo de
tratamientos moleculares especiacuteficos ha logrado gran eacutexito in vitro y en modelos animales
MIOPATIacuteAS CONGEacuteNITAS
Las miopatiacuteas congeacutenitas (MC) son un grupo de enfermedades neuromusculares frecuentemente
hereditarias y geneacuteticamente heterogeacuteneas que se presentan comuacutenmente en la infancia con
hipotoniacutea y debilidad muscular Son en general poco o lentamente progresivas y presentan
alteraciones morfoloacutegicas estructurales en la biopsia muscular que son caracteriacutesticas si no
patognomoacutenicas Estas alteraciones se asocian en un nuacutemero importante de casos a predominio de
fibras tipo I yo a hipotrofia de eacutestas Este grupo de enfermedades ha sido reconocido y caracterizado
gracias a la aplicacioacuten de teacutecnicas enzimohistoquiacutemicas y microscopiacutea electroacutenica conocieacutendose en la
actualidad maacutes de 40 de estos trastornos algunos de ellos muy infrecuentes cuya identidad es auacuten
controversial No obstante su inicio generalmente precoz y curso no progresivo existen formas de
inicio tardiacuteo por ejemplo en la miopatiacutea nemaliacutenica y curso raacutepidamente fatal como en formas de
miopatiacutea nemaliacutenica yo miotubular
Desde el punto de vista cliacutenico a la hipotoniacutea y debilidad muscular generalizada se asocian dificultades
en la succioacuten llanto deacutebil complicaciones respiratorias y retraso en el desarrollo motor Es
caracteriacutestica la debilidad de muacutesculos faciales y extraoculares ptosis palpebral dismorfias aspecto
marfanoide paladar ojival deformidades esqueleacuteticas contracturas luxacioacuten congeacutenita de cadera
compromiso cardiacuteaco mialgias sindrome de espina riacutegida e hipertermia maligna No existen
caracteriacutesticas cliacutenicas especiacuteficas de cada MC si bien hay algunos elementos que se asocian maacutes
frecuentemente a algunos de estos cuadros Por ejemplo el compromiso extraocular es maacutes frecuente
en la miopatiacutea miotubular la insuficiencia respiratoria en la nemaliacutenica y la luxacioacuten de cadera y
contracturas en la enfermedad del Foco Central (Central Core)
Los reflejos osteotendiacuteneos estaacuten disminuidos o ausentes la creatinfosfokinasa (CPK) es normal o
levemente aumentada y la electromiografiacutea muestra un patroacuten miopaacutetico inespeciacutefico
La biopsia muscular es esencial para el diagnoacutestico y debe ser efectuada con teacutecnicas histoquiacutemicas y
microscopiacutea electroacutenica
El pronoacutestico es en general benigno una vez que superan la etapa precoz de dificultades respiratorias y
alimentacioacuten
Existe gran heterogeneidad fenotiacutepica incluso dentro de una misma familia asiacute hay familiares
afectados sin siacutentomas significativos en los que el examen cliacutenico revela alteraciones leves y la biopsia
muestra hallazgos caracteriacutesticos
MIOPATIacuteA NEMALIacuteNICA
Su nombre deriva del griego ldquonemardquo que significa hilo dado que la caracteriacutestica central en la biopsia
es la presencia de hilos o bastoncitos en posicioacuten subsarcolemal o central en la fibra muscular La
alteracioacuten geneacutetica se ha localizado en el cromosoma 1q21-q23 heredaacutendose generalmente en forma
autosoacutemica dominante con penetrancia variable
Puede presentarse como forma neonatal grave con debilidad generalizada artrogriposis compromiso
de bulbar trastorno de alimentacioacuten insuficiencia respiratoria y bronconeumonias recurrentes que
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pueden causar la muerte dentro del primer antildeo de vida Una segunda forma maacutes leve se presenta en
el lactante con retraso en la adquisicioacuten de hitos motores debilidad de predominio proximal facies
miopaacutetica paladar ojival cifosis displasia de caderas o pie cavo Se han descrito ademaacutes formas
intermedias y de inicio en el adulto con compromiso cardiaco prominente que probablemente
corresponde a una entidad separada Se han identificado varios genes involucrados en la MN El gen
TPM3 en Cr1q21 que codifica la alfa tropomiosina y es responsable de la forma autosoacutemica
dominante NEB en 2q2122 que codifica la nebulina y se relaciona con las formas recesivas claacutesicas
ACTA1 que codifica la alfa actina TPM2 la beta tropomiosiona y TNNT1 la troponina T
MIOPATIacuteA DEL FOCO CENTRAL (Central Core)
Se caracteriza por la presencia en los sarcoacutemeros de fibras de tipo 1 de zonas (cores) que no se tintildeen
con tinciones oxidativas (NADH SDH y COX) predominantemente centrales pero ocasionalmente
pueden ser exceacutentricas en ubicacioacuten y extenderse a lo largo del eje de las fibras musculares a traveacutes
de varios sarcoacutemeros
Se hereda habitualmente en forma autosoacutemica dominante El gen principal asociado con este
trastorno es el gen del receptor de rianodina (RYR1) en el cromosoma 19q13 que tambieacuten estaacute
vinculado a hipertermia maligna (HM) Tanto HM como enfermedad del foco central son trastornos de
canales de liberacioacuten de calcio y los pacientes tienen riesgo de HM porque hay mutaciones que
causan ambos fenotipos
Se presenta con retraso motor hipotoniacutea y debilidad en el lactante o preescolar No hay compromiso
bulbar ni facial y tampoco atrofia muscular Se asocian alteraciones esqueleacuteticas como pie cavo
escoliosis luxacioacuten de cadera y contracturas en extremidades La susceptibilidad especial de estos
pacientes a hipertermia maligna debe tenerse en cuenta cuando deben ser sometidos a
intervenciones quiruacutergicas
MIOPATIacuteA CENTRONUCLEAR O MIOTUBULAR
La miopatiacutea Centronuclear (MCN) comprende un grupo de miopatiacuteas congeacutenitas definidas
patoloacutegicamente por la presencia de nuacutecleos centrales en una alta proporcioacuten de fibras musculares
Las caracteriacutesticas cliacutenicas y antecedentes geneacuteticos son heterogeacuteneos Existe una forma ligada al
cromosoma X (OMIM 310400) una autosoacutemica recesiva (255200 OMIM) y formas autosoacutemicas
dominantes (160150 OMIM) El teacutermino miopatiacutea miotubular fue usado previamente debido a las
similitudes morfoloacutegicas con miotubos fetales sin embargo en la actualidad este teacutermino se reserva
para la forma de inicio neonatal grave asociada a antecedentes de polihidroamnios y disminucioacuten de
movimientos fetales con debilidad severa y compromiso de muacutesculos respiratorios que lleva a
fallecimiento en un nuacutemero importante de casos La EMG y CPK pueden ser normales El diagnostico
diferencial maacutes importante es con la Distrofia Miotoacutenica Congeacutenita
La MNC recesiva y dominante se caracteriza por desarrollo motor retrasado cara fina y alargada con
ptosis y oftalmoparesia facies miopaacutetica debilidad de predominio proximal y de flexores de cuello y
frecuentemente deformidades de los pies
MIOPATIacuteA POR DESPROPORCIOacuteN CONGEacuteNITA DE TIPOS DE FIBRAS (DCTF)
La DCTF es una miopatiacutea no progresiva generalmente de herencia autosoacutemica recesiva que se
manifiesta por hipotoniacutea congeacutenita y debilidad muscular de intensidad variable Aunque infrecuente
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puede presentarse en forma grave con insuficiencia respiratoria y muerte precoz Puede existir
compromiso facial generalmente leve artrogriposis y luxacioacuten congeacutenita de cadera
Se describe claacutesicamente que estos pacientes mejoran con la edad lo que se ha atribuido a hipertrofia
ldquocompensatoriardquo de las fibras tipo 2 La caracteriacutestica histoloacutegica que define esta miopatiacutea es el
predominio de fibras tipo I y la diferencia desproporcionada (mayor al 45) de tamantildeo entre las
fibras de tipo I y las de tipo II
Estos hallazgos patoloacutegicos se han descrito asociados a otras enfermedades neuromusculares y
tambieacuten por lesiones del sistema nervioso central lo que hace discutible su validez como entidad
nosoloacutegica
OTRAS MIOPATIacuteAS CONGEacuteNITAS
Basaacutendose en la histoquiacutemica y microscopiacutea electroacutenica se han identificado una serie de otras MC cuyo
diagnoacutestico es esencialmente histopatoloacutegico
Otras miopatiacuteas de menor frecuencia son miopatiacuteas de focos muacuteltiples (multicore) miopatiacutea de
agregados tubulares de cuerpos de huellas dactilares de cuerpos esferoides de cuerpos reductores
sarcotubular por lisis miofibrilar relacionadas a desmina etc constituyendo en la actualidad maacutes de
40 tipos que auacuten estaacuten en investigacioacuten y son motivo de controversia
MIOPATIacuteAS METABOacuteLICAS
En reposo la mayor parte de la energiacutea para el muacutesculo esqueleacutetico proviene de la oxidacioacuten de aacutecidos
grasos Durante la contraccioacuten muscular la energiacutea es provista inicialmente por ATP y fosfocreatina
contenidos en el muacutesculo y luego por carbohidratos y liacutepidos y en menor grado por aminoaacutecidos
Alteraciones en alguna de estas viacuteas generadoras de energiacutea a nivel muscular dan origen a las
miopatiacuteas metaboacutelicas
Aparte del sustrato energeacutetico la contraccioacuten muscular oacuteptima requiere de la presencia de iones
siendo los maacutes importantes el calcio sodio potasio y cloro Alteraciones en la concentracioacuten de estos
iones o en sus canales ioacutenicos son causa de siacutentomas constituyendo las llamadas ldquocanalopatiacuteasrdquo
Las miopatiacuteas metaboacutelicas se manifiestan por tres siacutendromes cliacutenicos siacutentomas permanentes
(debilidad muscular progresiva) siacutentomas episoacutedicos o de disfuncioacuten muscular intermitente o
siacutendromes en que coexisten ambos tipos de siacutentomas Pueden clasificarse en primarias (Trastornos del
metabolismo del glicoacutegeno del metabolismo de los liacutepidos y mitocondriopatiacuteas y trastornos de canales
ioacutenicos) y secundarias (endocrinas por drogas infecciosas y asociadas a trastornos sisteacutemicos y
enfermedades carenciales)
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL GLICOacuteGENO
Los trastornos del metabolismo del glicoacutegeno son causados por defectos enzimaacuteticos en la
degradacioacuten del glicoacutegeno y su acumulacioacuten en hiacutegado muacutesculo o en forma generalizada seguacuten la
localizacioacuten de la enzima deficiente Las glicogenosis que afectan el muacutesculo se presentan
cliacutenicamente como hipotoniacutea y debilidad muscular o intolerancia al ejercicio con mialgias calambres o
mioglobinuria
Las glicogenosis maacutes frecuentes en la infancia son
1 GLICOGENOSIS TIPO II DEacuteFICIT DE MALTASA ACIDA
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Es la forma maacutes grave de glicogenosis y su forma claacutesica la enfermedad de Pompe se inicia en el
recieacuten nacido y se manifiesta por severa hipotoniacutea y debilidad muscular generalizada macroglosia
hepatomegalia cardiomegalia masiva compromiso respiratorio e insuficiencia cardiacuteaca que llevan a
fallecimiento antes de los 2 antildeos de edad La biopsia muscular muestra una miopatiacutea vacuolar PAS-
positiva con distorsioacuten del patroacuten miofibrilar normal La herencia es autosoacutemica recesiva y el gen ha
sido localizado en el cromosoma 17q23-q25
2 GLICOGENOSIS TIPO V DEFICIENCIA DE FOSFORILASA
La glicogenosis tipo V o enfermedad de Mc Ardle se manifiesta con calambres desencadenados por el
ejercicio generalmente en edad preescolar La biopsia muestra ausencia de fosforilasa muscular y
exceso de glicoacutegeno con tincioacuten de PAS y microscopiacutea electroacutenica
3 GLICOGENOSIS TIPO VII DEFICIENCIA DE FOSFOFRUCTOKINASA
La cliacutenica es ideacutentica a la enfermedad de Mc Ardle sin embargo hay casos atiacutepicos con debilidad
congeacutenita contracturas retardo mental y opacidades corneales
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LOS LIacutePIDOS
Los defectos en la oxidacioacuten de aacutecidos grasos pueden manifestarse como descompensacioacuten
metaboacutelica aguda con relacioacuten al ayuno compromiso croacutenico en tejidos dependientes de oxidacioacuten de
aacutecidos grasos episodios recurrentes de hipoglicemia hipocetoacutesica o alteraciones en la cantidad de
carnitina total o esterificada
TRASTORNOS DEL SISTEMA DE LA CARNITINA
Los sistemas enzimaacuteticos relacionados a la L-carnitina permiten la transferencia de los aacutecidos grasos
de cadena larga desde el citoplasma a la matriz mitocondrial para su beta-oxidacioacuten
Se pueden dividir en
deficiencias primaria (muscular renal sisteacutemica) y secundaria de carnitina
deficiencia de Carnitina-palmitoyl - transferasa (CPT) I y II
deficiencia de Carnitina-acylcarnitina translocasa
DEFICIENCIA PRIMARIA DE CARNITINA Se produce una disminucioacuten de oxidacioacuten de aacutecidos grasos con
aumento en la formacioacuten de trigliceacuteridos Se presenta en una forma miopaacutetica con hipotoniacutea y
debilidad proximal de inicio entre el primer antildeo y la segunda deacutecada de vida de progresioacuten lenta con
cardiomiopatiacutea e insuficiencia cardiaca congestiva La forma sisteacutemica puede iniciarse en la lactancia
con fatigabilidad voacutemitos dolor abdominal y compromiso pondoestatural Cursa con episodios de
hipoglicemia no cetoacutesica y encefalopatiacutea episoacutedica El muacutesculo presenta depoacutesito de liacutepidos por
acumulacioacuten de trigliceacuteridos Se trata con glucosa intravenosa dieta pobre en grasas L-carnitina y
evitacioacuten de ayuno
DEFICIENCIA DE CARNITINA - PALMITOYLTRANSFERASA II (CPT II )
La deficiencia CPT II es el trastorno del metabolismo lipiacutedico maacutes frecuente en el muacutesculo Existen 2
formas una maacutes comuacuten benigna o muscular claacutesica (de inicio tardiacuteo) y una forma grave infantil con
compromiso hepaacutetico y cardiacuteaco
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DEFICIENCIA DE CPT I
La deficiencia de CPT I similar a la deficiencia de CPT II en su forma infantil cursa con episodios
caracterizados por encefalopatiacutea hepatomegalia grasa acidosis tubular renal proximal yo distal
hipoglicemia hipocetoacutesica hiperamonemia leve aumento de transaminasas y aacutecidos grasos libres sin
debilidad muscular ni cardiomiopatiacutea
DEFICIENCIA DE CARNITINA ACILCARNITINA TRANSLOCASA (CACT)
Se presenta con convulsiones apnea y bradicardia del recieacuten nacido probablemente desencadenado
por ayuno evolucionando posteriormente con hipotoniacutea debilidad muscular y hepatomegalia
TRASTORNOS MITOCONDRIALES
Las alteraciones del metabolismo mitocondrial afectan especialmente tejidos con alta demanda
energeacutetica manifestaacutendose con siacutentomas de compromiso neuromuscular aislado o multisisteacutemico
(sistema nervioso central cardiacuteaco renal endocrino digestivo visual auditivo etc) en un mismo
individuo o en una misma familia
Existen siacutendromes con compromiso muscular predominante como la deficiencia de citocromo C Oxidasa
(COX) el S de Kearns Sayre y cuadros donde los signos de disfuncioacuten de SNC toman preponderancia
sobre los problemas musculares
Las combinaciones de siacutentomas configuran diversos siacutendromes denominados en base a los siacutentomas maacutes
prominentes y entre ellos destacan
1) Epilepsia Miocloacutenica con Fibras Rojas Rasgadas (MERRF)
Causado generalmente por mutacioacuten A8344G en el ADNmt se presenta a cualquier edad con
epilepsia miocloacutenica ataxia y miopatiacutea con presencia de una alteracioacuten caracteriacutestica en la
biopsia muscular como son las fibras rojas rasgadas (FRR) Se asocia habitualmente a demencia
neuropatiacutea perifeacuterica miopatiacutea atrofia oacuteptica sordera y disfuncioacuten tubular renal
2) MELAS (Encefalomiopatiacutea Mitocondrial con Acidosis Laacutectica y episodios tipo Accidentes
Vasculares Cerebrales) Se caracteriza por episodios tipo accidente cerebrovascular
generalmente en joacutevenes con acidosis laacutectica al menos durante el episodio asociado a veces a
miopatiacutea demencia o ambas En 80 de los casos el anaacutelisis geneacutetico en sangre confirma una
mutacioacuten del nucleoacutetido 3243 del RNA de transferencia con cambio de A por G (MELAS A3243G)
y en el 20 restante otras mutaciones
3) Oftalmoplejia externa progresiva croacutenica (CPEO)
Se caracteriza por ptosis palpebral y oftalmoparesia simeacutetrica de inicio insidioso asociada a
miopatiacutea proximal de curso lento y progresivo La oftalmoparesia es generalmente conjugada
especialmente de mirada vertical aunque puede haber diplopia transitoria
El teacutermino CPEO ndashplusrdquo alude a cuadros que presentan compromiso de otros tejidos aparte
de la musculatura extraocular
4) Siacutendrome de Kearns-Sayre (SKS)
Causado por deleciones del ADNmt se manifiesta por oftalmoplejia externa progresiva
retinopatiacutea pigmentaria de inicio antes de los 20 antildeos compromiso cerebeloso bloqueos de
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conduccioacuten cardiacuteaca (manifestados por siacutencope paro e insuficiencia cardiaca) e
hiperproteinorraquia (gt100 mgdL) Otras manifestaciones asociadas son retraso puberal talla
baja diabetes mellitus e hipoparatiroidismo En las neuroimaacutegenes pueden encontrarse
hipodensidades o calcificaciones en los ganglios de la base Los defectos de la conduccioacuten son
causa de muerte frecuente por lo que su diagnoacutestico es indicacioacuten de marcapaso
5) Neuropatiacutea Oacuteptica Hereditaria de Leber (LHON)
Puede manifestarse por disminucioacuten o peacuterdida de agudeza visual uni o bilateral de inicio entre los
20 y 30 antildeos en asociacioacuten variable con muacuteltiples otros siacutentomas temblor ataxia compromiso
cordonal posterior corticoespinal yo medular neuropatiacutea perifeacuterica distoniacutea sordera
deformidades esqueleacuteticas y encefalopatiacutea infantil El fenotipo variacutea seguacuten sexo y tipo de
mutacioacuten
5) Neuropatiacutea Ataxiay Retinitis Pigmentosa (NARP)
Se manifiesta por neuropatiacutea sensitiva retinitis pigmentosa ataxia cerebelosa y compromiso de
sistema nervioso central variable con retraso del desarrollo epilepsia yo demencia
6) Sindrome de Wolfram (DIDMOAD)
Manifestado por la asociacioacuten de diabetes insiacutepida diabetes mellitus insulino dependiente
atrofia oacuteptica y sordera
7) Sindrome Mioneurogastrointestinal (MNGIE) o tambieacuten conocido como POLIP por la asociacioacuten
de polineuropatiacutea oftalmoplejia leucoencefalopatiacutea y pseudo obstruccioacuten intestinal con diarreas
croacutenicas recurrentes Se han detectado en estos pacientes deleciones muacuteltiples del ADNmt y en el
anaacutelisis enzimaacutetico defectos del complejo I yo IV de la cadena respiratoria mitocondrial
8) Sindrome de Leigh o Encefalopatiacutea Necrotizante Subaguda
Se presenta en la infancia con regresioacuten del desarrollo psicomotor ataxia oftalmoplejia atrofia
oacuteptica nistagmus distoniacutea piramidalismo y anomaliacuteas respiratorias Se asocia a
hiperintensidades bilaterales de los ganglios basales cerebelo y troncoencefaacutelico en T2 en
resonancia magneacutetica Este cuadro puede ser causado por deficiencias en distintas enzimas y por
alteraciones geneacuteticas tanto en ADN nuclear como mitocondrial
Desde el punto de vista bioquiacutemico se han descrito diferentes manifestaciones asociadas a la deficiencia
de complejos enzimaacuteticos de la cadena respiratoria
1) ALTERACIONES DE LA CADENA RESPIRATORIA
a DEFICIENCIA DE COMPLEJO I puede presentarse mediante tres formas cliacutenicas una de ellas
de inicio neonatal con acidosis laacutectica hipotoniacutea debilidad cardiomiopatiacutea e insuficiencia
cardiopulmonar
b DEFICIENCIA DE COMPLEJO III una de sus formas de presentacioacuten es una encefalomiopatiacutea
con compromiso multisisteacutemico de inicio precoz con acidosis laacutectica e hipotoniacutea severa
generalizada
36
c DEFICIENCIA DE COMPLEJO IV CITOCROMO C OXIDASA (COX) Se manifiesta por hipotoniacutea
grave e insuficiencia respiratoria en periacuteodo de recieacuten nacido o lactancia precoz Se han
descrito formas benigna y fatal La deficiencia de COX se asocia al Siacutendrome de Leigh
2) DELECIONES MULTIPLES DE ADN MITOCONDRIAL (ADNMT)
Es un trastorno de la sentildealizacioacuten intergenoacutemica entre el ADN nuclear y el mitocondrial Se
caracteriza por una oftalmoplejia externa croacutenica progresiva intolerancia al ejercicio debilidad de
musculatura respiratoria y extremidades cataratas sordera endocrinopatiacuteas ataxia y muerte
precoz aunque deleciones parciales son compatibles con un curso maacutes benigno Cursa con
acidosis laacutectica y fibras rojas raiacutedas en la biopsia muscular
TRASTORNOS DE LOS CANALES IOacuteNICOS (CANALOPATIacuteAS)
Son causados por alteraciones en los canales de membranas celulares que regulan el paso de iones
Habitualmente se inician en la infancia aunque algunos tipos especiacuteficos como la Miotoniacutea Congeacutenita
de Thomsen y la Miotoniacutea Respondedora a Acetazolamida pueden ser evidentes en el recieacuten nacido
con blefaroespasmo tras el llanto o estornudo y dificultad para tragar liacutequidos friacuteos El diagnoacutestico se
basa en la presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (EMG) y el estudio de los padres
ya que ambos cuadros son de herencia dominante La Miotoniacutea Congeacutenita de Becker es un cuadro
similar pero de herencia recesiva
El tratamiento se basa en faacutermacos que reducen el aumento de excitabilidad de la membrana De las
muacuteltiples drogas probadas la Mexiletina es la droga de eleccioacuten y la Miotonia respondedora a
acetazolamida responde espectacularmente a eacuteste faacutermaco
PARAMIOTONIA CONGEacuteNITA (Enfermedad de Von Eulenburg)
Se caracteriza por miotoniacutea paradojal que aumenta con el ejercicio continuo Los siacutentomas se
presentan desde el nacimiento aunque las crisis de debilidad aparecen habitualmente cerca de la
adolescencia La electromiografiacutea muestra descargas miotoacutenicas auacuten a temperaturas normales
CONCLUSIONES
Aunque auacuten no existe un tratamiento curativo el conocimiento desarrollado en las uacuteltimas deacutecadas
sobre las enfermedades neuromusculares ha significado mejoras sustanciales en la vida de las
personas afectadas y es la base en la que actualmente se fundamentan practicas cliacutenicas y protocolos
de investigacioacuten que abordan una amplia base de enfoques que prometen terapias mas especificas en
estos cuadros
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10
3 La electromiografiacutea de gran utilidad en el diagnoacutestico muestra actividad de denervacioacuten y
potenciales de alto voltaje (potenciales gigantes) que descargan a alta frecuencia con un patroacuten
de interferencia empobrecido La velocidad de conduccioacuten nerviosa motora es normal o
levemente enlentecida y pueden encontrarse potenciales motores de baja amplitud Requisito
para el diagnoacutestico es la conduccioacuten sensitiva normal
4 En la AME no existe compromiso cardiacuteaco y el ECG es normal Puede observarse una liacutenea de
base temblorosa debido a fasciculaciones de muacutesculos intercostales
5 La biopsia muscular evidencia atrofia de grandes grupos de fibras de ambos tipos contiguos a
grupos de fibras normales o hipertroacuteficas En algunas formas de AME grave en la fase inicial el
muacutesculo puede mostrar una atrofia universal de las fibras (Fig 2)
6 El anaacutelisis geneacutetico del gen SMN con delecioacuten de exones 7 y 8 confirma el diagnoacutestico en el 95 de
los casos reemplazando a la biopsia muscular en el diagnoacutestico de estos cuadros
TRATAMIENTO
El tratamiento variacutea en las distintas formas de la enfermedad con consideraciones generales como
1 Manejo de secreciones respiratorias entrenando a los padres en el drenaje de secreciones
2 Manejo agresivo de infecciones respiratorias (incluyendo antibioacutetico-terapia profilaacutectica en formas
graves) lo que permite reducir episodios de neumoniacuteas y hospitalizaciones mejorando calidad de vida
3 Prevencioacuten de contracturas y deformidades sedestacioacuten en silla adaptada oacutertesis livianas
instrumentacioacuten de columna
4 Promocioacuten de la de deambulacioacuten oacutertesis largas con soporte gluacuteteo
5 Kinesiterapia motora y respiratoria destinada a preservar fuerza muscular y funcioacuten ventilatoria
6 Asistencia ventilatoria de indicacioacuten cada vez maacutes extendida aunque controvertida incluso en formas
graves y de presentacioacuten precoz
7 Consejo geneacutetico a la familia
Numerosos protocolos de investigacioacuten en esta enfermedad con diversos faacutermacos muchos de ellos
en curso no han demostrado auacuten efectividad definida en las diferentes formas de AME
NEUROPATIacuteAS
Corresponden a trastornos del nervio perifeacuterico que se manifiestan cliacutenicamente por compromiso
motor y sensitivo hipo o arreflexia y atrofia muscular de predominio distal
Comprende desde el punto de vista etiopatogeacutenico tres grupos polineuropatiacuteas hereditarias
adquiridas y las asociadas a trastornos neurodegenerativos (leucodistrofias ataxia talangiectasia etc)
Fig2 AME tipo 1 Histopatologiacutea atrofia de grandes grupos con grupos de fibras hipertroacuteficas
11
El diagnoacutestico se basa en la cliacutenica y la electrofisiologiacutea (estudios de conduccioacuten nerviosa y
electromiografiacutea) Estudios complementarios como anaacutelisis de LCR buscando hiperproteinorraquia o
Resonancia Magneacutetica de Meacutedula espinal en busca de captacioacuten radicular de contraste tienen un rol
fundamental en el diagnostico de polineuropatiacutea croacutenica desmielinizante inflamatoria Estudios
geneacutetico moleculares tienen indicacioacuten en la tipificacioacuten de polineuropatiacutea hereditaria La biopsia de
nervio tiene un rol limitado espacialmente en Neuropediatriacutea dado que muchos hallazgos
histopatoloacutegicos pueden ser comunes e inespeciacuteficos y aquellos especiacuteficos (vasculitis) ocurren en
patologiacuteas infrecuentes en nintildeos
El estudio de conduccioacuten nerviosa en la familia permite identificar otros individuos afectados muchas
veces asintomaacuteticos
El diagnoacutestico diferencial de las formas hereditarias debe hacerse siempre con las adquiridas dado
que estas uacuteltimas tienen un tratamiento especiacutefico de eficacia demostrada
I NEUROPATIacuteAS HEREDITARIAS
Se han agrupado bajo distintas denominaciones NHSM o neuropatiacuteas hereditarias sensitivo-motoras
o en la actualidad como o Charcot Marie Tooth (CMT) en sus diferentes formas La clasificacioacuten actual
se basa en la geneacutetica de estas enfermedades(TABLA 7)
Charcot- Marie- Tooth tipo 1 (autosoacutemica dominante) es la forma maacutes frecuente de las neuropatiacuteas
hereditarias Se inicia dentro de la primera deacutecada de la vida con trastorno de la marcha caiacutedas
frecuentes contracturas distales principalmente a nivel aquiliano y debilidad distal Es frecuente la
consulta por pie cavo El compromiso de sensibilidad vibratoria antecede habitualmente al
compromiso cliacutenico de las otras modalidades sensitivas El curso es generalmente lentamente
progresivo
TABLA 7 CLASIFICACIOacuteN DE LAS NEUROPATIacuteAS HEREDITARIAS
Neuropatiacutea Herencia Edad
inicio Debilidad ROT VCN promedio
CMT 1A PMP-22 17p11 AD 1ordf dec distal ausentes 15 - 20 ms
CMT 1B (P0) 1q22 AD 1ordf dec distal ausentes lt20 ms
CMT 1C (EGR2) 10q21 AD 2ordf dec distal ausentes 26 - 42 ms
CMTX (Connexin-32) Xq13 Semi- AD 2ordf dec distal ausentes
distal 25 - 40 ms
CMT 2A 1p36 AD 10 a distal ausentes
distal gt 38 ms
CMT 2B 3q AD 2ordf dec distal +
Sensitiv
ausentes
distal axonal
CMT 2C AD 1ordf dec distal y cuerdas
vocales ausentes gt 50 ms
CMT 2D 7p14 AD 16 -30 a distal disminuidos axonal
CMT 2E (NF-68) 8p21 AD 10 -30a distal disminuidos axonal
CMTR-Ax (Ouvrier) AR 1ordf dec distal disminuidos axonal
CMTR-Ax 1q21 AR 2ordf dec distal disminuidos axonal
12
Cowchock Xq24-q26 1ordf dec distal ausentes axonal
HNPP (PMP-22) 17p11 AD 3ordf dec focal episoacutedica normal Atrapamientos
DSS (HMSN 3) P0 ARPMP-
22AD 8q23 AD 2 a grave ausentes lt10 ms
Neuropatiacutea Congeacutenita
por Hipomielinizacioacuten
P0 EGR2
PMP-22 AR RN grave ausentes lt10 ms
CMT 4A 8q13 AR Escolar distal Disminuidos Lenta
CMT4B Myotubularin-
relatprotein-2 11q23 AR 2 - 4 a distal y proximal Ausentes Lenta
CMT 4C 5q23 AR 5 - 15 a Retraso marcha Disminuidos 14 - 32 ms
CMT4D(Lom)
(N-myc Downstream-
Reg Gene 1)
8q24 AR 1 - 10 a Alteracioacuten
marcha Ausentes 10 - 20 ms
CMT 4E (EGR2) 10q21 AR RN Hipotoniacutea
lactancia Ausentes 9 - 20 ms
CMT 4F 19q13 AR 1 - 3 a Retraso motor Ausentes ausente
NEUROPATIacuteAS ADQUIRIDAS
SINDROME DE GUILLAIN BARRE
El Sindrome de Guillain Barre (SGB) se define como una poliradiculoneuropatiacutea caracterizada por una
paraacutelisis arrefleacutectica Tiene una incidencia de alrededor de 1 por 100000 nintildeos menores de 18 antildeos
y 16 varones afectados por cada mujer
Aunque su fisiopatologiacutea no se ha explicado en forma cabal existe evidencia que se trata de una
enfermedad autoinmune frecuentemente gatillada por una infeccioacuten precedente En alrededor del
65 de los casos existe un antecedente de infeccioacuten entre 3 diacuteas y dos semanas previo al inicio de la
desmielinizacioacuten Los microorganismos involucrados son muacuteltiples Especial intereacutes ha despertado la
asociacioacuten en forma definida con Campylobacter Micoplasma citomegalovirus virus de Epstein Barr
virus vacuna probable con varicela zoster sarampioacuten parotiditis hepatitis A y B y posible con
rubeacuteola influenza A y B y virus coxsackie y echo Maacutes recientemente se ha implicado el virus de
inmunodeficiencia humana Se ha demostrado en estudios epidemioloacutegicos que el riesgo de
desarrollar un SGB aumenta 100 veces en los 2 meses siguientes a una infeccioacuten sintomaacutetica con
Campylobacter
Actualmente se considera un teacutermino descriptivo ya que es un cuadro con maacutes de un mecanismo
patoloacutegico involucrado 1) agresioacuten inmune primaria a superficie de ceacutelula de Schwann en la
Polineuropatiacutea Inflamatoria Desmielinizante Aguda y 2) Agresioacuten inmunoloacutegica primaria a epitopos
en membrana axonal en las formas axonales
Las diferencias maacutes significativas entre los subtipos apuntan a caracteriacutesticas patoloacutegicas
electrodiagnoacutesticas y en el caso del Sindrome de Miller Fisher tambieacuten cliacutenicas sin embargo
mantienen similitudes cliacutenicas y de LCR suficientes como para incluirlos en la denominacioacuten de SGB
(TABLA 8)
13
De acuerdo a estudios epidemioloacutegicos la forma Desmielinizante Inflamatoria Aguda (AIDP sigla en
ingleacutes) constituye la forma maacutes frecuente en paiacuteses occidentales (85 a 90 de los casos) aunque en
paiacuteses como China Meacutexico y Peruacute son mas prevalente las formas axonales La variante de Miller
Fisher constituye alrededor del 3 a 5 de los casos en occidente
TABLA 8 PATRONES DE COMPROMISO EN SINDROME GUILLAIN-BARRE
I Agudo inflamatorio desmielinizante (AIDP)
II Axonal
o Agudo motor y sensitivo axonal neuropatiacutea (AMSAN)
o Agudo motor axonal neuropatiacutea (AMAN)
III Sindrome Miller Fisher
IV Patrones Restringidos (asociacioacuten con SGB controvertida pueden ser variantes de AIDP)
como siacutendrome sensitivo puro pandisautonomiacutea variantes motoras restringidas y otras
FORMA DESMIELINIZANTE INFLAMATORIA AGUDA (AIDP)
El cuadro cliacutenico claacutesico es de relativo faacutecil diagnoacutestico y se basa en criterios diagnoacutesticos definidos
por Asbury y Cornblath en 1995 (TABLA 9) Los criterios requeridos para el diagnoacutestico incluyen
debilidad progresiva en maacutes de un miembro y arreflexia El grado de compromiso variacutea desde miacutenima
debilidad en las piernas con o sin ataxia a paraacutelisis de extremidades tronco y musculatura inervada
por los pares craneanos incluyendo paraacutelisis bulbar facial y oftalmoplejia En nintildeos es frecuente el
inicio con dolor o parestesias en extremidades inferiores
Se produce una progresioacuten ascendente de la debilidad la que llega a su maacuteximo en 2 semanas en el
75 de los casos 3 semanas en el 80 y 4 semanas en maacutes del 90 de los casos En los casos maacutes
graves puede presentarse inestabilidad vasomotora hipertensioacuten arritmias cardiacuteacas y secrecioacuten
inapropiada de hormona antidiureacutetica Alrededor del 5 de los pacientes presentan oftalmoparesia
ocasionalmente de gravedad tal que hace plantear una miastenia o botulismo y edema de papila en
menos del 5
Si la debilidad progresa o recidiva despueacutes de las 8 semanas desde el inicio se considera el diagnoacutestico
de Polineuropatiacutea Inflamatoria Desmielinizante Croacutenica
TABLA 9 CRITERIOS DIAGNOacuteSTICOS DE SIacuteNDROME GUILLAIN-BARRE
Criterios Necesarios Criterios de Sosteacuten Criterios exclusioacuten
Debilidad de extremidades
progresiva simeacutetrica
Signos sensitivos leves Otras causes de
neuropatiacutea aguda (Ej
Porfiria difteria)
Arreflexia (o hiporreflexia) Compromiso nervios craneales
especialmente el 7deg (50 casos)
14
Progresioacuten lt 4 semanas Disfuncioacuten autonoacutemica
LCR proteiacutena elevada (despueacutes de
la 1 a semana)
LCR ceacutelulas lt 20
Electrofisiologiacutea caracteriacutesticas de
desmielinizacioacuten
LABORATORIO
Es caracteriacutestica la elevacioacuten de la concentracioacuten de proteiacutenas en el liacutequido cefalorraquiacutedeo sin
aumento de celularidad (lt 10 ceacutelulas por mm3)
El estudio electrofisioloacutegico se considera indispensable para el diagnoacutestico ya que tiene implicancias
en el tratamiento y pronoacutestico Los signos electrofisioloacutegicos maacutes precoces son la ausencia de reflejo
H la disminucioacuten en la amplitud de los potenciales musculares evocados por electroestimulacioacuten
(CMAP) y bloqueo de conduccioacuten Posteriormente se produce enlentecimiento de la velocidad de
conduccioacuten mayor en segmentos proximales con prolongacioacuten de la latencia de la onda F La
presencia de fibrilaciones y ondas positivas se correlaciona con compromiso axonal Para el
diagnostico electrofisioloacutegico deben cumplirse los criterios de Delanoe y cols
La resonancia magneacutetica con gadolinio puede demostrar refuerzo de raiacuteces o nervios perifeacutericos en
algunos pacientes pero estos hallazgos no son especiacuteficos y no se requieren para el diagnoacutestico Su
indicacioacuten se relaciona maacutes bien al descarte de patologiacutea medular en casos atiacutepicos
NEUROPATIacuteA AXONAL MOTORA AGUDA (AMAN)
La Neuropatiacutea Axonal Motora Aguda corresponde a la forma epideacutemica descrita en China asociada
con Campylobacter Jejuni Se han ido reconociendo con mayor frecuencia casos esporaacutedicos en
paiacuteses occidentales especialmente Ameacuterica Latina donde podriacutean alcanzar a un 40 de los casos de
SGB Las diferencias cliacutenicas con la AIDP consisten en la ausencia de sintomatologiacutea sensitiva y
reflejos osteotendinosos en ocasiones conservados o incluso hiperactivos Los pacientes con la
forma axonal motora pura tienden a tener un mejor pronoacutestico y una recuperacioacuten similar a la AIDP
probablemente relacionado a degeneracioacuten distal de axones maacutes que a degeneracioacuten difusa El
tratamiento de eleccioacuten seriacutea la inmunoglobulina IV ya que se ha descrito falta de respuesta a la
plasmafeacuteresis
NEUROPATIacuteA AXONAL SENSITIVO MOTORA AGUDA (ASMAN)
Corresponde a la primera descripcioacuten del tipo axonal de Guillain Barre en 1986 por Feasby y cols que
generoacute controversia ya que hasta entonces solo se aceptaba la forma desmielinizante Es maacutes
frecuente en adultos con destruccioacuten axonal y recuperacioacuten lenta y parcial
SINDROME MILLER FISHER
Descrito en 1956 por C Miller Fisher se caracteriza por la presencia de ataxia de extremidades
arreflexia y oftalmoplejia externa Corresponde al 5 de los casos en adultos y 1 de los casos en
edad pediaacutetrica Mas del 90 de los casos tienen anticuerpos IgG antiganglioacutesido anti-GQ1b
15
PATOLOGIacuteA EN SGB
En la forma desmielinizante aguda (AIDP) existe inflamacioacuten focal y difusa con infiltracioacuten linfociacutetica y
de macroacutefagos afectando fibras sensitivas y motoras con mayor compromiso de raiacuteces y plexos
proximales adyacentes En estudios de autopsias en enfermedad de pocos diacuteas de evolucioacuten Hafer-
Macko y cols describen una activacioacuten del complemento en toda la superficie de la ceacutelula de
Schwann con posterior vacuolizacioacuten de la mielina La activacioacuten de complemento seriacutea consecuencia
de la adherencia de anticuerpos a epiacutetopos en la membrana mas externa de la ceacutelula de Schwann y
esta activacioacuten generariacutea apertura poros entrada de calcio a la ceacutelula y activacioacuten de enzimas
proteasas y fosfolipasas capaces de degradar las proteiacutenas de la mielina Lipopolisacaacuteridos aislados de
C Jejuni comparten epiacutetopos glicoconjugados con el nervio perifeacuterico incluyendo GM1 GQ1b y
GD1a
La patologiacutea de las formas axonales se caracteriza por no presentar inflamacioacuten El hallazgo principal
es la degeneracioacuten axonal El ataque inmune primario en estas formas parece estar dirigido a los
nodos motores de Ranvier exista o no degeneracioacuten axonal
En la ASMAN el ataque inmune se dirige a nodos de Ranvier de fibras motoras y sensitivas con la
misma secuencia de fenoacutemenos descritos para la AMAN
1) activacioacuten de complemento
2) adhesioacuten de macroacutefagos a los nodos
3) apertura de espacios periaxonales
4) migracioacuten de macroacutefagos a los espacios periaxonales
5) contraccioacuten axonal consecuente y degeneracioacuten axonal
DIAGNOacuteSTICO DIFERENCIAL
Se deben considerar cuadros frecuentes en nintildeos como poliomielitis (virus polio vacuna) o
infecciones virales que determinan cuadros tipo polio Si hay compromiso del sistema nervioso central
considerar la encefalomielitis aguda diseminada y si el curso se prolonga maacutes allaacute de las 4 semanas la
Poliradiculoneuritis desmielinizante inflamatoria croacutenica (CIDP) En cuadros con compromiso sensitivo
o esfinteriano grave o persistente debe descartarse una mielopatiacutea en primer teacutermino una
compresioacuten medular La peacuterdida temprana de reactividad pupilar debe hacer sospechar un Botulismo
Otros cuadros a considerar incluyen la Difteria Polirradiculopatiacutea de Lyme Porfiria (dolor abdominal
convulsiones psicosis) Miastenia Gravis Dermatomiositis aguda e intoxicacioacuten por oacutergano fosforados
TRATAMIENTO
Todo paciente debe ser hospitalizado en un centro con UCI y experiencia en el manejo de esta
patologiacutea La plasmafeacuteresis y las inmunoglobulinas intravenosas (IgG IV) han demostrado similar
eficacia acelerando la recuperacioacuten aunque no disminuyen la mortalidad En nintildeos por las
dificultades que plantea llevar a cabo una plasmafeacuteresis completa se acepta como tratamiento de
primera liacutenea la Inmunoglobulina IV en dosis total de 2 gramoskg de peso administradas en 2 a 5
diacuteas En el uso de plasmafeacuteresis se recomienda recambio plasmaacutetico de 4 sesiones (50mlkg cu) para
las formas moderadas a graves y 2 sesiones para las formas leves
16
La decisioacuten de tratar con plasmafeacuteresis o inmunoglobulinas depende del estado funcional Se
considera adecuado tratar incluso a los pacientes ambulantes pero que no logran caminar maacutes de 5
metros sin asistencia Los corticoides no mejoran la evolucioacuten respecto al placebo
Otras medidas de importancia incluyen cuidar posicionamiento prevenir la aparicioacuten de contracturas
y escaras y asegurar un aporte caloacuterico proteico adecuado
Un 30 de los pacientes requiere ventilacioacuten asistida un 85 se recupera ad integrum y la mortalidad
es de alrededor de un 5 a 15 Entre un 5-10 presentaraacuten una Polineuropatiacutea Desmielinizante
Inflamatoria Croacutenica
POLIRRADICULONEUROPATIacuteA CROacuteNICA DESMIELINIZANTE INFLAMATORIA (CIDP )
Es un cuadro comuacuten probablemente subdiagnosticado y tratable con una prevalencia estimada de
05 por 100000 nintildeos y 1 a 2 por 100000 adultos
La semejanza cliacutenica con la variedad aguda y los efectos beneficiosos del tratamiento
inmunomodulador apuntan a una patogenia inmunomediada El espectro de la presentacioacuten cliacutenica se
ha ampliado significativamente como tambieacuten las herramientas diagnoacutesticas y las opciones
terapeacuteuticas
La forma claacutesica se manifiesta por debilidad proximal y distal en ocasiones muy prominente proximal
con compromiso axial y de flexores de cuello pudiendo ser asimeacutetrica con hipo o arreflexia la
alteracioacuten sensitiva suele ser leve distal y de predominio en extremidades inferiores dolorosa o
restringida a umbrales de sensibilidad vibratoria Puede acompantildearse de alteraciones autonoacutemicas
como alteraciones miccionales o sindrome de Horner y en algunos casos de compromiso de sistema
nervioso central manifestado por papiledema mielopatiacutea o ataxia o puramente imagenoloacutegico con
alteraciones desmielinizantes en neuroeje
Este cuadro se instala en un periacuteodo mayor a 8 semanas separaacutendose asiacute del SGB La evolucioacuten
cliacutenica puede ser croacutenica recurrente maacutes frecuente en nintildeos monofaacutesica o progresiva en meses o
incluso antildeos
Los estudios de conduccioacuten muestran desmielinizacioacuten y existe elevacioacuten de proteiacutenas en el LCR La
Resonancia Magneacutetica de meacutedula espinal pueden mostrar captacioacuten multirradicular del medio de
contraste paramagneacutetico El diagnoacutestico se basa esencialmente en cliacutenica y electrofisiologiacutea siendo el
estudio de LCR y la Biopsia de Nervio controvertidos en cuando a su utilidad para el diagnoacutestico
III NEUROPATIacuteAS ASOCIADAS A CUADROS NEUROMETABOacuteLICOS YO NEURODEGENERATIVOS Pueden ser axonales o desmielinizantes y constituir un elemento prominente que permite orientar al
diagnoacutestico Las maacutes frecuentes se presentan en la TABLA 10
17
TRATAMIENTO
Medidas generales
Mantencioacuten de peso adecuado evitando sobrepeso
Kinesiterapia destinada a fortalecer musculatura proximal y prevenir contracturas
Uso de zapatos adecuado oacutertesis tibioperoneas o cirugiacuteas correctivas (tenotomiacutea de Aquiles
artrodesis)
Medidas especiacuteficas (seguacuten la causa)
- Consejo geneacutetico en las Neuropatiacuteas hereditarias
- Inmunoglobulina hiperinmune y plasmafeacuteresis en Guillain Barreacute
- Corticoesteroides Inmunoglobulina hiperinmune y plasmafeacuteresis en la Polineuropatiacutea Croacutenica
Desmielinizante Inflamatoria
- Tratamiento del cuadro de base en las neuropatiacuteas asociadas a trastornos inmunoloacutegicos y
metaboacutelicos
- Suspender exposicioacuten al toacutexico en las neuropatiacuteas de ese origen
ENFERMEDADES DE LA UNION NEUROMUSCULAR
Pueden dividirse en trastornos adquiridos como la Miastenia Gravis la Miastenia neonatal transitoria
y el Botulismo Infantil y hereditarios que comprenden los Siacutendromes Miasteacutenicos Congeacutenitos
SINDROMES MIASTEacuteNICOS CONGEacuteNITOS (TABLA 11)
Aunque poco frecuentes la presencia de siacutentomas miasteacutenicos en un nintildeo debe hacer plantear esta
posibilidad y considerarlos en el diagnoacutestico diferencial del recieacuten nacido hipotoacutenico y algunos casos
de artrogriposis
TABLA 10 NEUROPATIacuteAS ASOCIADAS A CUADROS NEUROMETABOacuteLICOS Y0 NEURODEGENERATIVOS
Axonales Desmielinizantes
Ataxia de Friedreich
Neuropatia axonal gigante
Mitocondriales
Tirosinemia
Enfermedad de Fabry
Chediak Higashi
Ataxia telangiectasia
Adrenomieloneuropatiacutea
A- betalipoproteinemia
Glicoproteiacutenas
Sindrome de Cockayne
Enfermedad de Farber
Leucodistrofia de Krabbe
Leucodistrofia metacromaacutetica
Enfermedad de Refsum
Distrofia Muscular Congeacutenita merosina (-)
PelizaeusMerzbacher
Niemann-Pick
18
La mayoriacutea son de presentacioacuten precoz (infancia o preescolar) a excepcioacuten de algunos siacutendromes de
canal de acetilcolina lento y la miastenia familiar de cinturas sin embargo pueden evolucionar hacia
formas menos severas dificultando distinguir estos cuadres de la miastenia autoinmune en el nintildeo
mayor Dos cuadros importantes de conocer son la Miastenia Familiar Infantil (autosoacutemica recesiva) y
el siacutendrome de Canal Lento (autosoacutemico dominante) que presentan un tratamiento maacutes especiacutefico y
mejor pronoacutestico La fluctuacioacuten marcada de siacutentomas sugiere una MG Congeacutenita con apnea
episoacutedica el compromiso pupilar con respuesta fotomotora lenta una deficiencia de
acetilcolinesterasa en la placa neuromuscular La mayoriacutea de los cuadros excepto este uacuteltimo
responden al uso de anticolinesteraacutesicos Otras alternativas terapeacuteuticas a considerar incluyen la 4-
aminopiridina agente liberador de acetilcolina de mayor efectividad en los siacutendromes de canales
raacutepidos y la quinidina o fluoxetina en los siacutendromes de canales lentos
TABLA 11 SIacuteNDROMES MIASTEacuteNICOS CONGEacuteNITOS
1) DEFECTOS PRESINAacutePTICOS
a Miastenia Gravis Congeacutenita con apnea episoacutedica (Familiar infantil) defecto en resiacutentesis o
movilizacioacuten de Acetilcolina (Ach)
b Pobreza de vesiacuteculas sinaacutepticas y liberacioacuten reducida de Ach
c Tipo Lambert-Eaton
2) DEFECTO SINAacutePTICO
a Deficiencia de Acetilcolinesterasa (AChE) en unioacuten neuromuscular
3) DEFECTOS POST-SINAacutePTICOS TRASTORNOS DE RECEPTORES DE ACH (ACHR)
a anormalidades cineacuteticas en la funcioacuten de AchR
b Nuacutemero Reducido de AchR en UNM
c Respuesta aumentada a Ach siacutendromes de canal AchR lento
d Cierre retrasado del canal
e Reaperturas repetidas de canal
f Respuesta reducida a Ach siacutendromes canal raacutepido
g Trastornos sub unidad
h Nuacutemero normal de AchRs en UNM
i Respuesta Reducida a ACh
ii Baja afinidad por Ach de AchR
iii Baja Probabilidad de apertura del canal
iv Alta conductancia y cierre raacutepido de receptores ACh
i Nuacutemero aumentado de AchRs en UNM
i Siacutendromes canal de AchR L262M
ii Sin anormalidades cineacuteticas en funcioacuten de AchR
iii Nuacutemero Reducido de AchRs en UNM
iv mutaciones AchR generalmente subunidad
19
MIASTENIA GRAVIS (MG) AUTOINMUNE
La Miastenia Gravis (MG) cuyo nombre proviene del latiacuten y griego y significa ldquodebilidad muscular
graverdquo es un trastorno caracterizado cliacutenicamente por una debilidad despueacutes de la actividad muscular
repetida o sostenida que mejora con el reposo La caracteriacutestica cardinal de la enfermedad es la
fatigabilidad Los nintildeos muestran progresivo compromiso a lo largo del diacutea con fluctuaciones de la
debilidad o de la ptosis
Tiene una prevalencia estimada de 15 x 100000 habitantes y una incidencia de 11 x 100000
habitantes por antildeo La MG juvenil que se manifiesta antes de los 15 antildeos de edad representa entre el
10 y 20 del total de casos en poblacioacuten occidental Un 4 de los casos se presenta antes de los 10
antildeos y solo entre 1 y 2 en el lactante menor de 2 antildeos Antes de la pubertad no existe preferencia
por sexos pero en edades posteriores es maacutes frecuente en las nintildeas Las diferencias demograacuteficas
reportadas pueden representar diferente predisposicioacuten geneacutetica o factores desencadenantes y
tambieacuten pueden influir en la respuesta a la terapia
CLINICA
Claacutesicamente se presenta con ptosis uni o bilateral y diplopia con conservacioacuten del reflejo pupilar
fotomotor de inicio relativamente suacutebito en maacutes del 80 de los pacientes Sin embargo solo en un
15 la debilidad se mantiene en los muacutesculos extraoculares La generalizacioacuten de la fatigabilidad
ocurre en los primeros 6 meses de la enfermedad en la mayoriacutea de los pacientes Los muacutesculos
faciales flexores del cuello y extensores de la muntildeeca son los maacutes afectados Especial importancia
reviste la aparicioacuten de siacutentomas bulbares manifestados por dificultad para tragar con salida de
liacutequidos por la nariz o cambios en la voz La variabilidad de los siacutentomas y de la distribucioacuten de la
debilidad y la fatigabilidad como siacutentoma inespeciacutefico que puede ser atribuida a otros cuadros como
depresioacuten o conversioacuten son causas de retraso en el diagnoacutestico La forma de comienzo con crisis
miasteacutenica es una emergencia meacutedica que ocurre entre el 7 y 10 de los pacientes con MGJ con maacutes
frecuencia en los post puacuteberes Los siacutentomas oculares suelen dominar el cuadro en tanto los bulbares
determinar la gravedad La fatigabilidad y debilidad muscular en MG aumenta con la actividad stress
yo altas temperaturas y mejora luego de periodos de reposo y con el friacuteo
Existen diferentes clasificaciones cliacutenicas de las cuales las maacutes utilizadas son las de Osserman basada
en instalacioacuten de la debilidad y compromiso muscular preferente (TABLA 12) y Oosterhius basada en
gravedad del compromiso (TABLA 13) de gran utilidad en seguimiento cliacutenico
TABLA 12 CLASIFICACIOacuteN DE OSSERMAN (OSSERMAN 1958)
Grupo I Ocular Grupo II A Generalizada leve Grupo II B Generalizada Moderada a Grave o compromiso bulbar o ambos Grupo III Crisis Miasteacutenica Aguda-Grave en semanasmeses Grupo IV Tardiacutea-severa marcado compromiso bulbar
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TABLA 13 CLASIFICACIOacuteN CLIacuteNICA SEGUN GRADO DE SEVERIDAD (Oosterhius 1992)
Clase 0 Normal
Clase 1 Miacutenimas alteraciones
Clase 2 Claros signos post ejercicio
Clase 3 Claros signos en reposo
Clase 4 Soporte permanente en AVD
Clase 5 Soporte respiratorio
DIAGNOSTICO
La historia y examen cliacutenico orientan fuertemente al diagnostico Los antecedentes familiares y el
examen de los padres y hermanos puede orientar hacia un siacutendrome miasteacutenico congeacutenito
Examen de estimulacioacuten repetitiva en defectos presinaacutepticos se registra un incremento en amplitud
mayor al 200 del potencial de accioacuten muscular con estimulo eleacutectrico de alta frecuencia En
defectos post sinaacutepticos como Miastenia Gravis se registra un decremento patoloacutegico (gt 15 en el
quinto potencial) con la estimulacioacuten a baja frecuencia Tiene sensibilidad limitada (inferior a 60 en
Mistenias Gravis que no se han generalizado)
Prueba de Edrofonio (Tensiloacutenreg) El cloruro de edrofonio es un anticolinesteraacutesico que se une
temporalmente a la acetilcolinesterasa de la hendidura sinaacuteptica optimizando la unioacuten de la
Acetilcolina a los receptores post-sinaacutepticos mejorando transitoriamente los siacutentomas y signos de
Miastenia Gravis con mejoriacutea cliacutenica de la debilidad La dosis es 01 mgKg IV (o 015 mgKg IM o
sc que prolonga el efecto) precedido por una dosis de prueba de 001mgKg
Prueba de Neostigmina anticolinesteraacutesico similar al cloruro de edrofonio de inicio de accioacuten maacutes
lenta y de efecto maacutes prolongado se utiliza para evaluacioacuten diagnoacutestica cuando no se dispone de
edrofonio La dosis es 004 mgKg de administracioacuten subcutaacutenea teniendo disponible atropina en
dosis de 001mgKg para manejo de efectos adversos agudos
Electromiografiacutea de fibra uacutenica es la prueba maacutes sensible para detectar trastornos de la transmisioacuten
neuromuscular en vivo Permite evidenciar la variabilidad de los potenciales de accioacuten de fibras
aisladas que se incrementa en defectos de la UNM Requiere colaboracioacuten del paciente lo que limita
su uso en nintildeos
Anticuerpos contra receptores de acetilcolina (Ac antiRAch) Es el examen diagnoacutestico de mayor
sensibilidad y especificidad en Miastenia Gravis que confirma la naturaleza disinmune de esta
enfermedad Existen tres tipos de anticuerpos bloqueadores moduladores y de ligamiento Los Ac
antiRAch estaacuten presentes en un 75-85 de los pacientes con Miastenia Gravis generalizada y 50 de
Miastenias Oculares aunque teacutecnicas maacutes sensibles permiten detectar anticuerpos de baja afinidad en
maacutes del 60 de los pacientes seronegativos En aproximadamente el 50 de los pacientes
seronegativos se detectan anticuerpos contra una enzima quinasa muscular (Anti MuSK) involucrada
en la localizacioacuten de RACh en la unioacuten neuromuscular Generalmente presentan caracteriacutesticas
cliacutenicas atiacutepicas como debilidad selectiva facial bulbar de cuello o muacutesculos respiratorios con
21
marcada atrofia muscular y ocasionalmente con escaso compromiso de muacutesculos oculares Los
anticolinesteraacutesicos pueden agravar el cuadro En adultos es posible encontrar anticuerpos anti
muacutesculo estriado marcadores de Timoma
CONDICIONES ASOCIADAS
La hiperplasia del timo puede identificarse mediante tomografiacutea axial computada o resonancia
nuclear magneacutetica de mediastino La patologiacutea del timo muestra infiltrados linfociticos centros
germitativos y ceacutelulas mioides mostrando depoacutesitos de complemento A diferencia de los adultos en
los nintildeos no se describe la asociacioacuten con timoma El hipertiroidismo o hipotiroidismo puede
asociarse y agravar la Miastenia por lo que la funcioacuten tiroidea debe ser evaluada en forma perioacutedica
Infrecuentemente pueden asociarse otras enfermedades autoinmunes y asma Se ha descrito una alta
incidencia de crisis epileacutepticas por razones no aclaradas
Tratamiento Faacutermacos anticolinesteraacutesicos (neostigmina piridostigmina) e inmunomodulares o
inmunosupresores como esteroides azatioprina ciclofosfamida ciclosporina tacrolimo y mofetil
micofenolato y gammaglobulina endovenosa
La dosis oral recomendada de piridostigmina es de 7 mg Kgdiacutea o neostigmina 2 mg Kg diacutea dividida
en 5 a 7 dosis La dosis parenteral es de 130 la dosis oral
PLASMAFEacuteRESIS
La plasmafeacuteresis consiste en reemplazar de 1-15 veces el volumen de plasma con solucioacuten salina
albuacutemina o fraccioacuten de la proteiacutena plasmaacutetica a fin de reducir los tiacutetulos de Ac antiRAch seacutericos En los
pacientes con crisis miasteacutenicas estaacute indicada la plasmafeacuteresis seguida por gamma globulina
intravenosa En los nintildeos pequentildeos se prefiere gamaglobulina por su facilidad de administracioacuten Se
ha desarrollado una teacutecnica maacutes sofisticada para eliminar los Ac antiRAch empleando meacutetodos de
inmunoabsorcioacuten
TIMECTOMIacuteA
La timectomiacutea estaacute indicada en pacientes con alrededor de un antildeo de tratamiento con
anticolinesteraacutesicos y esteroides y en pacientes con crisis miasteacutenicas frecuentes con tiacutetulos elevados
de Ac antiRAch La viacuteas quiruacutergicas son trans-cervical trans-esternal y mediante toracotomiacutea lateral
con remocioacuten del timo bajo visioacuten toracospcoacutepica La eficacia no ha sido comparada con las otras dos
teacutecnicas La remisioacuten total ocurre entre el 35 y 65 de los pacientes post puacuteberes al cabo de los 3 antildeos
y asciende hasta el 85 al teacutermino de los 5 antildeos El resto de los pacientes presentan remisioacuten parcial
con disminucioacuten de siacutentomas y la mayoriacutea pueden ser manejados solamente con anticolinesteraacutesicos
Miastenia Neonatal Transitoria Ocurre en el 10 a 15 de hijos de madres miasteacutenicas por paso
transplacentario de Ac antiRAch o de inmunocitos La gravedad del cuadro en el recieacuten nacido no
siempre se correlaciona con la intensidad de los siacutentomas en la madre pudiendo presentarse en
madres en remisioacuten Debe sospecharse frente al antecedente de enfermedad materna en un recieacuten
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nacido con llanto deacutebil ptosis disfagia o debilidad generalizada El tratamiento consiste en la
administracioacuten de anticolinesteraacutesicos viacutea oral o intramuscular
BOTULISMO INFANTIL La toxina botuliacutenica se une en forma irreversible a una subunidad de la
vesiacutecula presinaacuteptica (sinaptobrevina) impidiendo la liberacioacuten de acetilcolina En el lactante la toxina
es producida en el intestino colonizado por Clostridium Botulinum a partir de la ingestioacuten de miel
contaminada El cuadro cliacutenico se caracteriza por debilidad descendente progresiva precedido por
constipacioacuten y dificultad para la alimentacioacuten Al examen destaca paraacutelisis flaacuteccida arrefleacutectica con
compromiso bulbar y midriasis pupilar La confirmacioacuten diagnoacutestica es con el cultivo del
microorganismo en deposiciones aunque el estudio de estimulacioacuten repetitiva a alta frecuencia
permite un diagnoacutestico maacutes precoz El tratamiento requiere uso de ventilacioacuten asistida antibioacuteticos y
antitoxina por un periacuteodo de varias semanas
ENFERMEDADES DEL MUacuteSCULO
DISTROFIAS MUSCULARES
Las distrofias musculares son enfermedades hereditarias caracterizadas por debilidad muscular
progresiva debido a degeneracioacuten muscular Constituyen un grupo heterogeacuteneo de trastornos
causados por alteraciones en diferentes genes cuya identificacioacuten y la de sus productos ha permitido
categorizarlas y hacer maacutes preciso el diagnoacutestico
Caracteriacutesticas como la edad de inicio distribucioacuten de la debilidad velocidad de progresioacuten patroacuten de
herencia y compromiso de otros sistemas permiten una aproximacioacuten al diagnostico para dirigir el
estudio
La historia de la miologiacutea moderna se inicia con la identificacioacuten del gen de la distrofia muscular de
Duchenne el primer ejemplo de geneacutetica reversa que llevo a la identificacioacuten de la distrofina y
posteriormente muacuteltiples proteiacutenas de la membrana de la matriz extracelular y de la membrana del
nuacutecleo como responsables de las distintas formas de distrofia muscular
Los sistemas de clasificacioacuten actuales aun diferencian las distrofias musculares de acuerdo a las
formas cliacutenicas tradicionales y al patroacuten hereditario pero se ha incorporado la ubicacioacuten del gen
defectuoso y el producto anormal de eacuteste (ver en httpneuromuscularwustledu)
Pueden dividirse en dos grandes grupos Distrofinopatiacuteas (alteracioacuten de la proteiacutena distrofina) y
distrofias musculares no distrofinopaacuteticas (compromiso de otras proteiacutenas musculares)
DISTROFIAS MUSCULARES EN LA EDAD PEDIAacuteTRICA
DISTROFINOPATIacuteAS
Son de herencia ligada al cromosoma X en forma recesiva Esta entidad incluye en la actualidad no
soacutelo los cuadros claacutesicos de distrofia muscular de Duchenne y de Becker sino tambieacuten otros fenotipos
maacutes leves o outliers
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE Y BECKER
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La Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) es una de las afecciones neuromusculares maacutes frecuente y
graves en la infancia Su nombre se debe a la descripcioacuten realizada por Guillaume Amand Duchenne
(1806-1875) Corresponde a una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X heredada en un 70 de
los casos El gen mutado en los pacientes con DMD y DMB se localiza en el brazo corto del
cromosoma X en la banda Xp219 consta de 2300 kb y 79 exones se transcribe en un ARNm de
aproximadamente 14 kb que codifica para una proteiacutena de 427 kD y 3685 aminoaacutecidos llamada
distrofina La distrofina estaacute localizada bajo la membrana celular de las fibras del muacutesculo cardiacuteaco y
esqueleacutetico y constituye un 0002 del total de las proteiacutenas del muacutesculo Funciona como una
proteiacutena que une el citoesqueleto con la matriz extracelular y se asocia al complejo glicoproteiacutena
estabiliza al complejo y evita su degradacioacuten
La mayoriacutea de las mutaciones identificadas son deleciones (65 en DMD y 85 en DMB) y
duplicaciones en el gen (6 a 10) El resto corresponde a mutaciones puntuales pequentildeas
inserciones o deleciones Las teacutecnicas maacutes utilizadas en el anaacutelisis geneacutetico incluyen PCR (polimerase
chain reaction reaccioacuten de polimerasa en cadena) y anaacutelisis de Southern Blot La PCR multiplex de 18
exones puede detectar hasta el 98 de las deleciones Estas mutaciones dan origen a una proteiacutena
truncada que es raacutepidamente degradada con la consiguiente alteracioacuten de todo el complejo de
proteiacutenas asociado a ella La base molecular de las diferencias entre la DMD y DMB se relaciona a la
disrupcioacuten (en la DMD) o preservacioacuten (en DMB) del marco de lectura de los aminoaacutecidos La
cantidad y calidad de la distrofina variacutea en los distintos fenotipos En la distrofia muscular de
Duchenne existe ausencia praacutecticamente completa de la distrofina (menos del 3) En la DM de
Becker la distrofina es de peso molecular anormal (habitualmente de menor tamantildeo) y en menor
cantidad de lo normal Los pacientes con niveles de distrofina entre 3 y 15 desarrollan un fenotipo
intermedio
Se estima una prevalencia para la DMD de 1 en 3500 (29 per 10000) recieacuten nacidos hombres y para
la distrofia Becker de 1 en 18518 (05 per 10000)
Caracteriacutesticas cliacutenicas
A pesar de que la histologiacutea y el laboratorio muestran alteraciones desde el nacimiento el diagnoacutestico
se realiza en promedio a los 5 a 7 antildeos cuando la debilidad y la alteracioacuten de la marcha se hacen
evidentes La debilidad es predominantemente proximal afectando primero cintura peacutelvica y
extremidades inferiores y posteriormente cintura escapular extremidades superiores Se manifiesta
por torpeza en la marcha dificultad para subir escaleras para correr y caiacutedas frecuentes La debilidad
muscular es progresiva con peacuterdida de la marcha antes de los 13 antildeos
Al examen fiacutesico destaca hipertrofia de las pantorrillas y frecuentemente de vasto lateral de
cuaacutedriceps gluacuteteos infraespinoso y deltoides La debilidad y contractura de flexores de caderas y del
tendoacuten de Aquiles originan una hiperlordosis lumbar compensatoria marcha basculante o anadina y
arreflexia o hiporreflexia de predominio proximal Presentan dificultad para pararse del suelo
ocupando la maniobra conocida como Signo de Gowers en que el nintildeo se levanta apoyando las
manos en las rodillas hasta llegar a la posicioacuten erecta El curso natural es siempre de un deterioro
progresivo de la fuerza muscular y peacuterdida de la marcha antes de los 13 antildeos Este deterioro puede
adelantarse a consecuencia de enfermedades intercurrentes o intervenciones quiruacutergicas con reposo
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prolongado Las contracturas y escoliosis representan las principales complicaciones La mayoriacutea de
los pacientes fallece hacia los 20 antildeos a causa de insuficiencia respiratoria o infecciones pulmonares
El compromiso de muacutesculo liso se manifiesta por trastornos gastrointestinales dilatacioacuten gaacutestrica
aguda y retardo en el vaciamiento gaacutestrico
Compromiso Sistema Nervioso Central
La ocurrencia frecuente de deacuteficits de habla y desarrollo del lenguaje memoria verbal a corto plazo y
procesamiento fonoloacutegico asiacute como retrasos cognitivos y trastornos especiacuteficos del aprendizaje estaacuten
bien documentados Existe ademaacutes riesgo aumentado de trastornos del comportamiento incluyendo
oposicionismo trastorno de deacuteficit de atencioacuten trastorno obsesivo compulsivo y trastornos del
espectro autista
Estimaciones de la prevalencia de retardo mental en nintildeos con DMD fluctuacutean entre 20 hasta un
50 en algunos estudios Dos isoformas de la Distrofina Dp71 y Dp140 se han implicado en el
retardo mental en nintildeos con DMD pero no todos los nintildeos afectados tienen deleciones detectables en
estas regiones del gen
Compromiso Cardiaco
La miocardiopatiacutea dilatada es de inicio precoz en DMD Se ha descrito en el 25 de nintildeos a los 6 antildeos
de edad y en el 59 a los 10 antildeos Praacutecticamente todos los adultos presentan miocardiopatiacutea
significativa aunque se reconoce como la causa de muerte en soacutelo el 20 El tratamiento con
corticoides tiene un efecto protector para la aparicioacuten de disfuncioacuten ventricular Estudios realizados
sugieren que el uso precoz de bloqueadores de receptores de angiotensina II o inhibidores de la
enzima convertidora de angiotensina tendriacutea un efecto protector en este grupo de pacientes
No hay correlacioacuten entre gravedad de la debilidad y miocardiopatiacutea por lo que la funcioacuten cardiaca
debe ser evaluada perioacutedicamente mediante ecografiacutea para detectar alteraciones sub cliacutenicas de la
contractibilidad y relajacioacuten del muacutesculo Se recomienda un ecocardiograma y ECG en el momento del
diagnoacutestico cada 2 antildeos hasta los diez antildeos de edad y anualmente despueacutes de los diez antildeos
Compromiso Osteoarticular
Aproximadamente un 21 de los nintildeos presentan fracturas relacionadas a caiacutedas frecuentes y a
osteoporosis propia de la falta de movilidad y agravada por el tratamiento corticoesteroidal Las maacutes
frecuentes son a nivel de columna vertebral habitualmente asintomaacuteticas
La debilidad de los muacutesculos intercostales y diafragma conduce a escoliosis progresiva que se hace
evidente cuando el nintildeo ha perdido la marcha y que es de manejo quiruacutergico
Compromiso Respiratorio
La debilidad afecta la funcioacuten pulmonar provocando hipoventilacioacuten alteraciones en el intercambio
gaseoso y en la actividad mucociliar provocando hipercapnia especialmente nocturna con trastornos
del suentildeo y malestar y somnolencia durante el diacutea Se ha demostrado que la ventilacioacuten no invasiva es
efectiva en el manejo de los siacutentomas y aumenta la sobrevida
DIAGNOacuteSTICO
El diagnoacutestico se basa en la historia cliacutenica y el examen fiacutesico siendo importante la historia familiar de
individuos afectados en la liacutenea materna
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El examen maacutes utilizado es la medicioacuten de niveles de Creatinkinasa seacuterica habitualmente
aumentados en maacutes de 10 veces los valores normales Otras enzimas con valores aumentados
incluyen la Aldosa LDH y transaminasas
La biopsia muscular muestra degeneracioacuten de fibras musculares con reemplazo por tejido conectivo y
el estudio con inmunomarcacioacuten con anticuerpos anti-distrofina confirma la ausencia de la proteiacutena
distrofina El estudio geneacutetico realizado mediante teacutecnica de PCR detecta un 70 de las mutaciones
Hacer un diagnoacutestico precoz tiene implicancias para el paciente y para su familia ya que 60-70 de las
madres son portadoras de la mutacioacuten
TRATAMIENTO
El tratamiento comuacuten a la mayoriacutea de las distrofias musculares tiene por objetivo mejorar la calidad
de vida prevenir complicaciones y mantener la deambulacioacuten autoacutenoma el mayor tiempo posible Se
basa principalmente en mantener vida activa enfatizando posturas adecuadas y prevencioacuten de
contracturas y evitar sobrepeso y reposo prolongado Es importante mantener escolaridad con las
adaptaciones curriculares necesarias La terapia fiacutesica se dirige a preservar la fuerza muscular y
prevenir contracturas capacitando a los padres para la realizacioacuten de ejercicios de elongacioacuten
diariamente e indicando uso nocturno de oacutertesis tibio-peroneas para prevenir el equinovaro y oacutertesis
isquio-pie para mantener la marcha seguacuten requerimiento Entrenamiento en fuerza o programas de
ejercicio aeroacutebico pueden mejorar la funcioacuten muscular y cardiorespiratoria y evitar la atrofia por
desuso sin embargo el ejercicio excesivo puede causar progresioacuten maacutes raacutepida de la enfermedad
El tratamiento quiruacutergico incluye tenotomiacuteas para correccioacuten de contracturas (debe ser evaluado
cuidadosamente por riesgo de deterioro asociado a reposo y posibilidad de hipertermia maligna) y
correccioacuten quiruacutergica de escoliosis La ventilacioacuten asistida no invasiva nocturna o permanente en
pacientes con hipoventilacioacuten sintomaacutetica mejora la calidad de vida y aumenta la supervivencia
Los corticoesteroides son hasta el momento el uacutenico tratamiento que modifica la evolucioacuten natural de
la enfermedad aumentando el tiempo de marcha autoacutenoma dos antildeos en promedio y con efecto
positivo en funcioacuten pulmonar y cardiaca Los corticoesteroides maacutes utilizados son la prednisona y el
deflazacort No existe consenso sobre la edad de inicio y o de suspensioacuten del tratamiento o el
esquema a emplear La Academia Americana de Neurologiacutea basada en estudios controlados
randomizados recomienda 075 mgkgdiacutea de prednisona o 09 mgkg diacutea de deflazacort similares
en su efectividad El esquema intermitente 10 diacuteas con y 10 diacuteas sin tratamiento no ha sido estudiado
adecuadamente
El rol de la suplementacioacuten de calcio y vitamina D es auacuten controversial Se recomienda adecuar la
dieta y exposicioacuten al sol para mejor aporte de Calcio y vitamina D y suplementar esta uacuteltima si la
concentracioacuten seacuterica cae bajo 20 nglt No hay evidencia que apoye el uso profilaacutectico de
bifosfonatos pero si estaacuten indicados en presencia de fractura vertebral
Actualmente existen protocolos de investigacioacuten que apuntan a la modificacioacuten de la expresioacuten geacutenica
pre-ARNm en los transcritos anormales producto de la mutacioacuten en el gen DMD Las dos estrategias
representativas de este enfoque son la lsquoomisioacuten o salto del exoacutenrsquo (exon skipping) y la lsquoomisioacuten o
translectura del codoacuten de parorsquo (stop codon read through) o la modulacioacuten farmacoloacutegica de otros
genes que influyen en el fenotipo distroacutefico como la utrofina o la miostatina
ESCOLARIDAD
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Un aspecto frecuentemente considerado erroacuteneamente de baja prioridad es la insercioacuten escolar de los
nintildeos Es importante mantener escolaridad con las adaptaciones curriculares y apoyo psicoloacutegico
necesarios de acuerdo al perfil cognitivo y siacutentomas asociados y tratamiento de trastornos del
aprendizaje El Trastorno por Deacuteficit de Atencioacuten con o sin hiperactividad es muy frecuente y requiere
tratamiento ambiental y farmacoloacutegico apropiado
DISTROFIA MUSCULAR DE BECKER
La edad de inicio de los siacutentomas es entre los cinco y los quince antildeos con una edad promedio de 12
antildeos El compromiso cliacutenico es menor con afectacioacuten cardiacuteaca y cognitiva no tan comunes o tan
graves como en distrofia de Duchenne La escoliosis es infrecuente y las contracturas habitualmente
se reducen soacutelo al tendoacuten de Aquiles Los pacientes con distrofia de Becker mantienen la marcha maacutes
allaacute de los 16 antildeos y hasta la edad adulta El fallecimiento es secundario a insuficiencia respiratoria o
miocardiopatiacutea entre los 30 y 60 antildeos con un promedio a los 40 antildeos El espectro incluye pacientes
con estudios geneacutetico moleculares o de distrofina positivos y con inicio de los siacutentomas despueacutes de los
40 antildeos estos pacientes se clasifican como DMB benigna
El patroacuten de compromiso muscular es similar a la DMD con compromiso inicial de cintura peacutelvica y
cuaacutedriceps e hipertrofia de pantorrillas El compromiso de miembros superiores es maacutes tardiacuteo
alrededor de los 30 antildeos Aproximadamente el 25 de casos se presentan con dolor o calambres de
las pantorrillas durante el ejercicio El valor de CK estaacute muy aumentado El diagnostico diferencial es
con las distrofias de las cinturas en los casos sin historia familiar
Otras formas de presentacioacuten de las Distrofinopatiacuteas incluyen miocardiopatiacutea dilatada mialgias y
calambres con el ejercicio miopatiacutea aislada del cuaacutedriceps y portadoras sintomaacuteticas de distrofia
muscular de Duchenne y Becker Las portadoras de DMD pueden tener miocardiopatiacutea dilatada o
alteraciones cardiacuteaca subcliacutenicas
DISTROFIAS NO DISTROFINOPAacuteTICAS
DISTROFIAS DE CINTURAS
Son un grupo extenso de enfermedades que comparten la presencia de debilidad proximal en cintura
escapular yo peacutelvica de caraacutecter progresivo pero con cliacutenica muy variable aunque habitualmente la
musculatura facial y bulbar estaacuten preservadas La prevalencia es de 2100000 habitantes afectando a
hombres y mujeres La mayoriacutea son autosoacutemicas recesivas aunque tambieacuten hay descritas autosoacutemicas
dominantes (LGMD1) En general estas enfermedades afectan proteiacutenas estructurales de la ceacutelula
muscular que anclan el aparato contraacutectil al sarcolema de la ceacutelula y eacuteste con la matriz extracelular El
fallo de este sistema provoca que la ceacutelula sea sensible al estreacutes mecaacutenico durante la contraccioacuten
muscular y lleva a su ruptura Sin embargo en la LGMD tipo 2A la mutacioacuten afecta a una proteasa
citoplasmaacutetica denominada calpaiacutena La peacuterdida de fuerza muscular se inicia a edades muy variables
en los distintos cuadros desde los 3 hasta los 40 antildeos Algunas se acompantildean de miocardiopatiacutea y
habitualmente las cifras de CK estaacuten elevadas Existen formas graves que han sido agrupadas bajo el
nombre de ldquodistrofia muscular autosoacutemica recesiva de la infanciardquo (DMAR) que aun siendo
geneacuteticamente heterogeacuteneas no difieren fenotiacutepicamente Tienen cliacutenica semejante a la DMD pero
ambos sexos estaacuten afectados con gravedad y curso variable incluso en una misma familia Se inician
precozmente en la infancia perdiendo la marcha alrededor de los 10 antildeos La pseudohipertrofia de
pantorrillas es frecuente el desarrollo cognitivo es normal y fallecen hacia los 20 antildeos La CPK estaacute
27
aumentada 10 a 50 veces la biopsia muestra signos distroacuteficos inespeciacuteficos y el diagnoacutestico se
establece en la actualidad mediante determinacioacuten de algunas de las proteiacutenas asociadas a distrofina
especialmente componentes del complejo sarcoglicano por lo que estas formas son llamadas
ldquosarcoglicanopatiacuteasrdquo
DISTROFIA FACIO ESCAPULO HUMERAL O ENFERMEDAD DE LANDOUZY ndashDEJERINE
La forma claacutesica se hereda en forma autosoacutemica dominante y el gen ha sido mapeado a 4q35 Su
presentacioacuten es extremadamente variable en su severidad y edad de inicio
La forma infantil con frecuencia esporaacutedica se inicia en los primeros antildeos y es raacutepidamente
progresiva con gran debilidad facial e inexpresividad La debilidad que puede ser asimeacutetrica
progresivamente compromete la cintura escapular y posteriormente pelviana con hiperlordosis
lumbar y desviacuteo anterior de la pelvis En ocasiones se asocia a epilepsia retardo mental e hipoacusia
DISTROFIA DE EMERY DREYFUSS
Se caracteriza cliacutenicamente por atrofia muscular y debilidad en una distribucioacuten escaacutepulo-peroneal
Generalmente se inicia en los brazos con debilidad del biacuteceps y triacuteceps con preservacioacuten relativa de
los muacutesculos deltoides que evoluciona posteriormente con debilidad distal de extremidades
inferiores Contracturas a nivel de codos y tendones de Aquiles con marcha en puntas de pies o
ocurren precozmente seguidas por contracturas de la columna vertebral con espina riacutegida La
miocardiopatiacutea es muy frecuente presentaacutendose con bloqueo auriculoventricular que puede llevar
muerte suacutebita en aproximadamente el 50 de los individuos afectados generalmente en la adultez
temprana
Existen dos formas geneacuteticas La maacutes frecuente es la recesiva ligada al cromosoma X relacionada a
una mutacioacuten en el gen de la proteiacutena de la membrana nuclear Emerina en Xq28 y una forma
autosoacutemica habitualmente dominante asociada a mutaciones en el cromosoma 1q21 que codifica
para Lamina AC constituyente fundamental de la lamina nuclear
DISTROFIAS MUSCULARES CONGEacuteNITAS
Es un grupo heterogeacuteneo de enfermedades caracterizadas por hipotoniacutea debilidad muscular y
contracturas presentes desde el nacimiento o de aparicioacuten dentro del primer antildeo de vida asociados a
cambios distroacuteficos en la biopsia muscular Se excluyen otras miopatiacuteas congeacutenitas del recieacuten nacido
como tambieacuten la distrofia miotoacutenica congeacutenita La creatinkinasa puede estar normal o elevada y la
electromiografiacutea es miopaacutetica Existe una forma claacutesica y otras asociadas a alteraciones oculares
(corneales cataratas displasias retinianas) y malformaciones cerebrales como los siacutendromes de
Walker-Warburg y Muacutesculo ndash oacuteculo ndash cerebro y la DMC de Fukuyama de alta prevalencia en Japoacuten
que se asocia a alteraciones tipo paquigiria y polimicrogiria Las formas con deacuteficit de laminina alfa-2
(merosina) proteiacutena constituyente de la matriz extracelular seriacutean maacutes severas y puede asociarse
alteracioacuten difusa de la sustancia blanca cerebral
El conocimiento en geneacutetica y biologiacutea molecular de las DMCs han progresado raacutepidamente siendo la
clasificacioacuten continuamente actualizada accesible en httpwwwmusclegenetableorg Las DMC mas
frecuentes se resumen en la TABLA 14
TABLA 14 TIPOS MAS COMUNES DE DMC
1 Alteraciones en el complejo distrofinaglicoproteiacutenas ndash matiz extracelular
28
- DMC con deficiencia del merosina (tipo 1A )
2 Alteraciones del colaacutegeno VI
- Tipo Ullrich y miopatiacutea de Bethlem
3 Alteraciones de la glicosilacioacuten de alfa-distroglicanos
- DMC fukuyama
- ldquoMuacutesculo-ojo-cerebrordquo
- Siacutendrome del Walker-Warburg
- Tipo 1C
- Tipo 1D
4 Deficiencia de alfa 7 integrina
5 Sin relacioacuten con complejo distrofinaglicoproteiacutenas ndash matiz extracelular
- DMC con columna vertebral riacutegida
- CMD1B
- CMD con deficiencia de lamina AC
El pronoacutestico en todas estas formas es pobre con fallecimiento en la infancia o adolescencia
DISTROFIA MIOTOacuteNICA
Se conocen dos tipos de DM La distrofia miotoacutenica tipo 1 (DM1) o enfermedad de Steinert y la
distrofia miotoacutenica tipo 2 (DM2) denominada PROMM o miopatiacutea proximal miotoacutenica de rara
ocurrencia en la nintildeez
DISTROFIA MIOTOacuteNICA DE STEINERT
Es la maacutes frecuente de las distrofias musculares en el adulto con una prevalencia estimada de 24 a
55 por 100000 habitantes Constituye un trastorno multisisteacutemico heredado en forma autosoacutemica
dominante causado por la expansioacuten anormal de un triplete inestable de bases formado por Citosina
Timina y Guanina (CTG) en la regioacuten 3rsquo no traducida del gen DMPK que codifica una proteinkinasa
que se expresa en el muacutesculo esqueleacutetico (miotonina proteinkinasa) El gen estaacute localizado en el
cromosoma 19q13
El nuacutemero de repeticiones es de 5 a 37 en individuos normales de 50 a 70 en pacientes levemente
afectados y maacutes de 2000 en severamente afectados Individuos con expansiones entre 38 y 49 se
consideran portadores asintomaacuteticos de una premutacioacuten pero los alelos DMPK con maacutes de 37 CTG
repetidos son inestables y se pueden expandir en longitud durante la meiosis y mitosis determinando
mosaicismo somaacutetico y el fenoacutemeno de ldquoanticipacioacutenrdquo en que se produce un aumento de la
severidad cliacutenica en los miembros afectados en generaciones sucesivas
Existe evidencia que el pre-mARN transcripto del gen DMPK forma inclusiones en el nuacutecleo y es
directamente toacutexico provocando un empalme (splicing) anormal de transcripciones de ARNm de otros
genes por compromiso dos familias de proteiacutenas empalmadoras de ARN especiacuteficas a CUG CUGBP1
(CUG binding protein 1) y MNBL (Muscleblind) explicando la afectacioacuten de otros sistemas Se ha
demostrado empalme (splicing) aberrante de Receptor de insulina Canal de Cloro CLCN1 Troponina
cardiaca RYR1 (receptor de rianodina) MTMR1 (myotubularin-related1) SERCA
(sarcoplasmicendoplasmic reticulum Ca2+-ATPase) probablemente asociados al compromiso
muscular receptor N-metil-d-aspartato (NMDAR1) y proteiacutenas Tau y APP (proteiacutena precursora
amiloide) al compromiso del sistema nervioso central
29
CARACTERIacuteSTICAS CLIacuteNICAS
La distrofia miotoacutenica de Steinert se caracteriza por miotoniacutea (dificultad en la relajacioacuten del muacutesculo
luego de su contraccioacuten) y debilidad muscular predominantemente distal cervical y facial La miotoniacutea
puede evidenciarse por la contraccioacuten vigorosa o percutiendo muacutesculos del antebrazo eminencia
tenar o lengua Se asocia a compromiso del muacutesculo liso del sistema nervioso central y endocrino
ojo hueso piel aparato respiratorio sistema inmune y hematopoyeacutetico Los nintildeos tienen con
frecuencia dificultades de aprendizaje y atencioacuten trastornos del lenguaje y encopresis En el adulto se
advierten signos como calvicie cataratas trastornos de la conduccioacuten cardiaca hipogonadismo
hipersomnia trastornos de personalidad y bajo coeficiente intelectual En el estudio diagnoacutestico
destaca presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (no siempre detectables en el nintildeo
pequentildeo) y cambios miopaacuteticos con atrofia de fibras tipo I masas sarcoplaacutesmicas y fibras en anillo en
la biopsia muscular la que ha sido reemplazada por el estudio geneacutetico molecular buscando la
expansioacuten anormal del triplete inestable CTG
DISTROFIA MIOTOacuteNICA CONGEacuteNITA
Praacutecticamente siempre transmitida por la madre dos tercios de las madres afectadas tienen siacutentomas
miacutenimos o ausentes y generalmente no han sido diagnosticadas Se manifiesta en el recieacuten nacido por
hipotoniacutea global insuficiencia respiratoria y trastorno de alimentacioacuten o alteraciones ortopeacutedicas
como pie Bot y al examen destaca diplejia facial con boca en V invertida y debilidad generalizada La
EMG generalmente no muestra descargas miotoacutenicas y la biopsia es inespeciacutefica Es frecuente la
presencia de macrocefalia con ventriacuteculomegalia no hipertensiva El diagnoacutestico se establece sobre la
base de la cliacutenica del nintildeo y examen cliacutenico y electrofisioloacutegico de la madre y al estudio geneacutetico
molecular La gran mayoriacutea evoluciona con retardo mental moderado a severo deacuteficit atencional
escoliosis La hipotoniacutea debilidad y compromiso respiratorio mejoran con el desarrollo pero sin una
recuperacioacuten completa La miotoniacutea se hace manifiesta despueacutes de los 6 antildeos
TRATAMIENTO
Se basa en medidas generales comunes a miopatiacuteas y medidas maacutes especiacuteficas relacionadas a la
sintomatologiacutea presente
La expectativa de vida en DM1 es de 53 antildeos la mayoriacutea fallece de compromiso cardiorrespiratorio
taquiarritmias y bloqueos de conduccioacuten cardiacuteaca pueden ser responsables de hasta 30 de los
fallecimientos algunos de las cuales pueden prevenirse con la insercioacuten temprana de marcapasos o
desfibriladores Se recomienda evaluacioacuten cardioloacutegica anual auacuten en pacientes asintomaacuteticos
La presencia de fatiga y somnolencia excesiva requieren un estudio de suentildeo que permite definir la
necesidad de asistencia ventilatoria no invasiva nocturna Si los siacutentomas persisten o el estudio de
suentildeo es normal se pueden utilizar estimulantes de CNS (modafinilo anfetamina o metilfenidato)
Pese a que la incidencia de diabetes probablemente no es mayor en DM1 que en poblacioacuten general es
frecuente la intolerancia a la glucosa
Los siacutentomas gastrointestinales disfagia diarrea o constipacioacuten y encopresis requieren manejo de
dieta y teacutecnicas de alimentacioacuten
En los nintildeos es necesario hacer intervencioacuten escolar para lograr integrarlos a educacioacuten regular
MIOTONIacuteA
Las principales drogas sometidas a ensayos cliacutenicos para la miotoniacutea son bloqueadores de canales de
sodio (mexiletina fenitoiacutena procainmida) antidepresivos triciacuteclicos benzodiacepinas antagonistas
del calcio taurina y prednisolona y han sido objeto de una revisioacuten Cochrane La mayoriacutea de los
30
pacientes no estaacuten limitados por la miotoniacutea y rechazan el uso de medicamentos potencialmente
arritmogeacutenicos
TERAPIA GEacuteNICA
Los avances en la comprensioacuten de los mecanismos moleculares implicados en la distrofia miotoacutenica
han conducido a nuevos enfoques para tratamientos maacutes concretos y eficaces El desarrollo de
tratamientos moleculares especiacuteficos ha logrado gran eacutexito in vitro y en modelos animales
MIOPATIacuteAS CONGEacuteNITAS
Las miopatiacuteas congeacutenitas (MC) son un grupo de enfermedades neuromusculares frecuentemente
hereditarias y geneacuteticamente heterogeacuteneas que se presentan comuacutenmente en la infancia con
hipotoniacutea y debilidad muscular Son en general poco o lentamente progresivas y presentan
alteraciones morfoloacutegicas estructurales en la biopsia muscular que son caracteriacutesticas si no
patognomoacutenicas Estas alteraciones se asocian en un nuacutemero importante de casos a predominio de
fibras tipo I yo a hipotrofia de eacutestas Este grupo de enfermedades ha sido reconocido y caracterizado
gracias a la aplicacioacuten de teacutecnicas enzimohistoquiacutemicas y microscopiacutea electroacutenica conocieacutendose en la
actualidad maacutes de 40 de estos trastornos algunos de ellos muy infrecuentes cuya identidad es auacuten
controversial No obstante su inicio generalmente precoz y curso no progresivo existen formas de
inicio tardiacuteo por ejemplo en la miopatiacutea nemaliacutenica y curso raacutepidamente fatal como en formas de
miopatiacutea nemaliacutenica yo miotubular
Desde el punto de vista cliacutenico a la hipotoniacutea y debilidad muscular generalizada se asocian dificultades
en la succioacuten llanto deacutebil complicaciones respiratorias y retraso en el desarrollo motor Es
caracteriacutestica la debilidad de muacutesculos faciales y extraoculares ptosis palpebral dismorfias aspecto
marfanoide paladar ojival deformidades esqueleacuteticas contracturas luxacioacuten congeacutenita de cadera
compromiso cardiacuteaco mialgias sindrome de espina riacutegida e hipertermia maligna No existen
caracteriacutesticas cliacutenicas especiacuteficas de cada MC si bien hay algunos elementos que se asocian maacutes
frecuentemente a algunos de estos cuadros Por ejemplo el compromiso extraocular es maacutes frecuente
en la miopatiacutea miotubular la insuficiencia respiratoria en la nemaliacutenica y la luxacioacuten de cadera y
contracturas en la enfermedad del Foco Central (Central Core)
Los reflejos osteotendiacuteneos estaacuten disminuidos o ausentes la creatinfosfokinasa (CPK) es normal o
levemente aumentada y la electromiografiacutea muestra un patroacuten miopaacutetico inespeciacutefico
La biopsia muscular es esencial para el diagnoacutestico y debe ser efectuada con teacutecnicas histoquiacutemicas y
microscopiacutea electroacutenica
El pronoacutestico es en general benigno una vez que superan la etapa precoz de dificultades respiratorias y
alimentacioacuten
Existe gran heterogeneidad fenotiacutepica incluso dentro de una misma familia asiacute hay familiares
afectados sin siacutentomas significativos en los que el examen cliacutenico revela alteraciones leves y la biopsia
muestra hallazgos caracteriacutesticos
MIOPATIacuteA NEMALIacuteNICA
Su nombre deriva del griego ldquonemardquo que significa hilo dado que la caracteriacutestica central en la biopsia
es la presencia de hilos o bastoncitos en posicioacuten subsarcolemal o central en la fibra muscular La
alteracioacuten geneacutetica se ha localizado en el cromosoma 1q21-q23 heredaacutendose generalmente en forma
autosoacutemica dominante con penetrancia variable
Puede presentarse como forma neonatal grave con debilidad generalizada artrogriposis compromiso
de bulbar trastorno de alimentacioacuten insuficiencia respiratoria y bronconeumonias recurrentes que
31
pueden causar la muerte dentro del primer antildeo de vida Una segunda forma maacutes leve se presenta en
el lactante con retraso en la adquisicioacuten de hitos motores debilidad de predominio proximal facies
miopaacutetica paladar ojival cifosis displasia de caderas o pie cavo Se han descrito ademaacutes formas
intermedias y de inicio en el adulto con compromiso cardiaco prominente que probablemente
corresponde a una entidad separada Se han identificado varios genes involucrados en la MN El gen
TPM3 en Cr1q21 que codifica la alfa tropomiosina y es responsable de la forma autosoacutemica
dominante NEB en 2q2122 que codifica la nebulina y se relaciona con las formas recesivas claacutesicas
ACTA1 que codifica la alfa actina TPM2 la beta tropomiosiona y TNNT1 la troponina T
MIOPATIacuteA DEL FOCO CENTRAL (Central Core)
Se caracteriza por la presencia en los sarcoacutemeros de fibras de tipo 1 de zonas (cores) que no se tintildeen
con tinciones oxidativas (NADH SDH y COX) predominantemente centrales pero ocasionalmente
pueden ser exceacutentricas en ubicacioacuten y extenderse a lo largo del eje de las fibras musculares a traveacutes
de varios sarcoacutemeros
Se hereda habitualmente en forma autosoacutemica dominante El gen principal asociado con este
trastorno es el gen del receptor de rianodina (RYR1) en el cromosoma 19q13 que tambieacuten estaacute
vinculado a hipertermia maligna (HM) Tanto HM como enfermedad del foco central son trastornos de
canales de liberacioacuten de calcio y los pacientes tienen riesgo de HM porque hay mutaciones que
causan ambos fenotipos
Se presenta con retraso motor hipotoniacutea y debilidad en el lactante o preescolar No hay compromiso
bulbar ni facial y tampoco atrofia muscular Se asocian alteraciones esqueleacuteticas como pie cavo
escoliosis luxacioacuten de cadera y contracturas en extremidades La susceptibilidad especial de estos
pacientes a hipertermia maligna debe tenerse en cuenta cuando deben ser sometidos a
intervenciones quiruacutergicas
MIOPATIacuteA CENTRONUCLEAR O MIOTUBULAR
La miopatiacutea Centronuclear (MCN) comprende un grupo de miopatiacuteas congeacutenitas definidas
patoloacutegicamente por la presencia de nuacutecleos centrales en una alta proporcioacuten de fibras musculares
Las caracteriacutesticas cliacutenicas y antecedentes geneacuteticos son heterogeacuteneos Existe una forma ligada al
cromosoma X (OMIM 310400) una autosoacutemica recesiva (255200 OMIM) y formas autosoacutemicas
dominantes (160150 OMIM) El teacutermino miopatiacutea miotubular fue usado previamente debido a las
similitudes morfoloacutegicas con miotubos fetales sin embargo en la actualidad este teacutermino se reserva
para la forma de inicio neonatal grave asociada a antecedentes de polihidroamnios y disminucioacuten de
movimientos fetales con debilidad severa y compromiso de muacutesculos respiratorios que lleva a
fallecimiento en un nuacutemero importante de casos La EMG y CPK pueden ser normales El diagnostico
diferencial maacutes importante es con la Distrofia Miotoacutenica Congeacutenita
La MNC recesiva y dominante se caracteriza por desarrollo motor retrasado cara fina y alargada con
ptosis y oftalmoparesia facies miopaacutetica debilidad de predominio proximal y de flexores de cuello y
frecuentemente deformidades de los pies
MIOPATIacuteA POR DESPROPORCIOacuteN CONGEacuteNITA DE TIPOS DE FIBRAS (DCTF)
La DCTF es una miopatiacutea no progresiva generalmente de herencia autosoacutemica recesiva que se
manifiesta por hipotoniacutea congeacutenita y debilidad muscular de intensidad variable Aunque infrecuente
32
puede presentarse en forma grave con insuficiencia respiratoria y muerte precoz Puede existir
compromiso facial generalmente leve artrogriposis y luxacioacuten congeacutenita de cadera
Se describe claacutesicamente que estos pacientes mejoran con la edad lo que se ha atribuido a hipertrofia
ldquocompensatoriardquo de las fibras tipo 2 La caracteriacutestica histoloacutegica que define esta miopatiacutea es el
predominio de fibras tipo I y la diferencia desproporcionada (mayor al 45) de tamantildeo entre las
fibras de tipo I y las de tipo II
Estos hallazgos patoloacutegicos se han descrito asociados a otras enfermedades neuromusculares y
tambieacuten por lesiones del sistema nervioso central lo que hace discutible su validez como entidad
nosoloacutegica
OTRAS MIOPATIacuteAS CONGEacuteNITAS
Basaacutendose en la histoquiacutemica y microscopiacutea electroacutenica se han identificado una serie de otras MC cuyo
diagnoacutestico es esencialmente histopatoloacutegico
Otras miopatiacuteas de menor frecuencia son miopatiacuteas de focos muacuteltiples (multicore) miopatiacutea de
agregados tubulares de cuerpos de huellas dactilares de cuerpos esferoides de cuerpos reductores
sarcotubular por lisis miofibrilar relacionadas a desmina etc constituyendo en la actualidad maacutes de
40 tipos que auacuten estaacuten en investigacioacuten y son motivo de controversia
MIOPATIacuteAS METABOacuteLICAS
En reposo la mayor parte de la energiacutea para el muacutesculo esqueleacutetico proviene de la oxidacioacuten de aacutecidos
grasos Durante la contraccioacuten muscular la energiacutea es provista inicialmente por ATP y fosfocreatina
contenidos en el muacutesculo y luego por carbohidratos y liacutepidos y en menor grado por aminoaacutecidos
Alteraciones en alguna de estas viacuteas generadoras de energiacutea a nivel muscular dan origen a las
miopatiacuteas metaboacutelicas
Aparte del sustrato energeacutetico la contraccioacuten muscular oacuteptima requiere de la presencia de iones
siendo los maacutes importantes el calcio sodio potasio y cloro Alteraciones en la concentracioacuten de estos
iones o en sus canales ioacutenicos son causa de siacutentomas constituyendo las llamadas ldquocanalopatiacuteasrdquo
Las miopatiacuteas metaboacutelicas se manifiestan por tres siacutendromes cliacutenicos siacutentomas permanentes
(debilidad muscular progresiva) siacutentomas episoacutedicos o de disfuncioacuten muscular intermitente o
siacutendromes en que coexisten ambos tipos de siacutentomas Pueden clasificarse en primarias (Trastornos del
metabolismo del glicoacutegeno del metabolismo de los liacutepidos y mitocondriopatiacuteas y trastornos de canales
ioacutenicos) y secundarias (endocrinas por drogas infecciosas y asociadas a trastornos sisteacutemicos y
enfermedades carenciales)
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL GLICOacuteGENO
Los trastornos del metabolismo del glicoacutegeno son causados por defectos enzimaacuteticos en la
degradacioacuten del glicoacutegeno y su acumulacioacuten en hiacutegado muacutesculo o en forma generalizada seguacuten la
localizacioacuten de la enzima deficiente Las glicogenosis que afectan el muacutesculo se presentan
cliacutenicamente como hipotoniacutea y debilidad muscular o intolerancia al ejercicio con mialgias calambres o
mioglobinuria
Las glicogenosis maacutes frecuentes en la infancia son
1 GLICOGENOSIS TIPO II DEacuteFICIT DE MALTASA ACIDA
33
Es la forma maacutes grave de glicogenosis y su forma claacutesica la enfermedad de Pompe se inicia en el
recieacuten nacido y se manifiesta por severa hipotoniacutea y debilidad muscular generalizada macroglosia
hepatomegalia cardiomegalia masiva compromiso respiratorio e insuficiencia cardiacuteaca que llevan a
fallecimiento antes de los 2 antildeos de edad La biopsia muscular muestra una miopatiacutea vacuolar PAS-
positiva con distorsioacuten del patroacuten miofibrilar normal La herencia es autosoacutemica recesiva y el gen ha
sido localizado en el cromosoma 17q23-q25
2 GLICOGENOSIS TIPO V DEFICIENCIA DE FOSFORILASA
La glicogenosis tipo V o enfermedad de Mc Ardle se manifiesta con calambres desencadenados por el
ejercicio generalmente en edad preescolar La biopsia muestra ausencia de fosforilasa muscular y
exceso de glicoacutegeno con tincioacuten de PAS y microscopiacutea electroacutenica
3 GLICOGENOSIS TIPO VII DEFICIENCIA DE FOSFOFRUCTOKINASA
La cliacutenica es ideacutentica a la enfermedad de Mc Ardle sin embargo hay casos atiacutepicos con debilidad
congeacutenita contracturas retardo mental y opacidades corneales
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LOS LIacutePIDOS
Los defectos en la oxidacioacuten de aacutecidos grasos pueden manifestarse como descompensacioacuten
metaboacutelica aguda con relacioacuten al ayuno compromiso croacutenico en tejidos dependientes de oxidacioacuten de
aacutecidos grasos episodios recurrentes de hipoglicemia hipocetoacutesica o alteraciones en la cantidad de
carnitina total o esterificada
TRASTORNOS DEL SISTEMA DE LA CARNITINA
Los sistemas enzimaacuteticos relacionados a la L-carnitina permiten la transferencia de los aacutecidos grasos
de cadena larga desde el citoplasma a la matriz mitocondrial para su beta-oxidacioacuten
Se pueden dividir en
deficiencias primaria (muscular renal sisteacutemica) y secundaria de carnitina
deficiencia de Carnitina-palmitoyl - transferasa (CPT) I y II
deficiencia de Carnitina-acylcarnitina translocasa
DEFICIENCIA PRIMARIA DE CARNITINA Se produce una disminucioacuten de oxidacioacuten de aacutecidos grasos con
aumento en la formacioacuten de trigliceacuteridos Se presenta en una forma miopaacutetica con hipotoniacutea y
debilidad proximal de inicio entre el primer antildeo y la segunda deacutecada de vida de progresioacuten lenta con
cardiomiopatiacutea e insuficiencia cardiaca congestiva La forma sisteacutemica puede iniciarse en la lactancia
con fatigabilidad voacutemitos dolor abdominal y compromiso pondoestatural Cursa con episodios de
hipoglicemia no cetoacutesica y encefalopatiacutea episoacutedica El muacutesculo presenta depoacutesito de liacutepidos por
acumulacioacuten de trigliceacuteridos Se trata con glucosa intravenosa dieta pobre en grasas L-carnitina y
evitacioacuten de ayuno
DEFICIENCIA DE CARNITINA - PALMITOYLTRANSFERASA II (CPT II )
La deficiencia CPT II es el trastorno del metabolismo lipiacutedico maacutes frecuente en el muacutesculo Existen 2
formas una maacutes comuacuten benigna o muscular claacutesica (de inicio tardiacuteo) y una forma grave infantil con
compromiso hepaacutetico y cardiacuteaco
34
DEFICIENCIA DE CPT I
La deficiencia de CPT I similar a la deficiencia de CPT II en su forma infantil cursa con episodios
caracterizados por encefalopatiacutea hepatomegalia grasa acidosis tubular renal proximal yo distal
hipoglicemia hipocetoacutesica hiperamonemia leve aumento de transaminasas y aacutecidos grasos libres sin
debilidad muscular ni cardiomiopatiacutea
DEFICIENCIA DE CARNITINA ACILCARNITINA TRANSLOCASA (CACT)
Se presenta con convulsiones apnea y bradicardia del recieacuten nacido probablemente desencadenado
por ayuno evolucionando posteriormente con hipotoniacutea debilidad muscular y hepatomegalia
TRASTORNOS MITOCONDRIALES
Las alteraciones del metabolismo mitocondrial afectan especialmente tejidos con alta demanda
energeacutetica manifestaacutendose con siacutentomas de compromiso neuromuscular aislado o multisisteacutemico
(sistema nervioso central cardiacuteaco renal endocrino digestivo visual auditivo etc) en un mismo
individuo o en una misma familia
Existen siacutendromes con compromiso muscular predominante como la deficiencia de citocromo C Oxidasa
(COX) el S de Kearns Sayre y cuadros donde los signos de disfuncioacuten de SNC toman preponderancia
sobre los problemas musculares
Las combinaciones de siacutentomas configuran diversos siacutendromes denominados en base a los siacutentomas maacutes
prominentes y entre ellos destacan
1) Epilepsia Miocloacutenica con Fibras Rojas Rasgadas (MERRF)
Causado generalmente por mutacioacuten A8344G en el ADNmt se presenta a cualquier edad con
epilepsia miocloacutenica ataxia y miopatiacutea con presencia de una alteracioacuten caracteriacutestica en la
biopsia muscular como son las fibras rojas rasgadas (FRR) Se asocia habitualmente a demencia
neuropatiacutea perifeacuterica miopatiacutea atrofia oacuteptica sordera y disfuncioacuten tubular renal
2) MELAS (Encefalomiopatiacutea Mitocondrial con Acidosis Laacutectica y episodios tipo Accidentes
Vasculares Cerebrales) Se caracteriza por episodios tipo accidente cerebrovascular
generalmente en joacutevenes con acidosis laacutectica al menos durante el episodio asociado a veces a
miopatiacutea demencia o ambas En 80 de los casos el anaacutelisis geneacutetico en sangre confirma una
mutacioacuten del nucleoacutetido 3243 del RNA de transferencia con cambio de A por G (MELAS A3243G)
y en el 20 restante otras mutaciones
3) Oftalmoplejia externa progresiva croacutenica (CPEO)
Se caracteriza por ptosis palpebral y oftalmoparesia simeacutetrica de inicio insidioso asociada a
miopatiacutea proximal de curso lento y progresivo La oftalmoparesia es generalmente conjugada
especialmente de mirada vertical aunque puede haber diplopia transitoria
El teacutermino CPEO ndashplusrdquo alude a cuadros que presentan compromiso de otros tejidos aparte
de la musculatura extraocular
4) Siacutendrome de Kearns-Sayre (SKS)
Causado por deleciones del ADNmt se manifiesta por oftalmoplejia externa progresiva
retinopatiacutea pigmentaria de inicio antes de los 20 antildeos compromiso cerebeloso bloqueos de
35
conduccioacuten cardiacuteaca (manifestados por siacutencope paro e insuficiencia cardiaca) e
hiperproteinorraquia (gt100 mgdL) Otras manifestaciones asociadas son retraso puberal talla
baja diabetes mellitus e hipoparatiroidismo En las neuroimaacutegenes pueden encontrarse
hipodensidades o calcificaciones en los ganglios de la base Los defectos de la conduccioacuten son
causa de muerte frecuente por lo que su diagnoacutestico es indicacioacuten de marcapaso
5) Neuropatiacutea Oacuteptica Hereditaria de Leber (LHON)
Puede manifestarse por disminucioacuten o peacuterdida de agudeza visual uni o bilateral de inicio entre los
20 y 30 antildeos en asociacioacuten variable con muacuteltiples otros siacutentomas temblor ataxia compromiso
cordonal posterior corticoespinal yo medular neuropatiacutea perifeacuterica distoniacutea sordera
deformidades esqueleacuteticas y encefalopatiacutea infantil El fenotipo variacutea seguacuten sexo y tipo de
mutacioacuten
5) Neuropatiacutea Ataxiay Retinitis Pigmentosa (NARP)
Se manifiesta por neuropatiacutea sensitiva retinitis pigmentosa ataxia cerebelosa y compromiso de
sistema nervioso central variable con retraso del desarrollo epilepsia yo demencia
6) Sindrome de Wolfram (DIDMOAD)
Manifestado por la asociacioacuten de diabetes insiacutepida diabetes mellitus insulino dependiente
atrofia oacuteptica y sordera
7) Sindrome Mioneurogastrointestinal (MNGIE) o tambieacuten conocido como POLIP por la asociacioacuten
de polineuropatiacutea oftalmoplejia leucoencefalopatiacutea y pseudo obstruccioacuten intestinal con diarreas
croacutenicas recurrentes Se han detectado en estos pacientes deleciones muacuteltiples del ADNmt y en el
anaacutelisis enzimaacutetico defectos del complejo I yo IV de la cadena respiratoria mitocondrial
8) Sindrome de Leigh o Encefalopatiacutea Necrotizante Subaguda
Se presenta en la infancia con regresioacuten del desarrollo psicomotor ataxia oftalmoplejia atrofia
oacuteptica nistagmus distoniacutea piramidalismo y anomaliacuteas respiratorias Se asocia a
hiperintensidades bilaterales de los ganglios basales cerebelo y troncoencefaacutelico en T2 en
resonancia magneacutetica Este cuadro puede ser causado por deficiencias en distintas enzimas y por
alteraciones geneacuteticas tanto en ADN nuclear como mitocondrial
Desde el punto de vista bioquiacutemico se han descrito diferentes manifestaciones asociadas a la deficiencia
de complejos enzimaacuteticos de la cadena respiratoria
1) ALTERACIONES DE LA CADENA RESPIRATORIA
a DEFICIENCIA DE COMPLEJO I puede presentarse mediante tres formas cliacutenicas una de ellas
de inicio neonatal con acidosis laacutectica hipotoniacutea debilidad cardiomiopatiacutea e insuficiencia
cardiopulmonar
b DEFICIENCIA DE COMPLEJO III una de sus formas de presentacioacuten es una encefalomiopatiacutea
con compromiso multisisteacutemico de inicio precoz con acidosis laacutectica e hipotoniacutea severa
generalizada
36
c DEFICIENCIA DE COMPLEJO IV CITOCROMO C OXIDASA (COX) Se manifiesta por hipotoniacutea
grave e insuficiencia respiratoria en periacuteodo de recieacuten nacido o lactancia precoz Se han
descrito formas benigna y fatal La deficiencia de COX se asocia al Siacutendrome de Leigh
2) DELECIONES MULTIPLES DE ADN MITOCONDRIAL (ADNMT)
Es un trastorno de la sentildealizacioacuten intergenoacutemica entre el ADN nuclear y el mitocondrial Se
caracteriza por una oftalmoplejia externa croacutenica progresiva intolerancia al ejercicio debilidad de
musculatura respiratoria y extremidades cataratas sordera endocrinopatiacuteas ataxia y muerte
precoz aunque deleciones parciales son compatibles con un curso maacutes benigno Cursa con
acidosis laacutectica y fibras rojas raiacutedas en la biopsia muscular
TRASTORNOS DE LOS CANALES IOacuteNICOS (CANALOPATIacuteAS)
Son causados por alteraciones en los canales de membranas celulares que regulan el paso de iones
Habitualmente se inician en la infancia aunque algunos tipos especiacuteficos como la Miotoniacutea Congeacutenita
de Thomsen y la Miotoniacutea Respondedora a Acetazolamida pueden ser evidentes en el recieacuten nacido
con blefaroespasmo tras el llanto o estornudo y dificultad para tragar liacutequidos friacuteos El diagnoacutestico se
basa en la presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (EMG) y el estudio de los padres
ya que ambos cuadros son de herencia dominante La Miotoniacutea Congeacutenita de Becker es un cuadro
similar pero de herencia recesiva
El tratamiento se basa en faacutermacos que reducen el aumento de excitabilidad de la membrana De las
muacuteltiples drogas probadas la Mexiletina es la droga de eleccioacuten y la Miotonia respondedora a
acetazolamida responde espectacularmente a eacuteste faacutermaco
PARAMIOTONIA CONGEacuteNITA (Enfermedad de Von Eulenburg)
Se caracteriza por miotoniacutea paradojal que aumenta con el ejercicio continuo Los siacutentomas se
presentan desde el nacimiento aunque las crisis de debilidad aparecen habitualmente cerca de la
adolescencia La electromiografiacutea muestra descargas miotoacutenicas auacuten a temperaturas normales
CONCLUSIONES
Aunque auacuten no existe un tratamiento curativo el conocimiento desarrollado en las uacuteltimas deacutecadas
sobre las enfermedades neuromusculares ha significado mejoras sustanciales en la vida de las
personas afectadas y es la base en la que actualmente se fundamentan practicas cliacutenicas y protocolos
de investigacioacuten que abordan una amplia base de enfoques que prometen terapias mas especificas en
estos cuadros
REFERENCIAS
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11
El diagnoacutestico se basa en la cliacutenica y la electrofisiologiacutea (estudios de conduccioacuten nerviosa y
electromiografiacutea) Estudios complementarios como anaacutelisis de LCR buscando hiperproteinorraquia o
Resonancia Magneacutetica de Meacutedula espinal en busca de captacioacuten radicular de contraste tienen un rol
fundamental en el diagnostico de polineuropatiacutea croacutenica desmielinizante inflamatoria Estudios
geneacutetico moleculares tienen indicacioacuten en la tipificacioacuten de polineuropatiacutea hereditaria La biopsia de
nervio tiene un rol limitado espacialmente en Neuropediatriacutea dado que muchos hallazgos
histopatoloacutegicos pueden ser comunes e inespeciacuteficos y aquellos especiacuteficos (vasculitis) ocurren en
patologiacuteas infrecuentes en nintildeos
El estudio de conduccioacuten nerviosa en la familia permite identificar otros individuos afectados muchas
veces asintomaacuteticos
El diagnoacutestico diferencial de las formas hereditarias debe hacerse siempre con las adquiridas dado
que estas uacuteltimas tienen un tratamiento especiacutefico de eficacia demostrada
I NEUROPATIacuteAS HEREDITARIAS
Se han agrupado bajo distintas denominaciones NHSM o neuropatiacuteas hereditarias sensitivo-motoras
o en la actualidad como o Charcot Marie Tooth (CMT) en sus diferentes formas La clasificacioacuten actual
se basa en la geneacutetica de estas enfermedades(TABLA 7)
Charcot- Marie- Tooth tipo 1 (autosoacutemica dominante) es la forma maacutes frecuente de las neuropatiacuteas
hereditarias Se inicia dentro de la primera deacutecada de la vida con trastorno de la marcha caiacutedas
frecuentes contracturas distales principalmente a nivel aquiliano y debilidad distal Es frecuente la
consulta por pie cavo El compromiso de sensibilidad vibratoria antecede habitualmente al
compromiso cliacutenico de las otras modalidades sensitivas El curso es generalmente lentamente
progresivo
TABLA 7 CLASIFICACIOacuteN DE LAS NEUROPATIacuteAS HEREDITARIAS
Neuropatiacutea Herencia Edad
inicio Debilidad ROT VCN promedio
CMT 1A PMP-22 17p11 AD 1ordf dec distal ausentes 15 - 20 ms
CMT 1B (P0) 1q22 AD 1ordf dec distal ausentes lt20 ms
CMT 1C (EGR2) 10q21 AD 2ordf dec distal ausentes 26 - 42 ms
CMTX (Connexin-32) Xq13 Semi- AD 2ordf dec distal ausentes
distal 25 - 40 ms
CMT 2A 1p36 AD 10 a distal ausentes
distal gt 38 ms
CMT 2B 3q AD 2ordf dec distal +
Sensitiv
ausentes
distal axonal
CMT 2C AD 1ordf dec distal y cuerdas
vocales ausentes gt 50 ms
CMT 2D 7p14 AD 16 -30 a distal disminuidos axonal
CMT 2E (NF-68) 8p21 AD 10 -30a distal disminuidos axonal
CMTR-Ax (Ouvrier) AR 1ordf dec distal disminuidos axonal
CMTR-Ax 1q21 AR 2ordf dec distal disminuidos axonal
12
Cowchock Xq24-q26 1ordf dec distal ausentes axonal
HNPP (PMP-22) 17p11 AD 3ordf dec focal episoacutedica normal Atrapamientos
DSS (HMSN 3) P0 ARPMP-
22AD 8q23 AD 2 a grave ausentes lt10 ms
Neuropatiacutea Congeacutenita
por Hipomielinizacioacuten
P0 EGR2
PMP-22 AR RN grave ausentes lt10 ms
CMT 4A 8q13 AR Escolar distal Disminuidos Lenta
CMT4B Myotubularin-
relatprotein-2 11q23 AR 2 - 4 a distal y proximal Ausentes Lenta
CMT 4C 5q23 AR 5 - 15 a Retraso marcha Disminuidos 14 - 32 ms
CMT4D(Lom)
(N-myc Downstream-
Reg Gene 1)
8q24 AR 1 - 10 a Alteracioacuten
marcha Ausentes 10 - 20 ms
CMT 4E (EGR2) 10q21 AR RN Hipotoniacutea
lactancia Ausentes 9 - 20 ms
CMT 4F 19q13 AR 1 - 3 a Retraso motor Ausentes ausente
NEUROPATIacuteAS ADQUIRIDAS
SINDROME DE GUILLAIN BARRE
El Sindrome de Guillain Barre (SGB) se define como una poliradiculoneuropatiacutea caracterizada por una
paraacutelisis arrefleacutectica Tiene una incidencia de alrededor de 1 por 100000 nintildeos menores de 18 antildeos
y 16 varones afectados por cada mujer
Aunque su fisiopatologiacutea no se ha explicado en forma cabal existe evidencia que se trata de una
enfermedad autoinmune frecuentemente gatillada por una infeccioacuten precedente En alrededor del
65 de los casos existe un antecedente de infeccioacuten entre 3 diacuteas y dos semanas previo al inicio de la
desmielinizacioacuten Los microorganismos involucrados son muacuteltiples Especial intereacutes ha despertado la
asociacioacuten en forma definida con Campylobacter Micoplasma citomegalovirus virus de Epstein Barr
virus vacuna probable con varicela zoster sarampioacuten parotiditis hepatitis A y B y posible con
rubeacuteola influenza A y B y virus coxsackie y echo Maacutes recientemente se ha implicado el virus de
inmunodeficiencia humana Se ha demostrado en estudios epidemioloacutegicos que el riesgo de
desarrollar un SGB aumenta 100 veces en los 2 meses siguientes a una infeccioacuten sintomaacutetica con
Campylobacter
Actualmente se considera un teacutermino descriptivo ya que es un cuadro con maacutes de un mecanismo
patoloacutegico involucrado 1) agresioacuten inmune primaria a superficie de ceacutelula de Schwann en la
Polineuropatiacutea Inflamatoria Desmielinizante Aguda y 2) Agresioacuten inmunoloacutegica primaria a epitopos
en membrana axonal en las formas axonales
Las diferencias maacutes significativas entre los subtipos apuntan a caracteriacutesticas patoloacutegicas
electrodiagnoacutesticas y en el caso del Sindrome de Miller Fisher tambieacuten cliacutenicas sin embargo
mantienen similitudes cliacutenicas y de LCR suficientes como para incluirlos en la denominacioacuten de SGB
(TABLA 8)
13
De acuerdo a estudios epidemioloacutegicos la forma Desmielinizante Inflamatoria Aguda (AIDP sigla en
ingleacutes) constituye la forma maacutes frecuente en paiacuteses occidentales (85 a 90 de los casos) aunque en
paiacuteses como China Meacutexico y Peruacute son mas prevalente las formas axonales La variante de Miller
Fisher constituye alrededor del 3 a 5 de los casos en occidente
TABLA 8 PATRONES DE COMPROMISO EN SINDROME GUILLAIN-BARRE
I Agudo inflamatorio desmielinizante (AIDP)
II Axonal
o Agudo motor y sensitivo axonal neuropatiacutea (AMSAN)
o Agudo motor axonal neuropatiacutea (AMAN)
III Sindrome Miller Fisher
IV Patrones Restringidos (asociacioacuten con SGB controvertida pueden ser variantes de AIDP)
como siacutendrome sensitivo puro pandisautonomiacutea variantes motoras restringidas y otras
FORMA DESMIELINIZANTE INFLAMATORIA AGUDA (AIDP)
El cuadro cliacutenico claacutesico es de relativo faacutecil diagnoacutestico y se basa en criterios diagnoacutesticos definidos
por Asbury y Cornblath en 1995 (TABLA 9) Los criterios requeridos para el diagnoacutestico incluyen
debilidad progresiva en maacutes de un miembro y arreflexia El grado de compromiso variacutea desde miacutenima
debilidad en las piernas con o sin ataxia a paraacutelisis de extremidades tronco y musculatura inervada
por los pares craneanos incluyendo paraacutelisis bulbar facial y oftalmoplejia En nintildeos es frecuente el
inicio con dolor o parestesias en extremidades inferiores
Se produce una progresioacuten ascendente de la debilidad la que llega a su maacuteximo en 2 semanas en el
75 de los casos 3 semanas en el 80 y 4 semanas en maacutes del 90 de los casos En los casos maacutes
graves puede presentarse inestabilidad vasomotora hipertensioacuten arritmias cardiacuteacas y secrecioacuten
inapropiada de hormona antidiureacutetica Alrededor del 5 de los pacientes presentan oftalmoparesia
ocasionalmente de gravedad tal que hace plantear una miastenia o botulismo y edema de papila en
menos del 5
Si la debilidad progresa o recidiva despueacutes de las 8 semanas desde el inicio se considera el diagnoacutestico
de Polineuropatiacutea Inflamatoria Desmielinizante Croacutenica
TABLA 9 CRITERIOS DIAGNOacuteSTICOS DE SIacuteNDROME GUILLAIN-BARRE
Criterios Necesarios Criterios de Sosteacuten Criterios exclusioacuten
Debilidad de extremidades
progresiva simeacutetrica
Signos sensitivos leves Otras causes de
neuropatiacutea aguda (Ej
Porfiria difteria)
Arreflexia (o hiporreflexia) Compromiso nervios craneales
especialmente el 7deg (50 casos)
14
Progresioacuten lt 4 semanas Disfuncioacuten autonoacutemica
LCR proteiacutena elevada (despueacutes de
la 1 a semana)
LCR ceacutelulas lt 20
Electrofisiologiacutea caracteriacutesticas de
desmielinizacioacuten
LABORATORIO
Es caracteriacutestica la elevacioacuten de la concentracioacuten de proteiacutenas en el liacutequido cefalorraquiacutedeo sin
aumento de celularidad (lt 10 ceacutelulas por mm3)
El estudio electrofisioloacutegico se considera indispensable para el diagnoacutestico ya que tiene implicancias
en el tratamiento y pronoacutestico Los signos electrofisioloacutegicos maacutes precoces son la ausencia de reflejo
H la disminucioacuten en la amplitud de los potenciales musculares evocados por electroestimulacioacuten
(CMAP) y bloqueo de conduccioacuten Posteriormente se produce enlentecimiento de la velocidad de
conduccioacuten mayor en segmentos proximales con prolongacioacuten de la latencia de la onda F La
presencia de fibrilaciones y ondas positivas se correlaciona con compromiso axonal Para el
diagnostico electrofisioloacutegico deben cumplirse los criterios de Delanoe y cols
La resonancia magneacutetica con gadolinio puede demostrar refuerzo de raiacuteces o nervios perifeacutericos en
algunos pacientes pero estos hallazgos no son especiacuteficos y no se requieren para el diagnoacutestico Su
indicacioacuten se relaciona maacutes bien al descarte de patologiacutea medular en casos atiacutepicos
NEUROPATIacuteA AXONAL MOTORA AGUDA (AMAN)
La Neuropatiacutea Axonal Motora Aguda corresponde a la forma epideacutemica descrita en China asociada
con Campylobacter Jejuni Se han ido reconociendo con mayor frecuencia casos esporaacutedicos en
paiacuteses occidentales especialmente Ameacuterica Latina donde podriacutean alcanzar a un 40 de los casos de
SGB Las diferencias cliacutenicas con la AIDP consisten en la ausencia de sintomatologiacutea sensitiva y
reflejos osteotendinosos en ocasiones conservados o incluso hiperactivos Los pacientes con la
forma axonal motora pura tienden a tener un mejor pronoacutestico y una recuperacioacuten similar a la AIDP
probablemente relacionado a degeneracioacuten distal de axones maacutes que a degeneracioacuten difusa El
tratamiento de eleccioacuten seriacutea la inmunoglobulina IV ya que se ha descrito falta de respuesta a la
plasmafeacuteresis
NEUROPATIacuteA AXONAL SENSITIVO MOTORA AGUDA (ASMAN)
Corresponde a la primera descripcioacuten del tipo axonal de Guillain Barre en 1986 por Feasby y cols que
generoacute controversia ya que hasta entonces solo se aceptaba la forma desmielinizante Es maacutes
frecuente en adultos con destruccioacuten axonal y recuperacioacuten lenta y parcial
SINDROME MILLER FISHER
Descrito en 1956 por C Miller Fisher se caracteriza por la presencia de ataxia de extremidades
arreflexia y oftalmoplejia externa Corresponde al 5 de los casos en adultos y 1 de los casos en
edad pediaacutetrica Mas del 90 de los casos tienen anticuerpos IgG antiganglioacutesido anti-GQ1b
15
PATOLOGIacuteA EN SGB
En la forma desmielinizante aguda (AIDP) existe inflamacioacuten focal y difusa con infiltracioacuten linfociacutetica y
de macroacutefagos afectando fibras sensitivas y motoras con mayor compromiso de raiacuteces y plexos
proximales adyacentes En estudios de autopsias en enfermedad de pocos diacuteas de evolucioacuten Hafer-
Macko y cols describen una activacioacuten del complemento en toda la superficie de la ceacutelula de
Schwann con posterior vacuolizacioacuten de la mielina La activacioacuten de complemento seriacutea consecuencia
de la adherencia de anticuerpos a epiacutetopos en la membrana mas externa de la ceacutelula de Schwann y
esta activacioacuten generariacutea apertura poros entrada de calcio a la ceacutelula y activacioacuten de enzimas
proteasas y fosfolipasas capaces de degradar las proteiacutenas de la mielina Lipopolisacaacuteridos aislados de
C Jejuni comparten epiacutetopos glicoconjugados con el nervio perifeacuterico incluyendo GM1 GQ1b y
GD1a
La patologiacutea de las formas axonales se caracteriza por no presentar inflamacioacuten El hallazgo principal
es la degeneracioacuten axonal El ataque inmune primario en estas formas parece estar dirigido a los
nodos motores de Ranvier exista o no degeneracioacuten axonal
En la ASMAN el ataque inmune se dirige a nodos de Ranvier de fibras motoras y sensitivas con la
misma secuencia de fenoacutemenos descritos para la AMAN
1) activacioacuten de complemento
2) adhesioacuten de macroacutefagos a los nodos
3) apertura de espacios periaxonales
4) migracioacuten de macroacutefagos a los espacios periaxonales
5) contraccioacuten axonal consecuente y degeneracioacuten axonal
DIAGNOacuteSTICO DIFERENCIAL
Se deben considerar cuadros frecuentes en nintildeos como poliomielitis (virus polio vacuna) o
infecciones virales que determinan cuadros tipo polio Si hay compromiso del sistema nervioso central
considerar la encefalomielitis aguda diseminada y si el curso se prolonga maacutes allaacute de las 4 semanas la
Poliradiculoneuritis desmielinizante inflamatoria croacutenica (CIDP) En cuadros con compromiso sensitivo
o esfinteriano grave o persistente debe descartarse una mielopatiacutea en primer teacutermino una
compresioacuten medular La peacuterdida temprana de reactividad pupilar debe hacer sospechar un Botulismo
Otros cuadros a considerar incluyen la Difteria Polirradiculopatiacutea de Lyme Porfiria (dolor abdominal
convulsiones psicosis) Miastenia Gravis Dermatomiositis aguda e intoxicacioacuten por oacutergano fosforados
TRATAMIENTO
Todo paciente debe ser hospitalizado en un centro con UCI y experiencia en el manejo de esta
patologiacutea La plasmafeacuteresis y las inmunoglobulinas intravenosas (IgG IV) han demostrado similar
eficacia acelerando la recuperacioacuten aunque no disminuyen la mortalidad En nintildeos por las
dificultades que plantea llevar a cabo una plasmafeacuteresis completa se acepta como tratamiento de
primera liacutenea la Inmunoglobulina IV en dosis total de 2 gramoskg de peso administradas en 2 a 5
diacuteas En el uso de plasmafeacuteresis se recomienda recambio plasmaacutetico de 4 sesiones (50mlkg cu) para
las formas moderadas a graves y 2 sesiones para las formas leves
16
La decisioacuten de tratar con plasmafeacuteresis o inmunoglobulinas depende del estado funcional Se
considera adecuado tratar incluso a los pacientes ambulantes pero que no logran caminar maacutes de 5
metros sin asistencia Los corticoides no mejoran la evolucioacuten respecto al placebo
Otras medidas de importancia incluyen cuidar posicionamiento prevenir la aparicioacuten de contracturas
y escaras y asegurar un aporte caloacuterico proteico adecuado
Un 30 de los pacientes requiere ventilacioacuten asistida un 85 se recupera ad integrum y la mortalidad
es de alrededor de un 5 a 15 Entre un 5-10 presentaraacuten una Polineuropatiacutea Desmielinizante
Inflamatoria Croacutenica
POLIRRADICULONEUROPATIacuteA CROacuteNICA DESMIELINIZANTE INFLAMATORIA (CIDP )
Es un cuadro comuacuten probablemente subdiagnosticado y tratable con una prevalencia estimada de
05 por 100000 nintildeos y 1 a 2 por 100000 adultos
La semejanza cliacutenica con la variedad aguda y los efectos beneficiosos del tratamiento
inmunomodulador apuntan a una patogenia inmunomediada El espectro de la presentacioacuten cliacutenica se
ha ampliado significativamente como tambieacuten las herramientas diagnoacutesticas y las opciones
terapeacuteuticas
La forma claacutesica se manifiesta por debilidad proximal y distal en ocasiones muy prominente proximal
con compromiso axial y de flexores de cuello pudiendo ser asimeacutetrica con hipo o arreflexia la
alteracioacuten sensitiva suele ser leve distal y de predominio en extremidades inferiores dolorosa o
restringida a umbrales de sensibilidad vibratoria Puede acompantildearse de alteraciones autonoacutemicas
como alteraciones miccionales o sindrome de Horner y en algunos casos de compromiso de sistema
nervioso central manifestado por papiledema mielopatiacutea o ataxia o puramente imagenoloacutegico con
alteraciones desmielinizantes en neuroeje
Este cuadro se instala en un periacuteodo mayor a 8 semanas separaacutendose asiacute del SGB La evolucioacuten
cliacutenica puede ser croacutenica recurrente maacutes frecuente en nintildeos monofaacutesica o progresiva en meses o
incluso antildeos
Los estudios de conduccioacuten muestran desmielinizacioacuten y existe elevacioacuten de proteiacutenas en el LCR La
Resonancia Magneacutetica de meacutedula espinal pueden mostrar captacioacuten multirradicular del medio de
contraste paramagneacutetico El diagnoacutestico se basa esencialmente en cliacutenica y electrofisiologiacutea siendo el
estudio de LCR y la Biopsia de Nervio controvertidos en cuando a su utilidad para el diagnoacutestico
III NEUROPATIacuteAS ASOCIADAS A CUADROS NEUROMETABOacuteLICOS YO NEURODEGENERATIVOS Pueden ser axonales o desmielinizantes y constituir un elemento prominente que permite orientar al
diagnoacutestico Las maacutes frecuentes se presentan en la TABLA 10
17
TRATAMIENTO
Medidas generales
Mantencioacuten de peso adecuado evitando sobrepeso
Kinesiterapia destinada a fortalecer musculatura proximal y prevenir contracturas
Uso de zapatos adecuado oacutertesis tibioperoneas o cirugiacuteas correctivas (tenotomiacutea de Aquiles
artrodesis)
Medidas especiacuteficas (seguacuten la causa)
- Consejo geneacutetico en las Neuropatiacuteas hereditarias
- Inmunoglobulina hiperinmune y plasmafeacuteresis en Guillain Barreacute
- Corticoesteroides Inmunoglobulina hiperinmune y plasmafeacuteresis en la Polineuropatiacutea Croacutenica
Desmielinizante Inflamatoria
- Tratamiento del cuadro de base en las neuropatiacuteas asociadas a trastornos inmunoloacutegicos y
metaboacutelicos
- Suspender exposicioacuten al toacutexico en las neuropatiacuteas de ese origen
ENFERMEDADES DE LA UNION NEUROMUSCULAR
Pueden dividirse en trastornos adquiridos como la Miastenia Gravis la Miastenia neonatal transitoria
y el Botulismo Infantil y hereditarios que comprenden los Siacutendromes Miasteacutenicos Congeacutenitos
SINDROMES MIASTEacuteNICOS CONGEacuteNITOS (TABLA 11)
Aunque poco frecuentes la presencia de siacutentomas miasteacutenicos en un nintildeo debe hacer plantear esta
posibilidad y considerarlos en el diagnoacutestico diferencial del recieacuten nacido hipotoacutenico y algunos casos
de artrogriposis
TABLA 10 NEUROPATIacuteAS ASOCIADAS A CUADROS NEUROMETABOacuteLICOS Y0 NEURODEGENERATIVOS
Axonales Desmielinizantes
Ataxia de Friedreich
Neuropatia axonal gigante
Mitocondriales
Tirosinemia
Enfermedad de Fabry
Chediak Higashi
Ataxia telangiectasia
Adrenomieloneuropatiacutea
A- betalipoproteinemia
Glicoproteiacutenas
Sindrome de Cockayne
Enfermedad de Farber
Leucodistrofia de Krabbe
Leucodistrofia metacromaacutetica
Enfermedad de Refsum
Distrofia Muscular Congeacutenita merosina (-)
PelizaeusMerzbacher
Niemann-Pick
18
La mayoriacutea son de presentacioacuten precoz (infancia o preescolar) a excepcioacuten de algunos siacutendromes de
canal de acetilcolina lento y la miastenia familiar de cinturas sin embargo pueden evolucionar hacia
formas menos severas dificultando distinguir estos cuadres de la miastenia autoinmune en el nintildeo
mayor Dos cuadros importantes de conocer son la Miastenia Familiar Infantil (autosoacutemica recesiva) y
el siacutendrome de Canal Lento (autosoacutemico dominante) que presentan un tratamiento maacutes especiacutefico y
mejor pronoacutestico La fluctuacioacuten marcada de siacutentomas sugiere una MG Congeacutenita con apnea
episoacutedica el compromiso pupilar con respuesta fotomotora lenta una deficiencia de
acetilcolinesterasa en la placa neuromuscular La mayoriacutea de los cuadros excepto este uacuteltimo
responden al uso de anticolinesteraacutesicos Otras alternativas terapeacuteuticas a considerar incluyen la 4-
aminopiridina agente liberador de acetilcolina de mayor efectividad en los siacutendromes de canales
raacutepidos y la quinidina o fluoxetina en los siacutendromes de canales lentos
TABLA 11 SIacuteNDROMES MIASTEacuteNICOS CONGEacuteNITOS
1) DEFECTOS PRESINAacutePTICOS
a Miastenia Gravis Congeacutenita con apnea episoacutedica (Familiar infantil) defecto en resiacutentesis o
movilizacioacuten de Acetilcolina (Ach)
b Pobreza de vesiacuteculas sinaacutepticas y liberacioacuten reducida de Ach
c Tipo Lambert-Eaton
2) DEFECTO SINAacutePTICO
a Deficiencia de Acetilcolinesterasa (AChE) en unioacuten neuromuscular
3) DEFECTOS POST-SINAacutePTICOS TRASTORNOS DE RECEPTORES DE ACH (ACHR)
a anormalidades cineacuteticas en la funcioacuten de AchR
b Nuacutemero Reducido de AchR en UNM
c Respuesta aumentada a Ach siacutendromes de canal AchR lento
d Cierre retrasado del canal
e Reaperturas repetidas de canal
f Respuesta reducida a Ach siacutendromes canal raacutepido
g Trastornos sub unidad
h Nuacutemero normal de AchRs en UNM
i Respuesta Reducida a ACh
ii Baja afinidad por Ach de AchR
iii Baja Probabilidad de apertura del canal
iv Alta conductancia y cierre raacutepido de receptores ACh
i Nuacutemero aumentado de AchRs en UNM
i Siacutendromes canal de AchR L262M
ii Sin anormalidades cineacuteticas en funcioacuten de AchR
iii Nuacutemero Reducido de AchRs en UNM
iv mutaciones AchR generalmente subunidad
19
MIASTENIA GRAVIS (MG) AUTOINMUNE
La Miastenia Gravis (MG) cuyo nombre proviene del latiacuten y griego y significa ldquodebilidad muscular
graverdquo es un trastorno caracterizado cliacutenicamente por una debilidad despueacutes de la actividad muscular
repetida o sostenida que mejora con el reposo La caracteriacutestica cardinal de la enfermedad es la
fatigabilidad Los nintildeos muestran progresivo compromiso a lo largo del diacutea con fluctuaciones de la
debilidad o de la ptosis
Tiene una prevalencia estimada de 15 x 100000 habitantes y una incidencia de 11 x 100000
habitantes por antildeo La MG juvenil que se manifiesta antes de los 15 antildeos de edad representa entre el
10 y 20 del total de casos en poblacioacuten occidental Un 4 de los casos se presenta antes de los 10
antildeos y solo entre 1 y 2 en el lactante menor de 2 antildeos Antes de la pubertad no existe preferencia
por sexos pero en edades posteriores es maacutes frecuente en las nintildeas Las diferencias demograacuteficas
reportadas pueden representar diferente predisposicioacuten geneacutetica o factores desencadenantes y
tambieacuten pueden influir en la respuesta a la terapia
CLINICA
Claacutesicamente se presenta con ptosis uni o bilateral y diplopia con conservacioacuten del reflejo pupilar
fotomotor de inicio relativamente suacutebito en maacutes del 80 de los pacientes Sin embargo solo en un
15 la debilidad se mantiene en los muacutesculos extraoculares La generalizacioacuten de la fatigabilidad
ocurre en los primeros 6 meses de la enfermedad en la mayoriacutea de los pacientes Los muacutesculos
faciales flexores del cuello y extensores de la muntildeeca son los maacutes afectados Especial importancia
reviste la aparicioacuten de siacutentomas bulbares manifestados por dificultad para tragar con salida de
liacutequidos por la nariz o cambios en la voz La variabilidad de los siacutentomas y de la distribucioacuten de la
debilidad y la fatigabilidad como siacutentoma inespeciacutefico que puede ser atribuida a otros cuadros como
depresioacuten o conversioacuten son causas de retraso en el diagnoacutestico La forma de comienzo con crisis
miasteacutenica es una emergencia meacutedica que ocurre entre el 7 y 10 de los pacientes con MGJ con maacutes
frecuencia en los post puacuteberes Los siacutentomas oculares suelen dominar el cuadro en tanto los bulbares
determinar la gravedad La fatigabilidad y debilidad muscular en MG aumenta con la actividad stress
yo altas temperaturas y mejora luego de periodos de reposo y con el friacuteo
Existen diferentes clasificaciones cliacutenicas de las cuales las maacutes utilizadas son las de Osserman basada
en instalacioacuten de la debilidad y compromiso muscular preferente (TABLA 12) y Oosterhius basada en
gravedad del compromiso (TABLA 13) de gran utilidad en seguimiento cliacutenico
TABLA 12 CLASIFICACIOacuteN DE OSSERMAN (OSSERMAN 1958)
Grupo I Ocular Grupo II A Generalizada leve Grupo II B Generalizada Moderada a Grave o compromiso bulbar o ambos Grupo III Crisis Miasteacutenica Aguda-Grave en semanasmeses Grupo IV Tardiacutea-severa marcado compromiso bulbar
20
TABLA 13 CLASIFICACIOacuteN CLIacuteNICA SEGUN GRADO DE SEVERIDAD (Oosterhius 1992)
Clase 0 Normal
Clase 1 Miacutenimas alteraciones
Clase 2 Claros signos post ejercicio
Clase 3 Claros signos en reposo
Clase 4 Soporte permanente en AVD
Clase 5 Soporte respiratorio
DIAGNOSTICO
La historia y examen cliacutenico orientan fuertemente al diagnostico Los antecedentes familiares y el
examen de los padres y hermanos puede orientar hacia un siacutendrome miasteacutenico congeacutenito
Examen de estimulacioacuten repetitiva en defectos presinaacutepticos se registra un incremento en amplitud
mayor al 200 del potencial de accioacuten muscular con estimulo eleacutectrico de alta frecuencia En
defectos post sinaacutepticos como Miastenia Gravis se registra un decremento patoloacutegico (gt 15 en el
quinto potencial) con la estimulacioacuten a baja frecuencia Tiene sensibilidad limitada (inferior a 60 en
Mistenias Gravis que no se han generalizado)
Prueba de Edrofonio (Tensiloacutenreg) El cloruro de edrofonio es un anticolinesteraacutesico que se une
temporalmente a la acetilcolinesterasa de la hendidura sinaacuteptica optimizando la unioacuten de la
Acetilcolina a los receptores post-sinaacutepticos mejorando transitoriamente los siacutentomas y signos de
Miastenia Gravis con mejoriacutea cliacutenica de la debilidad La dosis es 01 mgKg IV (o 015 mgKg IM o
sc que prolonga el efecto) precedido por una dosis de prueba de 001mgKg
Prueba de Neostigmina anticolinesteraacutesico similar al cloruro de edrofonio de inicio de accioacuten maacutes
lenta y de efecto maacutes prolongado se utiliza para evaluacioacuten diagnoacutestica cuando no se dispone de
edrofonio La dosis es 004 mgKg de administracioacuten subcutaacutenea teniendo disponible atropina en
dosis de 001mgKg para manejo de efectos adversos agudos
Electromiografiacutea de fibra uacutenica es la prueba maacutes sensible para detectar trastornos de la transmisioacuten
neuromuscular en vivo Permite evidenciar la variabilidad de los potenciales de accioacuten de fibras
aisladas que se incrementa en defectos de la UNM Requiere colaboracioacuten del paciente lo que limita
su uso en nintildeos
Anticuerpos contra receptores de acetilcolina (Ac antiRAch) Es el examen diagnoacutestico de mayor
sensibilidad y especificidad en Miastenia Gravis que confirma la naturaleza disinmune de esta
enfermedad Existen tres tipos de anticuerpos bloqueadores moduladores y de ligamiento Los Ac
antiRAch estaacuten presentes en un 75-85 de los pacientes con Miastenia Gravis generalizada y 50 de
Miastenias Oculares aunque teacutecnicas maacutes sensibles permiten detectar anticuerpos de baja afinidad en
maacutes del 60 de los pacientes seronegativos En aproximadamente el 50 de los pacientes
seronegativos se detectan anticuerpos contra una enzima quinasa muscular (Anti MuSK) involucrada
en la localizacioacuten de RACh en la unioacuten neuromuscular Generalmente presentan caracteriacutesticas
cliacutenicas atiacutepicas como debilidad selectiva facial bulbar de cuello o muacutesculos respiratorios con
21
marcada atrofia muscular y ocasionalmente con escaso compromiso de muacutesculos oculares Los
anticolinesteraacutesicos pueden agravar el cuadro En adultos es posible encontrar anticuerpos anti
muacutesculo estriado marcadores de Timoma
CONDICIONES ASOCIADAS
La hiperplasia del timo puede identificarse mediante tomografiacutea axial computada o resonancia
nuclear magneacutetica de mediastino La patologiacutea del timo muestra infiltrados linfociticos centros
germitativos y ceacutelulas mioides mostrando depoacutesitos de complemento A diferencia de los adultos en
los nintildeos no se describe la asociacioacuten con timoma El hipertiroidismo o hipotiroidismo puede
asociarse y agravar la Miastenia por lo que la funcioacuten tiroidea debe ser evaluada en forma perioacutedica
Infrecuentemente pueden asociarse otras enfermedades autoinmunes y asma Se ha descrito una alta
incidencia de crisis epileacutepticas por razones no aclaradas
Tratamiento Faacutermacos anticolinesteraacutesicos (neostigmina piridostigmina) e inmunomodulares o
inmunosupresores como esteroides azatioprina ciclofosfamida ciclosporina tacrolimo y mofetil
micofenolato y gammaglobulina endovenosa
La dosis oral recomendada de piridostigmina es de 7 mg Kgdiacutea o neostigmina 2 mg Kg diacutea dividida
en 5 a 7 dosis La dosis parenteral es de 130 la dosis oral
PLASMAFEacuteRESIS
La plasmafeacuteresis consiste en reemplazar de 1-15 veces el volumen de plasma con solucioacuten salina
albuacutemina o fraccioacuten de la proteiacutena plasmaacutetica a fin de reducir los tiacutetulos de Ac antiRAch seacutericos En los
pacientes con crisis miasteacutenicas estaacute indicada la plasmafeacuteresis seguida por gamma globulina
intravenosa En los nintildeos pequentildeos se prefiere gamaglobulina por su facilidad de administracioacuten Se
ha desarrollado una teacutecnica maacutes sofisticada para eliminar los Ac antiRAch empleando meacutetodos de
inmunoabsorcioacuten
TIMECTOMIacuteA
La timectomiacutea estaacute indicada en pacientes con alrededor de un antildeo de tratamiento con
anticolinesteraacutesicos y esteroides y en pacientes con crisis miasteacutenicas frecuentes con tiacutetulos elevados
de Ac antiRAch La viacuteas quiruacutergicas son trans-cervical trans-esternal y mediante toracotomiacutea lateral
con remocioacuten del timo bajo visioacuten toracospcoacutepica La eficacia no ha sido comparada con las otras dos
teacutecnicas La remisioacuten total ocurre entre el 35 y 65 de los pacientes post puacuteberes al cabo de los 3 antildeos
y asciende hasta el 85 al teacutermino de los 5 antildeos El resto de los pacientes presentan remisioacuten parcial
con disminucioacuten de siacutentomas y la mayoriacutea pueden ser manejados solamente con anticolinesteraacutesicos
Miastenia Neonatal Transitoria Ocurre en el 10 a 15 de hijos de madres miasteacutenicas por paso
transplacentario de Ac antiRAch o de inmunocitos La gravedad del cuadro en el recieacuten nacido no
siempre se correlaciona con la intensidad de los siacutentomas en la madre pudiendo presentarse en
madres en remisioacuten Debe sospecharse frente al antecedente de enfermedad materna en un recieacuten
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nacido con llanto deacutebil ptosis disfagia o debilidad generalizada El tratamiento consiste en la
administracioacuten de anticolinesteraacutesicos viacutea oral o intramuscular
BOTULISMO INFANTIL La toxina botuliacutenica se une en forma irreversible a una subunidad de la
vesiacutecula presinaacuteptica (sinaptobrevina) impidiendo la liberacioacuten de acetilcolina En el lactante la toxina
es producida en el intestino colonizado por Clostridium Botulinum a partir de la ingestioacuten de miel
contaminada El cuadro cliacutenico se caracteriza por debilidad descendente progresiva precedido por
constipacioacuten y dificultad para la alimentacioacuten Al examen destaca paraacutelisis flaacuteccida arrefleacutectica con
compromiso bulbar y midriasis pupilar La confirmacioacuten diagnoacutestica es con el cultivo del
microorganismo en deposiciones aunque el estudio de estimulacioacuten repetitiva a alta frecuencia
permite un diagnoacutestico maacutes precoz El tratamiento requiere uso de ventilacioacuten asistida antibioacuteticos y
antitoxina por un periacuteodo de varias semanas
ENFERMEDADES DEL MUacuteSCULO
DISTROFIAS MUSCULARES
Las distrofias musculares son enfermedades hereditarias caracterizadas por debilidad muscular
progresiva debido a degeneracioacuten muscular Constituyen un grupo heterogeacuteneo de trastornos
causados por alteraciones en diferentes genes cuya identificacioacuten y la de sus productos ha permitido
categorizarlas y hacer maacutes preciso el diagnoacutestico
Caracteriacutesticas como la edad de inicio distribucioacuten de la debilidad velocidad de progresioacuten patroacuten de
herencia y compromiso de otros sistemas permiten una aproximacioacuten al diagnostico para dirigir el
estudio
La historia de la miologiacutea moderna se inicia con la identificacioacuten del gen de la distrofia muscular de
Duchenne el primer ejemplo de geneacutetica reversa que llevo a la identificacioacuten de la distrofina y
posteriormente muacuteltiples proteiacutenas de la membrana de la matriz extracelular y de la membrana del
nuacutecleo como responsables de las distintas formas de distrofia muscular
Los sistemas de clasificacioacuten actuales aun diferencian las distrofias musculares de acuerdo a las
formas cliacutenicas tradicionales y al patroacuten hereditario pero se ha incorporado la ubicacioacuten del gen
defectuoso y el producto anormal de eacuteste (ver en httpneuromuscularwustledu)
Pueden dividirse en dos grandes grupos Distrofinopatiacuteas (alteracioacuten de la proteiacutena distrofina) y
distrofias musculares no distrofinopaacuteticas (compromiso de otras proteiacutenas musculares)
DISTROFIAS MUSCULARES EN LA EDAD PEDIAacuteTRICA
DISTROFINOPATIacuteAS
Son de herencia ligada al cromosoma X en forma recesiva Esta entidad incluye en la actualidad no
soacutelo los cuadros claacutesicos de distrofia muscular de Duchenne y de Becker sino tambieacuten otros fenotipos
maacutes leves o outliers
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE Y BECKER
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La Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) es una de las afecciones neuromusculares maacutes frecuente y
graves en la infancia Su nombre se debe a la descripcioacuten realizada por Guillaume Amand Duchenne
(1806-1875) Corresponde a una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X heredada en un 70 de
los casos El gen mutado en los pacientes con DMD y DMB se localiza en el brazo corto del
cromosoma X en la banda Xp219 consta de 2300 kb y 79 exones se transcribe en un ARNm de
aproximadamente 14 kb que codifica para una proteiacutena de 427 kD y 3685 aminoaacutecidos llamada
distrofina La distrofina estaacute localizada bajo la membrana celular de las fibras del muacutesculo cardiacuteaco y
esqueleacutetico y constituye un 0002 del total de las proteiacutenas del muacutesculo Funciona como una
proteiacutena que une el citoesqueleto con la matriz extracelular y se asocia al complejo glicoproteiacutena
estabiliza al complejo y evita su degradacioacuten
La mayoriacutea de las mutaciones identificadas son deleciones (65 en DMD y 85 en DMB) y
duplicaciones en el gen (6 a 10) El resto corresponde a mutaciones puntuales pequentildeas
inserciones o deleciones Las teacutecnicas maacutes utilizadas en el anaacutelisis geneacutetico incluyen PCR (polimerase
chain reaction reaccioacuten de polimerasa en cadena) y anaacutelisis de Southern Blot La PCR multiplex de 18
exones puede detectar hasta el 98 de las deleciones Estas mutaciones dan origen a una proteiacutena
truncada que es raacutepidamente degradada con la consiguiente alteracioacuten de todo el complejo de
proteiacutenas asociado a ella La base molecular de las diferencias entre la DMD y DMB se relaciona a la
disrupcioacuten (en la DMD) o preservacioacuten (en DMB) del marco de lectura de los aminoaacutecidos La
cantidad y calidad de la distrofina variacutea en los distintos fenotipos En la distrofia muscular de
Duchenne existe ausencia praacutecticamente completa de la distrofina (menos del 3) En la DM de
Becker la distrofina es de peso molecular anormal (habitualmente de menor tamantildeo) y en menor
cantidad de lo normal Los pacientes con niveles de distrofina entre 3 y 15 desarrollan un fenotipo
intermedio
Se estima una prevalencia para la DMD de 1 en 3500 (29 per 10000) recieacuten nacidos hombres y para
la distrofia Becker de 1 en 18518 (05 per 10000)
Caracteriacutesticas cliacutenicas
A pesar de que la histologiacutea y el laboratorio muestran alteraciones desde el nacimiento el diagnoacutestico
se realiza en promedio a los 5 a 7 antildeos cuando la debilidad y la alteracioacuten de la marcha se hacen
evidentes La debilidad es predominantemente proximal afectando primero cintura peacutelvica y
extremidades inferiores y posteriormente cintura escapular extremidades superiores Se manifiesta
por torpeza en la marcha dificultad para subir escaleras para correr y caiacutedas frecuentes La debilidad
muscular es progresiva con peacuterdida de la marcha antes de los 13 antildeos
Al examen fiacutesico destaca hipertrofia de las pantorrillas y frecuentemente de vasto lateral de
cuaacutedriceps gluacuteteos infraespinoso y deltoides La debilidad y contractura de flexores de caderas y del
tendoacuten de Aquiles originan una hiperlordosis lumbar compensatoria marcha basculante o anadina y
arreflexia o hiporreflexia de predominio proximal Presentan dificultad para pararse del suelo
ocupando la maniobra conocida como Signo de Gowers en que el nintildeo se levanta apoyando las
manos en las rodillas hasta llegar a la posicioacuten erecta El curso natural es siempre de un deterioro
progresivo de la fuerza muscular y peacuterdida de la marcha antes de los 13 antildeos Este deterioro puede
adelantarse a consecuencia de enfermedades intercurrentes o intervenciones quiruacutergicas con reposo
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prolongado Las contracturas y escoliosis representan las principales complicaciones La mayoriacutea de
los pacientes fallece hacia los 20 antildeos a causa de insuficiencia respiratoria o infecciones pulmonares
El compromiso de muacutesculo liso se manifiesta por trastornos gastrointestinales dilatacioacuten gaacutestrica
aguda y retardo en el vaciamiento gaacutestrico
Compromiso Sistema Nervioso Central
La ocurrencia frecuente de deacuteficits de habla y desarrollo del lenguaje memoria verbal a corto plazo y
procesamiento fonoloacutegico asiacute como retrasos cognitivos y trastornos especiacuteficos del aprendizaje estaacuten
bien documentados Existe ademaacutes riesgo aumentado de trastornos del comportamiento incluyendo
oposicionismo trastorno de deacuteficit de atencioacuten trastorno obsesivo compulsivo y trastornos del
espectro autista
Estimaciones de la prevalencia de retardo mental en nintildeos con DMD fluctuacutean entre 20 hasta un
50 en algunos estudios Dos isoformas de la Distrofina Dp71 y Dp140 se han implicado en el
retardo mental en nintildeos con DMD pero no todos los nintildeos afectados tienen deleciones detectables en
estas regiones del gen
Compromiso Cardiaco
La miocardiopatiacutea dilatada es de inicio precoz en DMD Se ha descrito en el 25 de nintildeos a los 6 antildeos
de edad y en el 59 a los 10 antildeos Praacutecticamente todos los adultos presentan miocardiopatiacutea
significativa aunque se reconoce como la causa de muerte en soacutelo el 20 El tratamiento con
corticoides tiene un efecto protector para la aparicioacuten de disfuncioacuten ventricular Estudios realizados
sugieren que el uso precoz de bloqueadores de receptores de angiotensina II o inhibidores de la
enzima convertidora de angiotensina tendriacutea un efecto protector en este grupo de pacientes
No hay correlacioacuten entre gravedad de la debilidad y miocardiopatiacutea por lo que la funcioacuten cardiaca
debe ser evaluada perioacutedicamente mediante ecografiacutea para detectar alteraciones sub cliacutenicas de la
contractibilidad y relajacioacuten del muacutesculo Se recomienda un ecocardiograma y ECG en el momento del
diagnoacutestico cada 2 antildeos hasta los diez antildeos de edad y anualmente despueacutes de los diez antildeos
Compromiso Osteoarticular
Aproximadamente un 21 de los nintildeos presentan fracturas relacionadas a caiacutedas frecuentes y a
osteoporosis propia de la falta de movilidad y agravada por el tratamiento corticoesteroidal Las maacutes
frecuentes son a nivel de columna vertebral habitualmente asintomaacuteticas
La debilidad de los muacutesculos intercostales y diafragma conduce a escoliosis progresiva que se hace
evidente cuando el nintildeo ha perdido la marcha y que es de manejo quiruacutergico
Compromiso Respiratorio
La debilidad afecta la funcioacuten pulmonar provocando hipoventilacioacuten alteraciones en el intercambio
gaseoso y en la actividad mucociliar provocando hipercapnia especialmente nocturna con trastornos
del suentildeo y malestar y somnolencia durante el diacutea Se ha demostrado que la ventilacioacuten no invasiva es
efectiva en el manejo de los siacutentomas y aumenta la sobrevida
DIAGNOacuteSTICO
El diagnoacutestico se basa en la historia cliacutenica y el examen fiacutesico siendo importante la historia familiar de
individuos afectados en la liacutenea materna
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El examen maacutes utilizado es la medicioacuten de niveles de Creatinkinasa seacuterica habitualmente
aumentados en maacutes de 10 veces los valores normales Otras enzimas con valores aumentados
incluyen la Aldosa LDH y transaminasas
La biopsia muscular muestra degeneracioacuten de fibras musculares con reemplazo por tejido conectivo y
el estudio con inmunomarcacioacuten con anticuerpos anti-distrofina confirma la ausencia de la proteiacutena
distrofina El estudio geneacutetico realizado mediante teacutecnica de PCR detecta un 70 de las mutaciones
Hacer un diagnoacutestico precoz tiene implicancias para el paciente y para su familia ya que 60-70 de las
madres son portadoras de la mutacioacuten
TRATAMIENTO
El tratamiento comuacuten a la mayoriacutea de las distrofias musculares tiene por objetivo mejorar la calidad
de vida prevenir complicaciones y mantener la deambulacioacuten autoacutenoma el mayor tiempo posible Se
basa principalmente en mantener vida activa enfatizando posturas adecuadas y prevencioacuten de
contracturas y evitar sobrepeso y reposo prolongado Es importante mantener escolaridad con las
adaptaciones curriculares necesarias La terapia fiacutesica se dirige a preservar la fuerza muscular y
prevenir contracturas capacitando a los padres para la realizacioacuten de ejercicios de elongacioacuten
diariamente e indicando uso nocturno de oacutertesis tibio-peroneas para prevenir el equinovaro y oacutertesis
isquio-pie para mantener la marcha seguacuten requerimiento Entrenamiento en fuerza o programas de
ejercicio aeroacutebico pueden mejorar la funcioacuten muscular y cardiorespiratoria y evitar la atrofia por
desuso sin embargo el ejercicio excesivo puede causar progresioacuten maacutes raacutepida de la enfermedad
El tratamiento quiruacutergico incluye tenotomiacuteas para correccioacuten de contracturas (debe ser evaluado
cuidadosamente por riesgo de deterioro asociado a reposo y posibilidad de hipertermia maligna) y
correccioacuten quiruacutergica de escoliosis La ventilacioacuten asistida no invasiva nocturna o permanente en
pacientes con hipoventilacioacuten sintomaacutetica mejora la calidad de vida y aumenta la supervivencia
Los corticoesteroides son hasta el momento el uacutenico tratamiento que modifica la evolucioacuten natural de
la enfermedad aumentando el tiempo de marcha autoacutenoma dos antildeos en promedio y con efecto
positivo en funcioacuten pulmonar y cardiaca Los corticoesteroides maacutes utilizados son la prednisona y el
deflazacort No existe consenso sobre la edad de inicio y o de suspensioacuten del tratamiento o el
esquema a emplear La Academia Americana de Neurologiacutea basada en estudios controlados
randomizados recomienda 075 mgkgdiacutea de prednisona o 09 mgkg diacutea de deflazacort similares
en su efectividad El esquema intermitente 10 diacuteas con y 10 diacuteas sin tratamiento no ha sido estudiado
adecuadamente
El rol de la suplementacioacuten de calcio y vitamina D es auacuten controversial Se recomienda adecuar la
dieta y exposicioacuten al sol para mejor aporte de Calcio y vitamina D y suplementar esta uacuteltima si la
concentracioacuten seacuterica cae bajo 20 nglt No hay evidencia que apoye el uso profilaacutectico de
bifosfonatos pero si estaacuten indicados en presencia de fractura vertebral
Actualmente existen protocolos de investigacioacuten que apuntan a la modificacioacuten de la expresioacuten geacutenica
pre-ARNm en los transcritos anormales producto de la mutacioacuten en el gen DMD Las dos estrategias
representativas de este enfoque son la lsquoomisioacuten o salto del exoacutenrsquo (exon skipping) y la lsquoomisioacuten o
translectura del codoacuten de parorsquo (stop codon read through) o la modulacioacuten farmacoloacutegica de otros
genes que influyen en el fenotipo distroacutefico como la utrofina o la miostatina
ESCOLARIDAD
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Un aspecto frecuentemente considerado erroacuteneamente de baja prioridad es la insercioacuten escolar de los
nintildeos Es importante mantener escolaridad con las adaptaciones curriculares y apoyo psicoloacutegico
necesarios de acuerdo al perfil cognitivo y siacutentomas asociados y tratamiento de trastornos del
aprendizaje El Trastorno por Deacuteficit de Atencioacuten con o sin hiperactividad es muy frecuente y requiere
tratamiento ambiental y farmacoloacutegico apropiado
DISTROFIA MUSCULAR DE BECKER
La edad de inicio de los siacutentomas es entre los cinco y los quince antildeos con una edad promedio de 12
antildeos El compromiso cliacutenico es menor con afectacioacuten cardiacuteaca y cognitiva no tan comunes o tan
graves como en distrofia de Duchenne La escoliosis es infrecuente y las contracturas habitualmente
se reducen soacutelo al tendoacuten de Aquiles Los pacientes con distrofia de Becker mantienen la marcha maacutes
allaacute de los 16 antildeos y hasta la edad adulta El fallecimiento es secundario a insuficiencia respiratoria o
miocardiopatiacutea entre los 30 y 60 antildeos con un promedio a los 40 antildeos El espectro incluye pacientes
con estudios geneacutetico moleculares o de distrofina positivos y con inicio de los siacutentomas despueacutes de los
40 antildeos estos pacientes se clasifican como DMB benigna
El patroacuten de compromiso muscular es similar a la DMD con compromiso inicial de cintura peacutelvica y
cuaacutedriceps e hipertrofia de pantorrillas El compromiso de miembros superiores es maacutes tardiacuteo
alrededor de los 30 antildeos Aproximadamente el 25 de casos se presentan con dolor o calambres de
las pantorrillas durante el ejercicio El valor de CK estaacute muy aumentado El diagnostico diferencial es
con las distrofias de las cinturas en los casos sin historia familiar
Otras formas de presentacioacuten de las Distrofinopatiacuteas incluyen miocardiopatiacutea dilatada mialgias y
calambres con el ejercicio miopatiacutea aislada del cuaacutedriceps y portadoras sintomaacuteticas de distrofia
muscular de Duchenne y Becker Las portadoras de DMD pueden tener miocardiopatiacutea dilatada o
alteraciones cardiacuteaca subcliacutenicas
DISTROFIAS NO DISTROFINOPAacuteTICAS
DISTROFIAS DE CINTURAS
Son un grupo extenso de enfermedades que comparten la presencia de debilidad proximal en cintura
escapular yo peacutelvica de caraacutecter progresivo pero con cliacutenica muy variable aunque habitualmente la
musculatura facial y bulbar estaacuten preservadas La prevalencia es de 2100000 habitantes afectando a
hombres y mujeres La mayoriacutea son autosoacutemicas recesivas aunque tambieacuten hay descritas autosoacutemicas
dominantes (LGMD1) En general estas enfermedades afectan proteiacutenas estructurales de la ceacutelula
muscular que anclan el aparato contraacutectil al sarcolema de la ceacutelula y eacuteste con la matriz extracelular El
fallo de este sistema provoca que la ceacutelula sea sensible al estreacutes mecaacutenico durante la contraccioacuten
muscular y lleva a su ruptura Sin embargo en la LGMD tipo 2A la mutacioacuten afecta a una proteasa
citoplasmaacutetica denominada calpaiacutena La peacuterdida de fuerza muscular se inicia a edades muy variables
en los distintos cuadros desde los 3 hasta los 40 antildeos Algunas se acompantildean de miocardiopatiacutea y
habitualmente las cifras de CK estaacuten elevadas Existen formas graves que han sido agrupadas bajo el
nombre de ldquodistrofia muscular autosoacutemica recesiva de la infanciardquo (DMAR) que aun siendo
geneacuteticamente heterogeacuteneas no difieren fenotiacutepicamente Tienen cliacutenica semejante a la DMD pero
ambos sexos estaacuten afectados con gravedad y curso variable incluso en una misma familia Se inician
precozmente en la infancia perdiendo la marcha alrededor de los 10 antildeos La pseudohipertrofia de
pantorrillas es frecuente el desarrollo cognitivo es normal y fallecen hacia los 20 antildeos La CPK estaacute
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aumentada 10 a 50 veces la biopsia muestra signos distroacuteficos inespeciacuteficos y el diagnoacutestico se
establece en la actualidad mediante determinacioacuten de algunas de las proteiacutenas asociadas a distrofina
especialmente componentes del complejo sarcoglicano por lo que estas formas son llamadas
ldquosarcoglicanopatiacuteasrdquo
DISTROFIA FACIO ESCAPULO HUMERAL O ENFERMEDAD DE LANDOUZY ndashDEJERINE
La forma claacutesica se hereda en forma autosoacutemica dominante y el gen ha sido mapeado a 4q35 Su
presentacioacuten es extremadamente variable en su severidad y edad de inicio
La forma infantil con frecuencia esporaacutedica se inicia en los primeros antildeos y es raacutepidamente
progresiva con gran debilidad facial e inexpresividad La debilidad que puede ser asimeacutetrica
progresivamente compromete la cintura escapular y posteriormente pelviana con hiperlordosis
lumbar y desviacuteo anterior de la pelvis En ocasiones se asocia a epilepsia retardo mental e hipoacusia
DISTROFIA DE EMERY DREYFUSS
Se caracteriza cliacutenicamente por atrofia muscular y debilidad en una distribucioacuten escaacutepulo-peroneal
Generalmente se inicia en los brazos con debilidad del biacuteceps y triacuteceps con preservacioacuten relativa de
los muacutesculos deltoides que evoluciona posteriormente con debilidad distal de extremidades
inferiores Contracturas a nivel de codos y tendones de Aquiles con marcha en puntas de pies o
ocurren precozmente seguidas por contracturas de la columna vertebral con espina riacutegida La
miocardiopatiacutea es muy frecuente presentaacutendose con bloqueo auriculoventricular que puede llevar
muerte suacutebita en aproximadamente el 50 de los individuos afectados generalmente en la adultez
temprana
Existen dos formas geneacuteticas La maacutes frecuente es la recesiva ligada al cromosoma X relacionada a
una mutacioacuten en el gen de la proteiacutena de la membrana nuclear Emerina en Xq28 y una forma
autosoacutemica habitualmente dominante asociada a mutaciones en el cromosoma 1q21 que codifica
para Lamina AC constituyente fundamental de la lamina nuclear
DISTROFIAS MUSCULARES CONGEacuteNITAS
Es un grupo heterogeacuteneo de enfermedades caracterizadas por hipotoniacutea debilidad muscular y
contracturas presentes desde el nacimiento o de aparicioacuten dentro del primer antildeo de vida asociados a
cambios distroacuteficos en la biopsia muscular Se excluyen otras miopatiacuteas congeacutenitas del recieacuten nacido
como tambieacuten la distrofia miotoacutenica congeacutenita La creatinkinasa puede estar normal o elevada y la
electromiografiacutea es miopaacutetica Existe una forma claacutesica y otras asociadas a alteraciones oculares
(corneales cataratas displasias retinianas) y malformaciones cerebrales como los siacutendromes de
Walker-Warburg y Muacutesculo ndash oacuteculo ndash cerebro y la DMC de Fukuyama de alta prevalencia en Japoacuten
que se asocia a alteraciones tipo paquigiria y polimicrogiria Las formas con deacuteficit de laminina alfa-2
(merosina) proteiacutena constituyente de la matriz extracelular seriacutean maacutes severas y puede asociarse
alteracioacuten difusa de la sustancia blanca cerebral
El conocimiento en geneacutetica y biologiacutea molecular de las DMCs han progresado raacutepidamente siendo la
clasificacioacuten continuamente actualizada accesible en httpwwwmusclegenetableorg Las DMC mas
frecuentes se resumen en la TABLA 14
TABLA 14 TIPOS MAS COMUNES DE DMC
1 Alteraciones en el complejo distrofinaglicoproteiacutenas ndash matiz extracelular
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- DMC con deficiencia del merosina (tipo 1A )
2 Alteraciones del colaacutegeno VI
- Tipo Ullrich y miopatiacutea de Bethlem
3 Alteraciones de la glicosilacioacuten de alfa-distroglicanos
- DMC fukuyama
- ldquoMuacutesculo-ojo-cerebrordquo
- Siacutendrome del Walker-Warburg
- Tipo 1C
- Tipo 1D
4 Deficiencia de alfa 7 integrina
5 Sin relacioacuten con complejo distrofinaglicoproteiacutenas ndash matiz extracelular
- DMC con columna vertebral riacutegida
- CMD1B
- CMD con deficiencia de lamina AC
El pronoacutestico en todas estas formas es pobre con fallecimiento en la infancia o adolescencia
DISTROFIA MIOTOacuteNICA
Se conocen dos tipos de DM La distrofia miotoacutenica tipo 1 (DM1) o enfermedad de Steinert y la
distrofia miotoacutenica tipo 2 (DM2) denominada PROMM o miopatiacutea proximal miotoacutenica de rara
ocurrencia en la nintildeez
DISTROFIA MIOTOacuteNICA DE STEINERT
Es la maacutes frecuente de las distrofias musculares en el adulto con una prevalencia estimada de 24 a
55 por 100000 habitantes Constituye un trastorno multisisteacutemico heredado en forma autosoacutemica
dominante causado por la expansioacuten anormal de un triplete inestable de bases formado por Citosina
Timina y Guanina (CTG) en la regioacuten 3rsquo no traducida del gen DMPK que codifica una proteinkinasa
que se expresa en el muacutesculo esqueleacutetico (miotonina proteinkinasa) El gen estaacute localizado en el
cromosoma 19q13
El nuacutemero de repeticiones es de 5 a 37 en individuos normales de 50 a 70 en pacientes levemente
afectados y maacutes de 2000 en severamente afectados Individuos con expansiones entre 38 y 49 se
consideran portadores asintomaacuteticos de una premutacioacuten pero los alelos DMPK con maacutes de 37 CTG
repetidos son inestables y se pueden expandir en longitud durante la meiosis y mitosis determinando
mosaicismo somaacutetico y el fenoacutemeno de ldquoanticipacioacutenrdquo en que se produce un aumento de la
severidad cliacutenica en los miembros afectados en generaciones sucesivas
Existe evidencia que el pre-mARN transcripto del gen DMPK forma inclusiones en el nuacutecleo y es
directamente toacutexico provocando un empalme (splicing) anormal de transcripciones de ARNm de otros
genes por compromiso dos familias de proteiacutenas empalmadoras de ARN especiacuteficas a CUG CUGBP1
(CUG binding protein 1) y MNBL (Muscleblind) explicando la afectacioacuten de otros sistemas Se ha
demostrado empalme (splicing) aberrante de Receptor de insulina Canal de Cloro CLCN1 Troponina
cardiaca RYR1 (receptor de rianodina) MTMR1 (myotubularin-related1) SERCA
(sarcoplasmicendoplasmic reticulum Ca2+-ATPase) probablemente asociados al compromiso
muscular receptor N-metil-d-aspartato (NMDAR1) y proteiacutenas Tau y APP (proteiacutena precursora
amiloide) al compromiso del sistema nervioso central
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CARACTERIacuteSTICAS CLIacuteNICAS
La distrofia miotoacutenica de Steinert se caracteriza por miotoniacutea (dificultad en la relajacioacuten del muacutesculo
luego de su contraccioacuten) y debilidad muscular predominantemente distal cervical y facial La miotoniacutea
puede evidenciarse por la contraccioacuten vigorosa o percutiendo muacutesculos del antebrazo eminencia
tenar o lengua Se asocia a compromiso del muacutesculo liso del sistema nervioso central y endocrino
ojo hueso piel aparato respiratorio sistema inmune y hematopoyeacutetico Los nintildeos tienen con
frecuencia dificultades de aprendizaje y atencioacuten trastornos del lenguaje y encopresis En el adulto se
advierten signos como calvicie cataratas trastornos de la conduccioacuten cardiaca hipogonadismo
hipersomnia trastornos de personalidad y bajo coeficiente intelectual En el estudio diagnoacutestico
destaca presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (no siempre detectables en el nintildeo
pequentildeo) y cambios miopaacuteticos con atrofia de fibras tipo I masas sarcoplaacutesmicas y fibras en anillo en
la biopsia muscular la que ha sido reemplazada por el estudio geneacutetico molecular buscando la
expansioacuten anormal del triplete inestable CTG
DISTROFIA MIOTOacuteNICA CONGEacuteNITA
Praacutecticamente siempre transmitida por la madre dos tercios de las madres afectadas tienen siacutentomas
miacutenimos o ausentes y generalmente no han sido diagnosticadas Se manifiesta en el recieacuten nacido por
hipotoniacutea global insuficiencia respiratoria y trastorno de alimentacioacuten o alteraciones ortopeacutedicas
como pie Bot y al examen destaca diplejia facial con boca en V invertida y debilidad generalizada La
EMG generalmente no muestra descargas miotoacutenicas y la biopsia es inespeciacutefica Es frecuente la
presencia de macrocefalia con ventriacuteculomegalia no hipertensiva El diagnoacutestico se establece sobre la
base de la cliacutenica del nintildeo y examen cliacutenico y electrofisioloacutegico de la madre y al estudio geneacutetico
molecular La gran mayoriacutea evoluciona con retardo mental moderado a severo deacuteficit atencional
escoliosis La hipotoniacutea debilidad y compromiso respiratorio mejoran con el desarrollo pero sin una
recuperacioacuten completa La miotoniacutea se hace manifiesta despueacutes de los 6 antildeos
TRATAMIENTO
Se basa en medidas generales comunes a miopatiacuteas y medidas maacutes especiacuteficas relacionadas a la
sintomatologiacutea presente
La expectativa de vida en DM1 es de 53 antildeos la mayoriacutea fallece de compromiso cardiorrespiratorio
taquiarritmias y bloqueos de conduccioacuten cardiacuteaca pueden ser responsables de hasta 30 de los
fallecimientos algunos de las cuales pueden prevenirse con la insercioacuten temprana de marcapasos o
desfibriladores Se recomienda evaluacioacuten cardioloacutegica anual auacuten en pacientes asintomaacuteticos
La presencia de fatiga y somnolencia excesiva requieren un estudio de suentildeo que permite definir la
necesidad de asistencia ventilatoria no invasiva nocturna Si los siacutentomas persisten o el estudio de
suentildeo es normal se pueden utilizar estimulantes de CNS (modafinilo anfetamina o metilfenidato)
Pese a que la incidencia de diabetes probablemente no es mayor en DM1 que en poblacioacuten general es
frecuente la intolerancia a la glucosa
Los siacutentomas gastrointestinales disfagia diarrea o constipacioacuten y encopresis requieren manejo de
dieta y teacutecnicas de alimentacioacuten
En los nintildeos es necesario hacer intervencioacuten escolar para lograr integrarlos a educacioacuten regular
MIOTONIacuteA
Las principales drogas sometidas a ensayos cliacutenicos para la miotoniacutea son bloqueadores de canales de
sodio (mexiletina fenitoiacutena procainmida) antidepresivos triciacuteclicos benzodiacepinas antagonistas
del calcio taurina y prednisolona y han sido objeto de una revisioacuten Cochrane La mayoriacutea de los
30
pacientes no estaacuten limitados por la miotoniacutea y rechazan el uso de medicamentos potencialmente
arritmogeacutenicos
TERAPIA GEacuteNICA
Los avances en la comprensioacuten de los mecanismos moleculares implicados en la distrofia miotoacutenica
han conducido a nuevos enfoques para tratamientos maacutes concretos y eficaces El desarrollo de
tratamientos moleculares especiacuteficos ha logrado gran eacutexito in vitro y en modelos animales
MIOPATIacuteAS CONGEacuteNITAS
Las miopatiacuteas congeacutenitas (MC) son un grupo de enfermedades neuromusculares frecuentemente
hereditarias y geneacuteticamente heterogeacuteneas que se presentan comuacutenmente en la infancia con
hipotoniacutea y debilidad muscular Son en general poco o lentamente progresivas y presentan
alteraciones morfoloacutegicas estructurales en la biopsia muscular que son caracteriacutesticas si no
patognomoacutenicas Estas alteraciones se asocian en un nuacutemero importante de casos a predominio de
fibras tipo I yo a hipotrofia de eacutestas Este grupo de enfermedades ha sido reconocido y caracterizado
gracias a la aplicacioacuten de teacutecnicas enzimohistoquiacutemicas y microscopiacutea electroacutenica conocieacutendose en la
actualidad maacutes de 40 de estos trastornos algunos de ellos muy infrecuentes cuya identidad es auacuten
controversial No obstante su inicio generalmente precoz y curso no progresivo existen formas de
inicio tardiacuteo por ejemplo en la miopatiacutea nemaliacutenica y curso raacutepidamente fatal como en formas de
miopatiacutea nemaliacutenica yo miotubular
Desde el punto de vista cliacutenico a la hipotoniacutea y debilidad muscular generalizada se asocian dificultades
en la succioacuten llanto deacutebil complicaciones respiratorias y retraso en el desarrollo motor Es
caracteriacutestica la debilidad de muacutesculos faciales y extraoculares ptosis palpebral dismorfias aspecto
marfanoide paladar ojival deformidades esqueleacuteticas contracturas luxacioacuten congeacutenita de cadera
compromiso cardiacuteaco mialgias sindrome de espina riacutegida e hipertermia maligna No existen
caracteriacutesticas cliacutenicas especiacuteficas de cada MC si bien hay algunos elementos que se asocian maacutes
frecuentemente a algunos de estos cuadros Por ejemplo el compromiso extraocular es maacutes frecuente
en la miopatiacutea miotubular la insuficiencia respiratoria en la nemaliacutenica y la luxacioacuten de cadera y
contracturas en la enfermedad del Foco Central (Central Core)
Los reflejos osteotendiacuteneos estaacuten disminuidos o ausentes la creatinfosfokinasa (CPK) es normal o
levemente aumentada y la electromiografiacutea muestra un patroacuten miopaacutetico inespeciacutefico
La biopsia muscular es esencial para el diagnoacutestico y debe ser efectuada con teacutecnicas histoquiacutemicas y
microscopiacutea electroacutenica
El pronoacutestico es en general benigno una vez que superan la etapa precoz de dificultades respiratorias y
alimentacioacuten
Existe gran heterogeneidad fenotiacutepica incluso dentro de una misma familia asiacute hay familiares
afectados sin siacutentomas significativos en los que el examen cliacutenico revela alteraciones leves y la biopsia
muestra hallazgos caracteriacutesticos
MIOPATIacuteA NEMALIacuteNICA
Su nombre deriva del griego ldquonemardquo que significa hilo dado que la caracteriacutestica central en la biopsia
es la presencia de hilos o bastoncitos en posicioacuten subsarcolemal o central en la fibra muscular La
alteracioacuten geneacutetica se ha localizado en el cromosoma 1q21-q23 heredaacutendose generalmente en forma
autosoacutemica dominante con penetrancia variable
Puede presentarse como forma neonatal grave con debilidad generalizada artrogriposis compromiso
de bulbar trastorno de alimentacioacuten insuficiencia respiratoria y bronconeumonias recurrentes que
31
pueden causar la muerte dentro del primer antildeo de vida Una segunda forma maacutes leve se presenta en
el lactante con retraso en la adquisicioacuten de hitos motores debilidad de predominio proximal facies
miopaacutetica paladar ojival cifosis displasia de caderas o pie cavo Se han descrito ademaacutes formas
intermedias y de inicio en el adulto con compromiso cardiaco prominente que probablemente
corresponde a una entidad separada Se han identificado varios genes involucrados en la MN El gen
TPM3 en Cr1q21 que codifica la alfa tropomiosina y es responsable de la forma autosoacutemica
dominante NEB en 2q2122 que codifica la nebulina y se relaciona con las formas recesivas claacutesicas
ACTA1 que codifica la alfa actina TPM2 la beta tropomiosiona y TNNT1 la troponina T
MIOPATIacuteA DEL FOCO CENTRAL (Central Core)
Se caracteriza por la presencia en los sarcoacutemeros de fibras de tipo 1 de zonas (cores) que no se tintildeen
con tinciones oxidativas (NADH SDH y COX) predominantemente centrales pero ocasionalmente
pueden ser exceacutentricas en ubicacioacuten y extenderse a lo largo del eje de las fibras musculares a traveacutes
de varios sarcoacutemeros
Se hereda habitualmente en forma autosoacutemica dominante El gen principal asociado con este
trastorno es el gen del receptor de rianodina (RYR1) en el cromosoma 19q13 que tambieacuten estaacute
vinculado a hipertermia maligna (HM) Tanto HM como enfermedad del foco central son trastornos de
canales de liberacioacuten de calcio y los pacientes tienen riesgo de HM porque hay mutaciones que
causan ambos fenotipos
Se presenta con retraso motor hipotoniacutea y debilidad en el lactante o preescolar No hay compromiso
bulbar ni facial y tampoco atrofia muscular Se asocian alteraciones esqueleacuteticas como pie cavo
escoliosis luxacioacuten de cadera y contracturas en extremidades La susceptibilidad especial de estos
pacientes a hipertermia maligna debe tenerse en cuenta cuando deben ser sometidos a
intervenciones quiruacutergicas
MIOPATIacuteA CENTRONUCLEAR O MIOTUBULAR
La miopatiacutea Centronuclear (MCN) comprende un grupo de miopatiacuteas congeacutenitas definidas
patoloacutegicamente por la presencia de nuacutecleos centrales en una alta proporcioacuten de fibras musculares
Las caracteriacutesticas cliacutenicas y antecedentes geneacuteticos son heterogeacuteneos Existe una forma ligada al
cromosoma X (OMIM 310400) una autosoacutemica recesiva (255200 OMIM) y formas autosoacutemicas
dominantes (160150 OMIM) El teacutermino miopatiacutea miotubular fue usado previamente debido a las
similitudes morfoloacutegicas con miotubos fetales sin embargo en la actualidad este teacutermino se reserva
para la forma de inicio neonatal grave asociada a antecedentes de polihidroamnios y disminucioacuten de
movimientos fetales con debilidad severa y compromiso de muacutesculos respiratorios que lleva a
fallecimiento en un nuacutemero importante de casos La EMG y CPK pueden ser normales El diagnostico
diferencial maacutes importante es con la Distrofia Miotoacutenica Congeacutenita
La MNC recesiva y dominante se caracteriza por desarrollo motor retrasado cara fina y alargada con
ptosis y oftalmoparesia facies miopaacutetica debilidad de predominio proximal y de flexores de cuello y
frecuentemente deformidades de los pies
MIOPATIacuteA POR DESPROPORCIOacuteN CONGEacuteNITA DE TIPOS DE FIBRAS (DCTF)
La DCTF es una miopatiacutea no progresiva generalmente de herencia autosoacutemica recesiva que se
manifiesta por hipotoniacutea congeacutenita y debilidad muscular de intensidad variable Aunque infrecuente
32
puede presentarse en forma grave con insuficiencia respiratoria y muerte precoz Puede existir
compromiso facial generalmente leve artrogriposis y luxacioacuten congeacutenita de cadera
Se describe claacutesicamente que estos pacientes mejoran con la edad lo que se ha atribuido a hipertrofia
ldquocompensatoriardquo de las fibras tipo 2 La caracteriacutestica histoloacutegica que define esta miopatiacutea es el
predominio de fibras tipo I y la diferencia desproporcionada (mayor al 45) de tamantildeo entre las
fibras de tipo I y las de tipo II
Estos hallazgos patoloacutegicos se han descrito asociados a otras enfermedades neuromusculares y
tambieacuten por lesiones del sistema nervioso central lo que hace discutible su validez como entidad
nosoloacutegica
OTRAS MIOPATIacuteAS CONGEacuteNITAS
Basaacutendose en la histoquiacutemica y microscopiacutea electroacutenica se han identificado una serie de otras MC cuyo
diagnoacutestico es esencialmente histopatoloacutegico
Otras miopatiacuteas de menor frecuencia son miopatiacuteas de focos muacuteltiples (multicore) miopatiacutea de
agregados tubulares de cuerpos de huellas dactilares de cuerpos esferoides de cuerpos reductores
sarcotubular por lisis miofibrilar relacionadas a desmina etc constituyendo en la actualidad maacutes de
40 tipos que auacuten estaacuten en investigacioacuten y son motivo de controversia
MIOPATIacuteAS METABOacuteLICAS
En reposo la mayor parte de la energiacutea para el muacutesculo esqueleacutetico proviene de la oxidacioacuten de aacutecidos
grasos Durante la contraccioacuten muscular la energiacutea es provista inicialmente por ATP y fosfocreatina
contenidos en el muacutesculo y luego por carbohidratos y liacutepidos y en menor grado por aminoaacutecidos
Alteraciones en alguna de estas viacuteas generadoras de energiacutea a nivel muscular dan origen a las
miopatiacuteas metaboacutelicas
Aparte del sustrato energeacutetico la contraccioacuten muscular oacuteptima requiere de la presencia de iones
siendo los maacutes importantes el calcio sodio potasio y cloro Alteraciones en la concentracioacuten de estos
iones o en sus canales ioacutenicos son causa de siacutentomas constituyendo las llamadas ldquocanalopatiacuteasrdquo
Las miopatiacuteas metaboacutelicas se manifiestan por tres siacutendromes cliacutenicos siacutentomas permanentes
(debilidad muscular progresiva) siacutentomas episoacutedicos o de disfuncioacuten muscular intermitente o
siacutendromes en que coexisten ambos tipos de siacutentomas Pueden clasificarse en primarias (Trastornos del
metabolismo del glicoacutegeno del metabolismo de los liacutepidos y mitocondriopatiacuteas y trastornos de canales
ioacutenicos) y secundarias (endocrinas por drogas infecciosas y asociadas a trastornos sisteacutemicos y
enfermedades carenciales)
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL GLICOacuteGENO
Los trastornos del metabolismo del glicoacutegeno son causados por defectos enzimaacuteticos en la
degradacioacuten del glicoacutegeno y su acumulacioacuten en hiacutegado muacutesculo o en forma generalizada seguacuten la
localizacioacuten de la enzima deficiente Las glicogenosis que afectan el muacutesculo se presentan
cliacutenicamente como hipotoniacutea y debilidad muscular o intolerancia al ejercicio con mialgias calambres o
mioglobinuria
Las glicogenosis maacutes frecuentes en la infancia son
1 GLICOGENOSIS TIPO II DEacuteFICIT DE MALTASA ACIDA
33
Es la forma maacutes grave de glicogenosis y su forma claacutesica la enfermedad de Pompe se inicia en el
recieacuten nacido y se manifiesta por severa hipotoniacutea y debilidad muscular generalizada macroglosia
hepatomegalia cardiomegalia masiva compromiso respiratorio e insuficiencia cardiacuteaca que llevan a
fallecimiento antes de los 2 antildeos de edad La biopsia muscular muestra una miopatiacutea vacuolar PAS-
positiva con distorsioacuten del patroacuten miofibrilar normal La herencia es autosoacutemica recesiva y el gen ha
sido localizado en el cromosoma 17q23-q25
2 GLICOGENOSIS TIPO V DEFICIENCIA DE FOSFORILASA
La glicogenosis tipo V o enfermedad de Mc Ardle se manifiesta con calambres desencadenados por el
ejercicio generalmente en edad preescolar La biopsia muestra ausencia de fosforilasa muscular y
exceso de glicoacutegeno con tincioacuten de PAS y microscopiacutea electroacutenica
3 GLICOGENOSIS TIPO VII DEFICIENCIA DE FOSFOFRUCTOKINASA
La cliacutenica es ideacutentica a la enfermedad de Mc Ardle sin embargo hay casos atiacutepicos con debilidad
congeacutenita contracturas retardo mental y opacidades corneales
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LOS LIacutePIDOS
Los defectos en la oxidacioacuten de aacutecidos grasos pueden manifestarse como descompensacioacuten
metaboacutelica aguda con relacioacuten al ayuno compromiso croacutenico en tejidos dependientes de oxidacioacuten de
aacutecidos grasos episodios recurrentes de hipoglicemia hipocetoacutesica o alteraciones en la cantidad de
carnitina total o esterificada
TRASTORNOS DEL SISTEMA DE LA CARNITINA
Los sistemas enzimaacuteticos relacionados a la L-carnitina permiten la transferencia de los aacutecidos grasos
de cadena larga desde el citoplasma a la matriz mitocondrial para su beta-oxidacioacuten
Se pueden dividir en
deficiencias primaria (muscular renal sisteacutemica) y secundaria de carnitina
deficiencia de Carnitina-palmitoyl - transferasa (CPT) I y II
deficiencia de Carnitina-acylcarnitina translocasa
DEFICIENCIA PRIMARIA DE CARNITINA Se produce una disminucioacuten de oxidacioacuten de aacutecidos grasos con
aumento en la formacioacuten de trigliceacuteridos Se presenta en una forma miopaacutetica con hipotoniacutea y
debilidad proximal de inicio entre el primer antildeo y la segunda deacutecada de vida de progresioacuten lenta con
cardiomiopatiacutea e insuficiencia cardiaca congestiva La forma sisteacutemica puede iniciarse en la lactancia
con fatigabilidad voacutemitos dolor abdominal y compromiso pondoestatural Cursa con episodios de
hipoglicemia no cetoacutesica y encefalopatiacutea episoacutedica El muacutesculo presenta depoacutesito de liacutepidos por
acumulacioacuten de trigliceacuteridos Se trata con glucosa intravenosa dieta pobre en grasas L-carnitina y
evitacioacuten de ayuno
DEFICIENCIA DE CARNITINA - PALMITOYLTRANSFERASA II (CPT II )
La deficiencia CPT II es el trastorno del metabolismo lipiacutedico maacutes frecuente en el muacutesculo Existen 2
formas una maacutes comuacuten benigna o muscular claacutesica (de inicio tardiacuteo) y una forma grave infantil con
compromiso hepaacutetico y cardiacuteaco
34
DEFICIENCIA DE CPT I
La deficiencia de CPT I similar a la deficiencia de CPT II en su forma infantil cursa con episodios
caracterizados por encefalopatiacutea hepatomegalia grasa acidosis tubular renal proximal yo distal
hipoglicemia hipocetoacutesica hiperamonemia leve aumento de transaminasas y aacutecidos grasos libres sin
debilidad muscular ni cardiomiopatiacutea
DEFICIENCIA DE CARNITINA ACILCARNITINA TRANSLOCASA (CACT)
Se presenta con convulsiones apnea y bradicardia del recieacuten nacido probablemente desencadenado
por ayuno evolucionando posteriormente con hipotoniacutea debilidad muscular y hepatomegalia
TRASTORNOS MITOCONDRIALES
Las alteraciones del metabolismo mitocondrial afectan especialmente tejidos con alta demanda
energeacutetica manifestaacutendose con siacutentomas de compromiso neuromuscular aislado o multisisteacutemico
(sistema nervioso central cardiacuteaco renal endocrino digestivo visual auditivo etc) en un mismo
individuo o en una misma familia
Existen siacutendromes con compromiso muscular predominante como la deficiencia de citocromo C Oxidasa
(COX) el S de Kearns Sayre y cuadros donde los signos de disfuncioacuten de SNC toman preponderancia
sobre los problemas musculares
Las combinaciones de siacutentomas configuran diversos siacutendromes denominados en base a los siacutentomas maacutes
prominentes y entre ellos destacan
1) Epilepsia Miocloacutenica con Fibras Rojas Rasgadas (MERRF)
Causado generalmente por mutacioacuten A8344G en el ADNmt se presenta a cualquier edad con
epilepsia miocloacutenica ataxia y miopatiacutea con presencia de una alteracioacuten caracteriacutestica en la
biopsia muscular como son las fibras rojas rasgadas (FRR) Se asocia habitualmente a demencia
neuropatiacutea perifeacuterica miopatiacutea atrofia oacuteptica sordera y disfuncioacuten tubular renal
2) MELAS (Encefalomiopatiacutea Mitocondrial con Acidosis Laacutectica y episodios tipo Accidentes
Vasculares Cerebrales) Se caracteriza por episodios tipo accidente cerebrovascular
generalmente en joacutevenes con acidosis laacutectica al menos durante el episodio asociado a veces a
miopatiacutea demencia o ambas En 80 de los casos el anaacutelisis geneacutetico en sangre confirma una
mutacioacuten del nucleoacutetido 3243 del RNA de transferencia con cambio de A por G (MELAS A3243G)
y en el 20 restante otras mutaciones
3) Oftalmoplejia externa progresiva croacutenica (CPEO)
Se caracteriza por ptosis palpebral y oftalmoparesia simeacutetrica de inicio insidioso asociada a
miopatiacutea proximal de curso lento y progresivo La oftalmoparesia es generalmente conjugada
especialmente de mirada vertical aunque puede haber diplopia transitoria
El teacutermino CPEO ndashplusrdquo alude a cuadros que presentan compromiso de otros tejidos aparte
de la musculatura extraocular
4) Siacutendrome de Kearns-Sayre (SKS)
Causado por deleciones del ADNmt se manifiesta por oftalmoplejia externa progresiva
retinopatiacutea pigmentaria de inicio antes de los 20 antildeos compromiso cerebeloso bloqueos de
35
conduccioacuten cardiacuteaca (manifestados por siacutencope paro e insuficiencia cardiaca) e
hiperproteinorraquia (gt100 mgdL) Otras manifestaciones asociadas son retraso puberal talla
baja diabetes mellitus e hipoparatiroidismo En las neuroimaacutegenes pueden encontrarse
hipodensidades o calcificaciones en los ganglios de la base Los defectos de la conduccioacuten son
causa de muerte frecuente por lo que su diagnoacutestico es indicacioacuten de marcapaso
5) Neuropatiacutea Oacuteptica Hereditaria de Leber (LHON)
Puede manifestarse por disminucioacuten o peacuterdida de agudeza visual uni o bilateral de inicio entre los
20 y 30 antildeos en asociacioacuten variable con muacuteltiples otros siacutentomas temblor ataxia compromiso
cordonal posterior corticoespinal yo medular neuropatiacutea perifeacuterica distoniacutea sordera
deformidades esqueleacuteticas y encefalopatiacutea infantil El fenotipo variacutea seguacuten sexo y tipo de
mutacioacuten
5) Neuropatiacutea Ataxiay Retinitis Pigmentosa (NARP)
Se manifiesta por neuropatiacutea sensitiva retinitis pigmentosa ataxia cerebelosa y compromiso de
sistema nervioso central variable con retraso del desarrollo epilepsia yo demencia
6) Sindrome de Wolfram (DIDMOAD)
Manifestado por la asociacioacuten de diabetes insiacutepida diabetes mellitus insulino dependiente
atrofia oacuteptica y sordera
7) Sindrome Mioneurogastrointestinal (MNGIE) o tambieacuten conocido como POLIP por la asociacioacuten
de polineuropatiacutea oftalmoplejia leucoencefalopatiacutea y pseudo obstruccioacuten intestinal con diarreas
croacutenicas recurrentes Se han detectado en estos pacientes deleciones muacuteltiples del ADNmt y en el
anaacutelisis enzimaacutetico defectos del complejo I yo IV de la cadena respiratoria mitocondrial
8) Sindrome de Leigh o Encefalopatiacutea Necrotizante Subaguda
Se presenta en la infancia con regresioacuten del desarrollo psicomotor ataxia oftalmoplejia atrofia
oacuteptica nistagmus distoniacutea piramidalismo y anomaliacuteas respiratorias Se asocia a
hiperintensidades bilaterales de los ganglios basales cerebelo y troncoencefaacutelico en T2 en
resonancia magneacutetica Este cuadro puede ser causado por deficiencias en distintas enzimas y por
alteraciones geneacuteticas tanto en ADN nuclear como mitocondrial
Desde el punto de vista bioquiacutemico se han descrito diferentes manifestaciones asociadas a la deficiencia
de complejos enzimaacuteticos de la cadena respiratoria
1) ALTERACIONES DE LA CADENA RESPIRATORIA
a DEFICIENCIA DE COMPLEJO I puede presentarse mediante tres formas cliacutenicas una de ellas
de inicio neonatal con acidosis laacutectica hipotoniacutea debilidad cardiomiopatiacutea e insuficiencia
cardiopulmonar
b DEFICIENCIA DE COMPLEJO III una de sus formas de presentacioacuten es una encefalomiopatiacutea
con compromiso multisisteacutemico de inicio precoz con acidosis laacutectica e hipotoniacutea severa
generalizada
36
c DEFICIENCIA DE COMPLEJO IV CITOCROMO C OXIDASA (COX) Se manifiesta por hipotoniacutea
grave e insuficiencia respiratoria en periacuteodo de recieacuten nacido o lactancia precoz Se han
descrito formas benigna y fatal La deficiencia de COX se asocia al Siacutendrome de Leigh
2) DELECIONES MULTIPLES DE ADN MITOCONDRIAL (ADNMT)
Es un trastorno de la sentildealizacioacuten intergenoacutemica entre el ADN nuclear y el mitocondrial Se
caracteriza por una oftalmoplejia externa croacutenica progresiva intolerancia al ejercicio debilidad de
musculatura respiratoria y extremidades cataratas sordera endocrinopatiacuteas ataxia y muerte
precoz aunque deleciones parciales son compatibles con un curso maacutes benigno Cursa con
acidosis laacutectica y fibras rojas raiacutedas en la biopsia muscular
TRASTORNOS DE LOS CANALES IOacuteNICOS (CANALOPATIacuteAS)
Son causados por alteraciones en los canales de membranas celulares que regulan el paso de iones
Habitualmente se inician en la infancia aunque algunos tipos especiacuteficos como la Miotoniacutea Congeacutenita
de Thomsen y la Miotoniacutea Respondedora a Acetazolamida pueden ser evidentes en el recieacuten nacido
con blefaroespasmo tras el llanto o estornudo y dificultad para tragar liacutequidos friacuteos El diagnoacutestico se
basa en la presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (EMG) y el estudio de los padres
ya que ambos cuadros son de herencia dominante La Miotoniacutea Congeacutenita de Becker es un cuadro
similar pero de herencia recesiva
El tratamiento se basa en faacutermacos que reducen el aumento de excitabilidad de la membrana De las
muacuteltiples drogas probadas la Mexiletina es la droga de eleccioacuten y la Miotonia respondedora a
acetazolamida responde espectacularmente a eacuteste faacutermaco
PARAMIOTONIA CONGEacuteNITA (Enfermedad de Von Eulenburg)
Se caracteriza por miotoniacutea paradojal que aumenta con el ejercicio continuo Los siacutentomas se
presentan desde el nacimiento aunque las crisis de debilidad aparecen habitualmente cerca de la
adolescencia La electromiografiacutea muestra descargas miotoacutenicas auacuten a temperaturas normales
CONCLUSIONES
Aunque auacuten no existe un tratamiento curativo el conocimiento desarrollado en las uacuteltimas deacutecadas
sobre las enfermedades neuromusculares ha significado mejoras sustanciales en la vida de las
personas afectadas y es la base en la que actualmente se fundamentan practicas cliacutenicas y protocolos
de investigacioacuten que abordan una amplia base de enfoques que prometen terapias mas especificas en
estos cuadros
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HNPP (PMP-22) 17p11 AD 3ordf dec focal episoacutedica normal Atrapamientos
DSS (HMSN 3) P0 ARPMP-
22AD 8q23 AD 2 a grave ausentes lt10 ms
Neuropatiacutea Congeacutenita
por Hipomielinizacioacuten
P0 EGR2
PMP-22 AR RN grave ausentes lt10 ms
CMT 4A 8q13 AR Escolar distal Disminuidos Lenta
CMT4B Myotubularin-
relatprotein-2 11q23 AR 2 - 4 a distal y proximal Ausentes Lenta
CMT 4C 5q23 AR 5 - 15 a Retraso marcha Disminuidos 14 - 32 ms
CMT4D(Lom)
(N-myc Downstream-
Reg Gene 1)
8q24 AR 1 - 10 a Alteracioacuten
marcha Ausentes 10 - 20 ms
CMT 4E (EGR2) 10q21 AR RN Hipotoniacutea
lactancia Ausentes 9 - 20 ms
CMT 4F 19q13 AR 1 - 3 a Retraso motor Ausentes ausente
NEUROPATIacuteAS ADQUIRIDAS
SINDROME DE GUILLAIN BARRE
El Sindrome de Guillain Barre (SGB) se define como una poliradiculoneuropatiacutea caracterizada por una
paraacutelisis arrefleacutectica Tiene una incidencia de alrededor de 1 por 100000 nintildeos menores de 18 antildeos
y 16 varones afectados por cada mujer
Aunque su fisiopatologiacutea no se ha explicado en forma cabal existe evidencia que se trata de una
enfermedad autoinmune frecuentemente gatillada por una infeccioacuten precedente En alrededor del
65 de los casos existe un antecedente de infeccioacuten entre 3 diacuteas y dos semanas previo al inicio de la
desmielinizacioacuten Los microorganismos involucrados son muacuteltiples Especial intereacutes ha despertado la
asociacioacuten en forma definida con Campylobacter Micoplasma citomegalovirus virus de Epstein Barr
virus vacuna probable con varicela zoster sarampioacuten parotiditis hepatitis A y B y posible con
rubeacuteola influenza A y B y virus coxsackie y echo Maacutes recientemente se ha implicado el virus de
inmunodeficiencia humana Se ha demostrado en estudios epidemioloacutegicos que el riesgo de
desarrollar un SGB aumenta 100 veces en los 2 meses siguientes a una infeccioacuten sintomaacutetica con
Campylobacter
Actualmente se considera un teacutermino descriptivo ya que es un cuadro con maacutes de un mecanismo
patoloacutegico involucrado 1) agresioacuten inmune primaria a superficie de ceacutelula de Schwann en la
Polineuropatiacutea Inflamatoria Desmielinizante Aguda y 2) Agresioacuten inmunoloacutegica primaria a epitopos
en membrana axonal en las formas axonales
Las diferencias maacutes significativas entre los subtipos apuntan a caracteriacutesticas patoloacutegicas
electrodiagnoacutesticas y en el caso del Sindrome de Miller Fisher tambieacuten cliacutenicas sin embargo
mantienen similitudes cliacutenicas y de LCR suficientes como para incluirlos en la denominacioacuten de SGB
(TABLA 8)
13
De acuerdo a estudios epidemioloacutegicos la forma Desmielinizante Inflamatoria Aguda (AIDP sigla en
ingleacutes) constituye la forma maacutes frecuente en paiacuteses occidentales (85 a 90 de los casos) aunque en
paiacuteses como China Meacutexico y Peruacute son mas prevalente las formas axonales La variante de Miller
Fisher constituye alrededor del 3 a 5 de los casos en occidente
TABLA 8 PATRONES DE COMPROMISO EN SINDROME GUILLAIN-BARRE
I Agudo inflamatorio desmielinizante (AIDP)
II Axonal
o Agudo motor y sensitivo axonal neuropatiacutea (AMSAN)
o Agudo motor axonal neuropatiacutea (AMAN)
III Sindrome Miller Fisher
IV Patrones Restringidos (asociacioacuten con SGB controvertida pueden ser variantes de AIDP)
como siacutendrome sensitivo puro pandisautonomiacutea variantes motoras restringidas y otras
FORMA DESMIELINIZANTE INFLAMATORIA AGUDA (AIDP)
El cuadro cliacutenico claacutesico es de relativo faacutecil diagnoacutestico y se basa en criterios diagnoacutesticos definidos
por Asbury y Cornblath en 1995 (TABLA 9) Los criterios requeridos para el diagnoacutestico incluyen
debilidad progresiva en maacutes de un miembro y arreflexia El grado de compromiso variacutea desde miacutenima
debilidad en las piernas con o sin ataxia a paraacutelisis de extremidades tronco y musculatura inervada
por los pares craneanos incluyendo paraacutelisis bulbar facial y oftalmoplejia En nintildeos es frecuente el
inicio con dolor o parestesias en extremidades inferiores
Se produce una progresioacuten ascendente de la debilidad la que llega a su maacuteximo en 2 semanas en el
75 de los casos 3 semanas en el 80 y 4 semanas en maacutes del 90 de los casos En los casos maacutes
graves puede presentarse inestabilidad vasomotora hipertensioacuten arritmias cardiacuteacas y secrecioacuten
inapropiada de hormona antidiureacutetica Alrededor del 5 de los pacientes presentan oftalmoparesia
ocasionalmente de gravedad tal que hace plantear una miastenia o botulismo y edema de papila en
menos del 5
Si la debilidad progresa o recidiva despueacutes de las 8 semanas desde el inicio se considera el diagnoacutestico
de Polineuropatiacutea Inflamatoria Desmielinizante Croacutenica
TABLA 9 CRITERIOS DIAGNOacuteSTICOS DE SIacuteNDROME GUILLAIN-BARRE
Criterios Necesarios Criterios de Sosteacuten Criterios exclusioacuten
Debilidad de extremidades
progresiva simeacutetrica
Signos sensitivos leves Otras causes de
neuropatiacutea aguda (Ej
Porfiria difteria)
Arreflexia (o hiporreflexia) Compromiso nervios craneales
especialmente el 7deg (50 casos)
14
Progresioacuten lt 4 semanas Disfuncioacuten autonoacutemica
LCR proteiacutena elevada (despueacutes de
la 1 a semana)
LCR ceacutelulas lt 20
Electrofisiologiacutea caracteriacutesticas de
desmielinizacioacuten
LABORATORIO
Es caracteriacutestica la elevacioacuten de la concentracioacuten de proteiacutenas en el liacutequido cefalorraquiacutedeo sin
aumento de celularidad (lt 10 ceacutelulas por mm3)
El estudio electrofisioloacutegico se considera indispensable para el diagnoacutestico ya que tiene implicancias
en el tratamiento y pronoacutestico Los signos electrofisioloacutegicos maacutes precoces son la ausencia de reflejo
H la disminucioacuten en la amplitud de los potenciales musculares evocados por electroestimulacioacuten
(CMAP) y bloqueo de conduccioacuten Posteriormente se produce enlentecimiento de la velocidad de
conduccioacuten mayor en segmentos proximales con prolongacioacuten de la latencia de la onda F La
presencia de fibrilaciones y ondas positivas se correlaciona con compromiso axonal Para el
diagnostico electrofisioloacutegico deben cumplirse los criterios de Delanoe y cols
La resonancia magneacutetica con gadolinio puede demostrar refuerzo de raiacuteces o nervios perifeacutericos en
algunos pacientes pero estos hallazgos no son especiacuteficos y no se requieren para el diagnoacutestico Su
indicacioacuten se relaciona maacutes bien al descarte de patologiacutea medular en casos atiacutepicos
NEUROPATIacuteA AXONAL MOTORA AGUDA (AMAN)
La Neuropatiacutea Axonal Motora Aguda corresponde a la forma epideacutemica descrita en China asociada
con Campylobacter Jejuni Se han ido reconociendo con mayor frecuencia casos esporaacutedicos en
paiacuteses occidentales especialmente Ameacuterica Latina donde podriacutean alcanzar a un 40 de los casos de
SGB Las diferencias cliacutenicas con la AIDP consisten en la ausencia de sintomatologiacutea sensitiva y
reflejos osteotendinosos en ocasiones conservados o incluso hiperactivos Los pacientes con la
forma axonal motora pura tienden a tener un mejor pronoacutestico y una recuperacioacuten similar a la AIDP
probablemente relacionado a degeneracioacuten distal de axones maacutes que a degeneracioacuten difusa El
tratamiento de eleccioacuten seriacutea la inmunoglobulina IV ya que se ha descrito falta de respuesta a la
plasmafeacuteresis
NEUROPATIacuteA AXONAL SENSITIVO MOTORA AGUDA (ASMAN)
Corresponde a la primera descripcioacuten del tipo axonal de Guillain Barre en 1986 por Feasby y cols que
generoacute controversia ya que hasta entonces solo se aceptaba la forma desmielinizante Es maacutes
frecuente en adultos con destruccioacuten axonal y recuperacioacuten lenta y parcial
SINDROME MILLER FISHER
Descrito en 1956 por C Miller Fisher se caracteriza por la presencia de ataxia de extremidades
arreflexia y oftalmoplejia externa Corresponde al 5 de los casos en adultos y 1 de los casos en
edad pediaacutetrica Mas del 90 de los casos tienen anticuerpos IgG antiganglioacutesido anti-GQ1b
15
PATOLOGIacuteA EN SGB
En la forma desmielinizante aguda (AIDP) existe inflamacioacuten focal y difusa con infiltracioacuten linfociacutetica y
de macroacutefagos afectando fibras sensitivas y motoras con mayor compromiso de raiacuteces y plexos
proximales adyacentes En estudios de autopsias en enfermedad de pocos diacuteas de evolucioacuten Hafer-
Macko y cols describen una activacioacuten del complemento en toda la superficie de la ceacutelula de
Schwann con posterior vacuolizacioacuten de la mielina La activacioacuten de complemento seriacutea consecuencia
de la adherencia de anticuerpos a epiacutetopos en la membrana mas externa de la ceacutelula de Schwann y
esta activacioacuten generariacutea apertura poros entrada de calcio a la ceacutelula y activacioacuten de enzimas
proteasas y fosfolipasas capaces de degradar las proteiacutenas de la mielina Lipopolisacaacuteridos aislados de
C Jejuni comparten epiacutetopos glicoconjugados con el nervio perifeacuterico incluyendo GM1 GQ1b y
GD1a
La patologiacutea de las formas axonales se caracteriza por no presentar inflamacioacuten El hallazgo principal
es la degeneracioacuten axonal El ataque inmune primario en estas formas parece estar dirigido a los
nodos motores de Ranvier exista o no degeneracioacuten axonal
En la ASMAN el ataque inmune se dirige a nodos de Ranvier de fibras motoras y sensitivas con la
misma secuencia de fenoacutemenos descritos para la AMAN
1) activacioacuten de complemento
2) adhesioacuten de macroacutefagos a los nodos
3) apertura de espacios periaxonales
4) migracioacuten de macroacutefagos a los espacios periaxonales
5) contraccioacuten axonal consecuente y degeneracioacuten axonal
DIAGNOacuteSTICO DIFERENCIAL
Se deben considerar cuadros frecuentes en nintildeos como poliomielitis (virus polio vacuna) o
infecciones virales que determinan cuadros tipo polio Si hay compromiso del sistema nervioso central
considerar la encefalomielitis aguda diseminada y si el curso se prolonga maacutes allaacute de las 4 semanas la
Poliradiculoneuritis desmielinizante inflamatoria croacutenica (CIDP) En cuadros con compromiso sensitivo
o esfinteriano grave o persistente debe descartarse una mielopatiacutea en primer teacutermino una
compresioacuten medular La peacuterdida temprana de reactividad pupilar debe hacer sospechar un Botulismo
Otros cuadros a considerar incluyen la Difteria Polirradiculopatiacutea de Lyme Porfiria (dolor abdominal
convulsiones psicosis) Miastenia Gravis Dermatomiositis aguda e intoxicacioacuten por oacutergano fosforados
TRATAMIENTO
Todo paciente debe ser hospitalizado en un centro con UCI y experiencia en el manejo de esta
patologiacutea La plasmafeacuteresis y las inmunoglobulinas intravenosas (IgG IV) han demostrado similar
eficacia acelerando la recuperacioacuten aunque no disminuyen la mortalidad En nintildeos por las
dificultades que plantea llevar a cabo una plasmafeacuteresis completa se acepta como tratamiento de
primera liacutenea la Inmunoglobulina IV en dosis total de 2 gramoskg de peso administradas en 2 a 5
diacuteas En el uso de plasmafeacuteresis se recomienda recambio plasmaacutetico de 4 sesiones (50mlkg cu) para
las formas moderadas a graves y 2 sesiones para las formas leves
16
La decisioacuten de tratar con plasmafeacuteresis o inmunoglobulinas depende del estado funcional Se
considera adecuado tratar incluso a los pacientes ambulantes pero que no logran caminar maacutes de 5
metros sin asistencia Los corticoides no mejoran la evolucioacuten respecto al placebo
Otras medidas de importancia incluyen cuidar posicionamiento prevenir la aparicioacuten de contracturas
y escaras y asegurar un aporte caloacuterico proteico adecuado
Un 30 de los pacientes requiere ventilacioacuten asistida un 85 se recupera ad integrum y la mortalidad
es de alrededor de un 5 a 15 Entre un 5-10 presentaraacuten una Polineuropatiacutea Desmielinizante
Inflamatoria Croacutenica
POLIRRADICULONEUROPATIacuteA CROacuteNICA DESMIELINIZANTE INFLAMATORIA (CIDP )
Es un cuadro comuacuten probablemente subdiagnosticado y tratable con una prevalencia estimada de
05 por 100000 nintildeos y 1 a 2 por 100000 adultos
La semejanza cliacutenica con la variedad aguda y los efectos beneficiosos del tratamiento
inmunomodulador apuntan a una patogenia inmunomediada El espectro de la presentacioacuten cliacutenica se
ha ampliado significativamente como tambieacuten las herramientas diagnoacutesticas y las opciones
terapeacuteuticas
La forma claacutesica se manifiesta por debilidad proximal y distal en ocasiones muy prominente proximal
con compromiso axial y de flexores de cuello pudiendo ser asimeacutetrica con hipo o arreflexia la
alteracioacuten sensitiva suele ser leve distal y de predominio en extremidades inferiores dolorosa o
restringida a umbrales de sensibilidad vibratoria Puede acompantildearse de alteraciones autonoacutemicas
como alteraciones miccionales o sindrome de Horner y en algunos casos de compromiso de sistema
nervioso central manifestado por papiledema mielopatiacutea o ataxia o puramente imagenoloacutegico con
alteraciones desmielinizantes en neuroeje
Este cuadro se instala en un periacuteodo mayor a 8 semanas separaacutendose asiacute del SGB La evolucioacuten
cliacutenica puede ser croacutenica recurrente maacutes frecuente en nintildeos monofaacutesica o progresiva en meses o
incluso antildeos
Los estudios de conduccioacuten muestran desmielinizacioacuten y existe elevacioacuten de proteiacutenas en el LCR La
Resonancia Magneacutetica de meacutedula espinal pueden mostrar captacioacuten multirradicular del medio de
contraste paramagneacutetico El diagnoacutestico se basa esencialmente en cliacutenica y electrofisiologiacutea siendo el
estudio de LCR y la Biopsia de Nervio controvertidos en cuando a su utilidad para el diagnoacutestico
III NEUROPATIacuteAS ASOCIADAS A CUADROS NEUROMETABOacuteLICOS YO NEURODEGENERATIVOS Pueden ser axonales o desmielinizantes y constituir un elemento prominente que permite orientar al
diagnoacutestico Las maacutes frecuentes se presentan en la TABLA 10
17
TRATAMIENTO
Medidas generales
Mantencioacuten de peso adecuado evitando sobrepeso
Kinesiterapia destinada a fortalecer musculatura proximal y prevenir contracturas
Uso de zapatos adecuado oacutertesis tibioperoneas o cirugiacuteas correctivas (tenotomiacutea de Aquiles
artrodesis)
Medidas especiacuteficas (seguacuten la causa)
- Consejo geneacutetico en las Neuropatiacuteas hereditarias
- Inmunoglobulina hiperinmune y plasmafeacuteresis en Guillain Barreacute
- Corticoesteroides Inmunoglobulina hiperinmune y plasmafeacuteresis en la Polineuropatiacutea Croacutenica
Desmielinizante Inflamatoria
- Tratamiento del cuadro de base en las neuropatiacuteas asociadas a trastornos inmunoloacutegicos y
metaboacutelicos
- Suspender exposicioacuten al toacutexico en las neuropatiacuteas de ese origen
ENFERMEDADES DE LA UNION NEUROMUSCULAR
Pueden dividirse en trastornos adquiridos como la Miastenia Gravis la Miastenia neonatal transitoria
y el Botulismo Infantil y hereditarios que comprenden los Siacutendromes Miasteacutenicos Congeacutenitos
SINDROMES MIASTEacuteNICOS CONGEacuteNITOS (TABLA 11)
Aunque poco frecuentes la presencia de siacutentomas miasteacutenicos en un nintildeo debe hacer plantear esta
posibilidad y considerarlos en el diagnoacutestico diferencial del recieacuten nacido hipotoacutenico y algunos casos
de artrogriposis
TABLA 10 NEUROPATIacuteAS ASOCIADAS A CUADROS NEUROMETABOacuteLICOS Y0 NEURODEGENERATIVOS
Axonales Desmielinizantes
Ataxia de Friedreich
Neuropatia axonal gigante
Mitocondriales
Tirosinemia
Enfermedad de Fabry
Chediak Higashi
Ataxia telangiectasia
Adrenomieloneuropatiacutea
A- betalipoproteinemia
Glicoproteiacutenas
Sindrome de Cockayne
Enfermedad de Farber
Leucodistrofia de Krabbe
Leucodistrofia metacromaacutetica
Enfermedad de Refsum
Distrofia Muscular Congeacutenita merosina (-)
PelizaeusMerzbacher
Niemann-Pick
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La mayoriacutea son de presentacioacuten precoz (infancia o preescolar) a excepcioacuten de algunos siacutendromes de
canal de acetilcolina lento y la miastenia familiar de cinturas sin embargo pueden evolucionar hacia
formas menos severas dificultando distinguir estos cuadres de la miastenia autoinmune en el nintildeo
mayor Dos cuadros importantes de conocer son la Miastenia Familiar Infantil (autosoacutemica recesiva) y
el siacutendrome de Canal Lento (autosoacutemico dominante) que presentan un tratamiento maacutes especiacutefico y
mejor pronoacutestico La fluctuacioacuten marcada de siacutentomas sugiere una MG Congeacutenita con apnea
episoacutedica el compromiso pupilar con respuesta fotomotora lenta una deficiencia de
acetilcolinesterasa en la placa neuromuscular La mayoriacutea de los cuadros excepto este uacuteltimo
responden al uso de anticolinesteraacutesicos Otras alternativas terapeacuteuticas a considerar incluyen la 4-
aminopiridina agente liberador de acetilcolina de mayor efectividad en los siacutendromes de canales
raacutepidos y la quinidina o fluoxetina en los siacutendromes de canales lentos
TABLA 11 SIacuteNDROMES MIASTEacuteNICOS CONGEacuteNITOS
1) DEFECTOS PRESINAacutePTICOS
a Miastenia Gravis Congeacutenita con apnea episoacutedica (Familiar infantil) defecto en resiacutentesis o
movilizacioacuten de Acetilcolina (Ach)
b Pobreza de vesiacuteculas sinaacutepticas y liberacioacuten reducida de Ach
c Tipo Lambert-Eaton
2) DEFECTO SINAacutePTICO
a Deficiencia de Acetilcolinesterasa (AChE) en unioacuten neuromuscular
3) DEFECTOS POST-SINAacutePTICOS TRASTORNOS DE RECEPTORES DE ACH (ACHR)
a anormalidades cineacuteticas en la funcioacuten de AchR
b Nuacutemero Reducido de AchR en UNM
c Respuesta aumentada a Ach siacutendromes de canal AchR lento
d Cierre retrasado del canal
e Reaperturas repetidas de canal
f Respuesta reducida a Ach siacutendromes canal raacutepido
g Trastornos sub unidad
h Nuacutemero normal de AchRs en UNM
i Respuesta Reducida a ACh
ii Baja afinidad por Ach de AchR
iii Baja Probabilidad de apertura del canal
iv Alta conductancia y cierre raacutepido de receptores ACh
i Nuacutemero aumentado de AchRs en UNM
i Siacutendromes canal de AchR L262M
ii Sin anormalidades cineacuteticas en funcioacuten de AchR
iii Nuacutemero Reducido de AchRs en UNM
iv mutaciones AchR generalmente subunidad
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MIASTENIA GRAVIS (MG) AUTOINMUNE
La Miastenia Gravis (MG) cuyo nombre proviene del latiacuten y griego y significa ldquodebilidad muscular
graverdquo es un trastorno caracterizado cliacutenicamente por una debilidad despueacutes de la actividad muscular
repetida o sostenida que mejora con el reposo La caracteriacutestica cardinal de la enfermedad es la
fatigabilidad Los nintildeos muestran progresivo compromiso a lo largo del diacutea con fluctuaciones de la
debilidad o de la ptosis
Tiene una prevalencia estimada de 15 x 100000 habitantes y una incidencia de 11 x 100000
habitantes por antildeo La MG juvenil que se manifiesta antes de los 15 antildeos de edad representa entre el
10 y 20 del total de casos en poblacioacuten occidental Un 4 de los casos se presenta antes de los 10
antildeos y solo entre 1 y 2 en el lactante menor de 2 antildeos Antes de la pubertad no existe preferencia
por sexos pero en edades posteriores es maacutes frecuente en las nintildeas Las diferencias demograacuteficas
reportadas pueden representar diferente predisposicioacuten geneacutetica o factores desencadenantes y
tambieacuten pueden influir en la respuesta a la terapia
CLINICA
Claacutesicamente se presenta con ptosis uni o bilateral y diplopia con conservacioacuten del reflejo pupilar
fotomotor de inicio relativamente suacutebito en maacutes del 80 de los pacientes Sin embargo solo en un
15 la debilidad se mantiene en los muacutesculos extraoculares La generalizacioacuten de la fatigabilidad
ocurre en los primeros 6 meses de la enfermedad en la mayoriacutea de los pacientes Los muacutesculos
faciales flexores del cuello y extensores de la muntildeeca son los maacutes afectados Especial importancia
reviste la aparicioacuten de siacutentomas bulbares manifestados por dificultad para tragar con salida de
liacutequidos por la nariz o cambios en la voz La variabilidad de los siacutentomas y de la distribucioacuten de la
debilidad y la fatigabilidad como siacutentoma inespeciacutefico que puede ser atribuida a otros cuadros como
depresioacuten o conversioacuten son causas de retraso en el diagnoacutestico La forma de comienzo con crisis
miasteacutenica es una emergencia meacutedica que ocurre entre el 7 y 10 de los pacientes con MGJ con maacutes
frecuencia en los post puacuteberes Los siacutentomas oculares suelen dominar el cuadro en tanto los bulbares
determinar la gravedad La fatigabilidad y debilidad muscular en MG aumenta con la actividad stress
yo altas temperaturas y mejora luego de periodos de reposo y con el friacuteo
Existen diferentes clasificaciones cliacutenicas de las cuales las maacutes utilizadas son las de Osserman basada
en instalacioacuten de la debilidad y compromiso muscular preferente (TABLA 12) y Oosterhius basada en
gravedad del compromiso (TABLA 13) de gran utilidad en seguimiento cliacutenico
TABLA 12 CLASIFICACIOacuteN DE OSSERMAN (OSSERMAN 1958)
Grupo I Ocular Grupo II A Generalizada leve Grupo II B Generalizada Moderada a Grave o compromiso bulbar o ambos Grupo III Crisis Miasteacutenica Aguda-Grave en semanasmeses Grupo IV Tardiacutea-severa marcado compromiso bulbar
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TABLA 13 CLASIFICACIOacuteN CLIacuteNICA SEGUN GRADO DE SEVERIDAD (Oosterhius 1992)
Clase 0 Normal
Clase 1 Miacutenimas alteraciones
Clase 2 Claros signos post ejercicio
Clase 3 Claros signos en reposo
Clase 4 Soporte permanente en AVD
Clase 5 Soporte respiratorio
DIAGNOSTICO
La historia y examen cliacutenico orientan fuertemente al diagnostico Los antecedentes familiares y el
examen de los padres y hermanos puede orientar hacia un siacutendrome miasteacutenico congeacutenito
Examen de estimulacioacuten repetitiva en defectos presinaacutepticos se registra un incremento en amplitud
mayor al 200 del potencial de accioacuten muscular con estimulo eleacutectrico de alta frecuencia En
defectos post sinaacutepticos como Miastenia Gravis se registra un decremento patoloacutegico (gt 15 en el
quinto potencial) con la estimulacioacuten a baja frecuencia Tiene sensibilidad limitada (inferior a 60 en
Mistenias Gravis que no se han generalizado)
Prueba de Edrofonio (Tensiloacutenreg) El cloruro de edrofonio es un anticolinesteraacutesico que se une
temporalmente a la acetilcolinesterasa de la hendidura sinaacuteptica optimizando la unioacuten de la
Acetilcolina a los receptores post-sinaacutepticos mejorando transitoriamente los siacutentomas y signos de
Miastenia Gravis con mejoriacutea cliacutenica de la debilidad La dosis es 01 mgKg IV (o 015 mgKg IM o
sc que prolonga el efecto) precedido por una dosis de prueba de 001mgKg
Prueba de Neostigmina anticolinesteraacutesico similar al cloruro de edrofonio de inicio de accioacuten maacutes
lenta y de efecto maacutes prolongado se utiliza para evaluacioacuten diagnoacutestica cuando no se dispone de
edrofonio La dosis es 004 mgKg de administracioacuten subcutaacutenea teniendo disponible atropina en
dosis de 001mgKg para manejo de efectos adversos agudos
Electromiografiacutea de fibra uacutenica es la prueba maacutes sensible para detectar trastornos de la transmisioacuten
neuromuscular en vivo Permite evidenciar la variabilidad de los potenciales de accioacuten de fibras
aisladas que se incrementa en defectos de la UNM Requiere colaboracioacuten del paciente lo que limita
su uso en nintildeos
Anticuerpos contra receptores de acetilcolina (Ac antiRAch) Es el examen diagnoacutestico de mayor
sensibilidad y especificidad en Miastenia Gravis que confirma la naturaleza disinmune de esta
enfermedad Existen tres tipos de anticuerpos bloqueadores moduladores y de ligamiento Los Ac
antiRAch estaacuten presentes en un 75-85 de los pacientes con Miastenia Gravis generalizada y 50 de
Miastenias Oculares aunque teacutecnicas maacutes sensibles permiten detectar anticuerpos de baja afinidad en
maacutes del 60 de los pacientes seronegativos En aproximadamente el 50 de los pacientes
seronegativos se detectan anticuerpos contra una enzima quinasa muscular (Anti MuSK) involucrada
en la localizacioacuten de RACh en la unioacuten neuromuscular Generalmente presentan caracteriacutesticas
cliacutenicas atiacutepicas como debilidad selectiva facial bulbar de cuello o muacutesculos respiratorios con
21
marcada atrofia muscular y ocasionalmente con escaso compromiso de muacutesculos oculares Los
anticolinesteraacutesicos pueden agravar el cuadro En adultos es posible encontrar anticuerpos anti
muacutesculo estriado marcadores de Timoma
CONDICIONES ASOCIADAS
La hiperplasia del timo puede identificarse mediante tomografiacutea axial computada o resonancia
nuclear magneacutetica de mediastino La patologiacutea del timo muestra infiltrados linfociticos centros
germitativos y ceacutelulas mioides mostrando depoacutesitos de complemento A diferencia de los adultos en
los nintildeos no se describe la asociacioacuten con timoma El hipertiroidismo o hipotiroidismo puede
asociarse y agravar la Miastenia por lo que la funcioacuten tiroidea debe ser evaluada en forma perioacutedica
Infrecuentemente pueden asociarse otras enfermedades autoinmunes y asma Se ha descrito una alta
incidencia de crisis epileacutepticas por razones no aclaradas
Tratamiento Faacutermacos anticolinesteraacutesicos (neostigmina piridostigmina) e inmunomodulares o
inmunosupresores como esteroides azatioprina ciclofosfamida ciclosporina tacrolimo y mofetil
micofenolato y gammaglobulina endovenosa
La dosis oral recomendada de piridostigmina es de 7 mg Kgdiacutea o neostigmina 2 mg Kg diacutea dividida
en 5 a 7 dosis La dosis parenteral es de 130 la dosis oral
PLASMAFEacuteRESIS
La plasmafeacuteresis consiste en reemplazar de 1-15 veces el volumen de plasma con solucioacuten salina
albuacutemina o fraccioacuten de la proteiacutena plasmaacutetica a fin de reducir los tiacutetulos de Ac antiRAch seacutericos En los
pacientes con crisis miasteacutenicas estaacute indicada la plasmafeacuteresis seguida por gamma globulina
intravenosa En los nintildeos pequentildeos se prefiere gamaglobulina por su facilidad de administracioacuten Se
ha desarrollado una teacutecnica maacutes sofisticada para eliminar los Ac antiRAch empleando meacutetodos de
inmunoabsorcioacuten
TIMECTOMIacuteA
La timectomiacutea estaacute indicada en pacientes con alrededor de un antildeo de tratamiento con
anticolinesteraacutesicos y esteroides y en pacientes con crisis miasteacutenicas frecuentes con tiacutetulos elevados
de Ac antiRAch La viacuteas quiruacutergicas son trans-cervical trans-esternal y mediante toracotomiacutea lateral
con remocioacuten del timo bajo visioacuten toracospcoacutepica La eficacia no ha sido comparada con las otras dos
teacutecnicas La remisioacuten total ocurre entre el 35 y 65 de los pacientes post puacuteberes al cabo de los 3 antildeos
y asciende hasta el 85 al teacutermino de los 5 antildeos El resto de los pacientes presentan remisioacuten parcial
con disminucioacuten de siacutentomas y la mayoriacutea pueden ser manejados solamente con anticolinesteraacutesicos
Miastenia Neonatal Transitoria Ocurre en el 10 a 15 de hijos de madres miasteacutenicas por paso
transplacentario de Ac antiRAch o de inmunocitos La gravedad del cuadro en el recieacuten nacido no
siempre se correlaciona con la intensidad de los siacutentomas en la madre pudiendo presentarse en
madres en remisioacuten Debe sospecharse frente al antecedente de enfermedad materna en un recieacuten
22
nacido con llanto deacutebil ptosis disfagia o debilidad generalizada El tratamiento consiste en la
administracioacuten de anticolinesteraacutesicos viacutea oral o intramuscular
BOTULISMO INFANTIL La toxina botuliacutenica se une en forma irreversible a una subunidad de la
vesiacutecula presinaacuteptica (sinaptobrevina) impidiendo la liberacioacuten de acetilcolina En el lactante la toxina
es producida en el intestino colonizado por Clostridium Botulinum a partir de la ingestioacuten de miel
contaminada El cuadro cliacutenico se caracteriza por debilidad descendente progresiva precedido por
constipacioacuten y dificultad para la alimentacioacuten Al examen destaca paraacutelisis flaacuteccida arrefleacutectica con
compromiso bulbar y midriasis pupilar La confirmacioacuten diagnoacutestica es con el cultivo del
microorganismo en deposiciones aunque el estudio de estimulacioacuten repetitiva a alta frecuencia
permite un diagnoacutestico maacutes precoz El tratamiento requiere uso de ventilacioacuten asistida antibioacuteticos y
antitoxina por un periacuteodo de varias semanas
ENFERMEDADES DEL MUacuteSCULO
DISTROFIAS MUSCULARES
Las distrofias musculares son enfermedades hereditarias caracterizadas por debilidad muscular
progresiva debido a degeneracioacuten muscular Constituyen un grupo heterogeacuteneo de trastornos
causados por alteraciones en diferentes genes cuya identificacioacuten y la de sus productos ha permitido
categorizarlas y hacer maacutes preciso el diagnoacutestico
Caracteriacutesticas como la edad de inicio distribucioacuten de la debilidad velocidad de progresioacuten patroacuten de
herencia y compromiso de otros sistemas permiten una aproximacioacuten al diagnostico para dirigir el
estudio
La historia de la miologiacutea moderna se inicia con la identificacioacuten del gen de la distrofia muscular de
Duchenne el primer ejemplo de geneacutetica reversa que llevo a la identificacioacuten de la distrofina y
posteriormente muacuteltiples proteiacutenas de la membrana de la matriz extracelular y de la membrana del
nuacutecleo como responsables de las distintas formas de distrofia muscular
Los sistemas de clasificacioacuten actuales aun diferencian las distrofias musculares de acuerdo a las
formas cliacutenicas tradicionales y al patroacuten hereditario pero se ha incorporado la ubicacioacuten del gen
defectuoso y el producto anormal de eacuteste (ver en httpneuromuscularwustledu)
Pueden dividirse en dos grandes grupos Distrofinopatiacuteas (alteracioacuten de la proteiacutena distrofina) y
distrofias musculares no distrofinopaacuteticas (compromiso de otras proteiacutenas musculares)
DISTROFIAS MUSCULARES EN LA EDAD PEDIAacuteTRICA
DISTROFINOPATIacuteAS
Son de herencia ligada al cromosoma X en forma recesiva Esta entidad incluye en la actualidad no
soacutelo los cuadros claacutesicos de distrofia muscular de Duchenne y de Becker sino tambieacuten otros fenotipos
maacutes leves o outliers
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE Y BECKER
23
La Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) es una de las afecciones neuromusculares maacutes frecuente y
graves en la infancia Su nombre se debe a la descripcioacuten realizada por Guillaume Amand Duchenne
(1806-1875) Corresponde a una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X heredada en un 70 de
los casos El gen mutado en los pacientes con DMD y DMB se localiza en el brazo corto del
cromosoma X en la banda Xp219 consta de 2300 kb y 79 exones se transcribe en un ARNm de
aproximadamente 14 kb que codifica para una proteiacutena de 427 kD y 3685 aminoaacutecidos llamada
distrofina La distrofina estaacute localizada bajo la membrana celular de las fibras del muacutesculo cardiacuteaco y
esqueleacutetico y constituye un 0002 del total de las proteiacutenas del muacutesculo Funciona como una
proteiacutena que une el citoesqueleto con la matriz extracelular y se asocia al complejo glicoproteiacutena
estabiliza al complejo y evita su degradacioacuten
La mayoriacutea de las mutaciones identificadas son deleciones (65 en DMD y 85 en DMB) y
duplicaciones en el gen (6 a 10) El resto corresponde a mutaciones puntuales pequentildeas
inserciones o deleciones Las teacutecnicas maacutes utilizadas en el anaacutelisis geneacutetico incluyen PCR (polimerase
chain reaction reaccioacuten de polimerasa en cadena) y anaacutelisis de Southern Blot La PCR multiplex de 18
exones puede detectar hasta el 98 de las deleciones Estas mutaciones dan origen a una proteiacutena
truncada que es raacutepidamente degradada con la consiguiente alteracioacuten de todo el complejo de
proteiacutenas asociado a ella La base molecular de las diferencias entre la DMD y DMB se relaciona a la
disrupcioacuten (en la DMD) o preservacioacuten (en DMB) del marco de lectura de los aminoaacutecidos La
cantidad y calidad de la distrofina variacutea en los distintos fenotipos En la distrofia muscular de
Duchenne existe ausencia praacutecticamente completa de la distrofina (menos del 3) En la DM de
Becker la distrofina es de peso molecular anormal (habitualmente de menor tamantildeo) y en menor
cantidad de lo normal Los pacientes con niveles de distrofina entre 3 y 15 desarrollan un fenotipo
intermedio
Se estima una prevalencia para la DMD de 1 en 3500 (29 per 10000) recieacuten nacidos hombres y para
la distrofia Becker de 1 en 18518 (05 per 10000)
Caracteriacutesticas cliacutenicas
A pesar de que la histologiacutea y el laboratorio muestran alteraciones desde el nacimiento el diagnoacutestico
se realiza en promedio a los 5 a 7 antildeos cuando la debilidad y la alteracioacuten de la marcha se hacen
evidentes La debilidad es predominantemente proximal afectando primero cintura peacutelvica y
extremidades inferiores y posteriormente cintura escapular extremidades superiores Se manifiesta
por torpeza en la marcha dificultad para subir escaleras para correr y caiacutedas frecuentes La debilidad
muscular es progresiva con peacuterdida de la marcha antes de los 13 antildeos
Al examen fiacutesico destaca hipertrofia de las pantorrillas y frecuentemente de vasto lateral de
cuaacutedriceps gluacuteteos infraespinoso y deltoides La debilidad y contractura de flexores de caderas y del
tendoacuten de Aquiles originan una hiperlordosis lumbar compensatoria marcha basculante o anadina y
arreflexia o hiporreflexia de predominio proximal Presentan dificultad para pararse del suelo
ocupando la maniobra conocida como Signo de Gowers en que el nintildeo se levanta apoyando las
manos en las rodillas hasta llegar a la posicioacuten erecta El curso natural es siempre de un deterioro
progresivo de la fuerza muscular y peacuterdida de la marcha antes de los 13 antildeos Este deterioro puede
adelantarse a consecuencia de enfermedades intercurrentes o intervenciones quiruacutergicas con reposo
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prolongado Las contracturas y escoliosis representan las principales complicaciones La mayoriacutea de
los pacientes fallece hacia los 20 antildeos a causa de insuficiencia respiratoria o infecciones pulmonares
El compromiso de muacutesculo liso se manifiesta por trastornos gastrointestinales dilatacioacuten gaacutestrica
aguda y retardo en el vaciamiento gaacutestrico
Compromiso Sistema Nervioso Central
La ocurrencia frecuente de deacuteficits de habla y desarrollo del lenguaje memoria verbal a corto plazo y
procesamiento fonoloacutegico asiacute como retrasos cognitivos y trastornos especiacuteficos del aprendizaje estaacuten
bien documentados Existe ademaacutes riesgo aumentado de trastornos del comportamiento incluyendo
oposicionismo trastorno de deacuteficit de atencioacuten trastorno obsesivo compulsivo y trastornos del
espectro autista
Estimaciones de la prevalencia de retardo mental en nintildeos con DMD fluctuacutean entre 20 hasta un
50 en algunos estudios Dos isoformas de la Distrofina Dp71 y Dp140 se han implicado en el
retardo mental en nintildeos con DMD pero no todos los nintildeos afectados tienen deleciones detectables en
estas regiones del gen
Compromiso Cardiaco
La miocardiopatiacutea dilatada es de inicio precoz en DMD Se ha descrito en el 25 de nintildeos a los 6 antildeos
de edad y en el 59 a los 10 antildeos Praacutecticamente todos los adultos presentan miocardiopatiacutea
significativa aunque se reconoce como la causa de muerte en soacutelo el 20 El tratamiento con
corticoides tiene un efecto protector para la aparicioacuten de disfuncioacuten ventricular Estudios realizados
sugieren que el uso precoz de bloqueadores de receptores de angiotensina II o inhibidores de la
enzima convertidora de angiotensina tendriacutea un efecto protector en este grupo de pacientes
No hay correlacioacuten entre gravedad de la debilidad y miocardiopatiacutea por lo que la funcioacuten cardiaca
debe ser evaluada perioacutedicamente mediante ecografiacutea para detectar alteraciones sub cliacutenicas de la
contractibilidad y relajacioacuten del muacutesculo Se recomienda un ecocardiograma y ECG en el momento del
diagnoacutestico cada 2 antildeos hasta los diez antildeos de edad y anualmente despueacutes de los diez antildeos
Compromiso Osteoarticular
Aproximadamente un 21 de los nintildeos presentan fracturas relacionadas a caiacutedas frecuentes y a
osteoporosis propia de la falta de movilidad y agravada por el tratamiento corticoesteroidal Las maacutes
frecuentes son a nivel de columna vertebral habitualmente asintomaacuteticas
La debilidad de los muacutesculos intercostales y diafragma conduce a escoliosis progresiva que se hace
evidente cuando el nintildeo ha perdido la marcha y que es de manejo quiruacutergico
Compromiso Respiratorio
La debilidad afecta la funcioacuten pulmonar provocando hipoventilacioacuten alteraciones en el intercambio
gaseoso y en la actividad mucociliar provocando hipercapnia especialmente nocturna con trastornos
del suentildeo y malestar y somnolencia durante el diacutea Se ha demostrado que la ventilacioacuten no invasiva es
efectiva en el manejo de los siacutentomas y aumenta la sobrevida
DIAGNOacuteSTICO
El diagnoacutestico se basa en la historia cliacutenica y el examen fiacutesico siendo importante la historia familiar de
individuos afectados en la liacutenea materna
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El examen maacutes utilizado es la medicioacuten de niveles de Creatinkinasa seacuterica habitualmente
aumentados en maacutes de 10 veces los valores normales Otras enzimas con valores aumentados
incluyen la Aldosa LDH y transaminasas
La biopsia muscular muestra degeneracioacuten de fibras musculares con reemplazo por tejido conectivo y
el estudio con inmunomarcacioacuten con anticuerpos anti-distrofina confirma la ausencia de la proteiacutena
distrofina El estudio geneacutetico realizado mediante teacutecnica de PCR detecta un 70 de las mutaciones
Hacer un diagnoacutestico precoz tiene implicancias para el paciente y para su familia ya que 60-70 de las
madres son portadoras de la mutacioacuten
TRATAMIENTO
El tratamiento comuacuten a la mayoriacutea de las distrofias musculares tiene por objetivo mejorar la calidad
de vida prevenir complicaciones y mantener la deambulacioacuten autoacutenoma el mayor tiempo posible Se
basa principalmente en mantener vida activa enfatizando posturas adecuadas y prevencioacuten de
contracturas y evitar sobrepeso y reposo prolongado Es importante mantener escolaridad con las
adaptaciones curriculares necesarias La terapia fiacutesica se dirige a preservar la fuerza muscular y
prevenir contracturas capacitando a los padres para la realizacioacuten de ejercicios de elongacioacuten
diariamente e indicando uso nocturno de oacutertesis tibio-peroneas para prevenir el equinovaro y oacutertesis
isquio-pie para mantener la marcha seguacuten requerimiento Entrenamiento en fuerza o programas de
ejercicio aeroacutebico pueden mejorar la funcioacuten muscular y cardiorespiratoria y evitar la atrofia por
desuso sin embargo el ejercicio excesivo puede causar progresioacuten maacutes raacutepida de la enfermedad
El tratamiento quiruacutergico incluye tenotomiacuteas para correccioacuten de contracturas (debe ser evaluado
cuidadosamente por riesgo de deterioro asociado a reposo y posibilidad de hipertermia maligna) y
correccioacuten quiruacutergica de escoliosis La ventilacioacuten asistida no invasiva nocturna o permanente en
pacientes con hipoventilacioacuten sintomaacutetica mejora la calidad de vida y aumenta la supervivencia
Los corticoesteroides son hasta el momento el uacutenico tratamiento que modifica la evolucioacuten natural de
la enfermedad aumentando el tiempo de marcha autoacutenoma dos antildeos en promedio y con efecto
positivo en funcioacuten pulmonar y cardiaca Los corticoesteroides maacutes utilizados son la prednisona y el
deflazacort No existe consenso sobre la edad de inicio y o de suspensioacuten del tratamiento o el
esquema a emplear La Academia Americana de Neurologiacutea basada en estudios controlados
randomizados recomienda 075 mgkgdiacutea de prednisona o 09 mgkg diacutea de deflazacort similares
en su efectividad El esquema intermitente 10 diacuteas con y 10 diacuteas sin tratamiento no ha sido estudiado
adecuadamente
El rol de la suplementacioacuten de calcio y vitamina D es auacuten controversial Se recomienda adecuar la
dieta y exposicioacuten al sol para mejor aporte de Calcio y vitamina D y suplementar esta uacuteltima si la
concentracioacuten seacuterica cae bajo 20 nglt No hay evidencia que apoye el uso profilaacutectico de
bifosfonatos pero si estaacuten indicados en presencia de fractura vertebral
Actualmente existen protocolos de investigacioacuten que apuntan a la modificacioacuten de la expresioacuten geacutenica
pre-ARNm en los transcritos anormales producto de la mutacioacuten en el gen DMD Las dos estrategias
representativas de este enfoque son la lsquoomisioacuten o salto del exoacutenrsquo (exon skipping) y la lsquoomisioacuten o
translectura del codoacuten de parorsquo (stop codon read through) o la modulacioacuten farmacoloacutegica de otros
genes que influyen en el fenotipo distroacutefico como la utrofina o la miostatina
ESCOLARIDAD
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Un aspecto frecuentemente considerado erroacuteneamente de baja prioridad es la insercioacuten escolar de los
nintildeos Es importante mantener escolaridad con las adaptaciones curriculares y apoyo psicoloacutegico
necesarios de acuerdo al perfil cognitivo y siacutentomas asociados y tratamiento de trastornos del
aprendizaje El Trastorno por Deacuteficit de Atencioacuten con o sin hiperactividad es muy frecuente y requiere
tratamiento ambiental y farmacoloacutegico apropiado
DISTROFIA MUSCULAR DE BECKER
La edad de inicio de los siacutentomas es entre los cinco y los quince antildeos con una edad promedio de 12
antildeos El compromiso cliacutenico es menor con afectacioacuten cardiacuteaca y cognitiva no tan comunes o tan
graves como en distrofia de Duchenne La escoliosis es infrecuente y las contracturas habitualmente
se reducen soacutelo al tendoacuten de Aquiles Los pacientes con distrofia de Becker mantienen la marcha maacutes
allaacute de los 16 antildeos y hasta la edad adulta El fallecimiento es secundario a insuficiencia respiratoria o
miocardiopatiacutea entre los 30 y 60 antildeos con un promedio a los 40 antildeos El espectro incluye pacientes
con estudios geneacutetico moleculares o de distrofina positivos y con inicio de los siacutentomas despueacutes de los
40 antildeos estos pacientes se clasifican como DMB benigna
El patroacuten de compromiso muscular es similar a la DMD con compromiso inicial de cintura peacutelvica y
cuaacutedriceps e hipertrofia de pantorrillas El compromiso de miembros superiores es maacutes tardiacuteo
alrededor de los 30 antildeos Aproximadamente el 25 de casos se presentan con dolor o calambres de
las pantorrillas durante el ejercicio El valor de CK estaacute muy aumentado El diagnostico diferencial es
con las distrofias de las cinturas en los casos sin historia familiar
Otras formas de presentacioacuten de las Distrofinopatiacuteas incluyen miocardiopatiacutea dilatada mialgias y
calambres con el ejercicio miopatiacutea aislada del cuaacutedriceps y portadoras sintomaacuteticas de distrofia
muscular de Duchenne y Becker Las portadoras de DMD pueden tener miocardiopatiacutea dilatada o
alteraciones cardiacuteaca subcliacutenicas
DISTROFIAS NO DISTROFINOPAacuteTICAS
DISTROFIAS DE CINTURAS
Son un grupo extenso de enfermedades que comparten la presencia de debilidad proximal en cintura
escapular yo peacutelvica de caraacutecter progresivo pero con cliacutenica muy variable aunque habitualmente la
musculatura facial y bulbar estaacuten preservadas La prevalencia es de 2100000 habitantes afectando a
hombres y mujeres La mayoriacutea son autosoacutemicas recesivas aunque tambieacuten hay descritas autosoacutemicas
dominantes (LGMD1) En general estas enfermedades afectan proteiacutenas estructurales de la ceacutelula
muscular que anclan el aparato contraacutectil al sarcolema de la ceacutelula y eacuteste con la matriz extracelular El
fallo de este sistema provoca que la ceacutelula sea sensible al estreacutes mecaacutenico durante la contraccioacuten
muscular y lleva a su ruptura Sin embargo en la LGMD tipo 2A la mutacioacuten afecta a una proteasa
citoplasmaacutetica denominada calpaiacutena La peacuterdida de fuerza muscular se inicia a edades muy variables
en los distintos cuadros desde los 3 hasta los 40 antildeos Algunas se acompantildean de miocardiopatiacutea y
habitualmente las cifras de CK estaacuten elevadas Existen formas graves que han sido agrupadas bajo el
nombre de ldquodistrofia muscular autosoacutemica recesiva de la infanciardquo (DMAR) que aun siendo
geneacuteticamente heterogeacuteneas no difieren fenotiacutepicamente Tienen cliacutenica semejante a la DMD pero
ambos sexos estaacuten afectados con gravedad y curso variable incluso en una misma familia Se inician
precozmente en la infancia perdiendo la marcha alrededor de los 10 antildeos La pseudohipertrofia de
pantorrillas es frecuente el desarrollo cognitivo es normal y fallecen hacia los 20 antildeos La CPK estaacute
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aumentada 10 a 50 veces la biopsia muestra signos distroacuteficos inespeciacuteficos y el diagnoacutestico se
establece en la actualidad mediante determinacioacuten de algunas de las proteiacutenas asociadas a distrofina
especialmente componentes del complejo sarcoglicano por lo que estas formas son llamadas
ldquosarcoglicanopatiacuteasrdquo
DISTROFIA FACIO ESCAPULO HUMERAL O ENFERMEDAD DE LANDOUZY ndashDEJERINE
La forma claacutesica se hereda en forma autosoacutemica dominante y el gen ha sido mapeado a 4q35 Su
presentacioacuten es extremadamente variable en su severidad y edad de inicio
La forma infantil con frecuencia esporaacutedica se inicia en los primeros antildeos y es raacutepidamente
progresiva con gran debilidad facial e inexpresividad La debilidad que puede ser asimeacutetrica
progresivamente compromete la cintura escapular y posteriormente pelviana con hiperlordosis
lumbar y desviacuteo anterior de la pelvis En ocasiones se asocia a epilepsia retardo mental e hipoacusia
DISTROFIA DE EMERY DREYFUSS
Se caracteriza cliacutenicamente por atrofia muscular y debilidad en una distribucioacuten escaacutepulo-peroneal
Generalmente se inicia en los brazos con debilidad del biacuteceps y triacuteceps con preservacioacuten relativa de
los muacutesculos deltoides que evoluciona posteriormente con debilidad distal de extremidades
inferiores Contracturas a nivel de codos y tendones de Aquiles con marcha en puntas de pies o
ocurren precozmente seguidas por contracturas de la columna vertebral con espina riacutegida La
miocardiopatiacutea es muy frecuente presentaacutendose con bloqueo auriculoventricular que puede llevar
muerte suacutebita en aproximadamente el 50 de los individuos afectados generalmente en la adultez
temprana
Existen dos formas geneacuteticas La maacutes frecuente es la recesiva ligada al cromosoma X relacionada a
una mutacioacuten en el gen de la proteiacutena de la membrana nuclear Emerina en Xq28 y una forma
autosoacutemica habitualmente dominante asociada a mutaciones en el cromosoma 1q21 que codifica
para Lamina AC constituyente fundamental de la lamina nuclear
DISTROFIAS MUSCULARES CONGEacuteNITAS
Es un grupo heterogeacuteneo de enfermedades caracterizadas por hipotoniacutea debilidad muscular y
contracturas presentes desde el nacimiento o de aparicioacuten dentro del primer antildeo de vida asociados a
cambios distroacuteficos en la biopsia muscular Se excluyen otras miopatiacuteas congeacutenitas del recieacuten nacido
como tambieacuten la distrofia miotoacutenica congeacutenita La creatinkinasa puede estar normal o elevada y la
electromiografiacutea es miopaacutetica Existe una forma claacutesica y otras asociadas a alteraciones oculares
(corneales cataratas displasias retinianas) y malformaciones cerebrales como los siacutendromes de
Walker-Warburg y Muacutesculo ndash oacuteculo ndash cerebro y la DMC de Fukuyama de alta prevalencia en Japoacuten
que se asocia a alteraciones tipo paquigiria y polimicrogiria Las formas con deacuteficit de laminina alfa-2
(merosina) proteiacutena constituyente de la matriz extracelular seriacutean maacutes severas y puede asociarse
alteracioacuten difusa de la sustancia blanca cerebral
El conocimiento en geneacutetica y biologiacutea molecular de las DMCs han progresado raacutepidamente siendo la
clasificacioacuten continuamente actualizada accesible en httpwwwmusclegenetableorg Las DMC mas
frecuentes se resumen en la TABLA 14
TABLA 14 TIPOS MAS COMUNES DE DMC
1 Alteraciones en el complejo distrofinaglicoproteiacutenas ndash matiz extracelular
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- DMC con deficiencia del merosina (tipo 1A )
2 Alteraciones del colaacutegeno VI
- Tipo Ullrich y miopatiacutea de Bethlem
3 Alteraciones de la glicosilacioacuten de alfa-distroglicanos
- DMC fukuyama
- ldquoMuacutesculo-ojo-cerebrordquo
- Siacutendrome del Walker-Warburg
- Tipo 1C
- Tipo 1D
4 Deficiencia de alfa 7 integrina
5 Sin relacioacuten con complejo distrofinaglicoproteiacutenas ndash matiz extracelular
- DMC con columna vertebral riacutegida
- CMD1B
- CMD con deficiencia de lamina AC
El pronoacutestico en todas estas formas es pobre con fallecimiento en la infancia o adolescencia
DISTROFIA MIOTOacuteNICA
Se conocen dos tipos de DM La distrofia miotoacutenica tipo 1 (DM1) o enfermedad de Steinert y la
distrofia miotoacutenica tipo 2 (DM2) denominada PROMM o miopatiacutea proximal miotoacutenica de rara
ocurrencia en la nintildeez
DISTROFIA MIOTOacuteNICA DE STEINERT
Es la maacutes frecuente de las distrofias musculares en el adulto con una prevalencia estimada de 24 a
55 por 100000 habitantes Constituye un trastorno multisisteacutemico heredado en forma autosoacutemica
dominante causado por la expansioacuten anormal de un triplete inestable de bases formado por Citosina
Timina y Guanina (CTG) en la regioacuten 3rsquo no traducida del gen DMPK que codifica una proteinkinasa
que se expresa en el muacutesculo esqueleacutetico (miotonina proteinkinasa) El gen estaacute localizado en el
cromosoma 19q13
El nuacutemero de repeticiones es de 5 a 37 en individuos normales de 50 a 70 en pacientes levemente
afectados y maacutes de 2000 en severamente afectados Individuos con expansiones entre 38 y 49 se
consideran portadores asintomaacuteticos de una premutacioacuten pero los alelos DMPK con maacutes de 37 CTG
repetidos son inestables y se pueden expandir en longitud durante la meiosis y mitosis determinando
mosaicismo somaacutetico y el fenoacutemeno de ldquoanticipacioacutenrdquo en que se produce un aumento de la
severidad cliacutenica en los miembros afectados en generaciones sucesivas
Existe evidencia que el pre-mARN transcripto del gen DMPK forma inclusiones en el nuacutecleo y es
directamente toacutexico provocando un empalme (splicing) anormal de transcripciones de ARNm de otros
genes por compromiso dos familias de proteiacutenas empalmadoras de ARN especiacuteficas a CUG CUGBP1
(CUG binding protein 1) y MNBL (Muscleblind) explicando la afectacioacuten de otros sistemas Se ha
demostrado empalme (splicing) aberrante de Receptor de insulina Canal de Cloro CLCN1 Troponina
cardiaca RYR1 (receptor de rianodina) MTMR1 (myotubularin-related1) SERCA
(sarcoplasmicendoplasmic reticulum Ca2+-ATPase) probablemente asociados al compromiso
muscular receptor N-metil-d-aspartato (NMDAR1) y proteiacutenas Tau y APP (proteiacutena precursora
amiloide) al compromiso del sistema nervioso central
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CARACTERIacuteSTICAS CLIacuteNICAS
La distrofia miotoacutenica de Steinert se caracteriza por miotoniacutea (dificultad en la relajacioacuten del muacutesculo
luego de su contraccioacuten) y debilidad muscular predominantemente distal cervical y facial La miotoniacutea
puede evidenciarse por la contraccioacuten vigorosa o percutiendo muacutesculos del antebrazo eminencia
tenar o lengua Se asocia a compromiso del muacutesculo liso del sistema nervioso central y endocrino
ojo hueso piel aparato respiratorio sistema inmune y hematopoyeacutetico Los nintildeos tienen con
frecuencia dificultades de aprendizaje y atencioacuten trastornos del lenguaje y encopresis En el adulto se
advierten signos como calvicie cataratas trastornos de la conduccioacuten cardiaca hipogonadismo
hipersomnia trastornos de personalidad y bajo coeficiente intelectual En el estudio diagnoacutestico
destaca presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (no siempre detectables en el nintildeo
pequentildeo) y cambios miopaacuteticos con atrofia de fibras tipo I masas sarcoplaacutesmicas y fibras en anillo en
la biopsia muscular la que ha sido reemplazada por el estudio geneacutetico molecular buscando la
expansioacuten anormal del triplete inestable CTG
DISTROFIA MIOTOacuteNICA CONGEacuteNITA
Praacutecticamente siempre transmitida por la madre dos tercios de las madres afectadas tienen siacutentomas
miacutenimos o ausentes y generalmente no han sido diagnosticadas Se manifiesta en el recieacuten nacido por
hipotoniacutea global insuficiencia respiratoria y trastorno de alimentacioacuten o alteraciones ortopeacutedicas
como pie Bot y al examen destaca diplejia facial con boca en V invertida y debilidad generalizada La
EMG generalmente no muestra descargas miotoacutenicas y la biopsia es inespeciacutefica Es frecuente la
presencia de macrocefalia con ventriacuteculomegalia no hipertensiva El diagnoacutestico se establece sobre la
base de la cliacutenica del nintildeo y examen cliacutenico y electrofisioloacutegico de la madre y al estudio geneacutetico
molecular La gran mayoriacutea evoluciona con retardo mental moderado a severo deacuteficit atencional
escoliosis La hipotoniacutea debilidad y compromiso respiratorio mejoran con el desarrollo pero sin una
recuperacioacuten completa La miotoniacutea se hace manifiesta despueacutes de los 6 antildeos
TRATAMIENTO
Se basa en medidas generales comunes a miopatiacuteas y medidas maacutes especiacuteficas relacionadas a la
sintomatologiacutea presente
La expectativa de vida en DM1 es de 53 antildeos la mayoriacutea fallece de compromiso cardiorrespiratorio
taquiarritmias y bloqueos de conduccioacuten cardiacuteaca pueden ser responsables de hasta 30 de los
fallecimientos algunos de las cuales pueden prevenirse con la insercioacuten temprana de marcapasos o
desfibriladores Se recomienda evaluacioacuten cardioloacutegica anual auacuten en pacientes asintomaacuteticos
La presencia de fatiga y somnolencia excesiva requieren un estudio de suentildeo que permite definir la
necesidad de asistencia ventilatoria no invasiva nocturna Si los siacutentomas persisten o el estudio de
suentildeo es normal se pueden utilizar estimulantes de CNS (modafinilo anfetamina o metilfenidato)
Pese a que la incidencia de diabetes probablemente no es mayor en DM1 que en poblacioacuten general es
frecuente la intolerancia a la glucosa
Los siacutentomas gastrointestinales disfagia diarrea o constipacioacuten y encopresis requieren manejo de
dieta y teacutecnicas de alimentacioacuten
En los nintildeos es necesario hacer intervencioacuten escolar para lograr integrarlos a educacioacuten regular
MIOTONIacuteA
Las principales drogas sometidas a ensayos cliacutenicos para la miotoniacutea son bloqueadores de canales de
sodio (mexiletina fenitoiacutena procainmida) antidepresivos triciacuteclicos benzodiacepinas antagonistas
del calcio taurina y prednisolona y han sido objeto de una revisioacuten Cochrane La mayoriacutea de los
30
pacientes no estaacuten limitados por la miotoniacutea y rechazan el uso de medicamentos potencialmente
arritmogeacutenicos
TERAPIA GEacuteNICA
Los avances en la comprensioacuten de los mecanismos moleculares implicados en la distrofia miotoacutenica
han conducido a nuevos enfoques para tratamientos maacutes concretos y eficaces El desarrollo de
tratamientos moleculares especiacuteficos ha logrado gran eacutexito in vitro y en modelos animales
MIOPATIacuteAS CONGEacuteNITAS
Las miopatiacuteas congeacutenitas (MC) son un grupo de enfermedades neuromusculares frecuentemente
hereditarias y geneacuteticamente heterogeacuteneas que se presentan comuacutenmente en la infancia con
hipotoniacutea y debilidad muscular Son en general poco o lentamente progresivas y presentan
alteraciones morfoloacutegicas estructurales en la biopsia muscular que son caracteriacutesticas si no
patognomoacutenicas Estas alteraciones se asocian en un nuacutemero importante de casos a predominio de
fibras tipo I yo a hipotrofia de eacutestas Este grupo de enfermedades ha sido reconocido y caracterizado
gracias a la aplicacioacuten de teacutecnicas enzimohistoquiacutemicas y microscopiacutea electroacutenica conocieacutendose en la
actualidad maacutes de 40 de estos trastornos algunos de ellos muy infrecuentes cuya identidad es auacuten
controversial No obstante su inicio generalmente precoz y curso no progresivo existen formas de
inicio tardiacuteo por ejemplo en la miopatiacutea nemaliacutenica y curso raacutepidamente fatal como en formas de
miopatiacutea nemaliacutenica yo miotubular
Desde el punto de vista cliacutenico a la hipotoniacutea y debilidad muscular generalizada se asocian dificultades
en la succioacuten llanto deacutebil complicaciones respiratorias y retraso en el desarrollo motor Es
caracteriacutestica la debilidad de muacutesculos faciales y extraoculares ptosis palpebral dismorfias aspecto
marfanoide paladar ojival deformidades esqueleacuteticas contracturas luxacioacuten congeacutenita de cadera
compromiso cardiacuteaco mialgias sindrome de espina riacutegida e hipertermia maligna No existen
caracteriacutesticas cliacutenicas especiacuteficas de cada MC si bien hay algunos elementos que se asocian maacutes
frecuentemente a algunos de estos cuadros Por ejemplo el compromiso extraocular es maacutes frecuente
en la miopatiacutea miotubular la insuficiencia respiratoria en la nemaliacutenica y la luxacioacuten de cadera y
contracturas en la enfermedad del Foco Central (Central Core)
Los reflejos osteotendiacuteneos estaacuten disminuidos o ausentes la creatinfosfokinasa (CPK) es normal o
levemente aumentada y la electromiografiacutea muestra un patroacuten miopaacutetico inespeciacutefico
La biopsia muscular es esencial para el diagnoacutestico y debe ser efectuada con teacutecnicas histoquiacutemicas y
microscopiacutea electroacutenica
El pronoacutestico es en general benigno una vez que superan la etapa precoz de dificultades respiratorias y
alimentacioacuten
Existe gran heterogeneidad fenotiacutepica incluso dentro de una misma familia asiacute hay familiares
afectados sin siacutentomas significativos en los que el examen cliacutenico revela alteraciones leves y la biopsia
muestra hallazgos caracteriacutesticos
MIOPATIacuteA NEMALIacuteNICA
Su nombre deriva del griego ldquonemardquo que significa hilo dado que la caracteriacutestica central en la biopsia
es la presencia de hilos o bastoncitos en posicioacuten subsarcolemal o central en la fibra muscular La
alteracioacuten geneacutetica se ha localizado en el cromosoma 1q21-q23 heredaacutendose generalmente en forma
autosoacutemica dominante con penetrancia variable
Puede presentarse como forma neonatal grave con debilidad generalizada artrogriposis compromiso
de bulbar trastorno de alimentacioacuten insuficiencia respiratoria y bronconeumonias recurrentes que
31
pueden causar la muerte dentro del primer antildeo de vida Una segunda forma maacutes leve se presenta en
el lactante con retraso en la adquisicioacuten de hitos motores debilidad de predominio proximal facies
miopaacutetica paladar ojival cifosis displasia de caderas o pie cavo Se han descrito ademaacutes formas
intermedias y de inicio en el adulto con compromiso cardiaco prominente que probablemente
corresponde a una entidad separada Se han identificado varios genes involucrados en la MN El gen
TPM3 en Cr1q21 que codifica la alfa tropomiosina y es responsable de la forma autosoacutemica
dominante NEB en 2q2122 que codifica la nebulina y se relaciona con las formas recesivas claacutesicas
ACTA1 que codifica la alfa actina TPM2 la beta tropomiosiona y TNNT1 la troponina T
MIOPATIacuteA DEL FOCO CENTRAL (Central Core)
Se caracteriza por la presencia en los sarcoacutemeros de fibras de tipo 1 de zonas (cores) que no se tintildeen
con tinciones oxidativas (NADH SDH y COX) predominantemente centrales pero ocasionalmente
pueden ser exceacutentricas en ubicacioacuten y extenderse a lo largo del eje de las fibras musculares a traveacutes
de varios sarcoacutemeros
Se hereda habitualmente en forma autosoacutemica dominante El gen principal asociado con este
trastorno es el gen del receptor de rianodina (RYR1) en el cromosoma 19q13 que tambieacuten estaacute
vinculado a hipertermia maligna (HM) Tanto HM como enfermedad del foco central son trastornos de
canales de liberacioacuten de calcio y los pacientes tienen riesgo de HM porque hay mutaciones que
causan ambos fenotipos
Se presenta con retraso motor hipotoniacutea y debilidad en el lactante o preescolar No hay compromiso
bulbar ni facial y tampoco atrofia muscular Se asocian alteraciones esqueleacuteticas como pie cavo
escoliosis luxacioacuten de cadera y contracturas en extremidades La susceptibilidad especial de estos
pacientes a hipertermia maligna debe tenerse en cuenta cuando deben ser sometidos a
intervenciones quiruacutergicas
MIOPATIacuteA CENTRONUCLEAR O MIOTUBULAR
La miopatiacutea Centronuclear (MCN) comprende un grupo de miopatiacuteas congeacutenitas definidas
patoloacutegicamente por la presencia de nuacutecleos centrales en una alta proporcioacuten de fibras musculares
Las caracteriacutesticas cliacutenicas y antecedentes geneacuteticos son heterogeacuteneos Existe una forma ligada al
cromosoma X (OMIM 310400) una autosoacutemica recesiva (255200 OMIM) y formas autosoacutemicas
dominantes (160150 OMIM) El teacutermino miopatiacutea miotubular fue usado previamente debido a las
similitudes morfoloacutegicas con miotubos fetales sin embargo en la actualidad este teacutermino se reserva
para la forma de inicio neonatal grave asociada a antecedentes de polihidroamnios y disminucioacuten de
movimientos fetales con debilidad severa y compromiso de muacutesculos respiratorios que lleva a
fallecimiento en un nuacutemero importante de casos La EMG y CPK pueden ser normales El diagnostico
diferencial maacutes importante es con la Distrofia Miotoacutenica Congeacutenita
La MNC recesiva y dominante se caracteriza por desarrollo motor retrasado cara fina y alargada con
ptosis y oftalmoparesia facies miopaacutetica debilidad de predominio proximal y de flexores de cuello y
frecuentemente deformidades de los pies
MIOPATIacuteA POR DESPROPORCIOacuteN CONGEacuteNITA DE TIPOS DE FIBRAS (DCTF)
La DCTF es una miopatiacutea no progresiva generalmente de herencia autosoacutemica recesiva que se
manifiesta por hipotoniacutea congeacutenita y debilidad muscular de intensidad variable Aunque infrecuente
32
puede presentarse en forma grave con insuficiencia respiratoria y muerte precoz Puede existir
compromiso facial generalmente leve artrogriposis y luxacioacuten congeacutenita de cadera
Se describe claacutesicamente que estos pacientes mejoran con la edad lo que se ha atribuido a hipertrofia
ldquocompensatoriardquo de las fibras tipo 2 La caracteriacutestica histoloacutegica que define esta miopatiacutea es el
predominio de fibras tipo I y la diferencia desproporcionada (mayor al 45) de tamantildeo entre las
fibras de tipo I y las de tipo II
Estos hallazgos patoloacutegicos se han descrito asociados a otras enfermedades neuromusculares y
tambieacuten por lesiones del sistema nervioso central lo que hace discutible su validez como entidad
nosoloacutegica
OTRAS MIOPATIacuteAS CONGEacuteNITAS
Basaacutendose en la histoquiacutemica y microscopiacutea electroacutenica se han identificado una serie de otras MC cuyo
diagnoacutestico es esencialmente histopatoloacutegico
Otras miopatiacuteas de menor frecuencia son miopatiacuteas de focos muacuteltiples (multicore) miopatiacutea de
agregados tubulares de cuerpos de huellas dactilares de cuerpos esferoides de cuerpos reductores
sarcotubular por lisis miofibrilar relacionadas a desmina etc constituyendo en la actualidad maacutes de
40 tipos que auacuten estaacuten en investigacioacuten y son motivo de controversia
MIOPATIacuteAS METABOacuteLICAS
En reposo la mayor parte de la energiacutea para el muacutesculo esqueleacutetico proviene de la oxidacioacuten de aacutecidos
grasos Durante la contraccioacuten muscular la energiacutea es provista inicialmente por ATP y fosfocreatina
contenidos en el muacutesculo y luego por carbohidratos y liacutepidos y en menor grado por aminoaacutecidos
Alteraciones en alguna de estas viacuteas generadoras de energiacutea a nivel muscular dan origen a las
miopatiacuteas metaboacutelicas
Aparte del sustrato energeacutetico la contraccioacuten muscular oacuteptima requiere de la presencia de iones
siendo los maacutes importantes el calcio sodio potasio y cloro Alteraciones en la concentracioacuten de estos
iones o en sus canales ioacutenicos son causa de siacutentomas constituyendo las llamadas ldquocanalopatiacuteasrdquo
Las miopatiacuteas metaboacutelicas se manifiestan por tres siacutendromes cliacutenicos siacutentomas permanentes
(debilidad muscular progresiva) siacutentomas episoacutedicos o de disfuncioacuten muscular intermitente o
siacutendromes en que coexisten ambos tipos de siacutentomas Pueden clasificarse en primarias (Trastornos del
metabolismo del glicoacutegeno del metabolismo de los liacutepidos y mitocondriopatiacuteas y trastornos de canales
ioacutenicos) y secundarias (endocrinas por drogas infecciosas y asociadas a trastornos sisteacutemicos y
enfermedades carenciales)
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL GLICOacuteGENO
Los trastornos del metabolismo del glicoacutegeno son causados por defectos enzimaacuteticos en la
degradacioacuten del glicoacutegeno y su acumulacioacuten en hiacutegado muacutesculo o en forma generalizada seguacuten la
localizacioacuten de la enzima deficiente Las glicogenosis que afectan el muacutesculo se presentan
cliacutenicamente como hipotoniacutea y debilidad muscular o intolerancia al ejercicio con mialgias calambres o
mioglobinuria
Las glicogenosis maacutes frecuentes en la infancia son
1 GLICOGENOSIS TIPO II DEacuteFICIT DE MALTASA ACIDA
33
Es la forma maacutes grave de glicogenosis y su forma claacutesica la enfermedad de Pompe se inicia en el
recieacuten nacido y se manifiesta por severa hipotoniacutea y debilidad muscular generalizada macroglosia
hepatomegalia cardiomegalia masiva compromiso respiratorio e insuficiencia cardiacuteaca que llevan a
fallecimiento antes de los 2 antildeos de edad La biopsia muscular muestra una miopatiacutea vacuolar PAS-
positiva con distorsioacuten del patroacuten miofibrilar normal La herencia es autosoacutemica recesiva y el gen ha
sido localizado en el cromosoma 17q23-q25
2 GLICOGENOSIS TIPO V DEFICIENCIA DE FOSFORILASA
La glicogenosis tipo V o enfermedad de Mc Ardle se manifiesta con calambres desencadenados por el
ejercicio generalmente en edad preescolar La biopsia muestra ausencia de fosforilasa muscular y
exceso de glicoacutegeno con tincioacuten de PAS y microscopiacutea electroacutenica
3 GLICOGENOSIS TIPO VII DEFICIENCIA DE FOSFOFRUCTOKINASA
La cliacutenica es ideacutentica a la enfermedad de Mc Ardle sin embargo hay casos atiacutepicos con debilidad
congeacutenita contracturas retardo mental y opacidades corneales
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LOS LIacutePIDOS
Los defectos en la oxidacioacuten de aacutecidos grasos pueden manifestarse como descompensacioacuten
metaboacutelica aguda con relacioacuten al ayuno compromiso croacutenico en tejidos dependientes de oxidacioacuten de
aacutecidos grasos episodios recurrentes de hipoglicemia hipocetoacutesica o alteraciones en la cantidad de
carnitina total o esterificada
TRASTORNOS DEL SISTEMA DE LA CARNITINA
Los sistemas enzimaacuteticos relacionados a la L-carnitina permiten la transferencia de los aacutecidos grasos
de cadena larga desde el citoplasma a la matriz mitocondrial para su beta-oxidacioacuten
Se pueden dividir en
deficiencias primaria (muscular renal sisteacutemica) y secundaria de carnitina
deficiencia de Carnitina-palmitoyl - transferasa (CPT) I y II
deficiencia de Carnitina-acylcarnitina translocasa
DEFICIENCIA PRIMARIA DE CARNITINA Se produce una disminucioacuten de oxidacioacuten de aacutecidos grasos con
aumento en la formacioacuten de trigliceacuteridos Se presenta en una forma miopaacutetica con hipotoniacutea y
debilidad proximal de inicio entre el primer antildeo y la segunda deacutecada de vida de progresioacuten lenta con
cardiomiopatiacutea e insuficiencia cardiaca congestiva La forma sisteacutemica puede iniciarse en la lactancia
con fatigabilidad voacutemitos dolor abdominal y compromiso pondoestatural Cursa con episodios de
hipoglicemia no cetoacutesica y encefalopatiacutea episoacutedica El muacutesculo presenta depoacutesito de liacutepidos por
acumulacioacuten de trigliceacuteridos Se trata con glucosa intravenosa dieta pobre en grasas L-carnitina y
evitacioacuten de ayuno
DEFICIENCIA DE CARNITINA - PALMITOYLTRANSFERASA II (CPT II )
La deficiencia CPT II es el trastorno del metabolismo lipiacutedico maacutes frecuente en el muacutesculo Existen 2
formas una maacutes comuacuten benigna o muscular claacutesica (de inicio tardiacuteo) y una forma grave infantil con
compromiso hepaacutetico y cardiacuteaco
34
DEFICIENCIA DE CPT I
La deficiencia de CPT I similar a la deficiencia de CPT II en su forma infantil cursa con episodios
caracterizados por encefalopatiacutea hepatomegalia grasa acidosis tubular renal proximal yo distal
hipoglicemia hipocetoacutesica hiperamonemia leve aumento de transaminasas y aacutecidos grasos libres sin
debilidad muscular ni cardiomiopatiacutea
DEFICIENCIA DE CARNITINA ACILCARNITINA TRANSLOCASA (CACT)
Se presenta con convulsiones apnea y bradicardia del recieacuten nacido probablemente desencadenado
por ayuno evolucionando posteriormente con hipotoniacutea debilidad muscular y hepatomegalia
TRASTORNOS MITOCONDRIALES
Las alteraciones del metabolismo mitocondrial afectan especialmente tejidos con alta demanda
energeacutetica manifestaacutendose con siacutentomas de compromiso neuromuscular aislado o multisisteacutemico
(sistema nervioso central cardiacuteaco renal endocrino digestivo visual auditivo etc) en un mismo
individuo o en una misma familia
Existen siacutendromes con compromiso muscular predominante como la deficiencia de citocromo C Oxidasa
(COX) el S de Kearns Sayre y cuadros donde los signos de disfuncioacuten de SNC toman preponderancia
sobre los problemas musculares
Las combinaciones de siacutentomas configuran diversos siacutendromes denominados en base a los siacutentomas maacutes
prominentes y entre ellos destacan
1) Epilepsia Miocloacutenica con Fibras Rojas Rasgadas (MERRF)
Causado generalmente por mutacioacuten A8344G en el ADNmt se presenta a cualquier edad con
epilepsia miocloacutenica ataxia y miopatiacutea con presencia de una alteracioacuten caracteriacutestica en la
biopsia muscular como son las fibras rojas rasgadas (FRR) Se asocia habitualmente a demencia
neuropatiacutea perifeacuterica miopatiacutea atrofia oacuteptica sordera y disfuncioacuten tubular renal
2) MELAS (Encefalomiopatiacutea Mitocondrial con Acidosis Laacutectica y episodios tipo Accidentes
Vasculares Cerebrales) Se caracteriza por episodios tipo accidente cerebrovascular
generalmente en joacutevenes con acidosis laacutectica al menos durante el episodio asociado a veces a
miopatiacutea demencia o ambas En 80 de los casos el anaacutelisis geneacutetico en sangre confirma una
mutacioacuten del nucleoacutetido 3243 del RNA de transferencia con cambio de A por G (MELAS A3243G)
y en el 20 restante otras mutaciones
3) Oftalmoplejia externa progresiva croacutenica (CPEO)
Se caracteriza por ptosis palpebral y oftalmoparesia simeacutetrica de inicio insidioso asociada a
miopatiacutea proximal de curso lento y progresivo La oftalmoparesia es generalmente conjugada
especialmente de mirada vertical aunque puede haber diplopia transitoria
El teacutermino CPEO ndashplusrdquo alude a cuadros que presentan compromiso de otros tejidos aparte
de la musculatura extraocular
4) Siacutendrome de Kearns-Sayre (SKS)
Causado por deleciones del ADNmt se manifiesta por oftalmoplejia externa progresiva
retinopatiacutea pigmentaria de inicio antes de los 20 antildeos compromiso cerebeloso bloqueos de
35
conduccioacuten cardiacuteaca (manifestados por siacutencope paro e insuficiencia cardiaca) e
hiperproteinorraquia (gt100 mgdL) Otras manifestaciones asociadas son retraso puberal talla
baja diabetes mellitus e hipoparatiroidismo En las neuroimaacutegenes pueden encontrarse
hipodensidades o calcificaciones en los ganglios de la base Los defectos de la conduccioacuten son
causa de muerte frecuente por lo que su diagnoacutestico es indicacioacuten de marcapaso
5) Neuropatiacutea Oacuteptica Hereditaria de Leber (LHON)
Puede manifestarse por disminucioacuten o peacuterdida de agudeza visual uni o bilateral de inicio entre los
20 y 30 antildeos en asociacioacuten variable con muacuteltiples otros siacutentomas temblor ataxia compromiso
cordonal posterior corticoespinal yo medular neuropatiacutea perifeacuterica distoniacutea sordera
deformidades esqueleacuteticas y encefalopatiacutea infantil El fenotipo variacutea seguacuten sexo y tipo de
mutacioacuten
5) Neuropatiacutea Ataxiay Retinitis Pigmentosa (NARP)
Se manifiesta por neuropatiacutea sensitiva retinitis pigmentosa ataxia cerebelosa y compromiso de
sistema nervioso central variable con retraso del desarrollo epilepsia yo demencia
6) Sindrome de Wolfram (DIDMOAD)
Manifestado por la asociacioacuten de diabetes insiacutepida diabetes mellitus insulino dependiente
atrofia oacuteptica y sordera
7) Sindrome Mioneurogastrointestinal (MNGIE) o tambieacuten conocido como POLIP por la asociacioacuten
de polineuropatiacutea oftalmoplejia leucoencefalopatiacutea y pseudo obstruccioacuten intestinal con diarreas
croacutenicas recurrentes Se han detectado en estos pacientes deleciones muacuteltiples del ADNmt y en el
anaacutelisis enzimaacutetico defectos del complejo I yo IV de la cadena respiratoria mitocondrial
8) Sindrome de Leigh o Encefalopatiacutea Necrotizante Subaguda
Se presenta en la infancia con regresioacuten del desarrollo psicomotor ataxia oftalmoplejia atrofia
oacuteptica nistagmus distoniacutea piramidalismo y anomaliacuteas respiratorias Se asocia a
hiperintensidades bilaterales de los ganglios basales cerebelo y troncoencefaacutelico en T2 en
resonancia magneacutetica Este cuadro puede ser causado por deficiencias en distintas enzimas y por
alteraciones geneacuteticas tanto en ADN nuclear como mitocondrial
Desde el punto de vista bioquiacutemico se han descrito diferentes manifestaciones asociadas a la deficiencia
de complejos enzimaacuteticos de la cadena respiratoria
1) ALTERACIONES DE LA CADENA RESPIRATORIA
a DEFICIENCIA DE COMPLEJO I puede presentarse mediante tres formas cliacutenicas una de ellas
de inicio neonatal con acidosis laacutectica hipotoniacutea debilidad cardiomiopatiacutea e insuficiencia
cardiopulmonar
b DEFICIENCIA DE COMPLEJO III una de sus formas de presentacioacuten es una encefalomiopatiacutea
con compromiso multisisteacutemico de inicio precoz con acidosis laacutectica e hipotoniacutea severa
generalizada
36
c DEFICIENCIA DE COMPLEJO IV CITOCROMO C OXIDASA (COX) Se manifiesta por hipotoniacutea
grave e insuficiencia respiratoria en periacuteodo de recieacuten nacido o lactancia precoz Se han
descrito formas benigna y fatal La deficiencia de COX se asocia al Siacutendrome de Leigh
2) DELECIONES MULTIPLES DE ADN MITOCONDRIAL (ADNMT)
Es un trastorno de la sentildealizacioacuten intergenoacutemica entre el ADN nuclear y el mitocondrial Se
caracteriza por una oftalmoplejia externa croacutenica progresiva intolerancia al ejercicio debilidad de
musculatura respiratoria y extremidades cataratas sordera endocrinopatiacuteas ataxia y muerte
precoz aunque deleciones parciales son compatibles con un curso maacutes benigno Cursa con
acidosis laacutectica y fibras rojas raiacutedas en la biopsia muscular
TRASTORNOS DE LOS CANALES IOacuteNICOS (CANALOPATIacuteAS)
Son causados por alteraciones en los canales de membranas celulares que regulan el paso de iones
Habitualmente se inician en la infancia aunque algunos tipos especiacuteficos como la Miotoniacutea Congeacutenita
de Thomsen y la Miotoniacutea Respondedora a Acetazolamida pueden ser evidentes en el recieacuten nacido
con blefaroespasmo tras el llanto o estornudo y dificultad para tragar liacutequidos friacuteos El diagnoacutestico se
basa en la presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (EMG) y el estudio de los padres
ya que ambos cuadros son de herencia dominante La Miotoniacutea Congeacutenita de Becker es un cuadro
similar pero de herencia recesiva
El tratamiento se basa en faacutermacos que reducen el aumento de excitabilidad de la membrana De las
muacuteltiples drogas probadas la Mexiletina es la droga de eleccioacuten y la Miotonia respondedora a
acetazolamida responde espectacularmente a eacuteste faacutermaco
PARAMIOTONIA CONGEacuteNITA (Enfermedad de Von Eulenburg)
Se caracteriza por miotoniacutea paradojal que aumenta con el ejercicio continuo Los siacutentomas se
presentan desde el nacimiento aunque las crisis de debilidad aparecen habitualmente cerca de la
adolescencia La electromiografiacutea muestra descargas miotoacutenicas auacuten a temperaturas normales
CONCLUSIONES
Aunque auacuten no existe un tratamiento curativo el conocimiento desarrollado en las uacuteltimas deacutecadas
sobre las enfermedades neuromusculares ha significado mejoras sustanciales en la vida de las
personas afectadas y es la base en la que actualmente se fundamentan practicas cliacutenicas y protocolos
de investigacioacuten que abordan una amplia base de enfoques que prometen terapias mas especificas en
estos cuadros
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13
De acuerdo a estudios epidemioloacutegicos la forma Desmielinizante Inflamatoria Aguda (AIDP sigla en
ingleacutes) constituye la forma maacutes frecuente en paiacuteses occidentales (85 a 90 de los casos) aunque en
paiacuteses como China Meacutexico y Peruacute son mas prevalente las formas axonales La variante de Miller
Fisher constituye alrededor del 3 a 5 de los casos en occidente
TABLA 8 PATRONES DE COMPROMISO EN SINDROME GUILLAIN-BARRE
I Agudo inflamatorio desmielinizante (AIDP)
II Axonal
o Agudo motor y sensitivo axonal neuropatiacutea (AMSAN)
o Agudo motor axonal neuropatiacutea (AMAN)
III Sindrome Miller Fisher
IV Patrones Restringidos (asociacioacuten con SGB controvertida pueden ser variantes de AIDP)
como siacutendrome sensitivo puro pandisautonomiacutea variantes motoras restringidas y otras
FORMA DESMIELINIZANTE INFLAMATORIA AGUDA (AIDP)
El cuadro cliacutenico claacutesico es de relativo faacutecil diagnoacutestico y se basa en criterios diagnoacutesticos definidos
por Asbury y Cornblath en 1995 (TABLA 9) Los criterios requeridos para el diagnoacutestico incluyen
debilidad progresiva en maacutes de un miembro y arreflexia El grado de compromiso variacutea desde miacutenima
debilidad en las piernas con o sin ataxia a paraacutelisis de extremidades tronco y musculatura inervada
por los pares craneanos incluyendo paraacutelisis bulbar facial y oftalmoplejia En nintildeos es frecuente el
inicio con dolor o parestesias en extremidades inferiores
Se produce una progresioacuten ascendente de la debilidad la que llega a su maacuteximo en 2 semanas en el
75 de los casos 3 semanas en el 80 y 4 semanas en maacutes del 90 de los casos En los casos maacutes
graves puede presentarse inestabilidad vasomotora hipertensioacuten arritmias cardiacuteacas y secrecioacuten
inapropiada de hormona antidiureacutetica Alrededor del 5 de los pacientes presentan oftalmoparesia
ocasionalmente de gravedad tal que hace plantear una miastenia o botulismo y edema de papila en
menos del 5
Si la debilidad progresa o recidiva despueacutes de las 8 semanas desde el inicio se considera el diagnoacutestico
de Polineuropatiacutea Inflamatoria Desmielinizante Croacutenica
TABLA 9 CRITERIOS DIAGNOacuteSTICOS DE SIacuteNDROME GUILLAIN-BARRE
Criterios Necesarios Criterios de Sosteacuten Criterios exclusioacuten
Debilidad de extremidades
progresiva simeacutetrica
Signos sensitivos leves Otras causes de
neuropatiacutea aguda (Ej
Porfiria difteria)
Arreflexia (o hiporreflexia) Compromiso nervios craneales
especialmente el 7deg (50 casos)
14
Progresioacuten lt 4 semanas Disfuncioacuten autonoacutemica
LCR proteiacutena elevada (despueacutes de
la 1 a semana)
LCR ceacutelulas lt 20
Electrofisiologiacutea caracteriacutesticas de
desmielinizacioacuten
LABORATORIO
Es caracteriacutestica la elevacioacuten de la concentracioacuten de proteiacutenas en el liacutequido cefalorraquiacutedeo sin
aumento de celularidad (lt 10 ceacutelulas por mm3)
El estudio electrofisioloacutegico se considera indispensable para el diagnoacutestico ya que tiene implicancias
en el tratamiento y pronoacutestico Los signos electrofisioloacutegicos maacutes precoces son la ausencia de reflejo
H la disminucioacuten en la amplitud de los potenciales musculares evocados por electroestimulacioacuten
(CMAP) y bloqueo de conduccioacuten Posteriormente se produce enlentecimiento de la velocidad de
conduccioacuten mayor en segmentos proximales con prolongacioacuten de la latencia de la onda F La
presencia de fibrilaciones y ondas positivas se correlaciona con compromiso axonal Para el
diagnostico electrofisioloacutegico deben cumplirse los criterios de Delanoe y cols
La resonancia magneacutetica con gadolinio puede demostrar refuerzo de raiacuteces o nervios perifeacutericos en
algunos pacientes pero estos hallazgos no son especiacuteficos y no se requieren para el diagnoacutestico Su
indicacioacuten se relaciona maacutes bien al descarte de patologiacutea medular en casos atiacutepicos
NEUROPATIacuteA AXONAL MOTORA AGUDA (AMAN)
La Neuropatiacutea Axonal Motora Aguda corresponde a la forma epideacutemica descrita en China asociada
con Campylobacter Jejuni Se han ido reconociendo con mayor frecuencia casos esporaacutedicos en
paiacuteses occidentales especialmente Ameacuterica Latina donde podriacutean alcanzar a un 40 de los casos de
SGB Las diferencias cliacutenicas con la AIDP consisten en la ausencia de sintomatologiacutea sensitiva y
reflejos osteotendinosos en ocasiones conservados o incluso hiperactivos Los pacientes con la
forma axonal motora pura tienden a tener un mejor pronoacutestico y una recuperacioacuten similar a la AIDP
probablemente relacionado a degeneracioacuten distal de axones maacutes que a degeneracioacuten difusa El
tratamiento de eleccioacuten seriacutea la inmunoglobulina IV ya que se ha descrito falta de respuesta a la
plasmafeacuteresis
NEUROPATIacuteA AXONAL SENSITIVO MOTORA AGUDA (ASMAN)
Corresponde a la primera descripcioacuten del tipo axonal de Guillain Barre en 1986 por Feasby y cols que
generoacute controversia ya que hasta entonces solo se aceptaba la forma desmielinizante Es maacutes
frecuente en adultos con destruccioacuten axonal y recuperacioacuten lenta y parcial
SINDROME MILLER FISHER
Descrito en 1956 por C Miller Fisher se caracteriza por la presencia de ataxia de extremidades
arreflexia y oftalmoplejia externa Corresponde al 5 de los casos en adultos y 1 de los casos en
edad pediaacutetrica Mas del 90 de los casos tienen anticuerpos IgG antiganglioacutesido anti-GQ1b
15
PATOLOGIacuteA EN SGB
En la forma desmielinizante aguda (AIDP) existe inflamacioacuten focal y difusa con infiltracioacuten linfociacutetica y
de macroacutefagos afectando fibras sensitivas y motoras con mayor compromiso de raiacuteces y plexos
proximales adyacentes En estudios de autopsias en enfermedad de pocos diacuteas de evolucioacuten Hafer-
Macko y cols describen una activacioacuten del complemento en toda la superficie de la ceacutelula de
Schwann con posterior vacuolizacioacuten de la mielina La activacioacuten de complemento seriacutea consecuencia
de la adherencia de anticuerpos a epiacutetopos en la membrana mas externa de la ceacutelula de Schwann y
esta activacioacuten generariacutea apertura poros entrada de calcio a la ceacutelula y activacioacuten de enzimas
proteasas y fosfolipasas capaces de degradar las proteiacutenas de la mielina Lipopolisacaacuteridos aislados de
C Jejuni comparten epiacutetopos glicoconjugados con el nervio perifeacuterico incluyendo GM1 GQ1b y
GD1a
La patologiacutea de las formas axonales se caracteriza por no presentar inflamacioacuten El hallazgo principal
es la degeneracioacuten axonal El ataque inmune primario en estas formas parece estar dirigido a los
nodos motores de Ranvier exista o no degeneracioacuten axonal
En la ASMAN el ataque inmune se dirige a nodos de Ranvier de fibras motoras y sensitivas con la
misma secuencia de fenoacutemenos descritos para la AMAN
1) activacioacuten de complemento
2) adhesioacuten de macroacutefagos a los nodos
3) apertura de espacios periaxonales
4) migracioacuten de macroacutefagos a los espacios periaxonales
5) contraccioacuten axonal consecuente y degeneracioacuten axonal
DIAGNOacuteSTICO DIFERENCIAL
Se deben considerar cuadros frecuentes en nintildeos como poliomielitis (virus polio vacuna) o
infecciones virales que determinan cuadros tipo polio Si hay compromiso del sistema nervioso central
considerar la encefalomielitis aguda diseminada y si el curso se prolonga maacutes allaacute de las 4 semanas la
Poliradiculoneuritis desmielinizante inflamatoria croacutenica (CIDP) En cuadros con compromiso sensitivo
o esfinteriano grave o persistente debe descartarse una mielopatiacutea en primer teacutermino una
compresioacuten medular La peacuterdida temprana de reactividad pupilar debe hacer sospechar un Botulismo
Otros cuadros a considerar incluyen la Difteria Polirradiculopatiacutea de Lyme Porfiria (dolor abdominal
convulsiones psicosis) Miastenia Gravis Dermatomiositis aguda e intoxicacioacuten por oacutergano fosforados
TRATAMIENTO
Todo paciente debe ser hospitalizado en un centro con UCI y experiencia en el manejo de esta
patologiacutea La plasmafeacuteresis y las inmunoglobulinas intravenosas (IgG IV) han demostrado similar
eficacia acelerando la recuperacioacuten aunque no disminuyen la mortalidad En nintildeos por las
dificultades que plantea llevar a cabo una plasmafeacuteresis completa se acepta como tratamiento de
primera liacutenea la Inmunoglobulina IV en dosis total de 2 gramoskg de peso administradas en 2 a 5
diacuteas En el uso de plasmafeacuteresis se recomienda recambio plasmaacutetico de 4 sesiones (50mlkg cu) para
las formas moderadas a graves y 2 sesiones para las formas leves
16
La decisioacuten de tratar con plasmafeacuteresis o inmunoglobulinas depende del estado funcional Se
considera adecuado tratar incluso a los pacientes ambulantes pero que no logran caminar maacutes de 5
metros sin asistencia Los corticoides no mejoran la evolucioacuten respecto al placebo
Otras medidas de importancia incluyen cuidar posicionamiento prevenir la aparicioacuten de contracturas
y escaras y asegurar un aporte caloacuterico proteico adecuado
Un 30 de los pacientes requiere ventilacioacuten asistida un 85 se recupera ad integrum y la mortalidad
es de alrededor de un 5 a 15 Entre un 5-10 presentaraacuten una Polineuropatiacutea Desmielinizante
Inflamatoria Croacutenica
POLIRRADICULONEUROPATIacuteA CROacuteNICA DESMIELINIZANTE INFLAMATORIA (CIDP )
Es un cuadro comuacuten probablemente subdiagnosticado y tratable con una prevalencia estimada de
05 por 100000 nintildeos y 1 a 2 por 100000 adultos
La semejanza cliacutenica con la variedad aguda y los efectos beneficiosos del tratamiento
inmunomodulador apuntan a una patogenia inmunomediada El espectro de la presentacioacuten cliacutenica se
ha ampliado significativamente como tambieacuten las herramientas diagnoacutesticas y las opciones
terapeacuteuticas
La forma claacutesica se manifiesta por debilidad proximal y distal en ocasiones muy prominente proximal
con compromiso axial y de flexores de cuello pudiendo ser asimeacutetrica con hipo o arreflexia la
alteracioacuten sensitiva suele ser leve distal y de predominio en extremidades inferiores dolorosa o
restringida a umbrales de sensibilidad vibratoria Puede acompantildearse de alteraciones autonoacutemicas
como alteraciones miccionales o sindrome de Horner y en algunos casos de compromiso de sistema
nervioso central manifestado por papiledema mielopatiacutea o ataxia o puramente imagenoloacutegico con
alteraciones desmielinizantes en neuroeje
Este cuadro se instala en un periacuteodo mayor a 8 semanas separaacutendose asiacute del SGB La evolucioacuten
cliacutenica puede ser croacutenica recurrente maacutes frecuente en nintildeos monofaacutesica o progresiva en meses o
incluso antildeos
Los estudios de conduccioacuten muestran desmielinizacioacuten y existe elevacioacuten de proteiacutenas en el LCR La
Resonancia Magneacutetica de meacutedula espinal pueden mostrar captacioacuten multirradicular del medio de
contraste paramagneacutetico El diagnoacutestico se basa esencialmente en cliacutenica y electrofisiologiacutea siendo el
estudio de LCR y la Biopsia de Nervio controvertidos en cuando a su utilidad para el diagnoacutestico
III NEUROPATIacuteAS ASOCIADAS A CUADROS NEUROMETABOacuteLICOS YO NEURODEGENERATIVOS Pueden ser axonales o desmielinizantes y constituir un elemento prominente que permite orientar al
diagnoacutestico Las maacutes frecuentes se presentan en la TABLA 10
17
TRATAMIENTO
Medidas generales
Mantencioacuten de peso adecuado evitando sobrepeso
Kinesiterapia destinada a fortalecer musculatura proximal y prevenir contracturas
Uso de zapatos adecuado oacutertesis tibioperoneas o cirugiacuteas correctivas (tenotomiacutea de Aquiles
artrodesis)
Medidas especiacuteficas (seguacuten la causa)
- Consejo geneacutetico en las Neuropatiacuteas hereditarias
- Inmunoglobulina hiperinmune y plasmafeacuteresis en Guillain Barreacute
- Corticoesteroides Inmunoglobulina hiperinmune y plasmafeacuteresis en la Polineuropatiacutea Croacutenica
Desmielinizante Inflamatoria
- Tratamiento del cuadro de base en las neuropatiacuteas asociadas a trastornos inmunoloacutegicos y
metaboacutelicos
- Suspender exposicioacuten al toacutexico en las neuropatiacuteas de ese origen
ENFERMEDADES DE LA UNION NEUROMUSCULAR
Pueden dividirse en trastornos adquiridos como la Miastenia Gravis la Miastenia neonatal transitoria
y el Botulismo Infantil y hereditarios que comprenden los Siacutendromes Miasteacutenicos Congeacutenitos
SINDROMES MIASTEacuteNICOS CONGEacuteNITOS (TABLA 11)
Aunque poco frecuentes la presencia de siacutentomas miasteacutenicos en un nintildeo debe hacer plantear esta
posibilidad y considerarlos en el diagnoacutestico diferencial del recieacuten nacido hipotoacutenico y algunos casos
de artrogriposis
TABLA 10 NEUROPATIacuteAS ASOCIADAS A CUADROS NEUROMETABOacuteLICOS Y0 NEURODEGENERATIVOS
Axonales Desmielinizantes
Ataxia de Friedreich
Neuropatia axonal gigante
Mitocondriales
Tirosinemia
Enfermedad de Fabry
Chediak Higashi
Ataxia telangiectasia
Adrenomieloneuropatiacutea
A- betalipoproteinemia
Glicoproteiacutenas
Sindrome de Cockayne
Enfermedad de Farber
Leucodistrofia de Krabbe
Leucodistrofia metacromaacutetica
Enfermedad de Refsum
Distrofia Muscular Congeacutenita merosina (-)
PelizaeusMerzbacher
Niemann-Pick
18
La mayoriacutea son de presentacioacuten precoz (infancia o preescolar) a excepcioacuten de algunos siacutendromes de
canal de acetilcolina lento y la miastenia familiar de cinturas sin embargo pueden evolucionar hacia
formas menos severas dificultando distinguir estos cuadres de la miastenia autoinmune en el nintildeo
mayor Dos cuadros importantes de conocer son la Miastenia Familiar Infantil (autosoacutemica recesiva) y
el siacutendrome de Canal Lento (autosoacutemico dominante) que presentan un tratamiento maacutes especiacutefico y
mejor pronoacutestico La fluctuacioacuten marcada de siacutentomas sugiere una MG Congeacutenita con apnea
episoacutedica el compromiso pupilar con respuesta fotomotora lenta una deficiencia de
acetilcolinesterasa en la placa neuromuscular La mayoriacutea de los cuadros excepto este uacuteltimo
responden al uso de anticolinesteraacutesicos Otras alternativas terapeacuteuticas a considerar incluyen la 4-
aminopiridina agente liberador de acetilcolina de mayor efectividad en los siacutendromes de canales
raacutepidos y la quinidina o fluoxetina en los siacutendromes de canales lentos
TABLA 11 SIacuteNDROMES MIASTEacuteNICOS CONGEacuteNITOS
1) DEFECTOS PRESINAacutePTICOS
a Miastenia Gravis Congeacutenita con apnea episoacutedica (Familiar infantil) defecto en resiacutentesis o
movilizacioacuten de Acetilcolina (Ach)
b Pobreza de vesiacuteculas sinaacutepticas y liberacioacuten reducida de Ach
c Tipo Lambert-Eaton
2) DEFECTO SINAacutePTICO
a Deficiencia de Acetilcolinesterasa (AChE) en unioacuten neuromuscular
3) DEFECTOS POST-SINAacutePTICOS TRASTORNOS DE RECEPTORES DE ACH (ACHR)
a anormalidades cineacuteticas en la funcioacuten de AchR
b Nuacutemero Reducido de AchR en UNM
c Respuesta aumentada a Ach siacutendromes de canal AchR lento
d Cierre retrasado del canal
e Reaperturas repetidas de canal
f Respuesta reducida a Ach siacutendromes canal raacutepido
g Trastornos sub unidad
h Nuacutemero normal de AchRs en UNM
i Respuesta Reducida a ACh
ii Baja afinidad por Ach de AchR
iii Baja Probabilidad de apertura del canal
iv Alta conductancia y cierre raacutepido de receptores ACh
i Nuacutemero aumentado de AchRs en UNM
i Siacutendromes canal de AchR L262M
ii Sin anormalidades cineacuteticas en funcioacuten de AchR
iii Nuacutemero Reducido de AchRs en UNM
iv mutaciones AchR generalmente subunidad
19
MIASTENIA GRAVIS (MG) AUTOINMUNE
La Miastenia Gravis (MG) cuyo nombre proviene del latiacuten y griego y significa ldquodebilidad muscular
graverdquo es un trastorno caracterizado cliacutenicamente por una debilidad despueacutes de la actividad muscular
repetida o sostenida que mejora con el reposo La caracteriacutestica cardinal de la enfermedad es la
fatigabilidad Los nintildeos muestran progresivo compromiso a lo largo del diacutea con fluctuaciones de la
debilidad o de la ptosis
Tiene una prevalencia estimada de 15 x 100000 habitantes y una incidencia de 11 x 100000
habitantes por antildeo La MG juvenil que se manifiesta antes de los 15 antildeos de edad representa entre el
10 y 20 del total de casos en poblacioacuten occidental Un 4 de los casos se presenta antes de los 10
antildeos y solo entre 1 y 2 en el lactante menor de 2 antildeos Antes de la pubertad no existe preferencia
por sexos pero en edades posteriores es maacutes frecuente en las nintildeas Las diferencias demograacuteficas
reportadas pueden representar diferente predisposicioacuten geneacutetica o factores desencadenantes y
tambieacuten pueden influir en la respuesta a la terapia
CLINICA
Claacutesicamente se presenta con ptosis uni o bilateral y diplopia con conservacioacuten del reflejo pupilar
fotomotor de inicio relativamente suacutebito en maacutes del 80 de los pacientes Sin embargo solo en un
15 la debilidad se mantiene en los muacutesculos extraoculares La generalizacioacuten de la fatigabilidad
ocurre en los primeros 6 meses de la enfermedad en la mayoriacutea de los pacientes Los muacutesculos
faciales flexores del cuello y extensores de la muntildeeca son los maacutes afectados Especial importancia
reviste la aparicioacuten de siacutentomas bulbares manifestados por dificultad para tragar con salida de
liacutequidos por la nariz o cambios en la voz La variabilidad de los siacutentomas y de la distribucioacuten de la
debilidad y la fatigabilidad como siacutentoma inespeciacutefico que puede ser atribuida a otros cuadros como
depresioacuten o conversioacuten son causas de retraso en el diagnoacutestico La forma de comienzo con crisis
miasteacutenica es una emergencia meacutedica que ocurre entre el 7 y 10 de los pacientes con MGJ con maacutes
frecuencia en los post puacuteberes Los siacutentomas oculares suelen dominar el cuadro en tanto los bulbares
determinar la gravedad La fatigabilidad y debilidad muscular en MG aumenta con la actividad stress
yo altas temperaturas y mejora luego de periodos de reposo y con el friacuteo
Existen diferentes clasificaciones cliacutenicas de las cuales las maacutes utilizadas son las de Osserman basada
en instalacioacuten de la debilidad y compromiso muscular preferente (TABLA 12) y Oosterhius basada en
gravedad del compromiso (TABLA 13) de gran utilidad en seguimiento cliacutenico
TABLA 12 CLASIFICACIOacuteN DE OSSERMAN (OSSERMAN 1958)
Grupo I Ocular Grupo II A Generalizada leve Grupo II B Generalizada Moderada a Grave o compromiso bulbar o ambos Grupo III Crisis Miasteacutenica Aguda-Grave en semanasmeses Grupo IV Tardiacutea-severa marcado compromiso bulbar
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TABLA 13 CLASIFICACIOacuteN CLIacuteNICA SEGUN GRADO DE SEVERIDAD (Oosterhius 1992)
Clase 0 Normal
Clase 1 Miacutenimas alteraciones
Clase 2 Claros signos post ejercicio
Clase 3 Claros signos en reposo
Clase 4 Soporte permanente en AVD
Clase 5 Soporte respiratorio
DIAGNOSTICO
La historia y examen cliacutenico orientan fuertemente al diagnostico Los antecedentes familiares y el
examen de los padres y hermanos puede orientar hacia un siacutendrome miasteacutenico congeacutenito
Examen de estimulacioacuten repetitiva en defectos presinaacutepticos se registra un incremento en amplitud
mayor al 200 del potencial de accioacuten muscular con estimulo eleacutectrico de alta frecuencia En
defectos post sinaacutepticos como Miastenia Gravis se registra un decremento patoloacutegico (gt 15 en el
quinto potencial) con la estimulacioacuten a baja frecuencia Tiene sensibilidad limitada (inferior a 60 en
Mistenias Gravis que no se han generalizado)
Prueba de Edrofonio (Tensiloacutenreg) El cloruro de edrofonio es un anticolinesteraacutesico que se une
temporalmente a la acetilcolinesterasa de la hendidura sinaacuteptica optimizando la unioacuten de la
Acetilcolina a los receptores post-sinaacutepticos mejorando transitoriamente los siacutentomas y signos de
Miastenia Gravis con mejoriacutea cliacutenica de la debilidad La dosis es 01 mgKg IV (o 015 mgKg IM o
sc que prolonga el efecto) precedido por una dosis de prueba de 001mgKg
Prueba de Neostigmina anticolinesteraacutesico similar al cloruro de edrofonio de inicio de accioacuten maacutes
lenta y de efecto maacutes prolongado se utiliza para evaluacioacuten diagnoacutestica cuando no se dispone de
edrofonio La dosis es 004 mgKg de administracioacuten subcutaacutenea teniendo disponible atropina en
dosis de 001mgKg para manejo de efectos adversos agudos
Electromiografiacutea de fibra uacutenica es la prueba maacutes sensible para detectar trastornos de la transmisioacuten
neuromuscular en vivo Permite evidenciar la variabilidad de los potenciales de accioacuten de fibras
aisladas que se incrementa en defectos de la UNM Requiere colaboracioacuten del paciente lo que limita
su uso en nintildeos
Anticuerpos contra receptores de acetilcolina (Ac antiRAch) Es el examen diagnoacutestico de mayor
sensibilidad y especificidad en Miastenia Gravis que confirma la naturaleza disinmune de esta
enfermedad Existen tres tipos de anticuerpos bloqueadores moduladores y de ligamiento Los Ac
antiRAch estaacuten presentes en un 75-85 de los pacientes con Miastenia Gravis generalizada y 50 de
Miastenias Oculares aunque teacutecnicas maacutes sensibles permiten detectar anticuerpos de baja afinidad en
maacutes del 60 de los pacientes seronegativos En aproximadamente el 50 de los pacientes
seronegativos se detectan anticuerpos contra una enzima quinasa muscular (Anti MuSK) involucrada
en la localizacioacuten de RACh en la unioacuten neuromuscular Generalmente presentan caracteriacutesticas
cliacutenicas atiacutepicas como debilidad selectiva facial bulbar de cuello o muacutesculos respiratorios con
21
marcada atrofia muscular y ocasionalmente con escaso compromiso de muacutesculos oculares Los
anticolinesteraacutesicos pueden agravar el cuadro En adultos es posible encontrar anticuerpos anti
muacutesculo estriado marcadores de Timoma
CONDICIONES ASOCIADAS
La hiperplasia del timo puede identificarse mediante tomografiacutea axial computada o resonancia
nuclear magneacutetica de mediastino La patologiacutea del timo muestra infiltrados linfociticos centros
germitativos y ceacutelulas mioides mostrando depoacutesitos de complemento A diferencia de los adultos en
los nintildeos no se describe la asociacioacuten con timoma El hipertiroidismo o hipotiroidismo puede
asociarse y agravar la Miastenia por lo que la funcioacuten tiroidea debe ser evaluada en forma perioacutedica
Infrecuentemente pueden asociarse otras enfermedades autoinmunes y asma Se ha descrito una alta
incidencia de crisis epileacutepticas por razones no aclaradas
Tratamiento Faacutermacos anticolinesteraacutesicos (neostigmina piridostigmina) e inmunomodulares o
inmunosupresores como esteroides azatioprina ciclofosfamida ciclosporina tacrolimo y mofetil
micofenolato y gammaglobulina endovenosa
La dosis oral recomendada de piridostigmina es de 7 mg Kgdiacutea o neostigmina 2 mg Kg diacutea dividida
en 5 a 7 dosis La dosis parenteral es de 130 la dosis oral
PLASMAFEacuteRESIS
La plasmafeacuteresis consiste en reemplazar de 1-15 veces el volumen de plasma con solucioacuten salina
albuacutemina o fraccioacuten de la proteiacutena plasmaacutetica a fin de reducir los tiacutetulos de Ac antiRAch seacutericos En los
pacientes con crisis miasteacutenicas estaacute indicada la plasmafeacuteresis seguida por gamma globulina
intravenosa En los nintildeos pequentildeos se prefiere gamaglobulina por su facilidad de administracioacuten Se
ha desarrollado una teacutecnica maacutes sofisticada para eliminar los Ac antiRAch empleando meacutetodos de
inmunoabsorcioacuten
TIMECTOMIacuteA
La timectomiacutea estaacute indicada en pacientes con alrededor de un antildeo de tratamiento con
anticolinesteraacutesicos y esteroides y en pacientes con crisis miasteacutenicas frecuentes con tiacutetulos elevados
de Ac antiRAch La viacuteas quiruacutergicas son trans-cervical trans-esternal y mediante toracotomiacutea lateral
con remocioacuten del timo bajo visioacuten toracospcoacutepica La eficacia no ha sido comparada con las otras dos
teacutecnicas La remisioacuten total ocurre entre el 35 y 65 de los pacientes post puacuteberes al cabo de los 3 antildeos
y asciende hasta el 85 al teacutermino de los 5 antildeos El resto de los pacientes presentan remisioacuten parcial
con disminucioacuten de siacutentomas y la mayoriacutea pueden ser manejados solamente con anticolinesteraacutesicos
Miastenia Neonatal Transitoria Ocurre en el 10 a 15 de hijos de madres miasteacutenicas por paso
transplacentario de Ac antiRAch o de inmunocitos La gravedad del cuadro en el recieacuten nacido no
siempre se correlaciona con la intensidad de los siacutentomas en la madre pudiendo presentarse en
madres en remisioacuten Debe sospecharse frente al antecedente de enfermedad materna en un recieacuten
22
nacido con llanto deacutebil ptosis disfagia o debilidad generalizada El tratamiento consiste en la
administracioacuten de anticolinesteraacutesicos viacutea oral o intramuscular
BOTULISMO INFANTIL La toxina botuliacutenica se une en forma irreversible a una subunidad de la
vesiacutecula presinaacuteptica (sinaptobrevina) impidiendo la liberacioacuten de acetilcolina En el lactante la toxina
es producida en el intestino colonizado por Clostridium Botulinum a partir de la ingestioacuten de miel
contaminada El cuadro cliacutenico se caracteriza por debilidad descendente progresiva precedido por
constipacioacuten y dificultad para la alimentacioacuten Al examen destaca paraacutelisis flaacuteccida arrefleacutectica con
compromiso bulbar y midriasis pupilar La confirmacioacuten diagnoacutestica es con el cultivo del
microorganismo en deposiciones aunque el estudio de estimulacioacuten repetitiva a alta frecuencia
permite un diagnoacutestico maacutes precoz El tratamiento requiere uso de ventilacioacuten asistida antibioacuteticos y
antitoxina por un periacuteodo de varias semanas
ENFERMEDADES DEL MUacuteSCULO
DISTROFIAS MUSCULARES
Las distrofias musculares son enfermedades hereditarias caracterizadas por debilidad muscular
progresiva debido a degeneracioacuten muscular Constituyen un grupo heterogeacuteneo de trastornos
causados por alteraciones en diferentes genes cuya identificacioacuten y la de sus productos ha permitido
categorizarlas y hacer maacutes preciso el diagnoacutestico
Caracteriacutesticas como la edad de inicio distribucioacuten de la debilidad velocidad de progresioacuten patroacuten de
herencia y compromiso de otros sistemas permiten una aproximacioacuten al diagnostico para dirigir el
estudio
La historia de la miologiacutea moderna se inicia con la identificacioacuten del gen de la distrofia muscular de
Duchenne el primer ejemplo de geneacutetica reversa que llevo a la identificacioacuten de la distrofina y
posteriormente muacuteltiples proteiacutenas de la membrana de la matriz extracelular y de la membrana del
nuacutecleo como responsables de las distintas formas de distrofia muscular
Los sistemas de clasificacioacuten actuales aun diferencian las distrofias musculares de acuerdo a las
formas cliacutenicas tradicionales y al patroacuten hereditario pero se ha incorporado la ubicacioacuten del gen
defectuoso y el producto anormal de eacuteste (ver en httpneuromuscularwustledu)
Pueden dividirse en dos grandes grupos Distrofinopatiacuteas (alteracioacuten de la proteiacutena distrofina) y
distrofias musculares no distrofinopaacuteticas (compromiso de otras proteiacutenas musculares)
DISTROFIAS MUSCULARES EN LA EDAD PEDIAacuteTRICA
DISTROFINOPATIacuteAS
Son de herencia ligada al cromosoma X en forma recesiva Esta entidad incluye en la actualidad no
soacutelo los cuadros claacutesicos de distrofia muscular de Duchenne y de Becker sino tambieacuten otros fenotipos
maacutes leves o outliers
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE Y BECKER
23
La Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) es una de las afecciones neuromusculares maacutes frecuente y
graves en la infancia Su nombre se debe a la descripcioacuten realizada por Guillaume Amand Duchenne
(1806-1875) Corresponde a una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X heredada en un 70 de
los casos El gen mutado en los pacientes con DMD y DMB se localiza en el brazo corto del
cromosoma X en la banda Xp219 consta de 2300 kb y 79 exones se transcribe en un ARNm de
aproximadamente 14 kb que codifica para una proteiacutena de 427 kD y 3685 aminoaacutecidos llamada
distrofina La distrofina estaacute localizada bajo la membrana celular de las fibras del muacutesculo cardiacuteaco y
esqueleacutetico y constituye un 0002 del total de las proteiacutenas del muacutesculo Funciona como una
proteiacutena que une el citoesqueleto con la matriz extracelular y se asocia al complejo glicoproteiacutena
estabiliza al complejo y evita su degradacioacuten
La mayoriacutea de las mutaciones identificadas son deleciones (65 en DMD y 85 en DMB) y
duplicaciones en el gen (6 a 10) El resto corresponde a mutaciones puntuales pequentildeas
inserciones o deleciones Las teacutecnicas maacutes utilizadas en el anaacutelisis geneacutetico incluyen PCR (polimerase
chain reaction reaccioacuten de polimerasa en cadena) y anaacutelisis de Southern Blot La PCR multiplex de 18
exones puede detectar hasta el 98 de las deleciones Estas mutaciones dan origen a una proteiacutena
truncada que es raacutepidamente degradada con la consiguiente alteracioacuten de todo el complejo de
proteiacutenas asociado a ella La base molecular de las diferencias entre la DMD y DMB se relaciona a la
disrupcioacuten (en la DMD) o preservacioacuten (en DMB) del marco de lectura de los aminoaacutecidos La
cantidad y calidad de la distrofina variacutea en los distintos fenotipos En la distrofia muscular de
Duchenne existe ausencia praacutecticamente completa de la distrofina (menos del 3) En la DM de
Becker la distrofina es de peso molecular anormal (habitualmente de menor tamantildeo) y en menor
cantidad de lo normal Los pacientes con niveles de distrofina entre 3 y 15 desarrollan un fenotipo
intermedio
Se estima una prevalencia para la DMD de 1 en 3500 (29 per 10000) recieacuten nacidos hombres y para
la distrofia Becker de 1 en 18518 (05 per 10000)
Caracteriacutesticas cliacutenicas
A pesar de que la histologiacutea y el laboratorio muestran alteraciones desde el nacimiento el diagnoacutestico
se realiza en promedio a los 5 a 7 antildeos cuando la debilidad y la alteracioacuten de la marcha se hacen
evidentes La debilidad es predominantemente proximal afectando primero cintura peacutelvica y
extremidades inferiores y posteriormente cintura escapular extremidades superiores Se manifiesta
por torpeza en la marcha dificultad para subir escaleras para correr y caiacutedas frecuentes La debilidad
muscular es progresiva con peacuterdida de la marcha antes de los 13 antildeos
Al examen fiacutesico destaca hipertrofia de las pantorrillas y frecuentemente de vasto lateral de
cuaacutedriceps gluacuteteos infraespinoso y deltoides La debilidad y contractura de flexores de caderas y del
tendoacuten de Aquiles originan una hiperlordosis lumbar compensatoria marcha basculante o anadina y
arreflexia o hiporreflexia de predominio proximal Presentan dificultad para pararse del suelo
ocupando la maniobra conocida como Signo de Gowers en que el nintildeo se levanta apoyando las
manos en las rodillas hasta llegar a la posicioacuten erecta El curso natural es siempre de un deterioro
progresivo de la fuerza muscular y peacuterdida de la marcha antes de los 13 antildeos Este deterioro puede
adelantarse a consecuencia de enfermedades intercurrentes o intervenciones quiruacutergicas con reposo
24
prolongado Las contracturas y escoliosis representan las principales complicaciones La mayoriacutea de
los pacientes fallece hacia los 20 antildeos a causa de insuficiencia respiratoria o infecciones pulmonares
El compromiso de muacutesculo liso se manifiesta por trastornos gastrointestinales dilatacioacuten gaacutestrica
aguda y retardo en el vaciamiento gaacutestrico
Compromiso Sistema Nervioso Central
La ocurrencia frecuente de deacuteficits de habla y desarrollo del lenguaje memoria verbal a corto plazo y
procesamiento fonoloacutegico asiacute como retrasos cognitivos y trastornos especiacuteficos del aprendizaje estaacuten
bien documentados Existe ademaacutes riesgo aumentado de trastornos del comportamiento incluyendo
oposicionismo trastorno de deacuteficit de atencioacuten trastorno obsesivo compulsivo y trastornos del
espectro autista
Estimaciones de la prevalencia de retardo mental en nintildeos con DMD fluctuacutean entre 20 hasta un
50 en algunos estudios Dos isoformas de la Distrofina Dp71 y Dp140 se han implicado en el
retardo mental en nintildeos con DMD pero no todos los nintildeos afectados tienen deleciones detectables en
estas regiones del gen
Compromiso Cardiaco
La miocardiopatiacutea dilatada es de inicio precoz en DMD Se ha descrito en el 25 de nintildeos a los 6 antildeos
de edad y en el 59 a los 10 antildeos Praacutecticamente todos los adultos presentan miocardiopatiacutea
significativa aunque se reconoce como la causa de muerte en soacutelo el 20 El tratamiento con
corticoides tiene un efecto protector para la aparicioacuten de disfuncioacuten ventricular Estudios realizados
sugieren que el uso precoz de bloqueadores de receptores de angiotensina II o inhibidores de la
enzima convertidora de angiotensina tendriacutea un efecto protector en este grupo de pacientes
No hay correlacioacuten entre gravedad de la debilidad y miocardiopatiacutea por lo que la funcioacuten cardiaca
debe ser evaluada perioacutedicamente mediante ecografiacutea para detectar alteraciones sub cliacutenicas de la
contractibilidad y relajacioacuten del muacutesculo Se recomienda un ecocardiograma y ECG en el momento del
diagnoacutestico cada 2 antildeos hasta los diez antildeos de edad y anualmente despueacutes de los diez antildeos
Compromiso Osteoarticular
Aproximadamente un 21 de los nintildeos presentan fracturas relacionadas a caiacutedas frecuentes y a
osteoporosis propia de la falta de movilidad y agravada por el tratamiento corticoesteroidal Las maacutes
frecuentes son a nivel de columna vertebral habitualmente asintomaacuteticas
La debilidad de los muacutesculos intercostales y diafragma conduce a escoliosis progresiva que se hace
evidente cuando el nintildeo ha perdido la marcha y que es de manejo quiruacutergico
Compromiso Respiratorio
La debilidad afecta la funcioacuten pulmonar provocando hipoventilacioacuten alteraciones en el intercambio
gaseoso y en la actividad mucociliar provocando hipercapnia especialmente nocturna con trastornos
del suentildeo y malestar y somnolencia durante el diacutea Se ha demostrado que la ventilacioacuten no invasiva es
efectiva en el manejo de los siacutentomas y aumenta la sobrevida
DIAGNOacuteSTICO
El diagnoacutestico se basa en la historia cliacutenica y el examen fiacutesico siendo importante la historia familiar de
individuos afectados en la liacutenea materna
25
El examen maacutes utilizado es la medicioacuten de niveles de Creatinkinasa seacuterica habitualmente
aumentados en maacutes de 10 veces los valores normales Otras enzimas con valores aumentados
incluyen la Aldosa LDH y transaminasas
La biopsia muscular muestra degeneracioacuten de fibras musculares con reemplazo por tejido conectivo y
el estudio con inmunomarcacioacuten con anticuerpos anti-distrofina confirma la ausencia de la proteiacutena
distrofina El estudio geneacutetico realizado mediante teacutecnica de PCR detecta un 70 de las mutaciones
Hacer un diagnoacutestico precoz tiene implicancias para el paciente y para su familia ya que 60-70 de las
madres son portadoras de la mutacioacuten
TRATAMIENTO
El tratamiento comuacuten a la mayoriacutea de las distrofias musculares tiene por objetivo mejorar la calidad
de vida prevenir complicaciones y mantener la deambulacioacuten autoacutenoma el mayor tiempo posible Se
basa principalmente en mantener vida activa enfatizando posturas adecuadas y prevencioacuten de
contracturas y evitar sobrepeso y reposo prolongado Es importante mantener escolaridad con las
adaptaciones curriculares necesarias La terapia fiacutesica se dirige a preservar la fuerza muscular y
prevenir contracturas capacitando a los padres para la realizacioacuten de ejercicios de elongacioacuten
diariamente e indicando uso nocturno de oacutertesis tibio-peroneas para prevenir el equinovaro y oacutertesis
isquio-pie para mantener la marcha seguacuten requerimiento Entrenamiento en fuerza o programas de
ejercicio aeroacutebico pueden mejorar la funcioacuten muscular y cardiorespiratoria y evitar la atrofia por
desuso sin embargo el ejercicio excesivo puede causar progresioacuten maacutes raacutepida de la enfermedad
El tratamiento quiruacutergico incluye tenotomiacuteas para correccioacuten de contracturas (debe ser evaluado
cuidadosamente por riesgo de deterioro asociado a reposo y posibilidad de hipertermia maligna) y
correccioacuten quiruacutergica de escoliosis La ventilacioacuten asistida no invasiva nocturna o permanente en
pacientes con hipoventilacioacuten sintomaacutetica mejora la calidad de vida y aumenta la supervivencia
Los corticoesteroides son hasta el momento el uacutenico tratamiento que modifica la evolucioacuten natural de
la enfermedad aumentando el tiempo de marcha autoacutenoma dos antildeos en promedio y con efecto
positivo en funcioacuten pulmonar y cardiaca Los corticoesteroides maacutes utilizados son la prednisona y el
deflazacort No existe consenso sobre la edad de inicio y o de suspensioacuten del tratamiento o el
esquema a emplear La Academia Americana de Neurologiacutea basada en estudios controlados
randomizados recomienda 075 mgkgdiacutea de prednisona o 09 mgkg diacutea de deflazacort similares
en su efectividad El esquema intermitente 10 diacuteas con y 10 diacuteas sin tratamiento no ha sido estudiado
adecuadamente
El rol de la suplementacioacuten de calcio y vitamina D es auacuten controversial Se recomienda adecuar la
dieta y exposicioacuten al sol para mejor aporte de Calcio y vitamina D y suplementar esta uacuteltima si la
concentracioacuten seacuterica cae bajo 20 nglt No hay evidencia que apoye el uso profilaacutectico de
bifosfonatos pero si estaacuten indicados en presencia de fractura vertebral
Actualmente existen protocolos de investigacioacuten que apuntan a la modificacioacuten de la expresioacuten geacutenica
pre-ARNm en los transcritos anormales producto de la mutacioacuten en el gen DMD Las dos estrategias
representativas de este enfoque son la lsquoomisioacuten o salto del exoacutenrsquo (exon skipping) y la lsquoomisioacuten o
translectura del codoacuten de parorsquo (stop codon read through) o la modulacioacuten farmacoloacutegica de otros
genes que influyen en el fenotipo distroacutefico como la utrofina o la miostatina
ESCOLARIDAD
26
Un aspecto frecuentemente considerado erroacuteneamente de baja prioridad es la insercioacuten escolar de los
nintildeos Es importante mantener escolaridad con las adaptaciones curriculares y apoyo psicoloacutegico
necesarios de acuerdo al perfil cognitivo y siacutentomas asociados y tratamiento de trastornos del
aprendizaje El Trastorno por Deacuteficit de Atencioacuten con o sin hiperactividad es muy frecuente y requiere
tratamiento ambiental y farmacoloacutegico apropiado
DISTROFIA MUSCULAR DE BECKER
La edad de inicio de los siacutentomas es entre los cinco y los quince antildeos con una edad promedio de 12
antildeos El compromiso cliacutenico es menor con afectacioacuten cardiacuteaca y cognitiva no tan comunes o tan
graves como en distrofia de Duchenne La escoliosis es infrecuente y las contracturas habitualmente
se reducen soacutelo al tendoacuten de Aquiles Los pacientes con distrofia de Becker mantienen la marcha maacutes
allaacute de los 16 antildeos y hasta la edad adulta El fallecimiento es secundario a insuficiencia respiratoria o
miocardiopatiacutea entre los 30 y 60 antildeos con un promedio a los 40 antildeos El espectro incluye pacientes
con estudios geneacutetico moleculares o de distrofina positivos y con inicio de los siacutentomas despueacutes de los
40 antildeos estos pacientes se clasifican como DMB benigna
El patroacuten de compromiso muscular es similar a la DMD con compromiso inicial de cintura peacutelvica y
cuaacutedriceps e hipertrofia de pantorrillas El compromiso de miembros superiores es maacutes tardiacuteo
alrededor de los 30 antildeos Aproximadamente el 25 de casos se presentan con dolor o calambres de
las pantorrillas durante el ejercicio El valor de CK estaacute muy aumentado El diagnostico diferencial es
con las distrofias de las cinturas en los casos sin historia familiar
Otras formas de presentacioacuten de las Distrofinopatiacuteas incluyen miocardiopatiacutea dilatada mialgias y
calambres con el ejercicio miopatiacutea aislada del cuaacutedriceps y portadoras sintomaacuteticas de distrofia
muscular de Duchenne y Becker Las portadoras de DMD pueden tener miocardiopatiacutea dilatada o
alteraciones cardiacuteaca subcliacutenicas
DISTROFIAS NO DISTROFINOPAacuteTICAS
DISTROFIAS DE CINTURAS
Son un grupo extenso de enfermedades que comparten la presencia de debilidad proximal en cintura
escapular yo peacutelvica de caraacutecter progresivo pero con cliacutenica muy variable aunque habitualmente la
musculatura facial y bulbar estaacuten preservadas La prevalencia es de 2100000 habitantes afectando a
hombres y mujeres La mayoriacutea son autosoacutemicas recesivas aunque tambieacuten hay descritas autosoacutemicas
dominantes (LGMD1) En general estas enfermedades afectan proteiacutenas estructurales de la ceacutelula
muscular que anclan el aparato contraacutectil al sarcolema de la ceacutelula y eacuteste con la matriz extracelular El
fallo de este sistema provoca que la ceacutelula sea sensible al estreacutes mecaacutenico durante la contraccioacuten
muscular y lleva a su ruptura Sin embargo en la LGMD tipo 2A la mutacioacuten afecta a una proteasa
citoplasmaacutetica denominada calpaiacutena La peacuterdida de fuerza muscular se inicia a edades muy variables
en los distintos cuadros desde los 3 hasta los 40 antildeos Algunas se acompantildean de miocardiopatiacutea y
habitualmente las cifras de CK estaacuten elevadas Existen formas graves que han sido agrupadas bajo el
nombre de ldquodistrofia muscular autosoacutemica recesiva de la infanciardquo (DMAR) que aun siendo
geneacuteticamente heterogeacuteneas no difieren fenotiacutepicamente Tienen cliacutenica semejante a la DMD pero
ambos sexos estaacuten afectados con gravedad y curso variable incluso en una misma familia Se inician
precozmente en la infancia perdiendo la marcha alrededor de los 10 antildeos La pseudohipertrofia de
pantorrillas es frecuente el desarrollo cognitivo es normal y fallecen hacia los 20 antildeos La CPK estaacute
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aumentada 10 a 50 veces la biopsia muestra signos distroacuteficos inespeciacuteficos y el diagnoacutestico se
establece en la actualidad mediante determinacioacuten de algunas de las proteiacutenas asociadas a distrofina
especialmente componentes del complejo sarcoglicano por lo que estas formas son llamadas
ldquosarcoglicanopatiacuteasrdquo
DISTROFIA FACIO ESCAPULO HUMERAL O ENFERMEDAD DE LANDOUZY ndashDEJERINE
La forma claacutesica se hereda en forma autosoacutemica dominante y el gen ha sido mapeado a 4q35 Su
presentacioacuten es extremadamente variable en su severidad y edad de inicio
La forma infantil con frecuencia esporaacutedica se inicia en los primeros antildeos y es raacutepidamente
progresiva con gran debilidad facial e inexpresividad La debilidad que puede ser asimeacutetrica
progresivamente compromete la cintura escapular y posteriormente pelviana con hiperlordosis
lumbar y desviacuteo anterior de la pelvis En ocasiones se asocia a epilepsia retardo mental e hipoacusia
DISTROFIA DE EMERY DREYFUSS
Se caracteriza cliacutenicamente por atrofia muscular y debilidad en una distribucioacuten escaacutepulo-peroneal
Generalmente se inicia en los brazos con debilidad del biacuteceps y triacuteceps con preservacioacuten relativa de
los muacutesculos deltoides que evoluciona posteriormente con debilidad distal de extremidades
inferiores Contracturas a nivel de codos y tendones de Aquiles con marcha en puntas de pies o
ocurren precozmente seguidas por contracturas de la columna vertebral con espina riacutegida La
miocardiopatiacutea es muy frecuente presentaacutendose con bloqueo auriculoventricular que puede llevar
muerte suacutebita en aproximadamente el 50 de los individuos afectados generalmente en la adultez
temprana
Existen dos formas geneacuteticas La maacutes frecuente es la recesiva ligada al cromosoma X relacionada a
una mutacioacuten en el gen de la proteiacutena de la membrana nuclear Emerina en Xq28 y una forma
autosoacutemica habitualmente dominante asociada a mutaciones en el cromosoma 1q21 que codifica
para Lamina AC constituyente fundamental de la lamina nuclear
DISTROFIAS MUSCULARES CONGEacuteNITAS
Es un grupo heterogeacuteneo de enfermedades caracterizadas por hipotoniacutea debilidad muscular y
contracturas presentes desde el nacimiento o de aparicioacuten dentro del primer antildeo de vida asociados a
cambios distroacuteficos en la biopsia muscular Se excluyen otras miopatiacuteas congeacutenitas del recieacuten nacido
como tambieacuten la distrofia miotoacutenica congeacutenita La creatinkinasa puede estar normal o elevada y la
electromiografiacutea es miopaacutetica Existe una forma claacutesica y otras asociadas a alteraciones oculares
(corneales cataratas displasias retinianas) y malformaciones cerebrales como los siacutendromes de
Walker-Warburg y Muacutesculo ndash oacuteculo ndash cerebro y la DMC de Fukuyama de alta prevalencia en Japoacuten
que se asocia a alteraciones tipo paquigiria y polimicrogiria Las formas con deacuteficit de laminina alfa-2
(merosina) proteiacutena constituyente de la matriz extracelular seriacutean maacutes severas y puede asociarse
alteracioacuten difusa de la sustancia blanca cerebral
El conocimiento en geneacutetica y biologiacutea molecular de las DMCs han progresado raacutepidamente siendo la
clasificacioacuten continuamente actualizada accesible en httpwwwmusclegenetableorg Las DMC mas
frecuentes se resumen en la TABLA 14
TABLA 14 TIPOS MAS COMUNES DE DMC
1 Alteraciones en el complejo distrofinaglicoproteiacutenas ndash matiz extracelular
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- DMC con deficiencia del merosina (tipo 1A )
2 Alteraciones del colaacutegeno VI
- Tipo Ullrich y miopatiacutea de Bethlem
3 Alteraciones de la glicosilacioacuten de alfa-distroglicanos
- DMC fukuyama
- ldquoMuacutesculo-ojo-cerebrordquo
- Siacutendrome del Walker-Warburg
- Tipo 1C
- Tipo 1D
4 Deficiencia de alfa 7 integrina
5 Sin relacioacuten con complejo distrofinaglicoproteiacutenas ndash matiz extracelular
- DMC con columna vertebral riacutegida
- CMD1B
- CMD con deficiencia de lamina AC
El pronoacutestico en todas estas formas es pobre con fallecimiento en la infancia o adolescencia
DISTROFIA MIOTOacuteNICA
Se conocen dos tipos de DM La distrofia miotoacutenica tipo 1 (DM1) o enfermedad de Steinert y la
distrofia miotoacutenica tipo 2 (DM2) denominada PROMM o miopatiacutea proximal miotoacutenica de rara
ocurrencia en la nintildeez
DISTROFIA MIOTOacuteNICA DE STEINERT
Es la maacutes frecuente de las distrofias musculares en el adulto con una prevalencia estimada de 24 a
55 por 100000 habitantes Constituye un trastorno multisisteacutemico heredado en forma autosoacutemica
dominante causado por la expansioacuten anormal de un triplete inestable de bases formado por Citosina
Timina y Guanina (CTG) en la regioacuten 3rsquo no traducida del gen DMPK que codifica una proteinkinasa
que se expresa en el muacutesculo esqueleacutetico (miotonina proteinkinasa) El gen estaacute localizado en el
cromosoma 19q13
El nuacutemero de repeticiones es de 5 a 37 en individuos normales de 50 a 70 en pacientes levemente
afectados y maacutes de 2000 en severamente afectados Individuos con expansiones entre 38 y 49 se
consideran portadores asintomaacuteticos de una premutacioacuten pero los alelos DMPK con maacutes de 37 CTG
repetidos son inestables y se pueden expandir en longitud durante la meiosis y mitosis determinando
mosaicismo somaacutetico y el fenoacutemeno de ldquoanticipacioacutenrdquo en que se produce un aumento de la
severidad cliacutenica en los miembros afectados en generaciones sucesivas
Existe evidencia que el pre-mARN transcripto del gen DMPK forma inclusiones en el nuacutecleo y es
directamente toacutexico provocando un empalme (splicing) anormal de transcripciones de ARNm de otros
genes por compromiso dos familias de proteiacutenas empalmadoras de ARN especiacuteficas a CUG CUGBP1
(CUG binding protein 1) y MNBL (Muscleblind) explicando la afectacioacuten de otros sistemas Se ha
demostrado empalme (splicing) aberrante de Receptor de insulina Canal de Cloro CLCN1 Troponina
cardiaca RYR1 (receptor de rianodina) MTMR1 (myotubularin-related1) SERCA
(sarcoplasmicendoplasmic reticulum Ca2+-ATPase) probablemente asociados al compromiso
muscular receptor N-metil-d-aspartato (NMDAR1) y proteiacutenas Tau y APP (proteiacutena precursora
amiloide) al compromiso del sistema nervioso central
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CARACTERIacuteSTICAS CLIacuteNICAS
La distrofia miotoacutenica de Steinert se caracteriza por miotoniacutea (dificultad en la relajacioacuten del muacutesculo
luego de su contraccioacuten) y debilidad muscular predominantemente distal cervical y facial La miotoniacutea
puede evidenciarse por la contraccioacuten vigorosa o percutiendo muacutesculos del antebrazo eminencia
tenar o lengua Se asocia a compromiso del muacutesculo liso del sistema nervioso central y endocrino
ojo hueso piel aparato respiratorio sistema inmune y hematopoyeacutetico Los nintildeos tienen con
frecuencia dificultades de aprendizaje y atencioacuten trastornos del lenguaje y encopresis En el adulto se
advierten signos como calvicie cataratas trastornos de la conduccioacuten cardiaca hipogonadismo
hipersomnia trastornos de personalidad y bajo coeficiente intelectual En el estudio diagnoacutestico
destaca presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (no siempre detectables en el nintildeo
pequentildeo) y cambios miopaacuteticos con atrofia de fibras tipo I masas sarcoplaacutesmicas y fibras en anillo en
la biopsia muscular la que ha sido reemplazada por el estudio geneacutetico molecular buscando la
expansioacuten anormal del triplete inestable CTG
DISTROFIA MIOTOacuteNICA CONGEacuteNITA
Praacutecticamente siempre transmitida por la madre dos tercios de las madres afectadas tienen siacutentomas
miacutenimos o ausentes y generalmente no han sido diagnosticadas Se manifiesta en el recieacuten nacido por
hipotoniacutea global insuficiencia respiratoria y trastorno de alimentacioacuten o alteraciones ortopeacutedicas
como pie Bot y al examen destaca diplejia facial con boca en V invertida y debilidad generalizada La
EMG generalmente no muestra descargas miotoacutenicas y la biopsia es inespeciacutefica Es frecuente la
presencia de macrocefalia con ventriacuteculomegalia no hipertensiva El diagnoacutestico se establece sobre la
base de la cliacutenica del nintildeo y examen cliacutenico y electrofisioloacutegico de la madre y al estudio geneacutetico
molecular La gran mayoriacutea evoluciona con retardo mental moderado a severo deacuteficit atencional
escoliosis La hipotoniacutea debilidad y compromiso respiratorio mejoran con el desarrollo pero sin una
recuperacioacuten completa La miotoniacutea se hace manifiesta despueacutes de los 6 antildeos
TRATAMIENTO
Se basa en medidas generales comunes a miopatiacuteas y medidas maacutes especiacuteficas relacionadas a la
sintomatologiacutea presente
La expectativa de vida en DM1 es de 53 antildeos la mayoriacutea fallece de compromiso cardiorrespiratorio
taquiarritmias y bloqueos de conduccioacuten cardiacuteaca pueden ser responsables de hasta 30 de los
fallecimientos algunos de las cuales pueden prevenirse con la insercioacuten temprana de marcapasos o
desfibriladores Se recomienda evaluacioacuten cardioloacutegica anual auacuten en pacientes asintomaacuteticos
La presencia de fatiga y somnolencia excesiva requieren un estudio de suentildeo que permite definir la
necesidad de asistencia ventilatoria no invasiva nocturna Si los siacutentomas persisten o el estudio de
suentildeo es normal se pueden utilizar estimulantes de CNS (modafinilo anfetamina o metilfenidato)
Pese a que la incidencia de diabetes probablemente no es mayor en DM1 que en poblacioacuten general es
frecuente la intolerancia a la glucosa
Los siacutentomas gastrointestinales disfagia diarrea o constipacioacuten y encopresis requieren manejo de
dieta y teacutecnicas de alimentacioacuten
En los nintildeos es necesario hacer intervencioacuten escolar para lograr integrarlos a educacioacuten regular
MIOTONIacuteA
Las principales drogas sometidas a ensayos cliacutenicos para la miotoniacutea son bloqueadores de canales de
sodio (mexiletina fenitoiacutena procainmida) antidepresivos triciacuteclicos benzodiacepinas antagonistas
del calcio taurina y prednisolona y han sido objeto de una revisioacuten Cochrane La mayoriacutea de los
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pacientes no estaacuten limitados por la miotoniacutea y rechazan el uso de medicamentos potencialmente
arritmogeacutenicos
TERAPIA GEacuteNICA
Los avances en la comprensioacuten de los mecanismos moleculares implicados en la distrofia miotoacutenica
han conducido a nuevos enfoques para tratamientos maacutes concretos y eficaces El desarrollo de
tratamientos moleculares especiacuteficos ha logrado gran eacutexito in vitro y en modelos animales
MIOPATIacuteAS CONGEacuteNITAS
Las miopatiacuteas congeacutenitas (MC) son un grupo de enfermedades neuromusculares frecuentemente
hereditarias y geneacuteticamente heterogeacuteneas que se presentan comuacutenmente en la infancia con
hipotoniacutea y debilidad muscular Son en general poco o lentamente progresivas y presentan
alteraciones morfoloacutegicas estructurales en la biopsia muscular que son caracteriacutesticas si no
patognomoacutenicas Estas alteraciones se asocian en un nuacutemero importante de casos a predominio de
fibras tipo I yo a hipotrofia de eacutestas Este grupo de enfermedades ha sido reconocido y caracterizado
gracias a la aplicacioacuten de teacutecnicas enzimohistoquiacutemicas y microscopiacutea electroacutenica conocieacutendose en la
actualidad maacutes de 40 de estos trastornos algunos de ellos muy infrecuentes cuya identidad es auacuten
controversial No obstante su inicio generalmente precoz y curso no progresivo existen formas de
inicio tardiacuteo por ejemplo en la miopatiacutea nemaliacutenica y curso raacutepidamente fatal como en formas de
miopatiacutea nemaliacutenica yo miotubular
Desde el punto de vista cliacutenico a la hipotoniacutea y debilidad muscular generalizada se asocian dificultades
en la succioacuten llanto deacutebil complicaciones respiratorias y retraso en el desarrollo motor Es
caracteriacutestica la debilidad de muacutesculos faciales y extraoculares ptosis palpebral dismorfias aspecto
marfanoide paladar ojival deformidades esqueleacuteticas contracturas luxacioacuten congeacutenita de cadera
compromiso cardiacuteaco mialgias sindrome de espina riacutegida e hipertermia maligna No existen
caracteriacutesticas cliacutenicas especiacuteficas de cada MC si bien hay algunos elementos que se asocian maacutes
frecuentemente a algunos de estos cuadros Por ejemplo el compromiso extraocular es maacutes frecuente
en la miopatiacutea miotubular la insuficiencia respiratoria en la nemaliacutenica y la luxacioacuten de cadera y
contracturas en la enfermedad del Foco Central (Central Core)
Los reflejos osteotendiacuteneos estaacuten disminuidos o ausentes la creatinfosfokinasa (CPK) es normal o
levemente aumentada y la electromiografiacutea muestra un patroacuten miopaacutetico inespeciacutefico
La biopsia muscular es esencial para el diagnoacutestico y debe ser efectuada con teacutecnicas histoquiacutemicas y
microscopiacutea electroacutenica
El pronoacutestico es en general benigno una vez que superan la etapa precoz de dificultades respiratorias y
alimentacioacuten
Existe gran heterogeneidad fenotiacutepica incluso dentro de una misma familia asiacute hay familiares
afectados sin siacutentomas significativos en los que el examen cliacutenico revela alteraciones leves y la biopsia
muestra hallazgos caracteriacutesticos
MIOPATIacuteA NEMALIacuteNICA
Su nombre deriva del griego ldquonemardquo que significa hilo dado que la caracteriacutestica central en la biopsia
es la presencia de hilos o bastoncitos en posicioacuten subsarcolemal o central en la fibra muscular La
alteracioacuten geneacutetica se ha localizado en el cromosoma 1q21-q23 heredaacutendose generalmente en forma
autosoacutemica dominante con penetrancia variable
Puede presentarse como forma neonatal grave con debilidad generalizada artrogriposis compromiso
de bulbar trastorno de alimentacioacuten insuficiencia respiratoria y bronconeumonias recurrentes que
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pueden causar la muerte dentro del primer antildeo de vida Una segunda forma maacutes leve se presenta en
el lactante con retraso en la adquisicioacuten de hitos motores debilidad de predominio proximal facies
miopaacutetica paladar ojival cifosis displasia de caderas o pie cavo Se han descrito ademaacutes formas
intermedias y de inicio en el adulto con compromiso cardiaco prominente que probablemente
corresponde a una entidad separada Se han identificado varios genes involucrados en la MN El gen
TPM3 en Cr1q21 que codifica la alfa tropomiosina y es responsable de la forma autosoacutemica
dominante NEB en 2q2122 que codifica la nebulina y se relaciona con las formas recesivas claacutesicas
ACTA1 que codifica la alfa actina TPM2 la beta tropomiosiona y TNNT1 la troponina T
MIOPATIacuteA DEL FOCO CENTRAL (Central Core)
Se caracteriza por la presencia en los sarcoacutemeros de fibras de tipo 1 de zonas (cores) que no se tintildeen
con tinciones oxidativas (NADH SDH y COX) predominantemente centrales pero ocasionalmente
pueden ser exceacutentricas en ubicacioacuten y extenderse a lo largo del eje de las fibras musculares a traveacutes
de varios sarcoacutemeros
Se hereda habitualmente en forma autosoacutemica dominante El gen principal asociado con este
trastorno es el gen del receptor de rianodina (RYR1) en el cromosoma 19q13 que tambieacuten estaacute
vinculado a hipertermia maligna (HM) Tanto HM como enfermedad del foco central son trastornos de
canales de liberacioacuten de calcio y los pacientes tienen riesgo de HM porque hay mutaciones que
causan ambos fenotipos
Se presenta con retraso motor hipotoniacutea y debilidad en el lactante o preescolar No hay compromiso
bulbar ni facial y tampoco atrofia muscular Se asocian alteraciones esqueleacuteticas como pie cavo
escoliosis luxacioacuten de cadera y contracturas en extremidades La susceptibilidad especial de estos
pacientes a hipertermia maligna debe tenerse en cuenta cuando deben ser sometidos a
intervenciones quiruacutergicas
MIOPATIacuteA CENTRONUCLEAR O MIOTUBULAR
La miopatiacutea Centronuclear (MCN) comprende un grupo de miopatiacuteas congeacutenitas definidas
patoloacutegicamente por la presencia de nuacutecleos centrales en una alta proporcioacuten de fibras musculares
Las caracteriacutesticas cliacutenicas y antecedentes geneacuteticos son heterogeacuteneos Existe una forma ligada al
cromosoma X (OMIM 310400) una autosoacutemica recesiva (255200 OMIM) y formas autosoacutemicas
dominantes (160150 OMIM) El teacutermino miopatiacutea miotubular fue usado previamente debido a las
similitudes morfoloacutegicas con miotubos fetales sin embargo en la actualidad este teacutermino se reserva
para la forma de inicio neonatal grave asociada a antecedentes de polihidroamnios y disminucioacuten de
movimientos fetales con debilidad severa y compromiso de muacutesculos respiratorios que lleva a
fallecimiento en un nuacutemero importante de casos La EMG y CPK pueden ser normales El diagnostico
diferencial maacutes importante es con la Distrofia Miotoacutenica Congeacutenita
La MNC recesiva y dominante se caracteriza por desarrollo motor retrasado cara fina y alargada con
ptosis y oftalmoparesia facies miopaacutetica debilidad de predominio proximal y de flexores de cuello y
frecuentemente deformidades de los pies
MIOPATIacuteA POR DESPROPORCIOacuteN CONGEacuteNITA DE TIPOS DE FIBRAS (DCTF)
La DCTF es una miopatiacutea no progresiva generalmente de herencia autosoacutemica recesiva que se
manifiesta por hipotoniacutea congeacutenita y debilidad muscular de intensidad variable Aunque infrecuente
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puede presentarse en forma grave con insuficiencia respiratoria y muerte precoz Puede existir
compromiso facial generalmente leve artrogriposis y luxacioacuten congeacutenita de cadera
Se describe claacutesicamente que estos pacientes mejoran con la edad lo que se ha atribuido a hipertrofia
ldquocompensatoriardquo de las fibras tipo 2 La caracteriacutestica histoloacutegica que define esta miopatiacutea es el
predominio de fibras tipo I y la diferencia desproporcionada (mayor al 45) de tamantildeo entre las
fibras de tipo I y las de tipo II
Estos hallazgos patoloacutegicos se han descrito asociados a otras enfermedades neuromusculares y
tambieacuten por lesiones del sistema nervioso central lo que hace discutible su validez como entidad
nosoloacutegica
OTRAS MIOPATIacuteAS CONGEacuteNITAS
Basaacutendose en la histoquiacutemica y microscopiacutea electroacutenica se han identificado una serie de otras MC cuyo
diagnoacutestico es esencialmente histopatoloacutegico
Otras miopatiacuteas de menor frecuencia son miopatiacuteas de focos muacuteltiples (multicore) miopatiacutea de
agregados tubulares de cuerpos de huellas dactilares de cuerpos esferoides de cuerpos reductores
sarcotubular por lisis miofibrilar relacionadas a desmina etc constituyendo en la actualidad maacutes de
40 tipos que auacuten estaacuten en investigacioacuten y son motivo de controversia
MIOPATIacuteAS METABOacuteLICAS
En reposo la mayor parte de la energiacutea para el muacutesculo esqueleacutetico proviene de la oxidacioacuten de aacutecidos
grasos Durante la contraccioacuten muscular la energiacutea es provista inicialmente por ATP y fosfocreatina
contenidos en el muacutesculo y luego por carbohidratos y liacutepidos y en menor grado por aminoaacutecidos
Alteraciones en alguna de estas viacuteas generadoras de energiacutea a nivel muscular dan origen a las
miopatiacuteas metaboacutelicas
Aparte del sustrato energeacutetico la contraccioacuten muscular oacuteptima requiere de la presencia de iones
siendo los maacutes importantes el calcio sodio potasio y cloro Alteraciones en la concentracioacuten de estos
iones o en sus canales ioacutenicos son causa de siacutentomas constituyendo las llamadas ldquocanalopatiacuteasrdquo
Las miopatiacuteas metaboacutelicas se manifiestan por tres siacutendromes cliacutenicos siacutentomas permanentes
(debilidad muscular progresiva) siacutentomas episoacutedicos o de disfuncioacuten muscular intermitente o
siacutendromes en que coexisten ambos tipos de siacutentomas Pueden clasificarse en primarias (Trastornos del
metabolismo del glicoacutegeno del metabolismo de los liacutepidos y mitocondriopatiacuteas y trastornos de canales
ioacutenicos) y secundarias (endocrinas por drogas infecciosas y asociadas a trastornos sisteacutemicos y
enfermedades carenciales)
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL GLICOacuteGENO
Los trastornos del metabolismo del glicoacutegeno son causados por defectos enzimaacuteticos en la
degradacioacuten del glicoacutegeno y su acumulacioacuten en hiacutegado muacutesculo o en forma generalizada seguacuten la
localizacioacuten de la enzima deficiente Las glicogenosis que afectan el muacutesculo se presentan
cliacutenicamente como hipotoniacutea y debilidad muscular o intolerancia al ejercicio con mialgias calambres o
mioglobinuria
Las glicogenosis maacutes frecuentes en la infancia son
1 GLICOGENOSIS TIPO II DEacuteFICIT DE MALTASA ACIDA
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Es la forma maacutes grave de glicogenosis y su forma claacutesica la enfermedad de Pompe se inicia en el
recieacuten nacido y se manifiesta por severa hipotoniacutea y debilidad muscular generalizada macroglosia
hepatomegalia cardiomegalia masiva compromiso respiratorio e insuficiencia cardiacuteaca que llevan a
fallecimiento antes de los 2 antildeos de edad La biopsia muscular muestra una miopatiacutea vacuolar PAS-
positiva con distorsioacuten del patroacuten miofibrilar normal La herencia es autosoacutemica recesiva y el gen ha
sido localizado en el cromosoma 17q23-q25
2 GLICOGENOSIS TIPO V DEFICIENCIA DE FOSFORILASA
La glicogenosis tipo V o enfermedad de Mc Ardle se manifiesta con calambres desencadenados por el
ejercicio generalmente en edad preescolar La biopsia muestra ausencia de fosforilasa muscular y
exceso de glicoacutegeno con tincioacuten de PAS y microscopiacutea electroacutenica
3 GLICOGENOSIS TIPO VII DEFICIENCIA DE FOSFOFRUCTOKINASA
La cliacutenica es ideacutentica a la enfermedad de Mc Ardle sin embargo hay casos atiacutepicos con debilidad
congeacutenita contracturas retardo mental y opacidades corneales
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LOS LIacutePIDOS
Los defectos en la oxidacioacuten de aacutecidos grasos pueden manifestarse como descompensacioacuten
metaboacutelica aguda con relacioacuten al ayuno compromiso croacutenico en tejidos dependientes de oxidacioacuten de
aacutecidos grasos episodios recurrentes de hipoglicemia hipocetoacutesica o alteraciones en la cantidad de
carnitina total o esterificada
TRASTORNOS DEL SISTEMA DE LA CARNITINA
Los sistemas enzimaacuteticos relacionados a la L-carnitina permiten la transferencia de los aacutecidos grasos
de cadena larga desde el citoplasma a la matriz mitocondrial para su beta-oxidacioacuten
Se pueden dividir en
deficiencias primaria (muscular renal sisteacutemica) y secundaria de carnitina
deficiencia de Carnitina-palmitoyl - transferasa (CPT) I y II
deficiencia de Carnitina-acylcarnitina translocasa
DEFICIENCIA PRIMARIA DE CARNITINA Se produce una disminucioacuten de oxidacioacuten de aacutecidos grasos con
aumento en la formacioacuten de trigliceacuteridos Se presenta en una forma miopaacutetica con hipotoniacutea y
debilidad proximal de inicio entre el primer antildeo y la segunda deacutecada de vida de progresioacuten lenta con
cardiomiopatiacutea e insuficiencia cardiaca congestiva La forma sisteacutemica puede iniciarse en la lactancia
con fatigabilidad voacutemitos dolor abdominal y compromiso pondoestatural Cursa con episodios de
hipoglicemia no cetoacutesica y encefalopatiacutea episoacutedica El muacutesculo presenta depoacutesito de liacutepidos por
acumulacioacuten de trigliceacuteridos Se trata con glucosa intravenosa dieta pobre en grasas L-carnitina y
evitacioacuten de ayuno
DEFICIENCIA DE CARNITINA - PALMITOYLTRANSFERASA II (CPT II )
La deficiencia CPT II es el trastorno del metabolismo lipiacutedico maacutes frecuente en el muacutesculo Existen 2
formas una maacutes comuacuten benigna o muscular claacutesica (de inicio tardiacuteo) y una forma grave infantil con
compromiso hepaacutetico y cardiacuteaco
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DEFICIENCIA DE CPT I
La deficiencia de CPT I similar a la deficiencia de CPT II en su forma infantil cursa con episodios
caracterizados por encefalopatiacutea hepatomegalia grasa acidosis tubular renal proximal yo distal
hipoglicemia hipocetoacutesica hiperamonemia leve aumento de transaminasas y aacutecidos grasos libres sin
debilidad muscular ni cardiomiopatiacutea
DEFICIENCIA DE CARNITINA ACILCARNITINA TRANSLOCASA (CACT)
Se presenta con convulsiones apnea y bradicardia del recieacuten nacido probablemente desencadenado
por ayuno evolucionando posteriormente con hipotoniacutea debilidad muscular y hepatomegalia
TRASTORNOS MITOCONDRIALES
Las alteraciones del metabolismo mitocondrial afectan especialmente tejidos con alta demanda
energeacutetica manifestaacutendose con siacutentomas de compromiso neuromuscular aislado o multisisteacutemico
(sistema nervioso central cardiacuteaco renal endocrino digestivo visual auditivo etc) en un mismo
individuo o en una misma familia
Existen siacutendromes con compromiso muscular predominante como la deficiencia de citocromo C Oxidasa
(COX) el S de Kearns Sayre y cuadros donde los signos de disfuncioacuten de SNC toman preponderancia
sobre los problemas musculares
Las combinaciones de siacutentomas configuran diversos siacutendromes denominados en base a los siacutentomas maacutes
prominentes y entre ellos destacan
1) Epilepsia Miocloacutenica con Fibras Rojas Rasgadas (MERRF)
Causado generalmente por mutacioacuten A8344G en el ADNmt se presenta a cualquier edad con
epilepsia miocloacutenica ataxia y miopatiacutea con presencia de una alteracioacuten caracteriacutestica en la
biopsia muscular como son las fibras rojas rasgadas (FRR) Se asocia habitualmente a demencia
neuropatiacutea perifeacuterica miopatiacutea atrofia oacuteptica sordera y disfuncioacuten tubular renal
2) MELAS (Encefalomiopatiacutea Mitocondrial con Acidosis Laacutectica y episodios tipo Accidentes
Vasculares Cerebrales) Se caracteriza por episodios tipo accidente cerebrovascular
generalmente en joacutevenes con acidosis laacutectica al menos durante el episodio asociado a veces a
miopatiacutea demencia o ambas En 80 de los casos el anaacutelisis geneacutetico en sangre confirma una
mutacioacuten del nucleoacutetido 3243 del RNA de transferencia con cambio de A por G (MELAS A3243G)
y en el 20 restante otras mutaciones
3) Oftalmoplejia externa progresiva croacutenica (CPEO)
Se caracteriza por ptosis palpebral y oftalmoparesia simeacutetrica de inicio insidioso asociada a
miopatiacutea proximal de curso lento y progresivo La oftalmoparesia es generalmente conjugada
especialmente de mirada vertical aunque puede haber diplopia transitoria
El teacutermino CPEO ndashplusrdquo alude a cuadros que presentan compromiso de otros tejidos aparte
de la musculatura extraocular
4) Siacutendrome de Kearns-Sayre (SKS)
Causado por deleciones del ADNmt se manifiesta por oftalmoplejia externa progresiva
retinopatiacutea pigmentaria de inicio antes de los 20 antildeos compromiso cerebeloso bloqueos de
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conduccioacuten cardiacuteaca (manifestados por siacutencope paro e insuficiencia cardiaca) e
hiperproteinorraquia (gt100 mgdL) Otras manifestaciones asociadas son retraso puberal talla
baja diabetes mellitus e hipoparatiroidismo En las neuroimaacutegenes pueden encontrarse
hipodensidades o calcificaciones en los ganglios de la base Los defectos de la conduccioacuten son
causa de muerte frecuente por lo que su diagnoacutestico es indicacioacuten de marcapaso
5) Neuropatiacutea Oacuteptica Hereditaria de Leber (LHON)
Puede manifestarse por disminucioacuten o peacuterdida de agudeza visual uni o bilateral de inicio entre los
20 y 30 antildeos en asociacioacuten variable con muacuteltiples otros siacutentomas temblor ataxia compromiso
cordonal posterior corticoespinal yo medular neuropatiacutea perifeacuterica distoniacutea sordera
deformidades esqueleacuteticas y encefalopatiacutea infantil El fenotipo variacutea seguacuten sexo y tipo de
mutacioacuten
5) Neuropatiacutea Ataxiay Retinitis Pigmentosa (NARP)
Se manifiesta por neuropatiacutea sensitiva retinitis pigmentosa ataxia cerebelosa y compromiso de
sistema nervioso central variable con retraso del desarrollo epilepsia yo demencia
6) Sindrome de Wolfram (DIDMOAD)
Manifestado por la asociacioacuten de diabetes insiacutepida diabetes mellitus insulino dependiente
atrofia oacuteptica y sordera
7) Sindrome Mioneurogastrointestinal (MNGIE) o tambieacuten conocido como POLIP por la asociacioacuten
de polineuropatiacutea oftalmoplejia leucoencefalopatiacutea y pseudo obstruccioacuten intestinal con diarreas
croacutenicas recurrentes Se han detectado en estos pacientes deleciones muacuteltiples del ADNmt y en el
anaacutelisis enzimaacutetico defectos del complejo I yo IV de la cadena respiratoria mitocondrial
8) Sindrome de Leigh o Encefalopatiacutea Necrotizante Subaguda
Se presenta en la infancia con regresioacuten del desarrollo psicomotor ataxia oftalmoplejia atrofia
oacuteptica nistagmus distoniacutea piramidalismo y anomaliacuteas respiratorias Se asocia a
hiperintensidades bilaterales de los ganglios basales cerebelo y troncoencefaacutelico en T2 en
resonancia magneacutetica Este cuadro puede ser causado por deficiencias en distintas enzimas y por
alteraciones geneacuteticas tanto en ADN nuclear como mitocondrial
Desde el punto de vista bioquiacutemico se han descrito diferentes manifestaciones asociadas a la deficiencia
de complejos enzimaacuteticos de la cadena respiratoria
1) ALTERACIONES DE LA CADENA RESPIRATORIA
a DEFICIENCIA DE COMPLEJO I puede presentarse mediante tres formas cliacutenicas una de ellas
de inicio neonatal con acidosis laacutectica hipotoniacutea debilidad cardiomiopatiacutea e insuficiencia
cardiopulmonar
b DEFICIENCIA DE COMPLEJO III una de sus formas de presentacioacuten es una encefalomiopatiacutea
con compromiso multisisteacutemico de inicio precoz con acidosis laacutectica e hipotoniacutea severa
generalizada
36
c DEFICIENCIA DE COMPLEJO IV CITOCROMO C OXIDASA (COX) Se manifiesta por hipotoniacutea
grave e insuficiencia respiratoria en periacuteodo de recieacuten nacido o lactancia precoz Se han
descrito formas benigna y fatal La deficiencia de COX se asocia al Siacutendrome de Leigh
2) DELECIONES MULTIPLES DE ADN MITOCONDRIAL (ADNMT)
Es un trastorno de la sentildealizacioacuten intergenoacutemica entre el ADN nuclear y el mitocondrial Se
caracteriza por una oftalmoplejia externa croacutenica progresiva intolerancia al ejercicio debilidad de
musculatura respiratoria y extremidades cataratas sordera endocrinopatiacuteas ataxia y muerte
precoz aunque deleciones parciales son compatibles con un curso maacutes benigno Cursa con
acidosis laacutectica y fibras rojas raiacutedas en la biopsia muscular
TRASTORNOS DE LOS CANALES IOacuteNICOS (CANALOPATIacuteAS)
Son causados por alteraciones en los canales de membranas celulares que regulan el paso de iones
Habitualmente se inician en la infancia aunque algunos tipos especiacuteficos como la Miotoniacutea Congeacutenita
de Thomsen y la Miotoniacutea Respondedora a Acetazolamida pueden ser evidentes en el recieacuten nacido
con blefaroespasmo tras el llanto o estornudo y dificultad para tragar liacutequidos friacuteos El diagnoacutestico se
basa en la presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (EMG) y el estudio de los padres
ya que ambos cuadros son de herencia dominante La Miotoniacutea Congeacutenita de Becker es un cuadro
similar pero de herencia recesiva
El tratamiento se basa en faacutermacos que reducen el aumento de excitabilidad de la membrana De las
muacuteltiples drogas probadas la Mexiletina es la droga de eleccioacuten y la Miotonia respondedora a
acetazolamida responde espectacularmente a eacuteste faacutermaco
PARAMIOTONIA CONGEacuteNITA (Enfermedad de Von Eulenburg)
Se caracteriza por miotoniacutea paradojal que aumenta con el ejercicio continuo Los siacutentomas se
presentan desde el nacimiento aunque las crisis de debilidad aparecen habitualmente cerca de la
adolescencia La electromiografiacutea muestra descargas miotoacutenicas auacuten a temperaturas normales
CONCLUSIONES
Aunque auacuten no existe un tratamiento curativo el conocimiento desarrollado en las uacuteltimas deacutecadas
sobre las enfermedades neuromusculares ha significado mejoras sustanciales en la vida de las
personas afectadas y es la base en la que actualmente se fundamentan practicas cliacutenicas y protocolos
de investigacioacuten que abordan una amplia base de enfoques que prometen terapias mas especificas en
estos cuadros
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14
Progresioacuten lt 4 semanas Disfuncioacuten autonoacutemica
LCR proteiacutena elevada (despueacutes de
la 1 a semana)
LCR ceacutelulas lt 20
Electrofisiologiacutea caracteriacutesticas de
desmielinizacioacuten
LABORATORIO
Es caracteriacutestica la elevacioacuten de la concentracioacuten de proteiacutenas en el liacutequido cefalorraquiacutedeo sin
aumento de celularidad (lt 10 ceacutelulas por mm3)
El estudio electrofisioloacutegico se considera indispensable para el diagnoacutestico ya que tiene implicancias
en el tratamiento y pronoacutestico Los signos electrofisioloacutegicos maacutes precoces son la ausencia de reflejo
H la disminucioacuten en la amplitud de los potenciales musculares evocados por electroestimulacioacuten
(CMAP) y bloqueo de conduccioacuten Posteriormente se produce enlentecimiento de la velocidad de
conduccioacuten mayor en segmentos proximales con prolongacioacuten de la latencia de la onda F La
presencia de fibrilaciones y ondas positivas se correlaciona con compromiso axonal Para el
diagnostico electrofisioloacutegico deben cumplirse los criterios de Delanoe y cols
La resonancia magneacutetica con gadolinio puede demostrar refuerzo de raiacuteces o nervios perifeacutericos en
algunos pacientes pero estos hallazgos no son especiacuteficos y no se requieren para el diagnoacutestico Su
indicacioacuten se relaciona maacutes bien al descarte de patologiacutea medular en casos atiacutepicos
NEUROPATIacuteA AXONAL MOTORA AGUDA (AMAN)
La Neuropatiacutea Axonal Motora Aguda corresponde a la forma epideacutemica descrita en China asociada
con Campylobacter Jejuni Se han ido reconociendo con mayor frecuencia casos esporaacutedicos en
paiacuteses occidentales especialmente Ameacuterica Latina donde podriacutean alcanzar a un 40 de los casos de
SGB Las diferencias cliacutenicas con la AIDP consisten en la ausencia de sintomatologiacutea sensitiva y
reflejos osteotendinosos en ocasiones conservados o incluso hiperactivos Los pacientes con la
forma axonal motora pura tienden a tener un mejor pronoacutestico y una recuperacioacuten similar a la AIDP
probablemente relacionado a degeneracioacuten distal de axones maacutes que a degeneracioacuten difusa El
tratamiento de eleccioacuten seriacutea la inmunoglobulina IV ya que se ha descrito falta de respuesta a la
plasmafeacuteresis
NEUROPATIacuteA AXONAL SENSITIVO MOTORA AGUDA (ASMAN)
Corresponde a la primera descripcioacuten del tipo axonal de Guillain Barre en 1986 por Feasby y cols que
generoacute controversia ya que hasta entonces solo se aceptaba la forma desmielinizante Es maacutes
frecuente en adultos con destruccioacuten axonal y recuperacioacuten lenta y parcial
SINDROME MILLER FISHER
Descrito en 1956 por C Miller Fisher se caracteriza por la presencia de ataxia de extremidades
arreflexia y oftalmoplejia externa Corresponde al 5 de los casos en adultos y 1 de los casos en
edad pediaacutetrica Mas del 90 de los casos tienen anticuerpos IgG antiganglioacutesido anti-GQ1b
15
PATOLOGIacuteA EN SGB
En la forma desmielinizante aguda (AIDP) existe inflamacioacuten focal y difusa con infiltracioacuten linfociacutetica y
de macroacutefagos afectando fibras sensitivas y motoras con mayor compromiso de raiacuteces y plexos
proximales adyacentes En estudios de autopsias en enfermedad de pocos diacuteas de evolucioacuten Hafer-
Macko y cols describen una activacioacuten del complemento en toda la superficie de la ceacutelula de
Schwann con posterior vacuolizacioacuten de la mielina La activacioacuten de complemento seriacutea consecuencia
de la adherencia de anticuerpos a epiacutetopos en la membrana mas externa de la ceacutelula de Schwann y
esta activacioacuten generariacutea apertura poros entrada de calcio a la ceacutelula y activacioacuten de enzimas
proteasas y fosfolipasas capaces de degradar las proteiacutenas de la mielina Lipopolisacaacuteridos aislados de
C Jejuni comparten epiacutetopos glicoconjugados con el nervio perifeacuterico incluyendo GM1 GQ1b y
GD1a
La patologiacutea de las formas axonales se caracteriza por no presentar inflamacioacuten El hallazgo principal
es la degeneracioacuten axonal El ataque inmune primario en estas formas parece estar dirigido a los
nodos motores de Ranvier exista o no degeneracioacuten axonal
En la ASMAN el ataque inmune se dirige a nodos de Ranvier de fibras motoras y sensitivas con la
misma secuencia de fenoacutemenos descritos para la AMAN
1) activacioacuten de complemento
2) adhesioacuten de macroacutefagos a los nodos
3) apertura de espacios periaxonales
4) migracioacuten de macroacutefagos a los espacios periaxonales
5) contraccioacuten axonal consecuente y degeneracioacuten axonal
DIAGNOacuteSTICO DIFERENCIAL
Se deben considerar cuadros frecuentes en nintildeos como poliomielitis (virus polio vacuna) o
infecciones virales que determinan cuadros tipo polio Si hay compromiso del sistema nervioso central
considerar la encefalomielitis aguda diseminada y si el curso se prolonga maacutes allaacute de las 4 semanas la
Poliradiculoneuritis desmielinizante inflamatoria croacutenica (CIDP) En cuadros con compromiso sensitivo
o esfinteriano grave o persistente debe descartarse una mielopatiacutea en primer teacutermino una
compresioacuten medular La peacuterdida temprana de reactividad pupilar debe hacer sospechar un Botulismo
Otros cuadros a considerar incluyen la Difteria Polirradiculopatiacutea de Lyme Porfiria (dolor abdominal
convulsiones psicosis) Miastenia Gravis Dermatomiositis aguda e intoxicacioacuten por oacutergano fosforados
TRATAMIENTO
Todo paciente debe ser hospitalizado en un centro con UCI y experiencia en el manejo de esta
patologiacutea La plasmafeacuteresis y las inmunoglobulinas intravenosas (IgG IV) han demostrado similar
eficacia acelerando la recuperacioacuten aunque no disminuyen la mortalidad En nintildeos por las
dificultades que plantea llevar a cabo una plasmafeacuteresis completa se acepta como tratamiento de
primera liacutenea la Inmunoglobulina IV en dosis total de 2 gramoskg de peso administradas en 2 a 5
diacuteas En el uso de plasmafeacuteresis se recomienda recambio plasmaacutetico de 4 sesiones (50mlkg cu) para
las formas moderadas a graves y 2 sesiones para las formas leves
16
La decisioacuten de tratar con plasmafeacuteresis o inmunoglobulinas depende del estado funcional Se
considera adecuado tratar incluso a los pacientes ambulantes pero que no logran caminar maacutes de 5
metros sin asistencia Los corticoides no mejoran la evolucioacuten respecto al placebo
Otras medidas de importancia incluyen cuidar posicionamiento prevenir la aparicioacuten de contracturas
y escaras y asegurar un aporte caloacuterico proteico adecuado
Un 30 de los pacientes requiere ventilacioacuten asistida un 85 se recupera ad integrum y la mortalidad
es de alrededor de un 5 a 15 Entre un 5-10 presentaraacuten una Polineuropatiacutea Desmielinizante
Inflamatoria Croacutenica
POLIRRADICULONEUROPATIacuteA CROacuteNICA DESMIELINIZANTE INFLAMATORIA (CIDP )
Es un cuadro comuacuten probablemente subdiagnosticado y tratable con una prevalencia estimada de
05 por 100000 nintildeos y 1 a 2 por 100000 adultos
La semejanza cliacutenica con la variedad aguda y los efectos beneficiosos del tratamiento
inmunomodulador apuntan a una patogenia inmunomediada El espectro de la presentacioacuten cliacutenica se
ha ampliado significativamente como tambieacuten las herramientas diagnoacutesticas y las opciones
terapeacuteuticas
La forma claacutesica se manifiesta por debilidad proximal y distal en ocasiones muy prominente proximal
con compromiso axial y de flexores de cuello pudiendo ser asimeacutetrica con hipo o arreflexia la
alteracioacuten sensitiva suele ser leve distal y de predominio en extremidades inferiores dolorosa o
restringida a umbrales de sensibilidad vibratoria Puede acompantildearse de alteraciones autonoacutemicas
como alteraciones miccionales o sindrome de Horner y en algunos casos de compromiso de sistema
nervioso central manifestado por papiledema mielopatiacutea o ataxia o puramente imagenoloacutegico con
alteraciones desmielinizantes en neuroeje
Este cuadro se instala en un periacuteodo mayor a 8 semanas separaacutendose asiacute del SGB La evolucioacuten
cliacutenica puede ser croacutenica recurrente maacutes frecuente en nintildeos monofaacutesica o progresiva en meses o
incluso antildeos
Los estudios de conduccioacuten muestran desmielinizacioacuten y existe elevacioacuten de proteiacutenas en el LCR La
Resonancia Magneacutetica de meacutedula espinal pueden mostrar captacioacuten multirradicular del medio de
contraste paramagneacutetico El diagnoacutestico se basa esencialmente en cliacutenica y electrofisiologiacutea siendo el
estudio de LCR y la Biopsia de Nervio controvertidos en cuando a su utilidad para el diagnoacutestico
III NEUROPATIacuteAS ASOCIADAS A CUADROS NEUROMETABOacuteLICOS YO NEURODEGENERATIVOS Pueden ser axonales o desmielinizantes y constituir un elemento prominente que permite orientar al
diagnoacutestico Las maacutes frecuentes se presentan en la TABLA 10
17
TRATAMIENTO
Medidas generales
Mantencioacuten de peso adecuado evitando sobrepeso
Kinesiterapia destinada a fortalecer musculatura proximal y prevenir contracturas
Uso de zapatos adecuado oacutertesis tibioperoneas o cirugiacuteas correctivas (tenotomiacutea de Aquiles
artrodesis)
Medidas especiacuteficas (seguacuten la causa)
- Consejo geneacutetico en las Neuropatiacuteas hereditarias
- Inmunoglobulina hiperinmune y plasmafeacuteresis en Guillain Barreacute
- Corticoesteroides Inmunoglobulina hiperinmune y plasmafeacuteresis en la Polineuropatiacutea Croacutenica
Desmielinizante Inflamatoria
- Tratamiento del cuadro de base en las neuropatiacuteas asociadas a trastornos inmunoloacutegicos y
metaboacutelicos
- Suspender exposicioacuten al toacutexico en las neuropatiacuteas de ese origen
ENFERMEDADES DE LA UNION NEUROMUSCULAR
Pueden dividirse en trastornos adquiridos como la Miastenia Gravis la Miastenia neonatal transitoria
y el Botulismo Infantil y hereditarios que comprenden los Siacutendromes Miasteacutenicos Congeacutenitos
SINDROMES MIASTEacuteNICOS CONGEacuteNITOS (TABLA 11)
Aunque poco frecuentes la presencia de siacutentomas miasteacutenicos en un nintildeo debe hacer plantear esta
posibilidad y considerarlos en el diagnoacutestico diferencial del recieacuten nacido hipotoacutenico y algunos casos
de artrogriposis
TABLA 10 NEUROPATIacuteAS ASOCIADAS A CUADROS NEUROMETABOacuteLICOS Y0 NEURODEGENERATIVOS
Axonales Desmielinizantes
Ataxia de Friedreich
Neuropatia axonal gigante
Mitocondriales
Tirosinemia
Enfermedad de Fabry
Chediak Higashi
Ataxia telangiectasia
Adrenomieloneuropatiacutea
A- betalipoproteinemia
Glicoproteiacutenas
Sindrome de Cockayne
Enfermedad de Farber
Leucodistrofia de Krabbe
Leucodistrofia metacromaacutetica
Enfermedad de Refsum
Distrofia Muscular Congeacutenita merosina (-)
PelizaeusMerzbacher
Niemann-Pick
18
La mayoriacutea son de presentacioacuten precoz (infancia o preescolar) a excepcioacuten de algunos siacutendromes de
canal de acetilcolina lento y la miastenia familiar de cinturas sin embargo pueden evolucionar hacia
formas menos severas dificultando distinguir estos cuadres de la miastenia autoinmune en el nintildeo
mayor Dos cuadros importantes de conocer son la Miastenia Familiar Infantil (autosoacutemica recesiva) y
el siacutendrome de Canal Lento (autosoacutemico dominante) que presentan un tratamiento maacutes especiacutefico y
mejor pronoacutestico La fluctuacioacuten marcada de siacutentomas sugiere una MG Congeacutenita con apnea
episoacutedica el compromiso pupilar con respuesta fotomotora lenta una deficiencia de
acetilcolinesterasa en la placa neuromuscular La mayoriacutea de los cuadros excepto este uacuteltimo
responden al uso de anticolinesteraacutesicos Otras alternativas terapeacuteuticas a considerar incluyen la 4-
aminopiridina agente liberador de acetilcolina de mayor efectividad en los siacutendromes de canales
raacutepidos y la quinidina o fluoxetina en los siacutendromes de canales lentos
TABLA 11 SIacuteNDROMES MIASTEacuteNICOS CONGEacuteNITOS
1) DEFECTOS PRESINAacutePTICOS
a Miastenia Gravis Congeacutenita con apnea episoacutedica (Familiar infantil) defecto en resiacutentesis o
movilizacioacuten de Acetilcolina (Ach)
b Pobreza de vesiacuteculas sinaacutepticas y liberacioacuten reducida de Ach
c Tipo Lambert-Eaton
2) DEFECTO SINAacutePTICO
a Deficiencia de Acetilcolinesterasa (AChE) en unioacuten neuromuscular
3) DEFECTOS POST-SINAacutePTICOS TRASTORNOS DE RECEPTORES DE ACH (ACHR)
a anormalidades cineacuteticas en la funcioacuten de AchR
b Nuacutemero Reducido de AchR en UNM
c Respuesta aumentada a Ach siacutendromes de canal AchR lento
d Cierre retrasado del canal
e Reaperturas repetidas de canal
f Respuesta reducida a Ach siacutendromes canal raacutepido
g Trastornos sub unidad
h Nuacutemero normal de AchRs en UNM
i Respuesta Reducida a ACh
ii Baja afinidad por Ach de AchR
iii Baja Probabilidad de apertura del canal
iv Alta conductancia y cierre raacutepido de receptores ACh
i Nuacutemero aumentado de AchRs en UNM
i Siacutendromes canal de AchR L262M
ii Sin anormalidades cineacuteticas en funcioacuten de AchR
iii Nuacutemero Reducido de AchRs en UNM
iv mutaciones AchR generalmente subunidad
19
MIASTENIA GRAVIS (MG) AUTOINMUNE
La Miastenia Gravis (MG) cuyo nombre proviene del latiacuten y griego y significa ldquodebilidad muscular
graverdquo es un trastorno caracterizado cliacutenicamente por una debilidad despueacutes de la actividad muscular
repetida o sostenida que mejora con el reposo La caracteriacutestica cardinal de la enfermedad es la
fatigabilidad Los nintildeos muestran progresivo compromiso a lo largo del diacutea con fluctuaciones de la
debilidad o de la ptosis
Tiene una prevalencia estimada de 15 x 100000 habitantes y una incidencia de 11 x 100000
habitantes por antildeo La MG juvenil que se manifiesta antes de los 15 antildeos de edad representa entre el
10 y 20 del total de casos en poblacioacuten occidental Un 4 de los casos se presenta antes de los 10
antildeos y solo entre 1 y 2 en el lactante menor de 2 antildeos Antes de la pubertad no existe preferencia
por sexos pero en edades posteriores es maacutes frecuente en las nintildeas Las diferencias demograacuteficas
reportadas pueden representar diferente predisposicioacuten geneacutetica o factores desencadenantes y
tambieacuten pueden influir en la respuesta a la terapia
CLINICA
Claacutesicamente se presenta con ptosis uni o bilateral y diplopia con conservacioacuten del reflejo pupilar
fotomotor de inicio relativamente suacutebito en maacutes del 80 de los pacientes Sin embargo solo en un
15 la debilidad se mantiene en los muacutesculos extraoculares La generalizacioacuten de la fatigabilidad
ocurre en los primeros 6 meses de la enfermedad en la mayoriacutea de los pacientes Los muacutesculos
faciales flexores del cuello y extensores de la muntildeeca son los maacutes afectados Especial importancia
reviste la aparicioacuten de siacutentomas bulbares manifestados por dificultad para tragar con salida de
liacutequidos por la nariz o cambios en la voz La variabilidad de los siacutentomas y de la distribucioacuten de la
debilidad y la fatigabilidad como siacutentoma inespeciacutefico que puede ser atribuida a otros cuadros como
depresioacuten o conversioacuten son causas de retraso en el diagnoacutestico La forma de comienzo con crisis
miasteacutenica es una emergencia meacutedica que ocurre entre el 7 y 10 de los pacientes con MGJ con maacutes
frecuencia en los post puacuteberes Los siacutentomas oculares suelen dominar el cuadro en tanto los bulbares
determinar la gravedad La fatigabilidad y debilidad muscular en MG aumenta con la actividad stress
yo altas temperaturas y mejora luego de periodos de reposo y con el friacuteo
Existen diferentes clasificaciones cliacutenicas de las cuales las maacutes utilizadas son las de Osserman basada
en instalacioacuten de la debilidad y compromiso muscular preferente (TABLA 12) y Oosterhius basada en
gravedad del compromiso (TABLA 13) de gran utilidad en seguimiento cliacutenico
TABLA 12 CLASIFICACIOacuteN DE OSSERMAN (OSSERMAN 1958)
Grupo I Ocular Grupo II A Generalizada leve Grupo II B Generalizada Moderada a Grave o compromiso bulbar o ambos Grupo III Crisis Miasteacutenica Aguda-Grave en semanasmeses Grupo IV Tardiacutea-severa marcado compromiso bulbar
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TABLA 13 CLASIFICACIOacuteN CLIacuteNICA SEGUN GRADO DE SEVERIDAD (Oosterhius 1992)
Clase 0 Normal
Clase 1 Miacutenimas alteraciones
Clase 2 Claros signos post ejercicio
Clase 3 Claros signos en reposo
Clase 4 Soporte permanente en AVD
Clase 5 Soporte respiratorio
DIAGNOSTICO
La historia y examen cliacutenico orientan fuertemente al diagnostico Los antecedentes familiares y el
examen de los padres y hermanos puede orientar hacia un siacutendrome miasteacutenico congeacutenito
Examen de estimulacioacuten repetitiva en defectos presinaacutepticos se registra un incremento en amplitud
mayor al 200 del potencial de accioacuten muscular con estimulo eleacutectrico de alta frecuencia En
defectos post sinaacutepticos como Miastenia Gravis se registra un decremento patoloacutegico (gt 15 en el
quinto potencial) con la estimulacioacuten a baja frecuencia Tiene sensibilidad limitada (inferior a 60 en
Mistenias Gravis que no se han generalizado)
Prueba de Edrofonio (Tensiloacutenreg) El cloruro de edrofonio es un anticolinesteraacutesico que se une
temporalmente a la acetilcolinesterasa de la hendidura sinaacuteptica optimizando la unioacuten de la
Acetilcolina a los receptores post-sinaacutepticos mejorando transitoriamente los siacutentomas y signos de
Miastenia Gravis con mejoriacutea cliacutenica de la debilidad La dosis es 01 mgKg IV (o 015 mgKg IM o
sc que prolonga el efecto) precedido por una dosis de prueba de 001mgKg
Prueba de Neostigmina anticolinesteraacutesico similar al cloruro de edrofonio de inicio de accioacuten maacutes
lenta y de efecto maacutes prolongado se utiliza para evaluacioacuten diagnoacutestica cuando no se dispone de
edrofonio La dosis es 004 mgKg de administracioacuten subcutaacutenea teniendo disponible atropina en
dosis de 001mgKg para manejo de efectos adversos agudos
Electromiografiacutea de fibra uacutenica es la prueba maacutes sensible para detectar trastornos de la transmisioacuten
neuromuscular en vivo Permite evidenciar la variabilidad de los potenciales de accioacuten de fibras
aisladas que se incrementa en defectos de la UNM Requiere colaboracioacuten del paciente lo que limita
su uso en nintildeos
Anticuerpos contra receptores de acetilcolina (Ac antiRAch) Es el examen diagnoacutestico de mayor
sensibilidad y especificidad en Miastenia Gravis que confirma la naturaleza disinmune de esta
enfermedad Existen tres tipos de anticuerpos bloqueadores moduladores y de ligamiento Los Ac
antiRAch estaacuten presentes en un 75-85 de los pacientes con Miastenia Gravis generalizada y 50 de
Miastenias Oculares aunque teacutecnicas maacutes sensibles permiten detectar anticuerpos de baja afinidad en
maacutes del 60 de los pacientes seronegativos En aproximadamente el 50 de los pacientes
seronegativos se detectan anticuerpos contra una enzima quinasa muscular (Anti MuSK) involucrada
en la localizacioacuten de RACh en la unioacuten neuromuscular Generalmente presentan caracteriacutesticas
cliacutenicas atiacutepicas como debilidad selectiva facial bulbar de cuello o muacutesculos respiratorios con
21
marcada atrofia muscular y ocasionalmente con escaso compromiso de muacutesculos oculares Los
anticolinesteraacutesicos pueden agravar el cuadro En adultos es posible encontrar anticuerpos anti
muacutesculo estriado marcadores de Timoma
CONDICIONES ASOCIADAS
La hiperplasia del timo puede identificarse mediante tomografiacutea axial computada o resonancia
nuclear magneacutetica de mediastino La patologiacutea del timo muestra infiltrados linfociticos centros
germitativos y ceacutelulas mioides mostrando depoacutesitos de complemento A diferencia de los adultos en
los nintildeos no se describe la asociacioacuten con timoma El hipertiroidismo o hipotiroidismo puede
asociarse y agravar la Miastenia por lo que la funcioacuten tiroidea debe ser evaluada en forma perioacutedica
Infrecuentemente pueden asociarse otras enfermedades autoinmunes y asma Se ha descrito una alta
incidencia de crisis epileacutepticas por razones no aclaradas
Tratamiento Faacutermacos anticolinesteraacutesicos (neostigmina piridostigmina) e inmunomodulares o
inmunosupresores como esteroides azatioprina ciclofosfamida ciclosporina tacrolimo y mofetil
micofenolato y gammaglobulina endovenosa
La dosis oral recomendada de piridostigmina es de 7 mg Kgdiacutea o neostigmina 2 mg Kg diacutea dividida
en 5 a 7 dosis La dosis parenteral es de 130 la dosis oral
PLASMAFEacuteRESIS
La plasmafeacuteresis consiste en reemplazar de 1-15 veces el volumen de plasma con solucioacuten salina
albuacutemina o fraccioacuten de la proteiacutena plasmaacutetica a fin de reducir los tiacutetulos de Ac antiRAch seacutericos En los
pacientes con crisis miasteacutenicas estaacute indicada la plasmafeacuteresis seguida por gamma globulina
intravenosa En los nintildeos pequentildeos se prefiere gamaglobulina por su facilidad de administracioacuten Se
ha desarrollado una teacutecnica maacutes sofisticada para eliminar los Ac antiRAch empleando meacutetodos de
inmunoabsorcioacuten
TIMECTOMIacuteA
La timectomiacutea estaacute indicada en pacientes con alrededor de un antildeo de tratamiento con
anticolinesteraacutesicos y esteroides y en pacientes con crisis miasteacutenicas frecuentes con tiacutetulos elevados
de Ac antiRAch La viacuteas quiruacutergicas son trans-cervical trans-esternal y mediante toracotomiacutea lateral
con remocioacuten del timo bajo visioacuten toracospcoacutepica La eficacia no ha sido comparada con las otras dos
teacutecnicas La remisioacuten total ocurre entre el 35 y 65 de los pacientes post puacuteberes al cabo de los 3 antildeos
y asciende hasta el 85 al teacutermino de los 5 antildeos El resto de los pacientes presentan remisioacuten parcial
con disminucioacuten de siacutentomas y la mayoriacutea pueden ser manejados solamente con anticolinesteraacutesicos
Miastenia Neonatal Transitoria Ocurre en el 10 a 15 de hijos de madres miasteacutenicas por paso
transplacentario de Ac antiRAch o de inmunocitos La gravedad del cuadro en el recieacuten nacido no
siempre se correlaciona con la intensidad de los siacutentomas en la madre pudiendo presentarse en
madres en remisioacuten Debe sospecharse frente al antecedente de enfermedad materna en un recieacuten
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nacido con llanto deacutebil ptosis disfagia o debilidad generalizada El tratamiento consiste en la
administracioacuten de anticolinesteraacutesicos viacutea oral o intramuscular
BOTULISMO INFANTIL La toxina botuliacutenica se une en forma irreversible a una subunidad de la
vesiacutecula presinaacuteptica (sinaptobrevina) impidiendo la liberacioacuten de acetilcolina En el lactante la toxina
es producida en el intestino colonizado por Clostridium Botulinum a partir de la ingestioacuten de miel
contaminada El cuadro cliacutenico se caracteriza por debilidad descendente progresiva precedido por
constipacioacuten y dificultad para la alimentacioacuten Al examen destaca paraacutelisis flaacuteccida arrefleacutectica con
compromiso bulbar y midriasis pupilar La confirmacioacuten diagnoacutestica es con el cultivo del
microorganismo en deposiciones aunque el estudio de estimulacioacuten repetitiva a alta frecuencia
permite un diagnoacutestico maacutes precoz El tratamiento requiere uso de ventilacioacuten asistida antibioacuteticos y
antitoxina por un periacuteodo de varias semanas
ENFERMEDADES DEL MUacuteSCULO
DISTROFIAS MUSCULARES
Las distrofias musculares son enfermedades hereditarias caracterizadas por debilidad muscular
progresiva debido a degeneracioacuten muscular Constituyen un grupo heterogeacuteneo de trastornos
causados por alteraciones en diferentes genes cuya identificacioacuten y la de sus productos ha permitido
categorizarlas y hacer maacutes preciso el diagnoacutestico
Caracteriacutesticas como la edad de inicio distribucioacuten de la debilidad velocidad de progresioacuten patroacuten de
herencia y compromiso de otros sistemas permiten una aproximacioacuten al diagnostico para dirigir el
estudio
La historia de la miologiacutea moderna se inicia con la identificacioacuten del gen de la distrofia muscular de
Duchenne el primer ejemplo de geneacutetica reversa que llevo a la identificacioacuten de la distrofina y
posteriormente muacuteltiples proteiacutenas de la membrana de la matriz extracelular y de la membrana del
nuacutecleo como responsables de las distintas formas de distrofia muscular
Los sistemas de clasificacioacuten actuales aun diferencian las distrofias musculares de acuerdo a las
formas cliacutenicas tradicionales y al patroacuten hereditario pero se ha incorporado la ubicacioacuten del gen
defectuoso y el producto anormal de eacuteste (ver en httpneuromuscularwustledu)
Pueden dividirse en dos grandes grupos Distrofinopatiacuteas (alteracioacuten de la proteiacutena distrofina) y
distrofias musculares no distrofinopaacuteticas (compromiso de otras proteiacutenas musculares)
DISTROFIAS MUSCULARES EN LA EDAD PEDIAacuteTRICA
DISTROFINOPATIacuteAS
Son de herencia ligada al cromosoma X en forma recesiva Esta entidad incluye en la actualidad no
soacutelo los cuadros claacutesicos de distrofia muscular de Duchenne y de Becker sino tambieacuten otros fenotipos
maacutes leves o outliers
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE Y BECKER
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La Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) es una de las afecciones neuromusculares maacutes frecuente y
graves en la infancia Su nombre se debe a la descripcioacuten realizada por Guillaume Amand Duchenne
(1806-1875) Corresponde a una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X heredada en un 70 de
los casos El gen mutado en los pacientes con DMD y DMB se localiza en el brazo corto del
cromosoma X en la banda Xp219 consta de 2300 kb y 79 exones se transcribe en un ARNm de
aproximadamente 14 kb que codifica para una proteiacutena de 427 kD y 3685 aminoaacutecidos llamada
distrofina La distrofina estaacute localizada bajo la membrana celular de las fibras del muacutesculo cardiacuteaco y
esqueleacutetico y constituye un 0002 del total de las proteiacutenas del muacutesculo Funciona como una
proteiacutena que une el citoesqueleto con la matriz extracelular y se asocia al complejo glicoproteiacutena
estabiliza al complejo y evita su degradacioacuten
La mayoriacutea de las mutaciones identificadas son deleciones (65 en DMD y 85 en DMB) y
duplicaciones en el gen (6 a 10) El resto corresponde a mutaciones puntuales pequentildeas
inserciones o deleciones Las teacutecnicas maacutes utilizadas en el anaacutelisis geneacutetico incluyen PCR (polimerase
chain reaction reaccioacuten de polimerasa en cadena) y anaacutelisis de Southern Blot La PCR multiplex de 18
exones puede detectar hasta el 98 de las deleciones Estas mutaciones dan origen a una proteiacutena
truncada que es raacutepidamente degradada con la consiguiente alteracioacuten de todo el complejo de
proteiacutenas asociado a ella La base molecular de las diferencias entre la DMD y DMB se relaciona a la
disrupcioacuten (en la DMD) o preservacioacuten (en DMB) del marco de lectura de los aminoaacutecidos La
cantidad y calidad de la distrofina variacutea en los distintos fenotipos En la distrofia muscular de
Duchenne existe ausencia praacutecticamente completa de la distrofina (menos del 3) En la DM de
Becker la distrofina es de peso molecular anormal (habitualmente de menor tamantildeo) y en menor
cantidad de lo normal Los pacientes con niveles de distrofina entre 3 y 15 desarrollan un fenotipo
intermedio
Se estima una prevalencia para la DMD de 1 en 3500 (29 per 10000) recieacuten nacidos hombres y para
la distrofia Becker de 1 en 18518 (05 per 10000)
Caracteriacutesticas cliacutenicas
A pesar de que la histologiacutea y el laboratorio muestran alteraciones desde el nacimiento el diagnoacutestico
se realiza en promedio a los 5 a 7 antildeos cuando la debilidad y la alteracioacuten de la marcha se hacen
evidentes La debilidad es predominantemente proximal afectando primero cintura peacutelvica y
extremidades inferiores y posteriormente cintura escapular extremidades superiores Se manifiesta
por torpeza en la marcha dificultad para subir escaleras para correr y caiacutedas frecuentes La debilidad
muscular es progresiva con peacuterdida de la marcha antes de los 13 antildeos
Al examen fiacutesico destaca hipertrofia de las pantorrillas y frecuentemente de vasto lateral de
cuaacutedriceps gluacuteteos infraespinoso y deltoides La debilidad y contractura de flexores de caderas y del
tendoacuten de Aquiles originan una hiperlordosis lumbar compensatoria marcha basculante o anadina y
arreflexia o hiporreflexia de predominio proximal Presentan dificultad para pararse del suelo
ocupando la maniobra conocida como Signo de Gowers en que el nintildeo se levanta apoyando las
manos en las rodillas hasta llegar a la posicioacuten erecta El curso natural es siempre de un deterioro
progresivo de la fuerza muscular y peacuterdida de la marcha antes de los 13 antildeos Este deterioro puede
adelantarse a consecuencia de enfermedades intercurrentes o intervenciones quiruacutergicas con reposo
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prolongado Las contracturas y escoliosis representan las principales complicaciones La mayoriacutea de
los pacientes fallece hacia los 20 antildeos a causa de insuficiencia respiratoria o infecciones pulmonares
El compromiso de muacutesculo liso se manifiesta por trastornos gastrointestinales dilatacioacuten gaacutestrica
aguda y retardo en el vaciamiento gaacutestrico
Compromiso Sistema Nervioso Central
La ocurrencia frecuente de deacuteficits de habla y desarrollo del lenguaje memoria verbal a corto plazo y
procesamiento fonoloacutegico asiacute como retrasos cognitivos y trastornos especiacuteficos del aprendizaje estaacuten
bien documentados Existe ademaacutes riesgo aumentado de trastornos del comportamiento incluyendo
oposicionismo trastorno de deacuteficit de atencioacuten trastorno obsesivo compulsivo y trastornos del
espectro autista
Estimaciones de la prevalencia de retardo mental en nintildeos con DMD fluctuacutean entre 20 hasta un
50 en algunos estudios Dos isoformas de la Distrofina Dp71 y Dp140 se han implicado en el
retardo mental en nintildeos con DMD pero no todos los nintildeos afectados tienen deleciones detectables en
estas regiones del gen
Compromiso Cardiaco
La miocardiopatiacutea dilatada es de inicio precoz en DMD Se ha descrito en el 25 de nintildeos a los 6 antildeos
de edad y en el 59 a los 10 antildeos Praacutecticamente todos los adultos presentan miocardiopatiacutea
significativa aunque se reconoce como la causa de muerte en soacutelo el 20 El tratamiento con
corticoides tiene un efecto protector para la aparicioacuten de disfuncioacuten ventricular Estudios realizados
sugieren que el uso precoz de bloqueadores de receptores de angiotensina II o inhibidores de la
enzima convertidora de angiotensina tendriacutea un efecto protector en este grupo de pacientes
No hay correlacioacuten entre gravedad de la debilidad y miocardiopatiacutea por lo que la funcioacuten cardiaca
debe ser evaluada perioacutedicamente mediante ecografiacutea para detectar alteraciones sub cliacutenicas de la
contractibilidad y relajacioacuten del muacutesculo Se recomienda un ecocardiograma y ECG en el momento del
diagnoacutestico cada 2 antildeos hasta los diez antildeos de edad y anualmente despueacutes de los diez antildeos
Compromiso Osteoarticular
Aproximadamente un 21 de los nintildeos presentan fracturas relacionadas a caiacutedas frecuentes y a
osteoporosis propia de la falta de movilidad y agravada por el tratamiento corticoesteroidal Las maacutes
frecuentes son a nivel de columna vertebral habitualmente asintomaacuteticas
La debilidad de los muacutesculos intercostales y diafragma conduce a escoliosis progresiva que se hace
evidente cuando el nintildeo ha perdido la marcha y que es de manejo quiruacutergico
Compromiso Respiratorio
La debilidad afecta la funcioacuten pulmonar provocando hipoventilacioacuten alteraciones en el intercambio
gaseoso y en la actividad mucociliar provocando hipercapnia especialmente nocturna con trastornos
del suentildeo y malestar y somnolencia durante el diacutea Se ha demostrado que la ventilacioacuten no invasiva es
efectiva en el manejo de los siacutentomas y aumenta la sobrevida
DIAGNOacuteSTICO
El diagnoacutestico se basa en la historia cliacutenica y el examen fiacutesico siendo importante la historia familiar de
individuos afectados en la liacutenea materna
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El examen maacutes utilizado es la medicioacuten de niveles de Creatinkinasa seacuterica habitualmente
aumentados en maacutes de 10 veces los valores normales Otras enzimas con valores aumentados
incluyen la Aldosa LDH y transaminasas
La biopsia muscular muestra degeneracioacuten de fibras musculares con reemplazo por tejido conectivo y
el estudio con inmunomarcacioacuten con anticuerpos anti-distrofina confirma la ausencia de la proteiacutena
distrofina El estudio geneacutetico realizado mediante teacutecnica de PCR detecta un 70 de las mutaciones
Hacer un diagnoacutestico precoz tiene implicancias para el paciente y para su familia ya que 60-70 de las
madres son portadoras de la mutacioacuten
TRATAMIENTO
El tratamiento comuacuten a la mayoriacutea de las distrofias musculares tiene por objetivo mejorar la calidad
de vida prevenir complicaciones y mantener la deambulacioacuten autoacutenoma el mayor tiempo posible Se
basa principalmente en mantener vida activa enfatizando posturas adecuadas y prevencioacuten de
contracturas y evitar sobrepeso y reposo prolongado Es importante mantener escolaridad con las
adaptaciones curriculares necesarias La terapia fiacutesica se dirige a preservar la fuerza muscular y
prevenir contracturas capacitando a los padres para la realizacioacuten de ejercicios de elongacioacuten
diariamente e indicando uso nocturno de oacutertesis tibio-peroneas para prevenir el equinovaro y oacutertesis
isquio-pie para mantener la marcha seguacuten requerimiento Entrenamiento en fuerza o programas de
ejercicio aeroacutebico pueden mejorar la funcioacuten muscular y cardiorespiratoria y evitar la atrofia por
desuso sin embargo el ejercicio excesivo puede causar progresioacuten maacutes raacutepida de la enfermedad
El tratamiento quiruacutergico incluye tenotomiacuteas para correccioacuten de contracturas (debe ser evaluado
cuidadosamente por riesgo de deterioro asociado a reposo y posibilidad de hipertermia maligna) y
correccioacuten quiruacutergica de escoliosis La ventilacioacuten asistida no invasiva nocturna o permanente en
pacientes con hipoventilacioacuten sintomaacutetica mejora la calidad de vida y aumenta la supervivencia
Los corticoesteroides son hasta el momento el uacutenico tratamiento que modifica la evolucioacuten natural de
la enfermedad aumentando el tiempo de marcha autoacutenoma dos antildeos en promedio y con efecto
positivo en funcioacuten pulmonar y cardiaca Los corticoesteroides maacutes utilizados son la prednisona y el
deflazacort No existe consenso sobre la edad de inicio y o de suspensioacuten del tratamiento o el
esquema a emplear La Academia Americana de Neurologiacutea basada en estudios controlados
randomizados recomienda 075 mgkgdiacutea de prednisona o 09 mgkg diacutea de deflazacort similares
en su efectividad El esquema intermitente 10 diacuteas con y 10 diacuteas sin tratamiento no ha sido estudiado
adecuadamente
El rol de la suplementacioacuten de calcio y vitamina D es auacuten controversial Se recomienda adecuar la
dieta y exposicioacuten al sol para mejor aporte de Calcio y vitamina D y suplementar esta uacuteltima si la
concentracioacuten seacuterica cae bajo 20 nglt No hay evidencia que apoye el uso profilaacutectico de
bifosfonatos pero si estaacuten indicados en presencia de fractura vertebral
Actualmente existen protocolos de investigacioacuten que apuntan a la modificacioacuten de la expresioacuten geacutenica
pre-ARNm en los transcritos anormales producto de la mutacioacuten en el gen DMD Las dos estrategias
representativas de este enfoque son la lsquoomisioacuten o salto del exoacutenrsquo (exon skipping) y la lsquoomisioacuten o
translectura del codoacuten de parorsquo (stop codon read through) o la modulacioacuten farmacoloacutegica de otros
genes que influyen en el fenotipo distroacutefico como la utrofina o la miostatina
ESCOLARIDAD
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Un aspecto frecuentemente considerado erroacuteneamente de baja prioridad es la insercioacuten escolar de los
nintildeos Es importante mantener escolaridad con las adaptaciones curriculares y apoyo psicoloacutegico
necesarios de acuerdo al perfil cognitivo y siacutentomas asociados y tratamiento de trastornos del
aprendizaje El Trastorno por Deacuteficit de Atencioacuten con o sin hiperactividad es muy frecuente y requiere
tratamiento ambiental y farmacoloacutegico apropiado
DISTROFIA MUSCULAR DE BECKER
La edad de inicio de los siacutentomas es entre los cinco y los quince antildeos con una edad promedio de 12
antildeos El compromiso cliacutenico es menor con afectacioacuten cardiacuteaca y cognitiva no tan comunes o tan
graves como en distrofia de Duchenne La escoliosis es infrecuente y las contracturas habitualmente
se reducen soacutelo al tendoacuten de Aquiles Los pacientes con distrofia de Becker mantienen la marcha maacutes
allaacute de los 16 antildeos y hasta la edad adulta El fallecimiento es secundario a insuficiencia respiratoria o
miocardiopatiacutea entre los 30 y 60 antildeos con un promedio a los 40 antildeos El espectro incluye pacientes
con estudios geneacutetico moleculares o de distrofina positivos y con inicio de los siacutentomas despueacutes de los
40 antildeos estos pacientes se clasifican como DMB benigna
El patroacuten de compromiso muscular es similar a la DMD con compromiso inicial de cintura peacutelvica y
cuaacutedriceps e hipertrofia de pantorrillas El compromiso de miembros superiores es maacutes tardiacuteo
alrededor de los 30 antildeos Aproximadamente el 25 de casos se presentan con dolor o calambres de
las pantorrillas durante el ejercicio El valor de CK estaacute muy aumentado El diagnostico diferencial es
con las distrofias de las cinturas en los casos sin historia familiar
Otras formas de presentacioacuten de las Distrofinopatiacuteas incluyen miocardiopatiacutea dilatada mialgias y
calambres con el ejercicio miopatiacutea aislada del cuaacutedriceps y portadoras sintomaacuteticas de distrofia
muscular de Duchenne y Becker Las portadoras de DMD pueden tener miocardiopatiacutea dilatada o
alteraciones cardiacuteaca subcliacutenicas
DISTROFIAS NO DISTROFINOPAacuteTICAS
DISTROFIAS DE CINTURAS
Son un grupo extenso de enfermedades que comparten la presencia de debilidad proximal en cintura
escapular yo peacutelvica de caraacutecter progresivo pero con cliacutenica muy variable aunque habitualmente la
musculatura facial y bulbar estaacuten preservadas La prevalencia es de 2100000 habitantes afectando a
hombres y mujeres La mayoriacutea son autosoacutemicas recesivas aunque tambieacuten hay descritas autosoacutemicas
dominantes (LGMD1) En general estas enfermedades afectan proteiacutenas estructurales de la ceacutelula
muscular que anclan el aparato contraacutectil al sarcolema de la ceacutelula y eacuteste con la matriz extracelular El
fallo de este sistema provoca que la ceacutelula sea sensible al estreacutes mecaacutenico durante la contraccioacuten
muscular y lleva a su ruptura Sin embargo en la LGMD tipo 2A la mutacioacuten afecta a una proteasa
citoplasmaacutetica denominada calpaiacutena La peacuterdida de fuerza muscular se inicia a edades muy variables
en los distintos cuadros desde los 3 hasta los 40 antildeos Algunas se acompantildean de miocardiopatiacutea y
habitualmente las cifras de CK estaacuten elevadas Existen formas graves que han sido agrupadas bajo el
nombre de ldquodistrofia muscular autosoacutemica recesiva de la infanciardquo (DMAR) que aun siendo
geneacuteticamente heterogeacuteneas no difieren fenotiacutepicamente Tienen cliacutenica semejante a la DMD pero
ambos sexos estaacuten afectados con gravedad y curso variable incluso en una misma familia Se inician
precozmente en la infancia perdiendo la marcha alrededor de los 10 antildeos La pseudohipertrofia de
pantorrillas es frecuente el desarrollo cognitivo es normal y fallecen hacia los 20 antildeos La CPK estaacute
27
aumentada 10 a 50 veces la biopsia muestra signos distroacuteficos inespeciacuteficos y el diagnoacutestico se
establece en la actualidad mediante determinacioacuten de algunas de las proteiacutenas asociadas a distrofina
especialmente componentes del complejo sarcoglicano por lo que estas formas son llamadas
ldquosarcoglicanopatiacuteasrdquo
DISTROFIA FACIO ESCAPULO HUMERAL O ENFERMEDAD DE LANDOUZY ndashDEJERINE
La forma claacutesica se hereda en forma autosoacutemica dominante y el gen ha sido mapeado a 4q35 Su
presentacioacuten es extremadamente variable en su severidad y edad de inicio
La forma infantil con frecuencia esporaacutedica se inicia en los primeros antildeos y es raacutepidamente
progresiva con gran debilidad facial e inexpresividad La debilidad que puede ser asimeacutetrica
progresivamente compromete la cintura escapular y posteriormente pelviana con hiperlordosis
lumbar y desviacuteo anterior de la pelvis En ocasiones se asocia a epilepsia retardo mental e hipoacusia
DISTROFIA DE EMERY DREYFUSS
Se caracteriza cliacutenicamente por atrofia muscular y debilidad en una distribucioacuten escaacutepulo-peroneal
Generalmente se inicia en los brazos con debilidad del biacuteceps y triacuteceps con preservacioacuten relativa de
los muacutesculos deltoides que evoluciona posteriormente con debilidad distal de extremidades
inferiores Contracturas a nivel de codos y tendones de Aquiles con marcha en puntas de pies o
ocurren precozmente seguidas por contracturas de la columna vertebral con espina riacutegida La
miocardiopatiacutea es muy frecuente presentaacutendose con bloqueo auriculoventricular que puede llevar
muerte suacutebita en aproximadamente el 50 de los individuos afectados generalmente en la adultez
temprana
Existen dos formas geneacuteticas La maacutes frecuente es la recesiva ligada al cromosoma X relacionada a
una mutacioacuten en el gen de la proteiacutena de la membrana nuclear Emerina en Xq28 y una forma
autosoacutemica habitualmente dominante asociada a mutaciones en el cromosoma 1q21 que codifica
para Lamina AC constituyente fundamental de la lamina nuclear
DISTROFIAS MUSCULARES CONGEacuteNITAS
Es un grupo heterogeacuteneo de enfermedades caracterizadas por hipotoniacutea debilidad muscular y
contracturas presentes desde el nacimiento o de aparicioacuten dentro del primer antildeo de vida asociados a
cambios distroacuteficos en la biopsia muscular Se excluyen otras miopatiacuteas congeacutenitas del recieacuten nacido
como tambieacuten la distrofia miotoacutenica congeacutenita La creatinkinasa puede estar normal o elevada y la
electromiografiacutea es miopaacutetica Existe una forma claacutesica y otras asociadas a alteraciones oculares
(corneales cataratas displasias retinianas) y malformaciones cerebrales como los siacutendromes de
Walker-Warburg y Muacutesculo ndash oacuteculo ndash cerebro y la DMC de Fukuyama de alta prevalencia en Japoacuten
que se asocia a alteraciones tipo paquigiria y polimicrogiria Las formas con deacuteficit de laminina alfa-2
(merosina) proteiacutena constituyente de la matriz extracelular seriacutean maacutes severas y puede asociarse
alteracioacuten difusa de la sustancia blanca cerebral
El conocimiento en geneacutetica y biologiacutea molecular de las DMCs han progresado raacutepidamente siendo la
clasificacioacuten continuamente actualizada accesible en httpwwwmusclegenetableorg Las DMC mas
frecuentes se resumen en la TABLA 14
TABLA 14 TIPOS MAS COMUNES DE DMC
1 Alteraciones en el complejo distrofinaglicoproteiacutenas ndash matiz extracelular
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- DMC con deficiencia del merosina (tipo 1A )
2 Alteraciones del colaacutegeno VI
- Tipo Ullrich y miopatiacutea de Bethlem
3 Alteraciones de la glicosilacioacuten de alfa-distroglicanos
- DMC fukuyama
- ldquoMuacutesculo-ojo-cerebrordquo
- Siacutendrome del Walker-Warburg
- Tipo 1C
- Tipo 1D
4 Deficiencia de alfa 7 integrina
5 Sin relacioacuten con complejo distrofinaglicoproteiacutenas ndash matiz extracelular
- DMC con columna vertebral riacutegida
- CMD1B
- CMD con deficiencia de lamina AC
El pronoacutestico en todas estas formas es pobre con fallecimiento en la infancia o adolescencia
DISTROFIA MIOTOacuteNICA
Se conocen dos tipos de DM La distrofia miotoacutenica tipo 1 (DM1) o enfermedad de Steinert y la
distrofia miotoacutenica tipo 2 (DM2) denominada PROMM o miopatiacutea proximal miotoacutenica de rara
ocurrencia en la nintildeez
DISTROFIA MIOTOacuteNICA DE STEINERT
Es la maacutes frecuente de las distrofias musculares en el adulto con una prevalencia estimada de 24 a
55 por 100000 habitantes Constituye un trastorno multisisteacutemico heredado en forma autosoacutemica
dominante causado por la expansioacuten anormal de un triplete inestable de bases formado por Citosina
Timina y Guanina (CTG) en la regioacuten 3rsquo no traducida del gen DMPK que codifica una proteinkinasa
que se expresa en el muacutesculo esqueleacutetico (miotonina proteinkinasa) El gen estaacute localizado en el
cromosoma 19q13
El nuacutemero de repeticiones es de 5 a 37 en individuos normales de 50 a 70 en pacientes levemente
afectados y maacutes de 2000 en severamente afectados Individuos con expansiones entre 38 y 49 se
consideran portadores asintomaacuteticos de una premutacioacuten pero los alelos DMPK con maacutes de 37 CTG
repetidos son inestables y se pueden expandir en longitud durante la meiosis y mitosis determinando
mosaicismo somaacutetico y el fenoacutemeno de ldquoanticipacioacutenrdquo en que se produce un aumento de la
severidad cliacutenica en los miembros afectados en generaciones sucesivas
Existe evidencia que el pre-mARN transcripto del gen DMPK forma inclusiones en el nuacutecleo y es
directamente toacutexico provocando un empalme (splicing) anormal de transcripciones de ARNm de otros
genes por compromiso dos familias de proteiacutenas empalmadoras de ARN especiacuteficas a CUG CUGBP1
(CUG binding protein 1) y MNBL (Muscleblind) explicando la afectacioacuten de otros sistemas Se ha
demostrado empalme (splicing) aberrante de Receptor de insulina Canal de Cloro CLCN1 Troponina
cardiaca RYR1 (receptor de rianodina) MTMR1 (myotubularin-related1) SERCA
(sarcoplasmicendoplasmic reticulum Ca2+-ATPase) probablemente asociados al compromiso
muscular receptor N-metil-d-aspartato (NMDAR1) y proteiacutenas Tau y APP (proteiacutena precursora
amiloide) al compromiso del sistema nervioso central
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CARACTERIacuteSTICAS CLIacuteNICAS
La distrofia miotoacutenica de Steinert se caracteriza por miotoniacutea (dificultad en la relajacioacuten del muacutesculo
luego de su contraccioacuten) y debilidad muscular predominantemente distal cervical y facial La miotoniacutea
puede evidenciarse por la contraccioacuten vigorosa o percutiendo muacutesculos del antebrazo eminencia
tenar o lengua Se asocia a compromiso del muacutesculo liso del sistema nervioso central y endocrino
ojo hueso piel aparato respiratorio sistema inmune y hematopoyeacutetico Los nintildeos tienen con
frecuencia dificultades de aprendizaje y atencioacuten trastornos del lenguaje y encopresis En el adulto se
advierten signos como calvicie cataratas trastornos de la conduccioacuten cardiaca hipogonadismo
hipersomnia trastornos de personalidad y bajo coeficiente intelectual En el estudio diagnoacutestico
destaca presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (no siempre detectables en el nintildeo
pequentildeo) y cambios miopaacuteticos con atrofia de fibras tipo I masas sarcoplaacutesmicas y fibras en anillo en
la biopsia muscular la que ha sido reemplazada por el estudio geneacutetico molecular buscando la
expansioacuten anormal del triplete inestable CTG
DISTROFIA MIOTOacuteNICA CONGEacuteNITA
Praacutecticamente siempre transmitida por la madre dos tercios de las madres afectadas tienen siacutentomas
miacutenimos o ausentes y generalmente no han sido diagnosticadas Se manifiesta en el recieacuten nacido por
hipotoniacutea global insuficiencia respiratoria y trastorno de alimentacioacuten o alteraciones ortopeacutedicas
como pie Bot y al examen destaca diplejia facial con boca en V invertida y debilidad generalizada La
EMG generalmente no muestra descargas miotoacutenicas y la biopsia es inespeciacutefica Es frecuente la
presencia de macrocefalia con ventriacuteculomegalia no hipertensiva El diagnoacutestico se establece sobre la
base de la cliacutenica del nintildeo y examen cliacutenico y electrofisioloacutegico de la madre y al estudio geneacutetico
molecular La gran mayoriacutea evoluciona con retardo mental moderado a severo deacuteficit atencional
escoliosis La hipotoniacutea debilidad y compromiso respiratorio mejoran con el desarrollo pero sin una
recuperacioacuten completa La miotoniacutea se hace manifiesta despueacutes de los 6 antildeos
TRATAMIENTO
Se basa en medidas generales comunes a miopatiacuteas y medidas maacutes especiacuteficas relacionadas a la
sintomatologiacutea presente
La expectativa de vida en DM1 es de 53 antildeos la mayoriacutea fallece de compromiso cardiorrespiratorio
taquiarritmias y bloqueos de conduccioacuten cardiacuteaca pueden ser responsables de hasta 30 de los
fallecimientos algunos de las cuales pueden prevenirse con la insercioacuten temprana de marcapasos o
desfibriladores Se recomienda evaluacioacuten cardioloacutegica anual auacuten en pacientes asintomaacuteticos
La presencia de fatiga y somnolencia excesiva requieren un estudio de suentildeo que permite definir la
necesidad de asistencia ventilatoria no invasiva nocturna Si los siacutentomas persisten o el estudio de
suentildeo es normal se pueden utilizar estimulantes de CNS (modafinilo anfetamina o metilfenidato)
Pese a que la incidencia de diabetes probablemente no es mayor en DM1 que en poblacioacuten general es
frecuente la intolerancia a la glucosa
Los siacutentomas gastrointestinales disfagia diarrea o constipacioacuten y encopresis requieren manejo de
dieta y teacutecnicas de alimentacioacuten
En los nintildeos es necesario hacer intervencioacuten escolar para lograr integrarlos a educacioacuten regular
MIOTONIacuteA
Las principales drogas sometidas a ensayos cliacutenicos para la miotoniacutea son bloqueadores de canales de
sodio (mexiletina fenitoiacutena procainmida) antidepresivos triciacuteclicos benzodiacepinas antagonistas
del calcio taurina y prednisolona y han sido objeto de una revisioacuten Cochrane La mayoriacutea de los
30
pacientes no estaacuten limitados por la miotoniacutea y rechazan el uso de medicamentos potencialmente
arritmogeacutenicos
TERAPIA GEacuteNICA
Los avances en la comprensioacuten de los mecanismos moleculares implicados en la distrofia miotoacutenica
han conducido a nuevos enfoques para tratamientos maacutes concretos y eficaces El desarrollo de
tratamientos moleculares especiacuteficos ha logrado gran eacutexito in vitro y en modelos animales
MIOPATIacuteAS CONGEacuteNITAS
Las miopatiacuteas congeacutenitas (MC) son un grupo de enfermedades neuromusculares frecuentemente
hereditarias y geneacuteticamente heterogeacuteneas que se presentan comuacutenmente en la infancia con
hipotoniacutea y debilidad muscular Son en general poco o lentamente progresivas y presentan
alteraciones morfoloacutegicas estructurales en la biopsia muscular que son caracteriacutesticas si no
patognomoacutenicas Estas alteraciones se asocian en un nuacutemero importante de casos a predominio de
fibras tipo I yo a hipotrofia de eacutestas Este grupo de enfermedades ha sido reconocido y caracterizado
gracias a la aplicacioacuten de teacutecnicas enzimohistoquiacutemicas y microscopiacutea electroacutenica conocieacutendose en la
actualidad maacutes de 40 de estos trastornos algunos de ellos muy infrecuentes cuya identidad es auacuten
controversial No obstante su inicio generalmente precoz y curso no progresivo existen formas de
inicio tardiacuteo por ejemplo en la miopatiacutea nemaliacutenica y curso raacutepidamente fatal como en formas de
miopatiacutea nemaliacutenica yo miotubular
Desde el punto de vista cliacutenico a la hipotoniacutea y debilidad muscular generalizada se asocian dificultades
en la succioacuten llanto deacutebil complicaciones respiratorias y retraso en el desarrollo motor Es
caracteriacutestica la debilidad de muacutesculos faciales y extraoculares ptosis palpebral dismorfias aspecto
marfanoide paladar ojival deformidades esqueleacuteticas contracturas luxacioacuten congeacutenita de cadera
compromiso cardiacuteaco mialgias sindrome de espina riacutegida e hipertermia maligna No existen
caracteriacutesticas cliacutenicas especiacuteficas de cada MC si bien hay algunos elementos que se asocian maacutes
frecuentemente a algunos de estos cuadros Por ejemplo el compromiso extraocular es maacutes frecuente
en la miopatiacutea miotubular la insuficiencia respiratoria en la nemaliacutenica y la luxacioacuten de cadera y
contracturas en la enfermedad del Foco Central (Central Core)
Los reflejos osteotendiacuteneos estaacuten disminuidos o ausentes la creatinfosfokinasa (CPK) es normal o
levemente aumentada y la electromiografiacutea muestra un patroacuten miopaacutetico inespeciacutefico
La biopsia muscular es esencial para el diagnoacutestico y debe ser efectuada con teacutecnicas histoquiacutemicas y
microscopiacutea electroacutenica
El pronoacutestico es en general benigno una vez que superan la etapa precoz de dificultades respiratorias y
alimentacioacuten
Existe gran heterogeneidad fenotiacutepica incluso dentro de una misma familia asiacute hay familiares
afectados sin siacutentomas significativos en los que el examen cliacutenico revela alteraciones leves y la biopsia
muestra hallazgos caracteriacutesticos
MIOPATIacuteA NEMALIacuteNICA
Su nombre deriva del griego ldquonemardquo que significa hilo dado que la caracteriacutestica central en la biopsia
es la presencia de hilos o bastoncitos en posicioacuten subsarcolemal o central en la fibra muscular La
alteracioacuten geneacutetica se ha localizado en el cromosoma 1q21-q23 heredaacutendose generalmente en forma
autosoacutemica dominante con penetrancia variable
Puede presentarse como forma neonatal grave con debilidad generalizada artrogriposis compromiso
de bulbar trastorno de alimentacioacuten insuficiencia respiratoria y bronconeumonias recurrentes que
31
pueden causar la muerte dentro del primer antildeo de vida Una segunda forma maacutes leve se presenta en
el lactante con retraso en la adquisicioacuten de hitos motores debilidad de predominio proximal facies
miopaacutetica paladar ojival cifosis displasia de caderas o pie cavo Se han descrito ademaacutes formas
intermedias y de inicio en el adulto con compromiso cardiaco prominente que probablemente
corresponde a una entidad separada Se han identificado varios genes involucrados en la MN El gen
TPM3 en Cr1q21 que codifica la alfa tropomiosina y es responsable de la forma autosoacutemica
dominante NEB en 2q2122 que codifica la nebulina y se relaciona con las formas recesivas claacutesicas
ACTA1 que codifica la alfa actina TPM2 la beta tropomiosiona y TNNT1 la troponina T
MIOPATIacuteA DEL FOCO CENTRAL (Central Core)
Se caracteriza por la presencia en los sarcoacutemeros de fibras de tipo 1 de zonas (cores) que no se tintildeen
con tinciones oxidativas (NADH SDH y COX) predominantemente centrales pero ocasionalmente
pueden ser exceacutentricas en ubicacioacuten y extenderse a lo largo del eje de las fibras musculares a traveacutes
de varios sarcoacutemeros
Se hereda habitualmente en forma autosoacutemica dominante El gen principal asociado con este
trastorno es el gen del receptor de rianodina (RYR1) en el cromosoma 19q13 que tambieacuten estaacute
vinculado a hipertermia maligna (HM) Tanto HM como enfermedad del foco central son trastornos de
canales de liberacioacuten de calcio y los pacientes tienen riesgo de HM porque hay mutaciones que
causan ambos fenotipos
Se presenta con retraso motor hipotoniacutea y debilidad en el lactante o preescolar No hay compromiso
bulbar ni facial y tampoco atrofia muscular Se asocian alteraciones esqueleacuteticas como pie cavo
escoliosis luxacioacuten de cadera y contracturas en extremidades La susceptibilidad especial de estos
pacientes a hipertermia maligna debe tenerse en cuenta cuando deben ser sometidos a
intervenciones quiruacutergicas
MIOPATIacuteA CENTRONUCLEAR O MIOTUBULAR
La miopatiacutea Centronuclear (MCN) comprende un grupo de miopatiacuteas congeacutenitas definidas
patoloacutegicamente por la presencia de nuacutecleos centrales en una alta proporcioacuten de fibras musculares
Las caracteriacutesticas cliacutenicas y antecedentes geneacuteticos son heterogeacuteneos Existe una forma ligada al
cromosoma X (OMIM 310400) una autosoacutemica recesiva (255200 OMIM) y formas autosoacutemicas
dominantes (160150 OMIM) El teacutermino miopatiacutea miotubular fue usado previamente debido a las
similitudes morfoloacutegicas con miotubos fetales sin embargo en la actualidad este teacutermino se reserva
para la forma de inicio neonatal grave asociada a antecedentes de polihidroamnios y disminucioacuten de
movimientos fetales con debilidad severa y compromiso de muacutesculos respiratorios que lleva a
fallecimiento en un nuacutemero importante de casos La EMG y CPK pueden ser normales El diagnostico
diferencial maacutes importante es con la Distrofia Miotoacutenica Congeacutenita
La MNC recesiva y dominante se caracteriza por desarrollo motor retrasado cara fina y alargada con
ptosis y oftalmoparesia facies miopaacutetica debilidad de predominio proximal y de flexores de cuello y
frecuentemente deformidades de los pies
MIOPATIacuteA POR DESPROPORCIOacuteN CONGEacuteNITA DE TIPOS DE FIBRAS (DCTF)
La DCTF es una miopatiacutea no progresiva generalmente de herencia autosoacutemica recesiva que se
manifiesta por hipotoniacutea congeacutenita y debilidad muscular de intensidad variable Aunque infrecuente
32
puede presentarse en forma grave con insuficiencia respiratoria y muerte precoz Puede existir
compromiso facial generalmente leve artrogriposis y luxacioacuten congeacutenita de cadera
Se describe claacutesicamente que estos pacientes mejoran con la edad lo que se ha atribuido a hipertrofia
ldquocompensatoriardquo de las fibras tipo 2 La caracteriacutestica histoloacutegica que define esta miopatiacutea es el
predominio de fibras tipo I y la diferencia desproporcionada (mayor al 45) de tamantildeo entre las
fibras de tipo I y las de tipo II
Estos hallazgos patoloacutegicos se han descrito asociados a otras enfermedades neuromusculares y
tambieacuten por lesiones del sistema nervioso central lo que hace discutible su validez como entidad
nosoloacutegica
OTRAS MIOPATIacuteAS CONGEacuteNITAS
Basaacutendose en la histoquiacutemica y microscopiacutea electroacutenica se han identificado una serie de otras MC cuyo
diagnoacutestico es esencialmente histopatoloacutegico
Otras miopatiacuteas de menor frecuencia son miopatiacuteas de focos muacuteltiples (multicore) miopatiacutea de
agregados tubulares de cuerpos de huellas dactilares de cuerpos esferoides de cuerpos reductores
sarcotubular por lisis miofibrilar relacionadas a desmina etc constituyendo en la actualidad maacutes de
40 tipos que auacuten estaacuten en investigacioacuten y son motivo de controversia
MIOPATIacuteAS METABOacuteLICAS
En reposo la mayor parte de la energiacutea para el muacutesculo esqueleacutetico proviene de la oxidacioacuten de aacutecidos
grasos Durante la contraccioacuten muscular la energiacutea es provista inicialmente por ATP y fosfocreatina
contenidos en el muacutesculo y luego por carbohidratos y liacutepidos y en menor grado por aminoaacutecidos
Alteraciones en alguna de estas viacuteas generadoras de energiacutea a nivel muscular dan origen a las
miopatiacuteas metaboacutelicas
Aparte del sustrato energeacutetico la contraccioacuten muscular oacuteptima requiere de la presencia de iones
siendo los maacutes importantes el calcio sodio potasio y cloro Alteraciones en la concentracioacuten de estos
iones o en sus canales ioacutenicos son causa de siacutentomas constituyendo las llamadas ldquocanalopatiacuteasrdquo
Las miopatiacuteas metaboacutelicas se manifiestan por tres siacutendromes cliacutenicos siacutentomas permanentes
(debilidad muscular progresiva) siacutentomas episoacutedicos o de disfuncioacuten muscular intermitente o
siacutendromes en que coexisten ambos tipos de siacutentomas Pueden clasificarse en primarias (Trastornos del
metabolismo del glicoacutegeno del metabolismo de los liacutepidos y mitocondriopatiacuteas y trastornos de canales
ioacutenicos) y secundarias (endocrinas por drogas infecciosas y asociadas a trastornos sisteacutemicos y
enfermedades carenciales)
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL GLICOacuteGENO
Los trastornos del metabolismo del glicoacutegeno son causados por defectos enzimaacuteticos en la
degradacioacuten del glicoacutegeno y su acumulacioacuten en hiacutegado muacutesculo o en forma generalizada seguacuten la
localizacioacuten de la enzima deficiente Las glicogenosis que afectan el muacutesculo se presentan
cliacutenicamente como hipotoniacutea y debilidad muscular o intolerancia al ejercicio con mialgias calambres o
mioglobinuria
Las glicogenosis maacutes frecuentes en la infancia son
1 GLICOGENOSIS TIPO II DEacuteFICIT DE MALTASA ACIDA
33
Es la forma maacutes grave de glicogenosis y su forma claacutesica la enfermedad de Pompe se inicia en el
recieacuten nacido y se manifiesta por severa hipotoniacutea y debilidad muscular generalizada macroglosia
hepatomegalia cardiomegalia masiva compromiso respiratorio e insuficiencia cardiacuteaca que llevan a
fallecimiento antes de los 2 antildeos de edad La biopsia muscular muestra una miopatiacutea vacuolar PAS-
positiva con distorsioacuten del patroacuten miofibrilar normal La herencia es autosoacutemica recesiva y el gen ha
sido localizado en el cromosoma 17q23-q25
2 GLICOGENOSIS TIPO V DEFICIENCIA DE FOSFORILASA
La glicogenosis tipo V o enfermedad de Mc Ardle se manifiesta con calambres desencadenados por el
ejercicio generalmente en edad preescolar La biopsia muestra ausencia de fosforilasa muscular y
exceso de glicoacutegeno con tincioacuten de PAS y microscopiacutea electroacutenica
3 GLICOGENOSIS TIPO VII DEFICIENCIA DE FOSFOFRUCTOKINASA
La cliacutenica es ideacutentica a la enfermedad de Mc Ardle sin embargo hay casos atiacutepicos con debilidad
congeacutenita contracturas retardo mental y opacidades corneales
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LOS LIacutePIDOS
Los defectos en la oxidacioacuten de aacutecidos grasos pueden manifestarse como descompensacioacuten
metaboacutelica aguda con relacioacuten al ayuno compromiso croacutenico en tejidos dependientes de oxidacioacuten de
aacutecidos grasos episodios recurrentes de hipoglicemia hipocetoacutesica o alteraciones en la cantidad de
carnitina total o esterificada
TRASTORNOS DEL SISTEMA DE LA CARNITINA
Los sistemas enzimaacuteticos relacionados a la L-carnitina permiten la transferencia de los aacutecidos grasos
de cadena larga desde el citoplasma a la matriz mitocondrial para su beta-oxidacioacuten
Se pueden dividir en
deficiencias primaria (muscular renal sisteacutemica) y secundaria de carnitina
deficiencia de Carnitina-palmitoyl - transferasa (CPT) I y II
deficiencia de Carnitina-acylcarnitina translocasa
DEFICIENCIA PRIMARIA DE CARNITINA Se produce una disminucioacuten de oxidacioacuten de aacutecidos grasos con
aumento en la formacioacuten de trigliceacuteridos Se presenta en una forma miopaacutetica con hipotoniacutea y
debilidad proximal de inicio entre el primer antildeo y la segunda deacutecada de vida de progresioacuten lenta con
cardiomiopatiacutea e insuficiencia cardiaca congestiva La forma sisteacutemica puede iniciarse en la lactancia
con fatigabilidad voacutemitos dolor abdominal y compromiso pondoestatural Cursa con episodios de
hipoglicemia no cetoacutesica y encefalopatiacutea episoacutedica El muacutesculo presenta depoacutesito de liacutepidos por
acumulacioacuten de trigliceacuteridos Se trata con glucosa intravenosa dieta pobre en grasas L-carnitina y
evitacioacuten de ayuno
DEFICIENCIA DE CARNITINA - PALMITOYLTRANSFERASA II (CPT II )
La deficiencia CPT II es el trastorno del metabolismo lipiacutedico maacutes frecuente en el muacutesculo Existen 2
formas una maacutes comuacuten benigna o muscular claacutesica (de inicio tardiacuteo) y una forma grave infantil con
compromiso hepaacutetico y cardiacuteaco
34
DEFICIENCIA DE CPT I
La deficiencia de CPT I similar a la deficiencia de CPT II en su forma infantil cursa con episodios
caracterizados por encefalopatiacutea hepatomegalia grasa acidosis tubular renal proximal yo distal
hipoglicemia hipocetoacutesica hiperamonemia leve aumento de transaminasas y aacutecidos grasos libres sin
debilidad muscular ni cardiomiopatiacutea
DEFICIENCIA DE CARNITINA ACILCARNITINA TRANSLOCASA (CACT)
Se presenta con convulsiones apnea y bradicardia del recieacuten nacido probablemente desencadenado
por ayuno evolucionando posteriormente con hipotoniacutea debilidad muscular y hepatomegalia
TRASTORNOS MITOCONDRIALES
Las alteraciones del metabolismo mitocondrial afectan especialmente tejidos con alta demanda
energeacutetica manifestaacutendose con siacutentomas de compromiso neuromuscular aislado o multisisteacutemico
(sistema nervioso central cardiacuteaco renal endocrino digestivo visual auditivo etc) en un mismo
individuo o en una misma familia
Existen siacutendromes con compromiso muscular predominante como la deficiencia de citocromo C Oxidasa
(COX) el S de Kearns Sayre y cuadros donde los signos de disfuncioacuten de SNC toman preponderancia
sobre los problemas musculares
Las combinaciones de siacutentomas configuran diversos siacutendromes denominados en base a los siacutentomas maacutes
prominentes y entre ellos destacan
1) Epilepsia Miocloacutenica con Fibras Rojas Rasgadas (MERRF)
Causado generalmente por mutacioacuten A8344G en el ADNmt se presenta a cualquier edad con
epilepsia miocloacutenica ataxia y miopatiacutea con presencia de una alteracioacuten caracteriacutestica en la
biopsia muscular como son las fibras rojas rasgadas (FRR) Se asocia habitualmente a demencia
neuropatiacutea perifeacuterica miopatiacutea atrofia oacuteptica sordera y disfuncioacuten tubular renal
2) MELAS (Encefalomiopatiacutea Mitocondrial con Acidosis Laacutectica y episodios tipo Accidentes
Vasculares Cerebrales) Se caracteriza por episodios tipo accidente cerebrovascular
generalmente en joacutevenes con acidosis laacutectica al menos durante el episodio asociado a veces a
miopatiacutea demencia o ambas En 80 de los casos el anaacutelisis geneacutetico en sangre confirma una
mutacioacuten del nucleoacutetido 3243 del RNA de transferencia con cambio de A por G (MELAS A3243G)
y en el 20 restante otras mutaciones
3) Oftalmoplejia externa progresiva croacutenica (CPEO)
Se caracteriza por ptosis palpebral y oftalmoparesia simeacutetrica de inicio insidioso asociada a
miopatiacutea proximal de curso lento y progresivo La oftalmoparesia es generalmente conjugada
especialmente de mirada vertical aunque puede haber diplopia transitoria
El teacutermino CPEO ndashplusrdquo alude a cuadros que presentan compromiso de otros tejidos aparte
de la musculatura extraocular
4) Siacutendrome de Kearns-Sayre (SKS)
Causado por deleciones del ADNmt se manifiesta por oftalmoplejia externa progresiva
retinopatiacutea pigmentaria de inicio antes de los 20 antildeos compromiso cerebeloso bloqueos de
35
conduccioacuten cardiacuteaca (manifestados por siacutencope paro e insuficiencia cardiaca) e
hiperproteinorraquia (gt100 mgdL) Otras manifestaciones asociadas son retraso puberal talla
baja diabetes mellitus e hipoparatiroidismo En las neuroimaacutegenes pueden encontrarse
hipodensidades o calcificaciones en los ganglios de la base Los defectos de la conduccioacuten son
causa de muerte frecuente por lo que su diagnoacutestico es indicacioacuten de marcapaso
5) Neuropatiacutea Oacuteptica Hereditaria de Leber (LHON)
Puede manifestarse por disminucioacuten o peacuterdida de agudeza visual uni o bilateral de inicio entre los
20 y 30 antildeos en asociacioacuten variable con muacuteltiples otros siacutentomas temblor ataxia compromiso
cordonal posterior corticoespinal yo medular neuropatiacutea perifeacuterica distoniacutea sordera
deformidades esqueleacuteticas y encefalopatiacutea infantil El fenotipo variacutea seguacuten sexo y tipo de
mutacioacuten
5) Neuropatiacutea Ataxiay Retinitis Pigmentosa (NARP)
Se manifiesta por neuropatiacutea sensitiva retinitis pigmentosa ataxia cerebelosa y compromiso de
sistema nervioso central variable con retraso del desarrollo epilepsia yo demencia
6) Sindrome de Wolfram (DIDMOAD)
Manifestado por la asociacioacuten de diabetes insiacutepida diabetes mellitus insulino dependiente
atrofia oacuteptica y sordera
7) Sindrome Mioneurogastrointestinal (MNGIE) o tambieacuten conocido como POLIP por la asociacioacuten
de polineuropatiacutea oftalmoplejia leucoencefalopatiacutea y pseudo obstruccioacuten intestinal con diarreas
croacutenicas recurrentes Se han detectado en estos pacientes deleciones muacuteltiples del ADNmt y en el
anaacutelisis enzimaacutetico defectos del complejo I yo IV de la cadena respiratoria mitocondrial
8) Sindrome de Leigh o Encefalopatiacutea Necrotizante Subaguda
Se presenta en la infancia con regresioacuten del desarrollo psicomotor ataxia oftalmoplejia atrofia
oacuteptica nistagmus distoniacutea piramidalismo y anomaliacuteas respiratorias Se asocia a
hiperintensidades bilaterales de los ganglios basales cerebelo y troncoencefaacutelico en T2 en
resonancia magneacutetica Este cuadro puede ser causado por deficiencias en distintas enzimas y por
alteraciones geneacuteticas tanto en ADN nuclear como mitocondrial
Desde el punto de vista bioquiacutemico se han descrito diferentes manifestaciones asociadas a la deficiencia
de complejos enzimaacuteticos de la cadena respiratoria
1) ALTERACIONES DE LA CADENA RESPIRATORIA
a DEFICIENCIA DE COMPLEJO I puede presentarse mediante tres formas cliacutenicas una de ellas
de inicio neonatal con acidosis laacutectica hipotoniacutea debilidad cardiomiopatiacutea e insuficiencia
cardiopulmonar
b DEFICIENCIA DE COMPLEJO III una de sus formas de presentacioacuten es una encefalomiopatiacutea
con compromiso multisisteacutemico de inicio precoz con acidosis laacutectica e hipotoniacutea severa
generalizada
36
c DEFICIENCIA DE COMPLEJO IV CITOCROMO C OXIDASA (COX) Se manifiesta por hipotoniacutea
grave e insuficiencia respiratoria en periacuteodo de recieacuten nacido o lactancia precoz Se han
descrito formas benigna y fatal La deficiencia de COX se asocia al Siacutendrome de Leigh
2) DELECIONES MULTIPLES DE ADN MITOCONDRIAL (ADNMT)
Es un trastorno de la sentildealizacioacuten intergenoacutemica entre el ADN nuclear y el mitocondrial Se
caracteriza por una oftalmoplejia externa croacutenica progresiva intolerancia al ejercicio debilidad de
musculatura respiratoria y extremidades cataratas sordera endocrinopatiacuteas ataxia y muerte
precoz aunque deleciones parciales son compatibles con un curso maacutes benigno Cursa con
acidosis laacutectica y fibras rojas raiacutedas en la biopsia muscular
TRASTORNOS DE LOS CANALES IOacuteNICOS (CANALOPATIacuteAS)
Son causados por alteraciones en los canales de membranas celulares que regulan el paso de iones
Habitualmente se inician en la infancia aunque algunos tipos especiacuteficos como la Miotoniacutea Congeacutenita
de Thomsen y la Miotoniacutea Respondedora a Acetazolamida pueden ser evidentes en el recieacuten nacido
con blefaroespasmo tras el llanto o estornudo y dificultad para tragar liacutequidos friacuteos El diagnoacutestico se
basa en la presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (EMG) y el estudio de los padres
ya que ambos cuadros son de herencia dominante La Miotoniacutea Congeacutenita de Becker es un cuadro
similar pero de herencia recesiva
El tratamiento se basa en faacutermacos que reducen el aumento de excitabilidad de la membrana De las
muacuteltiples drogas probadas la Mexiletina es la droga de eleccioacuten y la Miotonia respondedora a
acetazolamida responde espectacularmente a eacuteste faacutermaco
PARAMIOTONIA CONGEacuteNITA (Enfermedad de Von Eulenburg)
Se caracteriza por miotoniacutea paradojal que aumenta con el ejercicio continuo Los siacutentomas se
presentan desde el nacimiento aunque las crisis de debilidad aparecen habitualmente cerca de la
adolescencia La electromiografiacutea muestra descargas miotoacutenicas auacuten a temperaturas normales
CONCLUSIONES
Aunque auacuten no existe un tratamiento curativo el conocimiento desarrollado en las uacuteltimas deacutecadas
sobre las enfermedades neuromusculares ha significado mejoras sustanciales en la vida de las
personas afectadas y es la base en la que actualmente se fundamentan practicas cliacutenicas y protocolos
de investigacioacuten que abordan una amplia base de enfoques que prometen terapias mas especificas en
estos cuadros
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15
PATOLOGIacuteA EN SGB
En la forma desmielinizante aguda (AIDP) existe inflamacioacuten focal y difusa con infiltracioacuten linfociacutetica y
de macroacutefagos afectando fibras sensitivas y motoras con mayor compromiso de raiacuteces y plexos
proximales adyacentes En estudios de autopsias en enfermedad de pocos diacuteas de evolucioacuten Hafer-
Macko y cols describen una activacioacuten del complemento en toda la superficie de la ceacutelula de
Schwann con posterior vacuolizacioacuten de la mielina La activacioacuten de complemento seriacutea consecuencia
de la adherencia de anticuerpos a epiacutetopos en la membrana mas externa de la ceacutelula de Schwann y
esta activacioacuten generariacutea apertura poros entrada de calcio a la ceacutelula y activacioacuten de enzimas
proteasas y fosfolipasas capaces de degradar las proteiacutenas de la mielina Lipopolisacaacuteridos aislados de
C Jejuni comparten epiacutetopos glicoconjugados con el nervio perifeacuterico incluyendo GM1 GQ1b y
GD1a
La patologiacutea de las formas axonales se caracteriza por no presentar inflamacioacuten El hallazgo principal
es la degeneracioacuten axonal El ataque inmune primario en estas formas parece estar dirigido a los
nodos motores de Ranvier exista o no degeneracioacuten axonal
En la ASMAN el ataque inmune se dirige a nodos de Ranvier de fibras motoras y sensitivas con la
misma secuencia de fenoacutemenos descritos para la AMAN
1) activacioacuten de complemento
2) adhesioacuten de macroacutefagos a los nodos
3) apertura de espacios periaxonales
4) migracioacuten de macroacutefagos a los espacios periaxonales
5) contraccioacuten axonal consecuente y degeneracioacuten axonal
DIAGNOacuteSTICO DIFERENCIAL
Se deben considerar cuadros frecuentes en nintildeos como poliomielitis (virus polio vacuna) o
infecciones virales que determinan cuadros tipo polio Si hay compromiso del sistema nervioso central
considerar la encefalomielitis aguda diseminada y si el curso se prolonga maacutes allaacute de las 4 semanas la
Poliradiculoneuritis desmielinizante inflamatoria croacutenica (CIDP) En cuadros con compromiso sensitivo
o esfinteriano grave o persistente debe descartarse una mielopatiacutea en primer teacutermino una
compresioacuten medular La peacuterdida temprana de reactividad pupilar debe hacer sospechar un Botulismo
Otros cuadros a considerar incluyen la Difteria Polirradiculopatiacutea de Lyme Porfiria (dolor abdominal
convulsiones psicosis) Miastenia Gravis Dermatomiositis aguda e intoxicacioacuten por oacutergano fosforados
TRATAMIENTO
Todo paciente debe ser hospitalizado en un centro con UCI y experiencia en el manejo de esta
patologiacutea La plasmafeacuteresis y las inmunoglobulinas intravenosas (IgG IV) han demostrado similar
eficacia acelerando la recuperacioacuten aunque no disminuyen la mortalidad En nintildeos por las
dificultades que plantea llevar a cabo una plasmafeacuteresis completa se acepta como tratamiento de
primera liacutenea la Inmunoglobulina IV en dosis total de 2 gramoskg de peso administradas en 2 a 5
diacuteas En el uso de plasmafeacuteresis se recomienda recambio plasmaacutetico de 4 sesiones (50mlkg cu) para
las formas moderadas a graves y 2 sesiones para las formas leves
16
La decisioacuten de tratar con plasmafeacuteresis o inmunoglobulinas depende del estado funcional Se
considera adecuado tratar incluso a los pacientes ambulantes pero que no logran caminar maacutes de 5
metros sin asistencia Los corticoides no mejoran la evolucioacuten respecto al placebo
Otras medidas de importancia incluyen cuidar posicionamiento prevenir la aparicioacuten de contracturas
y escaras y asegurar un aporte caloacuterico proteico adecuado
Un 30 de los pacientes requiere ventilacioacuten asistida un 85 se recupera ad integrum y la mortalidad
es de alrededor de un 5 a 15 Entre un 5-10 presentaraacuten una Polineuropatiacutea Desmielinizante
Inflamatoria Croacutenica
POLIRRADICULONEUROPATIacuteA CROacuteNICA DESMIELINIZANTE INFLAMATORIA (CIDP )
Es un cuadro comuacuten probablemente subdiagnosticado y tratable con una prevalencia estimada de
05 por 100000 nintildeos y 1 a 2 por 100000 adultos
La semejanza cliacutenica con la variedad aguda y los efectos beneficiosos del tratamiento
inmunomodulador apuntan a una patogenia inmunomediada El espectro de la presentacioacuten cliacutenica se
ha ampliado significativamente como tambieacuten las herramientas diagnoacutesticas y las opciones
terapeacuteuticas
La forma claacutesica se manifiesta por debilidad proximal y distal en ocasiones muy prominente proximal
con compromiso axial y de flexores de cuello pudiendo ser asimeacutetrica con hipo o arreflexia la
alteracioacuten sensitiva suele ser leve distal y de predominio en extremidades inferiores dolorosa o
restringida a umbrales de sensibilidad vibratoria Puede acompantildearse de alteraciones autonoacutemicas
como alteraciones miccionales o sindrome de Horner y en algunos casos de compromiso de sistema
nervioso central manifestado por papiledema mielopatiacutea o ataxia o puramente imagenoloacutegico con
alteraciones desmielinizantes en neuroeje
Este cuadro se instala en un periacuteodo mayor a 8 semanas separaacutendose asiacute del SGB La evolucioacuten
cliacutenica puede ser croacutenica recurrente maacutes frecuente en nintildeos monofaacutesica o progresiva en meses o
incluso antildeos
Los estudios de conduccioacuten muestran desmielinizacioacuten y existe elevacioacuten de proteiacutenas en el LCR La
Resonancia Magneacutetica de meacutedula espinal pueden mostrar captacioacuten multirradicular del medio de
contraste paramagneacutetico El diagnoacutestico se basa esencialmente en cliacutenica y electrofisiologiacutea siendo el
estudio de LCR y la Biopsia de Nervio controvertidos en cuando a su utilidad para el diagnoacutestico
III NEUROPATIacuteAS ASOCIADAS A CUADROS NEUROMETABOacuteLICOS YO NEURODEGENERATIVOS Pueden ser axonales o desmielinizantes y constituir un elemento prominente que permite orientar al
diagnoacutestico Las maacutes frecuentes se presentan en la TABLA 10
17
TRATAMIENTO
Medidas generales
Mantencioacuten de peso adecuado evitando sobrepeso
Kinesiterapia destinada a fortalecer musculatura proximal y prevenir contracturas
Uso de zapatos adecuado oacutertesis tibioperoneas o cirugiacuteas correctivas (tenotomiacutea de Aquiles
artrodesis)
Medidas especiacuteficas (seguacuten la causa)
- Consejo geneacutetico en las Neuropatiacuteas hereditarias
- Inmunoglobulina hiperinmune y plasmafeacuteresis en Guillain Barreacute
- Corticoesteroides Inmunoglobulina hiperinmune y plasmafeacuteresis en la Polineuropatiacutea Croacutenica
Desmielinizante Inflamatoria
- Tratamiento del cuadro de base en las neuropatiacuteas asociadas a trastornos inmunoloacutegicos y
metaboacutelicos
- Suspender exposicioacuten al toacutexico en las neuropatiacuteas de ese origen
ENFERMEDADES DE LA UNION NEUROMUSCULAR
Pueden dividirse en trastornos adquiridos como la Miastenia Gravis la Miastenia neonatal transitoria
y el Botulismo Infantil y hereditarios que comprenden los Siacutendromes Miasteacutenicos Congeacutenitos
SINDROMES MIASTEacuteNICOS CONGEacuteNITOS (TABLA 11)
Aunque poco frecuentes la presencia de siacutentomas miasteacutenicos en un nintildeo debe hacer plantear esta
posibilidad y considerarlos en el diagnoacutestico diferencial del recieacuten nacido hipotoacutenico y algunos casos
de artrogriposis
TABLA 10 NEUROPATIacuteAS ASOCIADAS A CUADROS NEUROMETABOacuteLICOS Y0 NEURODEGENERATIVOS
Axonales Desmielinizantes
Ataxia de Friedreich
Neuropatia axonal gigante
Mitocondriales
Tirosinemia
Enfermedad de Fabry
Chediak Higashi
Ataxia telangiectasia
Adrenomieloneuropatiacutea
A- betalipoproteinemia
Glicoproteiacutenas
Sindrome de Cockayne
Enfermedad de Farber
Leucodistrofia de Krabbe
Leucodistrofia metacromaacutetica
Enfermedad de Refsum
Distrofia Muscular Congeacutenita merosina (-)
PelizaeusMerzbacher
Niemann-Pick
18
La mayoriacutea son de presentacioacuten precoz (infancia o preescolar) a excepcioacuten de algunos siacutendromes de
canal de acetilcolina lento y la miastenia familiar de cinturas sin embargo pueden evolucionar hacia
formas menos severas dificultando distinguir estos cuadres de la miastenia autoinmune en el nintildeo
mayor Dos cuadros importantes de conocer son la Miastenia Familiar Infantil (autosoacutemica recesiva) y
el siacutendrome de Canal Lento (autosoacutemico dominante) que presentan un tratamiento maacutes especiacutefico y
mejor pronoacutestico La fluctuacioacuten marcada de siacutentomas sugiere una MG Congeacutenita con apnea
episoacutedica el compromiso pupilar con respuesta fotomotora lenta una deficiencia de
acetilcolinesterasa en la placa neuromuscular La mayoriacutea de los cuadros excepto este uacuteltimo
responden al uso de anticolinesteraacutesicos Otras alternativas terapeacuteuticas a considerar incluyen la 4-
aminopiridina agente liberador de acetilcolina de mayor efectividad en los siacutendromes de canales
raacutepidos y la quinidina o fluoxetina en los siacutendromes de canales lentos
TABLA 11 SIacuteNDROMES MIASTEacuteNICOS CONGEacuteNITOS
1) DEFECTOS PRESINAacutePTICOS
a Miastenia Gravis Congeacutenita con apnea episoacutedica (Familiar infantil) defecto en resiacutentesis o
movilizacioacuten de Acetilcolina (Ach)
b Pobreza de vesiacuteculas sinaacutepticas y liberacioacuten reducida de Ach
c Tipo Lambert-Eaton
2) DEFECTO SINAacutePTICO
a Deficiencia de Acetilcolinesterasa (AChE) en unioacuten neuromuscular
3) DEFECTOS POST-SINAacutePTICOS TRASTORNOS DE RECEPTORES DE ACH (ACHR)
a anormalidades cineacuteticas en la funcioacuten de AchR
b Nuacutemero Reducido de AchR en UNM
c Respuesta aumentada a Ach siacutendromes de canal AchR lento
d Cierre retrasado del canal
e Reaperturas repetidas de canal
f Respuesta reducida a Ach siacutendromes canal raacutepido
g Trastornos sub unidad
h Nuacutemero normal de AchRs en UNM
i Respuesta Reducida a ACh
ii Baja afinidad por Ach de AchR
iii Baja Probabilidad de apertura del canal
iv Alta conductancia y cierre raacutepido de receptores ACh
i Nuacutemero aumentado de AchRs en UNM
i Siacutendromes canal de AchR L262M
ii Sin anormalidades cineacuteticas en funcioacuten de AchR
iii Nuacutemero Reducido de AchRs en UNM
iv mutaciones AchR generalmente subunidad
19
MIASTENIA GRAVIS (MG) AUTOINMUNE
La Miastenia Gravis (MG) cuyo nombre proviene del latiacuten y griego y significa ldquodebilidad muscular
graverdquo es un trastorno caracterizado cliacutenicamente por una debilidad despueacutes de la actividad muscular
repetida o sostenida que mejora con el reposo La caracteriacutestica cardinal de la enfermedad es la
fatigabilidad Los nintildeos muestran progresivo compromiso a lo largo del diacutea con fluctuaciones de la
debilidad o de la ptosis
Tiene una prevalencia estimada de 15 x 100000 habitantes y una incidencia de 11 x 100000
habitantes por antildeo La MG juvenil que se manifiesta antes de los 15 antildeos de edad representa entre el
10 y 20 del total de casos en poblacioacuten occidental Un 4 de los casos se presenta antes de los 10
antildeos y solo entre 1 y 2 en el lactante menor de 2 antildeos Antes de la pubertad no existe preferencia
por sexos pero en edades posteriores es maacutes frecuente en las nintildeas Las diferencias demograacuteficas
reportadas pueden representar diferente predisposicioacuten geneacutetica o factores desencadenantes y
tambieacuten pueden influir en la respuesta a la terapia
CLINICA
Claacutesicamente se presenta con ptosis uni o bilateral y diplopia con conservacioacuten del reflejo pupilar
fotomotor de inicio relativamente suacutebito en maacutes del 80 de los pacientes Sin embargo solo en un
15 la debilidad se mantiene en los muacutesculos extraoculares La generalizacioacuten de la fatigabilidad
ocurre en los primeros 6 meses de la enfermedad en la mayoriacutea de los pacientes Los muacutesculos
faciales flexores del cuello y extensores de la muntildeeca son los maacutes afectados Especial importancia
reviste la aparicioacuten de siacutentomas bulbares manifestados por dificultad para tragar con salida de
liacutequidos por la nariz o cambios en la voz La variabilidad de los siacutentomas y de la distribucioacuten de la
debilidad y la fatigabilidad como siacutentoma inespeciacutefico que puede ser atribuida a otros cuadros como
depresioacuten o conversioacuten son causas de retraso en el diagnoacutestico La forma de comienzo con crisis
miasteacutenica es una emergencia meacutedica que ocurre entre el 7 y 10 de los pacientes con MGJ con maacutes
frecuencia en los post puacuteberes Los siacutentomas oculares suelen dominar el cuadro en tanto los bulbares
determinar la gravedad La fatigabilidad y debilidad muscular en MG aumenta con la actividad stress
yo altas temperaturas y mejora luego de periodos de reposo y con el friacuteo
Existen diferentes clasificaciones cliacutenicas de las cuales las maacutes utilizadas son las de Osserman basada
en instalacioacuten de la debilidad y compromiso muscular preferente (TABLA 12) y Oosterhius basada en
gravedad del compromiso (TABLA 13) de gran utilidad en seguimiento cliacutenico
TABLA 12 CLASIFICACIOacuteN DE OSSERMAN (OSSERMAN 1958)
Grupo I Ocular Grupo II A Generalizada leve Grupo II B Generalizada Moderada a Grave o compromiso bulbar o ambos Grupo III Crisis Miasteacutenica Aguda-Grave en semanasmeses Grupo IV Tardiacutea-severa marcado compromiso bulbar
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TABLA 13 CLASIFICACIOacuteN CLIacuteNICA SEGUN GRADO DE SEVERIDAD (Oosterhius 1992)
Clase 0 Normal
Clase 1 Miacutenimas alteraciones
Clase 2 Claros signos post ejercicio
Clase 3 Claros signos en reposo
Clase 4 Soporte permanente en AVD
Clase 5 Soporte respiratorio
DIAGNOSTICO
La historia y examen cliacutenico orientan fuertemente al diagnostico Los antecedentes familiares y el
examen de los padres y hermanos puede orientar hacia un siacutendrome miasteacutenico congeacutenito
Examen de estimulacioacuten repetitiva en defectos presinaacutepticos se registra un incremento en amplitud
mayor al 200 del potencial de accioacuten muscular con estimulo eleacutectrico de alta frecuencia En
defectos post sinaacutepticos como Miastenia Gravis se registra un decremento patoloacutegico (gt 15 en el
quinto potencial) con la estimulacioacuten a baja frecuencia Tiene sensibilidad limitada (inferior a 60 en
Mistenias Gravis que no se han generalizado)
Prueba de Edrofonio (Tensiloacutenreg) El cloruro de edrofonio es un anticolinesteraacutesico que se une
temporalmente a la acetilcolinesterasa de la hendidura sinaacuteptica optimizando la unioacuten de la
Acetilcolina a los receptores post-sinaacutepticos mejorando transitoriamente los siacutentomas y signos de
Miastenia Gravis con mejoriacutea cliacutenica de la debilidad La dosis es 01 mgKg IV (o 015 mgKg IM o
sc que prolonga el efecto) precedido por una dosis de prueba de 001mgKg
Prueba de Neostigmina anticolinesteraacutesico similar al cloruro de edrofonio de inicio de accioacuten maacutes
lenta y de efecto maacutes prolongado se utiliza para evaluacioacuten diagnoacutestica cuando no se dispone de
edrofonio La dosis es 004 mgKg de administracioacuten subcutaacutenea teniendo disponible atropina en
dosis de 001mgKg para manejo de efectos adversos agudos
Electromiografiacutea de fibra uacutenica es la prueba maacutes sensible para detectar trastornos de la transmisioacuten
neuromuscular en vivo Permite evidenciar la variabilidad de los potenciales de accioacuten de fibras
aisladas que se incrementa en defectos de la UNM Requiere colaboracioacuten del paciente lo que limita
su uso en nintildeos
Anticuerpos contra receptores de acetilcolina (Ac antiRAch) Es el examen diagnoacutestico de mayor
sensibilidad y especificidad en Miastenia Gravis que confirma la naturaleza disinmune de esta
enfermedad Existen tres tipos de anticuerpos bloqueadores moduladores y de ligamiento Los Ac
antiRAch estaacuten presentes en un 75-85 de los pacientes con Miastenia Gravis generalizada y 50 de
Miastenias Oculares aunque teacutecnicas maacutes sensibles permiten detectar anticuerpos de baja afinidad en
maacutes del 60 de los pacientes seronegativos En aproximadamente el 50 de los pacientes
seronegativos se detectan anticuerpos contra una enzima quinasa muscular (Anti MuSK) involucrada
en la localizacioacuten de RACh en la unioacuten neuromuscular Generalmente presentan caracteriacutesticas
cliacutenicas atiacutepicas como debilidad selectiva facial bulbar de cuello o muacutesculos respiratorios con
21
marcada atrofia muscular y ocasionalmente con escaso compromiso de muacutesculos oculares Los
anticolinesteraacutesicos pueden agravar el cuadro En adultos es posible encontrar anticuerpos anti
muacutesculo estriado marcadores de Timoma
CONDICIONES ASOCIADAS
La hiperplasia del timo puede identificarse mediante tomografiacutea axial computada o resonancia
nuclear magneacutetica de mediastino La patologiacutea del timo muestra infiltrados linfociticos centros
germitativos y ceacutelulas mioides mostrando depoacutesitos de complemento A diferencia de los adultos en
los nintildeos no se describe la asociacioacuten con timoma El hipertiroidismo o hipotiroidismo puede
asociarse y agravar la Miastenia por lo que la funcioacuten tiroidea debe ser evaluada en forma perioacutedica
Infrecuentemente pueden asociarse otras enfermedades autoinmunes y asma Se ha descrito una alta
incidencia de crisis epileacutepticas por razones no aclaradas
Tratamiento Faacutermacos anticolinesteraacutesicos (neostigmina piridostigmina) e inmunomodulares o
inmunosupresores como esteroides azatioprina ciclofosfamida ciclosporina tacrolimo y mofetil
micofenolato y gammaglobulina endovenosa
La dosis oral recomendada de piridostigmina es de 7 mg Kgdiacutea o neostigmina 2 mg Kg diacutea dividida
en 5 a 7 dosis La dosis parenteral es de 130 la dosis oral
PLASMAFEacuteRESIS
La plasmafeacuteresis consiste en reemplazar de 1-15 veces el volumen de plasma con solucioacuten salina
albuacutemina o fraccioacuten de la proteiacutena plasmaacutetica a fin de reducir los tiacutetulos de Ac antiRAch seacutericos En los
pacientes con crisis miasteacutenicas estaacute indicada la plasmafeacuteresis seguida por gamma globulina
intravenosa En los nintildeos pequentildeos se prefiere gamaglobulina por su facilidad de administracioacuten Se
ha desarrollado una teacutecnica maacutes sofisticada para eliminar los Ac antiRAch empleando meacutetodos de
inmunoabsorcioacuten
TIMECTOMIacuteA
La timectomiacutea estaacute indicada en pacientes con alrededor de un antildeo de tratamiento con
anticolinesteraacutesicos y esteroides y en pacientes con crisis miasteacutenicas frecuentes con tiacutetulos elevados
de Ac antiRAch La viacuteas quiruacutergicas son trans-cervical trans-esternal y mediante toracotomiacutea lateral
con remocioacuten del timo bajo visioacuten toracospcoacutepica La eficacia no ha sido comparada con las otras dos
teacutecnicas La remisioacuten total ocurre entre el 35 y 65 de los pacientes post puacuteberes al cabo de los 3 antildeos
y asciende hasta el 85 al teacutermino de los 5 antildeos El resto de los pacientes presentan remisioacuten parcial
con disminucioacuten de siacutentomas y la mayoriacutea pueden ser manejados solamente con anticolinesteraacutesicos
Miastenia Neonatal Transitoria Ocurre en el 10 a 15 de hijos de madres miasteacutenicas por paso
transplacentario de Ac antiRAch o de inmunocitos La gravedad del cuadro en el recieacuten nacido no
siempre se correlaciona con la intensidad de los siacutentomas en la madre pudiendo presentarse en
madres en remisioacuten Debe sospecharse frente al antecedente de enfermedad materna en un recieacuten
22
nacido con llanto deacutebil ptosis disfagia o debilidad generalizada El tratamiento consiste en la
administracioacuten de anticolinesteraacutesicos viacutea oral o intramuscular
BOTULISMO INFANTIL La toxina botuliacutenica se une en forma irreversible a una subunidad de la
vesiacutecula presinaacuteptica (sinaptobrevina) impidiendo la liberacioacuten de acetilcolina En el lactante la toxina
es producida en el intestino colonizado por Clostridium Botulinum a partir de la ingestioacuten de miel
contaminada El cuadro cliacutenico se caracteriza por debilidad descendente progresiva precedido por
constipacioacuten y dificultad para la alimentacioacuten Al examen destaca paraacutelisis flaacuteccida arrefleacutectica con
compromiso bulbar y midriasis pupilar La confirmacioacuten diagnoacutestica es con el cultivo del
microorganismo en deposiciones aunque el estudio de estimulacioacuten repetitiva a alta frecuencia
permite un diagnoacutestico maacutes precoz El tratamiento requiere uso de ventilacioacuten asistida antibioacuteticos y
antitoxina por un periacuteodo de varias semanas
ENFERMEDADES DEL MUacuteSCULO
DISTROFIAS MUSCULARES
Las distrofias musculares son enfermedades hereditarias caracterizadas por debilidad muscular
progresiva debido a degeneracioacuten muscular Constituyen un grupo heterogeacuteneo de trastornos
causados por alteraciones en diferentes genes cuya identificacioacuten y la de sus productos ha permitido
categorizarlas y hacer maacutes preciso el diagnoacutestico
Caracteriacutesticas como la edad de inicio distribucioacuten de la debilidad velocidad de progresioacuten patroacuten de
herencia y compromiso de otros sistemas permiten una aproximacioacuten al diagnostico para dirigir el
estudio
La historia de la miologiacutea moderna se inicia con la identificacioacuten del gen de la distrofia muscular de
Duchenne el primer ejemplo de geneacutetica reversa que llevo a la identificacioacuten de la distrofina y
posteriormente muacuteltiples proteiacutenas de la membrana de la matriz extracelular y de la membrana del
nuacutecleo como responsables de las distintas formas de distrofia muscular
Los sistemas de clasificacioacuten actuales aun diferencian las distrofias musculares de acuerdo a las
formas cliacutenicas tradicionales y al patroacuten hereditario pero se ha incorporado la ubicacioacuten del gen
defectuoso y el producto anormal de eacuteste (ver en httpneuromuscularwustledu)
Pueden dividirse en dos grandes grupos Distrofinopatiacuteas (alteracioacuten de la proteiacutena distrofina) y
distrofias musculares no distrofinopaacuteticas (compromiso de otras proteiacutenas musculares)
DISTROFIAS MUSCULARES EN LA EDAD PEDIAacuteTRICA
DISTROFINOPATIacuteAS
Son de herencia ligada al cromosoma X en forma recesiva Esta entidad incluye en la actualidad no
soacutelo los cuadros claacutesicos de distrofia muscular de Duchenne y de Becker sino tambieacuten otros fenotipos
maacutes leves o outliers
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE Y BECKER
23
La Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) es una de las afecciones neuromusculares maacutes frecuente y
graves en la infancia Su nombre se debe a la descripcioacuten realizada por Guillaume Amand Duchenne
(1806-1875) Corresponde a una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X heredada en un 70 de
los casos El gen mutado en los pacientes con DMD y DMB se localiza en el brazo corto del
cromosoma X en la banda Xp219 consta de 2300 kb y 79 exones se transcribe en un ARNm de
aproximadamente 14 kb que codifica para una proteiacutena de 427 kD y 3685 aminoaacutecidos llamada
distrofina La distrofina estaacute localizada bajo la membrana celular de las fibras del muacutesculo cardiacuteaco y
esqueleacutetico y constituye un 0002 del total de las proteiacutenas del muacutesculo Funciona como una
proteiacutena que une el citoesqueleto con la matriz extracelular y se asocia al complejo glicoproteiacutena
estabiliza al complejo y evita su degradacioacuten
La mayoriacutea de las mutaciones identificadas son deleciones (65 en DMD y 85 en DMB) y
duplicaciones en el gen (6 a 10) El resto corresponde a mutaciones puntuales pequentildeas
inserciones o deleciones Las teacutecnicas maacutes utilizadas en el anaacutelisis geneacutetico incluyen PCR (polimerase
chain reaction reaccioacuten de polimerasa en cadena) y anaacutelisis de Southern Blot La PCR multiplex de 18
exones puede detectar hasta el 98 de las deleciones Estas mutaciones dan origen a una proteiacutena
truncada que es raacutepidamente degradada con la consiguiente alteracioacuten de todo el complejo de
proteiacutenas asociado a ella La base molecular de las diferencias entre la DMD y DMB se relaciona a la
disrupcioacuten (en la DMD) o preservacioacuten (en DMB) del marco de lectura de los aminoaacutecidos La
cantidad y calidad de la distrofina variacutea en los distintos fenotipos En la distrofia muscular de
Duchenne existe ausencia praacutecticamente completa de la distrofina (menos del 3) En la DM de
Becker la distrofina es de peso molecular anormal (habitualmente de menor tamantildeo) y en menor
cantidad de lo normal Los pacientes con niveles de distrofina entre 3 y 15 desarrollan un fenotipo
intermedio
Se estima una prevalencia para la DMD de 1 en 3500 (29 per 10000) recieacuten nacidos hombres y para
la distrofia Becker de 1 en 18518 (05 per 10000)
Caracteriacutesticas cliacutenicas
A pesar de que la histologiacutea y el laboratorio muestran alteraciones desde el nacimiento el diagnoacutestico
se realiza en promedio a los 5 a 7 antildeos cuando la debilidad y la alteracioacuten de la marcha se hacen
evidentes La debilidad es predominantemente proximal afectando primero cintura peacutelvica y
extremidades inferiores y posteriormente cintura escapular extremidades superiores Se manifiesta
por torpeza en la marcha dificultad para subir escaleras para correr y caiacutedas frecuentes La debilidad
muscular es progresiva con peacuterdida de la marcha antes de los 13 antildeos
Al examen fiacutesico destaca hipertrofia de las pantorrillas y frecuentemente de vasto lateral de
cuaacutedriceps gluacuteteos infraespinoso y deltoides La debilidad y contractura de flexores de caderas y del
tendoacuten de Aquiles originan una hiperlordosis lumbar compensatoria marcha basculante o anadina y
arreflexia o hiporreflexia de predominio proximal Presentan dificultad para pararse del suelo
ocupando la maniobra conocida como Signo de Gowers en que el nintildeo se levanta apoyando las
manos en las rodillas hasta llegar a la posicioacuten erecta El curso natural es siempre de un deterioro
progresivo de la fuerza muscular y peacuterdida de la marcha antes de los 13 antildeos Este deterioro puede
adelantarse a consecuencia de enfermedades intercurrentes o intervenciones quiruacutergicas con reposo
24
prolongado Las contracturas y escoliosis representan las principales complicaciones La mayoriacutea de
los pacientes fallece hacia los 20 antildeos a causa de insuficiencia respiratoria o infecciones pulmonares
El compromiso de muacutesculo liso se manifiesta por trastornos gastrointestinales dilatacioacuten gaacutestrica
aguda y retardo en el vaciamiento gaacutestrico
Compromiso Sistema Nervioso Central
La ocurrencia frecuente de deacuteficits de habla y desarrollo del lenguaje memoria verbal a corto plazo y
procesamiento fonoloacutegico asiacute como retrasos cognitivos y trastornos especiacuteficos del aprendizaje estaacuten
bien documentados Existe ademaacutes riesgo aumentado de trastornos del comportamiento incluyendo
oposicionismo trastorno de deacuteficit de atencioacuten trastorno obsesivo compulsivo y trastornos del
espectro autista
Estimaciones de la prevalencia de retardo mental en nintildeos con DMD fluctuacutean entre 20 hasta un
50 en algunos estudios Dos isoformas de la Distrofina Dp71 y Dp140 se han implicado en el
retardo mental en nintildeos con DMD pero no todos los nintildeos afectados tienen deleciones detectables en
estas regiones del gen
Compromiso Cardiaco
La miocardiopatiacutea dilatada es de inicio precoz en DMD Se ha descrito en el 25 de nintildeos a los 6 antildeos
de edad y en el 59 a los 10 antildeos Praacutecticamente todos los adultos presentan miocardiopatiacutea
significativa aunque se reconoce como la causa de muerte en soacutelo el 20 El tratamiento con
corticoides tiene un efecto protector para la aparicioacuten de disfuncioacuten ventricular Estudios realizados
sugieren que el uso precoz de bloqueadores de receptores de angiotensina II o inhibidores de la
enzima convertidora de angiotensina tendriacutea un efecto protector en este grupo de pacientes
No hay correlacioacuten entre gravedad de la debilidad y miocardiopatiacutea por lo que la funcioacuten cardiaca
debe ser evaluada perioacutedicamente mediante ecografiacutea para detectar alteraciones sub cliacutenicas de la
contractibilidad y relajacioacuten del muacutesculo Se recomienda un ecocardiograma y ECG en el momento del
diagnoacutestico cada 2 antildeos hasta los diez antildeos de edad y anualmente despueacutes de los diez antildeos
Compromiso Osteoarticular
Aproximadamente un 21 de los nintildeos presentan fracturas relacionadas a caiacutedas frecuentes y a
osteoporosis propia de la falta de movilidad y agravada por el tratamiento corticoesteroidal Las maacutes
frecuentes son a nivel de columna vertebral habitualmente asintomaacuteticas
La debilidad de los muacutesculos intercostales y diafragma conduce a escoliosis progresiva que se hace
evidente cuando el nintildeo ha perdido la marcha y que es de manejo quiruacutergico
Compromiso Respiratorio
La debilidad afecta la funcioacuten pulmonar provocando hipoventilacioacuten alteraciones en el intercambio
gaseoso y en la actividad mucociliar provocando hipercapnia especialmente nocturna con trastornos
del suentildeo y malestar y somnolencia durante el diacutea Se ha demostrado que la ventilacioacuten no invasiva es
efectiva en el manejo de los siacutentomas y aumenta la sobrevida
DIAGNOacuteSTICO
El diagnoacutestico se basa en la historia cliacutenica y el examen fiacutesico siendo importante la historia familiar de
individuos afectados en la liacutenea materna
25
El examen maacutes utilizado es la medicioacuten de niveles de Creatinkinasa seacuterica habitualmente
aumentados en maacutes de 10 veces los valores normales Otras enzimas con valores aumentados
incluyen la Aldosa LDH y transaminasas
La biopsia muscular muestra degeneracioacuten de fibras musculares con reemplazo por tejido conectivo y
el estudio con inmunomarcacioacuten con anticuerpos anti-distrofina confirma la ausencia de la proteiacutena
distrofina El estudio geneacutetico realizado mediante teacutecnica de PCR detecta un 70 de las mutaciones
Hacer un diagnoacutestico precoz tiene implicancias para el paciente y para su familia ya que 60-70 de las
madres son portadoras de la mutacioacuten
TRATAMIENTO
El tratamiento comuacuten a la mayoriacutea de las distrofias musculares tiene por objetivo mejorar la calidad
de vida prevenir complicaciones y mantener la deambulacioacuten autoacutenoma el mayor tiempo posible Se
basa principalmente en mantener vida activa enfatizando posturas adecuadas y prevencioacuten de
contracturas y evitar sobrepeso y reposo prolongado Es importante mantener escolaridad con las
adaptaciones curriculares necesarias La terapia fiacutesica se dirige a preservar la fuerza muscular y
prevenir contracturas capacitando a los padres para la realizacioacuten de ejercicios de elongacioacuten
diariamente e indicando uso nocturno de oacutertesis tibio-peroneas para prevenir el equinovaro y oacutertesis
isquio-pie para mantener la marcha seguacuten requerimiento Entrenamiento en fuerza o programas de
ejercicio aeroacutebico pueden mejorar la funcioacuten muscular y cardiorespiratoria y evitar la atrofia por
desuso sin embargo el ejercicio excesivo puede causar progresioacuten maacutes raacutepida de la enfermedad
El tratamiento quiruacutergico incluye tenotomiacuteas para correccioacuten de contracturas (debe ser evaluado
cuidadosamente por riesgo de deterioro asociado a reposo y posibilidad de hipertermia maligna) y
correccioacuten quiruacutergica de escoliosis La ventilacioacuten asistida no invasiva nocturna o permanente en
pacientes con hipoventilacioacuten sintomaacutetica mejora la calidad de vida y aumenta la supervivencia
Los corticoesteroides son hasta el momento el uacutenico tratamiento que modifica la evolucioacuten natural de
la enfermedad aumentando el tiempo de marcha autoacutenoma dos antildeos en promedio y con efecto
positivo en funcioacuten pulmonar y cardiaca Los corticoesteroides maacutes utilizados son la prednisona y el
deflazacort No existe consenso sobre la edad de inicio y o de suspensioacuten del tratamiento o el
esquema a emplear La Academia Americana de Neurologiacutea basada en estudios controlados
randomizados recomienda 075 mgkgdiacutea de prednisona o 09 mgkg diacutea de deflazacort similares
en su efectividad El esquema intermitente 10 diacuteas con y 10 diacuteas sin tratamiento no ha sido estudiado
adecuadamente
El rol de la suplementacioacuten de calcio y vitamina D es auacuten controversial Se recomienda adecuar la
dieta y exposicioacuten al sol para mejor aporte de Calcio y vitamina D y suplementar esta uacuteltima si la
concentracioacuten seacuterica cae bajo 20 nglt No hay evidencia que apoye el uso profilaacutectico de
bifosfonatos pero si estaacuten indicados en presencia de fractura vertebral
Actualmente existen protocolos de investigacioacuten que apuntan a la modificacioacuten de la expresioacuten geacutenica
pre-ARNm en los transcritos anormales producto de la mutacioacuten en el gen DMD Las dos estrategias
representativas de este enfoque son la lsquoomisioacuten o salto del exoacutenrsquo (exon skipping) y la lsquoomisioacuten o
translectura del codoacuten de parorsquo (stop codon read through) o la modulacioacuten farmacoloacutegica de otros
genes que influyen en el fenotipo distroacutefico como la utrofina o la miostatina
ESCOLARIDAD
26
Un aspecto frecuentemente considerado erroacuteneamente de baja prioridad es la insercioacuten escolar de los
nintildeos Es importante mantener escolaridad con las adaptaciones curriculares y apoyo psicoloacutegico
necesarios de acuerdo al perfil cognitivo y siacutentomas asociados y tratamiento de trastornos del
aprendizaje El Trastorno por Deacuteficit de Atencioacuten con o sin hiperactividad es muy frecuente y requiere
tratamiento ambiental y farmacoloacutegico apropiado
DISTROFIA MUSCULAR DE BECKER
La edad de inicio de los siacutentomas es entre los cinco y los quince antildeos con una edad promedio de 12
antildeos El compromiso cliacutenico es menor con afectacioacuten cardiacuteaca y cognitiva no tan comunes o tan
graves como en distrofia de Duchenne La escoliosis es infrecuente y las contracturas habitualmente
se reducen soacutelo al tendoacuten de Aquiles Los pacientes con distrofia de Becker mantienen la marcha maacutes
allaacute de los 16 antildeos y hasta la edad adulta El fallecimiento es secundario a insuficiencia respiratoria o
miocardiopatiacutea entre los 30 y 60 antildeos con un promedio a los 40 antildeos El espectro incluye pacientes
con estudios geneacutetico moleculares o de distrofina positivos y con inicio de los siacutentomas despueacutes de los
40 antildeos estos pacientes se clasifican como DMB benigna
El patroacuten de compromiso muscular es similar a la DMD con compromiso inicial de cintura peacutelvica y
cuaacutedriceps e hipertrofia de pantorrillas El compromiso de miembros superiores es maacutes tardiacuteo
alrededor de los 30 antildeos Aproximadamente el 25 de casos se presentan con dolor o calambres de
las pantorrillas durante el ejercicio El valor de CK estaacute muy aumentado El diagnostico diferencial es
con las distrofias de las cinturas en los casos sin historia familiar
Otras formas de presentacioacuten de las Distrofinopatiacuteas incluyen miocardiopatiacutea dilatada mialgias y
calambres con el ejercicio miopatiacutea aislada del cuaacutedriceps y portadoras sintomaacuteticas de distrofia
muscular de Duchenne y Becker Las portadoras de DMD pueden tener miocardiopatiacutea dilatada o
alteraciones cardiacuteaca subcliacutenicas
DISTROFIAS NO DISTROFINOPAacuteTICAS
DISTROFIAS DE CINTURAS
Son un grupo extenso de enfermedades que comparten la presencia de debilidad proximal en cintura
escapular yo peacutelvica de caraacutecter progresivo pero con cliacutenica muy variable aunque habitualmente la
musculatura facial y bulbar estaacuten preservadas La prevalencia es de 2100000 habitantes afectando a
hombres y mujeres La mayoriacutea son autosoacutemicas recesivas aunque tambieacuten hay descritas autosoacutemicas
dominantes (LGMD1) En general estas enfermedades afectan proteiacutenas estructurales de la ceacutelula
muscular que anclan el aparato contraacutectil al sarcolema de la ceacutelula y eacuteste con la matriz extracelular El
fallo de este sistema provoca que la ceacutelula sea sensible al estreacutes mecaacutenico durante la contraccioacuten
muscular y lleva a su ruptura Sin embargo en la LGMD tipo 2A la mutacioacuten afecta a una proteasa
citoplasmaacutetica denominada calpaiacutena La peacuterdida de fuerza muscular se inicia a edades muy variables
en los distintos cuadros desde los 3 hasta los 40 antildeos Algunas se acompantildean de miocardiopatiacutea y
habitualmente las cifras de CK estaacuten elevadas Existen formas graves que han sido agrupadas bajo el
nombre de ldquodistrofia muscular autosoacutemica recesiva de la infanciardquo (DMAR) que aun siendo
geneacuteticamente heterogeacuteneas no difieren fenotiacutepicamente Tienen cliacutenica semejante a la DMD pero
ambos sexos estaacuten afectados con gravedad y curso variable incluso en una misma familia Se inician
precozmente en la infancia perdiendo la marcha alrededor de los 10 antildeos La pseudohipertrofia de
pantorrillas es frecuente el desarrollo cognitivo es normal y fallecen hacia los 20 antildeos La CPK estaacute
27
aumentada 10 a 50 veces la biopsia muestra signos distroacuteficos inespeciacuteficos y el diagnoacutestico se
establece en la actualidad mediante determinacioacuten de algunas de las proteiacutenas asociadas a distrofina
especialmente componentes del complejo sarcoglicano por lo que estas formas son llamadas
ldquosarcoglicanopatiacuteasrdquo
DISTROFIA FACIO ESCAPULO HUMERAL O ENFERMEDAD DE LANDOUZY ndashDEJERINE
La forma claacutesica se hereda en forma autosoacutemica dominante y el gen ha sido mapeado a 4q35 Su
presentacioacuten es extremadamente variable en su severidad y edad de inicio
La forma infantil con frecuencia esporaacutedica se inicia en los primeros antildeos y es raacutepidamente
progresiva con gran debilidad facial e inexpresividad La debilidad que puede ser asimeacutetrica
progresivamente compromete la cintura escapular y posteriormente pelviana con hiperlordosis
lumbar y desviacuteo anterior de la pelvis En ocasiones se asocia a epilepsia retardo mental e hipoacusia
DISTROFIA DE EMERY DREYFUSS
Se caracteriza cliacutenicamente por atrofia muscular y debilidad en una distribucioacuten escaacutepulo-peroneal
Generalmente se inicia en los brazos con debilidad del biacuteceps y triacuteceps con preservacioacuten relativa de
los muacutesculos deltoides que evoluciona posteriormente con debilidad distal de extremidades
inferiores Contracturas a nivel de codos y tendones de Aquiles con marcha en puntas de pies o
ocurren precozmente seguidas por contracturas de la columna vertebral con espina riacutegida La
miocardiopatiacutea es muy frecuente presentaacutendose con bloqueo auriculoventricular que puede llevar
muerte suacutebita en aproximadamente el 50 de los individuos afectados generalmente en la adultez
temprana
Existen dos formas geneacuteticas La maacutes frecuente es la recesiva ligada al cromosoma X relacionada a
una mutacioacuten en el gen de la proteiacutena de la membrana nuclear Emerina en Xq28 y una forma
autosoacutemica habitualmente dominante asociada a mutaciones en el cromosoma 1q21 que codifica
para Lamina AC constituyente fundamental de la lamina nuclear
DISTROFIAS MUSCULARES CONGEacuteNITAS
Es un grupo heterogeacuteneo de enfermedades caracterizadas por hipotoniacutea debilidad muscular y
contracturas presentes desde el nacimiento o de aparicioacuten dentro del primer antildeo de vida asociados a
cambios distroacuteficos en la biopsia muscular Se excluyen otras miopatiacuteas congeacutenitas del recieacuten nacido
como tambieacuten la distrofia miotoacutenica congeacutenita La creatinkinasa puede estar normal o elevada y la
electromiografiacutea es miopaacutetica Existe una forma claacutesica y otras asociadas a alteraciones oculares
(corneales cataratas displasias retinianas) y malformaciones cerebrales como los siacutendromes de
Walker-Warburg y Muacutesculo ndash oacuteculo ndash cerebro y la DMC de Fukuyama de alta prevalencia en Japoacuten
que se asocia a alteraciones tipo paquigiria y polimicrogiria Las formas con deacuteficit de laminina alfa-2
(merosina) proteiacutena constituyente de la matriz extracelular seriacutean maacutes severas y puede asociarse
alteracioacuten difusa de la sustancia blanca cerebral
El conocimiento en geneacutetica y biologiacutea molecular de las DMCs han progresado raacutepidamente siendo la
clasificacioacuten continuamente actualizada accesible en httpwwwmusclegenetableorg Las DMC mas
frecuentes se resumen en la TABLA 14
TABLA 14 TIPOS MAS COMUNES DE DMC
1 Alteraciones en el complejo distrofinaglicoproteiacutenas ndash matiz extracelular
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- DMC con deficiencia del merosina (tipo 1A )
2 Alteraciones del colaacutegeno VI
- Tipo Ullrich y miopatiacutea de Bethlem
3 Alteraciones de la glicosilacioacuten de alfa-distroglicanos
- DMC fukuyama
- ldquoMuacutesculo-ojo-cerebrordquo
- Siacutendrome del Walker-Warburg
- Tipo 1C
- Tipo 1D
4 Deficiencia de alfa 7 integrina
5 Sin relacioacuten con complejo distrofinaglicoproteiacutenas ndash matiz extracelular
- DMC con columna vertebral riacutegida
- CMD1B
- CMD con deficiencia de lamina AC
El pronoacutestico en todas estas formas es pobre con fallecimiento en la infancia o adolescencia
DISTROFIA MIOTOacuteNICA
Se conocen dos tipos de DM La distrofia miotoacutenica tipo 1 (DM1) o enfermedad de Steinert y la
distrofia miotoacutenica tipo 2 (DM2) denominada PROMM o miopatiacutea proximal miotoacutenica de rara
ocurrencia en la nintildeez
DISTROFIA MIOTOacuteNICA DE STEINERT
Es la maacutes frecuente de las distrofias musculares en el adulto con una prevalencia estimada de 24 a
55 por 100000 habitantes Constituye un trastorno multisisteacutemico heredado en forma autosoacutemica
dominante causado por la expansioacuten anormal de un triplete inestable de bases formado por Citosina
Timina y Guanina (CTG) en la regioacuten 3rsquo no traducida del gen DMPK que codifica una proteinkinasa
que se expresa en el muacutesculo esqueleacutetico (miotonina proteinkinasa) El gen estaacute localizado en el
cromosoma 19q13
El nuacutemero de repeticiones es de 5 a 37 en individuos normales de 50 a 70 en pacientes levemente
afectados y maacutes de 2000 en severamente afectados Individuos con expansiones entre 38 y 49 se
consideran portadores asintomaacuteticos de una premutacioacuten pero los alelos DMPK con maacutes de 37 CTG
repetidos son inestables y se pueden expandir en longitud durante la meiosis y mitosis determinando
mosaicismo somaacutetico y el fenoacutemeno de ldquoanticipacioacutenrdquo en que se produce un aumento de la
severidad cliacutenica en los miembros afectados en generaciones sucesivas
Existe evidencia que el pre-mARN transcripto del gen DMPK forma inclusiones en el nuacutecleo y es
directamente toacutexico provocando un empalme (splicing) anormal de transcripciones de ARNm de otros
genes por compromiso dos familias de proteiacutenas empalmadoras de ARN especiacuteficas a CUG CUGBP1
(CUG binding protein 1) y MNBL (Muscleblind) explicando la afectacioacuten de otros sistemas Se ha
demostrado empalme (splicing) aberrante de Receptor de insulina Canal de Cloro CLCN1 Troponina
cardiaca RYR1 (receptor de rianodina) MTMR1 (myotubularin-related1) SERCA
(sarcoplasmicendoplasmic reticulum Ca2+-ATPase) probablemente asociados al compromiso
muscular receptor N-metil-d-aspartato (NMDAR1) y proteiacutenas Tau y APP (proteiacutena precursora
amiloide) al compromiso del sistema nervioso central
29
CARACTERIacuteSTICAS CLIacuteNICAS
La distrofia miotoacutenica de Steinert se caracteriza por miotoniacutea (dificultad en la relajacioacuten del muacutesculo
luego de su contraccioacuten) y debilidad muscular predominantemente distal cervical y facial La miotoniacutea
puede evidenciarse por la contraccioacuten vigorosa o percutiendo muacutesculos del antebrazo eminencia
tenar o lengua Se asocia a compromiso del muacutesculo liso del sistema nervioso central y endocrino
ojo hueso piel aparato respiratorio sistema inmune y hematopoyeacutetico Los nintildeos tienen con
frecuencia dificultades de aprendizaje y atencioacuten trastornos del lenguaje y encopresis En el adulto se
advierten signos como calvicie cataratas trastornos de la conduccioacuten cardiaca hipogonadismo
hipersomnia trastornos de personalidad y bajo coeficiente intelectual En el estudio diagnoacutestico
destaca presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (no siempre detectables en el nintildeo
pequentildeo) y cambios miopaacuteticos con atrofia de fibras tipo I masas sarcoplaacutesmicas y fibras en anillo en
la biopsia muscular la que ha sido reemplazada por el estudio geneacutetico molecular buscando la
expansioacuten anormal del triplete inestable CTG
DISTROFIA MIOTOacuteNICA CONGEacuteNITA
Praacutecticamente siempre transmitida por la madre dos tercios de las madres afectadas tienen siacutentomas
miacutenimos o ausentes y generalmente no han sido diagnosticadas Se manifiesta en el recieacuten nacido por
hipotoniacutea global insuficiencia respiratoria y trastorno de alimentacioacuten o alteraciones ortopeacutedicas
como pie Bot y al examen destaca diplejia facial con boca en V invertida y debilidad generalizada La
EMG generalmente no muestra descargas miotoacutenicas y la biopsia es inespeciacutefica Es frecuente la
presencia de macrocefalia con ventriacuteculomegalia no hipertensiva El diagnoacutestico se establece sobre la
base de la cliacutenica del nintildeo y examen cliacutenico y electrofisioloacutegico de la madre y al estudio geneacutetico
molecular La gran mayoriacutea evoluciona con retardo mental moderado a severo deacuteficit atencional
escoliosis La hipotoniacutea debilidad y compromiso respiratorio mejoran con el desarrollo pero sin una
recuperacioacuten completa La miotoniacutea se hace manifiesta despueacutes de los 6 antildeos
TRATAMIENTO
Se basa en medidas generales comunes a miopatiacuteas y medidas maacutes especiacuteficas relacionadas a la
sintomatologiacutea presente
La expectativa de vida en DM1 es de 53 antildeos la mayoriacutea fallece de compromiso cardiorrespiratorio
taquiarritmias y bloqueos de conduccioacuten cardiacuteaca pueden ser responsables de hasta 30 de los
fallecimientos algunos de las cuales pueden prevenirse con la insercioacuten temprana de marcapasos o
desfibriladores Se recomienda evaluacioacuten cardioloacutegica anual auacuten en pacientes asintomaacuteticos
La presencia de fatiga y somnolencia excesiva requieren un estudio de suentildeo que permite definir la
necesidad de asistencia ventilatoria no invasiva nocturna Si los siacutentomas persisten o el estudio de
suentildeo es normal se pueden utilizar estimulantes de CNS (modafinilo anfetamina o metilfenidato)
Pese a que la incidencia de diabetes probablemente no es mayor en DM1 que en poblacioacuten general es
frecuente la intolerancia a la glucosa
Los siacutentomas gastrointestinales disfagia diarrea o constipacioacuten y encopresis requieren manejo de
dieta y teacutecnicas de alimentacioacuten
En los nintildeos es necesario hacer intervencioacuten escolar para lograr integrarlos a educacioacuten regular
MIOTONIacuteA
Las principales drogas sometidas a ensayos cliacutenicos para la miotoniacutea son bloqueadores de canales de
sodio (mexiletina fenitoiacutena procainmida) antidepresivos triciacuteclicos benzodiacepinas antagonistas
del calcio taurina y prednisolona y han sido objeto de una revisioacuten Cochrane La mayoriacutea de los
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pacientes no estaacuten limitados por la miotoniacutea y rechazan el uso de medicamentos potencialmente
arritmogeacutenicos
TERAPIA GEacuteNICA
Los avances en la comprensioacuten de los mecanismos moleculares implicados en la distrofia miotoacutenica
han conducido a nuevos enfoques para tratamientos maacutes concretos y eficaces El desarrollo de
tratamientos moleculares especiacuteficos ha logrado gran eacutexito in vitro y en modelos animales
MIOPATIacuteAS CONGEacuteNITAS
Las miopatiacuteas congeacutenitas (MC) son un grupo de enfermedades neuromusculares frecuentemente
hereditarias y geneacuteticamente heterogeacuteneas que se presentan comuacutenmente en la infancia con
hipotoniacutea y debilidad muscular Son en general poco o lentamente progresivas y presentan
alteraciones morfoloacutegicas estructurales en la biopsia muscular que son caracteriacutesticas si no
patognomoacutenicas Estas alteraciones se asocian en un nuacutemero importante de casos a predominio de
fibras tipo I yo a hipotrofia de eacutestas Este grupo de enfermedades ha sido reconocido y caracterizado
gracias a la aplicacioacuten de teacutecnicas enzimohistoquiacutemicas y microscopiacutea electroacutenica conocieacutendose en la
actualidad maacutes de 40 de estos trastornos algunos de ellos muy infrecuentes cuya identidad es auacuten
controversial No obstante su inicio generalmente precoz y curso no progresivo existen formas de
inicio tardiacuteo por ejemplo en la miopatiacutea nemaliacutenica y curso raacutepidamente fatal como en formas de
miopatiacutea nemaliacutenica yo miotubular
Desde el punto de vista cliacutenico a la hipotoniacutea y debilidad muscular generalizada se asocian dificultades
en la succioacuten llanto deacutebil complicaciones respiratorias y retraso en el desarrollo motor Es
caracteriacutestica la debilidad de muacutesculos faciales y extraoculares ptosis palpebral dismorfias aspecto
marfanoide paladar ojival deformidades esqueleacuteticas contracturas luxacioacuten congeacutenita de cadera
compromiso cardiacuteaco mialgias sindrome de espina riacutegida e hipertermia maligna No existen
caracteriacutesticas cliacutenicas especiacuteficas de cada MC si bien hay algunos elementos que se asocian maacutes
frecuentemente a algunos de estos cuadros Por ejemplo el compromiso extraocular es maacutes frecuente
en la miopatiacutea miotubular la insuficiencia respiratoria en la nemaliacutenica y la luxacioacuten de cadera y
contracturas en la enfermedad del Foco Central (Central Core)
Los reflejos osteotendiacuteneos estaacuten disminuidos o ausentes la creatinfosfokinasa (CPK) es normal o
levemente aumentada y la electromiografiacutea muestra un patroacuten miopaacutetico inespeciacutefico
La biopsia muscular es esencial para el diagnoacutestico y debe ser efectuada con teacutecnicas histoquiacutemicas y
microscopiacutea electroacutenica
El pronoacutestico es en general benigno una vez que superan la etapa precoz de dificultades respiratorias y
alimentacioacuten
Existe gran heterogeneidad fenotiacutepica incluso dentro de una misma familia asiacute hay familiares
afectados sin siacutentomas significativos en los que el examen cliacutenico revela alteraciones leves y la biopsia
muestra hallazgos caracteriacutesticos
MIOPATIacuteA NEMALIacuteNICA
Su nombre deriva del griego ldquonemardquo que significa hilo dado que la caracteriacutestica central en la biopsia
es la presencia de hilos o bastoncitos en posicioacuten subsarcolemal o central en la fibra muscular La
alteracioacuten geneacutetica se ha localizado en el cromosoma 1q21-q23 heredaacutendose generalmente en forma
autosoacutemica dominante con penetrancia variable
Puede presentarse como forma neonatal grave con debilidad generalizada artrogriposis compromiso
de bulbar trastorno de alimentacioacuten insuficiencia respiratoria y bronconeumonias recurrentes que
31
pueden causar la muerte dentro del primer antildeo de vida Una segunda forma maacutes leve se presenta en
el lactante con retraso en la adquisicioacuten de hitos motores debilidad de predominio proximal facies
miopaacutetica paladar ojival cifosis displasia de caderas o pie cavo Se han descrito ademaacutes formas
intermedias y de inicio en el adulto con compromiso cardiaco prominente que probablemente
corresponde a una entidad separada Se han identificado varios genes involucrados en la MN El gen
TPM3 en Cr1q21 que codifica la alfa tropomiosina y es responsable de la forma autosoacutemica
dominante NEB en 2q2122 que codifica la nebulina y se relaciona con las formas recesivas claacutesicas
ACTA1 que codifica la alfa actina TPM2 la beta tropomiosiona y TNNT1 la troponina T
MIOPATIacuteA DEL FOCO CENTRAL (Central Core)
Se caracteriza por la presencia en los sarcoacutemeros de fibras de tipo 1 de zonas (cores) que no se tintildeen
con tinciones oxidativas (NADH SDH y COX) predominantemente centrales pero ocasionalmente
pueden ser exceacutentricas en ubicacioacuten y extenderse a lo largo del eje de las fibras musculares a traveacutes
de varios sarcoacutemeros
Se hereda habitualmente en forma autosoacutemica dominante El gen principal asociado con este
trastorno es el gen del receptor de rianodina (RYR1) en el cromosoma 19q13 que tambieacuten estaacute
vinculado a hipertermia maligna (HM) Tanto HM como enfermedad del foco central son trastornos de
canales de liberacioacuten de calcio y los pacientes tienen riesgo de HM porque hay mutaciones que
causan ambos fenotipos
Se presenta con retraso motor hipotoniacutea y debilidad en el lactante o preescolar No hay compromiso
bulbar ni facial y tampoco atrofia muscular Se asocian alteraciones esqueleacuteticas como pie cavo
escoliosis luxacioacuten de cadera y contracturas en extremidades La susceptibilidad especial de estos
pacientes a hipertermia maligna debe tenerse en cuenta cuando deben ser sometidos a
intervenciones quiruacutergicas
MIOPATIacuteA CENTRONUCLEAR O MIOTUBULAR
La miopatiacutea Centronuclear (MCN) comprende un grupo de miopatiacuteas congeacutenitas definidas
patoloacutegicamente por la presencia de nuacutecleos centrales en una alta proporcioacuten de fibras musculares
Las caracteriacutesticas cliacutenicas y antecedentes geneacuteticos son heterogeacuteneos Existe una forma ligada al
cromosoma X (OMIM 310400) una autosoacutemica recesiva (255200 OMIM) y formas autosoacutemicas
dominantes (160150 OMIM) El teacutermino miopatiacutea miotubular fue usado previamente debido a las
similitudes morfoloacutegicas con miotubos fetales sin embargo en la actualidad este teacutermino se reserva
para la forma de inicio neonatal grave asociada a antecedentes de polihidroamnios y disminucioacuten de
movimientos fetales con debilidad severa y compromiso de muacutesculos respiratorios que lleva a
fallecimiento en un nuacutemero importante de casos La EMG y CPK pueden ser normales El diagnostico
diferencial maacutes importante es con la Distrofia Miotoacutenica Congeacutenita
La MNC recesiva y dominante se caracteriza por desarrollo motor retrasado cara fina y alargada con
ptosis y oftalmoparesia facies miopaacutetica debilidad de predominio proximal y de flexores de cuello y
frecuentemente deformidades de los pies
MIOPATIacuteA POR DESPROPORCIOacuteN CONGEacuteNITA DE TIPOS DE FIBRAS (DCTF)
La DCTF es una miopatiacutea no progresiva generalmente de herencia autosoacutemica recesiva que se
manifiesta por hipotoniacutea congeacutenita y debilidad muscular de intensidad variable Aunque infrecuente
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puede presentarse en forma grave con insuficiencia respiratoria y muerte precoz Puede existir
compromiso facial generalmente leve artrogriposis y luxacioacuten congeacutenita de cadera
Se describe claacutesicamente que estos pacientes mejoran con la edad lo que se ha atribuido a hipertrofia
ldquocompensatoriardquo de las fibras tipo 2 La caracteriacutestica histoloacutegica que define esta miopatiacutea es el
predominio de fibras tipo I y la diferencia desproporcionada (mayor al 45) de tamantildeo entre las
fibras de tipo I y las de tipo II
Estos hallazgos patoloacutegicos se han descrito asociados a otras enfermedades neuromusculares y
tambieacuten por lesiones del sistema nervioso central lo que hace discutible su validez como entidad
nosoloacutegica
OTRAS MIOPATIacuteAS CONGEacuteNITAS
Basaacutendose en la histoquiacutemica y microscopiacutea electroacutenica se han identificado una serie de otras MC cuyo
diagnoacutestico es esencialmente histopatoloacutegico
Otras miopatiacuteas de menor frecuencia son miopatiacuteas de focos muacuteltiples (multicore) miopatiacutea de
agregados tubulares de cuerpos de huellas dactilares de cuerpos esferoides de cuerpos reductores
sarcotubular por lisis miofibrilar relacionadas a desmina etc constituyendo en la actualidad maacutes de
40 tipos que auacuten estaacuten en investigacioacuten y son motivo de controversia
MIOPATIacuteAS METABOacuteLICAS
En reposo la mayor parte de la energiacutea para el muacutesculo esqueleacutetico proviene de la oxidacioacuten de aacutecidos
grasos Durante la contraccioacuten muscular la energiacutea es provista inicialmente por ATP y fosfocreatina
contenidos en el muacutesculo y luego por carbohidratos y liacutepidos y en menor grado por aminoaacutecidos
Alteraciones en alguna de estas viacuteas generadoras de energiacutea a nivel muscular dan origen a las
miopatiacuteas metaboacutelicas
Aparte del sustrato energeacutetico la contraccioacuten muscular oacuteptima requiere de la presencia de iones
siendo los maacutes importantes el calcio sodio potasio y cloro Alteraciones en la concentracioacuten de estos
iones o en sus canales ioacutenicos son causa de siacutentomas constituyendo las llamadas ldquocanalopatiacuteasrdquo
Las miopatiacuteas metaboacutelicas se manifiestan por tres siacutendromes cliacutenicos siacutentomas permanentes
(debilidad muscular progresiva) siacutentomas episoacutedicos o de disfuncioacuten muscular intermitente o
siacutendromes en que coexisten ambos tipos de siacutentomas Pueden clasificarse en primarias (Trastornos del
metabolismo del glicoacutegeno del metabolismo de los liacutepidos y mitocondriopatiacuteas y trastornos de canales
ioacutenicos) y secundarias (endocrinas por drogas infecciosas y asociadas a trastornos sisteacutemicos y
enfermedades carenciales)
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL GLICOacuteGENO
Los trastornos del metabolismo del glicoacutegeno son causados por defectos enzimaacuteticos en la
degradacioacuten del glicoacutegeno y su acumulacioacuten en hiacutegado muacutesculo o en forma generalizada seguacuten la
localizacioacuten de la enzima deficiente Las glicogenosis que afectan el muacutesculo se presentan
cliacutenicamente como hipotoniacutea y debilidad muscular o intolerancia al ejercicio con mialgias calambres o
mioglobinuria
Las glicogenosis maacutes frecuentes en la infancia son
1 GLICOGENOSIS TIPO II DEacuteFICIT DE MALTASA ACIDA
33
Es la forma maacutes grave de glicogenosis y su forma claacutesica la enfermedad de Pompe se inicia en el
recieacuten nacido y se manifiesta por severa hipotoniacutea y debilidad muscular generalizada macroglosia
hepatomegalia cardiomegalia masiva compromiso respiratorio e insuficiencia cardiacuteaca que llevan a
fallecimiento antes de los 2 antildeos de edad La biopsia muscular muestra una miopatiacutea vacuolar PAS-
positiva con distorsioacuten del patroacuten miofibrilar normal La herencia es autosoacutemica recesiva y el gen ha
sido localizado en el cromosoma 17q23-q25
2 GLICOGENOSIS TIPO V DEFICIENCIA DE FOSFORILASA
La glicogenosis tipo V o enfermedad de Mc Ardle se manifiesta con calambres desencadenados por el
ejercicio generalmente en edad preescolar La biopsia muestra ausencia de fosforilasa muscular y
exceso de glicoacutegeno con tincioacuten de PAS y microscopiacutea electroacutenica
3 GLICOGENOSIS TIPO VII DEFICIENCIA DE FOSFOFRUCTOKINASA
La cliacutenica es ideacutentica a la enfermedad de Mc Ardle sin embargo hay casos atiacutepicos con debilidad
congeacutenita contracturas retardo mental y opacidades corneales
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LOS LIacutePIDOS
Los defectos en la oxidacioacuten de aacutecidos grasos pueden manifestarse como descompensacioacuten
metaboacutelica aguda con relacioacuten al ayuno compromiso croacutenico en tejidos dependientes de oxidacioacuten de
aacutecidos grasos episodios recurrentes de hipoglicemia hipocetoacutesica o alteraciones en la cantidad de
carnitina total o esterificada
TRASTORNOS DEL SISTEMA DE LA CARNITINA
Los sistemas enzimaacuteticos relacionados a la L-carnitina permiten la transferencia de los aacutecidos grasos
de cadena larga desde el citoplasma a la matriz mitocondrial para su beta-oxidacioacuten
Se pueden dividir en
deficiencias primaria (muscular renal sisteacutemica) y secundaria de carnitina
deficiencia de Carnitina-palmitoyl - transferasa (CPT) I y II
deficiencia de Carnitina-acylcarnitina translocasa
DEFICIENCIA PRIMARIA DE CARNITINA Se produce una disminucioacuten de oxidacioacuten de aacutecidos grasos con
aumento en la formacioacuten de trigliceacuteridos Se presenta en una forma miopaacutetica con hipotoniacutea y
debilidad proximal de inicio entre el primer antildeo y la segunda deacutecada de vida de progresioacuten lenta con
cardiomiopatiacutea e insuficiencia cardiaca congestiva La forma sisteacutemica puede iniciarse en la lactancia
con fatigabilidad voacutemitos dolor abdominal y compromiso pondoestatural Cursa con episodios de
hipoglicemia no cetoacutesica y encefalopatiacutea episoacutedica El muacutesculo presenta depoacutesito de liacutepidos por
acumulacioacuten de trigliceacuteridos Se trata con glucosa intravenosa dieta pobre en grasas L-carnitina y
evitacioacuten de ayuno
DEFICIENCIA DE CARNITINA - PALMITOYLTRANSFERASA II (CPT II )
La deficiencia CPT II es el trastorno del metabolismo lipiacutedico maacutes frecuente en el muacutesculo Existen 2
formas una maacutes comuacuten benigna o muscular claacutesica (de inicio tardiacuteo) y una forma grave infantil con
compromiso hepaacutetico y cardiacuteaco
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DEFICIENCIA DE CPT I
La deficiencia de CPT I similar a la deficiencia de CPT II en su forma infantil cursa con episodios
caracterizados por encefalopatiacutea hepatomegalia grasa acidosis tubular renal proximal yo distal
hipoglicemia hipocetoacutesica hiperamonemia leve aumento de transaminasas y aacutecidos grasos libres sin
debilidad muscular ni cardiomiopatiacutea
DEFICIENCIA DE CARNITINA ACILCARNITINA TRANSLOCASA (CACT)
Se presenta con convulsiones apnea y bradicardia del recieacuten nacido probablemente desencadenado
por ayuno evolucionando posteriormente con hipotoniacutea debilidad muscular y hepatomegalia
TRASTORNOS MITOCONDRIALES
Las alteraciones del metabolismo mitocondrial afectan especialmente tejidos con alta demanda
energeacutetica manifestaacutendose con siacutentomas de compromiso neuromuscular aislado o multisisteacutemico
(sistema nervioso central cardiacuteaco renal endocrino digestivo visual auditivo etc) en un mismo
individuo o en una misma familia
Existen siacutendromes con compromiso muscular predominante como la deficiencia de citocromo C Oxidasa
(COX) el S de Kearns Sayre y cuadros donde los signos de disfuncioacuten de SNC toman preponderancia
sobre los problemas musculares
Las combinaciones de siacutentomas configuran diversos siacutendromes denominados en base a los siacutentomas maacutes
prominentes y entre ellos destacan
1) Epilepsia Miocloacutenica con Fibras Rojas Rasgadas (MERRF)
Causado generalmente por mutacioacuten A8344G en el ADNmt se presenta a cualquier edad con
epilepsia miocloacutenica ataxia y miopatiacutea con presencia de una alteracioacuten caracteriacutestica en la
biopsia muscular como son las fibras rojas rasgadas (FRR) Se asocia habitualmente a demencia
neuropatiacutea perifeacuterica miopatiacutea atrofia oacuteptica sordera y disfuncioacuten tubular renal
2) MELAS (Encefalomiopatiacutea Mitocondrial con Acidosis Laacutectica y episodios tipo Accidentes
Vasculares Cerebrales) Se caracteriza por episodios tipo accidente cerebrovascular
generalmente en joacutevenes con acidosis laacutectica al menos durante el episodio asociado a veces a
miopatiacutea demencia o ambas En 80 de los casos el anaacutelisis geneacutetico en sangre confirma una
mutacioacuten del nucleoacutetido 3243 del RNA de transferencia con cambio de A por G (MELAS A3243G)
y en el 20 restante otras mutaciones
3) Oftalmoplejia externa progresiva croacutenica (CPEO)
Se caracteriza por ptosis palpebral y oftalmoparesia simeacutetrica de inicio insidioso asociada a
miopatiacutea proximal de curso lento y progresivo La oftalmoparesia es generalmente conjugada
especialmente de mirada vertical aunque puede haber diplopia transitoria
El teacutermino CPEO ndashplusrdquo alude a cuadros que presentan compromiso de otros tejidos aparte
de la musculatura extraocular
4) Siacutendrome de Kearns-Sayre (SKS)
Causado por deleciones del ADNmt se manifiesta por oftalmoplejia externa progresiva
retinopatiacutea pigmentaria de inicio antes de los 20 antildeos compromiso cerebeloso bloqueos de
35
conduccioacuten cardiacuteaca (manifestados por siacutencope paro e insuficiencia cardiaca) e
hiperproteinorraquia (gt100 mgdL) Otras manifestaciones asociadas son retraso puberal talla
baja diabetes mellitus e hipoparatiroidismo En las neuroimaacutegenes pueden encontrarse
hipodensidades o calcificaciones en los ganglios de la base Los defectos de la conduccioacuten son
causa de muerte frecuente por lo que su diagnoacutestico es indicacioacuten de marcapaso
5) Neuropatiacutea Oacuteptica Hereditaria de Leber (LHON)
Puede manifestarse por disminucioacuten o peacuterdida de agudeza visual uni o bilateral de inicio entre los
20 y 30 antildeos en asociacioacuten variable con muacuteltiples otros siacutentomas temblor ataxia compromiso
cordonal posterior corticoespinal yo medular neuropatiacutea perifeacuterica distoniacutea sordera
deformidades esqueleacuteticas y encefalopatiacutea infantil El fenotipo variacutea seguacuten sexo y tipo de
mutacioacuten
5) Neuropatiacutea Ataxiay Retinitis Pigmentosa (NARP)
Se manifiesta por neuropatiacutea sensitiva retinitis pigmentosa ataxia cerebelosa y compromiso de
sistema nervioso central variable con retraso del desarrollo epilepsia yo demencia
6) Sindrome de Wolfram (DIDMOAD)
Manifestado por la asociacioacuten de diabetes insiacutepida diabetes mellitus insulino dependiente
atrofia oacuteptica y sordera
7) Sindrome Mioneurogastrointestinal (MNGIE) o tambieacuten conocido como POLIP por la asociacioacuten
de polineuropatiacutea oftalmoplejia leucoencefalopatiacutea y pseudo obstruccioacuten intestinal con diarreas
croacutenicas recurrentes Se han detectado en estos pacientes deleciones muacuteltiples del ADNmt y en el
anaacutelisis enzimaacutetico defectos del complejo I yo IV de la cadena respiratoria mitocondrial
8) Sindrome de Leigh o Encefalopatiacutea Necrotizante Subaguda
Se presenta en la infancia con regresioacuten del desarrollo psicomotor ataxia oftalmoplejia atrofia
oacuteptica nistagmus distoniacutea piramidalismo y anomaliacuteas respiratorias Se asocia a
hiperintensidades bilaterales de los ganglios basales cerebelo y troncoencefaacutelico en T2 en
resonancia magneacutetica Este cuadro puede ser causado por deficiencias en distintas enzimas y por
alteraciones geneacuteticas tanto en ADN nuclear como mitocondrial
Desde el punto de vista bioquiacutemico se han descrito diferentes manifestaciones asociadas a la deficiencia
de complejos enzimaacuteticos de la cadena respiratoria
1) ALTERACIONES DE LA CADENA RESPIRATORIA
a DEFICIENCIA DE COMPLEJO I puede presentarse mediante tres formas cliacutenicas una de ellas
de inicio neonatal con acidosis laacutectica hipotoniacutea debilidad cardiomiopatiacutea e insuficiencia
cardiopulmonar
b DEFICIENCIA DE COMPLEJO III una de sus formas de presentacioacuten es una encefalomiopatiacutea
con compromiso multisisteacutemico de inicio precoz con acidosis laacutectica e hipotoniacutea severa
generalizada
36
c DEFICIENCIA DE COMPLEJO IV CITOCROMO C OXIDASA (COX) Se manifiesta por hipotoniacutea
grave e insuficiencia respiratoria en periacuteodo de recieacuten nacido o lactancia precoz Se han
descrito formas benigna y fatal La deficiencia de COX se asocia al Siacutendrome de Leigh
2) DELECIONES MULTIPLES DE ADN MITOCONDRIAL (ADNMT)
Es un trastorno de la sentildealizacioacuten intergenoacutemica entre el ADN nuclear y el mitocondrial Se
caracteriza por una oftalmoplejia externa croacutenica progresiva intolerancia al ejercicio debilidad de
musculatura respiratoria y extremidades cataratas sordera endocrinopatiacuteas ataxia y muerte
precoz aunque deleciones parciales son compatibles con un curso maacutes benigno Cursa con
acidosis laacutectica y fibras rojas raiacutedas en la biopsia muscular
TRASTORNOS DE LOS CANALES IOacuteNICOS (CANALOPATIacuteAS)
Son causados por alteraciones en los canales de membranas celulares que regulan el paso de iones
Habitualmente se inician en la infancia aunque algunos tipos especiacuteficos como la Miotoniacutea Congeacutenita
de Thomsen y la Miotoniacutea Respondedora a Acetazolamida pueden ser evidentes en el recieacuten nacido
con blefaroespasmo tras el llanto o estornudo y dificultad para tragar liacutequidos friacuteos El diagnoacutestico se
basa en la presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (EMG) y el estudio de los padres
ya que ambos cuadros son de herencia dominante La Miotoniacutea Congeacutenita de Becker es un cuadro
similar pero de herencia recesiva
El tratamiento se basa en faacutermacos que reducen el aumento de excitabilidad de la membrana De las
muacuteltiples drogas probadas la Mexiletina es la droga de eleccioacuten y la Miotonia respondedora a
acetazolamida responde espectacularmente a eacuteste faacutermaco
PARAMIOTONIA CONGEacuteNITA (Enfermedad de Von Eulenburg)
Se caracteriza por miotoniacutea paradojal que aumenta con el ejercicio continuo Los siacutentomas se
presentan desde el nacimiento aunque las crisis de debilidad aparecen habitualmente cerca de la
adolescencia La electromiografiacutea muestra descargas miotoacutenicas auacuten a temperaturas normales
CONCLUSIONES
Aunque auacuten no existe un tratamiento curativo el conocimiento desarrollado en las uacuteltimas deacutecadas
sobre las enfermedades neuromusculares ha significado mejoras sustanciales en la vida de las
personas afectadas y es la base en la que actualmente se fundamentan practicas cliacutenicas y protocolos
de investigacioacuten que abordan una amplia base de enfoques que prometen terapias mas especificas en
estos cuadros
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16
La decisioacuten de tratar con plasmafeacuteresis o inmunoglobulinas depende del estado funcional Se
considera adecuado tratar incluso a los pacientes ambulantes pero que no logran caminar maacutes de 5
metros sin asistencia Los corticoides no mejoran la evolucioacuten respecto al placebo
Otras medidas de importancia incluyen cuidar posicionamiento prevenir la aparicioacuten de contracturas
y escaras y asegurar un aporte caloacuterico proteico adecuado
Un 30 de los pacientes requiere ventilacioacuten asistida un 85 se recupera ad integrum y la mortalidad
es de alrededor de un 5 a 15 Entre un 5-10 presentaraacuten una Polineuropatiacutea Desmielinizante
Inflamatoria Croacutenica
POLIRRADICULONEUROPATIacuteA CROacuteNICA DESMIELINIZANTE INFLAMATORIA (CIDP )
Es un cuadro comuacuten probablemente subdiagnosticado y tratable con una prevalencia estimada de
05 por 100000 nintildeos y 1 a 2 por 100000 adultos
La semejanza cliacutenica con la variedad aguda y los efectos beneficiosos del tratamiento
inmunomodulador apuntan a una patogenia inmunomediada El espectro de la presentacioacuten cliacutenica se
ha ampliado significativamente como tambieacuten las herramientas diagnoacutesticas y las opciones
terapeacuteuticas
La forma claacutesica se manifiesta por debilidad proximal y distal en ocasiones muy prominente proximal
con compromiso axial y de flexores de cuello pudiendo ser asimeacutetrica con hipo o arreflexia la
alteracioacuten sensitiva suele ser leve distal y de predominio en extremidades inferiores dolorosa o
restringida a umbrales de sensibilidad vibratoria Puede acompantildearse de alteraciones autonoacutemicas
como alteraciones miccionales o sindrome de Horner y en algunos casos de compromiso de sistema
nervioso central manifestado por papiledema mielopatiacutea o ataxia o puramente imagenoloacutegico con
alteraciones desmielinizantes en neuroeje
Este cuadro se instala en un periacuteodo mayor a 8 semanas separaacutendose asiacute del SGB La evolucioacuten
cliacutenica puede ser croacutenica recurrente maacutes frecuente en nintildeos monofaacutesica o progresiva en meses o
incluso antildeos
Los estudios de conduccioacuten muestran desmielinizacioacuten y existe elevacioacuten de proteiacutenas en el LCR La
Resonancia Magneacutetica de meacutedula espinal pueden mostrar captacioacuten multirradicular del medio de
contraste paramagneacutetico El diagnoacutestico se basa esencialmente en cliacutenica y electrofisiologiacutea siendo el
estudio de LCR y la Biopsia de Nervio controvertidos en cuando a su utilidad para el diagnoacutestico
III NEUROPATIacuteAS ASOCIADAS A CUADROS NEUROMETABOacuteLICOS YO NEURODEGENERATIVOS Pueden ser axonales o desmielinizantes y constituir un elemento prominente que permite orientar al
diagnoacutestico Las maacutes frecuentes se presentan en la TABLA 10
17
TRATAMIENTO
Medidas generales
Mantencioacuten de peso adecuado evitando sobrepeso
Kinesiterapia destinada a fortalecer musculatura proximal y prevenir contracturas
Uso de zapatos adecuado oacutertesis tibioperoneas o cirugiacuteas correctivas (tenotomiacutea de Aquiles
artrodesis)
Medidas especiacuteficas (seguacuten la causa)
- Consejo geneacutetico en las Neuropatiacuteas hereditarias
- Inmunoglobulina hiperinmune y plasmafeacuteresis en Guillain Barreacute
- Corticoesteroides Inmunoglobulina hiperinmune y plasmafeacuteresis en la Polineuropatiacutea Croacutenica
Desmielinizante Inflamatoria
- Tratamiento del cuadro de base en las neuropatiacuteas asociadas a trastornos inmunoloacutegicos y
metaboacutelicos
- Suspender exposicioacuten al toacutexico en las neuropatiacuteas de ese origen
ENFERMEDADES DE LA UNION NEUROMUSCULAR
Pueden dividirse en trastornos adquiridos como la Miastenia Gravis la Miastenia neonatal transitoria
y el Botulismo Infantil y hereditarios que comprenden los Siacutendromes Miasteacutenicos Congeacutenitos
SINDROMES MIASTEacuteNICOS CONGEacuteNITOS (TABLA 11)
Aunque poco frecuentes la presencia de siacutentomas miasteacutenicos en un nintildeo debe hacer plantear esta
posibilidad y considerarlos en el diagnoacutestico diferencial del recieacuten nacido hipotoacutenico y algunos casos
de artrogriposis
TABLA 10 NEUROPATIacuteAS ASOCIADAS A CUADROS NEUROMETABOacuteLICOS Y0 NEURODEGENERATIVOS
Axonales Desmielinizantes
Ataxia de Friedreich
Neuropatia axonal gigante
Mitocondriales
Tirosinemia
Enfermedad de Fabry
Chediak Higashi
Ataxia telangiectasia
Adrenomieloneuropatiacutea
A- betalipoproteinemia
Glicoproteiacutenas
Sindrome de Cockayne
Enfermedad de Farber
Leucodistrofia de Krabbe
Leucodistrofia metacromaacutetica
Enfermedad de Refsum
Distrofia Muscular Congeacutenita merosina (-)
PelizaeusMerzbacher
Niemann-Pick
18
La mayoriacutea son de presentacioacuten precoz (infancia o preescolar) a excepcioacuten de algunos siacutendromes de
canal de acetilcolina lento y la miastenia familiar de cinturas sin embargo pueden evolucionar hacia
formas menos severas dificultando distinguir estos cuadres de la miastenia autoinmune en el nintildeo
mayor Dos cuadros importantes de conocer son la Miastenia Familiar Infantil (autosoacutemica recesiva) y
el siacutendrome de Canal Lento (autosoacutemico dominante) que presentan un tratamiento maacutes especiacutefico y
mejor pronoacutestico La fluctuacioacuten marcada de siacutentomas sugiere una MG Congeacutenita con apnea
episoacutedica el compromiso pupilar con respuesta fotomotora lenta una deficiencia de
acetilcolinesterasa en la placa neuromuscular La mayoriacutea de los cuadros excepto este uacuteltimo
responden al uso de anticolinesteraacutesicos Otras alternativas terapeacuteuticas a considerar incluyen la 4-
aminopiridina agente liberador de acetilcolina de mayor efectividad en los siacutendromes de canales
raacutepidos y la quinidina o fluoxetina en los siacutendromes de canales lentos
TABLA 11 SIacuteNDROMES MIASTEacuteNICOS CONGEacuteNITOS
1) DEFECTOS PRESINAacutePTICOS
a Miastenia Gravis Congeacutenita con apnea episoacutedica (Familiar infantil) defecto en resiacutentesis o
movilizacioacuten de Acetilcolina (Ach)
b Pobreza de vesiacuteculas sinaacutepticas y liberacioacuten reducida de Ach
c Tipo Lambert-Eaton
2) DEFECTO SINAacutePTICO
a Deficiencia de Acetilcolinesterasa (AChE) en unioacuten neuromuscular
3) DEFECTOS POST-SINAacutePTICOS TRASTORNOS DE RECEPTORES DE ACH (ACHR)
a anormalidades cineacuteticas en la funcioacuten de AchR
b Nuacutemero Reducido de AchR en UNM
c Respuesta aumentada a Ach siacutendromes de canal AchR lento
d Cierre retrasado del canal
e Reaperturas repetidas de canal
f Respuesta reducida a Ach siacutendromes canal raacutepido
g Trastornos sub unidad
h Nuacutemero normal de AchRs en UNM
i Respuesta Reducida a ACh
ii Baja afinidad por Ach de AchR
iii Baja Probabilidad de apertura del canal
iv Alta conductancia y cierre raacutepido de receptores ACh
i Nuacutemero aumentado de AchRs en UNM
i Siacutendromes canal de AchR L262M
ii Sin anormalidades cineacuteticas en funcioacuten de AchR
iii Nuacutemero Reducido de AchRs en UNM
iv mutaciones AchR generalmente subunidad
19
MIASTENIA GRAVIS (MG) AUTOINMUNE
La Miastenia Gravis (MG) cuyo nombre proviene del latiacuten y griego y significa ldquodebilidad muscular
graverdquo es un trastorno caracterizado cliacutenicamente por una debilidad despueacutes de la actividad muscular
repetida o sostenida que mejora con el reposo La caracteriacutestica cardinal de la enfermedad es la
fatigabilidad Los nintildeos muestran progresivo compromiso a lo largo del diacutea con fluctuaciones de la
debilidad o de la ptosis
Tiene una prevalencia estimada de 15 x 100000 habitantes y una incidencia de 11 x 100000
habitantes por antildeo La MG juvenil que se manifiesta antes de los 15 antildeos de edad representa entre el
10 y 20 del total de casos en poblacioacuten occidental Un 4 de los casos se presenta antes de los 10
antildeos y solo entre 1 y 2 en el lactante menor de 2 antildeos Antes de la pubertad no existe preferencia
por sexos pero en edades posteriores es maacutes frecuente en las nintildeas Las diferencias demograacuteficas
reportadas pueden representar diferente predisposicioacuten geneacutetica o factores desencadenantes y
tambieacuten pueden influir en la respuesta a la terapia
CLINICA
Claacutesicamente se presenta con ptosis uni o bilateral y diplopia con conservacioacuten del reflejo pupilar
fotomotor de inicio relativamente suacutebito en maacutes del 80 de los pacientes Sin embargo solo en un
15 la debilidad se mantiene en los muacutesculos extraoculares La generalizacioacuten de la fatigabilidad
ocurre en los primeros 6 meses de la enfermedad en la mayoriacutea de los pacientes Los muacutesculos
faciales flexores del cuello y extensores de la muntildeeca son los maacutes afectados Especial importancia
reviste la aparicioacuten de siacutentomas bulbares manifestados por dificultad para tragar con salida de
liacutequidos por la nariz o cambios en la voz La variabilidad de los siacutentomas y de la distribucioacuten de la
debilidad y la fatigabilidad como siacutentoma inespeciacutefico que puede ser atribuida a otros cuadros como
depresioacuten o conversioacuten son causas de retraso en el diagnoacutestico La forma de comienzo con crisis
miasteacutenica es una emergencia meacutedica que ocurre entre el 7 y 10 de los pacientes con MGJ con maacutes
frecuencia en los post puacuteberes Los siacutentomas oculares suelen dominar el cuadro en tanto los bulbares
determinar la gravedad La fatigabilidad y debilidad muscular en MG aumenta con la actividad stress
yo altas temperaturas y mejora luego de periodos de reposo y con el friacuteo
Existen diferentes clasificaciones cliacutenicas de las cuales las maacutes utilizadas son las de Osserman basada
en instalacioacuten de la debilidad y compromiso muscular preferente (TABLA 12) y Oosterhius basada en
gravedad del compromiso (TABLA 13) de gran utilidad en seguimiento cliacutenico
TABLA 12 CLASIFICACIOacuteN DE OSSERMAN (OSSERMAN 1958)
Grupo I Ocular Grupo II A Generalizada leve Grupo II B Generalizada Moderada a Grave o compromiso bulbar o ambos Grupo III Crisis Miasteacutenica Aguda-Grave en semanasmeses Grupo IV Tardiacutea-severa marcado compromiso bulbar
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TABLA 13 CLASIFICACIOacuteN CLIacuteNICA SEGUN GRADO DE SEVERIDAD (Oosterhius 1992)
Clase 0 Normal
Clase 1 Miacutenimas alteraciones
Clase 2 Claros signos post ejercicio
Clase 3 Claros signos en reposo
Clase 4 Soporte permanente en AVD
Clase 5 Soporte respiratorio
DIAGNOSTICO
La historia y examen cliacutenico orientan fuertemente al diagnostico Los antecedentes familiares y el
examen de los padres y hermanos puede orientar hacia un siacutendrome miasteacutenico congeacutenito
Examen de estimulacioacuten repetitiva en defectos presinaacutepticos se registra un incremento en amplitud
mayor al 200 del potencial de accioacuten muscular con estimulo eleacutectrico de alta frecuencia En
defectos post sinaacutepticos como Miastenia Gravis se registra un decremento patoloacutegico (gt 15 en el
quinto potencial) con la estimulacioacuten a baja frecuencia Tiene sensibilidad limitada (inferior a 60 en
Mistenias Gravis que no se han generalizado)
Prueba de Edrofonio (Tensiloacutenreg) El cloruro de edrofonio es un anticolinesteraacutesico que se une
temporalmente a la acetilcolinesterasa de la hendidura sinaacuteptica optimizando la unioacuten de la
Acetilcolina a los receptores post-sinaacutepticos mejorando transitoriamente los siacutentomas y signos de
Miastenia Gravis con mejoriacutea cliacutenica de la debilidad La dosis es 01 mgKg IV (o 015 mgKg IM o
sc que prolonga el efecto) precedido por una dosis de prueba de 001mgKg
Prueba de Neostigmina anticolinesteraacutesico similar al cloruro de edrofonio de inicio de accioacuten maacutes
lenta y de efecto maacutes prolongado se utiliza para evaluacioacuten diagnoacutestica cuando no se dispone de
edrofonio La dosis es 004 mgKg de administracioacuten subcutaacutenea teniendo disponible atropina en
dosis de 001mgKg para manejo de efectos adversos agudos
Electromiografiacutea de fibra uacutenica es la prueba maacutes sensible para detectar trastornos de la transmisioacuten
neuromuscular en vivo Permite evidenciar la variabilidad de los potenciales de accioacuten de fibras
aisladas que se incrementa en defectos de la UNM Requiere colaboracioacuten del paciente lo que limita
su uso en nintildeos
Anticuerpos contra receptores de acetilcolina (Ac antiRAch) Es el examen diagnoacutestico de mayor
sensibilidad y especificidad en Miastenia Gravis que confirma la naturaleza disinmune de esta
enfermedad Existen tres tipos de anticuerpos bloqueadores moduladores y de ligamiento Los Ac
antiRAch estaacuten presentes en un 75-85 de los pacientes con Miastenia Gravis generalizada y 50 de
Miastenias Oculares aunque teacutecnicas maacutes sensibles permiten detectar anticuerpos de baja afinidad en
maacutes del 60 de los pacientes seronegativos En aproximadamente el 50 de los pacientes
seronegativos se detectan anticuerpos contra una enzima quinasa muscular (Anti MuSK) involucrada
en la localizacioacuten de RACh en la unioacuten neuromuscular Generalmente presentan caracteriacutesticas
cliacutenicas atiacutepicas como debilidad selectiva facial bulbar de cuello o muacutesculos respiratorios con
21
marcada atrofia muscular y ocasionalmente con escaso compromiso de muacutesculos oculares Los
anticolinesteraacutesicos pueden agravar el cuadro En adultos es posible encontrar anticuerpos anti
muacutesculo estriado marcadores de Timoma
CONDICIONES ASOCIADAS
La hiperplasia del timo puede identificarse mediante tomografiacutea axial computada o resonancia
nuclear magneacutetica de mediastino La patologiacutea del timo muestra infiltrados linfociticos centros
germitativos y ceacutelulas mioides mostrando depoacutesitos de complemento A diferencia de los adultos en
los nintildeos no se describe la asociacioacuten con timoma El hipertiroidismo o hipotiroidismo puede
asociarse y agravar la Miastenia por lo que la funcioacuten tiroidea debe ser evaluada en forma perioacutedica
Infrecuentemente pueden asociarse otras enfermedades autoinmunes y asma Se ha descrito una alta
incidencia de crisis epileacutepticas por razones no aclaradas
Tratamiento Faacutermacos anticolinesteraacutesicos (neostigmina piridostigmina) e inmunomodulares o
inmunosupresores como esteroides azatioprina ciclofosfamida ciclosporina tacrolimo y mofetil
micofenolato y gammaglobulina endovenosa
La dosis oral recomendada de piridostigmina es de 7 mg Kgdiacutea o neostigmina 2 mg Kg diacutea dividida
en 5 a 7 dosis La dosis parenteral es de 130 la dosis oral
PLASMAFEacuteRESIS
La plasmafeacuteresis consiste en reemplazar de 1-15 veces el volumen de plasma con solucioacuten salina
albuacutemina o fraccioacuten de la proteiacutena plasmaacutetica a fin de reducir los tiacutetulos de Ac antiRAch seacutericos En los
pacientes con crisis miasteacutenicas estaacute indicada la plasmafeacuteresis seguida por gamma globulina
intravenosa En los nintildeos pequentildeos se prefiere gamaglobulina por su facilidad de administracioacuten Se
ha desarrollado una teacutecnica maacutes sofisticada para eliminar los Ac antiRAch empleando meacutetodos de
inmunoabsorcioacuten
TIMECTOMIacuteA
La timectomiacutea estaacute indicada en pacientes con alrededor de un antildeo de tratamiento con
anticolinesteraacutesicos y esteroides y en pacientes con crisis miasteacutenicas frecuentes con tiacutetulos elevados
de Ac antiRAch La viacuteas quiruacutergicas son trans-cervical trans-esternal y mediante toracotomiacutea lateral
con remocioacuten del timo bajo visioacuten toracospcoacutepica La eficacia no ha sido comparada con las otras dos
teacutecnicas La remisioacuten total ocurre entre el 35 y 65 de los pacientes post puacuteberes al cabo de los 3 antildeos
y asciende hasta el 85 al teacutermino de los 5 antildeos El resto de los pacientes presentan remisioacuten parcial
con disminucioacuten de siacutentomas y la mayoriacutea pueden ser manejados solamente con anticolinesteraacutesicos
Miastenia Neonatal Transitoria Ocurre en el 10 a 15 de hijos de madres miasteacutenicas por paso
transplacentario de Ac antiRAch o de inmunocitos La gravedad del cuadro en el recieacuten nacido no
siempre se correlaciona con la intensidad de los siacutentomas en la madre pudiendo presentarse en
madres en remisioacuten Debe sospecharse frente al antecedente de enfermedad materna en un recieacuten
22
nacido con llanto deacutebil ptosis disfagia o debilidad generalizada El tratamiento consiste en la
administracioacuten de anticolinesteraacutesicos viacutea oral o intramuscular
BOTULISMO INFANTIL La toxina botuliacutenica se une en forma irreversible a una subunidad de la
vesiacutecula presinaacuteptica (sinaptobrevina) impidiendo la liberacioacuten de acetilcolina En el lactante la toxina
es producida en el intestino colonizado por Clostridium Botulinum a partir de la ingestioacuten de miel
contaminada El cuadro cliacutenico se caracteriza por debilidad descendente progresiva precedido por
constipacioacuten y dificultad para la alimentacioacuten Al examen destaca paraacutelisis flaacuteccida arrefleacutectica con
compromiso bulbar y midriasis pupilar La confirmacioacuten diagnoacutestica es con el cultivo del
microorganismo en deposiciones aunque el estudio de estimulacioacuten repetitiva a alta frecuencia
permite un diagnoacutestico maacutes precoz El tratamiento requiere uso de ventilacioacuten asistida antibioacuteticos y
antitoxina por un periacuteodo de varias semanas
ENFERMEDADES DEL MUacuteSCULO
DISTROFIAS MUSCULARES
Las distrofias musculares son enfermedades hereditarias caracterizadas por debilidad muscular
progresiva debido a degeneracioacuten muscular Constituyen un grupo heterogeacuteneo de trastornos
causados por alteraciones en diferentes genes cuya identificacioacuten y la de sus productos ha permitido
categorizarlas y hacer maacutes preciso el diagnoacutestico
Caracteriacutesticas como la edad de inicio distribucioacuten de la debilidad velocidad de progresioacuten patroacuten de
herencia y compromiso de otros sistemas permiten una aproximacioacuten al diagnostico para dirigir el
estudio
La historia de la miologiacutea moderna se inicia con la identificacioacuten del gen de la distrofia muscular de
Duchenne el primer ejemplo de geneacutetica reversa que llevo a la identificacioacuten de la distrofina y
posteriormente muacuteltiples proteiacutenas de la membrana de la matriz extracelular y de la membrana del
nuacutecleo como responsables de las distintas formas de distrofia muscular
Los sistemas de clasificacioacuten actuales aun diferencian las distrofias musculares de acuerdo a las
formas cliacutenicas tradicionales y al patroacuten hereditario pero se ha incorporado la ubicacioacuten del gen
defectuoso y el producto anormal de eacuteste (ver en httpneuromuscularwustledu)
Pueden dividirse en dos grandes grupos Distrofinopatiacuteas (alteracioacuten de la proteiacutena distrofina) y
distrofias musculares no distrofinopaacuteticas (compromiso de otras proteiacutenas musculares)
DISTROFIAS MUSCULARES EN LA EDAD PEDIAacuteTRICA
DISTROFINOPATIacuteAS
Son de herencia ligada al cromosoma X en forma recesiva Esta entidad incluye en la actualidad no
soacutelo los cuadros claacutesicos de distrofia muscular de Duchenne y de Becker sino tambieacuten otros fenotipos
maacutes leves o outliers
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE Y BECKER
23
La Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) es una de las afecciones neuromusculares maacutes frecuente y
graves en la infancia Su nombre se debe a la descripcioacuten realizada por Guillaume Amand Duchenne
(1806-1875) Corresponde a una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X heredada en un 70 de
los casos El gen mutado en los pacientes con DMD y DMB se localiza en el brazo corto del
cromosoma X en la banda Xp219 consta de 2300 kb y 79 exones se transcribe en un ARNm de
aproximadamente 14 kb que codifica para una proteiacutena de 427 kD y 3685 aminoaacutecidos llamada
distrofina La distrofina estaacute localizada bajo la membrana celular de las fibras del muacutesculo cardiacuteaco y
esqueleacutetico y constituye un 0002 del total de las proteiacutenas del muacutesculo Funciona como una
proteiacutena que une el citoesqueleto con la matriz extracelular y se asocia al complejo glicoproteiacutena
estabiliza al complejo y evita su degradacioacuten
La mayoriacutea de las mutaciones identificadas son deleciones (65 en DMD y 85 en DMB) y
duplicaciones en el gen (6 a 10) El resto corresponde a mutaciones puntuales pequentildeas
inserciones o deleciones Las teacutecnicas maacutes utilizadas en el anaacutelisis geneacutetico incluyen PCR (polimerase
chain reaction reaccioacuten de polimerasa en cadena) y anaacutelisis de Southern Blot La PCR multiplex de 18
exones puede detectar hasta el 98 de las deleciones Estas mutaciones dan origen a una proteiacutena
truncada que es raacutepidamente degradada con la consiguiente alteracioacuten de todo el complejo de
proteiacutenas asociado a ella La base molecular de las diferencias entre la DMD y DMB se relaciona a la
disrupcioacuten (en la DMD) o preservacioacuten (en DMB) del marco de lectura de los aminoaacutecidos La
cantidad y calidad de la distrofina variacutea en los distintos fenotipos En la distrofia muscular de
Duchenne existe ausencia praacutecticamente completa de la distrofina (menos del 3) En la DM de
Becker la distrofina es de peso molecular anormal (habitualmente de menor tamantildeo) y en menor
cantidad de lo normal Los pacientes con niveles de distrofina entre 3 y 15 desarrollan un fenotipo
intermedio
Se estima una prevalencia para la DMD de 1 en 3500 (29 per 10000) recieacuten nacidos hombres y para
la distrofia Becker de 1 en 18518 (05 per 10000)
Caracteriacutesticas cliacutenicas
A pesar de que la histologiacutea y el laboratorio muestran alteraciones desde el nacimiento el diagnoacutestico
se realiza en promedio a los 5 a 7 antildeos cuando la debilidad y la alteracioacuten de la marcha se hacen
evidentes La debilidad es predominantemente proximal afectando primero cintura peacutelvica y
extremidades inferiores y posteriormente cintura escapular extremidades superiores Se manifiesta
por torpeza en la marcha dificultad para subir escaleras para correr y caiacutedas frecuentes La debilidad
muscular es progresiva con peacuterdida de la marcha antes de los 13 antildeos
Al examen fiacutesico destaca hipertrofia de las pantorrillas y frecuentemente de vasto lateral de
cuaacutedriceps gluacuteteos infraespinoso y deltoides La debilidad y contractura de flexores de caderas y del
tendoacuten de Aquiles originan una hiperlordosis lumbar compensatoria marcha basculante o anadina y
arreflexia o hiporreflexia de predominio proximal Presentan dificultad para pararse del suelo
ocupando la maniobra conocida como Signo de Gowers en que el nintildeo se levanta apoyando las
manos en las rodillas hasta llegar a la posicioacuten erecta El curso natural es siempre de un deterioro
progresivo de la fuerza muscular y peacuterdida de la marcha antes de los 13 antildeos Este deterioro puede
adelantarse a consecuencia de enfermedades intercurrentes o intervenciones quiruacutergicas con reposo
24
prolongado Las contracturas y escoliosis representan las principales complicaciones La mayoriacutea de
los pacientes fallece hacia los 20 antildeos a causa de insuficiencia respiratoria o infecciones pulmonares
El compromiso de muacutesculo liso se manifiesta por trastornos gastrointestinales dilatacioacuten gaacutestrica
aguda y retardo en el vaciamiento gaacutestrico
Compromiso Sistema Nervioso Central
La ocurrencia frecuente de deacuteficits de habla y desarrollo del lenguaje memoria verbal a corto plazo y
procesamiento fonoloacutegico asiacute como retrasos cognitivos y trastornos especiacuteficos del aprendizaje estaacuten
bien documentados Existe ademaacutes riesgo aumentado de trastornos del comportamiento incluyendo
oposicionismo trastorno de deacuteficit de atencioacuten trastorno obsesivo compulsivo y trastornos del
espectro autista
Estimaciones de la prevalencia de retardo mental en nintildeos con DMD fluctuacutean entre 20 hasta un
50 en algunos estudios Dos isoformas de la Distrofina Dp71 y Dp140 se han implicado en el
retardo mental en nintildeos con DMD pero no todos los nintildeos afectados tienen deleciones detectables en
estas regiones del gen
Compromiso Cardiaco
La miocardiopatiacutea dilatada es de inicio precoz en DMD Se ha descrito en el 25 de nintildeos a los 6 antildeos
de edad y en el 59 a los 10 antildeos Praacutecticamente todos los adultos presentan miocardiopatiacutea
significativa aunque se reconoce como la causa de muerte en soacutelo el 20 El tratamiento con
corticoides tiene un efecto protector para la aparicioacuten de disfuncioacuten ventricular Estudios realizados
sugieren que el uso precoz de bloqueadores de receptores de angiotensina II o inhibidores de la
enzima convertidora de angiotensina tendriacutea un efecto protector en este grupo de pacientes
No hay correlacioacuten entre gravedad de la debilidad y miocardiopatiacutea por lo que la funcioacuten cardiaca
debe ser evaluada perioacutedicamente mediante ecografiacutea para detectar alteraciones sub cliacutenicas de la
contractibilidad y relajacioacuten del muacutesculo Se recomienda un ecocardiograma y ECG en el momento del
diagnoacutestico cada 2 antildeos hasta los diez antildeos de edad y anualmente despueacutes de los diez antildeos
Compromiso Osteoarticular
Aproximadamente un 21 de los nintildeos presentan fracturas relacionadas a caiacutedas frecuentes y a
osteoporosis propia de la falta de movilidad y agravada por el tratamiento corticoesteroidal Las maacutes
frecuentes son a nivel de columna vertebral habitualmente asintomaacuteticas
La debilidad de los muacutesculos intercostales y diafragma conduce a escoliosis progresiva que se hace
evidente cuando el nintildeo ha perdido la marcha y que es de manejo quiruacutergico
Compromiso Respiratorio
La debilidad afecta la funcioacuten pulmonar provocando hipoventilacioacuten alteraciones en el intercambio
gaseoso y en la actividad mucociliar provocando hipercapnia especialmente nocturna con trastornos
del suentildeo y malestar y somnolencia durante el diacutea Se ha demostrado que la ventilacioacuten no invasiva es
efectiva en el manejo de los siacutentomas y aumenta la sobrevida
DIAGNOacuteSTICO
El diagnoacutestico se basa en la historia cliacutenica y el examen fiacutesico siendo importante la historia familiar de
individuos afectados en la liacutenea materna
25
El examen maacutes utilizado es la medicioacuten de niveles de Creatinkinasa seacuterica habitualmente
aumentados en maacutes de 10 veces los valores normales Otras enzimas con valores aumentados
incluyen la Aldosa LDH y transaminasas
La biopsia muscular muestra degeneracioacuten de fibras musculares con reemplazo por tejido conectivo y
el estudio con inmunomarcacioacuten con anticuerpos anti-distrofina confirma la ausencia de la proteiacutena
distrofina El estudio geneacutetico realizado mediante teacutecnica de PCR detecta un 70 de las mutaciones
Hacer un diagnoacutestico precoz tiene implicancias para el paciente y para su familia ya que 60-70 de las
madres son portadoras de la mutacioacuten
TRATAMIENTO
El tratamiento comuacuten a la mayoriacutea de las distrofias musculares tiene por objetivo mejorar la calidad
de vida prevenir complicaciones y mantener la deambulacioacuten autoacutenoma el mayor tiempo posible Se
basa principalmente en mantener vida activa enfatizando posturas adecuadas y prevencioacuten de
contracturas y evitar sobrepeso y reposo prolongado Es importante mantener escolaridad con las
adaptaciones curriculares necesarias La terapia fiacutesica se dirige a preservar la fuerza muscular y
prevenir contracturas capacitando a los padres para la realizacioacuten de ejercicios de elongacioacuten
diariamente e indicando uso nocturno de oacutertesis tibio-peroneas para prevenir el equinovaro y oacutertesis
isquio-pie para mantener la marcha seguacuten requerimiento Entrenamiento en fuerza o programas de
ejercicio aeroacutebico pueden mejorar la funcioacuten muscular y cardiorespiratoria y evitar la atrofia por
desuso sin embargo el ejercicio excesivo puede causar progresioacuten maacutes raacutepida de la enfermedad
El tratamiento quiruacutergico incluye tenotomiacuteas para correccioacuten de contracturas (debe ser evaluado
cuidadosamente por riesgo de deterioro asociado a reposo y posibilidad de hipertermia maligna) y
correccioacuten quiruacutergica de escoliosis La ventilacioacuten asistida no invasiva nocturna o permanente en
pacientes con hipoventilacioacuten sintomaacutetica mejora la calidad de vida y aumenta la supervivencia
Los corticoesteroides son hasta el momento el uacutenico tratamiento que modifica la evolucioacuten natural de
la enfermedad aumentando el tiempo de marcha autoacutenoma dos antildeos en promedio y con efecto
positivo en funcioacuten pulmonar y cardiaca Los corticoesteroides maacutes utilizados son la prednisona y el
deflazacort No existe consenso sobre la edad de inicio y o de suspensioacuten del tratamiento o el
esquema a emplear La Academia Americana de Neurologiacutea basada en estudios controlados
randomizados recomienda 075 mgkgdiacutea de prednisona o 09 mgkg diacutea de deflazacort similares
en su efectividad El esquema intermitente 10 diacuteas con y 10 diacuteas sin tratamiento no ha sido estudiado
adecuadamente
El rol de la suplementacioacuten de calcio y vitamina D es auacuten controversial Se recomienda adecuar la
dieta y exposicioacuten al sol para mejor aporte de Calcio y vitamina D y suplementar esta uacuteltima si la
concentracioacuten seacuterica cae bajo 20 nglt No hay evidencia que apoye el uso profilaacutectico de
bifosfonatos pero si estaacuten indicados en presencia de fractura vertebral
Actualmente existen protocolos de investigacioacuten que apuntan a la modificacioacuten de la expresioacuten geacutenica
pre-ARNm en los transcritos anormales producto de la mutacioacuten en el gen DMD Las dos estrategias
representativas de este enfoque son la lsquoomisioacuten o salto del exoacutenrsquo (exon skipping) y la lsquoomisioacuten o
translectura del codoacuten de parorsquo (stop codon read through) o la modulacioacuten farmacoloacutegica de otros
genes que influyen en el fenotipo distroacutefico como la utrofina o la miostatina
ESCOLARIDAD
26
Un aspecto frecuentemente considerado erroacuteneamente de baja prioridad es la insercioacuten escolar de los
nintildeos Es importante mantener escolaridad con las adaptaciones curriculares y apoyo psicoloacutegico
necesarios de acuerdo al perfil cognitivo y siacutentomas asociados y tratamiento de trastornos del
aprendizaje El Trastorno por Deacuteficit de Atencioacuten con o sin hiperactividad es muy frecuente y requiere
tratamiento ambiental y farmacoloacutegico apropiado
DISTROFIA MUSCULAR DE BECKER
La edad de inicio de los siacutentomas es entre los cinco y los quince antildeos con una edad promedio de 12
antildeos El compromiso cliacutenico es menor con afectacioacuten cardiacuteaca y cognitiva no tan comunes o tan
graves como en distrofia de Duchenne La escoliosis es infrecuente y las contracturas habitualmente
se reducen soacutelo al tendoacuten de Aquiles Los pacientes con distrofia de Becker mantienen la marcha maacutes
allaacute de los 16 antildeos y hasta la edad adulta El fallecimiento es secundario a insuficiencia respiratoria o
miocardiopatiacutea entre los 30 y 60 antildeos con un promedio a los 40 antildeos El espectro incluye pacientes
con estudios geneacutetico moleculares o de distrofina positivos y con inicio de los siacutentomas despueacutes de los
40 antildeos estos pacientes se clasifican como DMB benigna
El patroacuten de compromiso muscular es similar a la DMD con compromiso inicial de cintura peacutelvica y
cuaacutedriceps e hipertrofia de pantorrillas El compromiso de miembros superiores es maacutes tardiacuteo
alrededor de los 30 antildeos Aproximadamente el 25 de casos se presentan con dolor o calambres de
las pantorrillas durante el ejercicio El valor de CK estaacute muy aumentado El diagnostico diferencial es
con las distrofias de las cinturas en los casos sin historia familiar
Otras formas de presentacioacuten de las Distrofinopatiacuteas incluyen miocardiopatiacutea dilatada mialgias y
calambres con el ejercicio miopatiacutea aislada del cuaacutedriceps y portadoras sintomaacuteticas de distrofia
muscular de Duchenne y Becker Las portadoras de DMD pueden tener miocardiopatiacutea dilatada o
alteraciones cardiacuteaca subcliacutenicas
DISTROFIAS NO DISTROFINOPAacuteTICAS
DISTROFIAS DE CINTURAS
Son un grupo extenso de enfermedades que comparten la presencia de debilidad proximal en cintura
escapular yo peacutelvica de caraacutecter progresivo pero con cliacutenica muy variable aunque habitualmente la
musculatura facial y bulbar estaacuten preservadas La prevalencia es de 2100000 habitantes afectando a
hombres y mujeres La mayoriacutea son autosoacutemicas recesivas aunque tambieacuten hay descritas autosoacutemicas
dominantes (LGMD1) En general estas enfermedades afectan proteiacutenas estructurales de la ceacutelula
muscular que anclan el aparato contraacutectil al sarcolema de la ceacutelula y eacuteste con la matriz extracelular El
fallo de este sistema provoca que la ceacutelula sea sensible al estreacutes mecaacutenico durante la contraccioacuten
muscular y lleva a su ruptura Sin embargo en la LGMD tipo 2A la mutacioacuten afecta a una proteasa
citoplasmaacutetica denominada calpaiacutena La peacuterdida de fuerza muscular se inicia a edades muy variables
en los distintos cuadros desde los 3 hasta los 40 antildeos Algunas se acompantildean de miocardiopatiacutea y
habitualmente las cifras de CK estaacuten elevadas Existen formas graves que han sido agrupadas bajo el
nombre de ldquodistrofia muscular autosoacutemica recesiva de la infanciardquo (DMAR) que aun siendo
geneacuteticamente heterogeacuteneas no difieren fenotiacutepicamente Tienen cliacutenica semejante a la DMD pero
ambos sexos estaacuten afectados con gravedad y curso variable incluso en una misma familia Se inician
precozmente en la infancia perdiendo la marcha alrededor de los 10 antildeos La pseudohipertrofia de
pantorrillas es frecuente el desarrollo cognitivo es normal y fallecen hacia los 20 antildeos La CPK estaacute
27
aumentada 10 a 50 veces la biopsia muestra signos distroacuteficos inespeciacuteficos y el diagnoacutestico se
establece en la actualidad mediante determinacioacuten de algunas de las proteiacutenas asociadas a distrofina
especialmente componentes del complejo sarcoglicano por lo que estas formas son llamadas
ldquosarcoglicanopatiacuteasrdquo
DISTROFIA FACIO ESCAPULO HUMERAL O ENFERMEDAD DE LANDOUZY ndashDEJERINE
La forma claacutesica se hereda en forma autosoacutemica dominante y el gen ha sido mapeado a 4q35 Su
presentacioacuten es extremadamente variable en su severidad y edad de inicio
La forma infantil con frecuencia esporaacutedica se inicia en los primeros antildeos y es raacutepidamente
progresiva con gran debilidad facial e inexpresividad La debilidad que puede ser asimeacutetrica
progresivamente compromete la cintura escapular y posteriormente pelviana con hiperlordosis
lumbar y desviacuteo anterior de la pelvis En ocasiones se asocia a epilepsia retardo mental e hipoacusia
DISTROFIA DE EMERY DREYFUSS
Se caracteriza cliacutenicamente por atrofia muscular y debilidad en una distribucioacuten escaacutepulo-peroneal
Generalmente se inicia en los brazos con debilidad del biacuteceps y triacuteceps con preservacioacuten relativa de
los muacutesculos deltoides que evoluciona posteriormente con debilidad distal de extremidades
inferiores Contracturas a nivel de codos y tendones de Aquiles con marcha en puntas de pies o
ocurren precozmente seguidas por contracturas de la columna vertebral con espina riacutegida La
miocardiopatiacutea es muy frecuente presentaacutendose con bloqueo auriculoventricular que puede llevar
muerte suacutebita en aproximadamente el 50 de los individuos afectados generalmente en la adultez
temprana
Existen dos formas geneacuteticas La maacutes frecuente es la recesiva ligada al cromosoma X relacionada a
una mutacioacuten en el gen de la proteiacutena de la membrana nuclear Emerina en Xq28 y una forma
autosoacutemica habitualmente dominante asociada a mutaciones en el cromosoma 1q21 que codifica
para Lamina AC constituyente fundamental de la lamina nuclear
DISTROFIAS MUSCULARES CONGEacuteNITAS
Es un grupo heterogeacuteneo de enfermedades caracterizadas por hipotoniacutea debilidad muscular y
contracturas presentes desde el nacimiento o de aparicioacuten dentro del primer antildeo de vida asociados a
cambios distroacuteficos en la biopsia muscular Se excluyen otras miopatiacuteas congeacutenitas del recieacuten nacido
como tambieacuten la distrofia miotoacutenica congeacutenita La creatinkinasa puede estar normal o elevada y la
electromiografiacutea es miopaacutetica Existe una forma claacutesica y otras asociadas a alteraciones oculares
(corneales cataratas displasias retinianas) y malformaciones cerebrales como los siacutendromes de
Walker-Warburg y Muacutesculo ndash oacuteculo ndash cerebro y la DMC de Fukuyama de alta prevalencia en Japoacuten
que se asocia a alteraciones tipo paquigiria y polimicrogiria Las formas con deacuteficit de laminina alfa-2
(merosina) proteiacutena constituyente de la matriz extracelular seriacutean maacutes severas y puede asociarse
alteracioacuten difusa de la sustancia blanca cerebral
El conocimiento en geneacutetica y biologiacutea molecular de las DMCs han progresado raacutepidamente siendo la
clasificacioacuten continuamente actualizada accesible en httpwwwmusclegenetableorg Las DMC mas
frecuentes se resumen en la TABLA 14
TABLA 14 TIPOS MAS COMUNES DE DMC
1 Alteraciones en el complejo distrofinaglicoproteiacutenas ndash matiz extracelular
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- DMC con deficiencia del merosina (tipo 1A )
2 Alteraciones del colaacutegeno VI
- Tipo Ullrich y miopatiacutea de Bethlem
3 Alteraciones de la glicosilacioacuten de alfa-distroglicanos
- DMC fukuyama
- ldquoMuacutesculo-ojo-cerebrordquo
- Siacutendrome del Walker-Warburg
- Tipo 1C
- Tipo 1D
4 Deficiencia de alfa 7 integrina
5 Sin relacioacuten con complejo distrofinaglicoproteiacutenas ndash matiz extracelular
- DMC con columna vertebral riacutegida
- CMD1B
- CMD con deficiencia de lamina AC
El pronoacutestico en todas estas formas es pobre con fallecimiento en la infancia o adolescencia
DISTROFIA MIOTOacuteNICA
Se conocen dos tipos de DM La distrofia miotoacutenica tipo 1 (DM1) o enfermedad de Steinert y la
distrofia miotoacutenica tipo 2 (DM2) denominada PROMM o miopatiacutea proximal miotoacutenica de rara
ocurrencia en la nintildeez
DISTROFIA MIOTOacuteNICA DE STEINERT
Es la maacutes frecuente de las distrofias musculares en el adulto con una prevalencia estimada de 24 a
55 por 100000 habitantes Constituye un trastorno multisisteacutemico heredado en forma autosoacutemica
dominante causado por la expansioacuten anormal de un triplete inestable de bases formado por Citosina
Timina y Guanina (CTG) en la regioacuten 3rsquo no traducida del gen DMPK que codifica una proteinkinasa
que se expresa en el muacutesculo esqueleacutetico (miotonina proteinkinasa) El gen estaacute localizado en el
cromosoma 19q13
El nuacutemero de repeticiones es de 5 a 37 en individuos normales de 50 a 70 en pacientes levemente
afectados y maacutes de 2000 en severamente afectados Individuos con expansiones entre 38 y 49 se
consideran portadores asintomaacuteticos de una premutacioacuten pero los alelos DMPK con maacutes de 37 CTG
repetidos son inestables y se pueden expandir en longitud durante la meiosis y mitosis determinando
mosaicismo somaacutetico y el fenoacutemeno de ldquoanticipacioacutenrdquo en que se produce un aumento de la
severidad cliacutenica en los miembros afectados en generaciones sucesivas
Existe evidencia que el pre-mARN transcripto del gen DMPK forma inclusiones en el nuacutecleo y es
directamente toacutexico provocando un empalme (splicing) anormal de transcripciones de ARNm de otros
genes por compromiso dos familias de proteiacutenas empalmadoras de ARN especiacuteficas a CUG CUGBP1
(CUG binding protein 1) y MNBL (Muscleblind) explicando la afectacioacuten de otros sistemas Se ha
demostrado empalme (splicing) aberrante de Receptor de insulina Canal de Cloro CLCN1 Troponina
cardiaca RYR1 (receptor de rianodina) MTMR1 (myotubularin-related1) SERCA
(sarcoplasmicendoplasmic reticulum Ca2+-ATPase) probablemente asociados al compromiso
muscular receptor N-metil-d-aspartato (NMDAR1) y proteiacutenas Tau y APP (proteiacutena precursora
amiloide) al compromiso del sistema nervioso central
29
CARACTERIacuteSTICAS CLIacuteNICAS
La distrofia miotoacutenica de Steinert se caracteriza por miotoniacutea (dificultad en la relajacioacuten del muacutesculo
luego de su contraccioacuten) y debilidad muscular predominantemente distal cervical y facial La miotoniacutea
puede evidenciarse por la contraccioacuten vigorosa o percutiendo muacutesculos del antebrazo eminencia
tenar o lengua Se asocia a compromiso del muacutesculo liso del sistema nervioso central y endocrino
ojo hueso piel aparato respiratorio sistema inmune y hematopoyeacutetico Los nintildeos tienen con
frecuencia dificultades de aprendizaje y atencioacuten trastornos del lenguaje y encopresis En el adulto se
advierten signos como calvicie cataratas trastornos de la conduccioacuten cardiaca hipogonadismo
hipersomnia trastornos de personalidad y bajo coeficiente intelectual En el estudio diagnoacutestico
destaca presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (no siempre detectables en el nintildeo
pequentildeo) y cambios miopaacuteticos con atrofia de fibras tipo I masas sarcoplaacutesmicas y fibras en anillo en
la biopsia muscular la que ha sido reemplazada por el estudio geneacutetico molecular buscando la
expansioacuten anormal del triplete inestable CTG
DISTROFIA MIOTOacuteNICA CONGEacuteNITA
Praacutecticamente siempre transmitida por la madre dos tercios de las madres afectadas tienen siacutentomas
miacutenimos o ausentes y generalmente no han sido diagnosticadas Se manifiesta en el recieacuten nacido por
hipotoniacutea global insuficiencia respiratoria y trastorno de alimentacioacuten o alteraciones ortopeacutedicas
como pie Bot y al examen destaca diplejia facial con boca en V invertida y debilidad generalizada La
EMG generalmente no muestra descargas miotoacutenicas y la biopsia es inespeciacutefica Es frecuente la
presencia de macrocefalia con ventriacuteculomegalia no hipertensiva El diagnoacutestico se establece sobre la
base de la cliacutenica del nintildeo y examen cliacutenico y electrofisioloacutegico de la madre y al estudio geneacutetico
molecular La gran mayoriacutea evoluciona con retardo mental moderado a severo deacuteficit atencional
escoliosis La hipotoniacutea debilidad y compromiso respiratorio mejoran con el desarrollo pero sin una
recuperacioacuten completa La miotoniacutea se hace manifiesta despueacutes de los 6 antildeos
TRATAMIENTO
Se basa en medidas generales comunes a miopatiacuteas y medidas maacutes especiacuteficas relacionadas a la
sintomatologiacutea presente
La expectativa de vida en DM1 es de 53 antildeos la mayoriacutea fallece de compromiso cardiorrespiratorio
taquiarritmias y bloqueos de conduccioacuten cardiacuteaca pueden ser responsables de hasta 30 de los
fallecimientos algunos de las cuales pueden prevenirse con la insercioacuten temprana de marcapasos o
desfibriladores Se recomienda evaluacioacuten cardioloacutegica anual auacuten en pacientes asintomaacuteticos
La presencia de fatiga y somnolencia excesiva requieren un estudio de suentildeo que permite definir la
necesidad de asistencia ventilatoria no invasiva nocturna Si los siacutentomas persisten o el estudio de
suentildeo es normal se pueden utilizar estimulantes de CNS (modafinilo anfetamina o metilfenidato)
Pese a que la incidencia de diabetes probablemente no es mayor en DM1 que en poblacioacuten general es
frecuente la intolerancia a la glucosa
Los siacutentomas gastrointestinales disfagia diarrea o constipacioacuten y encopresis requieren manejo de
dieta y teacutecnicas de alimentacioacuten
En los nintildeos es necesario hacer intervencioacuten escolar para lograr integrarlos a educacioacuten regular
MIOTONIacuteA
Las principales drogas sometidas a ensayos cliacutenicos para la miotoniacutea son bloqueadores de canales de
sodio (mexiletina fenitoiacutena procainmida) antidepresivos triciacuteclicos benzodiacepinas antagonistas
del calcio taurina y prednisolona y han sido objeto de una revisioacuten Cochrane La mayoriacutea de los
30
pacientes no estaacuten limitados por la miotoniacutea y rechazan el uso de medicamentos potencialmente
arritmogeacutenicos
TERAPIA GEacuteNICA
Los avances en la comprensioacuten de los mecanismos moleculares implicados en la distrofia miotoacutenica
han conducido a nuevos enfoques para tratamientos maacutes concretos y eficaces El desarrollo de
tratamientos moleculares especiacuteficos ha logrado gran eacutexito in vitro y en modelos animales
MIOPATIacuteAS CONGEacuteNITAS
Las miopatiacuteas congeacutenitas (MC) son un grupo de enfermedades neuromusculares frecuentemente
hereditarias y geneacuteticamente heterogeacuteneas que se presentan comuacutenmente en la infancia con
hipotoniacutea y debilidad muscular Son en general poco o lentamente progresivas y presentan
alteraciones morfoloacutegicas estructurales en la biopsia muscular que son caracteriacutesticas si no
patognomoacutenicas Estas alteraciones se asocian en un nuacutemero importante de casos a predominio de
fibras tipo I yo a hipotrofia de eacutestas Este grupo de enfermedades ha sido reconocido y caracterizado
gracias a la aplicacioacuten de teacutecnicas enzimohistoquiacutemicas y microscopiacutea electroacutenica conocieacutendose en la
actualidad maacutes de 40 de estos trastornos algunos de ellos muy infrecuentes cuya identidad es auacuten
controversial No obstante su inicio generalmente precoz y curso no progresivo existen formas de
inicio tardiacuteo por ejemplo en la miopatiacutea nemaliacutenica y curso raacutepidamente fatal como en formas de
miopatiacutea nemaliacutenica yo miotubular
Desde el punto de vista cliacutenico a la hipotoniacutea y debilidad muscular generalizada se asocian dificultades
en la succioacuten llanto deacutebil complicaciones respiratorias y retraso en el desarrollo motor Es
caracteriacutestica la debilidad de muacutesculos faciales y extraoculares ptosis palpebral dismorfias aspecto
marfanoide paladar ojival deformidades esqueleacuteticas contracturas luxacioacuten congeacutenita de cadera
compromiso cardiacuteaco mialgias sindrome de espina riacutegida e hipertermia maligna No existen
caracteriacutesticas cliacutenicas especiacuteficas de cada MC si bien hay algunos elementos que se asocian maacutes
frecuentemente a algunos de estos cuadros Por ejemplo el compromiso extraocular es maacutes frecuente
en la miopatiacutea miotubular la insuficiencia respiratoria en la nemaliacutenica y la luxacioacuten de cadera y
contracturas en la enfermedad del Foco Central (Central Core)
Los reflejos osteotendiacuteneos estaacuten disminuidos o ausentes la creatinfosfokinasa (CPK) es normal o
levemente aumentada y la electromiografiacutea muestra un patroacuten miopaacutetico inespeciacutefico
La biopsia muscular es esencial para el diagnoacutestico y debe ser efectuada con teacutecnicas histoquiacutemicas y
microscopiacutea electroacutenica
El pronoacutestico es en general benigno una vez que superan la etapa precoz de dificultades respiratorias y
alimentacioacuten
Existe gran heterogeneidad fenotiacutepica incluso dentro de una misma familia asiacute hay familiares
afectados sin siacutentomas significativos en los que el examen cliacutenico revela alteraciones leves y la biopsia
muestra hallazgos caracteriacutesticos
MIOPATIacuteA NEMALIacuteNICA
Su nombre deriva del griego ldquonemardquo que significa hilo dado que la caracteriacutestica central en la biopsia
es la presencia de hilos o bastoncitos en posicioacuten subsarcolemal o central en la fibra muscular La
alteracioacuten geneacutetica se ha localizado en el cromosoma 1q21-q23 heredaacutendose generalmente en forma
autosoacutemica dominante con penetrancia variable
Puede presentarse como forma neonatal grave con debilidad generalizada artrogriposis compromiso
de bulbar trastorno de alimentacioacuten insuficiencia respiratoria y bronconeumonias recurrentes que
31
pueden causar la muerte dentro del primer antildeo de vida Una segunda forma maacutes leve se presenta en
el lactante con retraso en la adquisicioacuten de hitos motores debilidad de predominio proximal facies
miopaacutetica paladar ojival cifosis displasia de caderas o pie cavo Se han descrito ademaacutes formas
intermedias y de inicio en el adulto con compromiso cardiaco prominente que probablemente
corresponde a una entidad separada Se han identificado varios genes involucrados en la MN El gen
TPM3 en Cr1q21 que codifica la alfa tropomiosina y es responsable de la forma autosoacutemica
dominante NEB en 2q2122 que codifica la nebulina y se relaciona con las formas recesivas claacutesicas
ACTA1 que codifica la alfa actina TPM2 la beta tropomiosiona y TNNT1 la troponina T
MIOPATIacuteA DEL FOCO CENTRAL (Central Core)
Se caracteriza por la presencia en los sarcoacutemeros de fibras de tipo 1 de zonas (cores) que no se tintildeen
con tinciones oxidativas (NADH SDH y COX) predominantemente centrales pero ocasionalmente
pueden ser exceacutentricas en ubicacioacuten y extenderse a lo largo del eje de las fibras musculares a traveacutes
de varios sarcoacutemeros
Se hereda habitualmente en forma autosoacutemica dominante El gen principal asociado con este
trastorno es el gen del receptor de rianodina (RYR1) en el cromosoma 19q13 que tambieacuten estaacute
vinculado a hipertermia maligna (HM) Tanto HM como enfermedad del foco central son trastornos de
canales de liberacioacuten de calcio y los pacientes tienen riesgo de HM porque hay mutaciones que
causan ambos fenotipos
Se presenta con retraso motor hipotoniacutea y debilidad en el lactante o preescolar No hay compromiso
bulbar ni facial y tampoco atrofia muscular Se asocian alteraciones esqueleacuteticas como pie cavo
escoliosis luxacioacuten de cadera y contracturas en extremidades La susceptibilidad especial de estos
pacientes a hipertermia maligna debe tenerse en cuenta cuando deben ser sometidos a
intervenciones quiruacutergicas
MIOPATIacuteA CENTRONUCLEAR O MIOTUBULAR
La miopatiacutea Centronuclear (MCN) comprende un grupo de miopatiacuteas congeacutenitas definidas
patoloacutegicamente por la presencia de nuacutecleos centrales en una alta proporcioacuten de fibras musculares
Las caracteriacutesticas cliacutenicas y antecedentes geneacuteticos son heterogeacuteneos Existe una forma ligada al
cromosoma X (OMIM 310400) una autosoacutemica recesiva (255200 OMIM) y formas autosoacutemicas
dominantes (160150 OMIM) El teacutermino miopatiacutea miotubular fue usado previamente debido a las
similitudes morfoloacutegicas con miotubos fetales sin embargo en la actualidad este teacutermino se reserva
para la forma de inicio neonatal grave asociada a antecedentes de polihidroamnios y disminucioacuten de
movimientos fetales con debilidad severa y compromiso de muacutesculos respiratorios que lleva a
fallecimiento en un nuacutemero importante de casos La EMG y CPK pueden ser normales El diagnostico
diferencial maacutes importante es con la Distrofia Miotoacutenica Congeacutenita
La MNC recesiva y dominante se caracteriza por desarrollo motor retrasado cara fina y alargada con
ptosis y oftalmoparesia facies miopaacutetica debilidad de predominio proximal y de flexores de cuello y
frecuentemente deformidades de los pies
MIOPATIacuteA POR DESPROPORCIOacuteN CONGEacuteNITA DE TIPOS DE FIBRAS (DCTF)
La DCTF es una miopatiacutea no progresiva generalmente de herencia autosoacutemica recesiva que se
manifiesta por hipotoniacutea congeacutenita y debilidad muscular de intensidad variable Aunque infrecuente
32
puede presentarse en forma grave con insuficiencia respiratoria y muerte precoz Puede existir
compromiso facial generalmente leve artrogriposis y luxacioacuten congeacutenita de cadera
Se describe claacutesicamente que estos pacientes mejoran con la edad lo que se ha atribuido a hipertrofia
ldquocompensatoriardquo de las fibras tipo 2 La caracteriacutestica histoloacutegica que define esta miopatiacutea es el
predominio de fibras tipo I y la diferencia desproporcionada (mayor al 45) de tamantildeo entre las
fibras de tipo I y las de tipo II
Estos hallazgos patoloacutegicos se han descrito asociados a otras enfermedades neuromusculares y
tambieacuten por lesiones del sistema nervioso central lo que hace discutible su validez como entidad
nosoloacutegica
OTRAS MIOPATIacuteAS CONGEacuteNITAS
Basaacutendose en la histoquiacutemica y microscopiacutea electroacutenica se han identificado una serie de otras MC cuyo
diagnoacutestico es esencialmente histopatoloacutegico
Otras miopatiacuteas de menor frecuencia son miopatiacuteas de focos muacuteltiples (multicore) miopatiacutea de
agregados tubulares de cuerpos de huellas dactilares de cuerpos esferoides de cuerpos reductores
sarcotubular por lisis miofibrilar relacionadas a desmina etc constituyendo en la actualidad maacutes de
40 tipos que auacuten estaacuten en investigacioacuten y son motivo de controversia
MIOPATIacuteAS METABOacuteLICAS
En reposo la mayor parte de la energiacutea para el muacutesculo esqueleacutetico proviene de la oxidacioacuten de aacutecidos
grasos Durante la contraccioacuten muscular la energiacutea es provista inicialmente por ATP y fosfocreatina
contenidos en el muacutesculo y luego por carbohidratos y liacutepidos y en menor grado por aminoaacutecidos
Alteraciones en alguna de estas viacuteas generadoras de energiacutea a nivel muscular dan origen a las
miopatiacuteas metaboacutelicas
Aparte del sustrato energeacutetico la contraccioacuten muscular oacuteptima requiere de la presencia de iones
siendo los maacutes importantes el calcio sodio potasio y cloro Alteraciones en la concentracioacuten de estos
iones o en sus canales ioacutenicos son causa de siacutentomas constituyendo las llamadas ldquocanalopatiacuteasrdquo
Las miopatiacuteas metaboacutelicas se manifiestan por tres siacutendromes cliacutenicos siacutentomas permanentes
(debilidad muscular progresiva) siacutentomas episoacutedicos o de disfuncioacuten muscular intermitente o
siacutendromes en que coexisten ambos tipos de siacutentomas Pueden clasificarse en primarias (Trastornos del
metabolismo del glicoacutegeno del metabolismo de los liacutepidos y mitocondriopatiacuteas y trastornos de canales
ioacutenicos) y secundarias (endocrinas por drogas infecciosas y asociadas a trastornos sisteacutemicos y
enfermedades carenciales)
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL GLICOacuteGENO
Los trastornos del metabolismo del glicoacutegeno son causados por defectos enzimaacuteticos en la
degradacioacuten del glicoacutegeno y su acumulacioacuten en hiacutegado muacutesculo o en forma generalizada seguacuten la
localizacioacuten de la enzima deficiente Las glicogenosis que afectan el muacutesculo se presentan
cliacutenicamente como hipotoniacutea y debilidad muscular o intolerancia al ejercicio con mialgias calambres o
mioglobinuria
Las glicogenosis maacutes frecuentes en la infancia son
1 GLICOGENOSIS TIPO II DEacuteFICIT DE MALTASA ACIDA
33
Es la forma maacutes grave de glicogenosis y su forma claacutesica la enfermedad de Pompe se inicia en el
recieacuten nacido y se manifiesta por severa hipotoniacutea y debilidad muscular generalizada macroglosia
hepatomegalia cardiomegalia masiva compromiso respiratorio e insuficiencia cardiacuteaca que llevan a
fallecimiento antes de los 2 antildeos de edad La biopsia muscular muestra una miopatiacutea vacuolar PAS-
positiva con distorsioacuten del patroacuten miofibrilar normal La herencia es autosoacutemica recesiva y el gen ha
sido localizado en el cromosoma 17q23-q25
2 GLICOGENOSIS TIPO V DEFICIENCIA DE FOSFORILASA
La glicogenosis tipo V o enfermedad de Mc Ardle se manifiesta con calambres desencadenados por el
ejercicio generalmente en edad preescolar La biopsia muestra ausencia de fosforilasa muscular y
exceso de glicoacutegeno con tincioacuten de PAS y microscopiacutea electroacutenica
3 GLICOGENOSIS TIPO VII DEFICIENCIA DE FOSFOFRUCTOKINASA
La cliacutenica es ideacutentica a la enfermedad de Mc Ardle sin embargo hay casos atiacutepicos con debilidad
congeacutenita contracturas retardo mental y opacidades corneales
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LOS LIacutePIDOS
Los defectos en la oxidacioacuten de aacutecidos grasos pueden manifestarse como descompensacioacuten
metaboacutelica aguda con relacioacuten al ayuno compromiso croacutenico en tejidos dependientes de oxidacioacuten de
aacutecidos grasos episodios recurrentes de hipoglicemia hipocetoacutesica o alteraciones en la cantidad de
carnitina total o esterificada
TRASTORNOS DEL SISTEMA DE LA CARNITINA
Los sistemas enzimaacuteticos relacionados a la L-carnitina permiten la transferencia de los aacutecidos grasos
de cadena larga desde el citoplasma a la matriz mitocondrial para su beta-oxidacioacuten
Se pueden dividir en
deficiencias primaria (muscular renal sisteacutemica) y secundaria de carnitina
deficiencia de Carnitina-palmitoyl - transferasa (CPT) I y II
deficiencia de Carnitina-acylcarnitina translocasa
DEFICIENCIA PRIMARIA DE CARNITINA Se produce una disminucioacuten de oxidacioacuten de aacutecidos grasos con
aumento en la formacioacuten de trigliceacuteridos Se presenta en una forma miopaacutetica con hipotoniacutea y
debilidad proximal de inicio entre el primer antildeo y la segunda deacutecada de vida de progresioacuten lenta con
cardiomiopatiacutea e insuficiencia cardiaca congestiva La forma sisteacutemica puede iniciarse en la lactancia
con fatigabilidad voacutemitos dolor abdominal y compromiso pondoestatural Cursa con episodios de
hipoglicemia no cetoacutesica y encefalopatiacutea episoacutedica El muacutesculo presenta depoacutesito de liacutepidos por
acumulacioacuten de trigliceacuteridos Se trata con glucosa intravenosa dieta pobre en grasas L-carnitina y
evitacioacuten de ayuno
DEFICIENCIA DE CARNITINA - PALMITOYLTRANSFERASA II (CPT II )
La deficiencia CPT II es el trastorno del metabolismo lipiacutedico maacutes frecuente en el muacutesculo Existen 2
formas una maacutes comuacuten benigna o muscular claacutesica (de inicio tardiacuteo) y una forma grave infantil con
compromiso hepaacutetico y cardiacuteaco
34
DEFICIENCIA DE CPT I
La deficiencia de CPT I similar a la deficiencia de CPT II en su forma infantil cursa con episodios
caracterizados por encefalopatiacutea hepatomegalia grasa acidosis tubular renal proximal yo distal
hipoglicemia hipocetoacutesica hiperamonemia leve aumento de transaminasas y aacutecidos grasos libres sin
debilidad muscular ni cardiomiopatiacutea
DEFICIENCIA DE CARNITINA ACILCARNITINA TRANSLOCASA (CACT)
Se presenta con convulsiones apnea y bradicardia del recieacuten nacido probablemente desencadenado
por ayuno evolucionando posteriormente con hipotoniacutea debilidad muscular y hepatomegalia
TRASTORNOS MITOCONDRIALES
Las alteraciones del metabolismo mitocondrial afectan especialmente tejidos con alta demanda
energeacutetica manifestaacutendose con siacutentomas de compromiso neuromuscular aislado o multisisteacutemico
(sistema nervioso central cardiacuteaco renal endocrino digestivo visual auditivo etc) en un mismo
individuo o en una misma familia
Existen siacutendromes con compromiso muscular predominante como la deficiencia de citocromo C Oxidasa
(COX) el S de Kearns Sayre y cuadros donde los signos de disfuncioacuten de SNC toman preponderancia
sobre los problemas musculares
Las combinaciones de siacutentomas configuran diversos siacutendromes denominados en base a los siacutentomas maacutes
prominentes y entre ellos destacan
1) Epilepsia Miocloacutenica con Fibras Rojas Rasgadas (MERRF)
Causado generalmente por mutacioacuten A8344G en el ADNmt se presenta a cualquier edad con
epilepsia miocloacutenica ataxia y miopatiacutea con presencia de una alteracioacuten caracteriacutestica en la
biopsia muscular como son las fibras rojas rasgadas (FRR) Se asocia habitualmente a demencia
neuropatiacutea perifeacuterica miopatiacutea atrofia oacuteptica sordera y disfuncioacuten tubular renal
2) MELAS (Encefalomiopatiacutea Mitocondrial con Acidosis Laacutectica y episodios tipo Accidentes
Vasculares Cerebrales) Se caracteriza por episodios tipo accidente cerebrovascular
generalmente en joacutevenes con acidosis laacutectica al menos durante el episodio asociado a veces a
miopatiacutea demencia o ambas En 80 de los casos el anaacutelisis geneacutetico en sangre confirma una
mutacioacuten del nucleoacutetido 3243 del RNA de transferencia con cambio de A por G (MELAS A3243G)
y en el 20 restante otras mutaciones
3) Oftalmoplejia externa progresiva croacutenica (CPEO)
Se caracteriza por ptosis palpebral y oftalmoparesia simeacutetrica de inicio insidioso asociada a
miopatiacutea proximal de curso lento y progresivo La oftalmoparesia es generalmente conjugada
especialmente de mirada vertical aunque puede haber diplopia transitoria
El teacutermino CPEO ndashplusrdquo alude a cuadros que presentan compromiso de otros tejidos aparte
de la musculatura extraocular
4) Siacutendrome de Kearns-Sayre (SKS)
Causado por deleciones del ADNmt se manifiesta por oftalmoplejia externa progresiva
retinopatiacutea pigmentaria de inicio antes de los 20 antildeos compromiso cerebeloso bloqueos de
35
conduccioacuten cardiacuteaca (manifestados por siacutencope paro e insuficiencia cardiaca) e
hiperproteinorraquia (gt100 mgdL) Otras manifestaciones asociadas son retraso puberal talla
baja diabetes mellitus e hipoparatiroidismo En las neuroimaacutegenes pueden encontrarse
hipodensidades o calcificaciones en los ganglios de la base Los defectos de la conduccioacuten son
causa de muerte frecuente por lo que su diagnoacutestico es indicacioacuten de marcapaso
5) Neuropatiacutea Oacuteptica Hereditaria de Leber (LHON)
Puede manifestarse por disminucioacuten o peacuterdida de agudeza visual uni o bilateral de inicio entre los
20 y 30 antildeos en asociacioacuten variable con muacuteltiples otros siacutentomas temblor ataxia compromiso
cordonal posterior corticoespinal yo medular neuropatiacutea perifeacuterica distoniacutea sordera
deformidades esqueleacuteticas y encefalopatiacutea infantil El fenotipo variacutea seguacuten sexo y tipo de
mutacioacuten
5) Neuropatiacutea Ataxiay Retinitis Pigmentosa (NARP)
Se manifiesta por neuropatiacutea sensitiva retinitis pigmentosa ataxia cerebelosa y compromiso de
sistema nervioso central variable con retraso del desarrollo epilepsia yo demencia
6) Sindrome de Wolfram (DIDMOAD)
Manifestado por la asociacioacuten de diabetes insiacutepida diabetes mellitus insulino dependiente
atrofia oacuteptica y sordera
7) Sindrome Mioneurogastrointestinal (MNGIE) o tambieacuten conocido como POLIP por la asociacioacuten
de polineuropatiacutea oftalmoplejia leucoencefalopatiacutea y pseudo obstruccioacuten intestinal con diarreas
croacutenicas recurrentes Se han detectado en estos pacientes deleciones muacuteltiples del ADNmt y en el
anaacutelisis enzimaacutetico defectos del complejo I yo IV de la cadena respiratoria mitocondrial
8) Sindrome de Leigh o Encefalopatiacutea Necrotizante Subaguda
Se presenta en la infancia con regresioacuten del desarrollo psicomotor ataxia oftalmoplejia atrofia
oacuteptica nistagmus distoniacutea piramidalismo y anomaliacuteas respiratorias Se asocia a
hiperintensidades bilaterales de los ganglios basales cerebelo y troncoencefaacutelico en T2 en
resonancia magneacutetica Este cuadro puede ser causado por deficiencias en distintas enzimas y por
alteraciones geneacuteticas tanto en ADN nuclear como mitocondrial
Desde el punto de vista bioquiacutemico se han descrito diferentes manifestaciones asociadas a la deficiencia
de complejos enzimaacuteticos de la cadena respiratoria
1) ALTERACIONES DE LA CADENA RESPIRATORIA
a DEFICIENCIA DE COMPLEJO I puede presentarse mediante tres formas cliacutenicas una de ellas
de inicio neonatal con acidosis laacutectica hipotoniacutea debilidad cardiomiopatiacutea e insuficiencia
cardiopulmonar
b DEFICIENCIA DE COMPLEJO III una de sus formas de presentacioacuten es una encefalomiopatiacutea
con compromiso multisisteacutemico de inicio precoz con acidosis laacutectica e hipotoniacutea severa
generalizada
36
c DEFICIENCIA DE COMPLEJO IV CITOCROMO C OXIDASA (COX) Se manifiesta por hipotoniacutea
grave e insuficiencia respiratoria en periacuteodo de recieacuten nacido o lactancia precoz Se han
descrito formas benigna y fatal La deficiencia de COX se asocia al Siacutendrome de Leigh
2) DELECIONES MULTIPLES DE ADN MITOCONDRIAL (ADNMT)
Es un trastorno de la sentildealizacioacuten intergenoacutemica entre el ADN nuclear y el mitocondrial Se
caracteriza por una oftalmoplejia externa croacutenica progresiva intolerancia al ejercicio debilidad de
musculatura respiratoria y extremidades cataratas sordera endocrinopatiacuteas ataxia y muerte
precoz aunque deleciones parciales son compatibles con un curso maacutes benigno Cursa con
acidosis laacutectica y fibras rojas raiacutedas en la biopsia muscular
TRASTORNOS DE LOS CANALES IOacuteNICOS (CANALOPATIacuteAS)
Son causados por alteraciones en los canales de membranas celulares que regulan el paso de iones
Habitualmente se inician en la infancia aunque algunos tipos especiacuteficos como la Miotoniacutea Congeacutenita
de Thomsen y la Miotoniacutea Respondedora a Acetazolamida pueden ser evidentes en el recieacuten nacido
con blefaroespasmo tras el llanto o estornudo y dificultad para tragar liacutequidos friacuteos El diagnoacutestico se
basa en la presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (EMG) y el estudio de los padres
ya que ambos cuadros son de herencia dominante La Miotoniacutea Congeacutenita de Becker es un cuadro
similar pero de herencia recesiva
El tratamiento se basa en faacutermacos que reducen el aumento de excitabilidad de la membrana De las
muacuteltiples drogas probadas la Mexiletina es la droga de eleccioacuten y la Miotonia respondedora a
acetazolamida responde espectacularmente a eacuteste faacutermaco
PARAMIOTONIA CONGEacuteNITA (Enfermedad de Von Eulenburg)
Se caracteriza por miotoniacutea paradojal que aumenta con el ejercicio continuo Los siacutentomas se
presentan desde el nacimiento aunque las crisis de debilidad aparecen habitualmente cerca de la
adolescencia La electromiografiacutea muestra descargas miotoacutenicas auacuten a temperaturas normales
CONCLUSIONES
Aunque auacuten no existe un tratamiento curativo el conocimiento desarrollado en las uacuteltimas deacutecadas
sobre las enfermedades neuromusculares ha significado mejoras sustanciales en la vida de las
personas afectadas y es la base en la que actualmente se fundamentan practicas cliacutenicas y protocolos
de investigacioacuten que abordan una amplia base de enfoques que prometen terapias mas especificas en
estos cuadros
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17
TRATAMIENTO
Medidas generales
Mantencioacuten de peso adecuado evitando sobrepeso
Kinesiterapia destinada a fortalecer musculatura proximal y prevenir contracturas
Uso de zapatos adecuado oacutertesis tibioperoneas o cirugiacuteas correctivas (tenotomiacutea de Aquiles
artrodesis)
Medidas especiacuteficas (seguacuten la causa)
- Consejo geneacutetico en las Neuropatiacuteas hereditarias
- Inmunoglobulina hiperinmune y plasmafeacuteresis en Guillain Barreacute
- Corticoesteroides Inmunoglobulina hiperinmune y plasmafeacuteresis en la Polineuropatiacutea Croacutenica
Desmielinizante Inflamatoria
- Tratamiento del cuadro de base en las neuropatiacuteas asociadas a trastornos inmunoloacutegicos y
metaboacutelicos
- Suspender exposicioacuten al toacutexico en las neuropatiacuteas de ese origen
ENFERMEDADES DE LA UNION NEUROMUSCULAR
Pueden dividirse en trastornos adquiridos como la Miastenia Gravis la Miastenia neonatal transitoria
y el Botulismo Infantil y hereditarios que comprenden los Siacutendromes Miasteacutenicos Congeacutenitos
SINDROMES MIASTEacuteNICOS CONGEacuteNITOS (TABLA 11)
Aunque poco frecuentes la presencia de siacutentomas miasteacutenicos en un nintildeo debe hacer plantear esta
posibilidad y considerarlos en el diagnoacutestico diferencial del recieacuten nacido hipotoacutenico y algunos casos
de artrogriposis
TABLA 10 NEUROPATIacuteAS ASOCIADAS A CUADROS NEUROMETABOacuteLICOS Y0 NEURODEGENERATIVOS
Axonales Desmielinizantes
Ataxia de Friedreich
Neuropatia axonal gigante
Mitocondriales
Tirosinemia
Enfermedad de Fabry
Chediak Higashi
Ataxia telangiectasia
Adrenomieloneuropatiacutea
A- betalipoproteinemia
Glicoproteiacutenas
Sindrome de Cockayne
Enfermedad de Farber
Leucodistrofia de Krabbe
Leucodistrofia metacromaacutetica
Enfermedad de Refsum
Distrofia Muscular Congeacutenita merosina (-)
PelizaeusMerzbacher
Niemann-Pick
18
La mayoriacutea son de presentacioacuten precoz (infancia o preescolar) a excepcioacuten de algunos siacutendromes de
canal de acetilcolina lento y la miastenia familiar de cinturas sin embargo pueden evolucionar hacia
formas menos severas dificultando distinguir estos cuadres de la miastenia autoinmune en el nintildeo
mayor Dos cuadros importantes de conocer son la Miastenia Familiar Infantil (autosoacutemica recesiva) y
el siacutendrome de Canal Lento (autosoacutemico dominante) que presentan un tratamiento maacutes especiacutefico y
mejor pronoacutestico La fluctuacioacuten marcada de siacutentomas sugiere una MG Congeacutenita con apnea
episoacutedica el compromiso pupilar con respuesta fotomotora lenta una deficiencia de
acetilcolinesterasa en la placa neuromuscular La mayoriacutea de los cuadros excepto este uacuteltimo
responden al uso de anticolinesteraacutesicos Otras alternativas terapeacuteuticas a considerar incluyen la 4-
aminopiridina agente liberador de acetilcolina de mayor efectividad en los siacutendromes de canales
raacutepidos y la quinidina o fluoxetina en los siacutendromes de canales lentos
TABLA 11 SIacuteNDROMES MIASTEacuteNICOS CONGEacuteNITOS
1) DEFECTOS PRESINAacutePTICOS
a Miastenia Gravis Congeacutenita con apnea episoacutedica (Familiar infantil) defecto en resiacutentesis o
movilizacioacuten de Acetilcolina (Ach)
b Pobreza de vesiacuteculas sinaacutepticas y liberacioacuten reducida de Ach
c Tipo Lambert-Eaton
2) DEFECTO SINAacutePTICO
a Deficiencia de Acetilcolinesterasa (AChE) en unioacuten neuromuscular
3) DEFECTOS POST-SINAacutePTICOS TRASTORNOS DE RECEPTORES DE ACH (ACHR)
a anormalidades cineacuteticas en la funcioacuten de AchR
b Nuacutemero Reducido de AchR en UNM
c Respuesta aumentada a Ach siacutendromes de canal AchR lento
d Cierre retrasado del canal
e Reaperturas repetidas de canal
f Respuesta reducida a Ach siacutendromes canal raacutepido
g Trastornos sub unidad
h Nuacutemero normal de AchRs en UNM
i Respuesta Reducida a ACh
ii Baja afinidad por Ach de AchR
iii Baja Probabilidad de apertura del canal
iv Alta conductancia y cierre raacutepido de receptores ACh
i Nuacutemero aumentado de AchRs en UNM
i Siacutendromes canal de AchR L262M
ii Sin anormalidades cineacuteticas en funcioacuten de AchR
iii Nuacutemero Reducido de AchRs en UNM
iv mutaciones AchR generalmente subunidad
19
MIASTENIA GRAVIS (MG) AUTOINMUNE
La Miastenia Gravis (MG) cuyo nombre proviene del latiacuten y griego y significa ldquodebilidad muscular
graverdquo es un trastorno caracterizado cliacutenicamente por una debilidad despueacutes de la actividad muscular
repetida o sostenida que mejora con el reposo La caracteriacutestica cardinal de la enfermedad es la
fatigabilidad Los nintildeos muestran progresivo compromiso a lo largo del diacutea con fluctuaciones de la
debilidad o de la ptosis
Tiene una prevalencia estimada de 15 x 100000 habitantes y una incidencia de 11 x 100000
habitantes por antildeo La MG juvenil que se manifiesta antes de los 15 antildeos de edad representa entre el
10 y 20 del total de casos en poblacioacuten occidental Un 4 de los casos se presenta antes de los 10
antildeos y solo entre 1 y 2 en el lactante menor de 2 antildeos Antes de la pubertad no existe preferencia
por sexos pero en edades posteriores es maacutes frecuente en las nintildeas Las diferencias demograacuteficas
reportadas pueden representar diferente predisposicioacuten geneacutetica o factores desencadenantes y
tambieacuten pueden influir en la respuesta a la terapia
CLINICA
Claacutesicamente se presenta con ptosis uni o bilateral y diplopia con conservacioacuten del reflejo pupilar
fotomotor de inicio relativamente suacutebito en maacutes del 80 de los pacientes Sin embargo solo en un
15 la debilidad se mantiene en los muacutesculos extraoculares La generalizacioacuten de la fatigabilidad
ocurre en los primeros 6 meses de la enfermedad en la mayoriacutea de los pacientes Los muacutesculos
faciales flexores del cuello y extensores de la muntildeeca son los maacutes afectados Especial importancia
reviste la aparicioacuten de siacutentomas bulbares manifestados por dificultad para tragar con salida de
liacutequidos por la nariz o cambios en la voz La variabilidad de los siacutentomas y de la distribucioacuten de la
debilidad y la fatigabilidad como siacutentoma inespeciacutefico que puede ser atribuida a otros cuadros como
depresioacuten o conversioacuten son causas de retraso en el diagnoacutestico La forma de comienzo con crisis
miasteacutenica es una emergencia meacutedica que ocurre entre el 7 y 10 de los pacientes con MGJ con maacutes
frecuencia en los post puacuteberes Los siacutentomas oculares suelen dominar el cuadro en tanto los bulbares
determinar la gravedad La fatigabilidad y debilidad muscular en MG aumenta con la actividad stress
yo altas temperaturas y mejora luego de periodos de reposo y con el friacuteo
Existen diferentes clasificaciones cliacutenicas de las cuales las maacutes utilizadas son las de Osserman basada
en instalacioacuten de la debilidad y compromiso muscular preferente (TABLA 12) y Oosterhius basada en
gravedad del compromiso (TABLA 13) de gran utilidad en seguimiento cliacutenico
TABLA 12 CLASIFICACIOacuteN DE OSSERMAN (OSSERMAN 1958)
Grupo I Ocular Grupo II A Generalizada leve Grupo II B Generalizada Moderada a Grave o compromiso bulbar o ambos Grupo III Crisis Miasteacutenica Aguda-Grave en semanasmeses Grupo IV Tardiacutea-severa marcado compromiso bulbar
20
TABLA 13 CLASIFICACIOacuteN CLIacuteNICA SEGUN GRADO DE SEVERIDAD (Oosterhius 1992)
Clase 0 Normal
Clase 1 Miacutenimas alteraciones
Clase 2 Claros signos post ejercicio
Clase 3 Claros signos en reposo
Clase 4 Soporte permanente en AVD
Clase 5 Soporte respiratorio
DIAGNOSTICO
La historia y examen cliacutenico orientan fuertemente al diagnostico Los antecedentes familiares y el
examen de los padres y hermanos puede orientar hacia un siacutendrome miasteacutenico congeacutenito
Examen de estimulacioacuten repetitiva en defectos presinaacutepticos se registra un incremento en amplitud
mayor al 200 del potencial de accioacuten muscular con estimulo eleacutectrico de alta frecuencia En
defectos post sinaacutepticos como Miastenia Gravis se registra un decremento patoloacutegico (gt 15 en el
quinto potencial) con la estimulacioacuten a baja frecuencia Tiene sensibilidad limitada (inferior a 60 en
Mistenias Gravis que no se han generalizado)
Prueba de Edrofonio (Tensiloacutenreg) El cloruro de edrofonio es un anticolinesteraacutesico que se une
temporalmente a la acetilcolinesterasa de la hendidura sinaacuteptica optimizando la unioacuten de la
Acetilcolina a los receptores post-sinaacutepticos mejorando transitoriamente los siacutentomas y signos de
Miastenia Gravis con mejoriacutea cliacutenica de la debilidad La dosis es 01 mgKg IV (o 015 mgKg IM o
sc que prolonga el efecto) precedido por una dosis de prueba de 001mgKg
Prueba de Neostigmina anticolinesteraacutesico similar al cloruro de edrofonio de inicio de accioacuten maacutes
lenta y de efecto maacutes prolongado se utiliza para evaluacioacuten diagnoacutestica cuando no se dispone de
edrofonio La dosis es 004 mgKg de administracioacuten subcutaacutenea teniendo disponible atropina en
dosis de 001mgKg para manejo de efectos adversos agudos
Electromiografiacutea de fibra uacutenica es la prueba maacutes sensible para detectar trastornos de la transmisioacuten
neuromuscular en vivo Permite evidenciar la variabilidad de los potenciales de accioacuten de fibras
aisladas que se incrementa en defectos de la UNM Requiere colaboracioacuten del paciente lo que limita
su uso en nintildeos
Anticuerpos contra receptores de acetilcolina (Ac antiRAch) Es el examen diagnoacutestico de mayor
sensibilidad y especificidad en Miastenia Gravis que confirma la naturaleza disinmune de esta
enfermedad Existen tres tipos de anticuerpos bloqueadores moduladores y de ligamiento Los Ac
antiRAch estaacuten presentes en un 75-85 de los pacientes con Miastenia Gravis generalizada y 50 de
Miastenias Oculares aunque teacutecnicas maacutes sensibles permiten detectar anticuerpos de baja afinidad en
maacutes del 60 de los pacientes seronegativos En aproximadamente el 50 de los pacientes
seronegativos se detectan anticuerpos contra una enzima quinasa muscular (Anti MuSK) involucrada
en la localizacioacuten de RACh en la unioacuten neuromuscular Generalmente presentan caracteriacutesticas
cliacutenicas atiacutepicas como debilidad selectiva facial bulbar de cuello o muacutesculos respiratorios con
21
marcada atrofia muscular y ocasionalmente con escaso compromiso de muacutesculos oculares Los
anticolinesteraacutesicos pueden agravar el cuadro En adultos es posible encontrar anticuerpos anti
muacutesculo estriado marcadores de Timoma
CONDICIONES ASOCIADAS
La hiperplasia del timo puede identificarse mediante tomografiacutea axial computada o resonancia
nuclear magneacutetica de mediastino La patologiacutea del timo muestra infiltrados linfociticos centros
germitativos y ceacutelulas mioides mostrando depoacutesitos de complemento A diferencia de los adultos en
los nintildeos no se describe la asociacioacuten con timoma El hipertiroidismo o hipotiroidismo puede
asociarse y agravar la Miastenia por lo que la funcioacuten tiroidea debe ser evaluada en forma perioacutedica
Infrecuentemente pueden asociarse otras enfermedades autoinmunes y asma Se ha descrito una alta
incidencia de crisis epileacutepticas por razones no aclaradas
Tratamiento Faacutermacos anticolinesteraacutesicos (neostigmina piridostigmina) e inmunomodulares o
inmunosupresores como esteroides azatioprina ciclofosfamida ciclosporina tacrolimo y mofetil
micofenolato y gammaglobulina endovenosa
La dosis oral recomendada de piridostigmina es de 7 mg Kgdiacutea o neostigmina 2 mg Kg diacutea dividida
en 5 a 7 dosis La dosis parenteral es de 130 la dosis oral
PLASMAFEacuteRESIS
La plasmafeacuteresis consiste en reemplazar de 1-15 veces el volumen de plasma con solucioacuten salina
albuacutemina o fraccioacuten de la proteiacutena plasmaacutetica a fin de reducir los tiacutetulos de Ac antiRAch seacutericos En los
pacientes con crisis miasteacutenicas estaacute indicada la plasmafeacuteresis seguida por gamma globulina
intravenosa En los nintildeos pequentildeos se prefiere gamaglobulina por su facilidad de administracioacuten Se
ha desarrollado una teacutecnica maacutes sofisticada para eliminar los Ac antiRAch empleando meacutetodos de
inmunoabsorcioacuten
TIMECTOMIacuteA
La timectomiacutea estaacute indicada en pacientes con alrededor de un antildeo de tratamiento con
anticolinesteraacutesicos y esteroides y en pacientes con crisis miasteacutenicas frecuentes con tiacutetulos elevados
de Ac antiRAch La viacuteas quiruacutergicas son trans-cervical trans-esternal y mediante toracotomiacutea lateral
con remocioacuten del timo bajo visioacuten toracospcoacutepica La eficacia no ha sido comparada con las otras dos
teacutecnicas La remisioacuten total ocurre entre el 35 y 65 de los pacientes post puacuteberes al cabo de los 3 antildeos
y asciende hasta el 85 al teacutermino de los 5 antildeos El resto de los pacientes presentan remisioacuten parcial
con disminucioacuten de siacutentomas y la mayoriacutea pueden ser manejados solamente con anticolinesteraacutesicos
Miastenia Neonatal Transitoria Ocurre en el 10 a 15 de hijos de madres miasteacutenicas por paso
transplacentario de Ac antiRAch o de inmunocitos La gravedad del cuadro en el recieacuten nacido no
siempre se correlaciona con la intensidad de los siacutentomas en la madre pudiendo presentarse en
madres en remisioacuten Debe sospecharse frente al antecedente de enfermedad materna en un recieacuten
22
nacido con llanto deacutebil ptosis disfagia o debilidad generalizada El tratamiento consiste en la
administracioacuten de anticolinesteraacutesicos viacutea oral o intramuscular
BOTULISMO INFANTIL La toxina botuliacutenica se une en forma irreversible a una subunidad de la
vesiacutecula presinaacuteptica (sinaptobrevina) impidiendo la liberacioacuten de acetilcolina En el lactante la toxina
es producida en el intestino colonizado por Clostridium Botulinum a partir de la ingestioacuten de miel
contaminada El cuadro cliacutenico se caracteriza por debilidad descendente progresiva precedido por
constipacioacuten y dificultad para la alimentacioacuten Al examen destaca paraacutelisis flaacuteccida arrefleacutectica con
compromiso bulbar y midriasis pupilar La confirmacioacuten diagnoacutestica es con el cultivo del
microorganismo en deposiciones aunque el estudio de estimulacioacuten repetitiva a alta frecuencia
permite un diagnoacutestico maacutes precoz El tratamiento requiere uso de ventilacioacuten asistida antibioacuteticos y
antitoxina por un periacuteodo de varias semanas
ENFERMEDADES DEL MUacuteSCULO
DISTROFIAS MUSCULARES
Las distrofias musculares son enfermedades hereditarias caracterizadas por debilidad muscular
progresiva debido a degeneracioacuten muscular Constituyen un grupo heterogeacuteneo de trastornos
causados por alteraciones en diferentes genes cuya identificacioacuten y la de sus productos ha permitido
categorizarlas y hacer maacutes preciso el diagnoacutestico
Caracteriacutesticas como la edad de inicio distribucioacuten de la debilidad velocidad de progresioacuten patroacuten de
herencia y compromiso de otros sistemas permiten una aproximacioacuten al diagnostico para dirigir el
estudio
La historia de la miologiacutea moderna se inicia con la identificacioacuten del gen de la distrofia muscular de
Duchenne el primer ejemplo de geneacutetica reversa que llevo a la identificacioacuten de la distrofina y
posteriormente muacuteltiples proteiacutenas de la membrana de la matriz extracelular y de la membrana del
nuacutecleo como responsables de las distintas formas de distrofia muscular
Los sistemas de clasificacioacuten actuales aun diferencian las distrofias musculares de acuerdo a las
formas cliacutenicas tradicionales y al patroacuten hereditario pero se ha incorporado la ubicacioacuten del gen
defectuoso y el producto anormal de eacuteste (ver en httpneuromuscularwustledu)
Pueden dividirse en dos grandes grupos Distrofinopatiacuteas (alteracioacuten de la proteiacutena distrofina) y
distrofias musculares no distrofinopaacuteticas (compromiso de otras proteiacutenas musculares)
DISTROFIAS MUSCULARES EN LA EDAD PEDIAacuteTRICA
DISTROFINOPATIacuteAS
Son de herencia ligada al cromosoma X en forma recesiva Esta entidad incluye en la actualidad no
soacutelo los cuadros claacutesicos de distrofia muscular de Duchenne y de Becker sino tambieacuten otros fenotipos
maacutes leves o outliers
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE Y BECKER
23
La Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) es una de las afecciones neuromusculares maacutes frecuente y
graves en la infancia Su nombre se debe a la descripcioacuten realizada por Guillaume Amand Duchenne
(1806-1875) Corresponde a una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X heredada en un 70 de
los casos El gen mutado en los pacientes con DMD y DMB se localiza en el brazo corto del
cromosoma X en la banda Xp219 consta de 2300 kb y 79 exones se transcribe en un ARNm de
aproximadamente 14 kb que codifica para una proteiacutena de 427 kD y 3685 aminoaacutecidos llamada
distrofina La distrofina estaacute localizada bajo la membrana celular de las fibras del muacutesculo cardiacuteaco y
esqueleacutetico y constituye un 0002 del total de las proteiacutenas del muacutesculo Funciona como una
proteiacutena que une el citoesqueleto con la matriz extracelular y se asocia al complejo glicoproteiacutena
estabiliza al complejo y evita su degradacioacuten
La mayoriacutea de las mutaciones identificadas son deleciones (65 en DMD y 85 en DMB) y
duplicaciones en el gen (6 a 10) El resto corresponde a mutaciones puntuales pequentildeas
inserciones o deleciones Las teacutecnicas maacutes utilizadas en el anaacutelisis geneacutetico incluyen PCR (polimerase
chain reaction reaccioacuten de polimerasa en cadena) y anaacutelisis de Southern Blot La PCR multiplex de 18
exones puede detectar hasta el 98 de las deleciones Estas mutaciones dan origen a una proteiacutena
truncada que es raacutepidamente degradada con la consiguiente alteracioacuten de todo el complejo de
proteiacutenas asociado a ella La base molecular de las diferencias entre la DMD y DMB se relaciona a la
disrupcioacuten (en la DMD) o preservacioacuten (en DMB) del marco de lectura de los aminoaacutecidos La
cantidad y calidad de la distrofina variacutea en los distintos fenotipos En la distrofia muscular de
Duchenne existe ausencia praacutecticamente completa de la distrofina (menos del 3) En la DM de
Becker la distrofina es de peso molecular anormal (habitualmente de menor tamantildeo) y en menor
cantidad de lo normal Los pacientes con niveles de distrofina entre 3 y 15 desarrollan un fenotipo
intermedio
Se estima una prevalencia para la DMD de 1 en 3500 (29 per 10000) recieacuten nacidos hombres y para
la distrofia Becker de 1 en 18518 (05 per 10000)
Caracteriacutesticas cliacutenicas
A pesar de que la histologiacutea y el laboratorio muestran alteraciones desde el nacimiento el diagnoacutestico
se realiza en promedio a los 5 a 7 antildeos cuando la debilidad y la alteracioacuten de la marcha se hacen
evidentes La debilidad es predominantemente proximal afectando primero cintura peacutelvica y
extremidades inferiores y posteriormente cintura escapular extremidades superiores Se manifiesta
por torpeza en la marcha dificultad para subir escaleras para correr y caiacutedas frecuentes La debilidad
muscular es progresiva con peacuterdida de la marcha antes de los 13 antildeos
Al examen fiacutesico destaca hipertrofia de las pantorrillas y frecuentemente de vasto lateral de
cuaacutedriceps gluacuteteos infraespinoso y deltoides La debilidad y contractura de flexores de caderas y del
tendoacuten de Aquiles originan una hiperlordosis lumbar compensatoria marcha basculante o anadina y
arreflexia o hiporreflexia de predominio proximal Presentan dificultad para pararse del suelo
ocupando la maniobra conocida como Signo de Gowers en que el nintildeo se levanta apoyando las
manos en las rodillas hasta llegar a la posicioacuten erecta El curso natural es siempre de un deterioro
progresivo de la fuerza muscular y peacuterdida de la marcha antes de los 13 antildeos Este deterioro puede
adelantarse a consecuencia de enfermedades intercurrentes o intervenciones quiruacutergicas con reposo
24
prolongado Las contracturas y escoliosis representan las principales complicaciones La mayoriacutea de
los pacientes fallece hacia los 20 antildeos a causa de insuficiencia respiratoria o infecciones pulmonares
El compromiso de muacutesculo liso se manifiesta por trastornos gastrointestinales dilatacioacuten gaacutestrica
aguda y retardo en el vaciamiento gaacutestrico
Compromiso Sistema Nervioso Central
La ocurrencia frecuente de deacuteficits de habla y desarrollo del lenguaje memoria verbal a corto plazo y
procesamiento fonoloacutegico asiacute como retrasos cognitivos y trastornos especiacuteficos del aprendizaje estaacuten
bien documentados Existe ademaacutes riesgo aumentado de trastornos del comportamiento incluyendo
oposicionismo trastorno de deacuteficit de atencioacuten trastorno obsesivo compulsivo y trastornos del
espectro autista
Estimaciones de la prevalencia de retardo mental en nintildeos con DMD fluctuacutean entre 20 hasta un
50 en algunos estudios Dos isoformas de la Distrofina Dp71 y Dp140 se han implicado en el
retardo mental en nintildeos con DMD pero no todos los nintildeos afectados tienen deleciones detectables en
estas regiones del gen
Compromiso Cardiaco
La miocardiopatiacutea dilatada es de inicio precoz en DMD Se ha descrito en el 25 de nintildeos a los 6 antildeos
de edad y en el 59 a los 10 antildeos Praacutecticamente todos los adultos presentan miocardiopatiacutea
significativa aunque se reconoce como la causa de muerte en soacutelo el 20 El tratamiento con
corticoides tiene un efecto protector para la aparicioacuten de disfuncioacuten ventricular Estudios realizados
sugieren que el uso precoz de bloqueadores de receptores de angiotensina II o inhibidores de la
enzima convertidora de angiotensina tendriacutea un efecto protector en este grupo de pacientes
No hay correlacioacuten entre gravedad de la debilidad y miocardiopatiacutea por lo que la funcioacuten cardiaca
debe ser evaluada perioacutedicamente mediante ecografiacutea para detectar alteraciones sub cliacutenicas de la
contractibilidad y relajacioacuten del muacutesculo Se recomienda un ecocardiograma y ECG en el momento del
diagnoacutestico cada 2 antildeos hasta los diez antildeos de edad y anualmente despueacutes de los diez antildeos
Compromiso Osteoarticular
Aproximadamente un 21 de los nintildeos presentan fracturas relacionadas a caiacutedas frecuentes y a
osteoporosis propia de la falta de movilidad y agravada por el tratamiento corticoesteroidal Las maacutes
frecuentes son a nivel de columna vertebral habitualmente asintomaacuteticas
La debilidad de los muacutesculos intercostales y diafragma conduce a escoliosis progresiva que se hace
evidente cuando el nintildeo ha perdido la marcha y que es de manejo quiruacutergico
Compromiso Respiratorio
La debilidad afecta la funcioacuten pulmonar provocando hipoventilacioacuten alteraciones en el intercambio
gaseoso y en la actividad mucociliar provocando hipercapnia especialmente nocturna con trastornos
del suentildeo y malestar y somnolencia durante el diacutea Se ha demostrado que la ventilacioacuten no invasiva es
efectiva en el manejo de los siacutentomas y aumenta la sobrevida
DIAGNOacuteSTICO
El diagnoacutestico se basa en la historia cliacutenica y el examen fiacutesico siendo importante la historia familiar de
individuos afectados en la liacutenea materna
25
El examen maacutes utilizado es la medicioacuten de niveles de Creatinkinasa seacuterica habitualmente
aumentados en maacutes de 10 veces los valores normales Otras enzimas con valores aumentados
incluyen la Aldosa LDH y transaminasas
La biopsia muscular muestra degeneracioacuten de fibras musculares con reemplazo por tejido conectivo y
el estudio con inmunomarcacioacuten con anticuerpos anti-distrofina confirma la ausencia de la proteiacutena
distrofina El estudio geneacutetico realizado mediante teacutecnica de PCR detecta un 70 de las mutaciones
Hacer un diagnoacutestico precoz tiene implicancias para el paciente y para su familia ya que 60-70 de las
madres son portadoras de la mutacioacuten
TRATAMIENTO
El tratamiento comuacuten a la mayoriacutea de las distrofias musculares tiene por objetivo mejorar la calidad
de vida prevenir complicaciones y mantener la deambulacioacuten autoacutenoma el mayor tiempo posible Se
basa principalmente en mantener vida activa enfatizando posturas adecuadas y prevencioacuten de
contracturas y evitar sobrepeso y reposo prolongado Es importante mantener escolaridad con las
adaptaciones curriculares necesarias La terapia fiacutesica se dirige a preservar la fuerza muscular y
prevenir contracturas capacitando a los padres para la realizacioacuten de ejercicios de elongacioacuten
diariamente e indicando uso nocturno de oacutertesis tibio-peroneas para prevenir el equinovaro y oacutertesis
isquio-pie para mantener la marcha seguacuten requerimiento Entrenamiento en fuerza o programas de
ejercicio aeroacutebico pueden mejorar la funcioacuten muscular y cardiorespiratoria y evitar la atrofia por
desuso sin embargo el ejercicio excesivo puede causar progresioacuten maacutes raacutepida de la enfermedad
El tratamiento quiruacutergico incluye tenotomiacuteas para correccioacuten de contracturas (debe ser evaluado
cuidadosamente por riesgo de deterioro asociado a reposo y posibilidad de hipertermia maligna) y
correccioacuten quiruacutergica de escoliosis La ventilacioacuten asistida no invasiva nocturna o permanente en
pacientes con hipoventilacioacuten sintomaacutetica mejora la calidad de vida y aumenta la supervivencia
Los corticoesteroides son hasta el momento el uacutenico tratamiento que modifica la evolucioacuten natural de
la enfermedad aumentando el tiempo de marcha autoacutenoma dos antildeos en promedio y con efecto
positivo en funcioacuten pulmonar y cardiaca Los corticoesteroides maacutes utilizados son la prednisona y el
deflazacort No existe consenso sobre la edad de inicio y o de suspensioacuten del tratamiento o el
esquema a emplear La Academia Americana de Neurologiacutea basada en estudios controlados
randomizados recomienda 075 mgkgdiacutea de prednisona o 09 mgkg diacutea de deflazacort similares
en su efectividad El esquema intermitente 10 diacuteas con y 10 diacuteas sin tratamiento no ha sido estudiado
adecuadamente
El rol de la suplementacioacuten de calcio y vitamina D es auacuten controversial Se recomienda adecuar la
dieta y exposicioacuten al sol para mejor aporte de Calcio y vitamina D y suplementar esta uacuteltima si la
concentracioacuten seacuterica cae bajo 20 nglt No hay evidencia que apoye el uso profilaacutectico de
bifosfonatos pero si estaacuten indicados en presencia de fractura vertebral
Actualmente existen protocolos de investigacioacuten que apuntan a la modificacioacuten de la expresioacuten geacutenica
pre-ARNm en los transcritos anormales producto de la mutacioacuten en el gen DMD Las dos estrategias
representativas de este enfoque son la lsquoomisioacuten o salto del exoacutenrsquo (exon skipping) y la lsquoomisioacuten o
translectura del codoacuten de parorsquo (stop codon read through) o la modulacioacuten farmacoloacutegica de otros
genes que influyen en el fenotipo distroacutefico como la utrofina o la miostatina
ESCOLARIDAD
26
Un aspecto frecuentemente considerado erroacuteneamente de baja prioridad es la insercioacuten escolar de los
nintildeos Es importante mantener escolaridad con las adaptaciones curriculares y apoyo psicoloacutegico
necesarios de acuerdo al perfil cognitivo y siacutentomas asociados y tratamiento de trastornos del
aprendizaje El Trastorno por Deacuteficit de Atencioacuten con o sin hiperactividad es muy frecuente y requiere
tratamiento ambiental y farmacoloacutegico apropiado
DISTROFIA MUSCULAR DE BECKER
La edad de inicio de los siacutentomas es entre los cinco y los quince antildeos con una edad promedio de 12
antildeos El compromiso cliacutenico es menor con afectacioacuten cardiacuteaca y cognitiva no tan comunes o tan
graves como en distrofia de Duchenne La escoliosis es infrecuente y las contracturas habitualmente
se reducen soacutelo al tendoacuten de Aquiles Los pacientes con distrofia de Becker mantienen la marcha maacutes
allaacute de los 16 antildeos y hasta la edad adulta El fallecimiento es secundario a insuficiencia respiratoria o
miocardiopatiacutea entre los 30 y 60 antildeos con un promedio a los 40 antildeos El espectro incluye pacientes
con estudios geneacutetico moleculares o de distrofina positivos y con inicio de los siacutentomas despueacutes de los
40 antildeos estos pacientes se clasifican como DMB benigna
El patroacuten de compromiso muscular es similar a la DMD con compromiso inicial de cintura peacutelvica y
cuaacutedriceps e hipertrofia de pantorrillas El compromiso de miembros superiores es maacutes tardiacuteo
alrededor de los 30 antildeos Aproximadamente el 25 de casos se presentan con dolor o calambres de
las pantorrillas durante el ejercicio El valor de CK estaacute muy aumentado El diagnostico diferencial es
con las distrofias de las cinturas en los casos sin historia familiar
Otras formas de presentacioacuten de las Distrofinopatiacuteas incluyen miocardiopatiacutea dilatada mialgias y
calambres con el ejercicio miopatiacutea aislada del cuaacutedriceps y portadoras sintomaacuteticas de distrofia
muscular de Duchenne y Becker Las portadoras de DMD pueden tener miocardiopatiacutea dilatada o
alteraciones cardiacuteaca subcliacutenicas
DISTROFIAS NO DISTROFINOPAacuteTICAS
DISTROFIAS DE CINTURAS
Son un grupo extenso de enfermedades que comparten la presencia de debilidad proximal en cintura
escapular yo peacutelvica de caraacutecter progresivo pero con cliacutenica muy variable aunque habitualmente la
musculatura facial y bulbar estaacuten preservadas La prevalencia es de 2100000 habitantes afectando a
hombres y mujeres La mayoriacutea son autosoacutemicas recesivas aunque tambieacuten hay descritas autosoacutemicas
dominantes (LGMD1) En general estas enfermedades afectan proteiacutenas estructurales de la ceacutelula
muscular que anclan el aparato contraacutectil al sarcolema de la ceacutelula y eacuteste con la matriz extracelular El
fallo de este sistema provoca que la ceacutelula sea sensible al estreacutes mecaacutenico durante la contraccioacuten
muscular y lleva a su ruptura Sin embargo en la LGMD tipo 2A la mutacioacuten afecta a una proteasa
citoplasmaacutetica denominada calpaiacutena La peacuterdida de fuerza muscular se inicia a edades muy variables
en los distintos cuadros desde los 3 hasta los 40 antildeos Algunas se acompantildean de miocardiopatiacutea y
habitualmente las cifras de CK estaacuten elevadas Existen formas graves que han sido agrupadas bajo el
nombre de ldquodistrofia muscular autosoacutemica recesiva de la infanciardquo (DMAR) que aun siendo
geneacuteticamente heterogeacuteneas no difieren fenotiacutepicamente Tienen cliacutenica semejante a la DMD pero
ambos sexos estaacuten afectados con gravedad y curso variable incluso en una misma familia Se inician
precozmente en la infancia perdiendo la marcha alrededor de los 10 antildeos La pseudohipertrofia de
pantorrillas es frecuente el desarrollo cognitivo es normal y fallecen hacia los 20 antildeos La CPK estaacute
27
aumentada 10 a 50 veces la biopsia muestra signos distroacuteficos inespeciacuteficos y el diagnoacutestico se
establece en la actualidad mediante determinacioacuten de algunas de las proteiacutenas asociadas a distrofina
especialmente componentes del complejo sarcoglicano por lo que estas formas son llamadas
ldquosarcoglicanopatiacuteasrdquo
DISTROFIA FACIO ESCAPULO HUMERAL O ENFERMEDAD DE LANDOUZY ndashDEJERINE
La forma claacutesica se hereda en forma autosoacutemica dominante y el gen ha sido mapeado a 4q35 Su
presentacioacuten es extremadamente variable en su severidad y edad de inicio
La forma infantil con frecuencia esporaacutedica se inicia en los primeros antildeos y es raacutepidamente
progresiva con gran debilidad facial e inexpresividad La debilidad que puede ser asimeacutetrica
progresivamente compromete la cintura escapular y posteriormente pelviana con hiperlordosis
lumbar y desviacuteo anterior de la pelvis En ocasiones se asocia a epilepsia retardo mental e hipoacusia
DISTROFIA DE EMERY DREYFUSS
Se caracteriza cliacutenicamente por atrofia muscular y debilidad en una distribucioacuten escaacutepulo-peroneal
Generalmente se inicia en los brazos con debilidad del biacuteceps y triacuteceps con preservacioacuten relativa de
los muacutesculos deltoides que evoluciona posteriormente con debilidad distal de extremidades
inferiores Contracturas a nivel de codos y tendones de Aquiles con marcha en puntas de pies o
ocurren precozmente seguidas por contracturas de la columna vertebral con espina riacutegida La
miocardiopatiacutea es muy frecuente presentaacutendose con bloqueo auriculoventricular que puede llevar
muerte suacutebita en aproximadamente el 50 de los individuos afectados generalmente en la adultez
temprana
Existen dos formas geneacuteticas La maacutes frecuente es la recesiva ligada al cromosoma X relacionada a
una mutacioacuten en el gen de la proteiacutena de la membrana nuclear Emerina en Xq28 y una forma
autosoacutemica habitualmente dominante asociada a mutaciones en el cromosoma 1q21 que codifica
para Lamina AC constituyente fundamental de la lamina nuclear
DISTROFIAS MUSCULARES CONGEacuteNITAS
Es un grupo heterogeacuteneo de enfermedades caracterizadas por hipotoniacutea debilidad muscular y
contracturas presentes desde el nacimiento o de aparicioacuten dentro del primer antildeo de vida asociados a
cambios distroacuteficos en la biopsia muscular Se excluyen otras miopatiacuteas congeacutenitas del recieacuten nacido
como tambieacuten la distrofia miotoacutenica congeacutenita La creatinkinasa puede estar normal o elevada y la
electromiografiacutea es miopaacutetica Existe una forma claacutesica y otras asociadas a alteraciones oculares
(corneales cataratas displasias retinianas) y malformaciones cerebrales como los siacutendromes de
Walker-Warburg y Muacutesculo ndash oacuteculo ndash cerebro y la DMC de Fukuyama de alta prevalencia en Japoacuten
que se asocia a alteraciones tipo paquigiria y polimicrogiria Las formas con deacuteficit de laminina alfa-2
(merosina) proteiacutena constituyente de la matriz extracelular seriacutean maacutes severas y puede asociarse
alteracioacuten difusa de la sustancia blanca cerebral
El conocimiento en geneacutetica y biologiacutea molecular de las DMCs han progresado raacutepidamente siendo la
clasificacioacuten continuamente actualizada accesible en httpwwwmusclegenetableorg Las DMC mas
frecuentes se resumen en la TABLA 14
TABLA 14 TIPOS MAS COMUNES DE DMC
1 Alteraciones en el complejo distrofinaglicoproteiacutenas ndash matiz extracelular
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- DMC con deficiencia del merosina (tipo 1A )
2 Alteraciones del colaacutegeno VI
- Tipo Ullrich y miopatiacutea de Bethlem
3 Alteraciones de la glicosilacioacuten de alfa-distroglicanos
- DMC fukuyama
- ldquoMuacutesculo-ojo-cerebrordquo
- Siacutendrome del Walker-Warburg
- Tipo 1C
- Tipo 1D
4 Deficiencia de alfa 7 integrina
5 Sin relacioacuten con complejo distrofinaglicoproteiacutenas ndash matiz extracelular
- DMC con columna vertebral riacutegida
- CMD1B
- CMD con deficiencia de lamina AC
El pronoacutestico en todas estas formas es pobre con fallecimiento en la infancia o adolescencia
DISTROFIA MIOTOacuteNICA
Se conocen dos tipos de DM La distrofia miotoacutenica tipo 1 (DM1) o enfermedad de Steinert y la
distrofia miotoacutenica tipo 2 (DM2) denominada PROMM o miopatiacutea proximal miotoacutenica de rara
ocurrencia en la nintildeez
DISTROFIA MIOTOacuteNICA DE STEINERT
Es la maacutes frecuente de las distrofias musculares en el adulto con una prevalencia estimada de 24 a
55 por 100000 habitantes Constituye un trastorno multisisteacutemico heredado en forma autosoacutemica
dominante causado por la expansioacuten anormal de un triplete inestable de bases formado por Citosina
Timina y Guanina (CTG) en la regioacuten 3rsquo no traducida del gen DMPK que codifica una proteinkinasa
que se expresa en el muacutesculo esqueleacutetico (miotonina proteinkinasa) El gen estaacute localizado en el
cromosoma 19q13
El nuacutemero de repeticiones es de 5 a 37 en individuos normales de 50 a 70 en pacientes levemente
afectados y maacutes de 2000 en severamente afectados Individuos con expansiones entre 38 y 49 se
consideran portadores asintomaacuteticos de una premutacioacuten pero los alelos DMPK con maacutes de 37 CTG
repetidos son inestables y se pueden expandir en longitud durante la meiosis y mitosis determinando
mosaicismo somaacutetico y el fenoacutemeno de ldquoanticipacioacutenrdquo en que se produce un aumento de la
severidad cliacutenica en los miembros afectados en generaciones sucesivas
Existe evidencia que el pre-mARN transcripto del gen DMPK forma inclusiones en el nuacutecleo y es
directamente toacutexico provocando un empalme (splicing) anormal de transcripciones de ARNm de otros
genes por compromiso dos familias de proteiacutenas empalmadoras de ARN especiacuteficas a CUG CUGBP1
(CUG binding protein 1) y MNBL (Muscleblind) explicando la afectacioacuten de otros sistemas Se ha
demostrado empalme (splicing) aberrante de Receptor de insulina Canal de Cloro CLCN1 Troponina
cardiaca RYR1 (receptor de rianodina) MTMR1 (myotubularin-related1) SERCA
(sarcoplasmicendoplasmic reticulum Ca2+-ATPase) probablemente asociados al compromiso
muscular receptor N-metil-d-aspartato (NMDAR1) y proteiacutenas Tau y APP (proteiacutena precursora
amiloide) al compromiso del sistema nervioso central
29
CARACTERIacuteSTICAS CLIacuteNICAS
La distrofia miotoacutenica de Steinert se caracteriza por miotoniacutea (dificultad en la relajacioacuten del muacutesculo
luego de su contraccioacuten) y debilidad muscular predominantemente distal cervical y facial La miotoniacutea
puede evidenciarse por la contraccioacuten vigorosa o percutiendo muacutesculos del antebrazo eminencia
tenar o lengua Se asocia a compromiso del muacutesculo liso del sistema nervioso central y endocrino
ojo hueso piel aparato respiratorio sistema inmune y hematopoyeacutetico Los nintildeos tienen con
frecuencia dificultades de aprendizaje y atencioacuten trastornos del lenguaje y encopresis En el adulto se
advierten signos como calvicie cataratas trastornos de la conduccioacuten cardiaca hipogonadismo
hipersomnia trastornos de personalidad y bajo coeficiente intelectual En el estudio diagnoacutestico
destaca presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (no siempre detectables en el nintildeo
pequentildeo) y cambios miopaacuteticos con atrofia de fibras tipo I masas sarcoplaacutesmicas y fibras en anillo en
la biopsia muscular la que ha sido reemplazada por el estudio geneacutetico molecular buscando la
expansioacuten anormal del triplete inestable CTG
DISTROFIA MIOTOacuteNICA CONGEacuteNITA
Praacutecticamente siempre transmitida por la madre dos tercios de las madres afectadas tienen siacutentomas
miacutenimos o ausentes y generalmente no han sido diagnosticadas Se manifiesta en el recieacuten nacido por
hipotoniacutea global insuficiencia respiratoria y trastorno de alimentacioacuten o alteraciones ortopeacutedicas
como pie Bot y al examen destaca diplejia facial con boca en V invertida y debilidad generalizada La
EMG generalmente no muestra descargas miotoacutenicas y la biopsia es inespeciacutefica Es frecuente la
presencia de macrocefalia con ventriacuteculomegalia no hipertensiva El diagnoacutestico se establece sobre la
base de la cliacutenica del nintildeo y examen cliacutenico y electrofisioloacutegico de la madre y al estudio geneacutetico
molecular La gran mayoriacutea evoluciona con retardo mental moderado a severo deacuteficit atencional
escoliosis La hipotoniacutea debilidad y compromiso respiratorio mejoran con el desarrollo pero sin una
recuperacioacuten completa La miotoniacutea se hace manifiesta despueacutes de los 6 antildeos
TRATAMIENTO
Se basa en medidas generales comunes a miopatiacuteas y medidas maacutes especiacuteficas relacionadas a la
sintomatologiacutea presente
La expectativa de vida en DM1 es de 53 antildeos la mayoriacutea fallece de compromiso cardiorrespiratorio
taquiarritmias y bloqueos de conduccioacuten cardiacuteaca pueden ser responsables de hasta 30 de los
fallecimientos algunos de las cuales pueden prevenirse con la insercioacuten temprana de marcapasos o
desfibriladores Se recomienda evaluacioacuten cardioloacutegica anual auacuten en pacientes asintomaacuteticos
La presencia de fatiga y somnolencia excesiva requieren un estudio de suentildeo que permite definir la
necesidad de asistencia ventilatoria no invasiva nocturna Si los siacutentomas persisten o el estudio de
suentildeo es normal se pueden utilizar estimulantes de CNS (modafinilo anfetamina o metilfenidato)
Pese a que la incidencia de diabetes probablemente no es mayor en DM1 que en poblacioacuten general es
frecuente la intolerancia a la glucosa
Los siacutentomas gastrointestinales disfagia diarrea o constipacioacuten y encopresis requieren manejo de
dieta y teacutecnicas de alimentacioacuten
En los nintildeos es necesario hacer intervencioacuten escolar para lograr integrarlos a educacioacuten regular
MIOTONIacuteA
Las principales drogas sometidas a ensayos cliacutenicos para la miotoniacutea son bloqueadores de canales de
sodio (mexiletina fenitoiacutena procainmida) antidepresivos triciacuteclicos benzodiacepinas antagonistas
del calcio taurina y prednisolona y han sido objeto de una revisioacuten Cochrane La mayoriacutea de los
30
pacientes no estaacuten limitados por la miotoniacutea y rechazan el uso de medicamentos potencialmente
arritmogeacutenicos
TERAPIA GEacuteNICA
Los avances en la comprensioacuten de los mecanismos moleculares implicados en la distrofia miotoacutenica
han conducido a nuevos enfoques para tratamientos maacutes concretos y eficaces El desarrollo de
tratamientos moleculares especiacuteficos ha logrado gran eacutexito in vitro y en modelos animales
MIOPATIacuteAS CONGEacuteNITAS
Las miopatiacuteas congeacutenitas (MC) son un grupo de enfermedades neuromusculares frecuentemente
hereditarias y geneacuteticamente heterogeacuteneas que se presentan comuacutenmente en la infancia con
hipotoniacutea y debilidad muscular Son en general poco o lentamente progresivas y presentan
alteraciones morfoloacutegicas estructurales en la biopsia muscular que son caracteriacutesticas si no
patognomoacutenicas Estas alteraciones se asocian en un nuacutemero importante de casos a predominio de
fibras tipo I yo a hipotrofia de eacutestas Este grupo de enfermedades ha sido reconocido y caracterizado
gracias a la aplicacioacuten de teacutecnicas enzimohistoquiacutemicas y microscopiacutea electroacutenica conocieacutendose en la
actualidad maacutes de 40 de estos trastornos algunos de ellos muy infrecuentes cuya identidad es auacuten
controversial No obstante su inicio generalmente precoz y curso no progresivo existen formas de
inicio tardiacuteo por ejemplo en la miopatiacutea nemaliacutenica y curso raacutepidamente fatal como en formas de
miopatiacutea nemaliacutenica yo miotubular
Desde el punto de vista cliacutenico a la hipotoniacutea y debilidad muscular generalizada se asocian dificultades
en la succioacuten llanto deacutebil complicaciones respiratorias y retraso en el desarrollo motor Es
caracteriacutestica la debilidad de muacutesculos faciales y extraoculares ptosis palpebral dismorfias aspecto
marfanoide paladar ojival deformidades esqueleacuteticas contracturas luxacioacuten congeacutenita de cadera
compromiso cardiacuteaco mialgias sindrome de espina riacutegida e hipertermia maligna No existen
caracteriacutesticas cliacutenicas especiacuteficas de cada MC si bien hay algunos elementos que se asocian maacutes
frecuentemente a algunos de estos cuadros Por ejemplo el compromiso extraocular es maacutes frecuente
en la miopatiacutea miotubular la insuficiencia respiratoria en la nemaliacutenica y la luxacioacuten de cadera y
contracturas en la enfermedad del Foco Central (Central Core)
Los reflejos osteotendiacuteneos estaacuten disminuidos o ausentes la creatinfosfokinasa (CPK) es normal o
levemente aumentada y la electromiografiacutea muestra un patroacuten miopaacutetico inespeciacutefico
La biopsia muscular es esencial para el diagnoacutestico y debe ser efectuada con teacutecnicas histoquiacutemicas y
microscopiacutea electroacutenica
El pronoacutestico es en general benigno una vez que superan la etapa precoz de dificultades respiratorias y
alimentacioacuten
Existe gran heterogeneidad fenotiacutepica incluso dentro de una misma familia asiacute hay familiares
afectados sin siacutentomas significativos en los que el examen cliacutenico revela alteraciones leves y la biopsia
muestra hallazgos caracteriacutesticos
MIOPATIacuteA NEMALIacuteNICA
Su nombre deriva del griego ldquonemardquo que significa hilo dado que la caracteriacutestica central en la biopsia
es la presencia de hilos o bastoncitos en posicioacuten subsarcolemal o central en la fibra muscular La
alteracioacuten geneacutetica se ha localizado en el cromosoma 1q21-q23 heredaacutendose generalmente en forma
autosoacutemica dominante con penetrancia variable
Puede presentarse como forma neonatal grave con debilidad generalizada artrogriposis compromiso
de bulbar trastorno de alimentacioacuten insuficiencia respiratoria y bronconeumonias recurrentes que
31
pueden causar la muerte dentro del primer antildeo de vida Una segunda forma maacutes leve se presenta en
el lactante con retraso en la adquisicioacuten de hitos motores debilidad de predominio proximal facies
miopaacutetica paladar ojival cifosis displasia de caderas o pie cavo Se han descrito ademaacutes formas
intermedias y de inicio en el adulto con compromiso cardiaco prominente que probablemente
corresponde a una entidad separada Se han identificado varios genes involucrados en la MN El gen
TPM3 en Cr1q21 que codifica la alfa tropomiosina y es responsable de la forma autosoacutemica
dominante NEB en 2q2122 que codifica la nebulina y se relaciona con las formas recesivas claacutesicas
ACTA1 que codifica la alfa actina TPM2 la beta tropomiosiona y TNNT1 la troponina T
MIOPATIacuteA DEL FOCO CENTRAL (Central Core)
Se caracteriza por la presencia en los sarcoacutemeros de fibras de tipo 1 de zonas (cores) que no se tintildeen
con tinciones oxidativas (NADH SDH y COX) predominantemente centrales pero ocasionalmente
pueden ser exceacutentricas en ubicacioacuten y extenderse a lo largo del eje de las fibras musculares a traveacutes
de varios sarcoacutemeros
Se hereda habitualmente en forma autosoacutemica dominante El gen principal asociado con este
trastorno es el gen del receptor de rianodina (RYR1) en el cromosoma 19q13 que tambieacuten estaacute
vinculado a hipertermia maligna (HM) Tanto HM como enfermedad del foco central son trastornos de
canales de liberacioacuten de calcio y los pacientes tienen riesgo de HM porque hay mutaciones que
causan ambos fenotipos
Se presenta con retraso motor hipotoniacutea y debilidad en el lactante o preescolar No hay compromiso
bulbar ni facial y tampoco atrofia muscular Se asocian alteraciones esqueleacuteticas como pie cavo
escoliosis luxacioacuten de cadera y contracturas en extremidades La susceptibilidad especial de estos
pacientes a hipertermia maligna debe tenerse en cuenta cuando deben ser sometidos a
intervenciones quiruacutergicas
MIOPATIacuteA CENTRONUCLEAR O MIOTUBULAR
La miopatiacutea Centronuclear (MCN) comprende un grupo de miopatiacuteas congeacutenitas definidas
patoloacutegicamente por la presencia de nuacutecleos centrales en una alta proporcioacuten de fibras musculares
Las caracteriacutesticas cliacutenicas y antecedentes geneacuteticos son heterogeacuteneos Existe una forma ligada al
cromosoma X (OMIM 310400) una autosoacutemica recesiva (255200 OMIM) y formas autosoacutemicas
dominantes (160150 OMIM) El teacutermino miopatiacutea miotubular fue usado previamente debido a las
similitudes morfoloacutegicas con miotubos fetales sin embargo en la actualidad este teacutermino se reserva
para la forma de inicio neonatal grave asociada a antecedentes de polihidroamnios y disminucioacuten de
movimientos fetales con debilidad severa y compromiso de muacutesculos respiratorios que lleva a
fallecimiento en un nuacutemero importante de casos La EMG y CPK pueden ser normales El diagnostico
diferencial maacutes importante es con la Distrofia Miotoacutenica Congeacutenita
La MNC recesiva y dominante se caracteriza por desarrollo motor retrasado cara fina y alargada con
ptosis y oftalmoparesia facies miopaacutetica debilidad de predominio proximal y de flexores de cuello y
frecuentemente deformidades de los pies
MIOPATIacuteA POR DESPROPORCIOacuteN CONGEacuteNITA DE TIPOS DE FIBRAS (DCTF)
La DCTF es una miopatiacutea no progresiva generalmente de herencia autosoacutemica recesiva que se
manifiesta por hipotoniacutea congeacutenita y debilidad muscular de intensidad variable Aunque infrecuente
32
puede presentarse en forma grave con insuficiencia respiratoria y muerte precoz Puede existir
compromiso facial generalmente leve artrogriposis y luxacioacuten congeacutenita de cadera
Se describe claacutesicamente que estos pacientes mejoran con la edad lo que se ha atribuido a hipertrofia
ldquocompensatoriardquo de las fibras tipo 2 La caracteriacutestica histoloacutegica que define esta miopatiacutea es el
predominio de fibras tipo I y la diferencia desproporcionada (mayor al 45) de tamantildeo entre las
fibras de tipo I y las de tipo II
Estos hallazgos patoloacutegicos se han descrito asociados a otras enfermedades neuromusculares y
tambieacuten por lesiones del sistema nervioso central lo que hace discutible su validez como entidad
nosoloacutegica
OTRAS MIOPATIacuteAS CONGEacuteNITAS
Basaacutendose en la histoquiacutemica y microscopiacutea electroacutenica se han identificado una serie de otras MC cuyo
diagnoacutestico es esencialmente histopatoloacutegico
Otras miopatiacuteas de menor frecuencia son miopatiacuteas de focos muacuteltiples (multicore) miopatiacutea de
agregados tubulares de cuerpos de huellas dactilares de cuerpos esferoides de cuerpos reductores
sarcotubular por lisis miofibrilar relacionadas a desmina etc constituyendo en la actualidad maacutes de
40 tipos que auacuten estaacuten en investigacioacuten y son motivo de controversia
MIOPATIacuteAS METABOacuteLICAS
En reposo la mayor parte de la energiacutea para el muacutesculo esqueleacutetico proviene de la oxidacioacuten de aacutecidos
grasos Durante la contraccioacuten muscular la energiacutea es provista inicialmente por ATP y fosfocreatina
contenidos en el muacutesculo y luego por carbohidratos y liacutepidos y en menor grado por aminoaacutecidos
Alteraciones en alguna de estas viacuteas generadoras de energiacutea a nivel muscular dan origen a las
miopatiacuteas metaboacutelicas
Aparte del sustrato energeacutetico la contraccioacuten muscular oacuteptima requiere de la presencia de iones
siendo los maacutes importantes el calcio sodio potasio y cloro Alteraciones en la concentracioacuten de estos
iones o en sus canales ioacutenicos son causa de siacutentomas constituyendo las llamadas ldquocanalopatiacuteasrdquo
Las miopatiacuteas metaboacutelicas se manifiestan por tres siacutendromes cliacutenicos siacutentomas permanentes
(debilidad muscular progresiva) siacutentomas episoacutedicos o de disfuncioacuten muscular intermitente o
siacutendromes en que coexisten ambos tipos de siacutentomas Pueden clasificarse en primarias (Trastornos del
metabolismo del glicoacutegeno del metabolismo de los liacutepidos y mitocondriopatiacuteas y trastornos de canales
ioacutenicos) y secundarias (endocrinas por drogas infecciosas y asociadas a trastornos sisteacutemicos y
enfermedades carenciales)
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL GLICOacuteGENO
Los trastornos del metabolismo del glicoacutegeno son causados por defectos enzimaacuteticos en la
degradacioacuten del glicoacutegeno y su acumulacioacuten en hiacutegado muacutesculo o en forma generalizada seguacuten la
localizacioacuten de la enzima deficiente Las glicogenosis que afectan el muacutesculo se presentan
cliacutenicamente como hipotoniacutea y debilidad muscular o intolerancia al ejercicio con mialgias calambres o
mioglobinuria
Las glicogenosis maacutes frecuentes en la infancia son
1 GLICOGENOSIS TIPO II DEacuteFICIT DE MALTASA ACIDA
33
Es la forma maacutes grave de glicogenosis y su forma claacutesica la enfermedad de Pompe se inicia en el
recieacuten nacido y se manifiesta por severa hipotoniacutea y debilidad muscular generalizada macroglosia
hepatomegalia cardiomegalia masiva compromiso respiratorio e insuficiencia cardiacuteaca que llevan a
fallecimiento antes de los 2 antildeos de edad La biopsia muscular muestra una miopatiacutea vacuolar PAS-
positiva con distorsioacuten del patroacuten miofibrilar normal La herencia es autosoacutemica recesiva y el gen ha
sido localizado en el cromosoma 17q23-q25
2 GLICOGENOSIS TIPO V DEFICIENCIA DE FOSFORILASA
La glicogenosis tipo V o enfermedad de Mc Ardle se manifiesta con calambres desencadenados por el
ejercicio generalmente en edad preescolar La biopsia muestra ausencia de fosforilasa muscular y
exceso de glicoacutegeno con tincioacuten de PAS y microscopiacutea electroacutenica
3 GLICOGENOSIS TIPO VII DEFICIENCIA DE FOSFOFRUCTOKINASA
La cliacutenica es ideacutentica a la enfermedad de Mc Ardle sin embargo hay casos atiacutepicos con debilidad
congeacutenita contracturas retardo mental y opacidades corneales
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LOS LIacutePIDOS
Los defectos en la oxidacioacuten de aacutecidos grasos pueden manifestarse como descompensacioacuten
metaboacutelica aguda con relacioacuten al ayuno compromiso croacutenico en tejidos dependientes de oxidacioacuten de
aacutecidos grasos episodios recurrentes de hipoglicemia hipocetoacutesica o alteraciones en la cantidad de
carnitina total o esterificada
TRASTORNOS DEL SISTEMA DE LA CARNITINA
Los sistemas enzimaacuteticos relacionados a la L-carnitina permiten la transferencia de los aacutecidos grasos
de cadena larga desde el citoplasma a la matriz mitocondrial para su beta-oxidacioacuten
Se pueden dividir en
deficiencias primaria (muscular renal sisteacutemica) y secundaria de carnitina
deficiencia de Carnitina-palmitoyl - transferasa (CPT) I y II
deficiencia de Carnitina-acylcarnitina translocasa
DEFICIENCIA PRIMARIA DE CARNITINA Se produce una disminucioacuten de oxidacioacuten de aacutecidos grasos con
aumento en la formacioacuten de trigliceacuteridos Se presenta en una forma miopaacutetica con hipotoniacutea y
debilidad proximal de inicio entre el primer antildeo y la segunda deacutecada de vida de progresioacuten lenta con
cardiomiopatiacutea e insuficiencia cardiaca congestiva La forma sisteacutemica puede iniciarse en la lactancia
con fatigabilidad voacutemitos dolor abdominal y compromiso pondoestatural Cursa con episodios de
hipoglicemia no cetoacutesica y encefalopatiacutea episoacutedica El muacutesculo presenta depoacutesito de liacutepidos por
acumulacioacuten de trigliceacuteridos Se trata con glucosa intravenosa dieta pobre en grasas L-carnitina y
evitacioacuten de ayuno
DEFICIENCIA DE CARNITINA - PALMITOYLTRANSFERASA II (CPT II )
La deficiencia CPT II es el trastorno del metabolismo lipiacutedico maacutes frecuente en el muacutesculo Existen 2
formas una maacutes comuacuten benigna o muscular claacutesica (de inicio tardiacuteo) y una forma grave infantil con
compromiso hepaacutetico y cardiacuteaco
34
DEFICIENCIA DE CPT I
La deficiencia de CPT I similar a la deficiencia de CPT II en su forma infantil cursa con episodios
caracterizados por encefalopatiacutea hepatomegalia grasa acidosis tubular renal proximal yo distal
hipoglicemia hipocetoacutesica hiperamonemia leve aumento de transaminasas y aacutecidos grasos libres sin
debilidad muscular ni cardiomiopatiacutea
DEFICIENCIA DE CARNITINA ACILCARNITINA TRANSLOCASA (CACT)
Se presenta con convulsiones apnea y bradicardia del recieacuten nacido probablemente desencadenado
por ayuno evolucionando posteriormente con hipotoniacutea debilidad muscular y hepatomegalia
TRASTORNOS MITOCONDRIALES
Las alteraciones del metabolismo mitocondrial afectan especialmente tejidos con alta demanda
energeacutetica manifestaacutendose con siacutentomas de compromiso neuromuscular aislado o multisisteacutemico
(sistema nervioso central cardiacuteaco renal endocrino digestivo visual auditivo etc) en un mismo
individuo o en una misma familia
Existen siacutendromes con compromiso muscular predominante como la deficiencia de citocromo C Oxidasa
(COX) el S de Kearns Sayre y cuadros donde los signos de disfuncioacuten de SNC toman preponderancia
sobre los problemas musculares
Las combinaciones de siacutentomas configuran diversos siacutendromes denominados en base a los siacutentomas maacutes
prominentes y entre ellos destacan
1) Epilepsia Miocloacutenica con Fibras Rojas Rasgadas (MERRF)
Causado generalmente por mutacioacuten A8344G en el ADNmt se presenta a cualquier edad con
epilepsia miocloacutenica ataxia y miopatiacutea con presencia de una alteracioacuten caracteriacutestica en la
biopsia muscular como son las fibras rojas rasgadas (FRR) Se asocia habitualmente a demencia
neuropatiacutea perifeacuterica miopatiacutea atrofia oacuteptica sordera y disfuncioacuten tubular renal
2) MELAS (Encefalomiopatiacutea Mitocondrial con Acidosis Laacutectica y episodios tipo Accidentes
Vasculares Cerebrales) Se caracteriza por episodios tipo accidente cerebrovascular
generalmente en joacutevenes con acidosis laacutectica al menos durante el episodio asociado a veces a
miopatiacutea demencia o ambas En 80 de los casos el anaacutelisis geneacutetico en sangre confirma una
mutacioacuten del nucleoacutetido 3243 del RNA de transferencia con cambio de A por G (MELAS A3243G)
y en el 20 restante otras mutaciones
3) Oftalmoplejia externa progresiva croacutenica (CPEO)
Se caracteriza por ptosis palpebral y oftalmoparesia simeacutetrica de inicio insidioso asociada a
miopatiacutea proximal de curso lento y progresivo La oftalmoparesia es generalmente conjugada
especialmente de mirada vertical aunque puede haber diplopia transitoria
El teacutermino CPEO ndashplusrdquo alude a cuadros que presentan compromiso de otros tejidos aparte
de la musculatura extraocular
4) Siacutendrome de Kearns-Sayre (SKS)
Causado por deleciones del ADNmt se manifiesta por oftalmoplejia externa progresiva
retinopatiacutea pigmentaria de inicio antes de los 20 antildeos compromiso cerebeloso bloqueos de
35
conduccioacuten cardiacuteaca (manifestados por siacutencope paro e insuficiencia cardiaca) e
hiperproteinorraquia (gt100 mgdL) Otras manifestaciones asociadas son retraso puberal talla
baja diabetes mellitus e hipoparatiroidismo En las neuroimaacutegenes pueden encontrarse
hipodensidades o calcificaciones en los ganglios de la base Los defectos de la conduccioacuten son
causa de muerte frecuente por lo que su diagnoacutestico es indicacioacuten de marcapaso
5) Neuropatiacutea Oacuteptica Hereditaria de Leber (LHON)
Puede manifestarse por disminucioacuten o peacuterdida de agudeza visual uni o bilateral de inicio entre los
20 y 30 antildeos en asociacioacuten variable con muacuteltiples otros siacutentomas temblor ataxia compromiso
cordonal posterior corticoespinal yo medular neuropatiacutea perifeacuterica distoniacutea sordera
deformidades esqueleacuteticas y encefalopatiacutea infantil El fenotipo variacutea seguacuten sexo y tipo de
mutacioacuten
5) Neuropatiacutea Ataxiay Retinitis Pigmentosa (NARP)
Se manifiesta por neuropatiacutea sensitiva retinitis pigmentosa ataxia cerebelosa y compromiso de
sistema nervioso central variable con retraso del desarrollo epilepsia yo demencia
6) Sindrome de Wolfram (DIDMOAD)
Manifestado por la asociacioacuten de diabetes insiacutepida diabetes mellitus insulino dependiente
atrofia oacuteptica y sordera
7) Sindrome Mioneurogastrointestinal (MNGIE) o tambieacuten conocido como POLIP por la asociacioacuten
de polineuropatiacutea oftalmoplejia leucoencefalopatiacutea y pseudo obstruccioacuten intestinal con diarreas
croacutenicas recurrentes Se han detectado en estos pacientes deleciones muacuteltiples del ADNmt y en el
anaacutelisis enzimaacutetico defectos del complejo I yo IV de la cadena respiratoria mitocondrial
8) Sindrome de Leigh o Encefalopatiacutea Necrotizante Subaguda
Se presenta en la infancia con regresioacuten del desarrollo psicomotor ataxia oftalmoplejia atrofia
oacuteptica nistagmus distoniacutea piramidalismo y anomaliacuteas respiratorias Se asocia a
hiperintensidades bilaterales de los ganglios basales cerebelo y troncoencefaacutelico en T2 en
resonancia magneacutetica Este cuadro puede ser causado por deficiencias en distintas enzimas y por
alteraciones geneacuteticas tanto en ADN nuclear como mitocondrial
Desde el punto de vista bioquiacutemico se han descrito diferentes manifestaciones asociadas a la deficiencia
de complejos enzimaacuteticos de la cadena respiratoria
1) ALTERACIONES DE LA CADENA RESPIRATORIA
a DEFICIENCIA DE COMPLEJO I puede presentarse mediante tres formas cliacutenicas una de ellas
de inicio neonatal con acidosis laacutectica hipotoniacutea debilidad cardiomiopatiacutea e insuficiencia
cardiopulmonar
b DEFICIENCIA DE COMPLEJO III una de sus formas de presentacioacuten es una encefalomiopatiacutea
con compromiso multisisteacutemico de inicio precoz con acidosis laacutectica e hipotoniacutea severa
generalizada
36
c DEFICIENCIA DE COMPLEJO IV CITOCROMO C OXIDASA (COX) Se manifiesta por hipotoniacutea
grave e insuficiencia respiratoria en periacuteodo de recieacuten nacido o lactancia precoz Se han
descrito formas benigna y fatal La deficiencia de COX se asocia al Siacutendrome de Leigh
2) DELECIONES MULTIPLES DE ADN MITOCONDRIAL (ADNMT)
Es un trastorno de la sentildealizacioacuten intergenoacutemica entre el ADN nuclear y el mitocondrial Se
caracteriza por una oftalmoplejia externa croacutenica progresiva intolerancia al ejercicio debilidad de
musculatura respiratoria y extremidades cataratas sordera endocrinopatiacuteas ataxia y muerte
precoz aunque deleciones parciales son compatibles con un curso maacutes benigno Cursa con
acidosis laacutectica y fibras rojas raiacutedas en la biopsia muscular
TRASTORNOS DE LOS CANALES IOacuteNICOS (CANALOPATIacuteAS)
Son causados por alteraciones en los canales de membranas celulares que regulan el paso de iones
Habitualmente se inician en la infancia aunque algunos tipos especiacuteficos como la Miotoniacutea Congeacutenita
de Thomsen y la Miotoniacutea Respondedora a Acetazolamida pueden ser evidentes en el recieacuten nacido
con blefaroespasmo tras el llanto o estornudo y dificultad para tragar liacutequidos friacuteos El diagnoacutestico se
basa en la presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (EMG) y el estudio de los padres
ya que ambos cuadros son de herencia dominante La Miotoniacutea Congeacutenita de Becker es un cuadro
similar pero de herencia recesiva
El tratamiento se basa en faacutermacos que reducen el aumento de excitabilidad de la membrana De las
muacuteltiples drogas probadas la Mexiletina es la droga de eleccioacuten y la Miotonia respondedora a
acetazolamida responde espectacularmente a eacuteste faacutermaco
PARAMIOTONIA CONGEacuteNITA (Enfermedad de Von Eulenburg)
Se caracteriza por miotoniacutea paradojal que aumenta con el ejercicio continuo Los siacutentomas se
presentan desde el nacimiento aunque las crisis de debilidad aparecen habitualmente cerca de la
adolescencia La electromiografiacutea muestra descargas miotoacutenicas auacuten a temperaturas normales
CONCLUSIONES
Aunque auacuten no existe un tratamiento curativo el conocimiento desarrollado en las uacuteltimas deacutecadas
sobre las enfermedades neuromusculares ha significado mejoras sustanciales en la vida de las
personas afectadas y es la base en la que actualmente se fundamentan practicas cliacutenicas y protocolos
de investigacioacuten que abordan una amplia base de enfoques que prometen terapias mas especificas en
estos cuadros
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18
La mayoriacutea son de presentacioacuten precoz (infancia o preescolar) a excepcioacuten de algunos siacutendromes de
canal de acetilcolina lento y la miastenia familiar de cinturas sin embargo pueden evolucionar hacia
formas menos severas dificultando distinguir estos cuadres de la miastenia autoinmune en el nintildeo
mayor Dos cuadros importantes de conocer son la Miastenia Familiar Infantil (autosoacutemica recesiva) y
el siacutendrome de Canal Lento (autosoacutemico dominante) que presentan un tratamiento maacutes especiacutefico y
mejor pronoacutestico La fluctuacioacuten marcada de siacutentomas sugiere una MG Congeacutenita con apnea
episoacutedica el compromiso pupilar con respuesta fotomotora lenta una deficiencia de
acetilcolinesterasa en la placa neuromuscular La mayoriacutea de los cuadros excepto este uacuteltimo
responden al uso de anticolinesteraacutesicos Otras alternativas terapeacuteuticas a considerar incluyen la 4-
aminopiridina agente liberador de acetilcolina de mayor efectividad en los siacutendromes de canales
raacutepidos y la quinidina o fluoxetina en los siacutendromes de canales lentos
TABLA 11 SIacuteNDROMES MIASTEacuteNICOS CONGEacuteNITOS
1) DEFECTOS PRESINAacutePTICOS
a Miastenia Gravis Congeacutenita con apnea episoacutedica (Familiar infantil) defecto en resiacutentesis o
movilizacioacuten de Acetilcolina (Ach)
b Pobreza de vesiacuteculas sinaacutepticas y liberacioacuten reducida de Ach
c Tipo Lambert-Eaton
2) DEFECTO SINAacutePTICO
a Deficiencia de Acetilcolinesterasa (AChE) en unioacuten neuromuscular
3) DEFECTOS POST-SINAacutePTICOS TRASTORNOS DE RECEPTORES DE ACH (ACHR)
a anormalidades cineacuteticas en la funcioacuten de AchR
b Nuacutemero Reducido de AchR en UNM
c Respuesta aumentada a Ach siacutendromes de canal AchR lento
d Cierre retrasado del canal
e Reaperturas repetidas de canal
f Respuesta reducida a Ach siacutendromes canal raacutepido
g Trastornos sub unidad
h Nuacutemero normal de AchRs en UNM
i Respuesta Reducida a ACh
ii Baja afinidad por Ach de AchR
iii Baja Probabilidad de apertura del canal
iv Alta conductancia y cierre raacutepido de receptores ACh
i Nuacutemero aumentado de AchRs en UNM
i Siacutendromes canal de AchR L262M
ii Sin anormalidades cineacuteticas en funcioacuten de AchR
iii Nuacutemero Reducido de AchRs en UNM
iv mutaciones AchR generalmente subunidad
19
MIASTENIA GRAVIS (MG) AUTOINMUNE
La Miastenia Gravis (MG) cuyo nombre proviene del latiacuten y griego y significa ldquodebilidad muscular
graverdquo es un trastorno caracterizado cliacutenicamente por una debilidad despueacutes de la actividad muscular
repetida o sostenida que mejora con el reposo La caracteriacutestica cardinal de la enfermedad es la
fatigabilidad Los nintildeos muestran progresivo compromiso a lo largo del diacutea con fluctuaciones de la
debilidad o de la ptosis
Tiene una prevalencia estimada de 15 x 100000 habitantes y una incidencia de 11 x 100000
habitantes por antildeo La MG juvenil que se manifiesta antes de los 15 antildeos de edad representa entre el
10 y 20 del total de casos en poblacioacuten occidental Un 4 de los casos se presenta antes de los 10
antildeos y solo entre 1 y 2 en el lactante menor de 2 antildeos Antes de la pubertad no existe preferencia
por sexos pero en edades posteriores es maacutes frecuente en las nintildeas Las diferencias demograacuteficas
reportadas pueden representar diferente predisposicioacuten geneacutetica o factores desencadenantes y
tambieacuten pueden influir en la respuesta a la terapia
CLINICA
Claacutesicamente se presenta con ptosis uni o bilateral y diplopia con conservacioacuten del reflejo pupilar
fotomotor de inicio relativamente suacutebito en maacutes del 80 de los pacientes Sin embargo solo en un
15 la debilidad se mantiene en los muacutesculos extraoculares La generalizacioacuten de la fatigabilidad
ocurre en los primeros 6 meses de la enfermedad en la mayoriacutea de los pacientes Los muacutesculos
faciales flexores del cuello y extensores de la muntildeeca son los maacutes afectados Especial importancia
reviste la aparicioacuten de siacutentomas bulbares manifestados por dificultad para tragar con salida de
liacutequidos por la nariz o cambios en la voz La variabilidad de los siacutentomas y de la distribucioacuten de la
debilidad y la fatigabilidad como siacutentoma inespeciacutefico que puede ser atribuida a otros cuadros como
depresioacuten o conversioacuten son causas de retraso en el diagnoacutestico La forma de comienzo con crisis
miasteacutenica es una emergencia meacutedica que ocurre entre el 7 y 10 de los pacientes con MGJ con maacutes
frecuencia en los post puacuteberes Los siacutentomas oculares suelen dominar el cuadro en tanto los bulbares
determinar la gravedad La fatigabilidad y debilidad muscular en MG aumenta con la actividad stress
yo altas temperaturas y mejora luego de periodos de reposo y con el friacuteo
Existen diferentes clasificaciones cliacutenicas de las cuales las maacutes utilizadas son las de Osserman basada
en instalacioacuten de la debilidad y compromiso muscular preferente (TABLA 12) y Oosterhius basada en
gravedad del compromiso (TABLA 13) de gran utilidad en seguimiento cliacutenico
TABLA 12 CLASIFICACIOacuteN DE OSSERMAN (OSSERMAN 1958)
Grupo I Ocular Grupo II A Generalizada leve Grupo II B Generalizada Moderada a Grave o compromiso bulbar o ambos Grupo III Crisis Miasteacutenica Aguda-Grave en semanasmeses Grupo IV Tardiacutea-severa marcado compromiso bulbar
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TABLA 13 CLASIFICACIOacuteN CLIacuteNICA SEGUN GRADO DE SEVERIDAD (Oosterhius 1992)
Clase 0 Normal
Clase 1 Miacutenimas alteraciones
Clase 2 Claros signos post ejercicio
Clase 3 Claros signos en reposo
Clase 4 Soporte permanente en AVD
Clase 5 Soporte respiratorio
DIAGNOSTICO
La historia y examen cliacutenico orientan fuertemente al diagnostico Los antecedentes familiares y el
examen de los padres y hermanos puede orientar hacia un siacutendrome miasteacutenico congeacutenito
Examen de estimulacioacuten repetitiva en defectos presinaacutepticos se registra un incremento en amplitud
mayor al 200 del potencial de accioacuten muscular con estimulo eleacutectrico de alta frecuencia En
defectos post sinaacutepticos como Miastenia Gravis se registra un decremento patoloacutegico (gt 15 en el
quinto potencial) con la estimulacioacuten a baja frecuencia Tiene sensibilidad limitada (inferior a 60 en
Mistenias Gravis que no se han generalizado)
Prueba de Edrofonio (Tensiloacutenreg) El cloruro de edrofonio es un anticolinesteraacutesico que se une
temporalmente a la acetilcolinesterasa de la hendidura sinaacuteptica optimizando la unioacuten de la
Acetilcolina a los receptores post-sinaacutepticos mejorando transitoriamente los siacutentomas y signos de
Miastenia Gravis con mejoriacutea cliacutenica de la debilidad La dosis es 01 mgKg IV (o 015 mgKg IM o
sc que prolonga el efecto) precedido por una dosis de prueba de 001mgKg
Prueba de Neostigmina anticolinesteraacutesico similar al cloruro de edrofonio de inicio de accioacuten maacutes
lenta y de efecto maacutes prolongado se utiliza para evaluacioacuten diagnoacutestica cuando no se dispone de
edrofonio La dosis es 004 mgKg de administracioacuten subcutaacutenea teniendo disponible atropina en
dosis de 001mgKg para manejo de efectos adversos agudos
Electromiografiacutea de fibra uacutenica es la prueba maacutes sensible para detectar trastornos de la transmisioacuten
neuromuscular en vivo Permite evidenciar la variabilidad de los potenciales de accioacuten de fibras
aisladas que se incrementa en defectos de la UNM Requiere colaboracioacuten del paciente lo que limita
su uso en nintildeos
Anticuerpos contra receptores de acetilcolina (Ac antiRAch) Es el examen diagnoacutestico de mayor
sensibilidad y especificidad en Miastenia Gravis que confirma la naturaleza disinmune de esta
enfermedad Existen tres tipos de anticuerpos bloqueadores moduladores y de ligamiento Los Ac
antiRAch estaacuten presentes en un 75-85 de los pacientes con Miastenia Gravis generalizada y 50 de
Miastenias Oculares aunque teacutecnicas maacutes sensibles permiten detectar anticuerpos de baja afinidad en
maacutes del 60 de los pacientes seronegativos En aproximadamente el 50 de los pacientes
seronegativos se detectan anticuerpos contra una enzima quinasa muscular (Anti MuSK) involucrada
en la localizacioacuten de RACh en la unioacuten neuromuscular Generalmente presentan caracteriacutesticas
cliacutenicas atiacutepicas como debilidad selectiva facial bulbar de cuello o muacutesculos respiratorios con
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marcada atrofia muscular y ocasionalmente con escaso compromiso de muacutesculos oculares Los
anticolinesteraacutesicos pueden agravar el cuadro En adultos es posible encontrar anticuerpos anti
muacutesculo estriado marcadores de Timoma
CONDICIONES ASOCIADAS
La hiperplasia del timo puede identificarse mediante tomografiacutea axial computada o resonancia
nuclear magneacutetica de mediastino La patologiacutea del timo muestra infiltrados linfociticos centros
germitativos y ceacutelulas mioides mostrando depoacutesitos de complemento A diferencia de los adultos en
los nintildeos no se describe la asociacioacuten con timoma El hipertiroidismo o hipotiroidismo puede
asociarse y agravar la Miastenia por lo que la funcioacuten tiroidea debe ser evaluada en forma perioacutedica
Infrecuentemente pueden asociarse otras enfermedades autoinmunes y asma Se ha descrito una alta
incidencia de crisis epileacutepticas por razones no aclaradas
Tratamiento Faacutermacos anticolinesteraacutesicos (neostigmina piridostigmina) e inmunomodulares o
inmunosupresores como esteroides azatioprina ciclofosfamida ciclosporina tacrolimo y mofetil
micofenolato y gammaglobulina endovenosa
La dosis oral recomendada de piridostigmina es de 7 mg Kgdiacutea o neostigmina 2 mg Kg diacutea dividida
en 5 a 7 dosis La dosis parenteral es de 130 la dosis oral
PLASMAFEacuteRESIS
La plasmafeacuteresis consiste en reemplazar de 1-15 veces el volumen de plasma con solucioacuten salina
albuacutemina o fraccioacuten de la proteiacutena plasmaacutetica a fin de reducir los tiacutetulos de Ac antiRAch seacutericos En los
pacientes con crisis miasteacutenicas estaacute indicada la plasmafeacuteresis seguida por gamma globulina
intravenosa En los nintildeos pequentildeos se prefiere gamaglobulina por su facilidad de administracioacuten Se
ha desarrollado una teacutecnica maacutes sofisticada para eliminar los Ac antiRAch empleando meacutetodos de
inmunoabsorcioacuten
TIMECTOMIacuteA
La timectomiacutea estaacute indicada en pacientes con alrededor de un antildeo de tratamiento con
anticolinesteraacutesicos y esteroides y en pacientes con crisis miasteacutenicas frecuentes con tiacutetulos elevados
de Ac antiRAch La viacuteas quiruacutergicas son trans-cervical trans-esternal y mediante toracotomiacutea lateral
con remocioacuten del timo bajo visioacuten toracospcoacutepica La eficacia no ha sido comparada con las otras dos
teacutecnicas La remisioacuten total ocurre entre el 35 y 65 de los pacientes post puacuteberes al cabo de los 3 antildeos
y asciende hasta el 85 al teacutermino de los 5 antildeos El resto de los pacientes presentan remisioacuten parcial
con disminucioacuten de siacutentomas y la mayoriacutea pueden ser manejados solamente con anticolinesteraacutesicos
Miastenia Neonatal Transitoria Ocurre en el 10 a 15 de hijos de madres miasteacutenicas por paso
transplacentario de Ac antiRAch o de inmunocitos La gravedad del cuadro en el recieacuten nacido no
siempre se correlaciona con la intensidad de los siacutentomas en la madre pudiendo presentarse en
madres en remisioacuten Debe sospecharse frente al antecedente de enfermedad materna en un recieacuten
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nacido con llanto deacutebil ptosis disfagia o debilidad generalizada El tratamiento consiste en la
administracioacuten de anticolinesteraacutesicos viacutea oral o intramuscular
BOTULISMO INFANTIL La toxina botuliacutenica se une en forma irreversible a una subunidad de la
vesiacutecula presinaacuteptica (sinaptobrevina) impidiendo la liberacioacuten de acetilcolina En el lactante la toxina
es producida en el intestino colonizado por Clostridium Botulinum a partir de la ingestioacuten de miel
contaminada El cuadro cliacutenico se caracteriza por debilidad descendente progresiva precedido por
constipacioacuten y dificultad para la alimentacioacuten Al examen destaca paraacutelisis flaacuteccida arrefleacutectica con
compromiso bulbar y midriasis pupilar La confirmacioacuten diagnoacutestica es con el cultivo del
microorganismo en deposiciones aunque el estudio de estimulacioacuten repetitiva a alta frecuencia
permite un diagnoacutestico maacutes precoz El tratamiento requiere uso de ventilacioacuten asistida antibioacuteticos y
antitoxina por un periacuteodo de varias semanas
ENFERMEDADES DEL MUacuteSCULO
DISTROFIAS MUSCULARES
Las distrofias musculares son enfermedades hereditarias caracterizadas por debilidad muscular
progresiva debido a degeneracioacuten muscular Constituyen un grupo heterogeacuteneo de trastornos
causados por alteraciones en diferentes genes cuya identificacioacuten y la de sus productos ha permitido
categorizarlas y hacer maacutes preciso el diagnoacutestico
Caracteriacutesticas como la edad de inicio distribucioacuten de la debilidad velocidad de progresioacuten patroacuten de
herencia y compromiso de otros sistemas permiten una aproximacioacuten al diagnostico para dirigir el
estudio
La historia de la miologiacutea moderna se inicia con la identificacioacuten del gen de la distrofia muscular de
Duchenne el primer ejemplo de geneacutetica reversa que llevo a la identificacioacuten de la distrofina y
posteriormente muacuteltiples proteiacutenas de la membrana de la matriz extracelular y de la membrana del
nuacutecleo como responsables de las distintas formas de distrofia muscular
Los sistemas de clasificacioacuten actuales aun diferencian las distrofias musculares de acuerdo a las
formas cliacutenicas tradicionales y al patroacuten hereditario pero se ha incorporado la ubicacioacuten del gen
defectuoso y el producto anormal de eacuteste (ver en httpneuromuscularwustledu)
Pueden dividirse en dos grandes grupos Distrofinopatiacuteas (alteracioacuten de la proteiacutena distrofina) y
distrofias musculares no distrofinopaacuteticas (compromiso de otras proteiacutenas musculares)
DISTROFIAS MUSCULARES EN LA EDAD PEDIAacuteTRICA
DISTROFINOPATIacuteAS
Son de herencia ligada al cromosoma X en forma recesiva Esta entidad incluye en la actualidad no
soacutelo los cuadros claacutesicos de distrofia muscular de Duchenne y de Becker sino tambieacuten otros fenotipos
maacutes leves o outliers
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE Y BECKER
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La Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) es una de las afecciones neuromusculares maacutes frecuente y
graves en la infancia Su nombre se debe a la descripcioacuten realizada por Guillaume Amand Duchenne
(1806-1875) Corresponde a una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X heredada en un 70 de
los casos El gen mutado en los pacientes con DMD y DMB se localiza en el brazo corto del
cromosoma X en la banda Xp219 consta de 2300 kb y 79 exones se transcribe en un ARNm de
aproximadamente 14 kb que codifica para una proteiacutena de 427 kD y 3685 aminoaacutecidos llamada
distrofina La distrofina estaacute localizada bajo la membrana celular de las fibras del muacutesculo cardiacuteaco y
esqueleacutetico y constituye un 0002 del total de las proteiacutenas del muacutesculo Funciona como una
proteiacutena que une el citoesqueleto con la matriz extracelular y se asocia al complejo glicoproteiacutena
estabiliza al complejo y evita su degradacioacuten
La mayoriacutea de las mutaciones identificadas son deleciones (65 en DMD y 85 en DMB) y
duplicaciones en el gen (6 a 10) El resto corresponde a mutaciones puntuales pequentildeas
inserciones o deleciones Las teacutecnicas maacutes utilizadas en el anaacutelisis geneacutetico incluyen PCR (polimerase
chain reaction reaccioacuten de polimerasa en cadena) y anaacutelisis de Southern Blot La PCR multiplex de 18
exones puede detectar hasta el 98 de las deleciones Estas mutaciones dan origen a una proteiacutena
truncada que es raacutepidamente degradada con la consiguiente alteracioacuten de todo el complejo de
proteiacutenas asociado a ella La base molecular de las diferencias entre la DMD y DMB se relaciona a la
disrupcioacuten (en la DMD) o preservacioacuten (en DMB) del marco de lectura de los aminoaacutecidos La
cantidad y calidad de la distrofina variacutea en los distintos fenotipos En la distrofia muscular de
Duchenne existe ausencia praacutecticamente completa de la distrofina (menos del 3) En la DM de
Becker la distrofina es de peso molecular anormal (habitualmente de menor tamantildeo) y en menor
cantidad de lo normal Los pacientes con niveles de distrofina entre 3 y 15 desarrollan un fenotipo
intermedio
Se estima una prevalencia para la DMD de 1 en 3500 (29 per 10000) recieacuten nacidos hombres y para
la distrofia Becker de 1 en 18518 (05 per 10000)
Caracteriacutesticas cliacutenicas
A pesar de que la histologiacutea y el laboratorio muestran alteraciones desde el nacimiento el diagnoacutestico
se realiza en promedio a los 5 a 7 antildeos cuando la debilidad y la alteracioacuten de la marcha se hacen
evidentes La debilidad es predominantemente proximal afectando primero cintura peacutelvica y
extremidades inferiores y posteriormente cintura escapular extremidades superiores Se manifiesta
por torpeza en la marcha dificultad para subir escaleras para correr y caiacutedas frecuentes La debilidad
muscular es progresiva con peacuterdida de la marcha antes de los 13 antildeos
Al examen fiacutesico destaca hipertrofia de las pantorrillas y frecuentemente de vasto lateral de
cuaacutedriceps gluacuteteos infraespinoso y deltoides La debilidad y contractura de flexores de caderas y del
tendoacuten de Aquiles originan una hiperlordosis lumbar compensatoria marcha basculante o anadina y
arreflexia o hiporreflexia de predominio proximal Presentan dificultad para pararse del suelo
ocupando la maniobra conocida como Signo de Gowers en que el nintildeo se levanta apoyando las
manos en las rodillas hasta llegar a la posicioacuten erecta El curso natural es siempre de un deterioro
progresivo de la fuerza muscular y peacuterdida de la marcha antes de los 13 antildeos Este deterioro puede
adelantarse a consecuencia de enfermedades intercurrentes o intervenciones quiruacutergicas con reposo
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prolongado Las contracturas y escoliosis representan las principales complicaciones La mayoriacutea de
los pacientes fallece hacia los 20 antildeos a causa de insuficiencia respiratoria o infecciones pulmonares
El compromiso de muacutesculo liso se manifiesta por trastornos gastrointestinales dilatacioacuten gaacutestrica
aguda y retardo en el vaciamiento gaacutestrico
Compromiso Sistema Nervioso Central
La ocurrencia frecuente de deacuteficits de habla y desarrollo del lenguaje memoria verbal a corto plazo y
procesamiento fonoloacutegico asiacute como retrasos cognitivos y trastornos especiacuteficos del aprendizaje estaacuten
bien documentados Existe ademaacutes riesgo aumentado de trastornos del comportamiento incluyendo
oposicionismo trastorno de deacuteficit de atencioacuten trastorno obsesivo compulsivo y trastornos del
espectro autista
Estimaciones de la prevalencia de retardo mental en nintildeos con DMD fluctuacutean entre 20 hasta un
50 en algunos estudios Dos isoformas de la Distrofina Dp71 y Dp140 se han implicado en el
retardo mental en nintildeos con DMD pero no todos los nintildeos afectados tienen deleciones detectables en
estas regiones del gen
Compromiso Cardiaco
La miocardiopatiacutea dilatada es de inicio precoz en DMD Se ha descrito en el 25 de nintildeos a los 6 antildeos
de edad y en el 59 a los 10 antildeos Praacutecticamente todos los adultos presentan miocardiopatiacutea
significativa aunque se reconoce como la causa de muerte en soacutelo el 20 El tratamiento con
corticoides tiene un efecto protector para la aparicioacuten de disfuncioacuten ventricular Estudios realizados
sugieren que el uso precoz de bloqueadores de receptores de angiotensina II o inhibidores de la
enzima convertidora de angiotensina tendriacutea un efecto protector en este grupo de pacientes
No hay correlacioacuten entre gravedad de la debilidad y miocardiopatiacutea por lo que la funcioacuten cardiaca
debe ser evaluada perioacutedicamente mediante ecografiacutea para detectar alteraciones sub cliacutenicas de la
contractibilidad y relajacioacuten del muacutesculo Se recomienda un ecocardiograma y ECG en el momento del
diagnoacutestico cada 2 antildeos hasta los diez antildeos de edad y anualmente despueacutes de los diez antildeos
Compromiso Osteoarticular
Aproximadamente un 21 de los nintildeos presentan fracturas relacionadas a caiacutedas frecuentes y a
osteoporosis propia de la falta de movilidad y agravada por el tratamiento corticoesteroidal Las maacutes
frecuentes son a nivel de columna vertebral habitualmente asintomaacuteticas
La debilidad de los muacutesculos intercostales y diafragma conduce a escoliosis progresiva que se hace
evidente cuando el nintildeo ha perdido la marcha y que es de manejo quiruacutergico
Compromiso Respiratorio
La debilidad afecta la funcioacuten pulmonar provocando hipoventilacioacuten alteraciones en el intercambio
gaseoso y en la actividad mucociliar provocando hipercapnia especialmente nocturna con trastornos
del suentildeo y malestar y somnolencia durante el diacutea Se ha demostrado que la ventilacioacuten no invasiva es
efectiva en el manejo de los siacutentomas y aumenta la sobrevida
DIAGNOacuteSTICO
El diagnoacutestico se basa en la historia cliacutenica y el examen fiacutesico siendo importante la historia familiar de
individuos afectados en la liacutenea materna
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El examen maacutes utilizado es la medicioacuten de niveles de Creatinkinasa seacuterica habitualmente
aumentados en maacutes de 10 veces los valores normales Otras enzimas con valores aumentados
incluyen la Aldosa LDH y transaminasas
La biopsia muscular muestra degeneracioacuten de fibras musculares con reemplazo por tejido conectivo y
el estudio con inmunomarcacioacuten con anticuerpos anti-distrofina confirma la ausencia de la proteiacutena
distrofina El estudio geneacutetico realizado mediante teacutecnica de PCR detecta un 70 de las mutaciones
Hacer un diagnoacutestico precoz tiene implicancias para el paciente y para su familia ya que 60-70 de las
madres son portadoras de la mutacioacuten
TRATAMIENTO
El tratamiento comuacuten a la mayoriacutea de las distrofias musculares tiene por objetivo mejorar la calidad
de vida prevenir complicaciones y mantener la deambulacioacuten autoacutenoma el mayor tiempo posible Se
basa principalmente en mantener vida activa enfatizando posturas adecuadas y prevencioacuten de
contracturas y evitar sobrepeso y reposo prolongado Es importante mantener escolaridad con las
adaptaciones curriculares necesarias La terapia fiacutesica se dirige a preservar la fuerza muscular y
prevenir contracturas capacitando a los padres para la realizacioacuten de ejercicios de elongacioacuten
diariamente e indicando uso nocturno de oacutertesis tibio-peroneas para prevenir el equinovaro y oacutertesis
isquio-pie para mantener la marcha seguacuten requerimiento Entrenamiento en fuerza o programas de
ejercicio aeroacutebico pueden mejorar la funcioacuten muscular y cardiorespiratoria y evitar la atrofia por
desuso sin embargo el ejercicio excesivo puede causar progresioacuten maacutes raacutepida de la enfermedad
El tratamiento quiruacutergico incluye tenotomiacuteas para correccioacuten de contracturas (debe ser evaluado
cuidadosamente por riesgo de deterioro asociado a reposo y posibilidad de hipertermia maligna) y
correccioacuten quiruacutergica de escoliosis La ventilacioacuten asistida no invasiva nocturna o permanente en
pacientes con hipoventilacioacuten sintomaacutetica mejora la calidad de vida y aumenta la supervivencia
Los corticoesteroides son hasta el momento el uacutenico tratamiento que modifica la evolucioacuten natural de
la enfermedad aumentando el tiempo de marcha autoacutenoma dos antildeos en promedio y con efecto
positivo en funcioacuten pulmonar y cardiaca Los corticoesteroides maacutes utilizados son la prednisona y el
deflazacort No existe consenso sobre la edad de inicio y o de suspensioacuten del tratamiento o el
esquema a emplear La Academia Americana de Neurologiacutea basada en estudios controlados
randomizados recomienda 075 mgkgdiacutea de prednisona o 09 mgkg diacutea de deflazacort similares
en su efectividad El esquema intermitente 10 diacuteas con y 10 diacuteas sin tratamiento no ha sido estudiado
adecuadamente
El rol de la suplementacioacuten de calcio y vitamina D es auacuten controversial Se recomienda adecuar la
dieta y exposicioacuten al sol para mejor aporte de Calcio y vitamina D y suplementar esta uacuteltima si la
concentracioacuten seacuterica cae bajo 20 nglt No hay evidencia que apoye el uso profilaacutectico de
bifosfonatos pero si estaacuten indicados en presencia de fractura vertebral
Actualmente existen protocolos de investigacioacuten que apuntan a la modificacioacuten de la expresioacuten geacutenica
pre-ARNm en los transcritos anormales producto de la mutacioacuten en el gen DMD Las dos estrategias
representativas de este enfoque son la lsquoomisioacuten o salto del exoacutenrsquo (exon skipping) y la lsquoomisioacuten o
translectura del codoacuten de parorsquo (stop codon read through) o la modulacioacuten farmacoloacutegica de otros
genes que influyen en el fenotipo distroacutefico como la utrofina o la miostatina
ESCOLARIDAD
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Un aspecto frecuentemente considerado erroacuteneamente de baja prioridad es la insercioacuten escolar de los
nintildeos Es importante mantener escolaridad con las adaptaciones curriculares y apoyo psicoloacutegico
necesarios de acuerdo al perfil cognitivo y siacutentomas asociados y tratamiento de trastornos del
aprendizaje El Trastorno por Deacuteficit de Atencioacuten con o sin hiperactividad es muy frecuente y requiere
tratamiento ambiental y farmacoloacutegico apropiado
DISTROFIA MUSCULAR DE BECKER
La edad de inicio de los siacutentomas es entre los cinco y los quince antildeos con una edad promedio de 12
antildeos El compromiso cliacutenico es menor con afectacioacuten cardiacuteaca y cognitiva no tan comunes o tan
graves como en distrofia de Duchenne La escoliosis es infrecuente y las contracturas habitualmente
se reducen soacutelo al tendoacuten de Aquiles Los pacientes con distrofia de Becker mantienen la marcha maacutes
allaacute de los 16 antildeos y hasta la edad adulta El fallecimiento es secundario a insuficiencia respiratoria o
miocardiopatiacutea entre los 30 y 60 antildeos con un promedio a los 40 antildeos El espectro incluye pacientes
con estudios geneacutetico moleculares o de distrofina positivos y con inicio de los siacutentomas despueacutes de los
40 antildeos estos pacientes se clasifican como DMB benigna
El patroacuten de compromiso muscular es similar a la DMD con compromiso inicial de cintura peacutelvica y
cuaacutedriceps e hipertrofia de pantorrillas El compromiso de miembros superiores es maacutes tardiacuteo
alrededor de los 30 antildeos Aproximadamente el 25 de casos se presentan con dolor o calambres de
las pantorrillas durante el ejercicio El valor de CK estaacute muy aumentado El diagnostico diferencial es
con las distrofias de las cinturas en los casos sin historia familiar
Otras formas de presentacioacuten de las Distrofinopatiacuteas incluyen miocardiopatiacutea dilatada mialgias y
calambres con el ejercicio miopatiacutea aislada del cuaacutedriceps y portadoras sintomaacuteticas de distrofia
muscular de Duchenne y Becker Las portadoras de DMD pueden tener miocardiopatiacutea dilatada o
alteraciones cardiacuteaca subcliacutenicas
DISTROFIAS NO DISTROFINOPAacuteTICAS
DISTROFIAS DE CINTURAS
Son un grupo extenso de enfermedades que comparten la presencia de debilidad proximal en cintura
escapular yo peacutelvica de caraacutecter progresivo pero con cliacutenica muy variable aunque habitualmente la
musculatura facial y bulbar estaacuten preservadas La prevalencia es de 2100000 habitantes afectando a
hombres y mujeres La mayoriacutea son autosoacutemicas recesivas aunque tambieacuten hay descritas autosoacutemicas
dominantes (LGMD1) En general estas enfermedades afectan proteiacutenas estructurales de la ceacutelula
muscular que anclan el aparato contraacutectil al sarcolema de la ceacutelula y eacuteste con la matriz extracelular El
fallo de este sistema provoca que la ceacutelula sea sensible al estreacutes mecaacutenico durante la contraccioacuten
muscular y lleva a su ruptura Sin embargo en la LGMD tipo 2A la mutacioacuten afecta a una proteasa
citoplasmaacutetica denominada calpaiacutena La peacuterdida de fuerza muscular se inicia a edades muy variables
en los distintos cuadros desde los 3 hasta los 40 antildeos Algunas se acompantildean de miocardiopatiacutea y
habitualmente las cifras de CK estaacuten elevadas Existen formas graves que han sido agrupadas bajo el
nombre de ldquodistrofia muscular autosoacutemica recesiva de la infanciardquo (DMAR) que aun siendo
geneacuteticamente heterogeacuteneas no difieren fenotiacutepicamente Tienen cliacutenica semejante a la DMD pero
ambos sexos estaacuten afectados con gravedad y curso variable incluso en una misma familia Se inician
precozmente en la infancia perdiendo la marcha alrededor de los 10 antildeos La pseudohipertrofia de
pantorrillas es frecuente el desarrollo cognitivo es normal y fallecen hacia los 20 antildeos La CPK estaacute
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aumentada 10 a 50 veces la biopsia muestra signos distroacuteficos inespeciacuteficos y el diagnoacutestico se
establece en la actualidad mediante determinacioacuten de algunas de las proteiacutenas asociadas a distrofina
especialmente componentes del complejo sarcoglicano por lo que estas formas son llamadas
ldquosarcoglicanopatiacuteasrdquo
DISTROFIA FACIO ESCAPULO HUMERAL O ENFERMEDAD DE LANDOUZY ndashDEJERINE
La forma claacutesica se hereda en forma autosoacutemica dominante y el gen ha sido mapeado a 4q35 Su
presentacioacuten es extremadamente variable en su severidad y edad de inicio
La forma infantil con frecuencia esporaacutedica se inicia en los primeros antildeos y es raacutepidamente
progresiva con gran debilidad facial e inexpresividad La debilidad que puede ser asimeacutetrica
progresivamente compromete la cintura escapular y posteriormente pelviana con hiperlordosis
lumbar y desviacuteo anterior de la pelvis En ocasiones se asocia a epilepsia retardo mental e hipoacusia
DISTROFIA DE EMERY DREYFUSS
Se caracteriza cliacutenicamente por atrofia muscular y debilidad en una distribucioacuten escaacutepulo-peroneal
Generalmente se inicia en los brazos con debilidad del biacuteceps y triacuteceps con preservacioacuten relativa de
los muacutesculos deltoides que evoluciona posteriormente con debilidad distal de extremidades
inferiores Contracturas a nivel de codos y tendones de Aquiles con marcha en puntas de pies o
ocurren precozmente seguidas por contracturas de la columna vertebral con espina riacutegida La
miocardiopatiacutea es muy frecuente presentaacutendose con bloqueo auriculoventricular que puede llevar
muerte suacutebita en aproximadamente el 50 de los individuos afectados generalmente en la adultez
temprana
Existen dos formas geneacuteticas La maacutes frecuente es la recesiva ligada al cromosoma X relacionada a
una mutacioacuten en el gen de la proteiacutena de la membrana nuclear Emerina en Xq28 y una forma
autosoacutemica habitualmente dominante asociada a mutaciones en el cromosoma 1q21 que codifica
para Lamina AC constituyente fundamental de la lamina nuclear
DISTROFIAS MUSCULARES CONGEacuteNITAS
Es un grupo heterogeacuteneo de enfermedades caracterizadas por hipotoniacutea debilidad muscular y
contracturas presentes desde el nacimiento o de aparicioacuten dentro del primer antildeo de vida asociados a
cambios distroacuteficos en la biopsia muscular Se excluyen otras miopatiacuteas congeacutenitas del recieacuten nacido
como tambieacuten la distrofia miotoacutenica congeacutenita La creatinkinasa puede estar normal o elevada y la
electromiografiacutea es miopaacutetica Existe una forma claacutesica y otras asociadas a alteraciones oculares
(corneales cataratas displasias retinianas) y malformaciones cerebrales como los siacutendromes de
Walker-Warburg y Muacutesculo ndash oacuteculo ndash cerebro y la DMC de Fukuyama de alta prevalencia en Japoacuten
que se asocia a alteraciones tipo paquigiria y polimicrogiria Las formas con deacuteficit de laminina alfa-2
(merosina) proteiacutena constituyente de la matriz extracelular seriacutean maacutes severas y puede asociarse
alteracioacuten difusa de la sustancia blanca cerebral
El conocimiento en geneacutetica y biologiacutea molecular de las DMCs han progresado raacutepidamente siendo la
clasificacioacuten continuamente actualizada accesible en httpwwwmusclegenetableorg Las DMC mas
frecuentes se resumen en la TABLA 14
TABLA 14 TIPOS MAS COMUNES DE DMC
1 Alteraciones en el complejo distrofinaglicoproteiacutenas ndash matiz extracelular
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- DMC con deficiencia del merosina (tipo 1A )
2 Alteraciones del colaacutegeno VI
- Tipo Ullrich y miopatiacutea de Bethlem
3 Alteraciones de la glicosilacioacuten de alfa-distroglicanos
- DMC fukuyama
- ldquoMuacutesculo-ojo-cerebrordquo
- Siacutendrome del Walker-Warburg
- Tipo 1C
- Tipo 1D
4 Deficiencia de alfa 7 integrina
5 Sin relacioacuten con complejo distrofinaglicoproteiacutenas ndash matiz extracelular
- DMC con columna vertebral riacutegida
- CMD1B
- CMD con deficiencia de lamina AC
El pronoacutestico en todas estas formas es pobre con fallecimiento en la infancia o adolescencia
DISTROFIA MIOTOacuteNICA
Se conocen dos tipos de DM La distrofia miotoacutenica tipo 1 (DM1) o enfermedad de Steinert y la
distrofia miotoacutenica tipo 2 (DM2) denominada PROMM o miopatiacutea proximal miotoacutenica de rara
ocurrencia en la nintildeez
DISTROFIA MIOTOacuteNICA DE STEINERT
Es la maacutes frecuente de las distrofias musculares en el adulto con una prevalencia estimada de 24 a
55 por 100000 habitantes Constituye un trastorno multisisteacutemico heredado en forma autosoacutemica
dominante causado por la expansioacuten anormal de un triplete inestable de bases formado por Citosina
Timina y Guanina (CTG) en la regioacuten 3rsquo no traducida del gen DMPK que codifica una proteinkinasa
que se expresa en el muacutesculo esqueleacutetico (miotonina proteinkinasa) El gen estaacute localizado en el
cromosoma 19q13
El nuacutemero de repeticiones es de 5 a 37 en individuos normales de 50 a 70 en pacientes levemente
afectados y maacutes de 2000 en severamente afectados Individuos con expansiones entre 38 y 49 se
consideran portadores asintomaacuteticos de una premutacioacuten pero los alelos DMPK con maacutes de 37 CTG
repetidos son inestables y se pueden expandir en longitud durante la meiosis y mitosis determinando
mosaicismo somaacutetico y el fenoacutemeno de ldquoanticipacioacutenrdquo en que se produce un aumento de la
severidad cliacutenica en los miembros afectados en generaciones sucesivas
Existe evidencia que el pre-mARN transcripto del gen DMPK forma inclusiones en el nuacutecleo y es
directamente toacutexico provocando un empalme (splicing) anormal de transcripciones de ARNm de otros
genes por compromiso dos familias de proteiacutenas empalmadoras de ARN especiacuteficas a CUG CUGBP1
(CUG binding protein 1) y MNBL (Muscleblind) explicando la afectacioacuten de otros sistemas Se ha
demostrado empalme (splicing) aberrante de Receptor de insulina Canal de Cloro CLCN1 Troponina
cardiaca RYR1 (receptor de rianodina) MTMR1 (myotubularin-related1) SERCA
(sarcoplasmicendoplasmic reticulum Ca2+-ATPase) probablemente asociados al compromiso
muscular receptor N-metil-d-aspartato (NMDAR1) y proteiacutenas Tau y APP (proteiacutena precursora
amiloide) al compromiso del sistema nervioso central
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CARACTERIacuteSTICAS CLIacuteNICAS
La distrofia miotoacutenica de Steinert se caracteriza por miotoniacutea (dificultad en la relajacioacuten del muacutesculo
luego de su contraccioacuten) y debilidad muscular predominantemente distal cervical y facial La miotoniacutea
puede evidenciarse por la contraccioacuten vigorosa o percutiendo muacutesculos del antebrazo eminencia
tenar o lengua Se asocia a compromiso del muacutesculo liso del sistema nervioso central y endocrino
ojo hueso piel aparato respiratorio sistema inmune y hematopoyeacutetico Los nintildeos tienen con
frecuencia dificultades de aprendizaje y atencioacuten trastornos del lenguaje y encopresis En el adulto se
advierten signos como calvicie cataratas trastornos de la conduccioacuten cardiaca hipogonadismo
hipersomnia trastornos de personalidad y bajo coeficiente intelectual En el estudio diagnoacutestico
destaca presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (no siempre detectables en el nintildeo
pequentildeo) y cambios miopaacuteticos con atrofia de fibras tipo I masas sarcoplaacutesmicas y fibras en anillo en
la biopsia muscular la que ha sido reemplazada por el estudio geneacutetico molecular buscando la
expansioacuten anormal del triplete inestable CTG
DISTROFIA MIOTOacuteNICA CONGEacuteNITA
Praacutecticamente siempre transmitida por la madre dos tercios de las madres afectadas tienen siacutentomas
miacutenimos o ausentes y generalmente no han sido diagnosticadas Se manifiesta en el recieacuten nacido por
hipotoniacutea global insuficiencia respiratoria y trastorno de alimentacioacuten o alteraciones ortopeacutedicas
como pie Bot y al examen destaca diplejia facial con boca en V invertida y debilidad generalizada La
EMG generalmente no muestra descargas miotoacutenicas y la biopsia es inespeciacutefica Es frecuente la
presencia de macrocefalia con ventriacuteculomegalia no hipertensiva El diagnoacutestico se establece sobre la
base de la cliacutenica del nintildeo y examen cliacutenico y electrofisioloacutegico de la madre y al estudio geneacutetico
molecular La gran mayoriacutea evoluciona con retardo mental moderado a severo deacuteficit atencional
escoliosis La hipotoniacutea debilidad y compromiso respiratorio mejoran con el desarrollo pero sin una
recuperacioacuten completa La miotoniacutea se hace manifiesta despueacutes de los 6 antildeos
TRATAMIENTO
Se basa en medidas generales comunes a miopatiacuteas y medidas maacutes especiacuteficas relacionadas a la
sintomatologiacutea presente
La expectativa de vida en DM1 es de 53 antildeos la mayoriacutea fallece de compromiso cardiorrespiratorio
taquiarritmias y bloqueos de conduccioacuten cardiacuteaca pueden ser responsables de hasta 30 de los
fallecimientos algunos de las cuales pueden prevenirse con la insercioacuten temprana de marcapasos o
desfibriladores Se recomienda evaluacioacuten cardioloacutegica anual auacuten en pacientes asintomaacuteticos
La presencia de fatiga y somnolencia excesiva requieren un estudio de suentildeo que permite definir la
necesidad de asistencia ventilatoria no invasiva nocturna Si los siacutentomas persisten o el estudio de
suentildeo es normal se pueden utilizar estimulantes de CNS (modafinilo anfetamina o metilfenidato)
Pese a que la incidencia de diabetes probablemente no es mayor en DM1 que en poblacioacuten general es
frecuente la intolerancia a la glucosa
Los siacutentomas gastrointestinales disfagia diarrea o constipacioacuten y encopresis requieren manejo de
dieta y teacutecnicas de alimentacioacuten
En los nintildeos es necesario hacer intervencioacuten escolar para lograr integrarlos a educacioacuten regular
MIOTONIacuteA
Las principales drogas sometidas a ensayos cliacutenicos para la miotoniacutea son bloqueadores de canales de
sodio (mexiletina fenitoiacutena procainmida) antidepresivos triciacuteclicos benzodiacepinas antagonistas
del calcio taurina y prednisolona y han sido objeto de una revisioacuten Cochrane La mayoriacutea de los
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pacientes no estaacuten limitados por la miotoniacutea y rechazan el uso de medicamentos potencialmente
arritmogeacutenicos
TERAPIA GEacuteNICA
Los avances en la comprensioacuten de los mecanismos moleculares implicados en la distrofia miotoacutenica
han conducido a nuevos enfoques para tratamientos maacutes concretos y eficaces El desarrollo de
tratamientos moleculares especiacuteficos ha logrado gran eacutexito in vitro y en modelos animales
MIOPATIacuteAS CONGEacuteNITAS
Las miopatiacuteas congeacutenitas (MC) son un grupo de enfermedades neuromusculares frecuentemente
hereditarias y geneacuteticamente heterogeacuteneas que se presentan comuacutenmente en la infancia con
hipotoniacutea y debilidad muscular Son en general poco o lentamente progresivas y presentan
alteraciones morfoloacutegicas estructurales en la biopsia muscular que son caracteriacutesticas si no
patognomoacutenicas Estas alteraciones se asocian en un nuacutemero importante de casos a predominio de
fibras tipo I yo a hipotrofia de eacutestas Este grupo de enfermedades ha sido reconocido y caracterizado
gracias a la aplicacioacuten de teacutecnicas enzimohistoquiacutemicas y microscopiacutea electroacutenica conocieacutendose en la
actualidad maacutes de 40 de estos trastornos algunos de ellos muy infrecuentes cuya identidad es auacuten
controversial No obstante su inicio generalmente precoz y curso no progresivo existen formas de
inicio tardiacuteo por ejemplo en la miopatiacutea nemaliacutenica y curso raacutepidamente fatal como en formas de
miopatiacutea nemaliacutenica yo miotubular
Desde el punto de vista cliacutenico a la hipotoniacutea y debilidad muscular generalizada se asocian dificultades
en la succioacuten llanto deacutebil complicaciones respiratorias y retraso en el desarrollo motor Es
caracteriacutestica la debilidad de muacutesculos faciales y extraoculares ptosis palpebral dismorfias aspecto
marfanoide paladar ojival deformidades esqueleacuteticas contracturas luxacioacuten congeacutenita de cadera
compromiso cardiacuteaco mialgias sindrome de espina riacutegida e hipertermia maligna No existen
caracteriacutesticas cliacutenicas especiacuteficas de cada MC si bien hay algunos elementos que se asocian maacutes
frecuentemente a algunos de estos cuadros Por ejemplo el compromiso extraocular es maacutes frecuente
en la miopatiacutea miotubular la insuficiencia respiratoria en la nemaliacutenica y la luxacioacuten de cadera y
contracturas en la enfermedad del Foco Central (Central Core)
Los reflejos osteotendiacuteneos estaacuten disminuidos o ausentes la creatinfosfokinasa (CPK) es normal o
levemente aumentada y la electromiografiacutea muestra un patroacuten miopaacutetico inespeciacutefico
La biopsia muscular es esencial para el diagnoacutestico y debe ser efectuada con teacutecnicas histoquiacutemicas y
microscopiacutea electroacutenica
El pronoacutestico es en general benigno una vez que superan la etapa precoz de dificultades respiratorias y
alimentacioacuten
Existe gran heterogeneidad fenotiacutepica incluso dentro de una misma familia asiacute hay familiares
afectados sin siacutentomas significativos en los que el examen cliacutenico revela alteraciones leves y la biopsia
muestra hallazgos caracteriacutesticos
MIOPATIacuteA NEMALIacuteNICA
Su nombre deriva del griego ldquonemardquo que significa hilo dado que la caracteriacutestica central en la biopsia
es la presencia de hilos o bastoncitos en posicioacuten subsarcolemal o central en la fibra muscular La
alteracioacuten geneacutetica se ha localizado en el cromosoma 1q21-q23 heredaacutendose generalmente en forma
autosoacutemica dominante con penetrancia variable
Puede presentarse como forma neonatal grave con debilidad generalizada artrogriposis compromiso
de bulbar trastorno de alimentacioacuten insuficiencia respiratoria y bronconeumonias recurrentes que
31
pueden causar la muerte dentro del primer antildeo de vida Una segunda forma maacutes leve se presenta en
el lactante con retraso en la adquisicioacuten de hitos motores debilidad de predominio proximal facies
miopaacutetica paladar ojival cifosis displasia de caderas o pie cavo Se han descrito ademaacutes formas
intermedias y de inicio en el adulto con compromiso cardiaco prominente que probablemente
corresponde a una entidad separada Se han identificado varios genes involucrados en la MN El gen
TPM3 en Cr1q21 que codifica la alfa tropomiosina y es responsable de la forma autosoacutemica
dominante NEB en 2q2122 que codifica la nebulina y se relaciona con las formas recesivas claacutesicas
ACTA1 que codifica la alfa actina TPM2 la beta tropomiosiona y TNNT1 la troponina T
MIOPATIacuteA DEL FOCO CENTRAL (Central Core)
Se caracteriza por la presencia en los sarcoacutemeros de fibras de tipo 1 de zonas (cores) que no se tintildeen
con tinciones oxidativas (NADH SDH y COX) predominantemente centrales pero ocasionalmente
pueden ser exceacutentricas en ubicacioacuten y extenderse a lo largo del eje de las fibras musculares a traveacutes
de varios sarcoacutemeros
Se hereda habitualmente en forma autosoacutemica dominante El gen principal asociado con este
trastorno es el gen del receptor de rianodina (RYR1) en el cromosoma 19q13 que tambieacuten estaacute
vinculado a hipertermia maligna (HM) Tanto HM como enfermedad del foco central son trastornos de
canales de liberacioacuten de calcio y los pacientes tienen riesgo de HM porque hay mutaciones que
causan ambos fenotipos
Se presenta con retraso motor hipotoniacutea y debilidad en el lactante o preescolar No hay compromiso
bulbar ni facial y tampoco atrofia muscular Se asocian alteraciones esqueleacuteticas como pie cavo
escoliosis luxacioacuten de cadera y contracturas en extremidades La susceptibilidad especial de estos
pacientes a hipertermia maligna debe tenerse en cuenta cuando deben ser sometidos a
intervenciones quiruacutergicas
MIOPATIacuteA CENTRONUCLEAR O MIOTUBULAR
La miopatiacutea Centronuclear (MCN) comprende un grupo de miopatiacuteas congeacutenitas definidas
patoloacutegicamente por la presencia de nuacutecleos centrales en una alta proporcioacuten de fibras musculares
Las caracteriacutesticas cliacutenicas y antecedentes geneacuteticos son heterogeacuteneos Existe una forma ligada al
cromosoma X (OMIM 310400) una autosoacutemica recesiva (255200 OMIM) y formas autosoacutemicas
dominantes (160150 OMIM) El teacutermino miopatiacutea miotubular fue usado previamente debido a las
similitudes morfoloacutegicas con miotubos fetales sin embargo en la actualidad este teacutermino se reserva
para la forma de inicio neonatal grave asociada a antecedentes de polihidroamnios y disminucioacuten de
movimientos fetales con debilidad severa y compromiso de muacutesculos respiratorios que lleva a
fallecimiento en un nuacutemero importante de casos La EMG y CPK pueden ser normales El diagnostico
diferencial maacutes importante es con la Distrofia Miotoacutenica Congeacutenita
La MNC recesiva y dominante se caracteriza por desarrollo motor retrasado cara fina y alargada con
ptosis y oftalmoparesia facies miopaacutetica debilidad de predominio proximal y de flexores de cuello y
frecuentemente deformidades de los pies
MIOPATIacuteA POR DESPROPORCIOacuteN CONGEacuteNITA DE TIPOS DE FIBRAS (DCTF)
La DCTF es una miopatiacutea no progresiva generalmente de herencia autosoacutemica recesiva que se
manifiesta por hipotoniacutea congeacutenita y debilidad muscular de intensidad variable Aunque infrecuente
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puede presentarse en forma grave con insuficiencia respiratoria y muerte precoz Puede existir
compromiso facial generalmente leve artrogriposis y luxacioacuten congeacutenita de cadera
Se describe claacutesicamente que estos pacientes mejoran con la edad lo que se ha atribuido a hipertrofia
ldquocompensatoriardquo de las fibras tipo 2 La caracteriacutestica histoloacutegica que define esta miopatiacutea es el
predominio de fibras tipo I y la diferencia desproporcionada (mayor al 45) de tamantildeo entre las
fibras de tipo I y las de tipo II
Estos hallazgos patoloacutegicos se han descrito asociados a otras enfermedades neuromusculares y
tambieacuten por lesiones del sistema nervioso central lo que hace discutible su validez como entidad
nosoloacutegica
OTRAS MIOPATIacuteAS CONGEacuteNITAS
Basaacutendose en la histoquiacutemica y microscopiacutea electroacutenica se han identificado una serie de otras MC cuyo
diagnoacutestico es esencialmente histopatoloacutegico
Otras miopatiacuteas de menor frecuencia son miopatiacuteas de focos muacuteltiples (multicore) miopatiacutea de
agregados tubulares de cuerpos de huellas dactilares de cuerpos esferoides de cuerpos reductores
sarcotubular por lisis miofibrilar relacionadas a desmina etc constituyendo en la actualidad maacutes de
40 tipos que auacuten estaacuten en investigacioacuten y son motivo de controversia
MIOPATIacuteAS METABOacuteLICAS
En reposo la mayor parte de la energiacutea para el muacutesculo esqueleacutetico proviene de la oxidacioacuten de aacutecidos
grasos Durante la contraccioacuten muscular la energiacutea es provista inicialmente por ATP y fosfocreatina
contenidos en el muacutesculo y luego por carbohidratos y liacutepidos y en menor grado por aminoaacutecidos
Alteraciones en alguna de estas viacuteas generadoras de energiacutea a nivel muscular dan origen a las
miopatiacuteas metaboacutelicas
Aparte del sustrato energeacutetico la contraccioacuten muscular oacuteptima requiere de la presencia de iones
siendo los maacutes importantes el calcio sodio potasio y cloro Alteraciones en la concentracioacuten de estos
iones o en sus canales ioacutenicos son causa de siacutentomas constituyendo las llamadas ldquocanalopatiacuteasrdquo
Las miopatiacuteas metaboacutelicas se manifiestan por tres siacutendromes cliacutenicos siacutentomas permanentes
(debilidad muscular progresiva) siacutentomas episoacutedicos o de disfuncioacuten muscular intermitente o
siacutendromes en que coexisten ambos tipos de siacutentomas Pueden clasificarse en primarias (Trastornos del
metabolismo del glicoacutegeno del metabolismo de los liacutepidos y mitocondriopatiacuteas y trastornos de canales
ioacutenicos) y secundarias (endocrinas por drogas infecciosas y asociadas a trastornos sisteacutemicos y
enfermedades carenciales)
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL GLICOacuteGENO
Los trastornos del metabolismo del glicoacutegeno son causados por defectos enzimaacuteticos en la
degradacioacuten del glicoacutegeno y su acumulacioacuten en hiacutegado muacutesculo o en forma generalizada seguacuten la
localizacioacuten de la enzima deficiente Las glicogenosis que afectan el muacutesculo se presentan
cliacutenicamente como hipotoniacutea y debilidad muscular o intolerancia al ejercicio con mialgias calambres o
mioglobinuria
Las glicogenosis maacutes frecuentes en la infancia son
1 GLICOGENOSIS TIPO II DEacuteFICIT DE MALTASA ACIDA
33
Es la forma maacutes grave de glicogenosis y su forma claacutesica la enfermedad de Pompe se inicia en el
recieacuten nacido y se manifiesta por severa hipotoniacutea y debilidad muscular generalizada macroglosia
hepatomegalia cardiomegalia masiva compromiso respiratorio e insuficiencia cardiacuteaca que llevan a
fallecimiento antes de los 2 antildeos de edad La biopsia muscular muestra una miopatiacutea vacuolar PAS-
positiva con distorsioacuten del patroacuten miofibrilar normal La herencia es autosoacutemica recesiva y el gen ha
sido localizado en el cromosoma 17q23-q25
2 GLICOGENOSIS TIPO V DEFICIENCIA DE FOSFORILASA
La glicogenosis tipo V o enfermedad de Mc Ardle se manifiesta con calambres desencadenados por el
ejercicio generalmente en edad preescolar La biopsia muestra ausencia de fosforilasa muscular y
exceso de glicoacutegeno con tincioacuten de PAS y microscopiacutea electroacutenica
3 GLICOGENOSIS TIPO VII DEFICIENCIA DE FOSFOFRUCTOKINASA
La cliacutenica es ideacutentica a la enfermedad de Mc Ardle sin embargo hay casos atiacutepicos con debilidad
congeacutenita contracturas retardo mental y opacidades corneales
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LOS LIacutePIDOS
Los defectos en la oxidacioacuten de aacutecidos grasos pueden manifestarse como descompensacioacuten
metaboacutelica aguda con relacioacuten al ayuno compromiso croacutenico en tejidos dependientes de oxidacioacuten de
aacutecidos grasos episodios recurrentes de hipoglicemia hipocetoacutesica o alteraciones en la cantidad de
carnitina total o esterificada
TRASTORNOS DEL SISTEMA DE LA CARNITINA
Los sistemas enzimaacuteticos relacionados a la L-carnitina permiten la transferencia de los aacutecidos grasos
de cadena larga desde el citoplasma a la matriz mitocondrial para su beta-oxidacioacuten
Se pueden dividir en
deficiencias primaria (muscular renal sisteacutemica) y secundaria de carnitina
deficiencia de Carnitina-palmitoyl - transferasa (CPT) I y II
deficiencia de Carnitina-acylcarnitina translocasa
DEFICIENCIA PRIMARIA DE CARNITINA Se produce una disminucioacuten de oxidacioacuten de aacutecidos grasos con
aumento en la formacioacuten de trigliceacuteridos Se presenta en una forma miopaacutetica con hipotoniacutea y
debilidad proximal de inicio entre el primer antildeo y la segunda deacutecada de vida de progresioacuten lenta con
cardiomiopatiacutea e insuficiencia cardiaca congestiva La forma sisteacutemica puede iniciarse en la lactancia
con fatigabilidad voacutemitos dolor abdominal y compromiso pondoestatural Cursa con episodios de
hipoglicemia no cetoacutesica y encefalopatiacutea episoacutedica El muacutesculo presenta depoacutesito de liacutepidos por
acumulacioacuten de trigliceacuteridos Se trata con glucosa intravenosa dieta pobre en grasas L-carnitina y
evitacioacuten de ayuno
DEFICIENCIA DE CARNITINA - PALMITOYLTRANSFERASA II (CPT II )
La deficiencia CPT II es el trastorno del metabolismo lipiacutedico maacutes frecuente en el muacutesculo Existen 2
formas una maacutes comuacuten benigna o muscular claacutesica (de inicio tardiacuteo) y una forma grave infantil con
compromiso hepaacutetico y cardiacuteaco
34
DEFICIENCIA DE CPT I
La deficiencia de CPT I similar a la deficiencia de CPT II en su forma infantil cursa con episodios
caracterizados por encefalopatiacutea hepatomegalia grasa acidosis tubular renal proximal yo distal
hipoglicemia hipocetoacutesica hiperamonemia leve aumento de transaminasas y aacutecidos grasos libres sin
debilidad muscular ni cardiomiopatiacutea
DEFICIENCIA DE CARNITINA ACILCARNITINA TRANSLOCASA (CACT)
Se presenta con convulsiones apnea y bradicardia del recieacuten nacido probablemente desencadenado
por ayuno evolucionando posteriormente con hipotoniacutea debilidad muscular y hepatomegalia
TRASTORNOS MITOCONDRIALES
Las alteraciones del metabolismo mitocondrial afectan especialmente tejidos con alta demanda
energeacutetica manifestaacutendose con siacutentomas de compromiso neuromuscular aislado o multisisteacutemico
(sistema nervioso central cardiacuteaco renal endocrino digestivo visual auditivo etc) en un mismo
individuo o en una misma familia
Existen siacutendromes con compromiso muscular predominante como la deficiencia de citocromo C Oxidasa
(COX) el S de Kearns Sayre y cuadros donde los signos de disfuncioacuten de SNC toman preponderancia
sobre los problemas musculares
Las combinaciones de siacutentomas configuran diversos siacutendromes denominados en base a los siacutentomas maacutes
prominentes y entre ellos destacan
1) Epilepsia Miocloacutenica con Fibras Rojas Rasgadas (MERRF)
Causado generalmente por mutacioacuten A8344G en el ADNmt se presenta a cualquier edad con
epilepsia miocloacutenica ataxia y miopatiacutea con presencia de una alteracioacuten caracteriacutestica en la
biopsia muscular como son las fibras rojas rasgadas (FRR) Se asocia habitualmente a demencia
neuropatiacutea perifeacuterica miopatiacutea atrofia oacuteptica sordera y disfuncioacuten tubular renal
2) MELAS (Encefalomiopatiacutea Mitocondrial con Acidosis Laacutectica y episodios tipo Accidentes
Vasculares Cerebrales) Se caracteriza por episodios tipo accidente cerebrovascular
generalmente en joacutevenes con acidosis laacutectica al menos durante el episodio asociado a veces a
miopatiacutea demencia o ambas En 80 de los casos el anaacutelisis geneacutetico en sangre confirma una
mutacioacuten del nucleoacutetido 3243 del RNA de transferencia con cambio de A por G (MELAS A3243G)
y en el 20 restante otras mutaciones
3) Oftalmoplejia externa progresiva croacutenica (CPEO)
Se caracteriza por ptosis palpebral y oftalmoparesia simeacutetrica de inicio insidioso asociada a
miopatiacutea proximal de curso lento y progresivo La oftalmoparesia es generalmente conjugada
especialmente de mirada vertical aunque puede haber diplopia transitoria
El teacutermino CPEO ndashplusrdquo alude a cuadros que presentan compromiso de otros tejidos aparte
de la musculatura extraocular
4) Siacutendrome de Kearns-Sayre (SKS)
Causado por deleciones del ADNmt se manifiesta por oftalmoplejia externa progresiva
retinopatiacutea pigmentaria de inicio antes de los 20 antildeos compromiso cerebeloso bloqueos de
35
conduccioacuten cardiacuteaca (manifestados por siacutencope paro e insuficiencia cardiaca) e
hiperproteinorraquia (gt100 mgdL) Otras manifestaciones asociadas son retraso puberal talla
baja diabetes mellitus e hipoparatiroidismo En las neuroimaacutegenes pueden encontrarse
hipodensidades o calcificaciones en los ganglios de la base Los defectos de la conduccioacuten son
causa de muerte frecuente por lo que su diagnoacutestico es indicacioacuten de marcapaso
5) Neuropatiacutea Oacuteptica Hereditaria de Leber (LHON)
Puede manifestarse por disminucioacuten o peacuterdida de agudeza visual uni o bilateral de inicio entre los
20 y 30 antildeos en asociacioacuten variable con muacuteltiples otros siacutentomas temblor ataxia compromiso
cordonal posterior corticoespinal yo medular neuropatiacutea perifeacuterica distoniacutea sordera
deformidades esqueleacuteticas y encefalopatiacutea infantil El fenotipo variacutea seguacuten sexo y tipo de
mutacioacuten
5) Neuropatiacutea Ataxiay Retinitis Pigmentosa (NARP)
Se manifiesta por neuropatiacutea sensitiva retinitis pigmentosa ataxia cerebelosa y compromiso de
sistema nervioso central variable con retraso del desarrollo epilepsia yo demencia
6) Sindrome de Wolfram (DIDMOAD)
Manifestado por la asociacioacuten de diabetes insiacutepida diabetes mellitus insulino dependiente
atrofia oacuteptica y sordera
7) Sindrome Mioneurogastrointestinal (MNGIE) o tambieacuten conocido como POLIP por la asociacioacuten
de polineuropatiacutea oftalmoplejia leucoencefalopatiacutea y pseudo obstruccioacuten intestinal con diarreas
croacutenicas recurrentes Se han detectado en estos pacientes deleciones muacuteltiples del ADNmt y en el
anaacutelisis enzimaacutetico defectos del complejo I yo IV de la cadena respiratoria mitocondrial
8) Sindrome de Leigh o Encefalopatiacutea Necrotizante Subaguda
Se presenta en la infancia con regresioacuten del desarrollo psicomotor ataxia oftalmoplejia atrofia
oacuteptica nistagmus distoniacutea piramidalismo y anomaliacuteas respiratorias Se asocia a
hiperintensidades bilaterales de los ganglios basales cerebelo y troncoencefaacutelico en T2 en
resonancia magneacutetica Este cuadro puede ser causado por deficiencias en distintas enzimas y por
alteraciones geneacuteticas tanto en ADN nuclear como mitocondrial
Desde el punto de vista bioquiacutemico se han descrito diferentes manifestaciones asociadas a la deficiencia
de complejos enzimaacuteticos de la cadena respiratoria
1) ALTERACIONES DE LA CADENA RESPIRATORIA
a DEFICIENCIA DE COMPLEJO I puede presentarse mediante tres formas cliacutenicas una de ellas
de inicio neonatal con acidosis laacutectica hipotoniacutea debilidad cardiomiopatiacutea e insuficiencia
cardiopulmonar
b DEFICIENCIA DE COMPLEJO III una de sus formas de presentacioacuten es una encefalomiopatiacutea
con compromiso multisisteacutemico de inicio precoz con acidosis laacutectica e hipotoniacutea severa
generalizada
36
c DEFICIENCIA DE COMPLEJO IV CITOCROMO C OXIDASA (COX) Se manifiesta por hipotoniacutea
grave e insuficiencia respiratoria en periacuteodo de recieacuten nacido o lactancia precoz Se han
descrito formas benigna y fatal La deficiencia de COX se asocia al Siacutendrome de Leigh
2) DELECIONES MULTIPLES DE ADN MITOCONDRIAL (ADNMT)
Es un trastorno de la sentildealizacioacuten intergenoacutemica entre el ADN nuclear y el mitocondrial Se
caracteriza por una oftalmoplejia externa croacutenica progresiva intolerancia al ejercicio debilidad de
musculatura respiratoria y extremidades cataratas sordera endocrinopatiacuteas ataxia y muerte
precoz aunque deleciones parciales son compatibles con un curso maacutes benigno Cursa con
acidosis laacutectica y fibras rojas raiacutedas en la biopsia muscular
TRASTORNOS DE LOS CANALES IOacuteNICOS (CANALOPATIacuteAS)
Son causados por alteraciones en los canales de membranas celulares que regulan el paso de iones
Habitualmente se inician en la infancia aunque algunos tipos especiacuteficos como la Miotoniacutea Congeacutenita
de Thomsen y la Miotoniacutea Respondedora a Acetazolamida pueden ser evidentes en el recieacuten nacido
con blefaroespasmo tras el llanto o estornudo y dificultad para tragar liacutequidos friacuteos El diagnoacutestico se
basa en la presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (EMG) y el estudio de los padres
ya que ambos cuadros son de herencia dominante La Miotoniacutea Congeacutenita de Becker es un cuadro
similar pero de herencia recesiva
El tratamiento se basa en faacutermacos que reducen el aumento de excitabilidad de la membrana De las
muacuteltiples drogas probadas la Mexiletina es la droga de eleccioacuten y la Miotonia respondedora a
acetazolamida responde espectacularmente a eacuteste faacutermaco
PARAMIOTONIA CONGEacuteNITA (Enfermedad de Von Eulenburg)
Se caracteriza por miotoniacutea paradojal que aumenta con el ejercicio continuo Los siacutentomas se
presentan desde el nacimiento aunque las crisis de debilidad aparecen habitualmente cerca de la
adolescencia La electromiografiacutea muestra descargas miotoacutenicas auacuten a temperaturas normales
CONCLUSIONES
Aunque auacuten no existe un tratamiento curativo el conocimiento desarrollado en las uacuteltimas deacutecadas
sobre las enfermedades neuromusculares ha significado mejoras sustanciales en la vida de las
personas afectadas y es la base en la que actualmente se fundamentan practicas cliacutenicas y protocolos
de investigacioacuten que abordan una amplia base de enfoques que prometen terapias mas especificas en
estos cuadros
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19
MIASTENIA GRAVIS (MG) AUTOINMUNE
La Miastenia Gravis (MG) cuyo nombre proviene del latiacuten y griego y significa ldquodebilidad muscular
graverdquo es un trastorno caracterizado cliacutenicamente por una debilidad despueacutes de la actividad muscular
repetida o sostenida que mejora con el reposo La caracteriacutestica cardinal de la enfermedad es la
fatigabilidad Los nintildeos muestran progresivo compromiso a lo largo del diacutea con fluctuaciones de la
debilidad o de la ptosis
Tiene una prevalencia estimada de 15 x 100000 habitantes y una incidencia de 11 x 100000
habitantes por antildeo La MG juvenil que se manifiesta antes de los 15 antildeos de edad representa entre el
10 y 20 del total de casos en poblacioacuten occidental Un 4 de los casos se presenta antes de los 10
antildeos y solo entre 1 y 2 en el lactante menor de 2 antildeos Antes de la pubertad no existe preferencia
por sexos pero en edades posteriores es maacutes frecuente en las nintildeas Las diferencias demograacuteficas
reportadas pueden representar diferente predisposicioacuten geneacutetica o factores desencadenantes y
tambieacuten pueden influir en la respuesta a la terapia
CLINICA
Claacutesicamente se presenta con ptosis uni o bilateral y diplopia con conservacioacuten del reflejo pupilar
fotomotor de inicio relativamente suacutebito en maacutes del 80 de los pacientes Sin embargo solo en un
15 la debilidad se mantiene en los muacutesculos extraoculares La generalizacioacuten de la fatigabilidad
ocurre en los primeros 6 meses de la enfermedad en la mayoriacutea de los pacientes Los muacutesculos
faciales flexores del cuello y extensores de la muntildeeca son los maacutes afectados Especial importancia
reviste la aparicioacuten de siacutentomas bulbares manifestados por dificultad para tragar con salida de
liacutequidos por la nariz o cambios en la voz La variabilidad de los siacutentomas y de la distribucioacuten de la
debilidad y la fatigabilidad como siacutentoma inespeciacutefico que puede ser atribuida a otros cuadros como
depresioacuten o conversioacuten son causas de retraso en el diagnoacutestico La forma de comienzo con crisis
miasteacutenica es una emergencia meacutedica que ocurre entre el 7 y 10 de los pacientes con MGJ con maacutes
frecuencia en los post puacuteberes Los siacutentomas oculares suelen dominar el cuadro en tanto los bulbares
determinar la gravedad La fatigabilidad y debilidad muscular en MG aumenta con la actividad stress
yo altas temperaturas y mejora luego de periodos de reposo y con el friacuteo
Existen diferentes clasificaciones cliacutenicas de las cuales las maacutes utilizadas son las de Osserman basada
en instalacioacuten de la debilidad y compromiso muscular preferente (TABLA 12) y Oosterhius basada en
gravedad del compromiso (TABLA 13) de gran utilidad en seguimiento cliacutenico
TABLA 12 CLASIFICACIOacuteN DE OSSERMAN (OSSERMAN 1958)
Grupo I Ocular Grupo II A Generalizada leve Grupo II B Generalizada Moderada a Grave o compromiso bulbar o ambos Grupo III Crisis Miasteacutenica Aguda-Grave en semanasmeses Grupo IV Tardiacutea-severa marcado compromiso bulbar
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TABLA 13 CLASIFICACIOacuteN CLIacuteNICA SEGUN GRADO DE SEVERIDAD (Oosterhius 1992)
Clase 0 Normal
Clase 1 Miacutenimas alteraciones
Clase 2 Claros signos post ejercicio
Clase 3 Claros signos en reposo
Clase 4 Soporte permanente en AVD
Clase 5 Soporte respiratorio
DIAGNOSTICO
La historia y examen cliacutenico orientan fuertemente al diagnostico Los antecedentes familiares y el
examen de los padres y hermanos puede orientar hacia un siacutendrome miasteacutenico congeacutenito
Examen de estimulacioacuten repetitiva en defectos presinaacutepticos se registra un incremento en amplitud
mayor al 200 del potencial de accioacuten muscular con estimulo eleacutectrico de alta frecuencia En
defectos post sinaacutepticos como Miastenia Gravis se registra un decremento patoloacutegico (gt 15 en el
quinto potencial) con la estimulacioacuten a baja frecuencia Tiene sensibilidad limitada (inferior a 60 en
Mistenias Gravis que no se han generalizado)
Prueba de Edrofonio (Tensiloacutenreg) El cloruro de edrofonio es un anticolinesteraacutesico que se une
temporalmente a la acetilcolinesterasa de la hendidura sinaacuteptica optimizando la unioacuten de la
Acetilcolina a los receptores post-sinaacutepticos mejorando transitoriamente los siacutentomas y signos de
Miastenia Gravis con mejoriacutea cliacutenica de la debilidad La dosis es 01 mgKg IV (o 015 mgKg IM o
sc que prolonga el efecto) precedido por una dosis de prueba de 001mgKg
Prueba de Neostigmina anticolinesteraacutesico similar al cloruro de edrofonio de inicio de accioacuten maacutes
lenta y de efecto maacutes prolongado se utiliza para evaluacioacuten diagnoacutestica cuando no se dispone de
edrofonio La dosis es 004 mgKg de administracioacuten subcutaacutenea teniendo disponible atropina en
dosis de 001mgKg para manejo de efectos adversos agudos
Electromiografiacutea de fibra uacutenica es la prueba maacutes sensible para detectar trastornos de la transmisioacuten
neuromuscular en vivo Permite evidenciar la variabilidad de los potenciales de accioacuten de fibras
aisladas que se incrementa en defectos de la UNM Requiere colaboracioacuten del paciente lo que limita
su uso en nintildeos
Anticuerpos contra receptores de acetilcolina (Ac antiRAch) Es el examen diagnoacutestico de mayor
sensibilidad y especificidad en Miastenia Gravis que confirma la naturaleza disinmune de esta
enfermedad Existen tres tipos de anticuerpos bloqueadores moduladores y de ligamiento Los Ac
antiRAch estaacuten presentes en un 75-85 de los pacientes con Miastenia Gravis generalizada y 50 de
Miastenias Oculares aunque teacutecnicas maacutes sensibles permiten detectar anticuerpos de baja afinidad en
maacutes del 60 de los pacientes seronegativos En aproximadamente el 50 de los pacientes
seronegativos se detectan anticuerpos contra una enzima quinasa muscular (Anti MuSK) involucrada
en la localizacioacuten de RACh en la unioacuten neuromuscular Generalmente presentan caracteriacutesticas
cliacutenicas atiacutepicas como debilidad selectiva facial bulbar de cuello o muacutesculos respiratorios con
21
marcada atrofia muscular y ocasionalmente con escaso compromiso de muacutesculos oculares Los
anticolinesteraacutesicos pueden agravar el cuadro En adultos es posible encontrar anticuerpos anti
muacutesculo estriado marcadores de Timoma
CONDICIONES ASOCIADAS
La hiperplasia del timo puede identificarse mediante tomografiacutea axial computada o resonancia
nuclear magneacutetica de mediastino La patologiacutea del timo muestra infiltrados linfociticos centros
germitativos y ceacutelulas mioides mostrando depoacutesitos de complemento A diferencia de los adultos en
los nintildeos no se describe la asociacioacuten con timoma El hipertiroidismo o hipotiroidismo puede
asociarse y agravar la Miastenia por lo que la funcioacuten tiroidea debe ser evaluada en forma perioacutedica
Infrecuentemente pueden asociarse otras enfermedades autoinmunes y asma Se ha descrito una alta
incidencia de crisis epileacutepticas por razones no aclaradas
Tratamiento Faacutermacos anticolinesteraacutesicos (neostigmina piridostigmina) e inmunomodulares o
inmunosupresores como esteroides azatioprina ciclofosfamida ciclosporina tacrolimo y mofetil
micofenolato y gammaglobulina endovenosa
La dosis oral recomendada de piridostigmina es de 7 mg Kgdiacutea o neostigmina 2 mg Kg diacutea dividida
en 5 a 7 dosis La dosis parenteral es de 130 la dosis oral
PLASMAFEacuteRESIS
La plasmafeacuteresis consiste en reemplazar de 1-15 veces el volumen de plasma con solucioacuten salina
albuacutemina o fraccioacuten de la proteiacutena plasmaacutetica a fin de reducir los tiacutetulos de Ac antiRAch seacutericos En los
pacientes con crisis miasteacutenicas estaacute indicada la plasmafeacuteresis seguida por gamma globulina
intravenosa En los nintildeos pequentildeos se prefiere gamaglobulina por su facilidad de administracioacuten Se
ha desarrollado una teacutecnica maacutes sofisticada para eliminar los Ac antiRAch empleando meacutetodos de
inmunoabsorcioacuten
TIMECTOMIacuteA
La timectomiacutea estaacute indicada en pacientes con alrededor de un antildeo de tratamiento con
anticolinesteraacutesicos y esteroides y en pacientes con crisis miasteacutenicas frecuentes con tiacutetulos elevados
de Ac antiRAch La viacuteas quiruacutergicas son trans-cervical trans-esternal y mediante toracotomiacutea lateral
con remocioacuten del timo bajo visioacuten toracospcoacutepica La eficacia no ha sido comparada con las otras dos
teacutecnicas La remisioacuten total ocurre entre el 35 y 65 de los pacientes post puacuteberes al cabo de los 3 antildeos
y asciende hasta el 85 al teacutermino de los 5 antildeos El resto de los pacientes presentan remisioacuten parcial
con disminucioacuten de siacutentomas y la mayoriacutea pueden ser manejados solamente con anticolinesteraacutesicos
Miastenia Neonatal Transitoria Ocurre en el 10 a 15 de hijos de madres miasteacutenicas por paso
transplacentario de Ac antiRAch o de inmunocitos La gravedad del cuadro en el recieacuten nacido no
siempre se correlaciona con la intensidad de los siacutentomas en la madre pudiendo presentarse en
madres en remisioacuten Debe sospecharse frente al antecedente de enfermedad materna en un recieacuten
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nacido con llanto deacutebil ptosis disfagia o debilidad generalizada El tratamiento consiste en la
administracioacuten de anticolinesteraacutesicos viacutea oral o intramuscular
BOTULISMO INFANTIL La toxina botuliacutenica se une en forma irreversible a una subunidad de la
vesiacutecula presinaacuteptica (sinaptobrevina) impidiendo la liberacioacuten de acetilcolina En el lactante la toxina
es producida en el intestino colonizado por Clostridium Botulinum a partir de la ingestioacuten de miel
contaminada El cuadro cliacutenico se caracteriza por debilidad descendente progresiva precedido por
constipacioacuten y dificultad para la alimentacioacuten Al examen destaca paraacutelisis flaacuteccida arrefleacutectica con
compromiso bulbar y midriasis pupilar La confirmacioacuten diagnoacutestica es con el cultivo del
microorganismo en deposiciones aunque el estudio de estimulacioacuten repetitiva a alta frecuencia
permite un diagnoacutestico maacutes precoz El tratamiento requiere uso de ventilacioacuten asistida antibioacuteticos y
antitoxina por un periacuteodo de varias semanas
ENFERMEDADES DEL MUacuteSCULO
DISTROFIAS MUSCULARES
Las distrofias musculares son enfermedades hereditarias caracterizadas por debilidad muscular
progresiva debido a degeneracioacuten muscular Constituyen un grupo heterogeacuteneo de trastornos
causados por alteraciones en diferentes genes cuya identificacioacuten y la de sus productos ha permitido
categorizarlas y hacer maacutes preciso el diagnoacutestico
Caracteriacutesticas como la edad de inicio distribucioacuten de la debilidad velocidad de progresioacuten patroacuten de
herencia y compromiso de otros sistemas permiten una aproximacioacuten al diagnostico para dirigir el
estudio
La historia de la miologiacutea moderna se inicia con la identificacioacuten del gen de la distrofia muscular de
Duchenne el primer ejemplo de geneacutetica reversa que llevo a la identificacioacuten de la distrofina y
posteriormente muacuteltiples proteiacutenas de la membrana de la matriz extracelular y de la membrana del
nuacutecleo como responsables de las distintas formas de distrofia muscular
Los sistemas de clasificacioacuten actuales aun diferencian las distrofias musculares de acuerdo a las
formas cliacutenicas tradicionales y al patroacuten hereditario pero se ha incorporado la ubicacioacuten del gen
defectuoso y el producto anormal de eacuteste (ver en httpneuromuscularwustledu)
Pueden dividirse en dos grandes grupos Distrofinopatiacuteas (alteracioacuten de la proteiacutena distrofina) y
distrofias musculares no distrofinopaacuteticas (compromiso de otras proteiacutenas musculares)
DISTROFIAS MUSCULARES EN LA EDAD PEDIAacuteTRICA
DISTROFINOPATIacuteAS
Son de herencia ligada al cromosoma X en forma recesiva Esta entidad incluye en la actualidad no
soacutelo los cuadros claacutesicos de distrofia muscular de Duchenne y de Becker sino tambieacuten otros fenotipos
maacutes leves o outliers
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE Y BECKER
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La Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) es una de las afecciones neuromusculares maacutes frecuente y
graves en la infancia Su nombre se debe a la descripcioacuten realizada por Guillaume Amand Duchenne
(1806-1875) Corresponde a una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X heredada en un 70 de
los casos El gen mutado en los pacientes con DMD y DMB se localiza en el brazo corto del
cromosoma X en la banda Xp219 consta de 2300 kb y 79 exones se transcribe en un ARNm de
aproximadamente 14 kb que codifica para una proteiacutena de 427 kD y 3685 aminoaacutecidos llamada
distrofina La distrofina estaacute localizada bajo la membrana celular de las fibras del muacutesculo cardiacuteaco y
esqueleacutetico y constituye un 0002 del total de las proteiacutenas del muacutesculo Funciona como una
proteiacutena que une el citoesqueleto con la matriz extracelular y se asocia al complejo glicoproteiacutena
estabiliza al complejo y evita su degradacioacuten
La mayoriacutea de las mutaciones identificadas son deleciones (65 en DMD y 85 en DMB) y
duplicaciones en el gen (6 a 10) El resto corresponde a mutaciones puntuales pequentildeas
inserciones o deleciones Las teacutecnicas maacutes utilizadas en el anaacutelisis geneacutetico incluyen PCR (polimerase
chain reaction reaccioacuten de polimerasa en cadena) y anaacutelisis de Southern Blot La PCR multiplex de 18
exones puede detectar hasta el 98 de las deleciones Estas mutaciones dan origen a una proteiacutena
truncada que es raacutepidamente degradada con la consiguiente alteracioacuten de todo el complejo de
proteiacutenas asociado a ella La base molecular de las diferencias entre la DMD y DMB se relaciona a la
disrupcioacuten (en la DMD) o preservacioacuten (en DMB) del marco de lectura de los aminoaacutecidos La
cantidad y calidad de la distrofina variacutea en los distintos fenotipos En la distrofia muscular de
Duchenne existe ausencia praacutecticamente completa de la distrofina (menos del 3) En la DM de
Becker la distrofina es de peso molecular anormal (habitualmente de menor tamantildeo) y en menor
cantidad de lo normal Los pacientes con niveles de distrofina entre 3 y 15 desarrollan un fenotipo
intermedio
Se estima una prevalencia para la DMD de 1 en 3500 (29 per 10000) recieacuten nacidos hombres y para
la distrofia Becker de 1 en 18518 (05 per 10000)
Caracteriacutesticas cliacutenicas
A pesar de que la histologiacutea y el laboratorio muestran alteraciones desde el nacimiento el diagnoacutestico
se realiza en promedio a los 5 a 7 antildeos cuando la debilidad y la alteracioacuten de la marcha se hacen
evidentes La debilidad es predominantemente proximal afectando primero cintura peacutelvica y
extremidades inferiores y posteriormente cintura escapular extremidades superiores Se manifiesta
por torpeza en la marcha dificultad para subir escaleras para correr y caiacutedas frecuentes La debilidad
muscular es progresiva con peacuterdida de la marcha antes de los 13 antildeos
Al examen fiacutesico destaca hipertrofia de las pantorrillas y frecuentemente de vasto lateral de
cuaacutedriceps gluacuteteos infraespinoso y deltoides La debilidad y contractura de flexores de caderas y del
tendoacuten de Aquiles originan una hiperlordosis lumbar compensatoria marcha basculante o anadina y
arreflexia o hiporreflexia de predominio proximal Presentan dificultad para pararse del suelo
ocupando la maniobra conocida como Signo de Gowers en que el nintildeo se levanta apoyando las
manos en las rodillas hasta llegar a la posicioacuten erecta El curso natural es siempre de un deterioro
progresivo de la fuerza muscular y peacuterdida de la marcha antes de los 13 antildeos Este deterioro puede
adelantarse a consecuencia de enfermedades intercurrentes o intervenciones quiruacutergicas con reposo
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prolongado Las contracturas y escoliosis representan las principales complicaciones La mayoriacutea de
los pacientes fallece hacia los 20 antildeos a causa de insuficiencia respiratoria o infecciones pulmonares
El compromiso de muacutesculo liso se manifiesta por trastornos gastrointestinales dilatacioacuten gaacutestrica
aguda y retardo en el vaciamiento gaacutestrico
Compromiso Sistema Nervioso Central
La ocurrencia frecuente de deacuteficits de habla y desarrollo del lenguaje memoria verbal a corto plazo y
procesamiento fonoloacutegico asiacute como retrasos cognitivos y trastornos especiacuteficos del aprendizaje estaacuten
bien documentados Existe ademaacutes riesgo aumentado de trastornos del comportamiento incluyendo
oposicionismo trastorno de deacuteficit de atencioacuten trastorno obsesivo compulsivo y trastornos del
espectro autista
Estimaciones de la prevalencia de retardo mental en nintildeos con DMD fluctuacutean entre 20 hasta un
50 en algunos estudios Dos isoformas de la Distrofina Dp71 y Dp140 se han implicado en el
retardo mental en nintildeos con DMD pero no todos los nintildeos afectados tienen deleciones detectables en
estas regiones del gen
Compromiso Cardiaco
La miocardiopatiacutea dilatada es de inicio precoz en DMD Se ha descrito en el 25 de nintildeos a los 6 antildeos
de edad y en el 59 a los 10 antildeos Praacutecticamente todos los adultos presentan miocardiopatiacutea
significativa aunque se reconoce como la causa de muerte en soacutelo el 20 El tratamiento con
corticoides tiene un efecto protector para la aparicioacuten de disfuncioacuten ventricular Estudios realizados
sugieren que el uso precoz de bloqueadores de receptores de angiotensina II o inhibidores de la
enzima convertidora de angiotensina tendriacutea un efecto protector en este grupo de pacientes
No hay correlacioacuten entre gravedad de la debilidad y miocardiopatiacutea por lo que la funcioacuten cardiaca
debe ser evaluada perioacutedicamente mediante ecografiacutea para detectar alteraciones sub cliacutenicas de la
contractibilidad y relajacioacuten del muacutesculo Se recomienda un ecocardiograma y ECG en el momento del
diagnoacutestico cada 2 antildeos hasta los diez antildeos de edad y anualmente despueacutes de los diez antildeos
Compromiso Osteoarticular
Aproximadamente un 21 de los nintildeos presentan fracturas relacionadas a caiacutedas frecuentes y a
osteoporosis propia de la falta de movilidad y agravada por el tratamiento corticoesteroidal Las maacutes
frecuentes son a nivel de columna vertebral habitualmente asintomaacuteticas
La debilidad de los muacutesculos intercostales y diafragma conduce a escoliosis progresiva que se hace
evidente cuando el nintildeo ha perdido la marcha y que es de manejo quiruacutergico
Compromiso Respiratorio
La debilidad afecta la funcioacuten pulmonar provocando hipoventilacioacuten alteraciones en el intercambio
gaseoso y en la actividad mucociliar provocando hipercapnia especialmente nocturna con trastornos
del suentildeo y malestar y somnolencia durante el diacutea Se ha demostrado que la ventilacioacuten no invasiva es
efectiva en el manejo de los siacutentomas y aumenta la sobrevida
DIAGNOacuteSTICO
El diagnoacutestico se basa en la historia cliacutenica y el examen fiacutesico siendo importante la historia familiar de
individuos afectados en la liacutenea materna
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El examen maacutes utilizado es la medicioacuten de niveles de Creatinkinasa seacuterica habitualmente
aumentados en maacutes de 10 veces los valores normales Otras enzimas con valores aumentados
incluyen la Aldosa LDH y transaminasas
La biopsia muscular muestra degeneracioacuten de fibras musculares con reemplazo por tejido conectivo y
el estudio con inmunomarcacioacuten con anticuerpos anti-distrofina confirma la ausencia de la proteiacutena
distrofina El estudio geneacutetico realizado mediante teacutecnica de PCR detecta un 70 de las mutaciones
Hacer un diagnoacutestico precoz tiene implicancias para el paciente y para su familia ya que 60-70 de las
madres son portadoras de la mutacioacuten
TRATAMIENTO
El tratamiento comuacuten a la mayoriacutea de las distrofias musculares tiene por objetivo mejorar la calidad
de vida prevenir complicaciones y mantener la deambulacioacuten autoacutenoma el mayor tiempo posible Se
basa principalmente en mantener vida activa enfatizando posturas adecuadas y prevencioacuten de
contracturas y evitar sobrepeso y reposo prolongado Es importante mantener escolaridad con las
adaptaciones curriculares necesarias La terapia fiacutesica se dirige a preservar la fuerza muscular y
prevenir contracturas capacitando a los padres para la realizacioacuten de ejercicios de elongacioacuten
diariamente e indicando uso nocturno de oacutertesis tibio-peroneas para prevenir el equinovaro y oacutertesis
isquio-pie para mantener la marcha seguacuten requerimiento Entrenamiento en fuerza o programas de
ejercicio aeroacutebico pueden mejorar la funcioacuten muscular y cardiorespiratoria y evitar la atrofia por
desuso sin embargo el ejercicio excesivo puede causar progresioacuten maacutes raacutepida de la enfermedad
El tratamiento quiruacutergico incluye tenotomiacuteas para correccioacuten de contracturas (debe ser evaluado
cuidadosamente por riesgo de deterioro asociado a reposo y posibilidad de hipertermia maligna) y
correccioacuten quiruacutergica de escoliosis La ventilacioacuten asistida no invasiva nocturna o permanente en
pacientes con hipoventilacioacuten sintomaacutetica mejora la calidad de vida y aumenta la supervivencia
Los corticoesteroides son hasta el momento el uacutenico tratamiento que modifica la evolucioacuten natural de
la enfermedad aumentando el tiempo de marcha autoacutenoma dos antildeos en promedio y con efecto
positivo en funcioacuten pulmonar y cardiaca Los corticoesteroides maacutes utilizados son la prednisona y el
deflazacort No existe consenso sobre la edad de inicio y o de suspensioacuten del tratamiento o el
esquema a emplear La Academia Americana de Neurologiacutea basada en estudios controlados
randomizados recomienda 075 mgkgdiacutea de prednisona o 09 mgkg diacutea de deflazacort similares
en su efectividad El esquema intermitente 10 diacuteas con y 10 diacuteas sin tratamiento no ha sido estudiado
adecuadamente
El rol de la suplementacioacuten de calcio y vitamina D es auacuten controversial Se recomienda adecuar la
dieta y exposicioacuten al sol para mejor aporte de Calcio y vitamina D y suplementar esta uacuteltima si la
concentracioacuten seacuterica cae bajo 20 nglt No hay evidencia que apoye el uso profilaacutectico de
bifosfonatos pero si estaacuten indicados en presencia de fractura vertebral
Actualmente existen protocolos de investigacioacuten que apuntan a la modificacioacuten de la expresioacuten geacutenica
pre-ARNm en los transcritos anormales producto de la mutacioacuten en el gen DMD Las dos estrategias
representativas de este enfoque son la lsquoomisioacuten o salto del exoacutenrsquo (exon skipping) y la lsquoomisioacuten o
translectura del codoacuten de parorsquo (stop codon read through) o la modulacioacuten farmacoloacutegica de otros
genes que influyen en el fenotipo distroacutefico como la utrofina o la miostatina
ESCOLARIDAD
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Un aspecto frecuentemente considerado erroacuteneamente de baja prioridad es la insercioacuten escolar de los
nintildeos Es importante mantener escolaridad con las adaptaciones curriculares y apoyo psicoloacutegico
necesarios de acuerdo al perfil cognitivo y siacutentomas asociados y tratamiento de trastornos del
aprendizaje El Trastorno por Deacuteficit de Atencioacuten con o sin hiperactividad es muy frecuente y requiere
tratamiento ambiental y farmacoloacutegico apropiado
DISTROFIA MUSCULAR DE BECKER
La edad de inicio de los siacutentomas es entre los cinco y los quince antildeos con una edad promedio de 12
antildeos El compromiso cliacutenico es menor con afectacioacuten cardiacuteaca y cognitiva no tan comunes o tan
graves como en distrofia de Duchenne La escoliosis es infrecuente y las contracturas habitualmente
se reducen soacutelo al tendoacuten de Aquiles Los pacientes con distrofia de Becker mantienen la marcha maacutes
allaacute de los 16 antildeos y hasta la edad adulta El fallecimiento es secundario a insuficiencia respiratoria o
miocardiopatiacutea entre los 30 y 60 antildeos con un promedio a los 40 antildeos El espectro incluye pacientes
con estudios geneacutetico moleculares o de distrofina positivos y con inicio de los siacutentomas despueacutes de los
40 antildeos estos pacientes se clasifican como DMB benigna
El patroacuten de compromiso muscular es similar a la DMD con compromiso inicial de cintura peacutelvica y
cuaacutedriceps e hipertrofia de pantorrillas El compromiso de miembros superiores es maacutes tardiacuteo
alrededor de los 30 antildeos Aproximadamente el 25 de casos se presentan con dolor o calambres de
las pantorrillas durante el ejercicio El valor de CK estaacute muy aumentado El diagnostico diferencial es
con las distrofias de las cinturas en los casos sin historia familiar
Otras formas de presentacioacuten de las Distrofinopatiacuteas incluyen miocardiopatiacutea dilatada mialgias y
calambres con el ejercicio miopatiacutea aislada del cuaacutedriceps y portadoras sintomaacuteticas de distrofia
muscular de Duchenne y Becker Las portadoras de DMD pueden tener miocardiopatiacutea dilatada o
alteraciones cardiacuteaca subcliacutenicas
DISTROFIAS NO DISTROFINOPAacuteTICAS
DISTROFIAS DE CINTURAS
Son un grupo extenso de enfermedades que comparten la presencia de debilidad proximal en cintura
escapular yo peacutelvica de caraacutecter progresivo pero con cliacutenica muy variable aunque habitualmente la
musculatura facial y bulbar estaacuten preservadas La prevalencia es de 2100000 habitantes afectando a
hombres y mujeres La mayoriacutea son autosoacutemicas recesivas aunque tambieacuten hay descritas autosoacutemicas
dominantes (LGMD1) En general estas enfermedades afectan proteiacutenas estructurales de la ceacutelula
muscular que anclan el aparato contraacutectil al sarcolema de la ceacutelula y eacuteste con la matriz extracelular El
fallo de este sistema provoca que la ceacutelula sea sensible al estreacutes mecaacutenico durante la contraccioacuten
muscular y lleva a su ruptura Sin embargo en la LGMD tipo 2A la mutacioacuten afecta a una proteasa
citoplasmaacutetica denominada calpaiacutena La peacuterdida de fuerza muscular se inicia a edades muy variables
en los distintos cuadros desde los 3 hasta los 40 antildeos Algunas se acompantildean de miocardiopatiacutea y
habitualmente las cifras de CK estaacuten elevadas Existen formas graves que han sido agrupadas bajo el
nombre de ldquodistrofia muscular autosoacutemica recesiva de la infanciardquo (DMAR) que aun siendo
geneacuteticamente heterogeacuteneas no difieren fenotiacutepicamente Tienen cliacutenica semejante a la DMD pero
ambos sexos estaacuten afectados con gravedad y curso variable incluso en una misma familia Se inician
precozmente en la infancia perdiendo la marcha alrededor de los 10 antildeos La pseudohipertrofia de
pantorrillas es frecuente el desarrollo cognitivo es normal y fallecen hacia los 20 antildeos La CPK estaacute
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aumentada 10 a 50 veces la biopsia muestra signos distroacuteficos inespeciacuteficos y el diagnoacutestico se
establece en la actualidad mediante determinacioacuten de algunas de las proteiacutenas asociadas a distrofina
especialmente componentes del complejo sarcoglicano por lo que estas formas son llamadas
ldquosarcoglicanopatiacuteasrdquo
DISTROFIA FACIO ESCAPULO HUMERAL O ENFERMEDAD DE LANDOUZY ndashDEJERINE
La forma claacutesica se hereda en forma autosoacutemica dominante y el gen ha sido mapeado a 4q35 Su
presentacioacuten es extremadamente variable en su severidad y edad de inicio
La forma infantil con frecuencia esporaacutedica se inicia en los primeros antildeos y es raacutepidamente
progresiva con gran debilidad facial e inexpresividad La debilidad que puede ser asimeacutetrica
progresivamente compromete la cintura escapular y posteriormente pelviana con hiperlordosis
lumbar y desviacuteo anterior de la pelvis En ocasiones se asocia a epilepsia retardo mental e hipoacusia
DISTROFIA DE EMERY DREYFUSS
Se caracteriza cliacutenicamente por atrofia muscular y debilidad en una distribucioacuten escaacutepulo-peroneal
Generalmente se inicia en los brazos con debilidad del biacuteceps y triacuteceps con preservacioacuten relativa de
los muacutesculos deltoides que evoluciona posteriormente con debilidad distal de extremidades
inferiores Contracturas a nivel de codos y tendones de Aquiles con marcha en puntas de pies o
ocurren precozmente seguidas por contracturas de la columna vertebral con espina riacutegida La
miocardiopatiacutea es muy frecuente presentaacutendose con bloqueo auriculoventricular que puede llevar
muerte suacutebita en aproximadamente el 50 de los individuos afectados generalmente en la adultez
temprana
Existen dos formas geneacuteticas La maacutes frecuente es la recesiva ligada al cromosoma X relacionada a
una mutacioacuten en el gen de la proteiacutena de la membrana nuclear Emerina en Xq28 y una forma
autosoacutemica habitualmente dominante asociada a mutaciones en el cromosoma 1q21 que codifica
para Lamina AC constituyente fundamental de la lamina nuclear
DISTROFIAS MUSCULARES CONGEacuteNITAS
Es un grupo heterogeacuteneo de enfermedades caracterizadas por hipotoniacutea debilidad muscular y
contracturas presentes desde el nacimiento o de aparicioacuten dentro del primer antildeo de vida asociados a
cambios distroacuteficos en la biopsia muscular Se excluyen otras miopatiacuteas congeacutenitas del recieacuten nacido
como tambieacuten la distrofia miotoacutenica congeacutenita La creatinkinasa puede estar normal o elevada y la
electromiografiacutea es miopaacutetica Existe una forma claacutesica y otras asociadas a alteraciones oculares
(corneales cataratas displasias retinianas) y malformaciones cerebrales como los siacutendromes de
Walker-Warburg y Muacutesculo ndash oacuteculo ndash cerebro y la DMC de Fukuyama de alta prevalencia en Japoacuten
que se asocia a alteraciones tipo paquigiria y polimicrogiria Las formas con deacuteficit de laminina alfa-2
(merosina) proteiacutena constituyente de la matriz extracelular seriacutean maacutes severas y puede asociarse
alteracioacuten difusa de la sustancia blanca cerebral
El conocimiento en geneacutetica y biologiacutea molecular de las DMCs han progresado raacutepidamente siendo la
clasificacioacuten continuamente actualizada accesible en httpwwwmusclegenetableorg Las DMC mas
frecuentes se resumen en la TABLA 14
TABLA 14 TIPOS MAS COMUNES DE DMC
1 Alteraciones en el complejo distrofinaglicoproteiacutenas ndash matiz extracelular
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- DMC con deficiencia del merosina (tipo 1A )
2 Alteraciones del colaacutegeno VI
- Tipo Ullrich y miopatiacutea de Bethlem
3 Alteraciones de la glicosilacioacuten de alfa-distroglicanos
- DMC fukuyama
- ldquoMuacutesculo-ojo-cerebrordquo
- Siacutendrome del Walker-Warburg
- Tipo 1C
- Tipo 1D
4 Deficiencia de alfa 7 integrina
5 Sin relacioacuten con complejo distrofinaglicoproteiacutenas ndash matiz extracelular
- DMC con columna vertebral riacutegida
- CMD1B
- CMD con deficiencia de lamina AC
El pronoacutestico en todas estas formas es pobre con fallecimiento en la infancia o adolescencia
DISTROFIA MIOTOacuteNICA
Se conocen dos tipos de DM La distrofia miotoacutenica tipo 1 (DM1) o enfermedad de Steinert y la
distrofia miotoacutenica tipo 2 (DM2) denominada PROMM o miopatiacutea proximal miotoacutenica de rara
ocurrencia en la nintildeez
DISTROFIA MIOTOacuteNICA DE STEINERT
Es la maacutes frecuente de las distrofias musculares en el adulto con una prevalencia estimada de 24 a
55 por 100000 habitantes Constituye un trastorno multisisteacutemico heredado en forma autosoacutemica
dominante causado por la expansioacuten anormal de un triplete inestable de bases formado por Citosina
Timina y Guanina (CTG) en la regioacuten 3rsquo no traducida del gen DMPK que codifica una proteinkinasa
que se expresa en el muacutesculo esqueleacutetico (miotonina proteinkinasa) El gen estaacute localizado en el
cromosoma 19q13
El nuacutemero de repeticiones es de 5 a 37 en individuos normales de 50 a 70 en pacientes levemente
afectados y maacutes de 2000 en severamente afectados Individuos con expansiones entre 38 y 49 se
consideran portadores asintomaacuteticos de una premutacioacuten pero los alelos DMPK con maacutes de 37 CTG
repetidos son inestables y se pueden expandir en longitud durante la meiosis y mitosis determinando
mosaicismo somaacutetico y el fenoacutemeno de ldquoanticipacioacutenrdquo en que se produce un aumento de la
severidad cliacutenica en los miembros afectados en generaciones sucesivas
Existe evidencia que el pre-mARN transcripto del gen DMPK forma inclusiones en el nuacutecleo y es
directamente toacutexico provocando un empalme (splicing) anormal de transcripciones de ARNm de otros
genes por compromiso dos familias de proteiacutenas empalmadoras de ARN especiacuteficas a CUG CUGBP1
(CUG binding protein 1) y MNBL (Muscleblind) explicando la afectacioacuten de otros sistemas Se ha
demostrado empalme (splicing) aberrante de Receptor de insulina Canal de Cloro CLCN1 Troponina
cardiaca RYR1 (receptor de rianodina) MTMR1 (myotubularin-related1) SERCA
(sarcoplasmicendoplasmic reticulum Ca2+-ATPase) probablemente asociados al compromiso
muscular receptor N-metil-d-aspartato (NMDAR1) y proteiacutenas Tau y APP (proteiacutena precursora
amiloide) al compromiso del sistema nervioso central
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CARACTERIacuteSTICAS CLIacuteNICAS
La distrofia miotoacutenica de Steinert se caracteriza por miotoniacutea (dificultad en la relajacioacuten del muacutesculo
luego de su contraccioacuten) y debilidad muscular predominantemente distal cervical y facial La miotoniacutea
puede evidenciarse por la contraccioacuten vigorosa o percutiendo muacutesculos del antebrazo eminencia
tenar o lengua Se asocia a compromiso del muacutesculo liso del sistema nervioso central y endocrino
ojo hueso piel aparato respiratorio sistema inmune y hematopoyeacutetico Los nintildeos tienen con
frecuencia dificultades de aprendizaje y atencioacuten trastornos del lenguaje y encopresis En el adulto se
advierten signos como calvicie cataratas trastornos de la conduccioacuten cardiaca hipogonadismo
hipersomnia trastornos de personalidad y bajo coeficiente intelectual En el estudio diagnoacutestico
destaca presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (no siempre detectables en el nintildeo
pequentildeo) y cambios miopaacuteticos con atrofia de fibras tipo I masas sarcoplaacutesmicas y fibras en anillo en
la biopsia muscular la que ha sido reemplazada por el estudio geneacutetico molecular buscando la
expansioacuten anormal del triplete inestable CTG
DISTROFIA MIOTOacuteNICA CONGEacuteNITA
Praacutecticamente siempre transmitida por la madre dos tercios de las madres afectadas tienen siacutentomas
miacutenimos o ausentes y generalmente no han sido diagnosticadas Se manifiesta en el recieacuten nacido por
hipotoniacutea global insuficiencia respiratoria y trastorno de alimentacioacuten o alteraciones ortopeacutedicas
como pie Bot y al examen destaca diplejia facial con boca en V invertida y debilidad generalizada La
EMG generalmente no muestra descargas miotoacutenicas y la biopsia es inespeciacutefica Es frecuente la
presencia de macrocefalia con ventriacuteculomegalia no hipertensiva El diagnoacutestico se establece sobre la
base de la cliacutenica del nintildeo y examen cliacutenico y electrofisioloacutegico de la madre y al estudio geneacutetico
molecular La gran mayoriacutea evoluciona con retardo mental moderado a severo deacuteficit atencional
escoliosis La hipotoniacutea debilidad y compromiso respiratorio mejoran con el desarrollo pero sin una
recuperacioacuten completa La miotoniacutea se hace manifiesta despueacutes de los 6 antildeos
TRATAMIENTO
Se basa en medidas generales comunes a miopatiacuteas y medidas maacutes especiacuteficas relacionadas a la
sintomatologiacutea presente
La expectativa de vida en DM1 es de 53 antildeos la mayoriacutea fallece de compromiso cardiorrespiratorio
taquiarritmias y bloqueos de conduccioacuten cardiacuteaca pueden ser responsables de hasta 30 de los
fallecimientos algunos de las cuales pueden prevenirse con la insercioacuten temprana de marcapasos o
desfibriladores Se recomienda evaluacioacuten cardioloacutegica anual auacuten en pacientes asintomaacuteticos
La presencia de fatiga y somnolencia excesiva requieren un estudio de suentildeo que permite definir la
necesidad de asistencia ventilatoria no invasiva nocturna Si los siacutentomas persisten o el estudio de
suentildeo es normal se pueden utilizar estimulantes de CNS (modafinilo anfetamina o metilfenidato)
Pese a que la incidencia de diabetes probablemente no es mayor en DM1 que en poblacioacuten general es
frecuente la intolerancia a la glucosa
Los siacutentomas gastrointestinales disfagia diarrea o constipacioacuten y encopresis requieren manejo de
dieta y teacutecnicas de alimentacioacuten
En los nintildeos es necesario hacer intervencioacuten escolar para lograr integrarlos a educacioacuten regular
MIOTONIacuteA
Las principales drogas sometidas a ensayos cliacutenicos para la miotoniacutea son bloqueadores de canales de
sodio (mexiletina fenitoiacutena procainmida) antidepresivos triciacuteclicos benzodiacepinas antagonistas
del calcio taurina y prednisolona y han sido objeto de una revisioacuten Cochrane La mayoriacutea de los
30
pacientes no estaacuten limitados por la miotoniacutea y rechazan el uso de medicamentos potencialmente
arritmogeacutenicos
TERAPIA GEacuteNICA
Los avances en la comprensioacuten de los mecanismos moleculares implicados en la distrofia miotoacutenica
han conducido a nuevos enfoques para tratamientos maacutes concretos y eficaces El desarrollo de
tratamientos moleculares especiacuteficos ha logrado gran eacutexito in vitro y en modelos animales
MIOPATIacuteAS CONGEacuteNITAS
Las miopatiacuteas congeacutenitas (MC) son un grupo de enfermedades neuromusculares frecuentemente
hereditarias y geneacuteticamente heterogeacuteneas que se presentan comuacutenmente en la infancia con
hipotoniacutea y debilidad muscular Son en general poco o lentamente progresivas y presentan
alteraciones morfoloacutegicas estructurales en la biopsia muscular que son caracteriacutesticas si no
patognomoacutenicas Estas alteraciones se asocian en un nuacutemero importante de casos a predominio de
fibras tipo I yo a hipotrofia de eacutestas Este grupo de enfermedades ha sido reconocido y caracterizado
gracias a la aplicacioacuten de teacutecnicas enzimohistoquiacutemicas y microscopiacutea electroacutenica conocieacutendose en la
actualidad maacutes de 40 de estos trastornos algunos de ellos muy infrecuentes cuya identidad es auacuten
controversial No obstante su inicio generalmente precoz y curso no progresivo existen formas de
inicio tardiacuteo por ejemplo en la miopatiacutea nemaliacutenica y curso raacutepidamente fatal como en formas de
miopatiacutea nemaliacutenica yo miotubular
Desde el punto de vista cliacutenico a la hipotoniacutea y debilidad muscular generalizada se asocian dificultades
en la succioacuten llanto deacutebil complicaciones respiratorias y retraso en el desarrollo motor Es
caracteriacutestica la debilidad de muacutesculos faciales y extraoculares ptosis palpebral dismorfias aspecto
marfanoide paladar ojival deformidades esqueleacuteticas contracturas luxacioacuten congeacutenita de cadera
compromiso cardiacuteaco mialgias sindrome de espina riacutegida e hipertermia maligna No existen
caracteriacutesticas cliacutenicas especiacuteficas de cada MC si bien hay algunos elementos que se asocian maacutes
frecuentemente a algunos de estos cuadros Por ejemplo el compromiso extraocular es maacutes frecuente
en la miopatiacutea miotubular la insuficiencia respiratoria en la nemaliacutenica y la luxacioacuten de cadera y
contracturas en la enfermedad del Foco Central (Central Core)
Los reflejos osteotendiacuteneos estaacuten disminuidos o ausentes la creatinfosfokinasa (CPK) es normal o
levemente aumentada y la electromiografiacutea muestra un patroacuten miopaacutetico inespeciacutefico
La biopsia muscular es esencial para el diagnoacutestico y debe ser efectuada con teacutecnicas histoquiacutemicas y
microscopiacutea electroacutenica
El pronoacutestico es en general benigno una vez que superan la etapa precoz de dificultades respiratorias y
alimentacioacuten
Existe gran heterogeneidad fenotiacutepica incluso dentro de una misma familia asiacute hay familiares
afectados sin siacutentomas significativos en los que el examen cliacutenico revela alteraciones leves y la biopsia
muestra hallazgos caracteriacutesticos
MIOPATIacuteA NEMALIacuteNICA
Su nombre deriva del griego ldquonemardquo que significa hilo dado que la caracteriacutestica central en la biopsia
es la presencia de hilos o bastoncitos en posicioacuten subsarcolemal o central en la fibra muscular La
alteracioacuten geneacutetica se ha localizado en el cromosoma 1q21-q23 heredaacutendose generalmente en forma
autosoacutemica dominante con penetrancia variable
Puede presentarse como forma neonatal grave con debilidad generalizada artrogriposis compromiso
de bulbar trastorno de alimentacioacuten insuficiencia respiratoria y bronconeumonias recurrentes que
31
pueden causar la muerte dentro del primer antildeo de vida Una segunda forma maacutes leve se presenta en
el lactante con retraso en la adquisicioacuten de hitos motores debilidad de predominio proximal facies
miopaacutetica paladar ojival cifosis displasia de caderas o pie cavo Se han descrito ademaacutes formas
intermedias y de inicio en el adulto con compromiso cardiaco prominente que probablemente
corresponde a una entidad separada Se han identificado varios genes involucrados en la MN El gen
TPM3 en Cr1q21 que codifica la alfa tropomiosina y es responsable de la forma autosoacutemica
dominante NEB en 2q2122 que codifica la nebulina y se relaciona con las formas recesivas claacutesicas
ACTA1 que codifica la alfa actina TPM2 la beta tropomiosiona y TNNT1 la troponina T
MIOPATIacuteA DEL FOCO CENTRAL (Central Core)
Se caracteriza por la presencia en los sarcoacutemeros de fibras de tipo 1 de zonas (cores) que no se tintildeen
con tinciones oxidativas (NADH SDH y COX) predominantemente centrales pero ocasionalmente
pueden ser exceacutentricas en ubicacioacuten y extenderse a lo largo del eje de las fibras musculares a traveacutes
de varios sarcoacutemeros
Se hereda habitualmente en forma autosoacutemica dominante El gen principal asociado con este
trastorno es el gen del receptor de rianodina (RYR1) en el cromosoma 19q13 que tambieacuten estaacute
vinculado a hipertermia maligna (HM) Tanto HM como enfermedad del foco central son trastornos de
canales de liberacioacuten de calcio y los pacientes tienen riesgo de HM porque hay mutaciones que
causan ambos fenotipos
Se presenta con retraso motor hipotoniacutea y debilidad en el lactante o preescolar No hay compromiso
bulbar ni facial y tampoco atrofia muscular Se asocian alteraciones esqueleacuteticas como pie cavo
escoliosis luxacioacuten de cadera y contracturas en extremidades La susceptibilidad especial de estos
pacientes a hipertermia maligna debe tenerse en cuenta cuando deben ser sometidos a
intervenciones quiruacutergicas
MIOPATIacuteA CENTRONUCLEAR O MIOTUBULAR
La miopatiacutea Centronuclear (MCN) comprende un grupo de miopatiacuteas congeacutenitas definidas
patoloacutegicamente por la presencia de nuacutecleos centrales en una alta proporcioacuten de fibras musculares
Las caracteriacutesticas cliacutenicas y antecedentes geneacuteticos son heterogeacuteneos Existe una forma ligada al
cromosoma X (OMIM 310400) una autosoacutemica recesiva (255200 OMIM) y formas autosoacutemicas
dominantes (160150 OMIM) El teacutermino miopatiacutea miotubular fue usado previamente debido a las
similitudes morfoloacutegicas con miotubos fetales sin embargo en la actualidad este teacutermino se reserva
para la forma de inicio neonatal grave asociada a antecedentes de polihidroamnios y disminucioacuten de
movimientos fetales con debilidad severa y compromiso de muacutesculos respiratorios que lleva a
fallecimiento en un nuacutemero importante de casos La EMG y CPK pueden ser normales El diagnostico
diferencial maacutes importante es con la Distrofia Miotoacutenica Congeacutenita
La MNC recesiva y dominante se caracteriza por desarrollo motor retrasado cara fina y alargada con
ptosis y oftalmoparesia facies miopaacutetica debilidad de predominio proximal y de flexores de cuello y
frecuentemente deformidades de los pies
MIOPATIacuteA POR DESPROPORCIOacuteN CONGEacuteNITA DE TIPOS DE FIBRAS (DCTF)
La DCTF es una miopatiacutea no progresiva generalmente de herencia autosoacutemica recesiva que se
manifiesta por hipotoniacutea congeacutenita y debilidad muscular de intensidad variable Aunque infrecuente
32
puede presentarse en forma grave con insuficiencia respiratoria y muerte precoz Puede existir
compromiso facial generalmente leve artrogriposis y luxacioacuten congeacutenita de cadera
Se describe claacutesicamente que estos pacientes mejoran con la edad lo que se ha atribuido a hipertrofia
ldquocompensatoriardquo de las fibras tipo 2 La caracteriacutestica histoloacutegica que define esta miopatiacutea es el
predominio de fibras tipo I y la diferencia desproporcionada (mayor al 45) de tamantildeo entre las
fibras de tipo I y las de tipo II
Estos hallazgos patoloacutegicos se han descrito asociados a otras enfermedades neuromusculares y
tambieacuten por lesiones del sistema nervioso central lo que hace discutible su validez como entidad
nosoloacutegica
OTRAS MIOPATIacuteAS CONGEacuteNITAS
Basaacutendose en la histoquiacutemica y microscopiacutea electroacutenica se han identificado una serie de otras MC cuyo
diagnoacutestico es esencialmente histopatoloacutegico
Otras miopatiacuteas de menor frecuencia son miopatiacuteas de focos muacuteltiples (multicore) miopatiacutea de
agregados tubulares de cuerpos de huellas dactilares de cuerpos esferoides de cuerpos reductores
sarcotubular por lisis miofibrilar relacionadas a desmina etc constituyendo en la actualidad maacutes de
40 tipos que auacuten estaacuten en investigacioacuten y son motivo de controversia
MIOPATIacuteAS METABOacuteLICAS
En reposo la mayor parte de la energiacutea para el muacutesculo esqueleacutetico proviene de la oxidacioacuten de aacutecidos
grasos Durante la contraccioacuten muscular la energiacutea es provista inicialmente por ATP y fosfocreatina
contenidos en el muacutesculo y luego por carbohidratos y liacutepidos y en menor grado por aminoaacutecidos
Alteraciones en alguna de estas viacuteas generadoras de energiacutea a nivel muscular dan origen a las
miopatiacuteas metaboacutelicas
Aparte del sustrato energeacutetico la contraccioacuten muscular oacuteptima requiere de la presencia de iones
siendo los maacutes importantes el calcio sodio potasio y cloro Alteraciones en la concentracioacuten de estos
iones o en sus canales ioacutenicos son causa de siacutentomas constituyendo las llamadas ldquocanalopatiacuteasrdquo
Las miopatiacuteas metaboacutelicas se manifiestan por tres siacutendromes cliacutenicos siacutentomas permanentes
(debilidad muscular progresiva) siacutentomas episoacutedicos o de disfuncioacuten muscular intermitente o
siacutendromes en que coexisten ambos tipos de siacutentomas Pueden clasificarse en primarias (Trastornos del
metabolismo del glicoacutegeno del metabolismo de los liacutepidos y mitocondriopatiacuteas y trastornos de canales
ioacutenicos) y secundarias (endocrinas por drogas infecciosas y asociadas a trastornos sisteacutemicos y
enfermedades carenciales)
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL GLICOacuteGENO
Los trastornos del metabolismo del glicoacutegeno son causados por defectos enzimaacuteticos en la
degradacioacuten del glicoacutegeno y su acumulacioacuten en hiacutegado muacutesculo o en forma generalizada seguacuten la
localizacioacuten de la enzima deficiente Las glicogenosis que afectan el muacutesculo se presentan
cliacutenicamente como hipotoniacutea y debilidad muscular o intolerancia al ejercicio con mialgias calambres o
mioglobinuria
Las glicogenosis maacutes frecuentes en la infancia son
1 GLICOGENOSIS TIPO II DEacuteFICIT DE MALTASA ACIDA
33
Es la forma maacutes grave de glicogenosis y su forma claacutesica la enfermedad de Pompe se inicia en el
recieacuten nacido y se manifiesta por severa hipotoniacutea y debilidad muscular generalizada macroglosia
hepatomegalia cardiomegalia masiva compromiso respiratorio e insuficiencia cardiacuteaca que llevan a
fallecimiento antes de los 2 antildeos de edad La biopsia muscular muestra una miopatiacutea vacuolar PAS-
positiva con distorsioacuten del patroacuten miofibrilar normal La herencia es autosoacutemica recesiva y el gen ha
sido localizado en el cromosoma 17q23-q25
2 GLICOGENOSIS TIPO V DEFICIENCIA DE FOSFORILASA
La glicogenosis tipo V o enfermedad de Mc Ardle se manifiesta con calambres desencadenados por el
ejercicio generalmente en edad preescolar La biopsia muestra ausencia de fosforilasa muscular y
exceso de glicoacutegeno con tincioacuten de PAS y microscopiacutea electroacutenica
3 GLICOGENOSIS TIPO VII DEFICIENCIA DE FOSFOFRUCTOKINASA
La cliacutenica es ideacutentica a la enfermedad de Mc Ardle sin embargo hay casos atiacutepicos con debilidad
congeacutenita contracturas retardo mental y opacidades corneales
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LOS LIacutePIDOS
Los defectos en la oxidacioacuten de aacutecidos grasos pueden manifestarse como descompensacioacuten
metaboacutelica aguda con relacioacuten al ayuno compromiso croacutenico en tejidos dependientes de oxidacioacuten de
aacutecidos grasos episodios recurrentes de hipoglicemia hipocetoacutesica o alteraciones en la cantidad de
carnitina total o esterificada
TRASTORNOS DEL SISTEMA DE LA CARNITINA
Los sistemas enzimaacuteticos relacionados a la L-carnitina permiten la transferencia de los aacutecidos grasos
de cadena larga desde el citoplasma a la matriz mitocondrial para su beta-oxidacioacuten
Se pueden dividir en
deficiencias primaria (muscular renal sisteacutemica) y secundaria de carnitina
deficiencia de Carnitina-palmitoyl - transferasa (CPT) I y II
deficiencia de Carnitina-acylcarnitina translocasa
DEFICIENCIA PRIMARIA DE CARNITINA Se produce una disminucioacuten de oxidacioacuten de aacutecidos grasos con
aumento en la formacioacuten de trigliceacuteridos Se presenta en una forma miopaacutetica con hipotoniacutea y
debilidad proximal de inicio entre el primer antildeo y la segunda deacutecada de vida de progresioacuten lenta con
cardiomiopatiacutea e insuficiencia cardiaca congestiva La forma sisteacutemica puede iniciarse en la lactancia
con fatigabilidad voacutemitos dolor abdominal y compromiso pondoestatural Cursa con episodios de
hipoglicemia no cetoacutesica y encefalopatiacutea episoacutedica El muacutesculo presenta depoacutesito de liacutepidos por
acumulacioacuten de trigliceacuteridos Se trata con glucosa intravenosa dieta pobre en grasas L-carnitina y
evitacioacuten de ayuno
DEFICIENCIA DE CARNITINA - PALMITOYLTRANSFERASA II (CPT II )
La deficiencia CPT II es el trastorno del metabolismo lipiacutedico maacutes frecuente en el muacutesculo Existen 2
formas una maacutes comuacuten benigna o muscular claacutesica (de inicio tardiacuteo) y una forma grave infantil con
compromiso hepaacutetico y cardiacuteaco
34
DEFICIENCIA DE CPT I
La deficiencia de CPT I similar a la deficiencia de CPT II en su forma infantil cursa con episodios
caracterizados por encefalopatiacutea hepatomegalia grasa acidosis tubular renal proximal yo distal
hipoglicemia hipocetoacutesica hiperamonemia leve aumento de transaminasas y aacutecidos grasos libres sin
debilidad muscular ni cardiomiopatiacutea
DEFICIENCIA DE CARNITINA ACILCARNITINA TRANSLOCASA (CACT)
Se presenta con convulsiones apnea y bradicardia del recieacuten nacido probablemente desencadenado
por ayuno evolucionando posteriormente con hipotoniacutea debilidad muscular y hepatomegalia
TRASTORNOS MITOCONDRIALES
Las alteraciones del metabolismo mitocondrial afectan especialmente tejidos con alta demanda
energeacutetica manifestaacutendose con siacutentomas de compromiso neuromuscular aislado o multisisteacutemico
(sistema nervioso central cardiacuteaco renal endocrino digestivo visual auditivo etc) en un mismo
individuo o en una misma familia
Existen siacutendromes con compromiso muscular predominante como la deficiencia de citocromo C Oxidasa
(COX) el S de Kearns Sayre y cuadros donde los signos de disfuncioacuten de SNC toman preponderancia
sobre los problemas musculares
Las combinaciones de siacutentomas configuran diversos siacutendromes denominados en base a los siacutentomas maacutes
prominentes y entre ellos destacan
1) Epilepsia Miocloacutenica con Fibras Rojas Rasgadas (MERRF)
Causado generalmente por mutacioacuten A8344G en el ADNmt se presenta a cualquier edad con
epilepsia miocloacutenica ataxia y miopatiacutea con presencia de una alteracioacuten caracteriacutestica en la
biopsia muscular como son las fibras rojas rasgadas (FRR) Se asocia habitualmente a demencia
neuropatiacutea perifeacuterica miopatiacutea atrofia oacuteptica sordera y disfuncioacuten tubular renal
2) MELAS (Encefalomiopatiacutea Mitocondrial con Acidosis Laacutectica y episodios tipo Accidentes
Vasculares Cerebrales) Se caracteriza por episodios tipo accidente cerebrovascular
generalmente en joacutevenes con acidosis laacutectica al menos durante el episodio asociado a veces a
miopatiacutea demencia o ambas En 80 de los casos el anaacutelisis geneacutetico en sangre confirma una
mutacioacuten del nucleoacutetido 3243 del RNA de transferencia con cambio de A por G (MELAS A3243G)
y en el 20 restante otras mutaciones
3) Oftalmoplejia externa progresiva croacutenica (CPEO)
Se caracteriza por ptosis palpebral y oftalmoparesia simeacutetrica de inicio insidioso asociada a
miopatiacutea proximal de curso lento y progresivo La oftalmoparesia es generalmente conjugada
especialmente de mirada vertical aunque puede haber diplopia transitoria
El teacutermino CPEO ndashplusrdquo alude a cuadros que presentan compromiso de otros tejidos aparte
de la musculatura extraocular
4) Siacutendrome de Kearns-Sayre (SKS)
Causado por deleciones del ADNmt se manifiesta por oftalmoplejia externa progresiva
retinopatiacutea pigmentaria de inicio antes de los 20 antildeos compromiso cerebeloso bloqueos de
35
conduccioacuten cardiacuteaca (manifestados por siacutencope paro e insuficiencia cardiaca) e
hiperproteinorraquia (gt100 mgdL) Otras manifestaciones asociadas son retraso puberal talla
baja diabetes mellitus e hipoparatiroidismo En las neuroimaacutegenes pueden encontrarse
hipodensidades o calcificaciones en los ganglios de la base Los defectos de la conduccioacuten son
causa de muerte frecuente por lo que su diagnoacutestico es indicacioacuten de marcapaso
5) Neuropatiacutea Oacuteptica Hereditaria de Leber (LHON)
Puede manifestarse por disminucioacuten o peacuterdida de agudeza visual uni o bilateral de inicio entre los
20 y 30 antildeos en asociacioacuten variable con muacuteltiples otros siacutentomas temblor ataxia compromiso
cordonal posterior corticoespinal yo medular neuropatiacutea perifeacuterica distoniacutea sordera
deformidades esqueleacuteticas y encefalopatiacutea infantil El fenotipo variacutea seguacuten sexo y tipo de
mutacioacuten
5) Neuropatiacutea Ataxiay Retinitis Pigmentosa (NARP)
Se manifiesta por neuropatiacutea sensitiva retinitis pigmentosa ataxia cerebelosa y compromiso de
sistema nervioso central variable con retraso del desarrollo epilepsia yo demencia
6) Sindrome de Wolfram (DIDMOAD)
Manifestado por la asociacioacuten de diabetes insiacutepida diabetes mellitus insulino dependiente
atrofia oacuteptica y sordera
7) Sindrome Mioneurogastrointestinal (MNGIE) o tambieacuten conocido como POLIP por la asociacioacuten
de polineuropatiacutea oftalmoplejia leucoencefalopatiacutea y pseudo obstruccioacuten intestinal con diarreas
croacutenicas recurrentes Se han detectado en estos pacientes deleciones muacuteltiples del ADNmt y en el
anaacutelisis enzimaacutetico defectos del complejo I yo IV de la cadena respiratoria mitocondrial
8) Sindrome de Leigh o Encefalopatiacutea Necrotizante Subaguda
Se presenta en la infancia con regresioacuten del desarrollo psicomotor ataxia oftalmoplejia atrofia
oacuteptica nistagmus distoniacutea piramidalismo y anomaliacuteas respiratorias Se asocia a
hiperintensidades bilaterales de los ganglios basales cerebelo y troncoencefaacutelico en T2 en
resonancia magneacutetica Este cuadro puede ser causado por deficiencias en distintas enzimas y por
alteraciones geneacuteticas tanto en ADN nuclear como mitocondrial
Desde el punto de vista bioquiacutemico se han descrito diferentes manifestaciones asociadas a la deficiencia
de complejos enzimaacuteticos de la cadena respiratoria
1) ALTERACIONES DE LA CADENA RESPIRATORIA
a DEFICIENCIA DE COMPLEJO I puede presentarse mediante tres formas cliacutenicas una de ellas
de inicio neonatal con acidosis laacutectica hipotoniacutea debilidad cardiomiopatiacutea e insuficiencia
cardiopulmonar
b DEFICIENCIA DE COMPLEJO III una de sus formas de presentacioacuten es una encefalomiopatiacutea
con compromiso multisisteacutemico de inicio precoz con acidosis laacutectica e hipotoniacutea severa
generalizada
36
c DEFICIENCIA DE COMPLEJO IV CITOCROMO C OXIDASA (COX) Se manifiesta por hipotoniacutea
grave e insuficiencia respiratoria en periacuteodo de recieacuten nacido o lactancia precoz Se han
descrito formas benigna y fatal La deficiencia de COX se asocia al Siacutendrome de Leigh
2) DELECIONES MULTIPLES DE ADN MITOCONDRIAL (ADNMT)
Es un trastorno de la sentildealizacioacuten intergenoacutemica entre el ADN nuclear y el mitocondrial Se
caracteriza por una oftalmoplejia externa croacutenica progresiva intolerancia al ejercicio debilidad de
musculatura respiratoria y extremidades cataratas sordera endocrinopatiacuteas ataxia y muerte
precoz aunque deleciones parciales son compatibles con un curso maacutes benigno Cursa con
acidosis laacutectica y fibras rojas raiacutedas en la biopsia muscular
TRASTORNOS DE LOS CANALES IOacuteNICOS (CANALOPATIacuteAS)
Son causados por alteraciones en los canales de membranas celulares que regulan el paso de iones
Habitualmente se inician en la infancia aunque algunos tipos especiacuteficos como la Miotoniacutea Congeacutenita
de Thomsen y la Miotoniacutea Respondedora a Acetazolamida pueden ser evidentes en el recieacuten nacido
con blefaroespasmo tras el llanto o estornudo y dificultad para tragar liacutequidos friacuteos El diagnoacutestico se
basa en la presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (EMG) y el estudio de los padres
ya que ambos cuadros son de herencia dominante La Miotoniacutea Congeacutenita de Becker es un cuadro
similar pero de herencia recesiva
El tratamiento se basa en faacutermacos que reducen el aumento de excitabilidad de la membrana De las
muacuteltiples drogas probadas la Mexiletina es la droga de eleccioacuten y la Miotonia respondedora a
acetazolamida responde espectacularmente a eacuteste faacutermaco
PARAMIOTONIA CONGEacuteNITA (Enfermedad de Von Eulenburg)
Se caracteriza por miotoniacutea paradojal que aumenta con el ejercicio continuo Los siacutentomas se
presentan desde el nacimiento aunque las crisis de debilidad aparecen habitualmente cerca de la
adolescencia La electromiografiacutea muestra descargas miotoacutenicas auacuten a temperaturas normales
CONCLUSIONES
Aunque auacuten no existe un tratamiento curativo el conocimiento desarrollado en las uacuteltimas deacutecadas
sobre las enfermedades neuromusculares ha significado mejoras sustanciales en la vida de las
personas afectadas y es la base en la que actualmente se fundamentan practicas cliacutenicas y protocolos
de investigacioacuten que abordan una amplia base de enfoques que prometen terapias mas especificas en
estos cuadros
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20
TABLA 13 CLASIFICACIOacuteN CLIacuteNICA SEGUN GRADO DE SEVERIDAD (Oosterhius 1992)
Clase 0 Normal
Clase 1 Miacutenimas alteraciones
Clase 2 Claros signos post ejercicio
Clase 3 Claros signos en reposo
Clase 4 Soporte permanente en AVD
Clase 5 Soporte respiratorio
DIAGNOSTICO
La historia y examen cliacutenico orientan fuertemente al diagnostico Los antecedentes familiares y el
examen de los padres y hermanos puede orientar hacia un siacutendrome miasteacutenico congeacutenito
Examen de estimulacioacuten repetitiva en defectos presinaacutepticos se registra un incremento en amplitud
mayor al 200 del potencial de accioacuten muscular con estimulo eleacutectrico de alta frecuencia En
defectos post sinaacutepticos como Miastenia Gravis se registra un decremento patoloacutegico (gt 15 en el
quinto potencial) con la estimulacioacuten a baja frecuencia Tiene sensibilidad limitada (inferior a 60 en
Mistenias Gravis que no se han generalizado)
Prueba de Edrofonio (Tensiloacutenreg) El cloruro de edrofonio es un anticolinesteraacutesico que se une
temporalmente a la acetilcolinesterasa de la hendidura sinaacuteptica optimizando la unioacuten de la
Acetilcolina a los receptores post-sinaacutepticos mejorando transitoriamente los siacutentomas y signos de
Miastenia Gravis con mejoriacutea cliacutenica de la debilidad La dosis es 01 mgKg IV (o 015 mgKg IM o
sc que prolonga el efecto) precedido por una dosis de prueba de 001mgKg
Prueba de Neostigmina anticolinesteraacutesico similar al cloruro de edrofonio de inicio de accioacuten maacutes
lenta y de efecto maacutes prolongado se utiliza para evaluacioacuten diagnoacutestica cuando no se dispone de
edrofonio La dosis es 004 mgKg de administracioacuten subcutaacutenea teniendo disponible atropina en
dosis de 001mgKg para manejo de efectos adversos agudos
Electromiografiacutea de fibra uacutenica es la prueba maacutes sensible para detectar trastornos de la transmisioacuten
neuromuscular en vivo Permite evidenciar la variabilidad de los potenciales de accioacuten de fibras
aisladas que se incrementa en defectos de la UNM Requiere colaboracioacuten del paciente lo que limita
su uso en nintildeos
Anticuerpos contra receptores de acetilcolina (Ac antiRAch) Es el examen diagnoacutestico de mayor
sensibilidad y especificidad en Miastenia Gravis que confirma la naturaleza disinmune de esta
enfermedad Existen tres tipos de anticuerpos bloqueadores moduladores y de ligamiento Los Ac
antiRAch estaacuten presentes en un 75-85 de los pacientes con Miastenia Gravis generalizada y 50 de
Miastenias Oculares aunque teacutecnicas maacutes sensibles permiten detectar anticuerpos de baja afinidad en
maacutes del 60 de los pacientes seronegativos En aproximadamente el 50 de los pacientes
seronegativos se detectan anticuerpos contra una enzima quinasa muscular (Anti MuSK) involucrada
en la localizacioacuten de RACh en la unioacuten neuromuscular Generalmente presentan caracteriacutesticas
cliacutenicas atiacutepicas como debilidad selectiva facial bulbar de cuello o muacutesculos respiratorios con
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marcada atrofia muscular y ocasionalmente con escaso compromiso de muacutesculos oculares Los
anticolinesteraacutesicos pueden agravar el cuadro En adultos es posible encontrar anticuerpos anti
muacutesculo estriado marcadores de Timoma
CONDICIONES ASOCIADAS
La hiperplasia del timo puede identificarse mediante tomografiacutea axial computada o resonancia
nuclear magneacutetica de mediastino La patologiacutea del timo muestra infiltrados linfociticos centros
germitativos y ceacutelulas mioides mostrando depoacutesitos de complemento A diferencia de los adultos en
los nintildeos no se describe la asociacioacuten con timoma El hipertiroidismo o hipotiroidismo puede
asociarse y agravar la Miastenia por lo que la funcioacuten tiroidea debe ser evaluada en forma perioacutedica
Infrecuentemente pueden asociarse otras enfermedades autoinmunes y asma Se ha descrito una alta
incidencia de crisis epileacutepticas por razones no aclaradas
Tratamiento Faacutermacos anticolinesteraacutesicos (neostigmina piridostigmina) e inmunomodulares o
inmunosupresores como esteroides azatioprina ciclofosfamida ciclosporina tacrolimo y mofetil
micofenolato y gammaglobulina endovenosa
La dosis oral recomendada de piridostigmina es de 7 mg Kgdiacutea o neostigmina 2 mg Kg diacutea dividida
en 5 a 7 dosis La dosis parenteral es de 130 la dosis oral
PLASMAFEacuteRESIS
La plasmafeacuteresis consiste en reemplazar de 1-15 veces el volumen de plasma con solucioacuten salina
albuacutemina o fraccioacuten de la proteiacutena plasmaacutetica a fin de reducir los tiacutetulos de Ac antiRAch seacutericos En los
pacientes con crisis miasteacutenicas estaacute indicada la plasmafeacuteresis seguida por gamma globulina
intravenosa En los nintildeos pequentildeos se prefiere gamaglobulina por su facilidad de administracioacuten Se
ha desarrollado una teacutecnica maacutes sofisticada para eliminar los Ac antiRAch empleando meacutetodos de
inmunoabsorcioacuten
TIMECTOMIacuteA
La timectomiacutea estaacute indicada en pacientes con alrededor de un antildeo de tratamiento con
anticolinesteraacutesicos y esteroides y en pacientes con crisis miasteacutenicas frecuentes con tiacutetulos elevados
de Ac antiRAch La viacuteas quiruacutergicas son trans-cervical trans-esternal y mediante toracotomiacutea lateral
con remocioacuten del timo bajo visioacuten toracospcoacutepica La eficacia no ha sido comparada con las otras dos
teacutecnicas La remisioacuten total ocurre entre el 35 y 65 de los pacientes post puacuteberes al cabo de los 3 antildeos
y asciende hasta el 85 al teacutermino de los 5 antildeos El resto de los pacientes presentan remisioacuten parcial
con disminucioacuten de siacutentomas y la mayoriacutea pueden ser manejados solamente con anticolinesteraacutesicos
Miastenia Neonatal Transitoria Ocurre en el 10 a 15 de hijos de madres miasteacutenicas por paso
transplacentario de Ac antiRAch o de inmunocitos La gravedad del cuadro en el recieacuten nacido no
siempre se correlaciona con la intensidad de los siacutentomas en la madre pudiendo presentarse en
madres en remisioacuten Debe sospecharse frente al antecedente de enfermedad materna en un recieacuten
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nacido con llanto deacutebil ptosis disfagia o debilidad generalizada El tratamiento consiste en la
administracioacuten de anticolinesteraacutesicos viacutea oral o intramuscular
BOTULISMO INFANTIL La toxina botuliacutenica se une en forma irreversible a una subunidad de la
vesiacutecula presinaacuteptica (sinaptobrevina) impidiendo la liberacioacuten de acetilcolina En el lactante la toxina
es producida en el intestino colonizado por Clostridium Botulinum a partir de la ingestioacuten de miel
contaminada El cuadro cliacutenico se caracteriza por debilidad descendente progresiva precedido por
constipacioacuten y dificultad para la alimentacioacuten Al examen destaca paraacutelisis flaacuteccida arrefleacutectica con
compromiso bulbar y midriasis pupilar La confirmacioacuten diagnoacutestica es con el cultivo del
microorganismo en deposiciones aunque el estudio de estimulacioacuten repetitiva a alta frecuencia
permite un diagnoacutestico maacutes precoz El tratamiento requiere uso de ventilacioacuten asistida antibioacuteticos y
antitoxina por un periacuteodo de varias semanas
ENFERMEDADES DEL MUacuteSCULO
DISTROFIAS MUSCULARES
Las distrofias musculares son enfermedades hereditarias caracterizadas por debilidad muscular
progresiva debido a degeneracioacuten muscular Constituyen un grupo heterogeacuteneo de trastornos
causados por alteraciones en diferentes genes cuya identificacioacuten y la de sus productos ha permitido
categorizarlas y hacer maacutes preciso el diagnoacutestico
Caracteriacutesticas como la edad de inicio distribucioacuten de la debilidad velocidad de progresioacuten patroacuten de
herencia y compromiso de otros sistemas permiten una aproximacioacuten al diagnostico para dirigir el
estudio
La historia de la miologiacutea moderna se inicia con la identificacioacuten del gen de la distrofia muscular de
Duchenne el primer ejemplo de geneacutetica reversa que llevo a la identificacioacuten de la distrofina y
posteriormente muacuteltiples proteiacutenas de la membrana de la matriz extracelular y de la membrana del
nuacutecleo como responsables de las distintas formas de distrofia muscular
Los sistemas de clasificacioacuten actuales aun diferencian las distrofias musculares de acuerdo a las
formas cliacutenicas tradicionales y al patroacuten hereditario pero se ha incorporado la ubicacioacuten del gen
defectuoso y el producto anormal de eacuteste (ver en httpneuromuscularwustledu)
Pueden dividirse en dos grandes grupos Distrofinopatiacuteas (alteracioacuten de la proteiacutena distrofina) y
distrofias musculares no distrofinopaacuteticas (compromiso de otras proteiacutenas musculares)
DISTROFIAS MUSCULARES EN LA EDAD PEDIAacuteTRICA
DISTROFINOPATIacuteAS
Son de herencia ligada al cromosoma X en forma recesiva Esta entidad incluye en la actualidad no
soacutelo los cuadros claacutesicos de distrofia muscular de Duchenne y de Becker sino tambieacuten otros fenotipos
maacutes leves o outliers
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE Y BECKER
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La Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) es una de las afecciones neuromusculares maacutes frecuente y
graves en la infancia Su nombre se debe a la descripcioacuten realizada por Guillaume Amand Duchenne
(1806-1875) Corresponde a una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X heredada en un 70 de
los casos El gen mutado en los pacientes con DMD y DMB se localiza en el brazo corto del
cromosoma X en la banda Xp219 consta de 2300 kb y 79 exones se transcribe en un ARNm de
aproximadamente 14 kb que codifica para una proteiacutena de 427 kD y 3685 aminoaacutecidos llamada
distrofina La distrofina estaacute localizada bajo la membrana celular de las fibras del muacutesculo cardiacuteaco y
esqueleacutetico y constituye un 0002 del total de las proteiacutenas del muacutesculo Funciona como una
proteiacutena que une el citoesqueleto con la matriz extracelular y se asocia al complejo glicoproteiacutena
estabiliza al complejo y evita su degradacioacuten
La mayoriacutea de las mutaciones identificadas son deleciones (65 en DMD y 85 en DMB) y
duplicaciones en el gen (6 a 10) El resto corresponde a mutaciones puntuales pequentildeas
inserciones o deleciones Las teacutecnicas maacutes utilizadas en el anaacutelisis geneacutetico incluyen PCR (polimerase
chain reaction reaccioacuten de polimerasa en cadena) y anaacutelisis de Southern Blot La PCR multiplex de 18
exones puede detectar hasta el 98 de las deleciones Estas mutaciones dan origen a una proteiacutena
truncada que es raacutepidamente degradada con la consiguiente alteracioacuten de todo el complejo de
proteiacutenas asociado a ella La base molecular de las diferencias entre la DMD y DMB se relaciona a la
disrupcioacuten (en la DMD) o preservacioacuten (en DMB) del marco de lectura de los aminoaacutecidos La
cantidad y calidad de la distrofina variacutea en los distintos fenotipos En la distrofia muscular de
Duchenne existe ausencia praacutecticamente completa de la distrofina (menos del 3) En la DM de
Becker la distrofina es de peso molecular anormal (habitualmente de menor tamantildeo) y en menor
cantidad de lo normal Los pacientes con niveles de distrofina entre 3 y 15 desarrollan un fenotipo
intermedio
Se estima una prevalencia para la DMD de 1 en 3500 (29 per 10000) recieacuten nacidos hombres y para
la distrofia Becker de 1 en 18518 (05 per 10000)
Caracteriacutesticas cliacutenicas
A pesar de que la histologiacutea y el laboratorio muestran alteraciones desde el nacimiento el diagnoacutestico
se realiza en promedio a los 5 a 7 antildeos cuando la debilidad y la alteracioacuten de la marcha se hacen
evidentes La debilidad es predominantemente proximal afectando primero cintura peacutelvica y
extremidades inferiores y posteriormente cintura escapular extremidades superiores Se manifiesta
por torpeza en la marcha dificultad para subir escaleras para correr y caiacutedas frecuentes La debilidad
muscular es progresiva con peacuterdida de la marcha antes de los 13 antildeos
Al examen fiacutesico destaca hipertrofia de las pantorrillas y frecuentemente de vasto lateral de
cuaacutedriceps gluacuteteos infraespinoso y deltoides La debilidad y contractura de flexores de caderas y del
tendoacuten de Aquiles originan una hiperlordosis lumbar compensatoria marcha basculante o anadina y
arreflexia o hiporreflexia de predominio proximal Presentan dificultad para pararse del suelo
ocupando la maniobra conocida como Signo de Gowers en que el nintildeo se levanta apoyando las
manos en las rodillas hasta llegar a la posicioacuten erecta El curso natural es siempre de un deterioro
progresivo de la fuerza muscular y peacuterdida de la marcha antes de los 13 antildeos Este deterioro puede
adelantarse a consecuencia de enfermedades intercurrentes o intervenciones quiruacutergicas con reposo
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prolongado Las contracturas y escoliosis representan las principales complicaciones La mayoriacutea de
los pacientes fallece hacia los 20 antildeos a causa de insuficiencia respiratoria o infecciones pulmonares
El compromiso de muacutesculo liso se manifiesta por trastornos gastrointestinales dilatacioacuten gaacutestrica
aguda y retardo en el vaciamiento gaacutestrico
Compromiso Sistema Nervioso Central
La ocurrencia frecuente de deacuteficits de habla y desarrollo del lenguaje memoria verbal a corto plazo y
procesamiento fonoloacutegico asiacute como retrasos cognitivos y trastornos especiacuteficos del aprendizaje estaacuten
bien documentados Existe ademaacutes riesgo aumentado de trastornos del comportamiento incluyendo
oposicionismo trastorno de deacuteficit de atencioacuten trastorno obsesivo compulsivo y trastornos del
espectro autista
Estimaciones de la prevalencia de retardo mental en nintildeos con DMD fluctuacutean entre 20 hasta un
50 en algunos estudios Dos isoformas de la Distrofina Dp71 y Dp140 se han implicado en el
retardo mental en nintildeos con DMD pero no todos los nintildeos afectados tienen deleciones detectables en
estas regiones del gen
Compromiso Cardiaco
La miocardiopatiacutea dilatada es de inicio precoz en DMD Se ha descrito en el 25 de nintildeos a los 6 antildeos
de edad y en el 59 a los 10 antildeos Praacutecticamente todos los adultos presentan miocardiopatiacutea
significativa aunque se reconoce como la causa de muerte en soacutelo el 20 El tratamiento con
corticoides tiene un efecto protector para la aparicioacuten de disfuncioacuten ventricular Estudios realizados
sugieren que el uso precoz de bloqueadores de receptores de angiotensina II o inhibidores de la
enzima convertidora de angiotensina tendriacutea un efecto protector en este grupo de pacientes
No hay correlacioacuten entre gravedad de la debilidad y miocardiopatiacutea por lo que la funcioacuten cardiaca
debe ser evaluada perioacutedicamente mediante ecografiacutea para detectar alteraciones sub cliacutenicas de la
contractibilidad y relajacioacuten del muacutesculo Se recomienda un ecocardiograma y ECG en el momento del
diagnoacutestico cada 2 antildeos hasta los diez antildeos de edad y anualmente despueacutes de los diez antildeos
Compromiso Osteoarticular
Aproximadamente un 21 de los nintildeos presentan fracturas relacionadas a caiacutedas frecuentes y a
osteoporosis propia de la falta de movilidad y agravada por el tratamiento corticoesteroidal Las maacutes
frecuentes son a nivel de columna vertebral habitualmente asintomaacuteticas
La debilidad de los muacutesculos intercostales y diafragma conduce a escoliosis progresiva que se hace
evidente cuando el nintildeo ha perdido la marcha y que es de manejo quiruacutergico
Compromiso Respiratorio
La debilidad afecta la funcioacuten pulmonar provocando hipoventilacioacuten alteraciones en el intercambio
gaseoso y en la actividad mucociliar provocando hipercapnia especialmente nocturna con trastornos
del suentildeo y malestar y somnolencia durante el diacutea Se ha demostrado que la ventilacioacuten no invasiva es
efectiva en el manejo de los siacutentomas y aumenta la sobrevida
DIAGNOacuteSTICO
El diagnoacutestico se basa en la historia cliacutenica y el examen fiacutesico siendo importante la historia familiar de
individuos afectados en la liacutenea materna
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El examen maacutes utilizado es la medicioacuten de niveles de Creatinkinasa seacuterica habitualmente
aumentados en maacutes de 10 veces los valores normales Otras enzimas con valores aumentados
incluyen la Aldosa LDH y transaminasas
La biopsia muscular muestra degeneracioacuten de fibras musculares con reemplazo por tejido conectivo y
el estudio con inmunomarcacioacuten con anticuerpos anti-distrofina confirma la ausencia de la proteiacutena
distrofina El estudio geneacutetico realizado mediante teacutecnica de PCR detecta un 70 de las mutaciones
Hacer un diagnoacutestico precoz tiene implicancias para el paciente y para su familia ya que 60-70 de las
madres son portadoras de la mutacioacuten
TRATAMIENTO
El tratamiento comuacuten a la mayoriacutea de las distrofias musculares tiene por objetivo mejorar la calidad
de vida prevenir complicaciones y mantener la deambulacioacuten autoacutenoma el mayor tiempo posible Se
basa principalmente en mantener vida activa enfatizando posturas adecuadas y prevencioacuten de
contracturas y evitar sobrepeso y reposo prolongado Es importante mantener escolaridad con las
adaptaciones curriculares necesarias La terapia fiacutesica se dirige a preservar la fuerza muscular y
prevenir contracturas capacitando a los padres para la realizacioacuten de ejercicios de elongacioacuten
diariamente e indicando uso nocturno de oacutertesis tibio-peroneas para prevenir el equinovaro y oacutertesis
isquio-pie para mantener la marcha seguacuten requerimiento Entrenamiento en fuerza o programas de
ejercicio aeroacutebico pueden mejorar la funcioacuten muscular y cardiorespiratoria y evitar la atrofia por
desuso sin embargo el ejercicio excesivo puede causar progresioacuten maacutes raacutepida de la enfermedad
El tratamiento quiruacutergico incluye tenotomiacuteas para correccioacuten de contracturas (debe ser evaluado
cuidadosamente por riesgo de deterioro asociado a reposo y posibilidad de hipertermia maligna) y
correccioacuten quiruacutergica de escoliosis La ventilacioacuten asistida no invasiva nocturna o permanente en
pacientes con hipoventilacioacuten sintomaacutetica mejora la calidad de vida y aumenta la supervivencia
Los corticoesteroides son hasta el momento el uacutenico tratamiento que modifica la evolucioacuten natural de
la enfermedad aumentando el tiempo de marcha autoacutenoma dos antildeos en promedio y con efecto
positivo en funcioacuten pulmonar y cardiaca Los corticoesteroides maacutes utilizados son la prednisona y el
deflazacort No existe consenso sobre la edad de inicio y o de suspensioacuten del tratamiento o el
esquema a emplear La Academia Americana de Neurologiacutea basada en estudios controlados
randomizados recomienda 075 mgkgdiacutea de prednisona o 09 mgkg diacutea de deflazacort similares
en su efectividad El esquema intermitente 10 diacuteas con y 10 diacuteas sin tratamiento no ha sido estudiado
adecuadamente
El rol de la suplementacioacuten de calcio y vitamina D es auacuten controversial Se recomienda adecuar la
dieta y exposicioacuten al sol para mejor aporte de Calcio y vitamina D y suplementar esta uacuteltima si la
concentracioacuten seacuterica cae bajo 20 nglt No hay evidencia que apoye el uso profilaacutectico de
bifosfonatos pero si estaacuten indicados en presencia de fractura vertebral
Actualmente existen protocolos de investigacioacuten que apuntan a la modificacioacuten de la expresioacuten geacutenica
pre-ARNm en los transcritos anormales producto de la mutacioacuten en el gen DMD Las dos estrategias
representativas de este enfoque son la lsquoomisioacuten o salto del exoacutenrsquo (exon skipping) y la lsquoomisioacuten o
translectura del codoacuten de parorsquo (stop codon read through) o la modulacioacuten farmacoloacutegica de otros
genes que influyen en el fenotipo distroacutefico como la utrofina o la miostatina
ESCOLARIDAD
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Un aspecto frecuentemente considerado erroacuteneamente de baja prioridad es la insercioacuten escolar de los
nintildeos Es importante mantener escolaridad con las adaptaciones curriculares y apoyo psicoloacutegico
necesarios de acuerdo al perfil cognitivo y siacutentomas asociados y tratamiento de trastornos del
aprendizaje El Trastorno por Deacuteficit de Atencioacuten con o sin hiperactividad es muy frecuente y requiere
tratamiento ambiental y farmacoloacutegico apropiado
DISTROFIA MUSCULAR DE BECKER
La edad de inicio de los siacutentomas es entre los cinco y los quince antildeos con una edad promedio de 12
antildeos El compromiso cliacutenico es menor con afectacioacuten cardiacuteaca y cognitiva no tan comunes o tan
graves como en distrofia de Duchenne La escoliosis es infrecuente y las contracturas habitualmente
se reducen soacutelo al tendoacuten de Aquiles Los pacientes con distrofia de Becker mantienen la marcha maacutes
allaacute de los 16 antildeos y hasta la edad adulta El fallecimiento es secundario a insuficiencia respiratoria o
miocardiopatiacutea entre los 30 y 60 antildeos con un promedio a los 40 antildeos El espectro incluye pacientes
con estudios geneacutetico moleculares o de distrofina positivos y con inicio de los siacutentomas despueacutes de los
40 antildeos estos pacientes se clasifican como DMB benigna
El patroacuten de compromiso muscular es similar a la DMD con compromiso inicial de cintura peacutelvica y
cuaacutedriceps e hipertrofia de pantorrillas El compromiso de miembros superiores es maacutes tardiacuteo
alrededor de los 30 antildeos Aproximadamente el 25 de casos se presentan con dolor o calambres de
las pantorrillas durante el ejercicio El valor de CK estaacute muy aumentado El diagnostico diferencial es
con las distrofias de las cinturas en los casos sin historia familiar
Otras formas de presentacioacuten de las Distrofinopatiacuteas incluyen miocardiopatiacutea dilatada mialgias y
calambres con el ejercicio miopatiacutea aislada del cuaacutedriceps y portadoras sintomaacuteticas de distrofia
muscular de Duchenne y Becker Las portadoras de DMD pueden tener miocardiopatiacutea dilatada o
alteraciones cardiacuteaca subcliacutenicas
DISTROFIAS NO DISTROFINOPAacuteTICAS
DISTROFIAS DE CINTURAS
Son un grupo extenso de enfermedades que comparten la presencia de debilidad proximal en cintura
escapular yo peacutelvica de caraacutecter progresivo pero con cliacutenica muy variable aunque habitualmente la
musculatura facial y bulbar estaacuten preservadas La prevalencia es de 2100000 habitantes afectando a
hombres y mujeres La mayoriacutea son autosoacutemicas recesivas aunque tambieacuten hay descritas autosoacutemicas
dominantes (LGMD1) En general estas enfermedades afectan proteiacutenas estructurales de la ceacutelula
muscular que anclan el aparato contraacutectil al sarcolema de la ceacutelula y eacuteste con la matriz extracelular El
fallo de este sistema provoca que la ceacutelula sea sensible al estreacutes mecaacutenico durante la contraccioacuten
muscular y lleva a su ruptura Sin embargo en la LGMD tipo 2A la mutacioacuten afecta a una proteasa
citoplasmaacutetica denominada calpaiacutena La peacuterdida de fuerza muscular se inicia a edades muy variables
en los distintos cuadros desde los 3 hasta los 40 antildeos Algunas se acompantildean de miocardiopatiacutea y
habitualmente las cifras de CK estaacuten elevadas Existen formas graves que han sido agrupadas bajo el
nombre de ldquodistrofia muscular autosoacutemica recesiva de la infanciardquo (DMAR) que aun siendo
geneacuteticamente heterogeacuteneas no difieren fenotiacutepicamente Tienen cliacutenica semejante a la DMD pero
ambos sexos estaacuten afectados con gravedad y curso variable incluso en una misma familia Se inician
precozmente en la infancia perdiendo la marcha alrededor de los 10 antildeos La pseudohipertrofia de
pantorrillas es frecuente el desarrollo cognitivo es normal y fallecen hacia los 20 antildeos La CPK estaacute
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aumentada 10 a 50 veces la biopsia muestra signos distroacuteficos inespeciacuteficos y el diagnoacutestico se
establece en la actualidad mediante determinacioacuten de algunas de las proteiacutenas asociadas a distrofina
especialmente componentes del complejo sarcoglicano por lo que estas formas son llamadas
ldquosarcoglicanopatiacuteasrdquo
DISTROFIA FACIO ESCAPULO HUMERAL O ENFERMEDAD DE LANDOUZY ndashDEJERINE
La forma claacutesica se hereda en forma autosoacutemica dominante y el gen ha sido mapeado a 4q35 Su
presentacioacuten es extremadamente variable en su severidad y edad de inicio
La forma infantil con frecuencia esporaacutedica se inicia en los primeros antildeos y es raacutepidamente
progresiva con gran debilidad facial e inexpresividad La debilidad que puede ser asimeacutetrica
progresivamente compromete la cintura escapular y posteriormente pelviana con hiperlordosis
lumbar y desviacuteo anterior de la pelvis En ocasiones se asocia a epilepsia retardo mental e hipoacusia
DISTROFIA DE EMERY DREYFUSS
Se caracteriza cliacutenicamente por atrofia muscular y debilidad en una distribucioacuten escaacutepulo-peroneal
Generalmente se inicia en los brazos con debilidad del biacuteceps y triacuteceps con preservacioacuten relativa de
los muacutesculos deltoides que evoluciona posteriormente con debilidad distal de extremidades
inferiores Contracturas a nivel de codos y tendones de Aquiles con marcha en puntas de pies o
ocurren precozmente seguidas por contracturas de la columna vertebral con espina riacutegida La
miocardiopatiacutea es muy frecuente presentaacutendose con bloqueo auriculoventricular que puede llevar
muerte suacutebita en aproximadamente el 50 de los individuos afectados generalmente en la adultez
temprana
Existen dos formas geneacuteticas La maacutes frecuente es la recesiva ligada al cromosoma X relacionada a
una mutacioacuten en el gen de la proteiacutena de la membrana nuclear Emerina en Xq28 y una forma
autosoacutemica habitualmente dominante asociada a mutaciones en el cromosoma 1q21 que codifica
para Lamina AC constituyente fundamental de la lamina nuclear
DISTROFIAS MUSCULARES CONGEacuteNITAS
Es un grupo heterogeacuteneo de enfermedades caracterizadas por hipotoniacutea debilidad muscular y
contracturas presentes desde el nacimiento o de aparicioacuten dentro del primer antildeo de vida asociados a
cambios distroacuteficos en la biopsia muscular Se excluyen otras miopatiacuteas congeacutenitas del recieacuten nacido
como tambieacuten la distrofia miotoacutenica congeacutenita La creatinkinasa puede estar normal o elevada y la
electromiografiacutea es miopaacutetica Existe una forma claacutesica y otras asociadas a alteraciones oculares
(corneales cataratas displasias retinianas) y malformaciones cerebrales como los siacutendromes de
Walker-Warburg y Muacutesculo ndash oacuteculo ndash cerebro y la DMC de Fukuyama de alta prevalencia en Japoacuten
que se asocia a alteraciones tipo paquigiria y polimicrogiria Las formas con deacuteficit de laminina alfa-2
(merosina) proteiacutena constituyente de la matriz extracelular seriacutean maacutes severas y puede asociarse
alteracioacuten difusa de la sustancia blanca cerebral
El conocimiento en geneacutetica y biologiacutea molecular de las DMCs han progresado raacutepidamente siendo la
clasificacioacuten continuamente actualizada accesible en httpwwwmusclegenetableorg Las DMC mas
frecuentes se resumen en la TABLA 14
TABLA 14 TIPOS MAS COMUNES DE DMC
1 Alteraciones en el complejo distrofinaglicoproteiacutenas ndash matiz extracelular
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- DMC con deficiencia del merosina (tipo 1A )
2 Alteraciones del colaacutegeno VI
- Tipo Ullrich y miopatiacutea de Bethlem
3 Alteraciones de la glicosilacioacuten de alfa-distroglicanos
- DMC fukuyama
- ldquoMuacutesculo-ojo-cerebrordquo
- Siacutendrome del Walker-Warburg
- Tipo 1C
- Tipo 1D
4 Deficiencia de alfa 7 integrina
5 Sin relacioacuten con complejo distrofinaglicoproteiacutenas ndash matiz extracelular
- DMC con columna vertebral riacutegida
- CMD1B
- CMD con deficiencia de lamina AC
El pronoacutestico en todas estas formas es pobre con fallecimiento en la infancia o adolescencia
DISTROFIA MIOTOacuteNICA
Se conocen dos tipos de DM La distrofia miotoacutenica tipo 1 (DM1) o enfermedad de Steinert y la
distrofia miotoacutenica tipo 2 (DM2) denominada PROMM o miopatiacutea proximal miotoacutenica de rara
ocurrencia en la nintildeez
DISTROFIA MIOTOacuteNICA DE STEINERT
Es la maacutes frecuente de las distrofias musculares en el adulto con una prevalencia estimada de 24 a
55 por 100000 habitantes Constituye un trastorno multisisteacutemico heredado en forma autosoacutemica
dominante causado por la expansioacuten anormal de un triplete inestable de bases formado por Citosina
Timina y Guanina (CTG) en la regioacuten 3rsquo no traducida del gen DMPK que codifica una proteinkinasa
que se expresa en el muacutesculo esqueleacutetico (miotonina proteinkinasa) El gen estaacute localizado en el
cromosoma 19q13
El nuacutemero de repeticiones es de 5 a 37 en individuos normales de 50 a 70 en pacientes levemente
afectados y maacutes de 2000 en severamente afectados Individuos con expansiones entre 38 y 49 se
consideran portadores asintomaacuteticos de una premutacioacuten pero los alelos DMPK con maacutes de 37 CTG
repetidos son inestables y se pueden expandir en longitud durante la meiosis y mitosis determinando
mosaicismo somaacutetico y el fenoacutemeno de ldquoanticipacioacutenrdquo en que se produce un aumento de la
severidad cliacutenica en los miembros afectados en generaciones sucesivas
Existe evidencia que el pre-mARN transcripto del gen DMPK forma inclusiones en el nuacutecleo y es
directamente toacutexico provocando un empalme (splicing) anormal de transcripciones de ARNm de otros
genes por compromiso dos familias de proteiacutenas empalmadoras de ARN especiacuteficas a CUG CUGBP1
(CUG binding protein 1) y MNBL (Muscleblind) explicando la afectacioacuten de otros sistemas Se ha
demostrado empalme (splicing) aberrante de Receptor de insulina Canal de Cloro CLCN1 Troponina
cardiaca RYR1 (receptor de rianodina) MTMR1 (myotubularin-related1) SERCA
(sarcoplasmicendoplasmic reticulum Ca2+-ATPase) probablemente asociados al compromiso
muscular receptor N-metil-d-aspartato (NMDAR1) y proteiacutenas Tau y APP (proteiacutena precursora
amiloide) al compromiso del sistema nervioso central
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CARACTERIacuteSTICAS CLIacuteNICAS
La distrofia miotoacutenica de Steinert se caracteriza por miotoniacutea (dificultad en la relajacioacuten del muacutesculo
luego de su contraccioacuten) y debilidad muscular predominantemente distal cervical y facial La miotoniacutea
puede evidenciarse por la contraccioacuten vigorosa o percutiendo muacutesculos del antebrazo eminencia
tenar o lengua Se asocia a compromiso del muacutesculo liso del sistema nervioso central y endocrino
ojo hueso piel aparato respiratorio sistema inmune y hematopoyeacutetico Los nintildeos tienen con
frecuencia dificultades de aprendizaje y atencioacuten trastornos del lenguaje y encopresis En el adulto se
advierten signos como calvicie cataratas trastornos de la conduccioacuten cardiaca hipogonadismo
hipersomnia trastornos de personalidad y bajo coeficiente intelectual En el estudio diagnoacutestico
destaca presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (no siempre detectables en el nintildeo
pequentildeo) y cambios miopaacuteticos con atrofia de fibras tipo I masas sarcoplaacutesmicas y fibras en anillo en
la biopsia muscular la que ha sido reemplazada por el estudio geneacutetico molecular buscando la
expansioacuten anormal del triplete inestable CTG
DISTROFIA MIOTOacuteNICA CONGEacuteNITA
Praacutecticamente siempre transmitida por la madre dos tercios de las madres afectadas tienen siacutentomas
miacutenimos o ausentes y generalmente no han sido diagnosticadas Se manifiesta en el recieacuten nacido por
hipotoniacutea global insuficiencia respiratoria y trastorno de alimentacioacuten o alteraciones ortopeacutedicas
como pie Bot y al examen destaca diplejia facial con boca en V invertida y debilidad generalizada La
EMG generalmente no muestra descargas miotoacutenicas y la biopsia es inespeciacutefica Es frecuente la
presencia de macrocefalia con ventriacuteculomegalia no hipertensiva El diagnoacutestico se establece sobre la
base de la cliacutenica del nintildeo y examen cliacutenico y electrofisioloacutegico de la madre y al estudio geneacutetico
molecular La gran mayoriacutea evoluciona con retardo mental moderado a severo deacuteficit atencional
escoliosis La hipotoniacutea debilidad y compromiso respiratorio mejoran con el desarrollo pero sin una
recuperacioacuten completa La miotoniacutea se hace manifiesta despueacutes de los 6 antildeos
TRATAMIENTO
Se basa en medidas generales comunes a miopatiacuteas y medidas maacutes especiacuteficas relacionadas a la
sintomatologiacutea presente
La expectativa de vida en DM1 es de 53 antildeos la mayoriacutea fallece de compromiso cardiorrespiratorio
taquiarritmias y bloqueos de conduccioacuten cardiacuteaca pueden ser responsables de hasta 30 de los
fallecimientos algunos de las cuales pueden prevenirse con la insercioacuten temprana de marcapasos o
desfibriladores Se recomienda evaluacioacuten cardioloacutegica anual auacuten en pacientes asintomaacuteticos
La presencia de fatiga y somnolencia excesiva requieren un estudio de suentildeo que permite definir la
necesidad de asistencia ventilatoria no invasiva nocturna Si los siacutentomas persisten o el estudio de
suentildeo es normal se pueden utilizar estimulantes de CNS (modafinilo anfetamina o metilfenidato)
Pese a que la incidencia de diabetes probablemente no es mayor en DM1 que en poblacioacuten general es
frecuente la intolerancia a la glucosa
Los siacutentomas gastrointestinales disfagia diarrea o constipacioacuten y encopresis requieren manejo de
dieta y teacutecnicas de alimentacioacuten
En los nintildeos es necesario hacer intervencioacuten escolar para lograr integrarlos a educacioacuten regular
MIOTONIacuteA
Las principales drogas sometidas a ensayos cliacutenicos para la miotoniacutea son bloqueadores de canales de
sodio (mexiletina fenitoiacutena procainmida) antidepresivos triciacuteclicos benzodiacepinas antagonistas
del calcio taurina y prednisolona y han sido objeto de una revisioacuten Cochrane La mayoriacutea de los
30
pacientes no estaacuten limitados por la miotoniacutea y rechazan el uso de medicamentos potencialmente
arritmogeacutenicos
TERAPIA GEacuteNICA
Los avances en la comprensioacuten de los mecanismos moleculares implicados en la distrofia miotoacutenica
han conducido a nuevos enfoques para tratamientos maacutes concretos y eficaces El desarrollo de
tratamientos moleculares especiacuteficos ha logrado gran eacutexito in vitro y en modelos animales
MIOPATIacuteAS CONGEacuteNITAS
Las miopatiacuteas congeacutenitas (MC) son un grupo de enfermedades neuromusculares frecuentemente
hereditarias y geneacuteticamente heterogeacuteneas que se presentan comuacutenmente en la infancia con
hipotoniacutea y debilidad muscular Son en general poco o lentamente progresivas y presentan
alteraciones morfoloacutegicas estructurales en la biopsia muscular que son caracteriacutesticas si no
patognomoacutenicas Estas alteraciones se asocian en un nuacutemero importante de casos a predominio de
fibras tipo I yo a hipotrofia de eacutestas Este grupo de enfermedades ha sido reconocido y caracterizado
gracias a la aplicacioacuten de teacutecnicas enzimohistoquiacutemicas y microscopiacutea electroacutenica conocieacutendose en la
actualidad maacutes de 40 de estos trastornos algunos de ellos muy infrecuentes cuya identidad es auacuten
controversial No obstante su inicio generalmente precoz y curso no progresivo existen formas de
inicio tardiacuteo por ejemplo en la miopatiacutea nemaliacutenica y curso raacutepidamente fatal como en formas de
miopatiacutea nemaliacutenica yo miotubular
Desde el punto de vista cliacutenico a la hipotoniacutea y debilidad muscular generalizada se asocian dificultades
en la succioacuten llanto deacutebil complicaciones respiratorias y retraso en el desarrollo motor Es
caracteriacutestica la debilidad de muacutesculos faciales y extraoculares ptosis palpebral dismorfias aspecto
marfanoide paladar ojival deformidades esqueleacuteticas contracturas luxacioacuten congeacutenita de cadera
compromiso cardiacuteaco mialgias sindrome de espina riacutegida e hipertermia maligna No existen
caracteriacutesticas cliacutenicas especiacuteficas de cada MC si bien hay algunos elementos que se asocian maacutes
frecuentemente a algunos de estos cuadros Por ejemplo el compromiso extraocular es maacutes frecuente
en la miopatiacutea miotubular la insuficiencia respiratoria en la nemaliacutenica y la luxacioacuten de cadera y
contracturas en la enfermedad del Foco Central (Central Core)
Los reflejos osteotendiacuteneos estaacuten disminuidos o ausentes la creatinfosfokinasa (CPK) es normal o
levemente aumentada y la electromiografiacutea muestra un patroacuten miopaacutetico inespeciacutefico
La biopsia muscular es esencial para el diagnoacutestico y debe ser efectuada con teacutecnicas histoquiacutemicas y
microscopiacutea electroacutenica
El pronoacutestico es en general benigno una vez que superan la etapa precoz de dificultades respiratorias y
alimentacioacuten
Existe gran heterogeneidad fenotiacutepica incluso dentro de una misma familia asiacute hay familiares
afectados sin siacutentomas significativos en los que el examen cliacutenico revela alteraciones leves y la biopsia
muestra hallazgos caracteriacutesticos
MIOPATIacuteA NEMALIacuteNICA
Su nombre deriva del griego ldquonemardquo que significa hilo dado que la caracteriacutestica central en la biopsia
es la presencia de hilos o bastoncitos en posicioacuten subsarcolemal o central en la fibra muscular La
alteracioacuten geneacutetica se ha localizado en el cromosoma 1q21-q23 heredaacutendose generalmente en forma
autosoacutemica dominante con penetrancia variable
Puede presentarse como forma neonatal grave con debilidad generalizada artrogriposis compromiso
de bulbar trastorno de alimentacioacuten insuficiencia respiratoria y bronconeumonias recurrentes que
31
pueden causar la muerte dentro del primer antildeo de vida Una segunda forma maacutes leve se presenta en
el lactante con retraso en la adquisicioacuten de hitos motores debilidad de predominio proximal facies
miopaacutetica paladar ojival cifosis displasia de caderas o pie cavo Se han descrito ademaacutes formas
intermedias y de inicio en el adulto con compromiso cardiaco prominente que probablemente
corresponde a una entidad separada Se han identificado varios genes involucrados en la MN El gen
TPM3 en Cr1q21 que codifica la alfa tropomiosina y es responsable de la forma autosoacutemica
dominante NEB en 2q2122 que codifica la nebulina y se relaciona con las formas recesivas claacutesicas
ACTA1 que codifica la alfa actina TPM2 la beta tropomiosiona y TNNT1 la troponina T
MIOPATIacuteA DEL FOCO CENTRAL (Central Core)
Se caracteriza por la presencia en los sarcoacutemeros de fibras de tipo 1 de zonas (cores) que no se tintildeen
con tinciones oxidativas (NADH SDH y COX) predominantemente centrales pero ocasionalmente
pueden ser exceacutentricas en ubicacioacuten y extenderse a lo largo del eje de las fibras musculares a traveacutes
de varios sarcoacutemeros
Se hereda habitualmente en forma autosoacutemica dominante El gen principal asociado con este
trastorno es el gen del receptor de rianodina (RYR1) en el cromosoma 19q13 que tambieacuten estaacute
vinculado a hipertermia maligna (HM) Tanto HM como enfermedad del foco central son trastornos de
canales de liberacioacuten de calcio y los pacientes tienen riesgo de HM porque hay mutaciones que
causan ambos fenotipos
Se presenta con retraso motor hipotoniacutea y debilidad en el lactante o preescolar No hay compromiso
bulbar ni facial y tampoco atrofia muscular Se asocian alteraciones esqueleacuteticas como pie cavo
escoliosis luxacioacuten de cadera y contracturas en extremidades La susceptibilidad especial de estos
pacientes a hipertermia maligna debe tenerse en cuenta cuando deben ser sometidos a
intervenciones quiruacutergicas
MIOPATIacuteA CENTRONUCLEAR O MIOTUBULAR
La miopatiacutea Centronuclear (MCN) comprende un grupo de miopatiacuteas congeacutenitas definidas
patoloacutegicamente por la presencia de nuacutecleos centrales en una alta proporcioacuten de fibras musculares
Las caracteriacutesticas cliacutenicas y antecedentes geneacuteticos son heterogeacuteneos Existe una forma ligada al
cromosoma X (OMIM 310400) una autosoacutemica recesiva (255200 OMIM) y formas autosoacutemicas
dominantes (160150 OMIM) El teacutermino miopatiacutea miotubular fue usado previamente debido a las
similitudes morfoloacutegicas con miotubos fetales sin embargo en la actualidad este teacutermino se reserva
para la forma de inicio neonatal grave asociada a antecedentes de polihidroamnios y disminucioacuten de
movimientos fetales con debilidad severa y compromiso de muacutesculos respiratorios que lleva a
fallecimiento en un nuacutemero importante de casos La EMG y CPK pueden ser normales El diagnostico
diferencial maacutes importante es con la Distrofia Miotoacutenica Congeacutenita
La MNC recesiva y dominante se caracteriza por desarrollo motor retrasado cara fina y alargada con
ptosis y oftalmoparesia facies miopaacutetica debilidad de predominio proximal y de flexores de cuello y
frecuentemente deformidades de los pies
MIOPATIacuteA POR DESPROPORCIOacuteN CONGEacuteNITA DE TIPOS DE FIBRAS (DCTF)
La DCTF es una miopatiacutea no progresiva generalmente de herencia autosoacutemica recesiva que se
manifiesta por hipotoniacutea congeacutenita y debilidad muscular de intensidad variable Aunque infrecuente
32
puede presentarse en forma grave con insuficiencia respiratoria y muerte precoz Puede existir
compromiso facial generalmente leve artrogriposis y luxacioacuten congeacutenita de cadera
Se describe claacutesicamente que estos pacientes mejoran con la edad lo que se ha atribuido a hipertrofia
ldquocompensatoriardquo de las fibras tipo 2 La caracteriacutestica histoloacutegica que define esta miopatiacutea es el
predominio de fibras tipo I y la diferencia desproporcionada (mayor al 45) de tamantildeo entre las
fibras de tipo I y las de tipo II
Estos hallazgos patoloacutegicos se han descrito asociados a otras enfermedades neuromusculares y
tambieacuten por lesiones del sistema nervioso central lo que hace discutible su validez como entidad
nosoloacutegica
OTRAS MIOPATIacuteAS CONGEacuteNITAS
Basaacutendose en la histoquiacutemica y microscopiacutea electroacutenica se han identificado una serie de otras MC cuyo
diagnoacutestico es esencialmente histopatoloacutegico
Otras miopatiacuteas de menor frecuencia son miopatiacuteas de focos muacuteltiples (multicore) miopatiacutea de
agregados tubulares de cuerpos de huellas dactilares de cuerpos esferoides de cuerpos reductores
sarcotubular por lisis miofibrilar relacionadas a desmina etc constituyendo en la actualidad maacutes de
40 tipos que auacuten estaacuten en investigacioacuten y son motivo de controversia
MIOPATIacuteAS METABOacuteLICAS
En reposo la mayor parte de la energiacutea para el muacutesculo esqueleacutetico proviene de la oxidacioacuten de aacutecidos
grasos Durante la contraccioacuten muscular la energiacutea es provista inicialmente por ATP y fosfocreatina
contenidos en el muacutesculo y luego por carbohidratos y liacutepidos y en menor grado por aminoaacutecidos
Alteraciones en alguna de estas viacuteas generadoras de energiacutea a nivel muscular dan origen a las
miopatiacuteas metaboacutelicas
Aparte del sustrato energeacutetico la contraccioacuten muscular oacuteptima requiere de la presencia de iones
siendo los maacutes importantes el calcio sodio potasio y cloro Alteraciones en la concentracioacuten de estos
iones o en sus canales ioacutenicos son causa de siacutentomas constituyendo las llamadas ldquocanalopatiacuteasrdquo
Las miopatiacuteas metaboacutelicas se manifiestan por tres siacutendromes cliacutenicos siacutentomas permanentes
(debilidad muscular progresiva) siacutentomas episoacutedicos o de disfuncioacuten muscular intermitente o
siacutendromes en que coexisten ambos tipos de siacutentomas Pueden clasificarse en primarias (Trastornos del
metabolismo del glicoacutegeno del metabolismo de los liacutepidos y mitocondriopatiacuteas y trastornos de canales
ioacutenicos) y secundarias (endocrinas por drogas infecciosas y asociadas a trastornos sisteacutemicos y
enfermedades carenciales)
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL GLICOacuteGENO
Los trastornos del metabolismo del glicoacutegeno son causados por defectos enzimaacuteticos en la
degradacioacuten del glicoacutegeno y su acumulacioacuten en hiacutegado muacutesculo o en forma generalizada seguacuten la
localizacioacuten de la enzima deficiente Las glicogenosis que afectan el muacutesculo se presentan
cliacutenicamente como hipotoniacutea y debilidad muscular o intolerancia al ejercicio con mialgias calambres o
mioglobinuria
Las glicogenosis maacutes frecuentes en la infancia son
1 GLICOGENOSIS TIPO II DEacuteFICIT DE MALTASA ACIDA
33
Es la forma maacutes grave de glicogenosis y su forma claacutesica la enfermedad de Pompe se inicia en el
recieacuten nacido y se manifiesta por severa hipotoniacutea y debilidad muscular generalizada macroglosia
hepatomegalia cardiomegalia masiva compromiso respiratorio e insuficiencia cardiacuteaca que llevan a
fallecimiento antes de los 2 antildeos de edad La biopsia muscular muestra una miopatiacutea vacuolar PAS-
positiva con distorsioacuten del patroacuten miofibrilar normal La herencia es autosoacutemica recesiva y el gen ha
sido localizado en el cromosoma 17q23-q25
2 GLICOGENOSIS TIPO V DEFICIENCIA DE FOSFORILASA
La glicogenosis tipo V o enfermedad de Mc Ardle se manifiesta con calambres desencadenados por el
ejercicio generalmente en edad preescolar La biopsia muestra ausencia de fosforilasa muscular y
exceso de glicoacutegeno con tincioacuten de PAS y microscopiacutea electroacutenica
3 GLICOGENOSIS TIPO VII DEFICIENCIA DE FOSFOFRUCTOKINASA
La cliacutenica es ideacutentica a la enfermedad de Mc Ardle sin embargo hay casos atiacutepicos con debilidad
congeacutenita contracturas retardo mental y opacidades corneales
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LOS LIacutePIDOS
Los defectos en la oxidacioacuten de aacutecidos grasos pueden manifestarse como descompensacioacuten
metaboacutelica aguda con relacioacuten al ayuno compromiso croacutenico en tejidos dependientes de oxidacioacuten de
aacutecidos grasos episodios recurrentes de hipoglicemia hipocetoacutesica o alteraciones en la cantidad de
carnitina total o esterificada
TRASTORNOS DEL SISTEMA DE LA CARNITINA
Los sistemas enzimaacuteticos relacionados a la L-carnitina permiten la transferencia de los aacutecidos grasos
de cadena larga desde el citoplasma a la matriz mitocondrial para su beta-oxidacioacuten
Se pueden dividir en
deficiencias primaria (muscular renal sisteacutemica) y secundaria de carnitina
deficiencia de Carnitina-palmitoyl - transferasa (CPT) I y II
deficiencia de Carnitina-acylcarnitina translocasa
DEFICIENCIA PRIMARIA DE CARNITINA Se produce una disminucioacuten de oxidacioacuten de aacutecidos grasos con
aumento en la formacioacuten de trigliceacuteridos Se presenta en una forma miopaacutetica con hipotoniacutea y
debilidad proximal de inicio entre el primer antildeo y la segunda deacutecada de vida de progresioacuten lenta con
cardiomiopatiacutea e insuficiencia cardiaca congestiva La forma sisteacutemica puede iniciarse en la lactancia
con fatigabilidad voacutemitos dolor abdominal y compromiso pondoestatural Cursa con episodios de
hipoglicemia no cetoacutesica y encefalopatiacutea episoacutedica El muacutesculo presenta depoacutesito de liacutepidos por
acumulacioacuten de trigliceacuteridos Se trata con glucosa intravenosa dieta pobre en grasas L-carnitina y
evitacioacuten de ayuno
DEFICIENCIA DE CARNITINA - PALMITOYLTRANSFERASA II (CPT II )
La deficiencia CPT II es el trastorno del metabolismo lipiacutedico maacutes frecuente en el muacutesculo Existen 2
formas una maacutes comuacuten benigna o muscular claacutesica (de inicio tardiacuteo) y una forma grave infantil con
compromiso hepaacutetico y cardiacuteaco
34
DEFICIENCIA DE CPT I
La deficiencia de CPT I similar a la deficiencia de CPT II en su forma infantil cursa con episodios
caracterizados por encefalopatiacutea hepatomegalia grasa acidosis tubular renal proximal yo distal
hipoglicemia hipocetoacutesica hiperamonemia leve aumento de transaminasas y aacutecidos grasos libres sin
debilidad muscular ni cardiomiopatiacutea
DEFICIENCIA DE CARNITINA ACILCARNITINA TRANSLOCASA (CACT)
Se presenta con convulsiones apnea y bradicardia del recieacuten nacido probablemente desencadenado
por ayuno evolucionando posteriormente con hipotoniacutea debilidad muscular y hepatomegalia
TRASTORNOS MITOCONDRIALES
Las alteraciones del metabolismo mitocondrial afectan especialmente tejidos con alta demanda
energeacutetica manifestaacutendose con siacutentomas de compromiso neuromuscular aislado o multisisteacutemico
(sistema nervioso central cardiacuteaco renal endocrino digestivo visual auditivo etc) en un mismo
individuo o en una misma familia
Existen siacutendromes con compromiso muscular predominante como la deficiencia de citocromo C Oxidasa
(COX) el S de Kearns Sayre y cuadros donde los signos de disfuncioacuten de SNC toman preponderancia
sobre los problemas musculares
Las combinaciones de siacutentomas configuran diversos siacutendromes denominados en base a los siacutentomas maacutes
prominentes y entre ellos destacan
1) Epilepsia Miocloacutenica con Fibras Rojas Rasgadas (MERRF)
Causado generalmente por mutacioacuten A8344G en el ADNmt se presenta a cualquier edad con
epilepsia miocloacutenica ataxia y miopatiacutea con presencia de una alteracioacuten caracteriacutestica en la
biopsia muscular como son las fibras rojas rasgadas (FRR) Se asocia habitualmente a demencia
neuropatiacutea perifeacuterica miopatiacutea atrofia oacuteptica sordera y disfuncioacuten tubular renal
2) MELAS (Encefalomiopatiacutea Mitocondrial con Acidosis Laacutectica y episodios tipo Accidentes
Vasculares Cerebrales) Se caracteriza por episodios tipo accidente cerebrovascular
generalmente en joacutevenes con acidosis laacutectica al menos durante el episodio asociado a veces a
miopatiacutea demencia o ambas En 80 de los casos el anaacutelisis geneacutetico en sangre confirma una
mutacioacuten del nucleoacutetido 3243 del RNA de transferencia con cambio de A por G (MELAS A3243G)
y en el 20 restante otras mutaciones
3) Oftalmoplejia externa progresiva croacutenica (CPEO)
Se caracteriza por ptosis palpebral y oftalmoparesia simeacutetrica de inicio insidioso asociada a
miopatiacutea proximal de curso lento y progresivo La oftalmoparesia es generalmente conjugada
especialmente de mirada vertical aunque puede haber diplopia transitoria
El teacutermino CPEO ndashplusrdquo alude a cuadros que presentan compromiso de otros tejidos aparte
de la musculatura extraocular
4) Siacutendrome de Kearns-Sayre (SKS)
Causado por deleciones del ADNmt se manifiesta por oftalmoplejia externa progresiva
retinopatiacutea pigmentaria de inicio antes de los 20 antildeos compromiso cerebeloso bloqueos de
35
conduccioacuten cardiacuteaca (manifestados por siacutencope paro e insuficiencia cardiaca) e
hiperproteinorraquia (gt100 mgdL) Otras manifestaciones asociadas son retraso puberal talla
baja diabetes mellitus e hipoparatiroidismo En las neuroimaacutegenes pueden encontrarse
hipodensidades o calcificaciones en los ganglios de la base Los defectos de la conduccioacuten son
causa de muerte frecuente por lo que su diagnoacutestico es indicacioacuten de marcapaso
5) Neuropatiacutea Oacuteptica Hereditaria de Leber (LHON)
Puede manifestarse por disminucioacuten o peacuterdida de agudeza visual uni o bilateral de inicio entre los
20 y 30 antildeos en asociacioacuten variable con muacuteltiples otros siacutentomas temblor ataxia compromiso
cordonal posterior corticoespinal yo medular neuropatiacutea perifeacuterica distoniacutea sordera
deformidades esqueleacuteticas y encefalopatiacutea infantil El fenotipo variacutea seguacuten sexo y tipo de
mutacioacuten
5) Neuropatiacutea Ataxiay Retinitis Pigmentosa (NARP)
Se manifiesta por neuropatiacutea sensitiva retinitis pigmentosa ataxia cerebelosa y compromiso de
sistema nervioso central variable con retraso del desarrollo epilepsia yo demencia
6) Sindrome de Wolfram (DIDMOAD)
Manifestado por la asociacioacuten de diabetes insiacutepida diabetes mellitus insulino dependiente
atrofia oacuteptica y sordera
7) Sindrome Mioneurogastrointestinal (MNGIE) o tambieacuten conocido como POLIP por la asociacioacuten
de polineuropatiacutea oftalmoplejia leucoencefalopatiacutea y pseudo obstruccioacuten intestinal con diarreas
croacutenicas recurrentes Se han detectado en estos pacientes deleciones muacuteltiples del ADNmt y en el
anaacutelisis enzimaacutetico defectos del complejo I yo IV de la cadena respiratoria mitocondrial
8) Sindrome de Leigh o Encefalopatiacutea Necrotizante Subaguda
Se presenta en la infancia con regresioacuten del desarrollo psicomotor ataxia oftalmoplejia atrofia
oacuteptica nistagmus distoniacutea piramidalismo y anomaliacuteas respiratorias Se asocia a
hiperintensidades bilaterales de los ganglios basales cerebelo y troncoencefaacutelico en T2 en
resonancia magneacutetica Este cuadro puede ser causado por deficiencias en distintas enzimas y por
alteraciones geneacuteticas tanto en ADN nuclear como mitocondrial
Desde el punto de vista bioquiacutemico se han descrito diferentes manifestaciones asociadas a la deficiencia
de complejos enzimaacuteticos de la cadena respiratoria
1) ALTERACIONES DE LA CADENA RESPIRATORIA
a DEFICIENCIA DE COMPLEJO I puede presentarse mediante tres formas cliacutenicas una de ellas
de inicio neonatal con acidosis laacutectica hipotoniacutea debilidad cardiomiopatiacutea e insuficiencia
cardiopulmonar
b DEFICIENCIA DE COMPLEJO III una de sus formas de presentacioacuten es una encefalomiopatiacutea
con compromiso multisisteacutemico de inicio precoz con acidosis laacutectica e hipotoniacutea severa
generalizada
36
c DEFICIENCIA DE COMPLEJO IV CITOCROMO C OXIDASA (COX) Se manifiesta por hipotoniacutea
grave e insuficiencia respiratoria en periacuteodo de recieacuten nacido o lactancia precoz Se han
descrito formas benigna y fatal La deficiencia de COX se asocia al Siacutendrome de Leigh
2) DELECIONES MULTIPLES DE ADN MITOCONDRIAL (ADNMT)
Es un trastorno de la sentildealizacioacuten intergenoacutemica entre el ADN nuclear y el mitocondrial Se
caracteriza por una oftalmoplejia externa croacutenica progresiva intolerancia al ejercicio debilidad de
musculatura respiratoria y extremidades cataratas sordera endocrinopatiacuteas ataxia y muerte
precoz aunque deleciones parciales son compatibles con un curso maacutes benigno Cursa con
acidosis laacutectica y fibras rojas raiacutedas en la biopsia muscular
TRASTORNOS DE LOS CANALES IOacuteNICOS (CANALOPATIacuteAS)
Son causados por alteraciones en los canales de membranas celulares que regulan el paso de iones
Habitualmente se inician en la infancia aunque algunos tipos especiacuteficos como la Miotoniacutea Congeacutenita
de Thomsen y la Miotoniacutea Respondedora a Acetazolamida pueden ser evidentes en el recieacuten nacido
con blefaroespasmo tras el llanto o estornudo y dificultad para tragar liacutequidos friacuteos El diagnoacutestico se
basa en la presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (EMG) y el estudio de los padres
ya que ambos cuadros son de herencia dominante La Miotoniacutea Congeacutenita de Becker es un cuadro
similar pero de herencia recesiva
El tratamiento se basa en faacutermacos que reducen el aumento de excitabilidad de la membrana De las
muacuteltiples drogas probadas la Mexiletina es la droga de eleccioacuten y la Miotonia respondedora a
acetazolamida responde espectacularmente a eacuteste faacutermaco
PARAMIOTONIA CONGEacuteNITA (Enfermedad de Von Eulenburg)
Se caracteriza por miotoniacutea paradojal que aumenta con el ejercicio continuo Los siacutentomas se
presentan desde el nacimiento aunque las crisis de debilidad aparecen habitualmente cerca de la
adolescencia La electromiografiacutea muestra descargas miotoacutenicas auacuten a temperaturas normales
CONCLUSIONES
Aunque auacuten no existe un tratamiento curativo el conocimiento desarrollado en las uacuteltimas deacutecadas
sobre las enfermedades neuromusculares ha significado mejoras sustanciales en la vida de las
personas afectadas y es la base en la que actualmente se fundamentan practicas cliacutenicas y protocolos
de investigacioacuten que abordan una amplia base de enfoques que prometen terapias mas especificas en
estos cuadros
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21
marcada atrofia muscular y ocasionalmente con escaso compromiso de muacutesculos oculares Los
anticolinesteraacutesicos pueden agravar el cuadro En adultos es posible encontrar anticuerpos anti
muacutesculo estriado marcadores de Timoma
CONDICIONES ASOCIADAS
La hiperplasia del timo puede identificarse mediante tomografiacutea axial computada o resonancia
nuclear magneacutetica de mediastino La patologiacutea del timo muestra infiltrados linfociticos centros
germitativos y ceacutelulas mioides mostrando depoacutesitos de complemento A diferencia de los adultos en
los nintildeos no se describe la asociacioacuten con timoma El hipertiroidismo o hipotiroidismo puede
asociarse y agravar la Miastenia por lo que la funcioacuten tiroidea debe ser evaluada en forma perioacutedica
Infrecuentemente pueden asociarse otras enfermedades autoinmunes y asma Se ha descrito una alta
incidencia de crisis epileacutepticas por razones no aclaradas
Tratamiento Faacutermacos anticolinesteraacutesicos (neostigmina piridostigmina) e inmunomodulares o
inmunosupresores como esteroides azatioprina ciclofosfamida ciclosporina tacrolimo y mofetil
micofenolato y gammaglobulina endovenosa
La dosis oral recomendada de piridostigmina es de 7 mg Kgdiacutea o neostigmina 2 mg Kg diacutea dividida
en 5 a 7 dosis La dosis parenteral es de 130 la dosis oral
PLASMAFEacuteRESIS
La plasmafeacuteresis consiste en reemplazar de 1-15 veces el volumen de plasma con solucioacuten salina
albuacutemina o fraccioacuten de la proteiacutena plasmaacutetica a fin de reducir los tiacutetulos de Ac antiRAch seacutericos En los
pacientes con crisis miasteacutenicas estaacute indicada la plasmafeacuteresis seguida por gamma globulina
intravenosa En los nintildeos pequentildeos se prefiere gamaglobulina por su facilidad de administracioacuten Se
ha desarrollado una teacutecnica maacutes sofisticada para eliminar los Ac antiRAch empleando meacutetodos de
inmunoabsorcioacuten
TIMECTOMIacuteA
La timectomiacutea estaacute indicada en pacientes con alrededor de un antildeo de tratamiento con
anticolinesteraacutesicos y esteroides y en pacientes con crisis miasteacutenicas frecuentes con tiacutetulos elevados
de Ac antiRAch La viacuteas quiruacutergicas son trans-cervical trans-esternal y mediante toracotomiacutea lateral
con remocioacuten del timo bajo visioacuten toracospcoacutepica La eficacia no ha sido comparada con las otras dos
teacutecnicas La remisioacuten total ocurre entre el 35 y 65 de los pacientes post puacuteberes al cabo de los 3 antildeos
y asciende hasta el 85 al teacutermino de los 5 antildeos El resto de los pacientes presentan remisioacuten parcial
con disminucioacuten de siacutentomas y la mayoriacutea pueden ser manejados solamente con anticolinesteraacutesicos
Miastenia Neonatal Transitoria Ocurre en el 10 a 15 de hijos de madres miasteacutenicas por paso
transplacentario de Ac antiRAch o de inmunocitos La gravedad del cuadro en el recieacuten nacido no
siempre se correlaciona con la intensidad de los siacutentomas en la madre pudiendo presentarse en
madres en remisioacuten Debe sospecharse frente al antecedente de enfermedad materna en un recieacuten
22
nacido con llanto deacutebil ptosis disfagia o debilidad generalizada El tratamiento consiste en la
administracioacuten de anticolinesteraacutesicos viacutea oral o intramuscular
BOTULISMO INFANTIL La toxina botuliacutenica se une en forma irreversible a una subunidad de la
vesiacutecula presinaacuteptica (sinaptobrevina) impidiendo la liberacioacuten de acetilcolina En el lactante la toxina
es producida en el intestino colonizado por Clostridium Botulinum a partir de la ingestioacuten de miel
contaminada El cuadro cliacutenico se caracteriza por debilidad descendente progresiva precedido por
constipacioacuten y dificultad para la alimentacioacuten Al examen destaca paraacutelisis flaacuteccida arrefleacutectica con
compromiso bulbar y midriasis pupilar La confirmacioacuten diagnoacutestica es con el cultivo del
microorganismo en deposiciones aunque el estudio de estimulacioacuten repetitiva a alta frecuencia
permite un diagnoacutestico maacutes precoz El tratamiento requiere uso de ventilacioacuten asistida antibioacuteticos y
antitoxina por un periacuteodo de varias semanas
ENFERMEDADES DEL MUacuteSCULO
DISTROFIAS MUSCULARES
Las distrofias musculares son enfermedades hereditarias caracterizadas por debilidad muscular
progresiva debido a degeneracioacuten muscular Constituyen un grupo heterogeacuteneo de trastornos
causados por alteraciones en diferentes genes cuya identificacioacuten y la de sus productos ha permitido
categorizarlas y hacer maacutes preciso el diagnoacutestico
Caracteriacutesticas como la edad de inicio distribucioacuten de la debilidad velocidad de progresioacuten patroacuten de
herencia y compromiso de otros sistemas permiten una aproximacioacuten al diagnostico para dirigir el
estudio
La historia de la miologiacutea moderna se inicia con la identificacioacuten del gen de la distrofia muscular de
Duchenne el primer ejemplo de geneacutetica reversa que llevo a la identificacioacuten de la distrofina y
posteriormente muacuteltiples proteiacutenas de la membrana de la matriz extracelular y de la membrana del
nuacutecleo como responsables de las distintas formas de distrofia muscular
Los sistemas de clasificacioacuten actuales aun diferencian las distrofias musculares de acuerdo a las
formas cliacutenicas tradicionales y al patroacuten hereditario pero se ha incorporado la ubicacioacuten del gen
defectuoso y el producto anormal de eacuteste (ver en httpneuromuscularwustledu)
Pueden dividirse en dos grandes grupos Distrofinopatiacuteas (alteracioacuten de la proteiacutena distrofina) y
distrofias musculares no distrofinopaacuteticas (compromiso de otras proteiacutenas musculares)
DISTROFIAS MUSCULARES EN LA EDAD PEDIAacuteTRICA
DISTROFINOPATIacuteAS
Son de herencia ligada al cromosoma X en forma recesiva Esta entidad incluye en la actualidad no
soacutelo los cuadros claacutesicos de distrofia muscular de Duchenne y de Becker sino tambieacuten otros fenotipos
maacutes leves o outliers
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE Y BECKER
23
La Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) es una de las afecciones neuromusculares maacutes frecuente y
graves en la infancia Su nombre se debe a la descripcioacuten realizada por Guillaume Amand Duchenne
(1806-1875) Corresponde a una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X heredada en un 70 de
los casos El gen mutado en los pacientes con DMD y DMB se localiza en el brazo corto del
cromosoma X en la banda Xp219 consta de 2300 kb y 79 exones se transcribe en un ARNm de
aproximadamente 14 kb que codifica para una proteiacutena de 427 kD y 3685 aminoaacutecidos llamada
distrofina La distrofina estaacute localizada bajo la membrana celular de las fibras del muacutesculo cardiacuteaco y
esqueleacutetico y constituye un 0002 del total de las proteiacutenas del muacutesculo Funciona como una
proteiacutena que une el citoesqueleto con la matriz extracelular y se asocia al complejo glicoproteiacutena
estabiliza al complejo y evita su degradacioacuten
La mayoriacutea de las mutaciones identificadas son deleciones (65 en DMD y 85 en DMB) y
duplicaciones en el gen (6 a 10) El resto corresponde a mutaciones puntuales pequentildeas
inserciones o deleciones Las teacutecnicas maacutes utilizadas en el anaacutelisis geneacutetico incluyen PCR (polimerase
chain reaction reaccioacuten de polimerasa en cadena) y anaacutelisis de Southern Blot La PCR multiplex de 18
exones puede detectar hasta el 98 de las deleciones Estas mutaciones dan origen a una proteiacutena
truncada que es raacutepidamente degradada con la consiguiente alteracioacuten de todo el complejo de
proteiacutenas asociado a ella La base molecular de las diferencias entre la DMD y DMB se relaciona a la
disrupcioacuten (en la DMD) o preservacioacuten (en DMB) del marco de lectura de los aminoaacutecidos La
cantidad y calidad de la distrofina variacutea en los distintos fenotipos En la distrofia muscular de
Duchenne existe ausencia praacutecticamente completa de la distrofina (menos del 3) En la DM de
Becker la distrofina es de peso molecular anormal (habitualmente de menor tamantildeo) y en menor
cantidad de lo normal Los pacientes con niveles de distrofina entre 3 y 15 desarrollan un fenotipo
intermedio
Se estima una prevalencia para la DMD de 1 en 3500 (29 per 10000) recieacuten nacidos hombres y para
la distrofia Becker de 1 en 18518 (05 per 10000)
Caracteriacutesticas cliacutenicas
A pesar de que la histologiacutea y el laboratorio muestran alteraciones desde el nacimiento el diagnoacutestico
se realiza en promedio a los 5 a 7 antildeos cuando la debilidad y la alteracioacuten de la marcha se hacen
evidentes La debilidad es predominantemente proximal afectando primero cintura peacutelvica y
extremidades inferiores y posteriormente cintura escapular extremidades superiores Se manifiesta
por torpeza en la marcha dificultad para subir escaleras para correr y caiacutedas frecuentes La debilidad
muscular es progresiva con peacuterdida de la marcha antes de los 13 antildeos
Al examen fiacutesico destaca hipertrofia de las pantorrillas y frecuentemente de vasto lateral de
cuaacutedriceps gluacuteteos infraespinoso y deltoides La debilidad y contractura de flexores de caderas y del
tendoacuten de Aquiles originan una hiperlordosis lumbar compensatoria marcha basculante o anadina y
arreflexia o hiporreflexia de predominio proximal Presentan dificultad para pararse del suelo
ocupando la maniobra conocida como Signo de Gowers en que el nintildeo se levanta apoyando las
manos en las rodillas hasta llegar a la posicioacuten erecta El curso natural es siempre de un deterioro
progresivo de la fuerza muscular y peacuterdida de la marcha antes de los 13 antildeos Este deterioro puede
adelantarse a consecuencia de enfermedades intercurrentes o intervenciones quiruacutergicas con reposo
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prolongado Las contracturas y escoliosis representan las principales complicaciones La mayoriacutea de
los pacientes fallece hacia los 20 antildeos a causa de insuficiencia respiratoria o infecciones pulmonares
El compromiso de muacutesculo liso se manifiesta por trastornos gastrointestinales dilatacioacuten gaacutestrica
aguda y retardo en el vaciamiento gaacutestrico
Compromiso Sistema Nervioso Central
La ocurrencia frecuente de deacuteficits de habla y desarrollo del lenguaje memoria verbal a corto plazo y
procesamiento fonoloacutegico asiacute como retrasos cognitivos y trastornos especiacuteficos del aprendizaje estaacuten
bien documentados Existe ademaacutes riesgo aumentado de trastornos del comportamiento incluyendo
oposicionismo trastorno de deacuteficit de atencioacuten trastorno obsesivo compulsivo y trastornos del
espectro autista
Estimaciones de la prevalencia de retardo mental en nintildeos con DMD fluctuacutean entre 20 hasta un
50 en algunos estudios Dos isoformas de la Distrofina Dp71 y Dp140 se han implicado en el
retardo mental en nintildeos con DMD pero no todos los nintildeos afectados tienen deleciones detectables en
estas regiones del gen
Compromiso Cardiaco
La miocardiopatiacutea dilatada es de inicio precoz en DMD Se ha descrito en el 25 de nintildeos a los 6 antildeos
de edad y en el 59 a los 10 antildeos Praacutecticamente todos los adultos presentan miocardiopatiacutea
significativa aunque se reconoce como la causa de muerte en soacutelo el 20 El tratamiento con
corticoides tiene un efecto protector para la aparicioacuten de disfuncioacuten ventricular Estudios realizados
sugieren que el uso precoz de bloqueadores de receptores de angiotensina II o inhibidores de la
enzima convertidora de angiotensina tendriacutea un efecto protector en este grupo de pacientes
No hay correlacioacuten entre gravedad de la debilidad y miocardiopatiacutea por lo que la funcioacuten cardiaca
debe ser evaluada perioacutedicamente mediante ecografiacutea para detectar alteraciones sub cliacutenicas de la
contractibilidad y relajacioacuten del muacutesculo Se recomienda un ecocardiograma y ECG en el momento del
diagnoacutestico cada 2 antildeos hasta los diez antildeos de edad y anualmente despueacutes de los diez antildeos
Compromiso Osteoarticular
Aproximadamente un 21 de los nintildeos presentan fracturas relacionadas a caiacutedas frecuentes y a
osteoporosis propia de la falta de movilidad y agravada por el tratamiento corticoesteroidal Las maacutes
frecuentes son a nivel de columna vertebral habitualmente asintomaacuteticas
La debilidad de los muacutesculos intercostales y diafragma conduce a escoliosis progresiva que se hace
evidente cuando el nintildeo ha perdido la marcha y que es de manejo quiruacutergico
Compromiso Respiratorio
La debilidad afecta la funcioacuten pulmonar provocando hipoventilacioacuten alteraciones en el intercambio
gaseoso y en la actividad mucociliar provocando hipercapnia especialmente nocturna con trastornos
del suentildeo y malestar y somnolencia durante el diacutea Se ha demostrado que la ventilacioacuten no invasiva es
efectiva en el manejo de los siacutentomas y aumenta la sobrevida
DIAGNOacuteSTICO
El diagnoacutestico se basa en la historia cliacutenica y el examen fiacutesico siendo importante la historia familiar de
individuos afectados en la liacutenea materna
25
El examen maacutes utilizado es la medicioacuten de niveles de Creatinkinasa seacuterica habitualmente
aumentados en maacutes de 10 veces los valores normales Otras enzimas con valores aumentados
incluyen la Aldosa LDH y transaminasas
La biopsia muscular muestra degeneracioacuten de fibras musculares con reemplazo por tejido conectivo y
el estudio con inmunomarcacioacuten con anticuerpos anti-distrofina confirma la ausencia de la proteiacutena
distrofina El estudio geneacutetico realizado mediante teacutecnica de PCR detecta un 70 de las mutaciones
Hacer un diagnoacutestico precoz tiene implicancias para el paciente y para su familia ya que 60-70 de las
madres son portadoras de la mutacioacuten
TRATAMIENTO
El tratamiento comuacuten a la mayoriacutea de las distrofias musculares tiene por objetivo mejorar la calidad
de vida prevenir complicaciones y mantener la deambulacioacuten autoacutenoma el mayor tiempo posible Se
basa principalmente en mantener vida activa enfatizando posturas adecuadas y prevencioacuten de
contracturas y evitar sobrepeso y reposo prolongado Es importante mantener escolaridad con las
adaptaciones curriculares necesarias La terapia fiacutesica se dirige a preservar la fuerza muscular y
prevenir contracturas capacitando a los padres para la realizacioacuten de ejercicios de elongacioacuten
diariamente e indicando uso nocturno de oacutertesis tibio-peroneas para prevenir el equinovaro y oacutertesis
isquio-pie para mantener la marcha seguacuten requerimiento Entrenamiento en fuerza o programas de
ejercicio aeroacutebico pueden mejorar la funcioacuten muscular y cardiorespiratoria y evitar la atrofia por
desuso sin embargo el ejercicio excesivo puede causar progresioacuten maacutes raacutepida de la enfermedad
El tratamiento quiruacutergico incluye tenotomiacuteas para correccioacuten de contracturas (debe ser evaluado
cuidadosamente por riesgo de deterioro asociado a reposo y posibilidad de hipertermia maligna) y
correccioacuten quiruacutergica de escoliosis La ventilacioacuten asistida no invasiva nocturna o permanente en
pacientes con hipoventilacioacuten sintomaacutetica mejora la calidad de vida y aumenta la supervivencia
Los corticoesteroides son hasta el momento el uacutenico tratamiento que modifica la evolucioacuten natural de
la enfermedad aumentando el tiempo de marcha autoacutenoma dos antildeos en promedio y con efecto
positivo en funcioacuten pulmonar y cardiaca Los corticoesteroides maacutes utilizados son la prednisona y el
deflazacort No existe consenso sobre la edad de inicio y o de suspensioacuten del tratamiento o el
esquema a emplear La Academia Americana de Neurologiacutea basada en estudios controlados
randomizados recomienda 075 mgkgdiacutea de prednisona o 09 mgkg diacutea de deflazacort similares
en su efectividad El esquema intermitente 10 diacuteas con y 10 diacuteas sin tratamiento no ha sido estudiado
adecuadamente
El rol de la suplementacioacuten de calcio y vitamina D es auacuten controversial Se recomienda adecuar la
dieta y exposicioacuten al sol para mejor aporte de Calcio y vitamina D y suplementar esta uacuteltima si la
concentracioacuten seacuterica cae bajo 20 nglt No hay evidencia que apoye el uso profilaacutectico de
bifosfonatos pero si estaacuten indicados en presencia de fractura vertebral
Actualmente existen protocolos de investigacioacuten que apuntan a la modificacioacuten de la expresioacuten geacutenica
pre-ARNm en los transcritos anormales producto de la mutacioacuten en el gen DMD Las dos estrategias
representativas de este enfoque son la lsquoomisioacuten o salto del exoacutenrsquo (exon skipping) y la lsquoomisioacuten o
translectura del codoacuten de parorsquo (stop codon read through) o la modulacioacuten farmacoloacutegica de otros
genes que influyen en el fenotipo distroacutefico como la utrofina o la miostatina
ESCOLARIDAD
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Un aspecto frecuentemente considerado erroacuteneamente de baja prioridad es la insercioacuten escolar de los
nintildeos Es importante mantener escolaridad con las adaptaciones curriculares y apoyo psicoloacutegico
necesarios de acuerdo al perfil cognitivo y siacutentomas asociados y tratamiento de trastornos del
aprendizaje El Trastorno por Deacuteficit de Atencioacuten con o sin hiperactividad es muy frecuente y requiere
tratamiento ambiental y farmacoloacutegico apropiado
DISTROFIA MUSCULAR DE BECKER
La edad de inicio de los siacutentomas es entre los cinco y los quince antildeos con una edad promedio de 12
antildeos El compromiso cliacutenico es menor con afectacioacuten cardiacuteaca y cognitiva no tan comunes o tan
graves como en distrofia de Duchenne La escoliosis es infrecuente y las contracturas habitualmente
se reducen soacutelo al tendoacuten de Aquiles Los pacientes con distrofia de Becker mantienen la marcha maacutes
allaacute de los 16 antildeos y hasta la edad adulta El fallecimiento es secundario a insuficiencia respiratoria o
miocardiopatiacutea entre los 30 y 60 antildeos con un promedio a los 40 antildeos El espectro incluye pacientes
con estudios geneacutetico moleculares o de distrofina positivos y con inicio de los siacutentomas despueacutes de los
40 antildeos estos pacientes se clasifican como DMB benigna
El patroacuten de compromiso muscular es similar a la DMD con compromiso inicial de cintura peacutelvica y
cuaacutedriceps e hipertrofia de pantorrillas El compromiso de miembros superiores es maacutes tardiacuteo
alrededor de los 30 antildeos Aproximadamente el 25 de casos se presentan con dolor o calambres de
las pantorrillas durante el ejercicio El valor de CK estaacute muy aumentado El diagnostico diferencial es
con las distrofias de las cinturas en los casos sin historia familiar
Otras formas de presentacioacuten de las Distrofinopatiacuteas incluyen miocardiopatiacutea dilatada mialgias y
calambres con el ejercicio miopatiacutea aislada del cuaacutedriceps y portadoras sintomaacuteticas de distrofia
muscular de Duchenne y Becker Las portadoras de DMD pueden tener miocardiopatiacutea dilatada o
alteraciones cardiacuteaca subcliacutenicas
DISTROFIAS NO DISTROFINOPAacuteTICAS
DISTROFIAS DE CINTURAS
Son un grupo extenso de enfermedades que comparten la presencia de debilidad proximal en cintura
escapular yo peacutelvica de caraacutecter progresivo pero con cliacutenica muy variable aunque habitualmente la
musculatura facial y bulbar estaacuten preservadas La prevalencia es de 2100000 habitantes afectando a
hombres y mujeres La mayoriacutea son autosoacutemicas recesivas aunque tambieacuten hay descritas autosoacutemicas
dominantes (LGMD1) En general estas enfermedades afectan proteiacutenas estructurales de la ceacutelula
muscular que anclan el aparato contraacutectil al sarcolema de la ceacutelula y eacuteste con la matriz extracelular El
fallo de este sistema provoca que la ceacutelula sea sensible al estreacutes mecaacutenico durante la contraccioacuten
muscular y lleva a su ruptura Sin embargo en la LGMD tipo 2A la mutacioacuten afecta a una proteasa
citoplasmaacutetica denominada calpaiacutena La peacuterdida de fuerza muscular se inicia a edades muy variables
en los distintos cuadros desde los 3 hasta los 40 antildeos Algunas se acompantildean de miocardiopatiacutea y
habitualmente las cifras de CK estaacuten elevadas Existen formas graves que han sido agrupadas bajo el
nombre de ldquodistrofia muscular autosoacutemica recesiva de la infanciardquo (DMAR) que aun siendo
geneacuteticamente heterogeacuteneas no difieren fenotiacutepicamente Tienen cliacutenica semejante a la DMD pero
ambos sexos estaacuten afectados con gravedad y curso variable incluso en una misma familia Se inician
precozmente en la infancia perdiendo la marcha alrededor de los 10 antildeos La pseudohipertrofia de
pantorrillas es frecuente el desarrollo cognitivo es normal y fallecen hacia los 20 antildeos La CPK estaacute
27
aumentada 10 a 50 veces la biopsia muestra signos distroacuteficos inespeciacuteficos y el diagnoacutestico se
establece en la actualidad mediante determinacioacuten de algunas de las proteiacutenas asociadas a distrofina
especialmente componentes del complejo sarcoglicano por lo que estas formas son llamadas
ldquosarcoglicanopatiacuteasrdquo
DISTROFIA FACIO ESCAPULO HUMERAL O ENFERMEDAD DE LANDOUZY ndashDEJERINE
La forma claacutesica se hereda en forma autosoacutemica dominante y el gen ha sido mapeado a 4q35 Su
presentacioacuten es extremadamente variable en su severidad y edad de inicio
La forma infantil con frecuencia esporaacutedica se inicia en los primeros antildeos y es raacutepidamente
progresiva con gran debilidad facial e inexpresividad La debilidad que puede ser asimeacutetrica
progresivamente compromete la cintura escapular y posteriormente pelviana con hiperlordosis
lumbar y desviacuteo anterior de la pelvis En ocasiones se asocia a epilepsia retardo mental e hipoacusia
DISTROFIA DE EMERY DREYFUSS
Se caracteriza cliacutenicamente por atrofia muscular y debilidad en una distribucioacuten escaacutepulo-peroneal
Generalmente se inicia en los brazos con debilidad del biacuteceps y triacuteceps con preservacioacuten relativa de
los muacutesculos deltoides que evoluciona posteriormente con debilidad distal de extremidades
inferiores Contracturas a nivel de codos y tendones de Aquiles con marcha en puntas de pies o
ocurren precozmente seguidas por contracturas de la columna vertebral con espina riacutegida La
miocardiopatiacutea es muy frecuente presentaacutendose con bloqueo auriculoventricular que puede llevar
muerte suacutebita en aproximadamente el 50 de los individuos afectados generalmente en la adultez
temprana
Existen dos formas geneacuteticas La maacutes frecuente es la recesiva ligada al cromosoma X relacionada a
una mutacioacuten en el gen de la proteiacutena de la membrana nuclear Emerina en Xq28 y una forma
autosoacutemica habitualmente dominante asociada a mutaciones en el cromosoma 1q21 que codifica
para Lamina AC constituyente fundamental de la lamina nuclear
DISTROFIAS MUSCULARES CONGEacuteNITAS
Es un grupo heterogeacuteneo de enfermedades caracterizadas por hipotoniacutea debilidad muscular y
contracturas presentes desde el nacimiento o de aparicioacuten dentro del primer antildeo de vida asociados a
cambios distroacuteficos en la biopsia muscular Se excluyen otras miopatiacuteas congeacutenitas del recieacuten nacido
como tambieacuten la distrofia miotoacutenica congeacutenita La creatinkinasa puede estar normal o elevada y la
electromiografiacutea es miopaacutetica Existe una forma claacutesica y otras asociadas a alteraciones oculares
(corneales cataratas displasias retinianas) y malformaciones cerebrales como los siacutendromes de
Walker-Warburg y Muacutesculo ndash oacuteculo ndash cerebro y la DMC de Fukuyama de alta prevalencia en Japoacuten
que se asocia a alteraciones tipo paquigiria y polimicrogiria Las formas con deacuteficit de laminina alfa-2
(merosina) proteiacutena constituyente de la matriz extracelular seriacutean maacutes severas y puede asociarse
alteracioacuten difusa de la sustancia blanca cerebral
El conocimiento en geneacutetica y biologiacutea molecular de las DMCs han progresado raacutepidamente siendo la
clasificacioacuten continuamente actualizada accesible en httpwwwmusclegenetableorg Las DMC mas
frecuentes se resumen en la TABLA 14
TABLA 14 TIPOS MAS COMUNES DE DMC
1 Alteraciones en el complejo distrofinaglicoproteiacutenas ndash matiz extracelular
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- DMC con deficiencia del merosina (tipo 1A )
2 Alteraciones del colaacutegeno VI
- Tipo Ullrich y miopatiacutea de Bethlem
3 Alteraciones de la glicosilacioacuten de alfa-distroglicanos
- DMC fukuyama
- ldquoMuacutesculo-ojo-cerebrordquo
- Siacutendrome del Walker-Warburg
- Tipo 1C
- Tipo 1D
4 Deficiencia de alfa 7 integrina
5 Sin relacioacuten con complejo distrofinaglicoproteiacutenas ndash matiz extracelular
- DMC con columna vertebral riacutegida
- CMD1B
- CMD con deficiencia de lamina AC
El pronoacutestico en todas estas formas es pobre con fallecimiento en la infancia o adolescencia
DISTROFIA MIOTOacuteNICA
Se conocen dos tipos de DM La distrofia miotoacutenica tipo 1 (DM1) o enfermedad de Steinert y la
distrofia miotoacutenica tipo 2 (DM2) denominada PROMM o miopatiacutea proximal miotoacutenica de rara
ocurrencia en la nintildeez
DISTROFIA MIOTOacuteNICA DE STEINERT
Es la maacutes frecuente de las distrofias musculares en el adulto con una prevalencia estimada de 24 a
55 por 100000 habitantes Constituye un trastorno multisisteacutemico heredado en forma autosoacutemica
dominante causado por la expansioacuten anormal de un triplete inestable de bases formado por Citosina
Timina y Guanina (CTG) en la regioacuten 3rsquo no traducida del gen DMPK que codifica una proteinkinasa
que se expresa en el muacutesculo esqueleacutetico (miotonina proteinkinasa) El gen estaacute localizado en el
cromosoma 19q13
El nuacutemero de repeticiones es de 5 a 37 en individuos normales de 50 a 70 en pacientes levemente
afectados y maacutes de 2000 en severamente afectados Individuos con expansiones entre 38 y 49 se
consideran portadores asintomaacuteticos de una premutacioacuten pero los alelos DMPK con maacutes de 37 CTG
repetidos son inestables y se pueden expandir en longitud durante la meiosis y mitosis determinando
mosaicismo somaacutetico y el fenoacutemeno de ldquoanticipacioacutenrdquo en que se produce un aumento de la
severidad cliacutenica en los miembros afectados en generaciones sucesivas
Existe evidencia que el pre-mARN transcripto del gen DMPK forma inclusiones en el nuacutecleo y es
directamente toacutexico provocando un empalme (splicing) anormal de transcripciones de ARNm de otros
genes por compromiso dos familias de proteiacutenas empalmadoras de ARN especiacuteficas a CUG CUGBP1
(CUG binding protein 1) y MNBL (Muscleblind) explicando la afectacioacuten de otros sistemas Se ha
demostrado empalme (splicing) aberrante de Receptor de insulina Canal de Cloro CLCN1 Troponina
cardiaca RYR1 (receptor de rianodina) MTMR1 (myotubularin-related1) SERCA
(sarcoplasmicendoplasmic reticulum Ca2+-ATPase) probablemente asociados al compromiso
muscular receptor N-metil-d-aspartato (NMDAR1) y proteiacutenas Tau y APP (proteiacutena precursora
amiloide) al compromiso del sistema nervioso central
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CARACTERIacuteSTICAS CLIacuteNICAS
La distrofia miotoacutenica de Steinert se caracteriza por miotoniacutea (dificultad en la relajacioacuten del muacutesculo
luego de su contraccioacuten) y debilidad muscular predominantemente distal cervical y facial La miotoniacutea
puede evidenciarse por la contraccioacuten vigorosa o percutiendo muacutesculos del antebrazo eminencia
tenar o lengua Se asocia a compromiso del muacutesculo liso del sistema nervioso central y endocrino
ojo hueso piel aparato respiratorio sistema inmune y hematopoyeacutetico Los nintildeos tienen con
frecuencia dificultades de aprendizaje y atencioacuten trastornos del lenguaje y encopresis En el adulto se
advierten signos como calvicie cataratas trastornos de la conduccioacuten cardiaca hipogonadismo
hipersomnia trastornos de personalidad y bajo coeficiente intelectual En el estudio diagnoacutestico
destaca presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (no siempre detectables en el nintildeo
pequentildeo) y cambios miopaacuteticos con atrofia de fibras tipo I masas sarcoplaacutesmicas y fibras en anillo en
la biopsia muscular la que ha sido reemplazada por el estudio geneacutetico molecular buscando la
expansioacuten anormal del triplete inestable CTG
DISTROFIA MIOTOacuteNICA CONGEacuteNITA
Praacutecticamente siempre transmitida por la madre dos tercios de las madres afectadas tienen siacutentomas
miacutenimos o ausentes y generalmente no han sido diagnosticadas Se manifiesta en el recieacuten nacido por
hipotoniacutea global insuficiencia respiratoria y trastorno de alimentacioacuten o alteraciones ortopeacutedicas
como pie Bot y al examen destaca diplejia facial con boca en V invertida y debilidad generalizada La
EMG generalmente no muestra descargas miotoacutenicas y la biopsia es inespeciacutefica Es frecuente la
presencia de macrocefalia con ventriacuteculomegalia no hipertensiva El diagnoacutestico se establece sobre la
base de la cliacutenica del nintildeo y examen cliacutenico y electrofisioloacutegico de la madre y al estudio geneacutetico
molecular La gran mayoriacutea evoluciona con retardo mental moderado a severo deacuteficit atencional
escoliosis La hipotoniacutea debilidad y compromiso respiratorio mejoran con el desarrollo pero sin una
recuperacioacuten completa La miotoniacutea se hace manifiesta despueacutes de los 6 antildeos
TRATAMIENTO
Se basa en medidas generales comunes a miopatiacuteas y medidas maacutes especiacuteficas relacionadas a la
sintomatologiacutea presente
La expectativa de vida en DM1 es de 53 antildeos la mayoriacutea fallece de compromiso cardiorrespiratorio
taquiarritmias y bloqueos de conduccioacuten cardiacuteaca pueden ser responsables de hasta 30 de los
fallecimientos algunos de las cuales pueden prevenirse con la insercioacuten temprana de marcapasos o
desfibriladores Se recomienda evaluacioacuten cardioloacutegica anual auacuten en pacientes asintomaacuteticos
La presencia de fatiga y somnolencia excesiva requieren un estudio de suentildeo que permite definir la
necesidad de asistencia ventilatoria no invasiva nocturna Si los siacutentomas persisten o el estudio de
suentildeo es normal se pueden utilizar estimulantes de CNS (modafinilo anfetamina o metilfenidato)
Pese a que la incidencia de diabetes probablemente no es mayor en DM1 que en poblacioacuten general es
frecuente la intolerancia a la glucosa
Los siacutentomas gastrointestinales disfagia diarrea o constipacioacuten y encopresis requieren manejo de
dieta y teacutecnicas de alimentacioacuten
En los nintildeos es necesario hacer intervencioacuten escolar para lograr integrarlos a educacioacuten regular
MIOTONIacuteA
Las principales drogas sometidas a ensayos cliacutenicos para la miotoniacutea son bloqueadores de canales de
sodio (mexiletina fenitoiacutena procainmida) antidepresivos triciacuteclicos benzodiacepinas antagonistas
del calcio taurina y prednisolona y han sido objeto de una revisioacuten Cochrane La mayoriacutea de los
30
pacientes no estaacuten limitados por la miotoniacutea y rechazan el uso de medicamentos potencialmente
arritmogeacutenicos
TERAPIA GEacuteNICA
Los avances en la comprensioacuten de los mecanismos moleculares implicados en la distrofia miotoacutenica
han conducido a nuevos enfoques para tratamientos maacutes concretos y eficaces El desarrollo de
tratamientos moleculares especiacuteficos ha logrado gran eacutexito in vitro y en modelos animales
MIOPATIacuteAS CONGEacuteNITAS
Las miopatiacuteas congeacutenitas (MC) son un grupo de enfermedades neuromusculares frecuentemente
hereditarias y geneacuteticamente heterogeacuteneas que se presentan comuacutenmente en la infancia con
hipotoniacutea y debilidad muscular Son en general poco o lentamente progresivas y presentan
alteraciones morfoloacutegicas estructurales en la biopsia muscular que son caracteriacutesticas si no
patognomoacutenicas Estas alteraciones se asocian en un nuacutemero importante de casos a predominio de
fibras tipo I yo a hipotrofia de eacutestas Este grupo de enfermedades ha sido reconocido y caracterizado
gracias a la aplicacioacuten de teacutecnicas enzimohistoquiacutemicas y microscopiacutea electroacutenica conocieacutendose en la
actualidad maacutes de 40 de estos trastornos algunos de ellos muy infrecuentes cuya identidad es auacuten
controversial No obstante su inicio generalmente precoz y curso no progresivo existen formas de
inicio tardiacuteo por ejemplo en la miopatiacutea nemaliacutenica y curso raacutepidamente fatal como en formas de
miopatiacutea nemaliacutenica yo miotubular
Desde el punto de vista cliacutenico a la hipotoniacutea y debilidad muscular generalizada se asocian dificultades
en la succioacuten llanto deacutebil complicaciones respiratorias y retraso en el desarrollo motor Es
caracteriacutestica la debilidad de muacutesculos faciales y extraoculares ptosis palpebral dismorfias aspecto
marfanoide paladar ojival deformidades esqueleacuteticas contracturas luxacioacuten congeacutenita de cadera
compromiso cardiacuteaco mialgias sindrome de espina riacutegida e hipertermia maligna No existen
caracteriacutesticas cliacutenicas especiacuteficas de cada MC si bien hay algunos elementos que se asocian maacutes
frecuentemente a algunos de estos cuadros Por ejemplo el compromiso extraocular es maacutes frecuente
en la miopatiacutea miotubular la insuficiencia respiratoria en la nemaliacutenica y la luxacioacuten de cadera y
contracturas en la enfermedad del Foco Central (Central Core)
Los reflejos osteotendiacuteneos estaacuten disminuidos o ausentes la creatinfosfokinasa (CPK) es normal o
levemente aumentada y la electromiografiacutea muestra un patroacuten miopaacutetico inespeciacutefico
La biopsia muscular es esencial para el diagnoacutestico y debe ser efectuada con teacutecnicas histoquiacutemicas y
microscopiacutea electroacutenica
El pronoacutestico es en general benigno una vez que superan la etapa precoz de dificultades respiratorias y
alimentacioacuten
Existe gran heterogeneidad fenotiacutepica incluso dentro de una misma familia asiacute hay familiares
afectados sin siacutentomas significativos en los que el examen cliacutenico revela alteraciones leves y la biopsia
muestra hallazgos caracteriacutesticos
MIOPATIacuteA NEMALIacuteNICA
Su nombre deriva del griego ldquonemardquo que significa hilo dado que la caracteriacutestica central en la biopsia
es la presencia de hilos o bastoncitos en posicioacuten subsarcolemal o central en la fibra muscular La
alteracioacuten geneacutetica se ha localizado en el cromosoma 1q21-q23 heredaacutendose generalmente en forma
autosoacutemica dominante con penetrancia variable
Puede presentarse como forma neonatal grave con debilidad generalizada artrogriposis compromiso
de bulbar trastorno de alimentacioacuten insuficiencia respiratoria y bronconeumonias recurrentes que
31
pueden causar la muerte dentro del primer antildeo de vida Una segunda forma maacutes leve se presenta en
el lactante con retraso en la adquisicioacuten de hitos motores debilidad de predominio proximal facies
miopaacutetica paladar ojival cifosis displasia de caderas o pie cavo Se han descrito ademaacutes formas
intermedias y de inicio en el adulto con compromiso cardiaco prominente que probablemente
corresponde a una entidad separada Se han identificado varios genes involucrados en la MN El gen
TPM3 en Cr1q21 que codifica la alfa tropomiosina y es responsable de la forma autosoacutemica
dominante NEB en 2q2122 que codifica la nebulina y se relaciona con las formas recesivas claacutesicas
ACTA1 que codifica la alfa actina TPM2 la beta tropomiosiona y TNNT1 la troponina T
MIOPATIacuteA DEL FOCO CENTRAL (Central Core)
Se caracteriza por la presencia en los sarcoacutemeros de fibras de tipo 1 de zonas (cores) que no se tintildeen
con tinciones oxidativas (NADH SDH y COX) predominantemente centrales pero ocasionalmente
pueden ser exceacutentricas en ubicacioacuten y extenderse a lo largo del eje de las fibras musculares a traveacutes
de varios sarcoacutemeros
Se hereda habitualmente en forma autosoacutemica dominante El gen principal asociado con este
trastorno es el gen del receptor de rianodina (RYR1) en el cromosoma 19q13 que tambieacuten estaacute
vinculado a hipertermia maligna (HM) Tanto HM como enfermedad del foco central son trastornos de
canales de liberacioacuten de calcio y los pacientes tienen riesgo de HM porque hay mutaciones que
causan ambos fenotipos
Se presenta con retraso motor hipotoniacutea y debilidad en el lactante o preescolar No hay compromiso
bulbar ni facial y tampoco atrofia muscular Se asocian alteraciones esqueleacuteticas como pie cavo
escoliosis luxacioacuten de cadera y contracturas en extremidades La susceptibilidad especial de estos
pacientes a hipertermia maligna debe tenerse en cuenta cuando deben ser sometidos a
intervenciones quiruacutergicas
MIOPATIacuteA CENTRONUCLEAR O MIOTUBULAR
La miopatiacutea Centronuclear (MCN) comprende un grupo de miopatiacuteas congeacutenitas definidas
patoloacutegicamente por la presencia de nuacutecleos centrales en una alta proporcioacuten de fibras musculares
Las caracteriacutesticas cliacutenicas y antecedentes geneacuteticos son heterogeacuteneos Existe una forma ligada al
cromosoma X (OMIM 310400) una autosoacutemica recesiva (255200 OMIM) y formas autosoacutemicas
dominantes (160150 OMIM) El teacutermino miopatiacutea miotubular fue usado previamente debido a las
similitudes morfoloacutegicas con miotubos fetales sin embargo en la actualidad este teacutermino se reserva
para la forma de inicio neonatal grave asociada a antecedentes de polihidroamnios y disminucioacuten de
movimientos fetales con debilidad severa y compromiso de muacutesculos respiratorios que lleva a
fallecimiento en un nuacutemero importante de casos La EMG y CPK pueden ser normales El diagnostico
diferencial maacutes importante es con la Distrofia Miotoacutenica Congeacutenita
La MNC recesiva y dominante se caracteriza por desarrollo motor retrasado cara fina y alargada con
ptosis y oftalmoparesia facies miopaacutetica debilidad de predominio proximal y de flexores de cuello y
frecuentemente deformidades de los pies
MIOPATIacuteA POR DESPROPORCIOacuteN CONGEacuteNITA DE TIPOS DE FIBRAS (DCTF)
La DCTF es una miopatiacutea no progresiva generalmente de herencia autosoacutemica recesiva que se
manifiesta por hipotoniacutea congeacutenita y debilidad muscular de intensidad variable Aunque infrecuente
32
puede presentarse en forma grave con insuficiencia respiratoria y muerte precoz Puede existir
compromiso facial generalmente leve artrogriposis y luxacioacuten congeacutenita de cadera
Se describe claacutesicamente que estos pacientes mejoran con la edad lo que se ha atribuido a hipertrofia
ldquocompensatoriardquo de las fibras tipo 2 La caracteriacutestica histoloacutegica que define esta miopatiacutea es el
predominio de fibras tipo I y la diferencia desproporcionada (mayor al 45) de tamantildeo entre las
fibras de tipo I y las de tipo II
Estos hallazgos patoloacutegicos se han descrito asociados a otras enfermedades neuromusculares y
tambieacuten por lesiones del sistema nervioso central lo que hace discutible su validez como entidad
nosoloacutegica
OTRAS MIOPATIacuteAS CONGEacuteNITAS
Basaacutendose en la histoquiacutemica y microscopiacutea electroacutenica se han identificado una serie de otras MC cuyo
diagnoacutestico es esencialmente histopatoloacutegico
Otras miopatiacuteas de menor frecuencia son miopatiacuteas de focos muacuteltiples (multicore) miopatiacutea de
agregados tubulares de cuerpos de huellas dactilares de cuerpos esferoides de cuerpos reductores
sarcotubular por lisis miofibrilar relacionadas a desmina etc constituyendo en la actualidad maacutes de
40 tipos que auacuten estaacuten en investigacioacuten y son motivo de controversia
MIOPATIacuteAS METABOacuteLICAS
En reposo la mayor parte de la energiacutea para el muacutesculo esqueleacutetico proviene de la oxidacioacuten de aacutecidos
grasos Durante la contraccioacuten muscular la energiacutea es provista inicialmente por ATP y fosfocreatina
contenidos en el muacutesculo y luego por carbohidratos y liacutepidos y en menor grado por aminoaacutecidos
Alteraciones en alguna de estas viacuteas generadoras de energiacutea a nivel muscular dan origen a las
miopatiacuteas metaboacutelicas
Aparte del sustrato energeacutetico la contraccioacuten muscular oacuteptima requiere de la presencia de iones
siendo los maacutes importantes el calcio sodio potasio y cloro Alteraciones en la concentracioacuten de estos
iones o en sus canales ioacutenicos son causa de siacutentomas constituyendo las llamadas ldquocanalopatiacuteasrdquo
Las miopatiacuteas metaboacutelicas se manifiestan por tres siacutendromes cliacutenicos siacutentomas permanentes
(debilidad muscular progresiva) siacutentomas episoacutedicos o de disfuncioacuten muscular intermitente o
siacutendromes en que coexisten ambos tipos de siacutentomas Pueden clasificarse en primarias (Trastornos del
metabolismo del glicoacutegeno del metabolismo de los liacutepidos y mitocondriopatiacuteas y trastornos de canales
ioacutenicos) y secundarias (endocrinas por drogas infecciosas y asociadas a trastornos sisteacutemicos y
enfermedades carenciales)
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL GLICOacuteGENO
Los trastornos del metabolismo del glicoacutegeno son causados por defectos enzimaacuteticos en la
degradacioacuten del glicoacutegeno y su acumulacioacuten en hiacutegado muacutesculo o en forma generalizada seguacuten la
localizacioacuten de la enzima deficiente Las glicogenosis que afectan el muacutesculo se presentan
cliacutenicamente como hipotoniacutea y debilidad muscular o intolerancia al ejercicio con mialgias calambres o
mioglobinuria
Las glicogenosis maacutes frecuentes en la infancia son
1 GLICOGENOSIS TIPO II DEacuteFICIT DE MALTASA ACIDA
33
Es la forma maacutes grave de glicogenosis y su forma claacutesica la enfermedad de Pompe se inicia en el
recieacuten nacido y se manifiesta por severa hipotoniacutea y debilidad muscular generalizada macroglosia
hepatomegalia cardiomegalia masiva compromiso respiratorio e insuficiencia cardiacuteaca que llevan a
fallecimiento antes de los 2 antildeos de edad La biopsia muscular muestra una miopatiacutea vacuolar PAS-
positiva con distorsioacuten del patroacuten miofibrilar normal La herencia es autosoacutemica recesiva y el gen ha
sido localizado en el cromosoma 17q23-q25
2 GLICOGENOSIS TIPO V DEFICIENCIA DE FOSFORILASA
La glicogenosis tipo V o enfermedad de Mc Ardle se manifiesta con calambres desencadenados por el
ejercicio generalmente en edad preescolar La biopsia muestra ausencia de fosforilasa muscular y
exceso de glicoacutegeno con tincioacuten de PAS y microscopiacutea electroacutenica
3 GLICOGENOSIS TIPO VII DEFICIENCIA DE FOSFOFRUCTOKINASA
La cliacutenica es ideacutentica a la enfermedad de Mc Ardle sin embargo hay casos atiacutepicos con debilidad
congeacutenita contracturas retardo mental y opacidades corneales
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LOS LIacutePIDOS
Los defectos en la oxidacioacuten de aacutecidos grasos pueden manifestarse como descompensacioacuten
metaboacutelica aguda con relacioacuten al ayuno compromiso croacutenico en tejidos dependientes de oxidacioacuten de
aacutecidos grasos episodios recurrentes de hipoglicemia hipocetoacutesica o alteraciones en la cantidad de
carnitina total o esterificada
TRASTORNOS DEL SISTEMA DE LA CARNITINA
Los sistemas enzimaacuteticos relacionados a la L-carnitina permiten la transferencia de los aacutecidos grasos
de cadena larga desde el citoplasma a la matriz mitocondrial para su beta-oxidacioacuten
Se pueden dividir en
deficiencias primaria (muscular renal sisteacutemica) y secundaria de carnitina
deficiencia de Carnitina-palmitoyl - transferasa (CPT) I y II
deficiencia de Carnitina-acylcarnitina translocasa
DEFICIENCIA PRIMARIA DE CARNITINA Se produce una disminucioacuten de oxidacioacuten de aacutecidos grasos con
aumento en la formacioacuten de trigliceacuteridos Se presenta en una forma miopaacutetica con hipotoniacutea y
debilidad proximal de inicio entre el primer antildeo y la segunda deacutecada de vida de progresioacuten lenta con
cardiomiopatiacutea e insuficiencia cardiaca congestiva La forma sisteacutemica puede iniciarse en la lactancia
con fatigabilidad voacutemitos dolor abdominal y compromiso pondoestatural Cursa con episodios de
hipoglicemia no cetoacutesica y encefalopatiacutea episoacutedica El muacutesculo presenta depoacutesito de liacutepidos por
acumulacioacuten de trigliceacuteridos Se trata con glucosa intravenosa dieta pobre en grasas L-carnitina y
evitacioacuten de ayuno
DEFICIENCIA DE CARNITINA - PALMITOYLTRANSFERASA II (CPT II )
La deficiencia CPT II es el trastorno del metabolismo lipiacutedico maacutes frecuente en el muacutesculo Existen 2
formas una maacutes comuacuten benigna o muscular claacutesica (de inicio tardiacuteo) y una forma grave infantil con
compromiso hepaacutetico y cardiacuteaco
34
DEFICIENCIA DE CPT I
La deficiencia de CPT I similar a la deficiencia de CPT II en su forma infantil cursa con episodios
caracterizados por encefalopatiacutea hepatomegalia grasa acidosis tubular renal proximal yo distal
hipoglicemia hipocetoacutesica hiperamonemia leve aumento de transaminasas y aacutecidos grasos libres sin
debilidad muscular ni cardiomiopatiacutea
DEFICIENCIA DE CARNITINA ACILCARNITINA TRANSLOCASA (CACT)
Se presenta con convulsiones apnea y bradicardia del recieacuten nacido probablemente desencadenado
por ayuno evolucionando posteriormente con hipotoniacutea debilidad muscular y hepatomegalia
TRASTORNOS MITOCONDRIALES
Las alteraciones del metabolismo mitocondrial afectan especialmente tejidos con alta demanda
energeacutetica manifestaacutendose con siacutentomas de compromiso neuromuscular aislado o multisisteacutemico
(sistema nervioso central cardiacuteaco renal endocrino digestivo visual auditivo etc) en un mismo
individuo o en una misma familia
Existen siacutendromes con compromiso muscular predominante como la deficiencia de citocromo C Oxidasa
(COX) el S de Kearns Sayre y cuadros donde los signos de disfuncioacuten de SNC toman preponderancia
sobre los problemas musculares
Las combinaciones de siacutentomas configuran diversos siacutendromes denominados en base a los siacutentomas maacutes
prominentes y entre ellos destacan
1) Epilepsia Miocloacutenica con Fibras Rojas Rasgadas (MERRF)
Causado generalmente por mutacioacuten A8344G en el ADNmt se presenta a cualquier edad con
epilepsia miocloacutenica ataxia y miopatiacutea con presencia de una alteracioacuten caracteriacutestica en la
biopsia muscular como son las fibras rojas rasgadas (FRR) Se asocia habitualmente a demencia
neuropatiacutea perifeacuterica miopatiacutea atrofia oacuteptica sordera y disfuncioacuten tubular renal
2) MELAS (Encefalomiopatiacutea Mitocondrial con Acidosis Laacutectica y episodios tipo Accidentes
Vasculares Cerebrales) Se caracteriza por episodios tipo accidente cerebrovascular
generalmente en joacutevenes con acidosis laacutectica al menos durante el episodio asociado a veces a
miopatiacutea demencia o ambas En 80 de los casos el anaacutelisis geneacutetico en sangre confirma una
mutacioacuten del nucleoacutetido 3243 del RNA de transferencia con cambio de A por G (MELAS A3243G)
y en el 20 restante otras mutaciones
3) Oftalmoplejia externa progresiva croacutenica (CPEO)
Se caracteriza por ptosis palpebral y oftalmoparesia simeacutetrica de inicio insidioso asociada a
miopatiacutea proximal de curso lento y progresivo La oftalmoparesia es generalmente conjugada
especialmente de mirada vertical aunque puede haber diplopia transitoria
El teacutermino CPEO ndashplusrdquo alude a cuadros que presentan compromiso de otros tejidos aparte
de la musculatura extraocular
4) Siacutendrome de Kearns-Sayre (SKS)
Causado por deleciones del ADNmt se manifiesta por oftalmoplejia externa progresiva
retinopatiacutea pigmentaria de inicio antes de los 20 antildeos compromiso cerebeloso bloqueos de
35
conduccioacuten cardiacuteaca (manifestados por siacutencope paro e insuficiencia cardiaca) e
hiperproteinorraquia (gt100 mgdL) Otras manifestaciones asociadas son retraso puberal talla
baja diabetes mellitus e hipoparatiroidismo En las neuroimaacutegenes pueden encontrarse
hipodensidades o calcificaciones en los ganglios de la base Los defectos de la conduccioacuten son
causa de muerte frecuente por lo que su diagnoacutestico es indicacioacuten de marcapaso
5) Neuropatiacutea Oacuteptica Hereditaria de Leber (LHON)
Puede manifestarse por disminucioacuten o peacuterdida de agudeza visual uni o bilateral de inicio entre los
20 y 30 antildeos en asociacioacuten variable con muacuteltiples otros siacutentomas temblor ataxia compromiso
cordonal posterior corticoespinal yo medular neuropatiacutea perifeacuterica distoniacutea sordera
deformidades esqueleacuteticas y encefalopatiacutea infantil El fenotipo variacutea seguacuten sexo y tipo de
mutacioacuten
5) Neuropatiacutea Ataxiay Retinitis Pigmentosa (NARP)
Se manifiesta por neuropatiacutea sensitiva retinitis pigmentosa ataxia cerebelosa y compromiso de
sistema nervioso central variable con retraso del desarrollo epilepsia yo demencia
6) Sindrome de Wolfram (DIDMOAD)
Manifestado por la asociacioacuten de diabetes insiacutepida diabetes mellitus insulino dependiente
atrofia oacuteptica y sordera
7) Sindrome Mioneurogastrointestinal (MNGIE) o tambieacuten conocido como POLIP por la asociacioacuten
de polineuropatiacutea oftalmoplejia leucoencefalopatiacutea y pseudo obstruccioacuten intestinal con diarreas
croacutenicas recurrentes Se han detectado en estos pacientes deleciones muacuteltiples del ADNmt y en el
anaacutelisis enzimaacutetico defectos del complejo I yo IV de la cadena respiratoria mitocondrial
8) Sindrome de Leigh o Encefalopatiacutea Necrotizante Subaguda
Se presenta en la infancia con regresioacuten del desarrollo psicomotor ataxia oftalmoplejia atrofia
oacuteptica nistagmus distoniacutea piramidalismo y anomaliacuteas respiratorias Se asocia a
hiperintensidades bilaterales de los ganglios basales cerebelo y troncoencefaacutelico en T2 en
resonancia magneacutetica Este cuadro puede ser causado por deficiencias en distintas enzimas y por
alteraciones geneacuteticas tanto en ADN nuclear como mitocondrial
Desde el punto de vista bioquiacutemico se han descrito diferentes manifestaciones asociadas a la deficiencia
de complejos enzimaacuteticos de la cadena respiratoria
1) ALTERACIONES DE LA CADENA RESPIRATORIA
a DEFICIENCIA DE COMPLEJO I puede presentarse mediante tres formas cliacutenicas una de ellas
de inicio neonatal con acidosis laacutectica hipotoniacutea debilidad cardiomiopatiacutea e insuficiencia
cardiopulmonar
b DEFICIENCIA DE COMPLEJO III una de sus formas de presentacioacuten es una encefalomiopatiacutea
con compromiso multisisteacutemico de inicio precoz con acidosis laacutectica e hipotoniacutea severa
generalizada
36
c DEFICIENCIA DE COMPLEJO IV CITOCROMO C OXIDASA (COX) Se manifiesta por hipotoniacutea
grave e insuficiencia respiratoria en periacuteodo de recieacuten nacido o lactancia precoz Se han
descrito formas benigna y fatal La deficiencia de COX se asocia al Siacutendrome de Leigh
2) DELECIONES MULTIPLES DE ADN MITOCONDRIAL (ADNMT)
Es un trastorno de la sentildealizacioacuten intergenoacutemica entre el ADN nuclear y el mitocondrial Se
caracteriza por una oftalmoplejia externa croacutenica progresiva intolerancia al ejercicio debilidad de
musculatura respiratoria y extremidades cataratas sordera endocrinopatiacuteas ataxia y muerte
precoz aunque deleciones parciales son compatibles con un curso maacutes benigno Cursa con
acidosis laacutectica y fibras rojas raiacutedas en la biopsia muscular
TRASTORNOS DE LOS CANALES IOacuteNICOS (CANALOPATIacuteAS)
Son causados por alteraciones en los canales de membranas celulares que regulan el paso de iones
Habitualmente se inician en la infancia aunque algunos tipos especiacuteficos como la Miotoniacutea Congeacutenita
de Thomsen y la Miotoniacutea Respondedora a Acetazolamida pueden ser evidentes en el recieacuten nacido
con blefaroespasmo tras el llanto o estornudo y dificultad para tragar liacutequidos friacuteos El diagnoacutestico se
basa en la presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (EMG) y el estudio de los padres
ya que ambos cuadros son de herencia dominante La Miotoniacutea Congeacutenita de Becker es un cuadro
similar pero de herencia recesiva
El tratamiento se basa en faacutermacos que reducen el aumento de excitabilidad de la membrana De las
muacuteltiples drogas probadas la Mexiletina es la droga de eleccioacuten y la Miotonia respondedora a
acetazolamida responde espectacularmente a eacuteste faacutermaco
PARAMIOTONIA CONGEacuteNITA (Enfermedad de Von Eulenburg)
Se caracteriza por miotoniacutea paradojal que aumenta con el ejercicio continuo Los siacutentomas se
presentan desde el nacimiento aunque las crisis de debilidad aparecen habitualmente cerca de la
adolescencia La electromiografiacutea muestra descargas miotoacutenicas auacuten a temperaturas normales
CONCLUSIONES
Aunque auacuten no existe un tratamiento curativo el conocimiento desarrollado en las uacuteltimas deacutecadas
sobre las enfermedades neuromusculares ha significado mejoras sustanciales en la vida de las
personas afectadas y es la base en la que actualmente se fundamentan practicas cliacutenicas y protocolos
de investigacioacuten que abordan una amplia base de enfoques que prometen terapias mas especificas en
estos cuadros
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22
nacido con llanto deacutebil ptosis disfagia o debilidad generalizada El tratamiento consiste en la
administracioacuten de anticolinesteraacutesicos viacutea oral o intramuscular
BOTULISMO INFANTIL La toxina botuliacutenica se une en forma irreversible a una subunidad de la
vesiacutecula presinaacuteptica (sinaptobrevina) impidiendo la liberacioacuten de acetilcolina En el lactante la toxina
es producida en el intestino colonizado por Clostridium Botulinum a partir de la ingestioacuten de miel
contaminada El cuadro cliacutenico se caracteriza por debilidad descendente progresiva precedido por
constipacioacuten y dificultad para la alimentacioacuten Al examen destaca paraacutelisis flaacuteccida arrefleacutectica con
compromiso bulbar y midriasis pupilar La confirmacioacuten diagnoacutestica es con el cultivo del
microorganismo en deposiciones aunque el estudio de estimulacioacuten repetitiva a alta frecuencia
permite un diagnoacutestico maacutes precoz El tratamiento requiere uso de ventilacioacuten asistida antibioacuteticos y
antitoxina por un periacuteodo de varias semanas
ENFERMEDADES DEL MUacuteSCULO
DISTROFIAS MUSCULARES
Las distrofias musculares son enfermedades hereditarias caracterizadas por debilidad muscular
progresiva debido a degeneracioacuten muscular Constituyen un grupo heterogeacuteneo de trastornos
causados por alteraciones en diferentes genes cuya identificacioacuten y la de sus productos ha permitido
categorizarlas y hacer maacutes preciso el diagnoacutestico
Caracteriacutesticas como la edad de inicio distribucioacuten de la debilidad velocidad de progresioacuten patroacuten de
herencia y compromiso de otros sistemas permiten una aproximacioacuten al diagnostico para dirigir el
estudio
La historia de la miologiacutea moderna se inicia con la identificacioacuten del gen de la distrofia muscular de
Duchenne el primer ejemplo de geneacutetica reversa que llevo a la identificacioacuten de la distrofina y
posteriormente muacuteltiples proteiacutenas de la membrana de la matriz extracelular y de la membrana del
nuacutecleo como responsables de las distintas formas de distrofia muscular
Los sistemas de clasificacioacuten actuales aun diferencian las distrofias musculares de acuerdo a las
formas cliacutenicas tradicionales y al patroacuten hereditario pero se ha incorporado la ubicacioacuten del gen
defectuoso y el producto anormal de eacuteste (ver en httpneuromuscularwustledu)
Pueden dividirse en dos grandes grupos Distrofinopatiacuteas (alteracioacuten de la proteiacutena distrofina) y
distrofias musculares no distrofinopaacuteticas (compromiso de otras proteiacutenas musculares)
DISTROFIAS MUSCULARES EN LA EDAD PEDIAacuteTRICA
DISTROFINOPATIacuteAS
Son de herencia ligada al cromosoma X en forma recesiva Esta entidad incluye en la actualidad no
soacutelo los cuadros claacutesicos de distrofia muscular de Duchenne y de Becker sino tambieacuten otros fenotipos
maacutes leves o outliers
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE Y BECKER
23
La Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) es una de las afecciones neuromusculares maacutes frecuente y
graves en la infancia Su nombre se debe a la descripcioacuten realizada por Guillaume Amand Duchenne
(1806-1875) Corresponde a una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X heredada en un 70 de
los casos El gen mutado en los pacientes con DMD y DMB se localiza en el brazo corto del
cromosoma X en la banda Xp219 consta de 2300 kb y 79 exones se transcribe en un ARNm de
aproximadamente 14 kb que codifica para una proteiacutena de 427 kD y 3685 aminoaacutecidos llamada
distrofina La distrofina estaacute localizada bajo la membrana celular de las fibras del muacutesculo cardiacuteaco y
esqueleacutetico y constituye un 0002 del total de las proteiacutenas del muacutesculo Funciona como una
proteiacutena que une el citoesqueleto con la matriz extracelular y se asocia al complejo glicoproteiacutena
estabiliza al complejo y evita su degradacioacuten
La mayoriacutea de las mutaciones identificadas son deleciones (65 en DMD y 85 en DMB) y
duplicaciones en el gen (6 a 10) El resto corresponde a mutaciones puntuales pequentildeas
inserciones o deleciones Las teacutecnicas maacutes utilizadas en el anaacutelisis geneacutetico incluyen PCR (polimerase
chain reaction reaccioacuten de polimerasa en cadena) y anaacutelisis de Southern Blot La PCR multiplex de 18
exones puede detectar hasta el 98 de las deleciones Estas mutaciones dan origen a una proteiacutena
truncada que es raacutepidamente degradada con la consiguiente alteracioacuten de todo el complejo de
proteiacutenas asociado a ella La base molecular de las diferencias entre la DMD y DMB se relaciona a la
disrupcioacuten (en la DMD) o preservacioacuten (en DMB) del marco de lectura de los aminoaacutecidos La
cantidad y calidad de la distrofina variacutea en los distintos fenotipos En la distrofia muscular de
Duchenne existe ausencia praacutecticamente completa de la distrofina (menos del 3) En la DM de
Becker la distrofina es de peso molecular anormal (habitualmente de menor tamantildeo) y en menor
cantidad de lo normal Los pacientes con niveles de distrofina entre 3 y 15 desarrollan un fenotipo
intermedio
Se estima una prevalencia para la DMD de 1 en 3500 (29 per 10000) recieacuten nacidos hombres y para
la distrofia Becker de 1 en 18518 (05 per 10000)
Caracteriacutesticas cliacutenicas
A pesar de que la histologiacutea y el laboratorio muestran alteraciones desde el nacimiento el diagnoacutestico
se realiza en promedio a los 5 a 7 antildeos cuando la debilidad y la alteracioacuten de la marcha se hacen
evidentes La debilidad es predominantemente proximal afectando primero cintura peacutelvica y
extremidades inferiores y posteriormente cintura escapular extremidades superiores Se manifiesta
por torpeza en la marcha dificultad para subir escaleras para correr y caiacutedas frecuentes La debilidad
muscular es progresiva con peacuterdida de la marcha antes de los 13 antildeos
Al examen fiacutesico destaca hipertrofia de las pantorrillas y frecuentemente de vasto lateral de
cuaacutedriceps gluacuteteos infraespinoso y deltoides La debilidad y contractura de flexores de caderas y del
tendoacuten de Aquiles originan una hiperlordosis lumbar compensatoria marcha basculante o anadina y
arreflexia o hiporreflexia de predominio proximal Presentan dificultad para pararse del suelo
ocupando la maniobra conocida como Signo de Gowers en que el nintildeo se levanta apoyando las
manos en las rodillas hasta llegar a la posicioacuten erecta El curso natural es siempre de un deterioro
progresivo de la fuerza muscular y peacuterdida de la marcha antes de los 13 antildeos Este deterioro puede
adelantarse a consecuencia de enfermedades intercurrentes o intervenciones quiruacutergicas con reposo
24
prolongado Las contracturas y escoliosis representan las principales complicaciones La mayoriacutea de
los pacientes fallece hacia los 20 antildeos a causa de insuficiencia respiratoria o infecciones pulmonares
El compromiso de muacutesculo liso se manifiesta por trastornos gastrointestinales dilatacioacuten gaacutestrica
aguda y retardo en el vaciamiento gaacutestrico
Compromiso Sistema Nervioso Central
La ocurrencia frecuente de deacuteficits de habla y desarrollo del lenguaje memoria verbal a corto plazo y
procesamiento fonoloacutegico asiacute como retrasos cognitivos y trastornos especiacuteficos del aprendizaje estaacuten
bien documentados Existe ademaacutes riesgo aumentado de trastornos del comportamiento incluyendo
oposicionismo trastorno de deacuteficit de atencioacuten trastorno obsesivo compulsivo y trastornos del
espectro autista
Estimaciones de la prevalencia de retardo mental en nintildeos con DMD fluctuacutean entre 20 hasta un
50 en algunos estudios Dos isoformas de la Distrofina Dp71 y Dp140 se han implicado en el
retardo mental en nintildeos con DMD pero no todos los nintildeos afectados tienen deleciones detectables en
estas regiones del gen
Compromiso Cardiaco
La miocardiopatiacutea dilatada es de inicio precoz en DMD Se ha descrito en el 25 de nintildeos a los 6 antildeos
de edad y en el 59 a los 10 antildeos Praacutecticamente todos los adultos presentan miocardiopatiacutea
significativa aunque se reconoce como la causa de muerte en soacutelo el 20 El tratamiento con
corticoides tiene un efecto protector para la aparicioacuten de disfuncioacuten ventricular Estudios realizados
sugieren que el uso precoz de bloqueadores de receptores de angiotensina II o inhibidores de la
enzima convertidora de angiotensina tendriacutea un efecto protector en este grupo de pacientes
No hay correlacioacuten entre gravedad de la debilidad y miocardiopatiacutea por lo que la funcioacuten cardiaca
debe ser evaluada perioacutedicamente mediante ecografiacutea para detectar alteraciones sub cliacutenicas de la
contractibilidad y relajacioacuten del muacutesculo Se recomienda un ecocardiograma y ECG en el momento del
diagnoacutestico cada 2 antildeos hasta los diez antildeos de edad y anualmente despueacutes de los diez antildeos
Compromiso Osteoarticular
Aproximadamente un 21 de los nintildeos presentan fracturas relacionadas a caiacutedas frecuentes y a
osteoporosis propia de la falta de movilidad y agravada por el tratamiento corticoesteroidal Las maacutes
frecuentes son a nivel de columna vertebral habitualmente asintomaacuteticas
La debilidad de los muacutesculos intercostales y diafragma conduce a escoliosis progresiva que se hace
evidente cuando el nintildeo ha perdido la marcha y que es de manejo quiruacutergico
Compromiso Respiratorio
La debilidad afecta la funcioacuten pulmonar provocando hipoventilacioacuten alteraciones en el intercambio
gaseoso y en la actividad mucociliar provocando hipercapnia especialmente nocturna con trastornos
del suentildeo y malestar y somnolencia durante el diacutea Se ha demostrado que la ventilacioacuten no invasiva es
efectiva en el manejo de los siacutentomas y aumenta la sobrevida
DIAGNOacuteSTICO
El diagnoacutestico se basa en la historia cliacutenica y el examen fiacutesico siendo importante la historia familiar de
individuos afectados en la liacutenea materna
25
El examen maacutes utilizado es la medicioacuten de niveles de Creatinkinasa seacuterica habitualmente
aumentados en maacutes de 10 veces los valores normales Otras enzimas con valores aumentados
incluyen la Aldosa LDH y transaminasas
La biopsia muscular muestra degeneracioacuten de fibras musculares con reemplazo por tejido conectivo y
el estudio con inmunomarcacioacuten con anticuerpos anti-distrofina confirma la ausencia de la proteiacutena
distrofina El estudio geneacutetico realizado mediante teacutecnica de PCR detecta un 70 de las mutaciones
Hacer un diagnoacutestico precoz tiene implicancias para el paciente y para su familia ya que 60-70 de las
madres son portadoras de la mutacioacuten
TRATAMIENTO
El tratamiento comuacuten a la mayoriacutea de las distrofias musculares tiene por objetivo mejorar la calidad
de vida prevenir complicaciones y mantener la deambulacioacuten autoacutenoma el mayor tiempo posible Se
basa principalmente en mantener vida activa enfatizando posturas adecuadas y prevencioacuten de
contracturas y evitar sobrepeso y reposo prolongado Es importante mantener escolaridad con las
adaptaciones curriculares necesarias La terapia fiacutesica se dirige a preservar la fuerza muscular y
prevenir contracturas capacitando a los padres para la realizacioacuten de ejercicios de elongacioacuten
diariamente e indicando uso nocturno de oacutertesis tibio-peroneas para prevenir el equinovaro y oacutertesis
isquio-pie para mantener la marcha seguacuten requerimiento Entrenamiento en fuerza o programas de
ejercicio aeroacutebico pueden mejorar la funcioacuten muscular y cardiorespiratoria y evitar la atrofia por
desuso sin embargo el ejercicio excesivo puede causar progresioacuten maacutes raacutepida de la enfermedad
El tratamiento quiruacutergico incluye tenotomiacuteas para correccioacuten de contracturas (debe ser evaluado
cuidadosamente por riesgo de deterioro asociado a reposo y posibilidad de hipertermia maligna) y
correccioacuten quiruacutergica de escoliosis La ventilacioacuten asistida no invasiva nocturna o permanente en
pacientes con hipoventilacioacuten sintomaacutetica mejora la calidad de vida y aumenta la supervivencia
Los corticoesteroides son hasta el momento el uacutenico tratamiento que modifica la evolucioacuten natural de
la enfermedad aumentando el tiempo de marcha autoacutenoma dos antildeos en promedio y con efecto
positivo en funcioacuten pulmonar y cardiaca Los corticoesteroides maacutes utilizados son la prednisona y el
deflazacort No existe consenso sobre la edad de inicio y o de suspensioacuten del tratamiento o el
esquema a emplear La Academia Americana de Neurologiacutea basada en estudios controlados
randomizados recomienda 075 mgkgdiacutea de prednisona o 09 mgkg diacutea de deflazacort similares
en su efectividad El esquema intermitente 10 diacuteas con y 10 diacuteas sin tratamiento no ha sido estudiado
adecuadamente
El rol de la suplementacioacuten de calcio y vitamina D es auacuten controversial Se recomienda adecuar la
dieta y exposicioacuten al sol para mejor aporte de Calcio y vitamina D y suplementar esta uacuteltima si la
concentracioacuten seacuterica cae bajo 20 nglt No hay evidencia que apoye el uso profilaacutectico de
bifosfonatos pero si estaacuten indicados en presencia de fractura vertebral
Actualmente existen protocolos de investigacioacuten que apuntan a la modificacioacuten de la expresioacuten geacutenica
pre-ARNm en los transcritos anormales producto de la mutacioacuten en el gen DMD Las dos estrategias
representativas de este enfoque son la lsquoomisioacuten o salto del exoacutenrsquo (exon skipping) y la lsquoomisioacuten o
translectura del codoacuten de parorsquo (stop codon read through) o la modulacioacuten farmacoloacutegica de otros
genes que influyen en el fenotipo distroacutefico como la utrofina o la miostatina
ESCOLARIDAD
26
Un aspecto frecuentemente considerado erroacuteneamente de baja prioridad es la insercioacuten escolar de los
nintildeos Es importante mantener escolaridad con las adaptaciones curriculares y apoyo psicoloacutegico
necesarios de acuerdo al perfil cognitivo y siacutentomas asociados y tratamiento de trastornos del
aprendizaje El Trastorno por Deacuteficit de Atencioacuten con o sin hiperactividad es muy frecuente y requiere
tratamiento ambiental y farmacoloacutegico apropiado
DISTROFIA MUSCULAR DE BECKER
La edad de inicio de los siacutentomas es entre los cinco y los quince antildeos con una edad promedio de 12
antildeos El compromiso cliacutenico es menor con afectacioacuten cardiacuteaca y cognitiva no tan comunes o tan
graves como en distrofia de Duchenne La escoliosis es infrecuente y las contracturas habitualmente
se reducen soacutelo al tendoacuten de Aquiles Los pacientes con distrofia de Becker mantienen la marcha maacutes
allaacute de los 16 antildeos y hasta la edad adulta El fallecimiento es secundario a insuficiencia respiratoria o
miocardiopatiacutea entre los 30 y 60 antildeos con un promedio a los 40 antildeos El espectro incluye pacientes
con estudios geneacutetico moleculares o de distrofina positivos y con inicio de los siacutentomas despueacutes de los
40 antildeos estos pacientes se clasifican como DMB benigna
El patroacuten de compromiso muscular es similar a la DMD con compromiso inicial de cintura peacutelvica y
cuaacutedriceps e hipertrofia de pantorrillas El compromiso de miembros superiores es maacutes tardiacuteo
alrededor de los 30 antildeos Aproximadamente el 25 de casos se presentan con dolor o calambres de
las pantorrillas durante el ejercicio El valor de CK estaacute muy aumentado El diagnostico diferencial es
con las distrofias de las cinturas en los casos sin historia familiar
Otras formas de presentacioacuten de las Distrofinopatiacuteas incluyen miocardiopatiacutea dilatada mialgias y
calambres con el ejercicio miopatiacutea aislada del cuaacutedriceps y portadoras sintomaacuteticas de distrofia
muscular de Duchenne y Becker Las portadoras de DMD pueden tener miocardiopatiacutea dilatada o
alteraciones cardiacuteaca subcliacutenicas
DISTROFIAS NO DISTROFINOPAacuteTICAS
DISTROFIAS DE CINTURAS
Son un grupo extenso de enfermedades que comparten la presencia de debilidad proximal en cintura
escapular yo peacutelvica de caraacutecter progresivo pero con cliacutenica muy variable aunque habitualmente la
musculatura facial y bulbar estaacuten preservadas La prevalencia es de 2100000 habitantes afectando a
hombres y mujeres La mayoriacutea son autosoacutemicas recesivas aunque tambieacuten hay descritas autosoacutemicas
dominantes (LGMD1) En general estas enfermedades afectan proteiacutenas estructurales de la ceacutelula
muscular que anclan el aparato contraacutectil al sarcolema de la ceacutelula y eacuteste con la matriz extracelular El
fallo de este sistema provoca que la ceacutelula sea sensible al estreacutes mecaacutenico durante la contraccioacuten
muscular y lleva a su ruptura Sin embargo en la LGMD tipo 2A la mutacioacuten afecta a una proteasa
citoplasmaacutetica denominada calpaiacutena La peacuterdida de fuerza muscular se inicia a edades muy variables
en los distintos cuadros desde los 3 hasta los 40 antildeos Algunas se acompantildean de miocardiopatiacutea y
habitualmente las cifras de CK estaacuten elevadas Existen formas graves que han sido agrupadas bajo el
nombre de ldquodistrofia muscular autosoacutemica recesiva de la infanciardquo (DMAR) que aun siendo
geneacuteticamente heterogeacuteneas no difieren fenotiacutepicamente Tienen cliacutenica semejante a la DMD pero
ambos sexos estaacuten afectados con gravedad y curso variable incluso en una misma familia Se inician
precozmente en la infancia perdiendo la marcha alrededor de los 10 antildeos La pseudohipertrofia de
pantorrillas es frecuente el desarrollo cognitivo es normal y fallecen hacia los 20 antildeos La CPK estaacute
27
aumentada 10 a 50 veces la biopsia muestra signos distroacuteficos inespeciacuteficos y el diagnoacutestico se
establece en la actualidad mediante determinacioacuten de algunas de las proteiacutenas asociadas a distrofina
especialmente componentes del complejo sarcoglicano por lo que estas formas son llamadas
ldquosarcoglicanopatiacuteasrdquo
DISTROFIA FACIO ESCAPULO HUMERAL O ENFERMEDAD DE LANDOUZY ndashDEJERINE
La forma claacutesica se hereda en forma autosoacutemica dominante y el gen ha sido mapeado a 4q35 Su
presentacioacuten es extremadamente variable en su severidad y edad de inicio
La forma infantil con frecuencia esporaacutedica se inicia en los primeros antildeos y es raacutepidamente
progresiva con gran debilidad facial e inexpresividad La debilidad que puede ser asimeacutetrica
progresivamente compromete la cintura escapular y posteriormente pelviana con hiperlordosis
lumbar y desviacuteo anterior de la pelvis En ocasiones se asocia a epilepsia retardo mental e hipoacusia
DISTROFIA DE EMERY DREYFUSS
Se caracteriza cliacutenicamente por atrofia muscular y debilidad en una distribucioacuten escaacutepulo-peroneal
Generalmente se inicia en los brazos con debilidad del biacuteceps y triacuteceps con preservacioacuten relativa de
los muacutesculos deltoides que evoluciona posteriormente con debilidad distal de extremidades
inferiores Contracturas a nivel de codos y tendones de Aquiles con marcha en puntas de pies o
ocurren precozmente seguidas por contracturas de la columna vertebral con espina riacutegida La
miocardiopatiacutea es muy frecuente presentaacutendose con bloqueo auriculoventricular que puede llevar
muerte suacutebita en aproximadamente el 50 de los individuos afectados generalmente en la adultez
temprana
Existen dos formas geneacuteticas La maacutes frecuente es la recesiva ligada al cromosoma X relacionada a
una mutacioacuten en el gen de la proteiacutena de la membrana nuclear Emerina en Xq28 y una forma
autosoacutemica habitualmente dominante asociada a mutaciones en el cromosoma 1q21 que codifica
para Lamina AC constituyente fundamental de la lamina nuclear
DISTROFIAS MUSCULARES CONGEacuteNITAS
Es un grupo heterogeacuteneo de enfermedades caracterizadas por hipotoniacutea debilidad muscular y
contracturas presentes desde el nacimiento o de aparicioacuten dentro del primer antildeo de vida asociados a
cambios distroacuteficos en la biopsia muscular Se excluyen otras miopatiacuteas congeacutenitas del recieacuten nacido
como tambieacuten la distrofia miotoacutenica congeacutenita La creatinkinasa puede estar normal o elevada y la
electromiografiacutea es miopaacutetica Existe una forma claacutesica y otras asociadas a alteraciones oculares
(corneales cataratas displasias retinianas) y malformaciones cerebrales como los siacutendromes de
Walker-Warburg y Muacutesculo ndash oacuteculo ndash cerebro y la DMC de Fukuyama de alta prevalencia en Japoacuten
que se asocia a alteraciones tipo paquigiria y polimicrogiria Las formas con deacuteficit de laminina alfa-2
(merosina) proteiacutena constituyente de la matriz extracelular seriacutean maacutes severas y puede asociarse
alteracioacuten difusa de la sustancia blanca cerebral
El conocimiento en geneacutetica y biologiacutea molecular de las DMCs han progresado raacutepidamente siendo la
clasificacioacuten continuamente actualizada accesible en httpwwwmusclegenetableorg Las DMC mas
frecuentes se resumen en la TABLA 14
TABLA 14 TIPOS MAS COMUNES DE DMC
1 Alteraciones en el complejo distrofinaglicoproteiacutenas ndash matiz extracelular
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- DMC con deficiencia del merosina (tipo 1A )
2 Alteraciones del colaacutegeno VI
- Tipo Ullrich y miopatiacutea de Bethlem
3 Alteraciones de la glicosilacioacuten de alfa-distroglicanos
- DMC fukuyama
- ldquoMuacutesculo-ojo-cerebrordquo
- Siacutendrome del Walker-Warburg
- Tipo 1C
- Tipo 1D
4 Deficiencia de alfa 7 integrina
5 Sin relacioacuten con complejo distrofinaglicoproteiacutenas ndash matiz extracelular
- DMC con columna vertebral riacutegida
- CMD1B
- CMD con deficiencia de lamina AC
El pronoacutestico en todas estas formas es pobre con fallecimiento en la infancia o adolescencia
DISTROFIA MIOTOacuteNICA
Se conocen dos tipos de DM La distrofia miotoacutenica tipo 1 (DM1) o enfermedad de Steinert y la
distrofia miotoacutenica tipo 2 (DM2) denominada PROMM o miopatiacutea proximal miotoacutenica de rara
ocurrencia en la nintildeez
DISTROFIA MIOTOacuteNICA DE STEINERT
Es la maacutes frecuente de las distrofias musculares en el adulto con una prevalencia estimada de 24 a
55 por 100000 habitantes Constituye un trastorno multisisteacutemico heredado en forma autosoacutemica
dominante causado por la expansioacuten anormal de un triplete inestable de bases formado por Citosina
Timina y Guanina (CTG) en la regioacuten 3rsquo no traducida del gen DMPK que codifica una proteinkinasa
que se expresa en el muacutesculo esqueleacutetico (miotonina proteinkinasa) El gen estaacute localizado en el
cromosoma 19q13
El nuacutemero de repeticiones es de 5 a 37 en individuos normales de 50 a 70 en pacientes levemente
afectados y maacutes de 2000 en severamente afectados Individuos con expansiones entre 38 y 49 se
consideran portadores asintomaacuteticos de una premutacioacuten pero los alelos DMPK con maacutes de 37 CTG
repetidos son inestables y se pueden expandir en longitud durante la meiosis y mitosis determinando
mosaicismo somaacutetico y el fenoacutemeno de ldquoanticipacioacutenrdquo en que se produce un aumento de la
severidad cliacutenica en los miembros afectados en generaciones sucesivas
Existe evidencia que el pre-mARN transcripto del gen DMPK forma inclusiones en el nuacutecleo y es
directamente toacutexico provocando un empalme (splicing) anormal de transcripciones de ARNm de otros
genes por compromiso dos familias de proteiacutenas empalmadoras de ARN especiacuteficas a CUG CUGBP1
(CUG binding protein 1) y MNBL (Muscleblind) explicando la afectacioacuten de otros sistemas Se ha
demostrado empalme (splicing) aberrante de Receptor de insulina Canal de Cloro CLCN1 Troponina
cardiaca RYR1 (receptor de rianodina) MTMR1 (myotubularin-related1) SERCA
(sarcoplasmicendoplasmic reticulum Ca2+-ATPase) probablemente asociados al compromiso
muscular receptor N-metil-d-aspartato (NMDAR1) y proteiacutenas Tau y APP (proteiacutena precursora
amiloide) al compromiso del sistema nervioso central
29
CARACTERIacuteSTICAS CLIacuteNICAS
La distrofia miotoacutenica de Steinert se caracteriza por miotoniacutea (dificultad en la relajacioacuten del muacutesculo
luego de su contraccioacuten) y debilidad muscular predominantemente distal cervical y facial La miotoniacutea
puede evidenciarse por la contraccioacuten vigorosa o percutiendo muacutesculos del antebrazo eminencia
tenar o lengua Se asocia a compromiso del muacutesculo liso del sistema nervioso central y endocrino
ojo hueso piel aparato respiratorio sistema inmune y hematopoyeacutetico Los nintildeos tienen con
frecuencia dificultades de aprendizaje y atencioacuten trastornos del lenguaje y encopresis En el adulto se
advierten signos como calvicie cataratas trastornos de la conduccioacuten cardiaca hipogonadismo
hipersomnia trastornos de personalidad y bajo coeficiente intelectual En el estudio diagnoacutestico
destaca presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (no siempre detectables en el nintildeo
pequentildeo) y cambios miopaacuteticos con atrofia de fibras tipo I masas sarcoplaacutesmicas y fibras en anillo en
la biopsia muscular la que ha sido reemplazada por el estudio geneacutetico molecular buscando la
expansioacuten anormal del triplete inestable CTG
DISTROFIA MIOTOacuteNICA CONGEacuteNITA
Praacutecticamente siempre transmitida por la madre dos tercios de las madres afectadas tienen siacutentomas
miacutenimos o ausentes y generalmente no han sido diagnosticadas Se manifiesta en el recieacuten nacido por
hipotoniacutea global insuficiencia respiratoria y trastorno de alimentacioacuten o alteraciones ortopeacutedicas
como pie Bot y al examen destaca diplejia facial con boca en V invertida y debilidad generalizada La
EMG generalmente no muestra descargas miotoacutenicas y la biopsia es inespeciacutefica Es frecuente la
presencia de macrocefalia con ventriacuteculomegalia no hipertensiva El diagnoacutestico se establece sobre la
base de la cliacutenica del nintildeo y examen cliacutenico y electrofisioloacutegico de la madre y al estudio geneacutetico
molecular La gran mayoriacutea evoluciona con retardo mental moderado a severo deacuteficit atencional
escoliosis La hipotoniacutea debilidad y compromiso respiratorio mejoran con el desarrollo pero sin una
recuperacioacuten completa La miotoniacutea se hace manifiesta despueacutes de los 6 antildeos
TRATAMIENTO
Se basa en medidas generales comunes a miopatiacuteas y medidas maacutes especiacuteficas relacionadas a la
sintomatologiacutea presente
La expectativa de vida en DM1 es de 53 antildeos la mayoriacutea fallece de compromiso cardiorrespiratorio
taquiarritmias y bloqueos de conduccioacuten cardiacuteaca pueden ser responsables de hasta 30 de los
fallecimientos algunos de las cuales pueden prevenirse con la insercioacuten temprana de marcapasos o
desfibriladores Se recomienda evaluacioacuten cardioloacutegica anual auacuten en pacientes asintomaacuteticos
La presencia de fatiga y somnolencia excesiva requieren un estudio de suentildeo que permite definir la
necesidad de asistencia ventilatoria no invasiva nocturna Si los siacutentomas persisten o el estudio de
suentildeo es normal se pueden utilizar estimulantes de CNS (modafinilo anfetamina o metilfenidato)
Pese a que la incidencia de diabetes probablemente no es mayor en DM1 que en poblacioacuten general es
frecuente la intolerancia a la glucosa
Los siacutentomas gastrointestinales disfagia diarrea o constipacioacuten y encopresis requieren manejo de
dieta y teacutecnicas de alimentacioacuten
En los nintildeos es necesario hacer intervencioacuten escolar para lograr integrarlos a educacioacuten regular
MIOTONIacuteA
Las principales drogas sometidas a ensayos cliacutenicos para la miotoniacutea son bloqueadores de canales de
sodio (mexiletina fenitoiacutena procainmida) antidepresivos triciacuteclicos benzodiacepinas antagonistas
del calcio taurina y prednisolona y han sido objeto de una revisioacuten Cochrane La mayoriacutea de los
30
pacientes no estaacuten limitados por la miotoniacutea y rechazan el uso de medicamentos potencialmente
arritmogeacutenicos
TERAPIA GEacuteNICA
Los avances en la comprensioacuten de los mecanismos moleculares implicados en la distrofia miotoacutenica
han conducido a nuevos enfoques para tratamientos maacutes concretos y eficaces El desarrollo de
tratamientos moleculares especiacuteficos ha logrado gran eacutexito in vitro y en modelos animales
MIOPATIacuteAS CONGEacuteNITAS
Las miopatiacuteas congeacutenitas (MC) son un grupo de enfermedades neuromusculares frecuentemente
hereditarias y geneacuteticamente heterogeacuteneas que se presentan comuacutenmente en la infancia con
hipotoniacutea y debilidad muscular Son en general poco o lentamente progresivas y presentan
alteraciones morfoloacutegicas estructurales en la biopsia muscular que son caracteriacutesticas si no
patognomoacutenicas Estas alteraciones se asocian en un nuacutemero importante de casos a predominio de
fibras tipo I yo a hipotrofia de eacutestas Este grupo de enfermedades ha sido reconocido y caracterizado
gracias a la aplicacioacuten de teacutecnicas enzimohistoquiacutemicas y microscopiacutea electroacutenica conocieacutendose en la
actualidad maacutes de 40 de estos trastornos algunos de ellos muy infrecuentes cuya identidad es auacuten
controversial No obstante su inicio generalmente precoz y curso no progresivo existen formas de
inicio tardiacuteo por ejemplo en la miopatiacutea nemaliacutenica y curso raacutepidamente fatal como en formas de
miopatiacutea nemaliacutenica yo miotubular
Desde el punto de vista cliacutenico a la hipotoniacutea y debilidad muscular generalizada se asocian dificultades
en la succioacuten llanto deacutebil complicaciones respiratorias y retraso en el desarrollo motor Es
caracteriacutestica la debilidad de muacutesculos faciales y extraoculares ptosis palpebral dismorfias aspecto
marfanoide paladar ojival deformidades esqueleacuteticas contracturas luxacioacuten congeacutenita de cadera
compromiso cardiacuteaco mialgias sindrome de espina riacutegida e hipertermia maligna No existen
caracteriacutesticas cliacutenicas especiacuteficas de cada MC si bien hay algunos elementos que se asocian maacutes
frecuentemente a algunos de estos cuadros Por ejemplo el compromiso extraocular es maacutes frecuente
en la miopatiacutea miotubular la insuficiencia respiratoria en la nemaliacutenica y la luxacioacuten de cadera y
contracturas en la enfermedad del Foco Central (Central Core)
Los reflejos osteotendiacuteneos estaacuten disminuidos o ausentes la creatinfosfokinasa (CPK) es normal o
levemente aumentada y la electromiografiacutea muestra un patroacuten miopaacutetico inespeciacutefico
La biopsia muscular es esencial para el diagnoacutestico y debe ser efectuada con teacutecnicas histoquiacutemicas y
microscopiacutea electroacutenica
El pronoacutestico es en general benigno una vez que superan la etapa precoz de dificultades respiratorias y
alimentacioacuten
Existe gran heterogeneidad fenotiacutepica incluso dentro de una misma familia asiacute hay familiares
afectados sin siacutentomas significativos en los que el examen cliacutenico revela alteraciones leves y la biopsia
muestra hallazgos caracteriacutesticos
MIOPATIacuteA NEMALIacuteNICA
Su nombre deriva del griego ldquonemardquo que significa hilo dado que la caracteriacutestica central en la biopsia
es la presencia de hilos o bastoncitos en posicioacuten subsarcolemal o central en la fibra muscular La
alteracioacuten geneacutetica se ha localizado en el cromosoma 1q21-q23 heredaacutendose generalmente en forma
autosoacutemica dominante con penetrancia variable
Puede presentarse como forma neonatal grave con debilidad generalizada artrogriposis compromiso
de bulbar trastorno de alimentacioacuten insuficiencia respiratoria y bronconeumonias recurrentes que
31
pueden causar la muerte dentro del primer antildeo de vida Una segunda forma maacutes leve se presenta en
el lactante con retraso en la adquisicioacuten de hitos motores debilidad de predominio proximal facies
miopaacutetica paladar ojival cifosis displasia de caderas o pie cavo Se han descrito ademaacutes formas
intermedias y de inicio en el adulto con compromiso cardiaco prominente que probablemente
corresponde a una entidad separada Se han identificado varios genes involucrados en la MN El gen
TPM3 en Cr1q21 que codifica la alfa tropomiosina y es responsable de la forma autosoacutemica
dominante NEB en 2q2122 que codifica la nebulina y se relaciona con las formas recesivas claacutesicas
ACTA1 que codifica la alfa actina TPM2 la beta tropomiosiona y TNNT1 la troponina T
MIOPATIacuteA DEL FOCO CENTRAL (Central Core)
Se caracteriza por la presencia en los sarcoacutemeros de fibras de tipo 1 de zonas (cores) que no se tintildeen
con tinciones oxidativas (NADH SDH y COX) predominantemente centrales pero ocasionalmente
pueden ser exceacutentricas en ubicacioacuten y extenderse a lo largo del eje de las fibras musculares a traveacutes
de varios sarcoacutemeros
Se hereda habitualmente en forma autosoacutemica dominante El gen principal asociado con este
trastorno es el gen del receptor de rianodina (RYR1) en el cromosoma 19q13 que tambieacuten estaacute
vinculado a hipertermia maligna (HM) Tanto HM como enfermedad del foco central son trastornos de
canales de liberacioacuten de calcio y los pacientes tienen riesgo de HM porque hay mutaciones que
causan ambos fenotipos
Se presenta con retraso motor hipotoniacutea y debilidad en el lactante o preescolar No hay compromiso
bulbar ni facial y tampoco atrofia muscular Se asocian alteraciones esqueleacuteticas como pie cavo
escoliosis luxacioacuten de cadera y contracturas en extremidades La susceptibilidad especial de estos
pacientes a hipertermia maligna debe tenerse en cuenta cuando deben ser sometidos a
intervenciones quiruacutergicas
MIOPATIacuteA CENTRONUCLEAR O MIOTUBULAR
La miopatiacutea Centronuclear (MCN) comprende un grupo de miopatiacuteas congeacutenitas definidas
patoloacutegicamente por la presencia de nuacutecleos centrales en una alta proporcioacuten de fibras musculares
Las caracteriacutesticas cliacutenicas y antecedentes geneacuteticos son heterogeacuteneos Existe una forma ligada al
cromosoma X (OMIM 310400) una autosoacutemica recesiva (255200 OMIM) y formas autosoacutemicas
dominantes (160150 OMIM) El teacutermino miopatiacutea miotubular fue usado previamente debido a las
similitudes morfoloacutegicas con miotubos fetales sin embargo en la actualidad este teacutermino se reserva
para la forma de inicio neonatal grave asociada a antecedentes de polihidroamnios y disminucioacuten de
movimientos fetales con debilidad severa y compromiso de muacutesculos respiratorios que lleva a
fallecimiento en un nuacutemero importante de casos La EMG y CPK pueden ser normales El diagnostico
diferencial maacutes importante es con la Distrofia Miotoacutenica Congeacutenita
La MNC recesiva y dominante se caracteriza por desarrollo motor retrasado cara fina y alargada con
ptosis y oftalmoparesia facies miopaacutetica debilidad de predominio proximal y de flexores de cuello y
frecuentemente deformidades de los pies
MIOPATIacuteA POR DESPROPORCIOacuteN CONGEacuteNITA DE TIPOS DE FIBRAS (DCTF)
La DCTF es una miopatiacutea no progresiva generalmente de herencia autosoacutemica recesiva que se
manifiesta por hipotoniacutea congeacutenita y debilidad muscular de intensidad variable Aunque infrecuente
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puede presentarse en forma grave con insuficiencia respiratoria y muerte precoz Puede existir
compromiso facial generalmente leve artrogriposis y luxacioacuten congeacutenita de cadera
Se describe claacutesicamente que estos pacientes mejoran con la edad lo que se ha atribuido a hipertrofia
ldquocompensatoriardquo de las fibras tipo 2 La caracteriacutestica histoloacutegica que define esta miopatiacutea es el
predominio de fibras tipo I y la diferencia desproporcionada (mayor al 45) de tamantildeo entre las
fibras de tipo I y las de tipo II
Estos hallazgos patoloacutegicos se han descrito asociados a otras enfermedades neuromusculares y
tambieacuten por lesiones del sistema nervioso central lo que hace discutible su validez como entidad
nosoloacutegica
OTRAS MIOPATIacuteAS CONGEacuteNITAS
Basaacutendose en la histoquiacutemica y microscopiacutea electroacutenica se han identificado una serie de otras MC cuyo
diagnoacutestico es esencialmente histopatoloacutegico
Otras miopatiacuteas de menor frecuencia son miopatiacuteas de focos muacuteltiples (multicore) miopatiacutea de
agregados tubulares de cuerpos de huellas dactilares de cuerpos esferoides de cuerpos reductores
sarcotubular por lisis miofibrilar relacionadas a desmina etc constituyendo en la actualidad maacutes de
40 tipos que auacuten estaacuten en investigacioacuten y son motivo de controversia
MIOPATIacuteAS METABOacuteLICAS
En reposo la mayor parte de la energiacutea para el muacutesculo esqueleacutetico proviene de la oxidacioacuten de aacutecidos
grasos Durante la contraccioacuten muscular la energiacutea es provista inicialmente por ATP y fosfocreatina
contenidos en el muacutesculo y luego por carbohidratos y liacutepidos y en menor grado por aminoaacutecidos
Alteraciones en alguna de estas viacuteas generadoras de energiacutea a nivel muscular dan origen a las
miopatiacuteas metaboacutelicas
Aparte del sustrato energeacutetico la contraccioacuten muscular oacuteptima requiere de la presencia de iones
siendo los maacutes importantes el calcio sodio potasio y cloro Alteraciones en la concentracioacuten de estos
iones o en sus canales ioacutenicos son causa de siacutentomas constituyendo las llamadas ldquocanalopatiacuteasrdquo
Las miopatiacuteas metaboacutelicas se manifiestan por tres siacutendromes cliacutenicos siacutentomas permanentes
(debilidad muscular progresiva) siacutentomas episoacutedicos o de disfuncioacuten muscular intermitente o
siacutendromes en que coexisten ambos tipos de siacutentomas Pueden clasificarse en primarias (Trastornos del
metabolismo del glicoacutegeno del metabolismo de los liacutepidos y mitocondriopatiacuteas y trastornos de canales
ioacutenicos) y secundarias (endocrinas por drogas infecciosas y asociadas a trastornos sisteacutemicos y
enfermedades carenciales)
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL GLICOacuteGENO
Los trastornos del metabolismo del glicoacutegeno son causados por defectos enzimaacuteticos en la
degradacioacuten del glicoacutegeno y su acumulacioacuten en hiacutegado muacutesculo o en forma generalizada seguacuten la
localizacioacuten de la enzima deficiente Las glicogenosis que afectan el muacutesculo se presentan
cliacutenicamente como hipotoniacutea y debilidad muscular o intolerancia al ejercicio con mialgias calambres o
mioglobinuria
Las glicogenosis maacutes frecuentes en la infancia son
1 GLICOGENOSIS TIPO II DEacuteFICIT DE MALTASA ACIDA
33
Es la forma maacutes grave de glicogenosis y su forma claacutesica la enfermedad de Pompe se inicia en el
recieacuten nacido y se manifiesta por severa hipotoniacutea y debilidad muscular generalizada macroglosia
hepatomegalia cardiomegalia masiva compromiso respiratorio e insuficiencia cardiacuteaca que llevan a
fallecimiento antes de los 2 antildeos de edad La biopsia muscular muestra una miopatiacutea vacuolar PAS-
positiva con distorsioacuten del patroacuten miofibrilar normal La herencia es autosoacutemica recesiva y el gen ha
sido localizado en el cromosoma 17q23-q25
2 GLICOGENOSIS TIPO V DEFICIENCIA DE FOSFORILASA
La glicogenosis tipo V o enfermedad de Mc Ardle se manifiesta con calambres desencadenados por el
ejercicio generalmente en edad preescolar La biopsia muestra ausencia de fosforilasa muscular y
exceso de glicoacutegeno con tincioacuten de PAS y microscopiacutea electroacutenica
3 GLICOGENOSIS TIPO VII DEFICIENCIA DE FOSFOFRUCTOKINASA
La cliacutenica es ideacutentica a la enfermedad de Mc Ardle sin embargo hay casos atiacutepicos con debilidad
congeacutenita contracturas retardo mental y opacidades corneales
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LOS LIacutePIDOS
Los defectos en la oxidacioacuten de aacutecidos grasos pueden manifestarse como descompensacioacuten
metaboacutelica aguda con relacioacuten al ayuno compromiso croacutenico en tejidos dependientes de oxidacioacuten de
aacutecidos grasos episodios recurrentes de hipoglicemia hipocetoacutesica o alteraciones en la cantidad de
carnitina total o esterificada
TRASTORNOS DEL SISTEMA DE LA CARNITINA
Los sistemas enzimaacuteticos relacionados a la L-carnitina permiten la transferencia de los aacutecidos grasos
de cadena larga desde el citoplasma a la matriz mitocondrial para su beta-oxidacioacuten
Se pueden dividir en
deficiencias primaria (muscular renal sisteacutemica) y secundaria de carnitina
deficiencia de Carnitina-palmitoyl - transferasa (CPT) I y II
deficiencia de Carnitina-acylcarnitina translocasa
DEFICIENCIA PRIMARIA DE CARNITINA Se produce una disminucioacuten de oxidacioacuten de aacutecidos grasos con
aumento en la formacioacuten de trigliceacuteridos Se presenta en una forma miopaacutetica con hipotoniacutea y
debilidad proximal de inicio entre el primer antildeo y la segunda deacutecada de vida de progresioacuten lenta con
cardiomiopatiacutea e insuficiencia cardiaca congestiva La forma sisteacutemica puede iniciarse en la lactancia
con fatigabilidad voacutemitos dolor abdominal y compromiso pondoestatural Cursa con episodios de
hipoglicemia no cetoacutesica y encefalopatiacutea episoacutedica El muacutesculo presenta depoacutesito de liacutepidos por
acumulacioacuten de trigliceacuteridos Se trata con glucosa intravenosa dieta pobre en grasas L-carnitina y
evitacioacuten de ayuno
DEFICIENCIA DE CARNITINA - PALMITOYLTRANSFERASA II (CPT II )
La deficiencia CPT II es el trastorno del metabolismo lipiacutedico maacutes frecuente en el muacutesculo Existen 2
formas una maacutes comuacuten benigna o muscular claacutesica (de inicio tardiacuteo) y una forma grave infantil con
compromiso hepaacutetico y cardiacuteaco
34
DEFICIENCIA DE CPT I
La deficiencia de CPT I similar a la deficiencia de CPT II en su forma infantil cursa con episodios
caracterizados por encefalopatiacutea hepatomegalia grasa acidosis tubular renal proximal yo distal
hipoglicemia hipocetoacutesica hiperamonemia leve aumento de transaminasas y aacutecidos grasos libres sin
debilidad muscular ni cardiomiopatiacutea
DEFICIENCIA DE CARNITINA ACILCARNITINA TRANSLOCASA (CACT)
Se presenta con convulsiones apnea y bradicardia del recieacuten nacido probablemente desencadenado
por ayuno evolucionando posteriormente con hipotoniacutea debilidad muscular y hepatomegalia
TRASTORNOS MITOCONDRIALES
Las alteraciones del metabolismo mitocondrial afectan especialmente tejidos con alta demanda
energeacutetica manifestaacutendose con siacutentomas de compromiso neuromuscular aislado o multisisteacutemico
(sistema nervioso central cardiacuteaco renal endocrino digestivo visual auditivo etc) en un mismo
individuo o en una misma familia
Existen siacutendromes con compromiso muscular predominante como la deficiencia de citocromo C Oxidasa
(COX) el S de Kearns Sayre y cuadros donde los signos de disfuncioacuten de SNC toman preponderancia
sobre los problemas musculares
Las combinaciones de siacutentomas configuran diversos siacutendromes denominados en base a los siacutentomas maacutes
prominentes y entre ellos destacan
1) Epilepsia Miocloacutenica con Fibras Rojas Rasgadas (MERRF)
Causado generalmente por mutacioacuten A8344G en el ADNmt se presenta a cualquier edad con
epilepsia miocloacutenica ataxia y miopatiacutea con presencia de una alteracioacuten caracteriacutestica en la
biopsia muscular como son las fibras rojas rasgadas (FRR) Se asocia habitualmente a demencia
neuropatiacutea perifeacuterica miopatiacutea atrofia oacuteptica sordera y disfuncioacuten tubular renal
2) MELAS (Encefalomiopatiacutea Mitocondrial con Acidosis Laacutectica y episodios tipo Accidentes
Vasculares Cerebrales) Se caracteriza por episodios tipo accidente cerebrovascular
generalmente en joacutevenes con acidosis laacutectica al menos durante el episodio asociado a veces a
miopatiacutea demencia o ambas En 80 de los casos el anaacutelisis geneacutetico en sangre confirma una
mutacioacuten del nucleoacutetido 3243 del RNA de transferencia con cambio de A por G (MELAS A3243G)
y en el 20 restante otras mutaciones
3) Oftalmoplejia externa progresiva croacutenica (CPEO)
Se caracteriza por ptosis palpebral y oftalmoparesia simeacutetrica de inicio insidioso asociada a
miopatiacutea proximal de curso lento y progresivo La oftalmoparesia es generalmente conjugada
especialmente de mirada vertical aunque puede haber diplopia transitoria
El teacutermino CPEO ndashplusrdquo alude a cuadros que presentan compromiso de otros tejidos aparte
de la musculatura extraocular
4) Siacutendrome de Kearns-Sayre (SKS)
Causado por deleciones del ADNmt se manifiesta por oftalmoplejia externa progresiva
retinopatiacutea pigmentaria de inicio antes de los 20 antildeos compromiso cerebeloso bloqueos de
35
conduccioacuten cardiacuteaca (manifestados por siacutencope paro e insuficiencia cardiaca) e
hiperproteinorraquia (gt100 mgdL) Otras manifestaciones asociadas son retraso puberal talla
baja diabetes mellitus e hipoparatiroidismo En las neuroimaacutegenes pueden encontrarse
hipodensidades o calcificaciones en los ganglios de la base Los defectos de la conduccioacuten son
causa de muerte frecuente por lo que su diagnoacutestico es indicacioacuten de marcapaso
5) Neuropatiacutea Oacuteptica Hereditaria de Leber (LHON)
Puede manifestarse por disminucioacuten o peacuterdida de agudeza visual uni o bilateral de inicio entre los
20 y 30 antildeos en asociacioacuten variable con muacuteltiples otros siacutentomas temblor ataxia compromiso
cordonal posterior corticoespinal yo medular neuropatiacutea perifeacuterica distoniacutea sordera
deformidades esqueleacuteticas y encefalopatiacutea infantil El fenotipo variacutea seguacuten sexo y tipo de
mutacioacuten
5) Neuropatiacutea Ataxiay Retinitis Pigmentosa (NARP)
Se manifiesta por neuropatiacutea sensitiva retinitis pigmentosa ataxia cerebelosa y compromiso de
sistema nervioso central variable con retraso del desarrollo epilepsia yo demencia
6) Sindrome de Wolfram (DIDMOAD)
Manifestado por la asociacioacuten de diabetes insiacutepida diabetes mellitus insulino dependiente
atrofia oacuteptica y sordera
7) Sindrome Mioneurogastrointestinal (MNGIE) o tambieacuten conocido como POLIP por la asociacioacuten
de polineuropatiacutea oftalmoplejia leucoencefalopatiacutea y pseudo obstruccioacuten intestinal con diarreas
croacutenicas recurrentes Se han detectado en estos pacientes deleciones muacuteltiples del ADNmt y en el
anaacutelisis enzimaacutetico defectos del complejo I yo IV de la cadena respiratoria mitocondrial
8) Sindrome de Leigh o Encefalopatiacutea Necrotizante Subaguda
Se presenta en la infancia con regresioacuten del desarrollo psicomotor ataxia oftalmoplejia atrofia
oacuteptica nistagmus distoniacutea piramidalismo y anomaliacuteas respiratorias Se asocia a
hiperintensidades bilaterales de los ganglios basales cerebelo y troncoencefaacutelico en T2 en
resonancia magneacutetica Este cuadro puede ser causado por deficiencias en distintas enzimas y por
alteraciones geneacuteticas tanto en ADN nuclear como mitocondrial
Desde el punto de vista bioquiacutemico se han descrito diferentes manifestaciones asociadas a la deficiencia
de complejos enzimaacuteticos de la cadena respiratoria
1) ALTERACIONES DE LA CADENA RESPIRATORIA
a DEFICIENCIA DE COMPLEJO I puede presentarse mediante tres formas cliacutenicas una de ellas
de inicio neonatal con acidosis laacutectica hipotoniacutea debilidad cardiomiopatiacutea e insuficiencia
cardiopulmonar
b DEFICIENCIA DE COMPLEJO III una de sus formas de presentacioacuten es una encefalomiopatiacutea
con compromiso multisisteacutemico de inicio precoz con acidosis laacutectica e hipotoniacutea severa
generalizada
36
c DEFICIENCIA DE COMPLEJO IV CITOCROMO C OXIDASA (COX) Se manifiesta por hipotoniacutea
grave e insuficiencia respiratoria en periacuteodo de recieacuten nacido o lactancia precoz Se han
descrito formas benigna y fatal La deficiencia de COX se asocia al Siacutendrome de Leigh
2) DELECIONES MULTIPLES DE ADN MITOCONDRIAL (ADNMT)
Es un trastorno de la sentildealizacioacuten intergenoacutemica entre el ADN nuclear y el mitocondrial Se
caracteriza por una oftalmoplejia externa croacutenica progresiva intolerancia al ejercicio debilidad de
musculatura respiratoria y extremidades cataratas sordera endocrinopatiacuteas ataxia y muerte
precoz aunque deleciones parciales son compatibles con un curso maacutes benigno Cursa con
acidosis laacutectica y fibras rojas raiacutedas en la biopsia muscular
TRASTORNOS DE LOS CANALES IOacuteNICOS (CANALOPATIacuteAS)
Son causados por alteraciones en los canales de membranas celulares que regulan el paso de iones
Habitualmente se inician en la infancia aunque algunos tipos especiacuteficos como la Miotoniacutea Congeacutenita
de Thomsen y la Miotoniacutea Respondedora a Acetazolamida pueden ser evidentes en el recieacuten nacido
con blefaroespasmo tras el llanto o estornudo y dificultad para tragar liacutequidos friacuteos El diagnoacutestico se
basa en la presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (EMG) y el estudio de los padres
ya que ambos cuadros son de herencia dominante La Miotoniacutea Congeacutenita de Becker es un cuadro
similar pero de herencia recesiva
El tratamiento se basa en faacutermacos que reducen el aumento de excitabilidad de la membrana De las
muacuteltiples drogas probadas la Mexiletina es la droga de eleccioacuten y la Miotonia respondedora a
acetazolamida responde espectacularmente a eacuteste faacutermaco
PARAMIOTONIA CONGEacuteNITA (Enfermedad de Von Eulenburg)
Se caracteriza por miotoniacutea paradojal que aumenta con el ejercicio continuo Los siacutentomas se
presentan desde el nacimiento aunque las crisis de debilidad aparecen habitualmente cerca de la
adolescencia La electromiografiacutea muestra descargas miotoacutenicas auacuten a temperaturas normales
CONCLUSIONES
Aunque auacuten no existe un tratamiento curativo el conocimiento desarrollado en las uacuteltimas deacutecadas
sobre las enfermedades neuromusculares ha significado mejoras sustanciales en la vida de las
personas afectadas y es la base en la que actualmente se fundamentan practicas cliacutenicas y protocolos
de investigacioacuten que abordan una amplia base de enfoques que prometen terapias mas especificas en
estos cuadros
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23
La Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) es una de las afecciones neuromusculares maacutes frecuente y
graves en la infancia Su nombre se debe a la descripcioacuten realizada por Guillaume Amand Duchenne
(1806-1875) Corresponde a una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X heredada en un 70 de
los casos El gen mutado en los pacientes con DMD y DMB se localiza en el brazo corto del
cromosoma X en la banda Xp219 consta de 2300 kb y 79 exones se transcribe en un ARNm de
aproximadamente 14 kb que codifica para una proteiacutena de 427 kD y 3685 aminoaacutecidos llamada
distrofina La distrofina estaacute localizada bajo la membrana celular de las fibras del muacutesculo cardiacuteaco y
esqueleacutetico y constituye un 0002 del total de las proteiacutenas del muacutesculo Funciona como una
proteiacutena que une el citoesqueleto con la matriz extracelular y se asocia al complejo glicoproteiacutena
estabiliza al complejo y evita su degradacioacuten
La mayoriacutea de las mutaciones identificadas son deleciones (65 en DMD y 85 en DMB) y
duplicaciones en el gen (6 a 10) El resto corresponde a mutaciones puntuales pequentildeas
inserciones o deleciones Las teacutecnicas maacutes utilizadas en el anaacutelisis geneacutetico incluyen PCR (polimerase
chain reaction reaccioacuten de polimerasa en cadena) y anaacutelisis de Southern Blot La PCR multiplex de 18
exones puede detectar hasta el 98 de las deleciones Estas mutaciones dan origen a una proteiacutena
truncada que es raacutepidamente degradada con la consiguiente alteracioacuten de todo el complejo de
proteiacutenas asociado a ella La base molecular de las diferencias entre la DMD y DMB se relaciona a la
disrupcioacuten (en la DMD) o preservacioacuten (en DMB) del marco de lectura de los aminoaacutecidos La
cantidad y calidad de la distrofina variacutea en los distintos fenotipos En la distrofia muscular de
Duchenne existe ausencia praacutecticamente completa de la distrofina (menos del 3) En la DM de
Becker la distrofina es de peso molecular anormal (habitualmente de menor tamantildeo) y en menor
cantidad de lo normal Los pacientes con niveles de distrofina entre 3 y 15 desarrollan un fenotipo
intermedio
Se estima una prevalencia para la DMD de 1 en 3500 (29 per 10000) recieacuten nacidos hombres y para
la distrofia Becker de 1 en 18518 (05 per 10000)
Caracteriacutesticas cliacutenicas
A pesar de que la histologiacutea y el laboratorio muestran alteraciones desde el nacimiento el diagnoacutestico
se realiza en promedio a los 5 a 7 antildeos cuando la debilidad y la alteracioacuten de la marcha se hacen
evidentes La debilidad es predominantemente proximal afectando primero cintura peacutelvica y
extremidades inferiores y posteriormente cintura escapular extremidades superiores Se manifiesta
por torpeza en la marcha dificultad para subir escaleras para correr y caiacutedas frecuentes La debilidad
muscular es progresiva con peacuterdida de la marcha antes de los 13 antildeos
Al examen fiacutesico destaca hipertrofia de las pantorrillas y frecuentemente de vasto lateral de
cuaacutedriceps gluacuteteos infraespinoso y deltoides La debilidad y contractura de flexores de caderas y del
tendoacuten de Aquiles originan una hiperlordosis lumbar compensatoria marcha basculante o anadina y
arreflexia o hiporreflexia de predominio proximal Presentan dificultad para pararse del suelo
ocupando la maniobra conocida como Signo de Gowers en que el nintildeo se levanta apoyando las
manos en las rodillas hasta llegar a la posicioacuten erecta El curso natural es siempre de un deterioro
progresivo de la fuerza muscular y peacuterdida de la marcha antes de los 13 antildeos Este deterioro puede
adelantarse a consecuencia de enfermedades intercurrentes o intervenciones quiruacutergicas con reposo
24
prolongado Las contracturas y escoliosis representan las principales complicaciones La mayoriacutea de
los pacientes fallece hacia los 20 antildeos a causa de insuficiencia respiratoria o infecciones pulmonares
El compromiso de muacutesculo liso se manifiesta por trastornos gastrointestinales dilatacioacuten gaacutestrica
aguda y retardo en el vaciamiento gaacutestrico
Compromiso Sistema Nervioso Central
La ocurrencia frecuente de deacuteficits de habla y desarrollo del lenguaje memoria verbal a corto plazo y
procesamiento fonoloacutegico asiacute como retrasos cognitivos y trastornos especiacuteficos del aprendizaje estaacuten
bien documentados Existe ademaacutes riesgo aumentado de trastornos del comportamiento incluyendo
oposicionismo trastorno de deacuteficit de atencioacuten trastorno obsesivo compulsivo y trastornos del
espectro autista
Estimaciones de la prevalencia de retardo mental en nintildeos con DMD fluctuacutean entre 20 hasta un
50 en algunos estudios Dos isoformas de la Distrofina Dp71 y Dp140 se han implicado en el
retardo mental en nintildeos con DMD pero no todos los nintildeos afectados tienen deleciones detectables en
estas regiones del gen
Compromiso Cardiaco
La miocardiopatiacutea dilatada es de inicio precoz en DMD Se ha descrito en el 25 de nintildeos a los 6 antildeos
de edad y en el 59 a los 10 antildeos Praacutecticamente todos los adultos presentan miocardiopatiacutea
significativa aunque se reconoce como la causa de muerte en soacutelo el 20 El tratamiento con
corticoides tiene un efecto protector para la aparicioacuten de disfuncioacuten ventricular Estudios realizados
sugieren que el uso precoz de bloqueadores de receptores de angiotensina II o inhibidores de la
enzima convertidora de angiotensina tendriacutea un efecto protector en este grupo de pacientes
No hay correlacioacuten entre gravedad de la debilidad y miocardiopatiacutea por lo que la funcioacuten cardiaca
debe ser evaluada perioacutedicamente mediante ecografiacutea para detectar alteraciones sub cliacutenicas de la
contractibilidad y relajacioacuten del muacutesculo Se recomienda un ecocardiograma y ECG en el momento del
diagnoacutestico cada 2 antildeos hasta los diez antildeos de edad y anualmente despueacutes de los diez antildeos
Compromiso Osteoarticular
Aproximadamente un 21 de los nintildeos presentan fracturas relacionadas a caiacutedas frecuentes y a
osteoporosis propia de la falta de movilidad y agravada por el tratamiento corticoesteroidal Las maacutes
frecuentes son a nivel de columna vertebral habitualmente asintomaacuteticas
La debilidad de los muacutesculos intercostales y diafragma conduce a escoliosis progresiva que se hace
evidente cuando el nintildeo ha perdido la marcha y que es de manejo quiruacutergico
Compromiso Respiratorio
La debilidad afecta la funcioacuten pulmonar provocando hipoventilacioacuten alteraciones en el intercambio
gaseoso y en la actividad mucociliar provocando hipercapnia especialmente nocturna con trastornos
del suentildeo y malestar y somnolencia durante el diacutea Se ha demostrado que la ventilacioacuten no invasiva es
efectiva en el manejo de los siacutentomas y aumenta la sobrevida
DIAGNOacuteSTICO
El diagnoacutestico se basa en la historia cliacutenica y el examen fiacutesico siendo importante la historia familiar de
individuos afectados en la liacutenea materna
25
El examen maacutes utilizado es la medicioacuten de niveles de Creatinkinasa seacuterica habitualmente
aumentados en maacutes de 10 veces los valores normales Otras enzimas con valores aumentados
incluyen la Aldosa LDH y transaminasas
La biopsia muscular muestra degeneracioacuten de fibras musculares con reemplazo por tejido conectivo y
el estudio con inmunomarcacioacuten con anticuerpos anti-distrofina confirma la ausencia de la proteiacutena
distrofina El estudio geneacutetico realizado mediante teacutecnica de PCR detecta un 70 de las mutaciones
Hacer un diagnoacutestico precoz tiene implicancias para el paciente y para su familia ya que 60-70 de las
madres son portadoras de la mutacioacuten
TRATAMIENTO
El tratamiento comuacuten a la mayoriacutea de las distrofias musculares tiene por objetivo mejorar la calidad
de vida prevenir complicaciones y mantener la deambulacioacuten autoacutenoma el mayor tiempo posible Se
basa principalmente en mantener vida activa enfatizando posturas adecuadas y prevencioacuten de
contracturas y evitar sobrepeso y reposo prolongado Es importante mantener escolaridad con las
adaptaciones curriculares necesarias La terapia fiacutesica se dirige a preservar la fuerza muscular y
prevenir contracturas capacitando a los padres para la realizacioacuten de ejercicios de elongacioacuten
diariamente e indicando uso nocturno de oacutertesis tibio-peroneas para prevenir el equinovaro y oacutertesis
isquio-pie para mantener la marcha seguacuten requerimiento Entrenamiento en fuerza o programas de
ejercicio aeroacutebico pueden mejorar la funcioacuten muscular y cardiorespiratoria y evitar la atrofia por
desuso sin embargo el ejercicio excesivo puede causar progresioacuten maacutes raacutepida de la enfermedad
El tratamiento quiruacutergico incluye tenotomiacuteas para correccioacuten de contracturas (debe ser evaluado
cuidadosamente por riesgo de deterioro asociado a reposo y posibilidad de hipertermia maligna) y
correccioacuten quiruacutergica de escoliosis La ventilacioacuten asistida no invasiva nocturna o permanente en
pacientes con hipoventilacioacuten sintomaacutetica mejora la calidad de vida y aumenta la supervivencia
Los corticoesteroides son hasta el momento el uacutenico tratamiento que modifica la evolucioacuten natural de
la enfermedad aumentando el tiempo de marcha autoacutenoma dos antildeos en promedio y con efecto
positivo en funcioacuten pulmonar y cardiaca Los corticoesteroides maacutes utilizados son la prednisona y el
deflazacort No existe consenso sobre la edad de inicio y o de suspensioacuten del tratamiento o el
esquema a emplear La Academia Americana de Neurologiacutea basada en estudios controlados
randomizados recomienda 075 mgkgdiacutea de prednisona o 09 mgkg diacutea de deflazacort similares
en su efectividad El esquema intermitente 10 diacuteas con y 10 diacuteas sin tratamiento no ha sido estudiado
adecuadamente
El rol de la suplementacioacuten de calcio y vitamina D es auacuten controversial Se recomienda adecuar la
dieta y exposicioacuten al sol para mejor aporte de Calcio y vitamina D y suplementar esta uacuteltima si la
concentracioacuten seacuterica cae bajo 20 nglt No hay evidencia que apoye el uso profilaacutectico de
bifosfonatos pero si estaacuten indicados en presencia de fractura vertebral
Actualmente existen protocolos de investigacioacuten que apuntan a la modificacioacuten de la expresioacuten geacutenica
pre-ARNm en los transcritos anormales producto de la mutacioacuten en el gen DMD Las dos estrategias
representativas de este enfoque son la lsquoomisioacuten o salto del exoacutenrsquo (exon skipping) y la lsquoomisioacuten o
translectura del codoacuten de parorsquo (stop codon read through) o la modulacioacuten farmacoloacutegica de otros
genes que influyen en el fenotipo distroacutefico como la utrofina o la miostatina
ESCOLARIDAD
26
Un aspecto frecuentemente considerado erroacuteneamente de baja prioridad es la insercioacuten escolar de los
nintildeos Es importante mantener escolaridad con las adaptaciones curriculares y apoyo psicoloacutegico
necesarios de acuerdo al perfil cognitivo y siacutentomas asociados y tratamiento de trastornos del
aprendizaje El Trastorno por Deacuteficit de Atencioacuten con o sin hiperactividad es muy frecuente y requiere
tratamiento ambiental y farmacoloacutegico apropiado
DISTROFIA MUSCULAR DE BECKER
La edad de inicio de los siacutentomas es entre los cinco y los quince antildeos con una edad promedio de 12
antildeos El compromiso cliacutenico es menor con afectacioacuten cardiacuteaca y cognitiva no tan comunes o tan
graves como en distrofia de Duchenne La escoliosis es infrecuente y las contracturas habitualmente
se reducen soacutelo al tendoacuten de Aquiles Los pacientes con distrofia de Becker mantienen la marcha maacutes
allaacute de los 16 antildeos y hasta la edad adulta El fallecimiento es secundario a insuficiencia respiratoria o
miocardiopatiacutea entre los 30 y 60 antildeos con un promedio a los 40 antildeos El espectro incluye pacientes
con estudios geneacutetico moleculares o de distrofina positivos y con inicio de los siacutentomas despueacutes de los
40 antildeos estos pacientes se clasifican como DMB benigna
El patroacuten de compromiso muscular es similar a la DMD con compromiso inicial de cintura peacutelvica y
cuaacutedriceps e hipertrofia de pantorrillas El compromiso de miembros superiores es maacutes tardiacuteo
alrededor de los 30 antildeos Aproximadamente el 25 de casos se presentan con dolor o calambres de
las pantorrillas durante el ejercicio El valor de CK estaacute muy aumentado El diagnostico diferencial es
con las distrofias de las cinturas en los casos sin historia familiar
Otras formas de presentacioacuten de las Distrofinopatiacuteas incluyen miocardiopatiacutea dilatada mialgias y
calambres con el ejercicio miopatiacutea aislada del cuaacutedriceps y portadoras sintomaacuteticas de distrofia
muscular de Duchenne y Becker Las portadoras de DMD pueden tener miocardiopatiacutea dilatada o
alteraciones cardiacuteaca subcliacutenicas
DISTROFIAS NO DISTROFINOPAacuteTICAS
DISTROFIAS DE CINTURAS
Son un grupo extenso de enfermedades que comparten la presencia de debilidad proximal en cintura
escapular yo peacutelvica de caraacutecter progresivo pero con cliacutenica muy variable aunque habitualmente la
musculatura facial y bulbar estaacuten preservadas La prevalencia es de 2100000 habitantes afectando a
hombres y mujeres La mayoriacutea son autosoacutemicas recesivas aunque tambieacuten hay descritas autosoacutemicas
dominantes (LGMD1) En general estas enfermedades afectan proteiacutenas estructurales de la ceacutelula
muscular que anclan el aparato contraacutectil al sarcolema de la ceacutelula y eacuteste con la matriz extracelular El
fallo de este sistema provoca que la ceacutelula sea sensible al estreacutes mecaacutenico durante la contraccioacuten
muscular y lleva a su ruptura Sin embargo en la LGMD tipo 2A la mutacioacuten afecta a una proteasa
citoplasmaacutetica denominada calpaiacutena La peacuterdida de fuerza muscular se inicia a edades muy variables
en los distintos cuadros desde los 3 hasta los 40 antildeos Algunas se acompantildean de miocardiopatiacutea y
habitualmente las cifras de CK estaacuten elevadas Existen formas graves que han sido agrupadas bajo el
nombre de ldquodistrofia muscular autosoacutemica recesiva de la infanciardquo (DMAR) que aun siendo
geneacuteticamente heterogeacuteneas no difieren fenotiacutepicamente Tienen cliacutenica semejante a la DMD pero
ambos sexos estaacuten afectados con gravedad y curso variable incluso en una misma familia Se inician
precozmente en la infancia perdiendo la marcha alrededor de los 10 antildeos La pseudohipertrofia de
pantorrillas es frecuente el desarrollo cognitivo es normal y fallecen hacia los 20 antildeos La CPK estaacute
27
aumentada 10 a 50 veces la biopsia muestra signos distroacuteficos inespeciacuteficos y el diagnoacutestico se
establece en la actualidad mediante determinacioacuten de algunas de las proteiacutenas asociadas a distrofina
especialmente componentes del complejo sarcoglicano por lo que estas formas son llamadas
ldquosarcoglicanopatiacuteasrdquo
DISTROFIA FACIO ESCAPULO HUMERAL O ENFERMEDAD DE LANDOUZY ndashDEJERINE
La forma claacutesica se hereda en forma autosoacutemica dominante y el gen ha sido mapeado a 4q35 Su
presentacioacuten es extremadamente variable en su severidad y edad de inicio
La forma infantil con frecuencia esporaacutedica se inicia en los primeros antildeos y es raacutepidamente
progresiva con gran debilidad facial e inexpresividad La debilidad que puede ser asimeacutetrica
progresivamente compromete la cintura escapular y posteriormente pelviana con hiperlordosis
lumbar y desviacuteo anterior de la pelvis En ocasiones se asocia a epilepsia retardo mental e hipoacusia
DISTROFIA DE EMERY DREYFUSS
Se caracteriza cliacutenicamente por atrofia muscular y debilidad en una distribucioacuten escaacutepulo-peroneal
Generalmente se inicia en los brazos con debilidad del biacuteceps y triacuteceps con preservacioacuten relativa de
los muacutesculos deltoides que evoluciona posteriormente con debilidad distal de extremidades
inferiores Contracturas a nivel de codos y tendones de Aquiles con marcha en puntas de pies o
ocurren precozmente seguidas por contracturas de la columna vertebral con espina riacutegida La
miocardiopatiacutea es muy frecuente presentaacutendose con bloqueo auriculoventricular que puede llevar
muerte suacutebita en aproximadamente el 50 de los individuos afectados generalmente en la adultez
temprana
Existen dos formas geneacuteticas La maacutes frecuente es la recesiva ligada al cromosoma X relacionada a
una mutacioacuten en el gen de la proteiacutena de la membrana nuclear Emerina en Xq28 y una forma
autosoacutemica habitualmente dominante asociada a mutaciones en el cromosoma 1q21 que codifica
para Lamina AC constituyente fundamental de la lamina nuclear
DISTROFIAS MUSCULARES CONGEacuteNITAS
Es un grupo heterogeacuteneo de enfermedades caracterizadas por hipotoniacutea debilidad muscular y
contracturas presentes desde el nacimiento o de aparicioacuten dentro del primer antildeo de vida asociados a
cambios distroacuteficos en la biopsia muscular Se excluyen otras miopatiacuteas congeacutenitas del recieacuten nacido
como tambieacuten la distrofia miotoacutenica congeacutenita La creatinkinasa puede estar normal o elevada y la
electromiografiacutea es miopaacutetica Existe una forma claacutesica y otras asociadas a alteraciones oculares
(corneales cataratas displasias retinianas) y malformaciones cerebrales como los siacutendromes de
Walker-Warburg y Muacutesculo ndash oacuteculo ndash cerebro y la DMC de Fukuyama de alta prevalencia en Japoacuten
que se asocia a alteraciones tipo paquigiria y polimicrogiria Las formas con deacuteficit de laminina alfa-2
(merosina) proteiacutena constituyente de la matriz extracelular seriacutean maacutes severas y puede asociarse
alteracioacuten difusa de la sustancia blanca cerebral
El conocimiento en geneacutetica y biologiacutea molecular de las DMCs han progresado raacutepidamente siendo la
clasificacioacuten continuamente actualizada accesible en httpwwwmusclegenetableorg Las DMC mas
frecuentes se resumen en la TABLA 14
TABLA 14 TIPOS MAS COMUNES DE DMC
1 Alteraciones en el complejo distrofinaglicoproteiacutenas ndash matiz extracelular
28
- DMC con deficiencia del merosina (tipo 1A )
2 Alteraciones del colaacutegeno VI
- Tipo Ullrich y miopatiacutea de Bethlem
3 Alteraciones de la glicosilacioacuten de alfa-distroglicanos
- DMC fukuyama
- ldquoMuacutesculo-ojo-cerebrordquo
- Siacutendrome del Walker-Warburg
- Tipo 1C
- Tipo 1D
4 Deficiencia de alfa 7 integrina
5 Sin relacioacuten con complejo distrofinaglicoproteiacutenas ndash matiz extracelular
- DMC con columna vertebral riacutegida
- CMD1B
- CMD con deficiencia de lamina AC
El pronoacutestico en todas estas formas es pobre con fallecimiento en la infancia o adolescencia
DISTROFIA MIOTOacuteNICA
Se conocen dos tipos de DM La distrofia miotoacutenica tipo 1 (DM1) o enfermedad de Steinert y la
distrofia miotoacutenica tipo 2 (DM2) denominada PROMM o miopatiacutea proximal miotoacutenica de rara
ocurrencia en la nintildeez
DISTROFIA MIOTOacuteNICA DE STEINERT
Es la maacutes frecuente de las distrofias musculares en el adulto con una prevalencia estimada de 24 a
55 por 100000 habitantes Constituye un trastorno multisisteacutemico heredado en forma autosoacutemica
dominante causado por la expansioacuten anormal de un triplete inestable de bases formado por Citosina
Timina y Guanina (CTG) en la regioacuten 3rsquo no traducida del gen DMPK que codifica una proteinkinasa
que se expresa en el muacutesculo esqueleacutetico (miotonina proteinkinasa) El gen estaacute localizado en el
cromosoma 19q13
El nuacutemero de repeticiones es de 5 a 37 en individuos normales de 50 a 70 en pacientes levemente
afectados y maacutes de 2000 en severamente afectados Individuos con expansiones entre 38 y 49 se
consideran portadores asintomaacuteticos de una premutacioacuten pero los alelos DMPK con maacutes de 37 CTG
repetidos son inestables y se pueden expandir en longitud durante la meiosis y mitosis determinando
mosaicismo somaacutetico y el fenoacutemeno de ldquoanticipacioacutenrdquo en que se produce un aumento de la
severidad cliacutenica en los miembros afectados en generaciones sucesivas
Existe evidencia que el pre-mARN transcripto del gen DMPK forma inclusiones en el nuacutecleo y es
directamente toacutexico provocando un empalme (splicing) anormal de transcripciones de ARNm de otros
genes por compromiso dos familias de proteiacutenas empalmadoras de ARN especiacuteficas a CUG CUGBP1
(CUG binding protein 1) y MNBL (Muscleblind) explicando la afectacioacuten de otros sistemas Se ha
demostrado empalme (splicing) aberrante de Receptor de insulina Canal de Cloro CLCN1 Troponina
cardiaca RYR1 (receptor de rianodina) MTMR1 (myotubularin-related1) SERCA
(sarcoplasmicendoplasmic reticulum Ca2+-ATPase) probablemente asociados al compromiso
muscular receptor N-metil-d-aspartato (NMDAR1) y proteiacutenas Tau y APP (proteiacutena precursora
amiloide) al compromiso del sistema nervioso central
29
CARACTERIacuteSTICAS CLIacuteNICAS
La distrofia miotoacutenica de Steinert se caracteriza por miotoniacutea (dificultad en la relajacioacuten del muacutesculo
luego de su contraccioacuten) y debilidad muscular predominantemente distal cervical y facial La miotoniacutea
puede evidenciarse por la contraccioacuten vigorosa o percutiendo muacutesculos del antebrazo eminencia
tenar o lengua Se asocia a compromiso del muacutesculo liso del sistema nervioso central y endocrino
ojo hueso piel aparato respiratorio sistema inmune y hematopoyeacutetico Los nintildeos tienen con
frecuencia dificultades de aprendizaje y atencioacuten trastornos del lenguaje y encopresis En el adulto se
advierten signos como calvicie cataratas trastornos de la conduccioacuten cardiaca hipogonadismo
hipersomnia trastornos de personalidad y bajo coeficiente intelectual En el estudio diagnoacutestico
destaca presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (no siempre detectables en el nintildeo
pequentildeo) y cambios miopaacuteticos con atrofia de fibras tipo I masas sarcoplaacutesmicas y fibras en anillo en
la biopsia muscular la que ha sido reemplazada por el estudio geneacutetico molecular buscando la
expansioacuten anormal del triplete inestable CTG
DISTROFIA MIOTOacuteNICA CONGEacuteNITA
Praacutecticamente siempre transmitida por la madre dos tercios de las madres afectadas tienen siacutentomas
miacutenimos o ausentes y generalmente no han sido diagnosticadas Se manifiesta en el recieacuten nacido por
hipotoniacutea global insuficiencia respiratoria y trastorno de alimentacioacuten o alteraciones ortopeacutedicas
como pie Bot y al examen destaca diplejia facial con boca en V invertida y debilidad generalizada La
EMG generalmente no muestra descargas miotoacutenicas y la biopsia es inespeciacutefica Es frecuente la
presencia de macrocefalia con ventriacuteculomegalia no hipertensiva El diagnoacutestico se establece sobre la
base de la cliacutenica del nintildeo y examen cliacutenico y electrofisioloacutegico de la madre y al estudio geneacutetico
molecular La gran mayoriacutea evoluciona con retardo mental moderado a severo deacuteficit atencional
escoliosis La hipotoniacutea debilidad y compromiso respiratorio mejoran con el desarrollo pero sin una
recuperacioacuten completa La miotoniacutea se hace manifiesta despueacutes de los 6 antildeos
TRATAMIENTO
Se basa en medidas generales comunes a miopatiacuteas y medidas maacutes especiacuteficas relacionadas a la
sintomatologiacutea presente
La expectativa de vida en DM1 es de 53 antildeos la mayoriacutea fallece de compromiso cardiorrespiratorio
taquiarritmias y bloqueos de conduccioacuten cardiacuteaca pueden ser responsables de hasta 30 de los
fallecimientos algunos de las cuales pueden prevenirse con la insercioacuten temprana de marcapasos o
desfibriladores Se recomienda evaluacioacuten cardioloacutegica anual auacuten en pacientes asintomaacuteticos
La presencia de fatiga y somnolencia excesiva requieren un estudio de suentildeo que permite definir la
necesidad de asistencia ventilatoria no invasiva nocturna Si los siacutentomas persisten o el estudio de
suentildeo es normal se pueden utilizar estimulantes de CNS (modafinilo anfetamina o metilfenidato)
Pese a que la incidencia de diabetes probablemente no es mayor en DM1 que en poblacioacuten general es
frecuente la intolerancia a la glucosa
Los siacutentomas gastrointestinales disfagia diarrea o constipacioacuten y encopresis requieren manejo de
dieta y teacutecnicas de alimentacioacuten
En los nintildeos es necesario hacer intervencioacuten escolar para lograr integrarlos a educacioacuten regular
MIOTONIacuteA
Las principales drogas sometidas a ensayos cliacutenicos para la miotoniacutea son bloqueadores de canales de
sodio (mexiletina fenitoiacutena procainmida) antidepresivos triciacuteclicos benzodiacepinas antagonistas
del calcio taurina y prednisolona y han sido objeto de una revisioacuten Cochrane La mayoriacutea de los
30
pacientes no estaacuten limitados por la miotoniacutea y rechazan el uso de medicamentos potencialmente
arritmogeacutenicos
TERAPIA GEacuteNICA
Los avances en la comprensioacuten de los mecanismos moleculares implicados en la distrofia miotoacutenica
han conducido a nuevos enfoques para tratamientos maacutes concretos y eficaces El desarrollo de
tratamientos moleculares especiacuteficos ha logrado gran eacutexito in vitro y en modelos animales
MIOPATIacuteAS CONGEacuteNITAS
Las miopatiacuteas congeacutenitas (MC) son un grupo de enfermedades neuromusculares frecuentemente
hereditarias y geneacuteticamente heterogeacuteneas que se presentan comuacutenmente en la infancia con
hipotoniacutea y debilidad muscular Son en general poco o lentamente progresivas y presentan
alteraciones morfoloacutegicas estructurales en la biopsia muscular que son caracteriacutesticas si no
patognomoacutenicas Estas alteraciones se asocian en un nuacutemero importante de casos a predominio de
fibras tipo I yo a hipotrofia de eacutestas Este grupo de enfermedades ha sido reconocido y caracterizado
gracias a la aplicacioacuten de teacutecnicas enzimohistoquiacutemicas y microscopiacutea electroacutenica conocieacutendose en la
actualidad maacutes de 40 de estos trastornos algunos de ellos muy infrecuentes cuya identidad es auacuten
controversial No obstante su inicio generalmente precoz y curso no progresivo existen formas de
inicio tardiacuteo por ejemplo en la miopatiacutea nemaliacutenica y curso raacutepidamente fatal como en formas de
miopatiacutea nemaliacutenica yo miotubular
Desde el punto de vista cliacutenico a la hipotoniacutea y debilidad muscular generalizada se asocian dificultades
en la succioacuten llanto deacutebil complicaciones respiratorias y retraso en el desarrollo motor Es
caracteriacutestica la debilidad de muacutesculos faciales y extraoculares ptosis palpebral dismorfias aspecto
marfanoide paladar ojival deformidades esqueleacuteticas contracturas luxacioacuten congeacutenita de cadera
compromiso cardiacuteaco mialgias sindrome de espina riacutegida e hipertermia maligna No existen
caracteriacutesticas cliacutenicas especiacuteficas de cada MC si bien hay algunos elementos que se asocian maacutes
frecuentemente a algunos de estos cuadros Por ejemplo el compromiso extraocular es maacutes frecuente
en la miopatiacutea miotubular la insuficiencia respiratoria en la nemaliacutenica y la luxacioacuten de cadera y
contracturas en la enfermedad del Foco Central (Central Core)
Los reflejos osteotendiacuteneos estaacuten disminuidos o ausentes la creatinfosfokinasa (CPK) es normal o
levemente aumentada y la electromiografiacutea muestra un patroacuten miopaacutetico inespeciacutefico
La biopsia muscular es esencial para el diagnoacutestico y debe ser efectuada con teacutecnicas histoquiacutemicas y
microscopiacutea electroacutenica
El pronoacutestico es en general benigno una vez que superan la etapa precoz de dificultades respiratorias y
alimentacioacuten
Existe gran heterogeneidad fenotiacutepica incluso dentro de una misma familia asiacute hay familiares
afectados sin siacutentomas significativos en los que el examen cliacutenico revela alteraciones leves y la biopsia
muestra hallazgos caracteriacutesticos
MIOPATIacuteA NEMALIacuteNICA
Su nombre deriva del griego ldquonemardquo que significa hilo dado que la caracteriacutestica central en la biopsia
es la presencia de hilos o bastoncitos en posicioacuten subsarcolemal o central en la fibra muscular La
alteracioacuten geneacutetica se ha localizado en el cromosoma 1q21-q23 heredaacutendose generalmente en forma
autosoacutemica dominante con penetrancia variable
Puede presentarse como forma neonatal grave con debilidad generalizada artrogriposis compromiso
de bulbar trastorno de alimentacioacuten insuficiencia respiratoria y bronconeumonias recurrentes que
31
pueden causar la muerte dentro del primer antildeo de vida Una segunda forma maacutes leve se presenta en
el lactante con retraso en la adquisicioacuten de hitos motores debilidad de predominio proximal facies
miopaacutetica paladar ojival cifosis displasia de caderas o pie cavo Se han descrito ademaacutes formas
intermedias y de inicio en el adulto con compromiso cardiaco prominente que probablemente
corresponde a una entidad separada Se han identificado varios genes involucrados en la MN El gen
TPM3 en Cr1q21 que codifica la alfa tropomiosina y es responsable de la forma autosoacutemica
dominante NEB en 2q2122 que codifica la nebulina y se relaciona con las formas recesivas claacutesicas
ACTA1 que codifica la alfa actina TPM2 la beta tropomiosiona y TNNT1 la troponina T
MIOPATIacuteA DEL FOCO CENTRAL (Central Core)
Se caracteriza por la presencia en los sarcoacutemeros de fibras de tipo 1 de zonas (cores) que no se tintildeen
con tinciones oxidativas (NADH SDH y COX) predominantemente centrales pero ocasionalmente
pueden ser exceacutentricas en ubicacioacuten y extenderse a lo largo del eje de las fibras musculares a traveacutes
de varios sarcoacutemeros
Se hereda habitualmente en forma autosoacutemica dominante El gen principal asociado con este
trastorno es el gen del receptor de rianodina (RYR1) en el cromosoma 19q13 que tambieacuten estaacute
vinculado a hipertermia maligna (HM) Tanto HM como enfermedad del foco central son trastornos de
canales de liberacioacuten de calcio y los pacientes tienen riesgo de HM porque hay mutaciones que
causan ambos fenotipos
Se presenta con retraso motor hipotoniacutea y debilidad en el lactante o preescolar No hay compromiso
bulbar ni facial y tampoco atrofia muscular Se asocian alteraciones esqueleacuteticas como pie cavo
escoliosis luxacioacuten de cadera y contracturas en extremidades La susceptibilidad especial de estos
pacientes a hipertermia maligna debe tenerse en cuenta cuando deben ser sometidos a
intervenciones quiruacutergicas
MIOPATIacuteA CENTRONUCLEAR O MIOTUBULAR
La miopatiacutea Centronuclear (MCN) comprende un grupo de miopatiacuteas congeacutenitas definidas
patoloacutegicamente por la presencia de nuacutecleos centrales en una alta proporcioacuten de fibras musculares
Las caracteriacutesticas cliacutenicas y antecedentes geneacuteticos son heterogeacuteneos Existe una forma ligada al
cromosoma X (OMIM 310400) una autosoacutemica recesiva (255200 OMIM) y formas autosoacutemicas
dominantes (160150 OMIM) El teacutermino miopatiacutea miotubular fue usado previamente debido a las
similitudes morfoloacutegicas con miotubos fetales sin embargo en la actualidad este teacutermino se reserva
para la forma de inicio neonatal grave asociada a antecedentes de polihidroamnios y disminucioacuten de
movimientos fetales con debilidad severa y compromiso de muacutesculos respiratorios que lleva a
fallecimiento en un nuacutemero importante de casos La EMG y CPK pueden ser normales El diagnostico
diferencial maacutes importante es con la Distrofia Miotoacutenica Congeacutenita
La MNC recesiva y dominante se caracteriza por desarrollo motor retrasado cara fina y alargada con
ptosis y oftalmoparesia facies miopaacutetica debilidad de predominio proximal y de flexores de cuello y
frecuentemente deformidades de los pies
MIOPATIacuteA POR DESPROPORCIOacuteN CONGEacuteNITA DE TIPOS DE FIBRAS (DCTF)
La DCTF es una miopatiacutea no progresiva generalmente de herencia autosoacutemica recesiva que se
manifiesta por hipotoniacutea congeacutenita y debilidad muscular de intensidad variable Aunque infrecuente
32
puede presentarse en forma grave con insuficiencia respiratoria y muerte precoz Puede existir
compromiso facial generalmente leve artrogriposis y luxacioacuten congeacutenita de cadera
Se describe claacutesicamente que estos pacientes mejoran con la edad lo que se ha atribuido a hipertrofia
ldquocompensatoriardquo de las fibras tipo 2 La caracteriacutestica histoloacutegica que define esta miopatiacutea es el
predominio de fibras tipo I y la diferencia desproporcionada (mayor al 45) de tamantildeo entre las
fibras de tipo I y las de tipo II
Estos hallazgos patoloacutegicos se han descrito asociados a otras enfermedades neuromusculares y
tambieacuten por lesiones del sistema nervioso central lo que hace discutible su validez como entidad
nosoloacutegica
OTRAS MIOPATIacuteAS CONGEacuteNITAS
Basaacutendose en la histoquiacutemica y microscopiacutea electroacutenica se han identificado una serie de otras MC cuyo
diagnoacutestico es esencialmente histopatoloacutegico
Otras miopatiacuteas de menor frecuencia son miopatiacuteas de focos muacuteltiples (multicore) miopatiacutea de
agregados tubulares de cuerpos de huellas dactilares de cuerpos esferoides de cuerpos reductores
sarcotubular por lisis miofibrilar relacionadas a desmina etc constituyendo en la actualidad maacutes de
40 tipos que auacuten estaacuten en investigacioacuten y son motivo de controversia
MIOPATIacuteAS METABOacuteLICAS
En reposo la mayor parte de la energiacutea para el muacutesculo esqueleacutetico proviene de la oxidacioacuten de aacutecidos
grasos Durante la contraccioacuten muscular la energiacutea es provista inicialmente por ATP y fosfocreatina
contenidos en el muacutesculo y luego por carbohidratos y liacutepidos y en menor grado por aminoaacutecidos
Alteraciones en alguna de estas viacuteas generadoras de energiacutea a nivel muscular dan origen a las
miopatiacuteas metaboacutelicas
Aparte del sustrato energeacutetico la contraccioacuten muscular oacuteptima requiere de la presencia de iones
siendo los maacutes importantes el calcio sodio potasio y cloro Alteraciones en la concentracioacuten de estos
iones o en sus canales ioacutenicos son causa de siacutentomas constituyendo las llamadas ldquocanalopatiacuteasrdquo
Las miopatiacuteas metaboacutelicas se manifiestan por tres siacutendromes cliacutenicos siacutentomas permanentes
(debilidad muscular progresiva) siacutentomas episoacutedicos o de disfuncioacuten muscular intermitente o
siacutendromes en que coexisten ambos tipos de siacutentomas Pueden clasificarse en primarias (Trastornos del
metabolismo del glicoacutegeno del metabolismo de los liacutepidos y mitocondriopatiacuteas y trastornos de canales
ioacutenicos) y secundarias (endocrinas por drogas infecciosas y asociadas a trastornos sisteacutemicos y
enfermedades carenciales)
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL GLICOacuteGENO
Los trastornos del metabolismo del glicoacutegeno son causados por defectos enzimaacuteticos en la
degradacioacuten del glicoacutegeno y su acumulacioacuten en hiacutegado muacutesculo o en forma generalizada seguacuten la
localizacioacuten de la enzima deficiente Las glicogenosis que afectan el muacutesculo se presentan
cliacutenicamente como hipotoniacutea y debilidad muscular o intolerancia al ejercicio con mialgias calambres o
mioglobinuria
Las glicogenosis maacutes frecuentes en la infancia son
1 GLICOGENOSIS TIPO II DEacuteFICIT DE MALTASA ACIDA
33
Es la forma maacutes grave de glicogenosis y su forma claacutesica la enfermedad de Pompe se inicia en el
recieacuten nacido y se manifiesta por severa hipotoniacutea y debilidad muscular generalizada macroglosia
hepatomegalia cardiomegalia masiva compromiso respiratorio e insuficiencia cardiacuteaca que llevan a
fallecimiento antes de los 2 antildeos de edad La biopsia muscular muestra una miopatiacutea vacuolar PAS-
positiva con distorsioacuten del patroacuten miofibrilar normal La herencia es autosoacutemica recesiva y el gen ha
sido localizado en el cromosoma 17q23-q25
2 GLICOGENOSIS TIPO V DEFICIENCIA DE FOSFORILASA
La glicogenosis tipo V o enfermedad de Mc Ardle se manifiesta con calambres desencadenados por el
ejercicio generalmente en edad preescolar La biopsia muestra ausencia de fosforilasa muscular y
exceso de glicoacutegeno con tincioacuten de PAS y microscopiacutea electroacutenica
3 GLICOGENOSIS TIPO VII DEFICIENCIA DE FOSFOFRUCTOKINASA
La cliacutenica es ideacutentica a la enfermedad de Mc Ardle sin embargo hay casos atiacutepicos con debilidad
congeacutenita contracturas retardo mental y opacidades corneales
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LOS LIacutePIDOS
Los defectos en la oxidacioacuten de aacutecidos grasos pueden manifestarse como descompensacioacuten
metaboacutelica aguda con relacioacuten al ayuno compromiso croacutenico en tejidos dependientes de oxidacioacuten de
aacutecidos grasos episodios recurrentes de hipoglicemia hipocetoacutesica o alteraciones en la cantidad de
carnitina total o esterificada
TRASTORNOS DEL SISTEMA DE LA CARNITINA
Los sistemas enzimaacuteticos relacionados a la L-carnitina permiten la transferencia de los aacutecidos grasos
de cadena larga desde el citoplasma a la matriz mitocondrial para su beta-oxidacioacuten
Se pueden dividir en
deficiencias primaria (muscular renal sisteacutemica) y secundaria de carnitina
deficiencia de Carnitina-palmitoyl - transferasa (CPT) I y II
deficiencia de Carnitina-acylcarnitina translocasa
DEFICIENCIA PRIMARIA DE CARNITINA Se produce una disminucioacuten de oxidacioacuten de aacutecidos grasos con
aumento en la formacioacuten de trigliceacuteridos Se presenta en una forma miopaacutetica con hipotoniacutea y
debilidad proximal de inicio entre el primer antildeo y la segunda deacutecada de vida de progresioacuten lenta con
cardiomiopatiacutea e insuficiencia cardiaca congestiva La forma sisteacutemica puede iniciarse en la lactancia
con fatigabilidad voacutemitos dolor abdominal y compromiso pondoestatural Cursa con episodios de
hipoglicemia no cetoacutesica y encefalopatiacutea episoacutedica El muacutesculo presenta depoacutesito de liacutepidos por
acumulacioacuten de trigliceacuteridos Se trata con glucosa intravenosa dieta pobre en grasas L-carnitina y
evitacioacuten de ayuno
DEFICIENCIA DE CARNITINA - PALMITOYLTRANSFERASA II (CPT II )
La deficiencia CPT II es el trastorno del metabolismo lipiacutedico maacutes frecuente en el muacutesculo Existen 2
formas una maacutes comuacuten benigna o muscular claacutesica (de inicio tardiacuteo) y una forma grave infantil con
compromiso hepaacutetico y cardiacuteaco
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DEFICIENCIA DE CPT I
La deficiencia de CPT I similar a la deficiencia de CPT II en su forma infantil cursa con episodios
caracterizados por encefalopatiacutea hepatomegalia grasa acidosis tubular renal proximal yo distal
hipoglicemia hipocetoacutesica hiperamonemia leve aumento de transaminasas y aacutecidos grasos libres sin
debilidad muscular ni cardiomiopatiacutea
DEFICIENCIA DE CARNITINA ACILCARNITINA TRANSLOCASA (CACT)
Se presenta con convulsiones apnea y bradicardia del recieacuten nacido probablemente desencadenado
por ayuno evolucionando posteriormente con hipotoniacutea debilidad muscular y hepatomegalia
TRASTORNOS MITOCONDRIALES
Las alteraciones del metabolismo mitocondrial afectan especialmente tejidos con alta demanda
energeacutetica manifestaacutendose con siacutentomas de compromiso neuromuscular aislado o multisisteacutemico
(sistema nervioso central cardiacuteaco renal endocrino digestivo visual auditivo etc) en un mismo
individuo o en una misma familia
Existen siacutendromes con compromiso muscular predominante como la deficiencia de citocromo C Oxidasa
(COX) el S de Kearns Sayre y cuadros donde los signos de disfuncioacuten de SNC toman preponderancia
sobre los problemas musculares
Las combinaciones de siacutentomas configuran diversos siacutendromes denominados en base a los siacutentomas maacutes
prominentes y entre ellos destacan
1) Epilepsia Miocloacutenica con Fibras Rojas Rasgadas (MERRF)
Causado generalmente por mutacioacuten A8344G en el ADNmt se presenta a cualquier edad con
epilepsia miocloacutenica ataxia y miopatiacutea con presencia de una alteracioacuten caracteriacutestica en la
biopsia muscular como son las fibras rojas rasgadas (FRR) Se asocia habitualmente a demencia
neuropatiacutea perifeacuterica miopatiacutea atrofia oacuteptica sordera y disfuncioacuten tubular renal
2) MELAS (Encefalomiopatiacutea Mitocondrial con Acidosis Laacutectica y episodios tipo Accidentes
Vasculares Cerebrales) Se caracteriza por episodios tipo accidente cerebrovascular
generalmente en joacutevenes con acidosis laacutectica al menos durante el episodio asociado a veces a
miopatiacutea demencia o ambas En 80 de los casos el anaacutelisis geneacutetico en sangre confirma una
mutacioacuten del nucleoacutetido 3243 del RNA de transferencia con cambio de A por G (MELAS A3243G)
y en el 20 restante otras mutaciones
3) Oftalmoplejia externa progresiva croacutenica (CPEO)
Se caracteriza por ptosis palpebral y oftalmoparesia simeacutetrica de inicio insidioso asociada a
miopatiacutea proximal de curso lento y progresivo La oftalmoparesia es generalmente conjugada
especialmente de mirada vertical aunque puede haber diplopia transitoria
El teacutermino CPEO ndashplusrdquo alude a cuadros que presentan compromiso de otros tejidos aparte
de la musculatura extraocular
4) Siacutendrome de Kearns-Sayre (SKS)
Causado por deleciones del ADNmt se manifiesta por oftalmoplejia externa progresiva
retinopatiacutea pigmentaria de inicio antes de los 20 antildeos compromiso cerebeloso bloqueos de
35
conduccioacuten cardiacuteaca (manifestados por siacutencope paro e insuficiencia cardiaca) e
hiperproteinorraquia (gt100 mgdL) Otras manifestaciones asociadas son retraso puberal talla
baja diabetes mellitus e hipoparatiroidismo En las neuroimaacutegenes pueden encontrarse
hipodensidades o calcificaciones en los ganglios de la base Los defectos de la conduccioacuten son
causa de muerte frecuente por lo que su diagnoacutestico es indicacioacuten de marcapaso
5) Neuropatiacutea Oacuteptica Hereditaria de Leber (LHON)
Puede manifestarse por disminucioacuten o peacuterdida de agudeza visual uni o bilateral de inicio entre los
20 y 30 antildeos en asociacioacuten variable con muacuteltiples otros siacutentomas temblor ataxia compromiso
cordonal posterior corticoespinal yo medular neuropatiacutea perifeacuterica distoniacutea sordera
deformidades esqueleacuteticas y encefalopatiacutea infantil El fenotipo variacutea seguacuten sexo y tipo de
mutacioacuten
5) Neuropatiacutea Ataxiay Retinitis Pigmentosa (NARP)
Se manifiesta por neuropatiacutea sensitiva retinitis pigmentosa ataxia cerebelosa y compromiso de
sistema nervioso central variable con retraso del desarrollo epilepsia yo demencia
6) Sindrome de Wolfram (DIDMOAD)
Manifestado por la asociacioacuten de diabetes insiacutepida diabetes mellitus insulino dependiente
atrofia oacuteptica y sordera
7) Sindrome Mioneurogastrointestinal (MNGIE) o tambieacuten conocido como POLIP por la asociacioacuten
de polineuropatiacutea oftalmoplejia leucoencefalopatiacutea y pseudo obstruccioacuten intestinal con diarreas
croacutenicas recurrentes Se han detectado en estos pacientes deleciones muacuteltiples del ADNmt y en el
anaacutelisis enzimaacutetico defectos del complejo I yo IV de la cadena respiratoria mitocondrial
8) Sindrome de Leigh o Encefalopatiacutea Necrotizante Subaguda
Se presenta en la infancia con regresioacuten del desarrollo psicomotor ataxia oftalmoplejia atrofia
oacuteptica nistagmus distoniacutea piramidalismo y anomaliacuteas respiratorias Se asocia a
hiperintensidades bilaterales de los ganglios basales cerebelo y troncoencefaacutelico en T2 en
resonancia magneacutetica Este cuadro puede ser causado por deficiencias en distintas enzimas y por
alteraciones geneacuteticas tanto en ADN nuclear como mitocondrial
Desde el punto de vista bioquiacutemico se han descrito diferentes manifestaciones asociadas a la deficiencia
de complejos enzimaacuteticos de la cadena respiratoria
1) ALTERACIONES DE LA CADENA RESPIRATORIA
a DEFICIENCIA DE COMPLEJO I puede presentarse mediante tres formas cliacutenicas una de ellas
de inicio neonatal con acidosis laacutectica hipotoniacutea debilidad cardiomiopatiacutea e insuficiencia
cardiopulmonar
b DEFICIENCIA DE COMPLEJO III una de sus formas de presentacioacuten es una encefalomiopatiacutea
con compromiso multisisteacutemico de inicio precoz con acidosis laacutectica e hipotoniacutea severa
generalizada
36
c DEFICIENCIA DE COMPLEJO IV CITOCROMO C OXIDASA (COX) Se manifiesta por hipotoniacutea
grave e insuficiencia respiratoria en periacuteodo de recieacuten nacido o lactancia precoz Se han
descrito formas benigna y fatal La deficiencia de COX se asocia al Siacutendrome de Leigh
2) DELECIONES MULTIPLES DE ADN MITOCONDRIAL (ADNMT)
Es un trastorno de la sentildealizacioacuten intergenoacutemica entre el ADN nuclear y el mitocondrial Se
caracteriza por una oftalmoplejia externa croacutenica progresiva intolerancia al ejercicio debilidad de
musculatura respiratoria y extremidades cataratas sordera endocrinopatiacuteas ataxia y muerte
precoz aunque deleciones parciales son compatibles con un curso maacutes benigno Cursa con
acidosis laacutectica y fibras rojas raiacutedas en la biopsia muscular
TRASTORNOS DE LOS CANALES IOacuteNICOS (CANALOPATIacuteAS)
Son causados por alteraciones en los canales de membranas celulares que regulan el paso de iones
Habitualmente se inician en la infancia aunque algunos tipos especiacuteficos como la Miotoniacutea Congeacutenita
de Thomsen y la Miotoniacutea Respondedora a Acetazolamida pueden ser evidentes en el recieacuten nacido
con blefaroespasmo tras el llanto o estornudo y dificultad para tragar liacutequidos friacuteos El diagnoacutestico se
basa en la presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (EMG) y el estudio de los padres
ya que ambos cuadros son de herencia dominante La Miotoniacutea Congeacutenita de Becker es un cuadro
similar pero de herencia recesiva
El tratamiento se basa en faacutermacos que reducen el aumento de excitabilidad de la membrana De las
muacuteltiples drogas probadas la Mexiletina es la droga de eleccioacuten y la Miotonia respondedora a
acetazolamida responde espectacularmente a eacuteste faacutermaco
PARAMIOTONIA CONGEacuteNITA (Enfermedad de Von Eulenburg)
Se caracteriza por miotoniacutea paradojal que aumenta con el ejercicio continuo Los siacutentomas se
presentan desde el nacimiento aunque las crisis de debilidad aparecen habitualmente cerca de la
adolescencia La electromiografiacutea muestra descargas miotoacutenicas auacuten a temperaturas normales
CONCLUSIONES
Aunque auacuten no existe un tratamiento curativo el conocimiento desarrollado en las uacuteltimas deacutecadas
sobre las enfermedades neuromusculares ha significado mejoras sustanciales en la vida de las
personas afectadas y es la base en la que actualmente se fundamentan practicas cliacutenicas y protocolos
de investigacioacuten que abordan una amplia base de enfoques que prometen terapias mas especificas en
estos cuadros
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24
prolongado Las contracturas y escoliosis representan las principales complicaciones La mayoriacutea de
los pacientes fallece hacia los 20 antildeos a causa de insuficiencia respiratoria o infecciones pulmonares
El compromiso de muacutesculo liso se manifiesta por trastornos gastrointestinales dilatacioacuten gaacutestrica
aguda y retardo en el vaciamiento gaacutestrico
Compromiso Sistema Nervioso Central
La ocurrencia frecuente de deacuteficits de habla y desarrollo del lenguaje memoria verbal a corto plazo y
procesamiento fonoloacutegico asiacute como retrasos cognitivos y trastornos especiacuteficos del aprendizaje estaacuten
bien documentados Existe ademaacutes riesgo aumentado de trastornos del comportamiento incluyendo
oposicionismo trastorno de deacuteficit de atencioacuten trastorno obsesivo compulsivo y trastornos del
espectro autista
Estimaciones de la prevalencia de retardo mental en nintildeos con DMD fluctuacutean entre 20 hasta un
50 en algunos estudios Dos isoformas de la Distrofina Dp71 y Dp140 se han implicado en el
retardo mental en nintildeos con DMD pero no todos los nintildeos afectados tienen deleciones detectables en
estas regiones del gen
Compromiso Cardiaco
La miocardiopatiacutea dilatada es de inicio precoz en DMD Se ha descrito en el 25 de nintildeos a los 6 antildeos
de edad y en el 59 a los 10 antildeos Praacutecticamente todos los adultos presentan miocardiopatiacutea
significativa aunque se reconoce como la causa de muerte en soacutelo el 20 El tratamiento con
corticoides tiene un efecto protector para la aparicioacuten de disfuncioacuten ventricular Estudios realizados
sugieren que el uso precoz de bloqueadores de receptores de angiotensina II o inhibidores de la
enzima convertidora de angiotensina tendriacutea un efecto protector en este grupo de pacientes
No hay correlacioacuten entre gravedad de la debilidad y miocardiopatiacutea por lo que la funcioacuten cardiaca
debe ser evaluada perioacutedicamente mediante ecografiacutea para detectar alteraciones sub cliacutenicas de la
contractibilidad y relajacioacuten del muacutesculo Se recomienda un ecocardiograma y ECG en el momento del
diagnoacutestico cada 2 antildeos hasta los diez antildeos de edad y anualmente despueacutes de los diez antildeos
Compromiso Osteoarticular
Aproximadamente un 21 de los nintildeos presentan fracturas relacionadas a caiacutedas frecuentes y a
osteoporosis propia de la falta de movilidad y agravada por el tratamiento corticoesteroidal Las maacutes
frecuentes son a nivel de columna vertebral habitualmente asintomaacuteticas
La debilidad de los muacutesculos intercostales y diafragma conduce a escoliosis progresiva que se hace
evidente cuando el nintildeo ha perdido la marcha y que es de manejo quiruacutergico
Compromiso Respiratorio
La debilidad afecta la funcioacuten pulmonar provocando hipoventilacioacuten alteraciones en el intercambio
gaseoso y en la actividad mucociliar provocando hipercapnia especialmente nocturna con trastornos
del suentildeo y malestar y somnolencia durante el diacutea Se ha demostrado que la ventilacioacuten no invasiva es
efectiva en el manejo de los siacutentomas y aumenta la sobrevida
DIAGNOacuteSTICO
El diagnoacutestico se basa en la historia cliacutenica y el examen fiacutesico siendo importante la historia familiar de
individuos afectados en la liacutenea materna
25
El examen maacutes utilizado es la medicioacuten de niveles de Creatinkinasa seacuterica habitualmente
aumentados en maacutes de 10 veces los valores normales Otras enzimas con valores aumentados
incluyen la Aldosa LDH y transaminasas
La biopsia muscular muestra degeneracioacuten de fibras musculares con reemplazo por tejido conectivo y
el estudio con inmunomarcacioacuten con anticuerpos anti-distrofina confirma la ausencia de la proteiacutena
distrofina El estudio geneacutetico realizado mediante teacutecnica de PCR detecta un 70 de las mutaciones
Hacer un diagnoacutestico precoz tiene implicancias para el paciente y para su familia ya que 60-70 de las
madres son portadoras de la mutacioacuten
TRATAMIENTO
El tratamiento comuacuten a la mayoriacutea de las distrofias musculares tiene por objetivo mejorar la calidad
de vida prevenir complicaciones y mantener la deambulacioacuten autoacutenoma el mayor tiempo posible Se
basa principalmente en mantener vida activa enfatizando posturas adecuadas y prevencioacuten de
contracturas y evitar sobrepeso y reposo prolongado Es importante mantener escolaridad con las
adaptaciones curriculares necesarias La terapia fiacutesica se dirige a preservar la fuerza muscular y
prevenir contracturas capacitando a los padres para la realizacioacuten de ejercicios de elongacioacuten
diariamente e indicando uso nocturno de oacutertesis tibio-peroneas para prevenir el equinovaro y oacutertesis
isquio-pie para mantener la marcha seguacuten requerimiento Entrenamiento en fuerza o programas de
ejercicio aeroacutebico pueden mejorar la funcioacuten muscular y cardiorespiratoria y evitar la atrofia por
desuso sin embargo el ejercicio excesivo puede causar progresioacuten maacutes raacutepida de la enfermedad
El tratamiento quiruacutergico incluye tenotomiacuteas para correccioacuten de contracturas (debe ser evaluado
cuidadosamente por riesgo de deterioro asociado a reposo y posibilidad de hipertermia maligna) y
correccioacuten quiruacutergica de escoliosis La ventilacioacuten asistida no invasiva nocturna o permanente en
pacientes con hipoventilacioacuten sintomaacutetica mejora la calidad de vida y aumenta la supervivencia
Los corticoesteroides son hasta el momento el uacutenico tratamiento que modifica la evolucioacuten natural de
la enfermedad aumentando el tiempo de marcha autoacutenoma dos antildeos en promedio y con efecto
positivo en funcioacuten pulmonar y cardiaca Los corticoesteroides maacutes utilizados son la prednisona y el
deflazacort No existe consenso sobre la edad de inicio y o de suspensioacuten del tratamiento o el
esquema a emplear La Academia Americana de Neurologiacutea basada en estudios controlados
randomizados recomienda 075 mgkgdiacutea de prednisona o 09 mgkg diacutea de deflazacort similares
en su efectividad El esquema intermitente 10 diacuteas con y 10 diacuteas sin tratamiento no ha sido estudiado
adecuadamente
El rol de la suplementacioacuten de calcio y vitamina D es auacuten controversial Se recomienda adecuar la
dieta y exposicioacuten al sol para mejor aporte de Calcio y vitamina D y suplementar esta uacuteltima si la
concentracioacuten seacuterica cae bajo 20 nglt No hay evidencia que apoye el uso profilaacutectico de
bifosfonatos pero si estaacuten indicados en presencia de fractura vertebral
Actualmente existen protocolos de investigacioacuten que apuntan a la modificacioacuten de la expresioacuten geacutenica
pre-ARNm en los transcritos anormales producto de la mutacioacuten en el gen DMD Las dos estrategias
representativas de este enfoque son la lsquoomisioacuten o salto del exoacutenrsquo (exon skipping) y la lsquoomisioacuten o
translectura del codoacuten de parorsquo (stop codon read through) o la modulacioacuten farmacoloacutegica de otros
genes que influyen en el fenotipo distroacutefico como la utrofina o la miostatina
ESCOLARIDAD
26
Un aspecto frecuentemente considerado erroacuteneamente de baja prioridad es la insercioacuten escolar de los
nintildeos Es importante mantener escolaridad con las adaptaciones curriculares y apoyo psicoloacutegico
necesarios de acuerdo al perfil cognitivo y siacutentomas asociados y tratamiento de trastornos del
aprendizaje El Trastorno por Deacuteficit de Atencioacuten con o sin hiperactividad es muy frecuente y requiere
tratamiento ambiental y farmacoloacutegico apropiado
DISTROFIA MUSCULAR DE BECKER
La edad de inicio de los siacutentomas es entre los cinco y los quince antildeos con una edad promedio de 12
antildeos El compromiso cliacutenico es menor con afectacioacuten cardiacuteaca y cognitiva no tan comunes o tan
graves como en distrofia de Duchenne La escoliosis es infrecuente y las contracturas habitualmente
se reducen soacutelo al tendoacuten de Aquiles Los pacientes con distrofia de Becker mantienen la marcha maacutes
allaacute de los 16 antildeos y hasta la edad adulta El fallecimiento es secundario a insuficiencia respiratoria o
miocardiopatiacutea entre los 30 y 60 antildeos con un promedio a los 40 antildeos El espectro incluye pacientes
con estudios geneacutetico moleculares o de distrofina positivos y con inicio de los siacutentomas despueacutes de los
40 antildeos estos pacientes se clasifican como DMB benigna
El patroacuten de compromiso muscular es similar a la DMD con compromiso inicial de cintura peacutelvica y
cuaacutedriceps e hipertrofia de pantorrillas El compromiso de miembros superiores es maacutes tardiacuteo
alrededor de los 30 antildeos Aproximadamente el 25 de casos se presentan con dolor o calambres de
las pantorrillas durante el ejercicio El valor de CK estaacute muy aumentado El diagnostico diferencial es
con las distrofias de las cinturas en los casos sin historia familiar
Otras formas de presentacioacuten de las Distrofinopatiacuteas incluyen miocardiopatiacutea dilatada mialgias y
calambres con el ejercicio miopatiacutea aislada del cuaacutedriceps y portadoras sintomaacuteticas de distrofia
muscular de Duchenne y Becker Las portadoras de DMD pueden tener miocardiopatiacutea dilatada o
alteraciones cardiacuteaca subcliacutenicas
DISTROFIAS NO DISTROFINOPAacuteTICAS
DISTROFIAS DE CINTURAS
Son un grupo extenso de enfermedades que comparten la presencia de debilidad proximal en cintura
escapular yo peacutelvica de caraacutecter progresivo pero con cliacutenica muy variable aunque habitualmente la
musculatura facial y bulbar estaacuten preservadas La prevalencia es de 2100000 habitantes afectando a
hombres y mujeres La mayoriacutea son autosoacutemicas recesivas aunque tambieacuten hay descritas autosoacutemicas
dominantes (LGMD1) En general estas enfermedades afectan proteiacutenas estructurales de la ceacutelula
muscular que anclan el aparato contraacutectil al sarcolema de la ceacutelula y eacuteste con la matriz extracelular El
fallo de este sistema provoca que la ceacutelula sea sensible al estreacutes mecaacutenico durante la contraccioacuten
muscular y lleva a su ruptura Sin embargo en la LGMD tipo 2A la mutacioacuten afecta a una proteasa
citoplasmaacutetica denominada calpaiacutena La peacuterdida de fuerza muscular se inicia a edades muy variables
en los distintos cuadros desde los 3 hasta los 40 antildeos Algunas se acompantildean de miocardiopatiacutea y
habitualmente las cifras de CK estaacuten elevadas Existen formas graves que han sido agrupadas bajo el
nombre de ldquodistrofia muscular autosoacutemica recesiva de la infanciardquo (DMAR) que aun siendo
geneacuteticamente heterogeacuteneas no difieren fenotiacutepicamente Tienen cliacutenica semejante a la DMD pero
ambos sexos estaacuten afectados con gravedad y curso variable incluso en una misma familia Se inician
precozmente en la infancia perdiendo la marcha alrededor de los 10 antildeos La pseudohipertrofia de
pantorrillas es frecuente el desarrollo cognitivo es normal y fallecen hacia los 20 antildeos La CPK estaacute
27
aumentada 10 a 50 veces la biopsia muestra signos distroacuteficos inespeciacuteficos y el diagnoacutestico se
establece en la actualidad mediante determinacioacuten de algunas de las proteiacutenas asociadas a distrofina
especialmente componentes del complejo sarcoglicano por lo que estas formas son llamadas
ldquosarcoglicanopatiacuteasrdquo
DISTROFIA FACIO ESCAPULO HUMERAL O ENFERMEDAD DE LANDOUZY ndashDEJERINE
La forma claacutesica se hereda en forma autosoacutemica dominante y el gen ha sido mapeado a 4q35 Su
presentacioacuten es extremadamente variable en su severidad y edad de inicio
La forma infantil con frecuencia esporaacutedica se inicia en los primeros antildeos y es raacutepidamente
progresiva con gran debilidad facial e inexpresividad La debilidad que puede ser asimeacutetrica
progresivamente compromete la cintura escapular y posteriormente pelviana con hiperlordosis
lumbar y desviacuteo anterior de la pelvis En ocasiones se asocia a epilepsia retardo mental e hipoacusia
DISTROFIA DE EMERY DREYFUSS
Se caracteriza cliacutenicamente por atrofia muscular y debilidad en una distribucioacuten escaacutepulo-peroneal
Generalmente se inicia en los brazos con debilidad del biacuteceps y triacuteceps con preservacioacuten relativa de
los muacutesculos deltoides que evoluciona posteriormente con debilidad distal de extremidades
inferiores Contracturas a nivel de codos y tendones de Aquiles con marcha en puntas de pies o
ocurren precozmente seguidas por contracturas de la columna vertebral con espina riacutegida La
miocardiopatiacutea es muy frecuente presentaacutendose con bloqueo auriculoventricular que puede llevar
muerte suacutebita en aproximadamente el 50 de los individuos afectados generalmente en la adultez
temprana
Existen dos formas geneacuteticas La maacutes frecuente es la recesiva ligada al cromosoma X relacionada a
una mutacioacuten en el gen de la proteiacutena de la membrana nuclear Emerina en Xq28 y una forma
autosoacutemica habitualmente dominante asociada a mutaciones en el cromosoma 1q21 que codifica
para Lamina AC constituyente fundamental de la lamina nuclear
DISTROFIAS MUSCULARES CONGEacuteNITAS
Es un grupo heterogeacuteneo de enfermedades caracterizadas por hipotoniacutea debilidad muscular y
contracturas presentes desde el nacimiento o de aparicioacuten dentro del primer antildeo de vida asociados a
cambios distroacuteficos en la biopsia muscular Se excluyen otras miopatiacuteas congeacutenitas del recieacuten nacido
como tambieacuten la distrofia miotoacutenica congeacutenita La creatinkinasa puede estar normal o elevada y la
electromiografiacutea es miopaacutetica Existe una forma claacutesica y otras asociadas a alteraciones oculares
(corneales cataratas displasias retinianas) y malformaciones cerebrales como los siacutendromes de
Walker-Warburg y Muacutesculo ndash oacuteculo ndash cerebro y la DMC de Fukuyama de alta prevalencia en Japoacuten
que se asocia a alteraciones tipo paquigiria y polimicrogiria Las formas con deacuteficit de laminina alfa-2
(merosina) proteiacutena constituyente de la matriz extracelular seriacutean maacutes severas y puede asociarse
alteracioacuten difusa de la sustancia blanca cerebral
El conocimiento en geneacutetica y biologiacutea molecular de las DMCs han progresado raacutepidamente siendo la
clasificacioacuten continuamente actualizada accesible en httpwwwmusclegenetableorg Las DMC mas
frecuentes se resumen en la TABLA 14
TABLA 14 TIPOS MAS COMUNES DE DMC
1 Alteraciones en el complejo distrofinaglicoproteiacutenas ndash matiz extracelular
28
- DMC con deficiencia del merosina (tipo 1A )
2 Alteraciones del colaacutegeno VI
- Tipo Ullrich y miopatiacutea de Bethlem
3 Alteraciones de la glicosilacioacuten de alfa-distroglicanos
- DMC fukuyama
- ldquoMuacutesculo-ojo-cerebrordquo
- Siacutendrome del Walker-Warburg
- Tipo 1C
- Tipo 1D
4 Deficiencia de alfa 7 integrina
5 Sin relacioacuten con complejo distrofinaglicoproteiacutenas ndash matiz extracelular
- DMC con columna vertebral riacutegida
- CMD1B
- CMD con deficiencia de lamina AC
El pronoacutestico en todas estas formas es pobre con fallecimiento en la infancia o adolescencia
DISTROFIA MIOTOacuteNICA
Se conocen dos tipos de DM La distrofia miotoacutenica tipo 1 (DM1) o enfermedad de Steinert y la
distrofia miotoacutenica tipo 2 (DM2) denominada PROMM o miopatiacutea proximal miotoacutenica de rara
ocurrencia en la nintildeez
DISTROFIA MIOTOacuteNICA DE STEINERT
Es la maacutes frecuente de las distrofias musculares en el adulto con una prevalencia estimada de 24 a
55 por 100000 habitantes Constituye un trastorno multisisteacutemico heredado en forma autosoacutemica
dominante causado por la expansioacuten anormal de un triplete inestable de bases formado por Citosina
Timina y Guanina (CTG) en la regioacuten 3rsquo no traducida del gen DMPK que codifica una proteinkinasa
que se expresa en el muacutesculo esqueleacutetico (miotonina proteinkinasa) El gen estaacute localizado en el
cromosoma 19q13
El nuacutemero de repeticiones es de 5 a 37 en individuos normales de 50 a 70 en pacientes levemente
afectados y maacutes de 2000 en severamente afectados Individuos con expansiones entre 38 y 49 se
consideran portadores asintomaacuteticos de una premutacioacuten pero los alelos DMPK con maacutes de 37 CTG
repetidos son inestables y se pueden expandir en longitud durante la meiosis y mitosis determinando
mosaicismo somaacutetico y el fenoacutemeno de ldquoanticipacioacutenrdquo en que se produce un aumento de la
severidad cliacutenica en los miembros afectados en generaciones sucesivas
Existe evidencia que el pre-mARN transcripto del gen DMPK forma inclusiones en el nuacutecleo y es
directamente toacutexico provocando un empalme (splicing) anormal de transcripciones de ARNm de otros
genes por compromiso dos familias de proteiacutenas empalmadoras de ARN especiacuteficas a CUG CUGBP1
(CUG binding protein 1) y MNBL (Muscleblind) explicando la afectacioacuten de otros sistemas Se ha
demostrado empalme (splicing) aberrante de Receptor de insulina Canal de Cloro CLCN1 Troponina
cardiaca RYR1 (receptor de rianodina) MTMR1 (myotubularin-related1) SERCA
(sarcoplasmicendoplasmic reticulum Ca2+-ATPase) probablemente asociados al compromiso
muscular receptor N-metil-d-aspartato (NMDAR1) y proteiacutenas Tau y APP (proteiacutena precursora
amiloide) al compromiso del sistema nervioso central
29
CARACTERIacuteSTICAS CLIacuteNICAS
La distrofia miotoacutenica de Steinert se caracteriza por miotoniacutea (dificultad en la relajacioacuten del muacutesculo
luego de su contraccioacuten) y debilidad muscular predominantemente distal cervical y facial La miotoniacutea
puede evidenciarse por la contraccioacuten vigorosa o percutiendo muacutesculos del antebrazo eminencia
tenar o lengua Se asocia a compromiso del muacutesculo liso del sistema nervioso central y endocrino
ojo hueso piel aparato respiratorio sistema inmune y hematopoyeacutetico Los nintildeos tienen con
frecuencia dificultades de aprendizaje y atencioacuten trastornos del lenguaje y encopresis En el adulto se
advierten signos como calvicie cataratas trastornos de la conduccioacuten cardiaca hipogonadismo
hipersomnia trastornos de personalidad y bajo coeficiente intelectual En el estudio diagnoacutestico
destaca presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (no siempre detectables en el nintildeo
pequentildeo) y cambios miopaacuteticos con atrofia de fibras tipo I masas sarcoplaacutesmicas y fibras en anillo en
la biopsia muscular la que ha sido reemplazada por el estudio geneacutetico molecular buscando la
expansioacuten anormal del triplete inestable CTG
DISTROFIA MIOTOacuteNICA CONGEacuteNITA
Praacutecticamente siempre transmitida por la madre dos tercios de las madres afectadas tienen siacutentomas
miacutenimos o ausentes y generalmente no han sido diagnosticadas Se manifiesta en el recieacuten nacido por
hipotoniacutea global insuficiencia respiratoria y trastorno de alimentacioacuten o alteraciones ortopeacutedicas
como pie Bot y al examen destaca diplejia facial con boca en V invertida y debilidad generalizada La
EMG generalmente no muestra descargas miotoacutenicas y la biopsia es inespeciacutefica Es frecuente la
presencia de macrocefalia con ventriacuteculomegalia no hipertensiva El diagnoacutestico se establece sobre la
base de la cliacutenica del nintildeo y examen cliacutenico y electrofisioloacutegico de la madre y al estudio geneacutetico
molecular La gran mayoriacutea evoluciona con retardo mental moderado a severo deacuteficit atencional
escoliosis La hipotoniacutea debilidad y compromiso respiratorio mejoran con el desarrollo pero sin una
recuperacioacuten completa La miotoniacutea se hace manifiesta despueacutes de los 6 antildeos
TRATAMIENTO
Se basa en medidas generales comunes a miopatiacuteas y medidas maacutes especiacuteficas relacionadas a la
sintomatologiacutea presente
La expectativa de vida en DM1 es de 53 antildeos la mayoriacutea fallece de compromiso cardiorrespiratorio
taquiarritmias y bloqueos de conduccioacuten cardiacuteaca pueden ser responsables de hasta 30 de los
fallecimientos algunos de las cuales pueden prevenirse con la insercioacuten temprana de marcapasos o
desfibriladores Se recomienda evaluacioacuten cardioloacutegica anual auacuten en pacientes asintomaacuteticos
La presencia de fatiga y somnolencia excesiva requieren un estudio de suentildeo que permite definir la
necesidad de asistencia ventilatoria no invasiva nocturna Si los siacutentomas persisten o el estudio de
suentildeo es normal se pueden utilizar estimulantes de CNS (modafinilo anfetamina o metilfenidato)
Pese a que la incidencia de diabetes probablemente no es mayor en DM1 que en poblacioacuten general es
frecuente la intolerancia a la glucosa
Los siacutentomas gastrointestinales disfagia diarrea o constipacioacuten y encopresis requieren manejo de
dieta y teacutecnicas de alimentacioacuten
En los nintildeos es necesario hacer intervencioacuten escolar para lograr integrarlos a educacioacuten regular
MIOTONIacuteA
Las principales drogas sometidas a ensayos cliacutenicos para la miotoniacutea son bloqueadores de canales de
sodio (mexiletina fenitoiacutena procainmida) antidepresivos triciacuteclicos benzodiacepinas antagonistas
del calcio taurina y prednisolona y han sido objeto de una revisioacuten Cochrane La mayoriacutea de los
30
pacientes no estaacuten limitados por la miotoniacutea y rechazan el uso de medicamentos potencialmente
arritmogeacutenicos
TERAPIA GEacuteNICA
Los avances en la comprensioacuten de los mecanismos moleculares implicados en la distrofia miotoacutenica
han conducido a nuevos enfoques para tratamientos maacutes concretos y eficaces El desarrollo de
tratamientos moleculares especiacuteficos ha logrado gran eacutexito in vitro y en modelos animales
MIOPATIacuteAS CONGEacuteNITAS
Las miopatiacuteas congeacutenitas (MC) son un grupo de enfermedades neuromusculares frecuentemente
hereditarias y geneacuteticamente heterogeacuteneas que se presentan comuacutenmente en la infancia con
hipotoniacutea y debilidad muscular Son en general poco o lentamente progresivas y presentan
alteraciones morfoloacutegicas estructurales en la biopsia muscular que son caracteriacutesticas si no
patognomoacutenicas Estas alteraciones se asocian en un nuacutemero importante de casos a predominio de
fibras tipo I yo a hipotrofia de eacutestas Este grupo de enfermedades ha sido reconocido y caracterizado
gracias a la aplicacioacuten de teacutecnicas enzimohistoquiacutemicas y microscopiacutea electroacutenica conocieacutendose en la
actualidad maacutes de 40 de estos trastornos algunos de ellos muy infrecuentes cuya identidad es auacuten
controversial No obstante su inicio generalmente precoz y curso no progresivo existen formas de
inicio tardiacuteo por ejemplo en la miopatiacutea nemaliacutenica y curso raacutepidamente fatal como en formas de
miopatiacutea nemaliacutenica yo miotubular
Desde el punto de vista cliacutenico a la hipotoniacutea y debilidad muscular generalizada se asocian dificultades
en la succioacuten llanto deacutebil complicaciones respiratorias y retraso en el desarrollo motor Es
caracteriacutestica la debilidad de muacutesculos faciales y extraoculares ptosis palpebral dismorfias aspecto
marfanoide paladar ojival deformidades esqueleacuteticas contracturas luxacioacuten congeacutenita de cadera
compromiso cardiacuteaco mialgias sindrome de espina riacutegida e hipertermia maligna No existen
caracteriacutesticas cliacutenicas especiacuteficas de cada MC si bien hay algunos elementos que se asocian maacutes
frecuentemente a algunos de estos cuadros Por ejemplo el compromiso extraocular es maacutes frecuente
en la miopatiacutea miotubular la insuficiencia respiratoria en la nemaliacutenica y la luxacioacuten de cadera y
contracturas en la enfermedad del Foco Central (Central Core)
Los reflejos osteotendiacuteneos estaacuten disminuidos o ausentes la creatinfosfokinasa (CPK) es normal o
levemente aumentada y la electromiografiacutea muestra un patroacuten miopaacutetico inespeciacutefico
La biopsia muscular es esencial para el diagnoacutestico y debe ser efectuada con teacutecnicas histoquiacutemicas y
microscopiacutea electroacutenica
El pronoacutestico es en general benigno una vez que superan la etapa precoz de dificultades respiratorias y
alimentacioacuten
Existe gran heterogeneidad fenotiacutepica incluso dentro de una misma familia asiacute hay familiares
afectados sin siacutentomas significativos en los que el examen cliacutenico revela alteraciones leves y la biopsia
muestra hallazgos caracteriacutesticos
MIOPATIacuteA NEMALIacuteNICA
Su nombre deriva del griego ldquonemardquo que significa hilo dado que la caracteriacutestica central en la biopsia
es la presencia de hilos o bastoncitos en posicioacuten subsarcolemal o central en la fibra muscular La
alteracioacuten geneacutetica se ha localizado en el cromosoma 1q21-q23 heredaacutendose generalmente en forma
autosoacutemica dominante con penetrancia variable
Puede presentarse como forma neonatal grave con debilidad generalizada artrogriposis compromiso
de bulbar trastorno de alimentacioacuten insuficiencia respiratoria y bronconeumonias recurrentes que
31
pueden causar la muerte dentro del primer antildeo de vida Una segunda forma maacutes leve se presenta en
el lactante con retraso en la adquisicioacuten de hitos motores debilidad de predominio proximal facies
miopaacutetica paladar ojival cifosis displasia de caderas o pie cavo Se han descrito ademaacutes formas
intermedias y de inicio en el adulto con compromiso cardiaco prominente que probablemente
corresponde a una entidad separada Se han identificado varios genes involucrados en la MN El gen
TPM3 en Cr1q21 que codifica la alfa tropomiosina y es responsable de la forma autosoacutemica
dominante NEB en 2q2122 que codifica la nebulina y se relaciona con las formas recesivas claacutesicas
ACTA1 que codifica la alfa actina TPM2 la beta tropomiosiona y TNNT1 la troponina T
MIOPATIacuteA DEL FOCO CENTRAL (Central Core)
Se caracteriza por la presencia en los sarcoacutemeros de fibras de tipo 1 de zonas (cores) que no se tintildeen
con tinciones oxidativas (NADH SDH y COX) predominantemente centrales pero ocasionalmente
pueden ser exceacutentricas en ubicacioacuten y extenderse a lo largo del eje de las fibras musculares a traveacutes
de varios sarcoacutemeros
Se hereda habitualmente en forma autosoacutemica dominante El gen principal asociado con este
trastorno es el gen del receptor de rianodina (RYR1) en el cromosoma 19q13 que tambieacuten estaacute
vinculado a hipertermia maligna (HM) Tanto HM como enfermedad del foco central son trastornos de
canales de liberacioacuten de calcio y los pacientes tienen riesgo de HM porque hay mutaciones que
causan ambos fenotipos
Se presenta con retraso motor hipotoniacutea y debilidad en el lactante o preescolar No hay compromiso
bulbar ni facial y tampoco atrofia muscular Se asocian alteraciones esqueleacuteticas como pie cavo
escoliosis luxacioacuten de cadera y contracturas en extremidades La susceptibilidad especial de estos
pacientes a hipertermia maligna debe tenerse en cuenta cuando deben ser sometidos a
intervenciones quiruacutergicas
MIOPATIacuteA CENTRONUCLEAR O MIOTUBULAR
La miopatiacutea Centronuclear (MCN) comprende un grupo de miopatiacuteas congeacutenitas definidas
patoloacutegicamente por la presencia de nuacutecleos centrales en una alta proporcioacuten de fibras musculares
Las caracteriacutesticas cliacutenicas y antecedentes geneacuteticos son heterogeacuteneos Existe una forma ligada al
cromosoma X (OMIM 310400) una autosoacutemica recesiva (255200 OMIM) y formas autosoacutemicas
dominantes (160150 OMIM) El teacutermino miopatiacutea miotubular fue usado previamente debido a las
similitudes morfoloacutegicas con miotubos fetales sin embargo en la actualidad este teacutermino se reserva
para la forma de inicio neonatal grave asociada a antecedentes de polihidroamnios y disminucioacuten de
movimientos fetales con debilidad severa y compromiso de muacutesculos respiratorios que lleva a
fallecimiento en un nuacutemero importante de casos La EMG y CPK pueden ser normales El diagnostico
diferencial maacutes importante es con la Distrofia Miotoacutenica Congeacutenita
La MNC recesiva y dominante se caracteriza por desarrollo motor retrasado cara fina y alargada con
ptosis y oftalmoparesia facies miopaacutetica debilidad de predominio proximal y de flexores de cuello y
frecuentemente deformidades de los pies
MIOPATIacuteA POR DESPROPORCIOacuteN CONGEacuteNITA DE TIPOS DE FIBRAS (DCTF)
La DCTF es una miopatiacutea no progresiva generalmente de herencia autosoacutemica recesiva que se
manifiesta por hipotoniacutea congeacutenita y debilidad muscular de intensidad variable Aunque infrecuente
32
puede presentarse en forma grave con insuficiencia respiratoria y muerte precoz Puede existir
compromiso facial generalmente leve artrogriposis y luxacioacuten congeacutenita de cadera
Se describe claacutesicamente que estos pacientes mejoran con la edad lo que se ha atribuido a hipertrofia
ldquocompensatoriardquo de las fibras tipo 2 La caracteriacutestica histoloacutegica que define esta miopatiacutea es el
predominio de fibras tipo I y la diferencia desproporcionada (mayor al 45) de tamantildeo entre las
fibras de tipo I y las de tipo II
Estos hallazgos patoloacutegicos se han descrito asociados a otras enfermedades neuromusculares y
tambieacuten por lesiones del sistema nervioso central lo que hace discutible su validez como entidad
nosoloacutegica
OTRAS MIOPATIacuteAS CONGEacuteNITAS
Basaacutendose en la histoquiacutemica y microscopiacutea electroacutenica se han identificado una serie de otras MC cuyo
diagnoacutestico es esencialmente histopatoloacutegico
Otras miopatiacuteas de menor frecuencia son miopatiacuteas de focos muacuteltiples (multicore) miopatiacutea de
agregados tubulares de cuerpos de huellas dactilares de cuerpos esferoides de cuerpos reductores
sarcotubular por lisis miofibrilar relacionadas a desmina etc constituyendo en la actualidad maacutes de
40 tipos que auacuten estaacuten en investigacioacuten y son motivo de controversia
MIOPATIacuteAS METABOacuteLICAS
En reposo la mayor parte de la energiacutea para el muacutesculo esqueleacutetico proviene de la oxidacioacuten de aacutecidos
grasos Durante la contraccioacuten muscular la energiacutea es provista inicialmente por ATP y fosfocreatina
contenidos en el muacutesculo y luego por carbohidratos y liacutepidos y en menor grado por aminoaacutecidos
Alteraciones en alguna de estas viacuteas generadoras de energiacutea a nivel muscular dan origen a las
miopatiacuteas metaboacutelicas
Aparte del sustrato energeacutetico la contraccioacuten muscular oacuteptima requiere de la presencia de iones
siendo los maacutes importantes el calcio sodio potasio y cloro Alteraciones en la concentracioacuten de estos
iones o en sus canales ioacutenicos son causa de siacutentomas constituyendo las llamadas ldquocanalopatiacuteasrdquo
Las miopatiacuteas metaboacutelicas se manifiestan por tres siacutendromes cliacutenicos siacutentomas permanentes
(debilidad muscular progresiva) siacutentomas episoacutedicos o de disfuncioacuten muscular intermitente o
siacutendromes en que coexisten ambos tipos de siacutentomas Pueden clasificarse en primarias (Trastornos del
metabolismo del glicoacutegeno del metabolismo de los liacutepidos y mitocondriopatiacuteas y trastornos de canales
ioacutenicos) y secundarias (endocrinas por drogas infecciosas y asociadas a trastornos sisteacutemicos y
enfermedades carenciales)
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL GLICOacuteGENO
Los trastornos del metabolismo del glicoacutegeno son causados por defectos enzimaacuteticos en la
degradacioacuten del glicoacutegeno y su acumulacioacuten en hiacutegado muacutesculo o en forma generalizada seguacuten la
localizacioacuten de la enzima deficiente Las glicogenosis que afectan el muacutesculo se presentan
cliacutenicamente como hipotoniacutea y debilidad muscular o intolerancia al ejercicio con mialgias calambres o
mioglobinuria
Las glicogenosis maacutes frecuentes en la infancia son
1 GLICOGENOSIS TIPO II DEacuteFICIT DE MALTASA ACIDA
33
Es la forma maacutes grave de glicogenosis y su forma claacutesica la enfermedad de Pompe se inicia en el
recieacuten nacido y se manifiesta por severa hipotoniacutea y debilidad muscular generalizada macroglosia
hepatomegalia cardiomegalia masiva compromiso respiratorio e insuficiencia cardiacuteaca que llevan a
fallecimiento antes de los 2 antildeos de edad La biopsia muscular muestra una miopatiacutea vacuolar PAS-
positiva con distorsioacuten del patroacuten miofibrilar normal La herencia es autosoacutemica recesiva y el gen ha
sido localizado en el cromosoma 17q23-q25
2 GLICOGENOSIS TIPO V DEFICIENCIA DE FOSFORILASA
La glicogenosis tipo V o enfermedad de Mc Ardle se manifiesta con calambres desencadenados por el
ejercicio generalmente en edad preescolar La biopsia muestra ausencia de fosforilasa muscular y
exceso de glicoacutegeno con tincioacuten de PAS y microscopiacutea electroacutenica
3 GLICOGENOSIS TIPO VII DEFICIENCIA DE FOSFOFRUCTOKINASA
La cliacutenica es ideacutentica a la enfermedad de Mc Ardle sin embargo hay casos atiacutepicos con debilidad
congeacutenita contracturas retardo mental y opacidades corneales
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LOS LIacutePIDOS
Los defectos en la oxidacioacuten de aacutecidos grasos pueden manifestarse como descompensacioacuten
metaboacutelica aguda con relacioacuten al ayuno compromiso croacutenico en tejidos dependientes de oxidacioacuten de
aacutecidos grasos episodios recurrentes de hipoglicemia hipocetoacutesica o alteraciones en la cantidad de
carnitina total o esterificada
TRASTORNOS DEL SISTEMA DE LA CARNITINA
Los sistemas enzimaacuteticos relacionados a la L-carnitina permiten la transferencia de los aacutecidos grasos
de cadena larga desde el citoplasma a la matriz mitocondrial para su beta-oxidacioacuten
Se pueden dividir en
deficiencias primaria (muscular renal sisteacutemica) y secundaria de carnitina
deficiencia de Carnitina-palmitoyl - transferasa (CPT) I y II
deficiencia de Carnitina-acylcarnitina translocasa
DEFICIENCIA PRIMARIA DE CARNITINA Se produce una disminucioacuten de oxidacioacuten de aacutecidos grasos con
aumento en la formacioacuten de trigliceacuteridos Se presenta en una forma miopaacutetica con hipotoniacutea y
debilidad proximal de inicio entre el primer antildeo y la segunda deacutecada de vida de progresioacuten lenta con
cardiomiopatiacutea e insuficiencia cardiaca congestiva La forma sisteacutemica puede iniciarse en la lactancia
con fatigabilidad voacutemitos dolor abdominal y compromiso pondoestatural Cursa con episodios de
hipoglicemia no cetoacutesica y encefalopatiacutea episoacutedica El muacutesculo presenta depoacutesito de liacutepidos por
acumulacioacuten de trigliceacuteridos Se trata con glucosa intravenosa dieta pobre en grasas L-carnitina y
evitacioacuten de ayuno
DEFICIENCIA DE CARNITINA - PALMITOYLTRANSFERASA II (CPT II )
La deficiencia CPT II es el trastorno del metabolismo lipiacutedico maacutes frecuente en el muacutesculo Existen 2
formas una maacutes comuacuten benigna o muscular claacutesica (de inicio tardiacuteo) y una forma grave infantil con
compromiso hepaacutetico y cardiacuteaco
34
DEFICIENCIA DE CPT I
La deficiencia de CPT I similar a la deficiencia de CPT II en su forma infantil cursa con episodios
caracterizados por encefalopatiacutea hepatomegalia grasa acidosis tubular renal proximal yo distal
hipoglicemia hipocetoacutesica hiperamonemia leve aumento de transaminasas y aacutecidos grasos libres sin
debilidad muscular ni cardiomiopatiacutea
DEFICIENCIA DE CARNITINA ACILCARNITINA TRANSLOCASA (CACT)
Se presenta con convulsiones apnea y bradicardia del recieacuten nacido probablemente desencadenado
por ayuno evolucionando posteriormente con hipotoniacutea debilidad muscular y hepatomegalia
TRASTORNOS MITOCONDRIALES
Las alteraciones del metabolismo mitocondrial afectan especialmente tejidos con alta demanda
energeacutetica manifestaacutendose con siacutentomas de compromiso neuromuscular aislado o multisisteacutemico
(sistema nervioso central cardiacuteaco renal endocrino digestivo visual auditivo etc) en un mismo
individuo o en una misma familia
Existen siacutendromes con compromiso muscular predominante como la deficiencia de citocromo C Oxidasa
(COX) el S de Kearns Sayre y cuadros donde los signos de disfuncioacuten de SNC toman preponderancia
sobre los problemas musculares
Las combinaciones de siacutentomas configuran diversos siacutendromes denominados en base a los siacutentomas maacutes
prominentes y entre ellos destacan
1) Epilepsia Miocloacutenica con Fibras Rojas Rasgadas (MERRF)
Causado generalmente por mutacioacuten A8344G en el ADNmt se presenta a cualquier edad con
epilepsia miocloacutenica ataxia y miopatiacutea con presencia de una alteracioacuten caracteriacutestica en la
biopsia muscular como son las fibras rojas rasgadas (FRR) Se asocia habitualmente a demencia
neuropatiacutea perifeacuterica miopatiacutea atrofia oacuteptica sordera y disfuncioacuten tubular renal
2) MELAS (Encefalomiopatiacutea Mitocondrial con Acidosis Laacutectica y episodios tipo Accidentes
Vasculares Cerebrales) Se caracteriza por episodios tipo accidente cerebrovascular
generalmente en joacutevenes con acidosis laacutectica al menos durante el episodio asociado a veces a
miopatiacutea demencia o ambas En 80 de los casos el anaacutelisis geneacutetico en sangre confirma una
mutacioacuten del nucleoacutetido 3243 del RNA de transferencia con cambio de A por G (MELAS A3243G)
y en el 20 restante otras mutaciones
3) Oftalmoplejia externa progresiva croacutenica (CPEO)
Se caracteriza por ptosis palpebral y oftalmoparesia simeacutetrica de inicio insidioso asociada a
miopatiacutea proximal de curso lento y progresivo La oftalmoparesia es generalmente conjugada
especialmente de mirada vertical aunque puede haber diplopia transitoria
El teacutermino CPEO ndashplusrdquo alude a cuadros que presentan compromiso de otros tejidos aparte
de la musculatura extraocular
4) Siacutendrome de Kearns-Sayre (SKS)
Causado por deleciones del ADNmt se manifiesta por oftalmoplejia externa progresiva
retinopatiacutea pigmentaria de inicio antes de los 20 antildeos compromiso cerebeloso bloqueos de
35
conduccioacuten cardiacuteaca (manifestados por siacutencope paro e insuficiencia cardiaca) e
hiperproteinorraquia (gt100 mgdL) Otras manifestaciones asociadas son retraso puberal talla
baja diabetes mellitus e hipoparatiroidismo En las neuroimaacutegenes pueden encontrarse
hipodensidades o calcificaciones en los ganglios de la base Los defectos de la conduccioacuten son
causa de muerte frecuente por lo que su diagnoacutestico es indicacioacuten de marcapaso
5) Neuropatiacutea Oacuteptica Hereditaria de Leber (LHON)
Puede manifestarse por disminucioacuten o peacuterdida de agudeza visual uni o bilateral de inicio entre los
20 y 30 antildeos en asociacioacuten variable con muacuteltiples otros siacutentomas temblor ataxia compromiso
cordonal posterior corticoespinal yo medular neuropatiacutea perifeacuterica distoniacutea sordera
deformidades esqueleacuteticas y encefalopatiacutea infantil El fenotipo variacutea seguacuten sexo y tipo de
mutacioacuten
5) Neuropatiacutea Ataxiay Retinitis Pigmentosa (NARP)
Se manifiesta por neuropatiacutea sensitiva retinitis pigmentosa ataxia cerebelosa y compromiso de
sistema nervioso central variable con retraso del desarrollo epilepsia yo demencia
6) Sindrome de Wolfram (DIDMOAD)
Manifestado por la asociacioacuten de diabetes insiacutepida diabetes mellitus insulino dependiente
atrofia oacuteptica y sordera
7) Sindrome Mioneurogastrointestinal (MNGIE) o tambieacuten conocido como POLIP por la asociacioacuten
de polineuropatiacutea oftalmoplejia leucoencefalopatiacutea y pseudo obstruccioacuten intestinal con diarreas
croacutenicas recurrentes Se han detectado en estos pacientes deleciones muacuteltiples del ADNmt y en el
anaacutelisis enzimaacutetico defectos del complejo I yo IV de la cadena respiratoria mitocondrial
8) Sindrome de Leigh o Encefalopatiacutea Necrotizante Subaguda
Se presenta en la infancia con regresioacuten del desarrollo psicomotor ataxia oftalmoplejia atrofia
oacuteptica nistagmus distoniacutea piramidalismo y anomaliacuteas respiratorias Se asocia a
hiperintensidades bilaterales de los ganglios basales cerebelo y troncoencefaacutelico en T2 en
resonancia magneacutetica Este cuadro puede ser causado por deficiencias en distintas enzimas y por
alteraciones geneacuteticas tanto en ADN nuclear como mitocondrial
Desde el punto de vista bioquiacutemico se han descrito diferentes manifestaciones asociadas a la deficiencia
de complejos enzimaacuteticos de la cadena respiratoria
1) ALTERACIONES DE LA CADENA RESPIRATORIA
a DEFICIENCIA DE COMPLEJO I puede presentarse mediante tres formas cliacutenicas una de ellas
de inicio neonatal con acidosis laacutectica hipotoniacutea debilidad cardiomiopatiacutea e insuficiencia
cardiopulmonar
b DEFICIENCIA DE COMPLEJO III una de sus formas de presentacioacuten es una encefalomiopatiacutea
con compromiso multisisteacutemico de inicio precoz con acidosis laacutectica e hipotoniacutea severa
generalizada
36
c DEFICIENCIA DE COMPLEJO IV CITOCROMO C OXIDASA (COX) Se manifiesta por hipotoniacutea
grave e insuficiencia respiratoria en periacuteodo de recieacuten nacido o lactancia precoz Se han
descrito formas benigna y fatal La deficiencia de COX se asocia al Siacutendrome de Leigh
2) DELECIONES MULTIPLES DE ADN MITOCONDRIAL (ADNMT)
Es un trastorno de la sentildealizacioacuten intergenoacutemica entre el ADN nuclear y el mitocondrial Se
caracteriza por una oftalmoplejia externa croacutenica progresiva intolerancia al ejercicio debilidad de
musculatura respiratoria y extremidades cataratas sordera endocrinopatiacuteas ataxia y muerte
precoz aunque deleciones parciales son compatibles con un curso maacutes benigno Cursa con
acidosis laacutectica y fibras rojas raiacutedas en la biopsia muscular
TRASTORNOS DE LOS CANALES IOacuteNICOS (CANALOPATIacuteAS)
Son causados por alteraciones en los canales de membranas celulares que regulan el paso de iones
Habitualmente se inician en la infancia aunque algunos tipos especiacuteficos como la Miotoniacutea Congeacutenita
de Thomsen y la Miotoniacutea Respondedora a Acetazolamida pueden ser evidentes en el recieacuten nacido
con blefaroespasmo tras el llanto o estornudo y dificultad para tragar liacutequidos friacuteos El diagnoacutestico se
basa en la presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (EMG) y el estudio de los padres
ya que ambos cuadros son de herencia dominante La Miotoniacutea Congeacutenita de Becker es un cuadro
similar pero de herencia recesiva
El tratamiento se basa en faacutermacos que reducen el aumento de excitabilidad de la membrana De las
muacuteltiples drogas probadas la Mexiletina es la droga de eleccioacuten y la Miotonia respondedora a
acetazolamida responde espectacularmente a eacuteste faacutermaco
PARAMIOTONIA CONGEacuteNITA (Enfermedad de Von Eulenburg)
Se caracteriza por miotoniacutea paradojal que aumenta con el ejercicio continuo Los siacutentomas se
presentan desde el nacimiento aunque las crisis de debilidad aparecen habitualmente cerca de la
adolescencia La electromiografiacutea muestra descargas miotoacutenicas auacuten a temperaturas normales
CONCLUSIONES
Aunque auacuten no existe un tratamiento curativo el conocimiento desarrollado en las uacuteltimas deacutecadas
sobre las enfermedades neuromusculares ha significado mejoras sustanciales en la vida de las
personas afectadas y es la base en la que actualmente se fundamentan practicas cliacutenicas y protocolos
de investigacioacuten que abordan una amplia base de enfoques que prometen terapias mas especificas en
estos cuadros
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25
El examen maacutes utilizado es la medicioacuten de niveles de Creatinkinasa seacuterica habitualmente
aumentados en maacutes de 10 veces los valores normales Otras enzimas con valores aumentados
incluyen la Aldosa LDH y transaminasas
La biopsia muscular muestra degeneracioacuten de fibras musculares con reemplazo por tejido conectivo y
el estudio con inmunomarcacioacuten con anticuerpos anti-distrofina confirma la ausencia de la proteiacutena
distrofina El estudio geneacutetico realizado mediante teacutecnica de PCR detecta un 70 de las mutaciones
Hacer un diagnoacutestico precoz tiene implicancias para el paciente y para su familia ya que 60-70 de las
madres son portadoras de la mutacioacuten
TRATAMIENTO
El tratamiento comuacuten a la mayoriacutea de las distrofias musculares tiene por objetivo mejorar la calidad
de vida prevenir complicaciones y mantener la deambulacioacuten autoacutenoma el mayor tiempo posible Se
basa principalmente en mantener vida activa enfatizando posturas adecuadas y prevencioacuten de
contracturas y evitar sobrepeso y reposo prolongado Es importante mantener escolaridad con las
adaptaciones curriculares necesarias La terapia fiacutesica se dirige a preservar la fuerza muscular y
prevenir contracturas capacitando a los padres para la realizacioacuten de ejercicios de elongacioacuten
diariamente e indicando uso nocturno de oacutertesis tibio-peroneas para prevenir el equinovaro y oacutertesis
isquio-pie para mantener la marcha seguacuten requerimiento Entrenamiento en fuerza o programas de
ejercicio aeroacutebico pueden mejorar la funcioacuten muscular y cardiorespiratoria y evitar la atrofia por
desuso sin embargo el ejercicio excesivo puede causar progresioacuten maacutes raacutepida de la enfermedad
El tratamiento quiruacutergico incluye tenotomiacuteas para correccioacuten de contracturas (debe ser evaluado
cuidadosamente por riesgo de deterioro asociado a reposo y posibilidad de hipertermia maligna) y
correccioacuten quiruacutergica de escoliosis La ventilacioacuten asistida no invasiva nocturna o permanente en
pacientes con hipoventilacioacuten sintomaacutetica mejora la calidad de vida y aumenta la supervivencia
Los corticoesteroides son hasta el momento el uacutenico tratamiento que modifica la evolucioacuten natural de
la enfermedad aumentando el tiempo de marcha autoacutenoma dos antildeos en promedio y con efecto
positivo en funcioacuten pulmonar y cardiaca Los corticoesteroides maacutes utilizados son la prednisona y el
deflazacort No existe consenso sobre la edad de inicio y o de suspensioacuten del tratamiento o el
esquema a emplear La Academia Americana de Neurologiacutea basada en estudios controlados
randomizados recomienda 075 mgkgdiacutea de prednisona o 09 mgkg diacutea de deflazacort similares
en su efectividad El esquema intermitente 10 diacuteas con y 10 diacuteas sin tratamiento no ha sido estudiado
adecuadamente
El rol de la suplementacioacuten de calcio y vitamina D es auacuten controversial Se recomienda adecuar la
dieta y exposicioacuten al sol para mejor aporte de Calcio y vitamina D y suplementar esta uacuteltima si la
concentracioacuten seacuterica cae bajo 20 nglt No hay evidencia que apoye el uso profilaacutectico de
bifosfonatos pero si estaacuten indicados en presencia de fractura vertebral
Actualmente existen protocolos de investigacioacuten que apuntan a la modificacioacuten de la expresioacuten geacutenica
pre-ARNm en los transcritos anormales producto de la mutacioacuten en el gen DMD Las dos estrategias
representativas de este enfoque son la lsquoomisioacuten o salto del exoacutenrsquo (exon skipping) y la lsquoomisioacuten o
translectura del codoacuten de parorsquo (stop codon read through) o la modulacioacuten farmacoloacutegica de otros
genes que influyen en el fenotipo distroacutefico como la utrofina o la miostatina
ESCOLARIDAD
26
Un aspecto frecuentemente considerado erroacuteneamente de baja prioridad es la insercioacuten escolar de los
nintildeos Es importante mantener escolaridad con las adaptaciones curriculares y apoyo psicoloacutegico
necesarios de acuerdo al perfil cognitivo y siacutentomas asociados y tratamiento de trastornos del
aprendizaje El Trastorno por Deacuteficit de Atencioacuten con o sin hiperactividad es muy frecuente y requiere
tratamiento ambiental y farmacoloacutegico apropiado
DISTROFIA MUSCULAR DE BECKER
La edad de inicio de los siacutentomas es entre los cinco y los quince antildeos con una edad promedio de 12
antildeos El compromiso cliacutenico es menor con afectacioacuten cardiacuteaca y cognitiva no tan comunes o tan
graves como en distrofia de Duchenne La escoliosis es infrecuente y las contracturas habitualmente
se reducen soacutelo al tendoacuten de Aquiles Los pacientes con distrofia de Becker mantienen la marcha maacutes
allaacute de los 16 antildeos y hasta la edad adulta El fallecimiento es secundario a insuficiencia respiratoria o
miocardiopatiacutea entre los 30 y 60 antildeos con un promedio a los 40 antildeos El espectro incluye pacientes
con estudios geneacutetico moleculares o de distrofina positivos y con inicio de los siacutentomas despueacutes de los
40 antildeos estos pacientes se clasifican como DMB benigna
El patroacuten de compromiso muscular es similar a la DMD con compromiso inicial de cintura peacutelvica y
cuaacutedriceps e hipertrofia de pantorrillas El compromiso de miembros superiores es maacutes tardiacuteo
alrededor de los 30 antildeos Aproximadamente el 25 de casos se presentan con dolor o calambres de
las pantorrillas durante el ejercicio El valor de CK estaacute muy aumentado El diagnostico diferencial es
con las distrofias de las cinturas en los casos sin historia familiar
Otras formas de presentacioacuten de las Distrofinopatiacuteas incluyen miocardiopatiacutea dilatada mialgias y
calambres con el ejercicio miopatiacutea aislada del cuaacutedriceps y portadoras sintomaacuteticas de distrofia
muscular de Duchenne y Becker Las portadoras de DMD pueden tener miocardiopatiacutea dilatada o
alteraciones cardiacuteaca subcliacutenicas
DISTROFIAS NO DISTROFINOPAacuteTICAS
DISTROFIAS DE CINTURAS
Son un grupo extenso de enfermedades que comparten la presencia de debilidad proximal en cintura
escapular yo peacutelvica de caraacutecter progresivo pero con cliacutenica muy variable aunque habitualmente la
musculatura facial y bulbar estaacuten preservadas La prevalencia es de 2100000 habitantes afectando a
hombres y mujeres La mayoriacutea son autosoacutemicas recesivas aunque tambieacuten hay descritas autosoacutemicas
dominantes (LGMD1) En general estas enfermedades afectan proteiacutenas estructurales de la ceacutelula
muscular que anclan el aparato contraacutectil al sarcolema de la ceacutelula y eacuteste con la matriz extracelular El
fallo de este sistema provoca que la ceacutelula sea sensible al estreacutes mecaacutenico durante la contraccioacuten
muscular y lleva a su ruptura Sin embargo en la LGMD tipo 2A la mutacioacuten afecta a una proteasa
citoplasmaacutetica denominada calpaiacutena La peacuterdida de fuerza muscular se inicia a edades muy variables
en los distintos cuadros desde los 3 hasta los 40 antildeos Algunas se acompantildean de miocardiopatiacutea y
habitualmente las cifras de CK estaacuten elevadas Existen formas graves que han sido agrupadas bajo el
nombre de ldquodistrofia muscular autosoacutemica recesiva de la infanciardquo (DMAR) que aun siendo
geneacuteticamente heterogeacuteneas no difieren fenotiacutepicamente Tienen cliacutenica semejante a la DMD pero
ambos sexos estaacuten afectados con gravedad y curso variable incluso en una misma familia Se inician
precozmente en la infancia perdiendo la marcha alrededor de los 10 antildeos La pseudohipertrofia de
pantorrillas es frecuente el desarrollo cognitivo es normal y fallecen hacia los 20 antildeos La CPK estaacute
27
aumentada 10 a 50 veces la biopsia muestra signos distroacuteficos inespeciacuteficos y el diagnoacutestico se
establece en la actualidad mediante determinacioacuten de algunas de las proteiacutenas asociadas a distrofina
especialmente componentes del complejo sarcoglicano por lo que estas formas son llamadas
ldquosarcoglicanopatiacuteasrdquo
DISTROFIA FACIO ESCAPULO HUMERAL O ENFERMEDAD DE LANDOUZY ndashDEJERINE
La forma claacutesica se hereda en forma autosoacutemica dominante y el gen ha sido mapeado a 4q35 Su
presentacioacuten es extremadamente variable en su severidad y edad de inicio
La forma infantil con frecuencia esporaacutedica se inicia en los primeros antildeos y es raacutepidamente
progresiva con gran debilidad facial e inexpresividad La debilidad que puede ser asimeacutetrica
progresivamente compromete la cintura escapular y posteriormente pelviana con hiperlordosis
lumbar y desviacuteo anterior de la pelvis En ocasiones se asocia a epilepsia retardo mental e hipoacusia
DISTROFIA DE EMERY DREYFUSS
Se caracteriza cliacutenicamente por atrofia muscular y debilidad en una distribucioacuten escaacutepulo-peroneal
Generalmente se inicia en los brazos con debilidad del biacuteceps y triacuteceps con preservacioacuten relativa de
los muacutesculos deltoides que evoluciona posteriormente con debilidad distal de extremidades
inferiores Contracturas a nivel de codos y tendones de Aquiles con marcha en puntas de pies o
ocurren precozmente seguidas por contracturas de la columna vertebral con espina riacutegida La
miocardiopatiacutea es muy frecuente presentaacutendose con bloqueo auriculoventricular que puede llevar
muerte suacutebita en aproximadamente el 50 de los individuos afectados generalmente en la adultez
temprana
Existen dos formas geneacuteticas La maacutes frecuente es la recesiva ligada al cromosoma X relacionada a
una mutacioacuten en el gen de la proteiacutena de la membrana nuclear Emerina en Xq28 y una forma
autosoacutemica habitualmente dominante asociada a mutaciones en el cromosoma 1q21 que codifica
para Lamina AC constituyente fundamental de la lamina nuclear
DISTROFIAS MUSCULARES CONGEacuteNITAS
Es un grupo heterogeacuteneo de enfermedades caracterizadas por hipotoniacutea debilidad muscular y
contracturas presentes desde el nacimiento o de aparicioacuten dentro del primer antildeo de vida asociados a
cambios distroacuteficos en la biopsia muscular Se excluyen otras miopatiacuteas congeacutenitas del recieacuten nacido
como tambieacuten la distrofia miotoacutenica congeacutenita La creatinkinasa puede estar normal o elevada y la
electromiografiacutea es miopaacutetica Existe una forma claacutesica y otras asociadas a alteraciones oculares
(corneales cataratas displasias retinianas) y malformaciones cerebrales como los siacutendromes de
Walker-Warburg y Muacutesculo ndash oacuteculo ndash cerebro y la DMC de Fukuyama de alta prevalencia en Japoacuten
que se asocia a alteraciones tipo paquigiria y polimicrogiria Las formas con deacuteficit de laminina alfa-2
(merosina) proteiacutena constituyente de la matriz extracelular seriacutean maacutes severas y puede asociarse
alteracioacuten difusa de la sustancia blanca cerebral
El conocimiento en geneacutetica y biologiacutea molecular de las DMCs han progresado raacutepidamente siendo la
clasificacioacuten continuamente actualizada accesible en httpwwwmusclegenetableorg Las DMC mas
frecuentes se resumen en la TABLA 14
TABLA 14 TIPOS MAS COMUNES DE DMC
1 Alteraciones en el complejo distrofinaglicoproteiacutenas ndash matiz extracelular
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- DMC con deficiencia del merosina (tipo 1A )
2 Alteraciones del colaacutegeno VI
- Tipo Ullrich y miopatiacutea de Bethlem
3 Alteraciones de la glicosilacioacuten de alfa-distroglicanos
- DMC fukuyama
- ldquoMuacutesculo-ojo-cerebrordquo
- Siacutendrome del Walker-Warburg
- Tipo 1C
- Tipo 1D
4 Deficiencia de alfa 7 integrina
5 Sin relacioacuten con complejo distrofinaglicoproteiacutenas ndash matiz extracelular
- DMC con columna vertebral riacutegida
- CMD1B
- CMD con deficiencia de lamina AC
El pronoacutestico en todas estas formas es pobre con fallecimiento en la infancia o adolescencia
DISTROFIA MIOTOacuteNICA
Se conocen dos tipos de DM La distrofia miotoacutenica tipo 1 (DM1) o enfermedad de Steinert y la
distrofia miotoacutenica tipo 2 (DM2) denominada PROMM o miopatiacutea proximal miotoacutenica de rara
ocurrencia en la nintildeez
DISTROFIA MIOTOacuteNICA DE STEINERT
Es la maacutes frecuente de las distrofias musculares en el adulto con una prevalencia estimada de 24 a
55 por 100000 habitantes Constituye un trastorno multisisteacutemico heredado en forma autosoacutemica
dominante causado por la expansioacuten anormal de un triplete inestable de bases formado por Citosina
Timina y Guanina (CTG) en la regioacuten 3rsquo no traducida del gen DMPK que codifica una proteinkinasa
que se expresa en el muacutesculo esqueleacutetico (miotonina proteinkinasa) El gen estaacute localizado en el
cromosoma 19q13
El nuacutemero de repeticiones es de 5 a 37 en individuos normales de 50 a 70 en pacientes levemente
afectados y maacutes de 2000 en severamente afectados Individuos con expansiones entre 38 y 49 se
consideran portadores asintomaacuteticos de una premutacioacuten pero los alelos DMPK con maacutes de 37 CTG
repetidos son inestables y se pueden expandir en longitud durante la meiosis y mitosis determinando
mosaicismo somaacutetico y el fenoacutemeno de ldquoanticipacioacutenrdquo en que se produce un aumento de la
severidad cliacutenica en los miembros afectados en generaciones sucesivas
Existe evidencia que el pre-mARN transcripto del gen DMPK forma inclusiones en el nuacutecleo y es
directamente toacutexico provocando un empalme (splicing) anormal de transcripciones de ARNm de otros
genes por compromiso dos familias de proteiacutenas empalmadoras de ARN especiacuteficas a CUG CUGBP1
(CUG binding protein 1) y MNBL (Muscleblind) explicando la afectacioacuten de otros sistemas Se ha
demostrado empalme (splicing) aberrante de Receptor de insulina Canal de Cloro CLCN1 Troponina
cardiaca RYR1 (receptor de rianodina) MTMR1 (myotubularin-related1) SERCA
(sarcoplasmicendoplasmic reticulum Ca2+-ATPase) probablemente asociados al compromiso
muscular receptor N-metil-d-aspartato (NMDAR1) y proteiacutenas Tau y APP (proteiacutena precursora
amiloide) al compromiso del sistema nervioso central
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CARACTERIacuteSTICAS CLIacuteNICAS
La distrofia miotoacutenica de Steinert se caracteriza por miotoniacutea (dificultad en la relajacioacuten del muacutesculo
luego de su contraccioacuten) y debilidad muscular predominantemente distal cervical y facial La miotoniacutea
puede evidenciarse por la contraccioacuten vigorosa o percutiendo muacutesculos del antebrazo eminencia
tenar o lengua Se asocia a compromiso del muacutesculo liso del sistema nervioso central y endocrino
ojo hueso piel aparato respiratorio sistema inmune y hematopoyeacutetico Los nintildeos tienen con
frecuencia dificultades de aprendizaje y atencioacuten trastornos del lenguaje y encopresis En el adulto se
advierten signos como calvicie cataratas trastornos de la conduccioacuten cardiaca hipogonadismo
hipersomnia trastornos de personalidad y bajo coeficiente intelectual En el estudio diagnoacutestico
destaca presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (no siempre detectables en el nintildeo
pequentildeo) y cambios miopaacuteticos con atrofia de fibras tipo I masas sarcoplaacutesmicas y fibras en anillo en
la biopsia muscular la que ha sido reemplazada por el estudio geneacutetico molecular buscando la
expansioacuten anormal del triplete inestable CTG
DISTROFIA MIOTOacuteNICA CONGEacuteNITA
Praacutecticamente siempre transmitida por la madre dos tercios de las madres afectadas tienen siacutentomas
miacutenimos o ausentes y generalmente no han sido diagnosticadas Se manifiesta en el recieacuten nacido por
hipotoniacutea global insuficiencia respiratoria y trastorno de alimentacioacuten o alteraciones ortopeacutedicas
como pie Bot y al examen destaca diplejia facial con boca en V invertida y debilidad generalizada La
EMG generalmente no muestra descargas miotoacutenicas y la biopsia es inespeciacutefica Es frecuente la
presencia de macrocefalia con ventriacuteculomegalia no hipertensiva El diagnoacutestico se establece sobre la
base de la cliacutenica del nintildeo y examen cliacutenico y electrofisioloacutegico de la madre y al estudio geneacutetico
molecular La gran mayoriacutea evoluciona con retardo mental moderado a severo deacuteficit atencional
escoliosis La hipotoniacutea debilidad y compromiso respiratorio mejoran con el desarrollo pero sin una
recuperacioacuten completa La miotoniacutea se hace manifiesta despueacutes de los 6 antildeos
TRATAMIENTO
Se basa en medidas generales comunes a miopatiacuteas y medidas maacutes especiacuteficas relacionadas a la
sintomatologiacutea presente
La expectativa de vida en DM1 es de 53 antildeos la mayoriacutea fallece de compromiso cardiorrespiratorio
taquiarritmias y bloqueos de conduccioacuten cardiacuteaca pueden ser responsables de hasta 30 de los
fallecimientos algunos de las cuales pueden prevenirse con la insercioacuten temprana de marcapasos o
desfibriladores Se recomienda evaluacioacuten cardioloacutegica anual auacuten en pacientes asintomaacuteticos
La presencia de fatiga y somnolencia excesiva requieren un estudio de suentildeo que permite definir la
necesidad de asistencia ventilatoria no invasiva nocturna Si los siacutentomas persisten o el estudio de
suentildeo es normal se pueden utilizar estimulantes de CNS (modafinilo anfetamina o metilfenidato)
Pese a que la incidencia de diabetes probablemente no es mayor en DM1 que en poblacioacuten general es
frecuente la intolerancia a la glucosa
Los siacutentomas gastrointestinales disfagia diarrea o constipacioacuten y encopresis requieren manejo de
dieta y teacutecnicas de alimentacioacuten
En los nintildeos es necesario hacer intervencioacuten escolar para lograr integrarlos a educacioacuten regular
MIOTONIacuteA
Las principales drogas sometidas a ensayos cliacutenicos para la miotoniacutea son bloqueadores de canales de
sodio (mexiletina fenitoiacutena procainmida) antidepresivos triciacuteclicos benzodiacepinas antagonistas
del calcio taurina y prednisolona y han sido objeto de una revisioacuten Cochrane La mayoriacutea de los
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pacientes no estaacuten limitados por la miotoniacutea y rechazan el uso de medicamentos potencialmente
arritmogeacutenicos
TERAPIA GEacuteNICA
Los avances en la comprensioacuten de los mecanismos moleculares implicados en la distrofia miotoacutenica
han conducido a nuevos enfoques para tratamientos maacutes concretos y eficaces El desarrollo de
tratamientos moleculares especiacuteficos ha logrado gran eacutexito in vitro y en modelos animales
MIOPATIacuteAS CONGEacuteNITAS
Las miopatiacuteas congeacutenitas (MC) son un grupo de enfermedades neuromusculares frecuentemente
hereditarias y geneacuteticamente heterogeacuteneas que se presentan comuacutenmente en la infancia con
hipotoniacutea y debilidad muscular Son en general poco o lentamente progresivas y presentan
alteraciones morfoloacutegicas estructurales en la biopsia muscular que son caracteriacutesticas si no
patognomoacutenicas Estas alteraciones se asocian en un nuacutemero importante de casos a predominio de
fibras tipo I yo a hipotrofia de eacutestas Este grupo de enfermedades ha sido reconocido y caracterizado
gracias a la aplicacioacuten de teacutecnicas enzimohistoquiacutemicas y microscopiacutea electroacutenica conocieacutendose en la
actualidad maacutes de 40 de estos trastornos algunos de ellos muy infrecuentes cuya identidad es auacuten
controversial No obstante su inicio generalmente precoz y curso no progresivo existen formas de
inicio tardiacuteo por ejemplo en la miopatiacutea nemaliacutenica y curso raacutepidamente fatal como en formas de
miopatiacutea nemaliacutenica yo miotubular
Desde el punto de vista cliacutenico a la hipotoniacutea y debilidad muscular generalizada se asocian dificultades
en la succioacuten llanto deacutebil complicaciones respiratorias y retraso en el desarrollo motor Es
caracteriacutestica la debilidad de muacutesculos faciales y extraoculares ptosis palpebral dismorfias aspecto
marfanoide paladar ojival deformidades esqueleacuteticas contracturas luxacioacuten congeacutenita de cadera
compromiso cardiacuteaco mialgias sindrome de espina riacutegida e hipertermia maligna No existen
caracteriacutesticas cliacutenicas especiacuteficas de cada MC si bien hay algunos elementos que se asocian maacutes
frecuentemente a algunos de estos cuadros Por ejemplo el compromiso extraocular es maacutes frecuente
en la miopatiacutea miotubular la insuficiencia respiratoria en la nemaliacutenica y la luxacioacuten de cadera y
contracturas en la enfermedad del Foco Central (Central Core)
Los reflejos osteotendiacuteneos estaacuten disminuidos o ausentes la creatinfosfokinasa (CPK) es normal o
levemente aumentada y la electromiografiacutea muestra un patroacuten miopaacutetico inespeciacutefico
La biopsia muscular es esencial para el diagnoacutestico y debe ser efectuada con teacutecnicas histoquiacutemicas y
microscopiacutea electroacutenica
El pronoacutestico es en general benigno una vez que superan la etapa precoz de dificultades respiratorias y
alimentacioacuten
Existe gran heterogeneidad fenotiacutepica incluso dentro de una misma familia asiacute hay familiares
afectados sin siacutentomas significativos en los que el examen cliacutenico revela alteraciones leves y la biopsia
muestra hallazgos caracteriacutesticos
MIOPATIacuteA NEMALIacuteNICA
Su nombre deriva del griego ldquonemardquo que significa hilo dado que la caracteriacutestica central en la biopsia
es la presencia de hilos o bastoncitos en posicioacuten subsarcolemal o central en la fibra muscular La
alteracioacuten geneacutetica se ha localizado en el cromosoma 1q21-q23 heredaacutendose generalmente en forma
autosoacutemica dominante con penetrancia variable
Puede presentarse como forma neonatal grave con debilidad generalizada artrogriposis compromiso
de bulbar trastorno de alimentacioacuten insuficiencia respiratoria y bronconeumonias recurrentes que
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pueden causar la muerte dentro del primer antildeo de vida Una segunda forma maacutes leve se presenta en
el lactante con retraso en la adquisicioacuten de hitos motores debilidad de predominio proximal facies
miopaacutetica paladar ojival cifosis displasia de caderas o pie cavo Se han descrito ademaacutes formas
intermedias y de inicio en el adulto con compromiso cardiaco prominente que probablemente
corresponde a una entidad separada Se han identificado varios genes involucrados en la MN El gen
TPM3 en Cr1q21 que codifica la alfa tropomiosina y es responsable de la forma autosoacutemica
dominante NEB en 2q2122 que codifica la nebulina y se relaciona con las formas recesivas claacutesicas
ACTA1 que codifica la alfa actina TPM2 la beta tropomiosiona y TNNT1 la troponina T
MIOPATIacuteA DEL FOCO CENTRAL (Central Core)
Se caracteriza por la presencia en los sarcoacutemeros de fibras de tipo 1 de zonas (cores) que no se tintildeen
con tinciones oxidativas (NADH SDH y COX) predominantemente centrales pero ocasionalmente
pueden ser exceacutentricas en ubicacioacuten y extenderse a lo largo del eje de las fibras musculares a traveacutes
de varios sarcoacutemeros
Se hereda habitualmente en forma autosoacutemica dominante El gen principal asociado con este
trastorno es el gen del receptor de rianodina (RYR1) en el cromosoma 19q13 que tambieacuten estaacute
vinculado a hipertermia maligna (HM) Tanto HM como enfermedad del foco central son trastornos de
canales de liberacioacuten de calcio y los pacientes tienen riesgo de HM porque hay mutaciones que
causan ambos fenotipos
Se presenta con retraso motor hipotoniacutea y debilidad en el lactante o preescolar No hay compromiso
bulbar ni facial y tampoco atrofia muscular Se asocian alteraciones esqueleacuteticas como pie cavo
escoliosis luxacioacuten de cadera y contracturas en extremidades La susceptibilidad especial de estos
pacientes a hipertermia maligna debe tenerse en cuenta cuando deben ser sometidos a
intervenciones quiruacutergicas
MIOPATIacuteA CENTRONUCLEAR O MIOTUBULAR
La miopatiacutea Centronuclear (MCN) comprende un grupo de miopatiacuteas congeacutenitas definidas
patoloacutegicamente por la presencia de nuacutecleos centrales en una alta proporcioacuten de fibras musculares
Las caracteriacutesticas cliacutenicas y antecedentes geneacuteticos son heterogeacuteneos Existe una forma ligada al
cromosoma X (OMIM 310400) una autosoacutemica recesiva (255200 OMIM) y formas autosoacutemicas
dominantes (160150 OMIM) El teacutermino miopatiacutea miotubular fue usado previamente debido a las
similitudes morfoloacutegicas con miotubos fetales sin embargo en la actualidad este teacutermino se reserva
para la forma de inicio neonatal grave asociada a antecedentes de polihidroamnios y disminucioacuten de
movimientos fetales con debilidad severa y compromiso de muacutesculos respiratorios que lleva a
fallecimiento en un nuacutemero importante de casos La EMG y CPK pueden ser normales El diagnostico
diferencial maacutes importante es con la Distrofia Miotoacutenica Congeacutenita
La MNC recesiva y dominante se caracteriza por desarrollo motor retrasado cara fina y alargada con
ptosis y oftalmoparesia facies miopaacutetica debilidad de predominio proximal y de flexores de cuello y
frecuentemente deformidades de los pies
MIOPATIacuteA POR DESPROPORCIOacuteN CONGEacuteNITA DE TIPOS DE FIBRAS (DCTF)
La DCTF es una miopatiacutea no progresiva generalmente de herencia autosoacutemica recesiva que se
manifiesta por hipotoniacutea congeacutenita y debilidad muscular de intensidad variable Aunque infrecuente
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puede presentarse en forma grave con insuficiencia respiratoria y muerte precoz Puede existir
compromiso facial generalmente leve artrogriposis y luxacioacuten congeacutenita de cadera
Se describe claacutesicamente que estos pacientes mejoran con la edad lo que se ha atribuido a hipertrofia
ldquocompensatoriardquo de las fibras tipo 2 La caracteriacutestica histoloacutegica que define esta miopatiacutea es el
predominio de fibras tipo I y la diferencia desproporcionada (mayor al 45) de tamantildeo entre las
fibras de tipo I y las de tipo II
Estos hallazgos patoloacutegicos se han descrito asociados a otras enfermedades neuromusculares y
tambieacuten por lesiones del sistema nervioso central lo que hace discutible su validez como entidad
nosoloacutegica
OTRAS MIOPATIacuteAS CONGEacuteNITAS
Basaacutendose en la histoquiacutemica y microscopiacutea electroacutenica se han identificado una serie de otras MC cuyo
diagnoacutestico es esencialmente histopatoloacutegico
Otras miopatiacuteas de menor frecuencia son miopatiacuteas de focos muacuteltiples (multicore) miopatiacutea de
agregados tubulares de cuerpos de huellas dactilares de cuerpos esferoides de cuerpos reductores
sarcotubular por lisis miofibrilar relacionadas a desmina etc constituyendo en la actualidad maacutes de
40 tipos que auacuten estaacuten en investigacioacuten y son motivo de controversia
MIOPATIacuteAS METABOacuteLICAS
En reposo la mayor parte de la energiacutea para el muacutesculo esqueleacutetico proviene de la oxidacioacuten de aacutecidos
grasos Durante la contraccioacuten muscular la energiacutea es provista inicialmente por ATP y fosfocreatina
contenidos en el muacutesculo y luego por carbohidratos y liacutepidos y en menor grado por aminoaacutecidos
Alteraciones en alguna de estas viacuteas generadoras de energiacutea a nivel muscular dan origen a las
miopatiacuteas metaboacutelicas
Aparte del sustrato energeacutetico la contraccioacuten muscular oacuteptima requiere de la presencia de iones
siendo los maacutes importantes el calcio sodio potasio y cloro Alteraciones en la concentracioacuten de estos
iones o en sus canales ioacutenicos son causa de siacutentomas constituyendo las llamadas ldquocanalopatiacuteasrdquo
Las miopatiacuteas metaboacutelicas se manifiestan por tres siacutendromes cliacutenicos siacutentomas permanentes
(debilidad muscular progresiva) siacutentomas episoacutedicos o de disfuncioacuten muscular intermitente o
siacutendromes en que coexisten ambos tipos de siacutentomas Pueden clasificarse en primarias (Trastornos del
metabolismo del glicoacutegeno del metabolismo de los liacutepidos y mitocondriopatiacuteas y trastornos de canales
ioacutenicos) y secundarias (endocrinas por drogas infecciosas y asociadas a trastornos sisteacutemicos y
enfermedades carenciales)
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL GLICOacuteGENO
Los trastornos del metabolismo del glicoacutegeno son causados por defectos enzimaacuteticos en la
degradacioacuten del glicoacutegeno y su acumulacioacuten en hiacutegado muacutesculo o en forma generalizada seguacuten la
localizacioacuten de la enzima deficiente Las glicogenosis que afectan el muacutesculo se presentan
cliacutenicamente como hipotoniacutea y debilidad muscular o intolerancia al ejercicio con mialgias calambres o
mioglobinuria
Las glicogenosis maacutes frecuentes en la infancia son
1 GLICOGENOSIS TIPO II DEacuteFICIT DE MALTASA ACIDA
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Es la forma maacutes grave de glicogenosis y su forma claacutesica la enfermedad de Pompe se inicia en el
recieacuten nacido y se manifiesta por severa hipotoniacutea y debilidad muscular generalizada macroglosia
hepatomegalia cardiomegalia masiva compromiso respiratorio e insuficiencia cardiacuteaca que llevan a
fallecimiento antes de los 2 antildeos de edad La biopsia muscular muestra una miopatiacutea vacuolar PAS-
positiva con distorsioacuten del patroacuten miofibrilar normal La herencia es autosoacutemica recesiva y el gen ha
sido localizado en el cromosoma 17q23-q25
2 GLICOGENOSIS TIPO V DEFICIENCIA DE FOSFORILASA
La glicogenosis tipo V o enfermedad de Mc Ardle se manifiesta con calambres desencadenados por el
ejercicio generalmente en edad preescolar La biopsia muestra ausencia de fosforilasa muscular y
exceso de glicoacutegeno con tincioacuten de PAS y microscopiacutea electroacutenica
3 GLICOGENOSIS TIPO VII DEFICIENCIA DE FOSFOFRUCTOKINASA
La cliacutenica es ideacutentica a la enfermedad de Mc Ardle sin embargo hay casos atiacutepicos con debilidad
congeacutenita contracturas retardo mental y opacidades corneales
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LOS LIacutePIDOS
Los defectos en la oxidacioacuten de aacutecidos grasos pueden manifestarse como descompensacioacuten
metaboacutelica aguda con relacioacuten al ayuno compromiso croacutenico en tejidos dependientes de oxidacioacuten de
aacutecidos grasos episodios recurrentes de hipoglicemia hipocetoacutesica o alteraciones en la cantidad de
carnitina total o esterificada
TRASTORNOS DEL SISTEMA DE LA CARNITINA
Los sistemas enzimaacuteticos relacionados a la L-carnitina permiten la transferencia de los aacutecidos grasos
de cadena larga desde el citoplasma a la matriz mitocondrial para su beta-oxidacioacuten
Se pueden dividir en
deficiencias primaria (muscular renal sisteacutemica) y secundaria de carnitina
deficiencia de Carnitina-palmitoyl - transferasa (CPT) I y II
deficiencia de Carnitina-acylcarnitina translocasa
DEFICIENCIA PRIMARIA DE CARNITINA Se produce una disminucioacuten de oxidacioacuten de aacutecidos grasos con
aumento en la formacioacuten de trigliceacuteridos Se presenta en una forma miopaacutetica con hipotoniacutea y
debilidad proximal de inicio entre el primer antildeo y la segunda deacutecada de vida de progresioacuten lenta con
cardiomiopatiacutea e insuficiencia cardiaca congestiva La forma sisteacutemica puede iniciarse en la lactancia
con fatigabilidad voacutemitos dolor abdominal y compromiso pondoestatural Cursa con episodios de
hipoglicemia no cetoacutesica y encefalopatiacutea episoacutedica El muacutesculo presenta depoacutesito de liacutepidos por
acumulacioacuten de trigliceacuteridos Se trata con glucosa intravenosa dieta pobre en grasas L-carnitina y
evitacioacuten de ayuno
DEFICIENCIA DE CARNITINA - PALMITOYLTRANSFERASA II (CPT II )
La deficiencia CPT II es el trastorno del metabolismo lipiacutedico maacutes frecuente en el muacutesculo Existen 2
formas una maacutes comuacuten benigna o muscular claacutesica (de inicio tardiacuteo) y una forma grave infantil con
compromiso hepaacutetico y cardiacuteaco
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DEFICIENCIA DE CPT I
La deficiencia de CPT I similar a la deficiencia de CPT II en su forma infantil cursa con episodios
caracterizados por encefalopatiacutea hepatomegalia grasa acidosis tubular renal proximal yo distal
hipoglicemia hipocetoacutesica hiperamonemia leve aumento de transaminasas y aacutecidos grasos libres sin
debilidad muscular ni cardiomiopatiacutea
DEFICIENCIA DE CARNITINA ACILCARNITINA TRANSLOCASA (CACT)
Se presenta con convulsiones apnea y bradicardia del recieacuten nacido probablemente desencadenado
por ayuno evolucionando posteriormente con hipotoniacutea debilidad muscular y hepatomegalia
TRASTORNOS MITOCONDRIALES
Las alteraciones del metabolismo mitocondrial afectan especialmente tejidos con alta demanda
energeacutetica manifestaacutendose con siacutentomas de compromiso neuromuscular aislado o multisisteacutemico
(sistema nervioso central cardiacuteaco renal endocrino digestivo visual auditivo etc) en un mismo
individuo o en una misma familia
Existen siacutendromes con compromiso muscular predominante como la deficiencia de citocromo C Oxidasa
(COX) el S de Kearns Sayre y cuadros donde los signos de disfuncioacuten de SNC toman preponderancia
sobre los problemas musculares
Las combinaciones de siacutentomas configuran diversos siacutendromes denominados en base a los siacutentomas maacutes
prominentes y entre ellos destacan
1) Epilepsia Miocloacutenica con Fibras Rojas Rasgadas (MERRF)
Causado generalmente por mutacioacuten A8344G en el ADNmt se presenta a cualquier edad con
epilepsia miocloacutenica ataxia y miopatiacutea con presencia de una alteracioacuten caracteriacutestica en la
biopsia muscular como son las fibras rojas rasgadas (FRR) Se asocia habitualmente a demencia
neuropatiacutea perifeacuterica miopatiacutea atrofia oacuteptica sordera y disfuncioacuten tubular renal
2) MELAS (Encefalomiopatiacutea Mitocondrial con Acidosis Laacutectica y episodios tipo Accidentes
Vasculares Cerebrales) Se caracteriza por episodios tipo accidente cerebrovascular
generalmente en joacutevenes con acidosis laacutectica al menos durante el episodio asociado a veces a
miopatiacutea demencia o ambas En 80 de los casos el anaacutelisis geneacutetico en sangre confirma una
mutacioacuten del nucleoacutetido 3243 del RNA de transferencia con cambio de A por G (MELAS A3243G)
y en el 20 restante otras mutaciones
3) Oftalmoplejia externa progresiva croacutenica (CPEO)
Se caracteriza por ptosis palpebral y oftalmoparesia simeacutetrica de inicio insidioso asociada a
miopatiacutea proximal de curso lento y progresivo La oftalmoparesia es generalmente conjugada
especialmente de mirada vertical aunque puede haber diplopia transitoria
El teacutermino CPEO ndashplusrdquo alude a cuadros que presentan compromiso de otros tejidos aparte
de la musculatura extraocular
4) Siacutendrome de Kearns-Sayre (SKS)
Causado por deleciones del ADNmt se manifiesta por oftalmoplejia externa progresiva
retinopatiacutea pigmentaria de inicio antes de los 20 antildeos compromiso cerebeloso bloqueos de
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conduccioacuten cardiacuteaca (manifestados por siacutencope paro e insuficiencia cardiaca) e
hiperproteinorraquia (gt100 mgdL) Otras manifestaciones asociadas son retraso puberal talla
baja diabetes mellitus e hipoparatiroidismo En las neuroimaacutegenes pueden encontrarse
hipodensidades o calcificaciones en los ganglios de la base Los defectos de la conduccioacuten son
causa de muerte frecuente por lo que su diagnoacutestico es indicacioacuten de marcapaso
5) Neuropatiacutea Oacuteptica Hereditaria de Leber (LHON)
Puede manifestarse por disminucioacuten o peacuterdida de agudeza visual uni o bilateral de inicio entre los
20 y 30 antildeos en asociacioacuten variable con muacuteltiples otros siacutentomas temblor ataxia compromiso
cordonal posterior corticoespinal yo medular neuropatiacutea perifeacuterica distoniacutea sordera
deformidades esqueleacuteticas y encefalopatiacutea infantil El fenotipo variacutea seguacuten sexo y tipo de
mutacioacuten
5) Neuropatiacutea Ataxiay Retinitis Pigmentosa (NARP)
Se manifiesta por neuropatiacutea sensitiva retinitis pigmentosa ataxia cerebelosa y compromiso de
sistema nervioso central variable con retraso del desarrollo epilepsia yo demencia
6) Sindrome de Wolfram (DIDMOAD)
Manifestado por la asociacioacuten de diabetes insiacutepida diabetes mellitus insulino dependiente
atrofia oacuteptica y sordera
7) Sindrome Mioneurogastrointestinal (MNGIE) o tambieacuten conocido como POLIP por la asociacioacuten
de polineuropatiacutea oftalmoplejia leucoencefalopatiacutea y pseudo obstruccioacuten intestinal con diarreas
croacutenicas recurrentes Se han detectado en estos pacientes deleciones muacuteltiples del ADNmt y en el
anaacutelisis enzimaacutetico defectos del complejo I yo IV de la cadena respiratoria mitocondrial
8) Sindrome de Leigh o Encefalopatiacutea Necrotizante Subaguda
Se presenta en la infancia con regresioacuten del desarrollo psicomotor ataxia oftalmoplejia atrofia
oacuteptica nistagmus distoniacutea piramidalismo y anomaliacuteas respiratorias Se asocia a
hiperintensidades bilaterales de los ganglios basales cerebelo y troncoencefaacutelico en T2 en
resonancia magneacutetica Este cuadro puede ser causado por deficiencias en distintas enzimas y por
alteraciones geneacuteticas tanto en ADN nuclear como mitocondrial
Desde el punto de vista bioquiacutemico se han descrito diferentes manifestaciones asociadas a la deficiencia
de complejos enzimaacuteticos de la cadena respiratoria
1) ALTERACIONES DE LA CADENA RESPIRATORIA
a DEFICIENCIA DE COMPLEJO I puede presentarse mediante tres formas cliacutenicas una de ellas
de inicio neonatal con acidosis laacutectica hipotoniacutea debilidad cardiomiopatiacutea e insuficiencia
cardiopulmonar
b DEFICIENCIA DE COMPLEJO III una de sus formas de presentacioacuten es una encefalomiopatiacutea
con compromiso multisisteacutemico de inicio precoz con acidosis laacutectica e hipotoniacutea severa
generalizada
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c DEFICIENCIA DE COMPLEJO IV CITOCROMO C OXIDASA (COX) Se manifiesta por hipotoniacutea
grave e insuficiencia respiratoria en periacuteodo de recieacuten nacido o lactancia precoz Se han
descrito formas benigna y fatal La deficiencia de COX se asocia al Siacutendrome de Leigh
2) DELECIONES MULTIPLES DE ADN MITOCONDRIAL (ADNMT)
Es un trastorno de la sentildealizacioacuten intergenoacutemica entre el ADN nuclear y el mitocondrial Se
caracteriza por una oftalmoplejia externa croacutenica progresiva intolerancia al ejercicio debilidad de
musculatura respiratoria y extremidades cataratas sordera endocrinopatiacuteas ataxia y muerte
precoz aunque deleciones parciales son compatibles con un curso maacutes benigno Cursa con
acidosis laacutectica y fibras rojas raiacutedas en la biopsia muscular
TRASTORNOS DE LOS CANALES IOacuteNICOS (CANALOPATIacuteAS)
Son causados por alteraciones en los canales de membranas celulares que regulan el paso de iones
Habitualmente se inician en la infancia aunque algunos tipos especiacuteficos como la Miotoniacutea Congeacutenita
de Thomsen y la Miotoniacutea Respondedora a Acetazolamida pueden ser evidentes en el recieacuten nacido
con blefaroespasmo tras el llanto o estornudo y dificultad para tragar liacutequidos friacuteos El diagnoacutestico se
basa en la presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (EMG) y el estudio de los padres
ya que ambos cuadros son de herencia dominante La Miotoniacutea Congeacutenita de Becker es un cuadro
similar pero de herencia recesiva
El tratamiento se basa en faacutermacos que reducen el aumento de excitabilidad de la membrana De las
muacuteltiples drogas probadas la Mexiletina es la droga de eleccioacuten y la Miotonia respondedora a
acetazolamida responde espectacularmente a eacuteste faacutermaco
PARAMIOTONIA CONGEacuteNITA (Enfermedad de Von Eulenburg)
Se caracteriza por miotoniacutea paradojal que aumenta con el ejercicio continuo Los siacutentomas se
presentan desde el nacimiento aunque las crisis de debilidad aparecen habitualmente cerca de la
adolescencia La electromiografiacutea muestra descargas miotoacutenicas auacuten a temperaturas normales
CONCLUSIONES
Aunque auacuten no existe un tratamiento curativo el conocimiento desarrollado en las uacuteltimas deacutecadas
sobre las enfermedades neuromusculares ha significado mejoras sustanciales en la vida de las
personas afectadas y es la base en la que actualmente se fundamentan practicas cliacutenicas y protocolos
de investigacioacuten que abordan una amplia base de enfoques que prometen terapias mas especificas en
estos cuadros
REFERENCIAS
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26
Un aspecto frecuentemente considerado erroacuteneamente de baja prioridad es la insercioacuten escolar de los
nintildeos Es importante mantener escolaridad con las adaptaciones curriculares y apoyo psicoloacutegico
necesarios de acuerdo al perfil cognitivo y siacutentomas asociados y tratamiento de trastornos del
aprendizaje El Trastorno por Deacuteficit de Atencioacuten con o sin hiperactividad es muy frecuente y requiere
tratamiento ambiental y farmacoloacutegico apropiado
DISTROFIA MUSCULAR DE BECKER
La edad de inicio de los siacutentomas es entre los cinco y los quince antildeos con una edad promedio de 12
antildeos El compromiso cliacutenico es menor con afectacioacuten cardiacuteaca y cognitiva no tan comunes o tan
graves como en distrofia de Duchenne La escoliosis es infrecuente y las contracturas habitualmente
se reducen soacutelo al tendoacuten de Aquiles Los pacientes con distrofia de Becker mantienen la marcha maacutes
allaacute de los 16 antildeos y hasta la edad adulta El fallecimiento es secundario a insuficiencia respiratoria o
miocardiopatiacutea entre los 30 y 60 antildeos con un promedio a los 40 antildeos El espectro incluye pacientes
con estudios geneacutetico moleculares o de distrofina positivos y con inicio de los siacutentomas despueacutes de los
40 antildeos estos pacientes se clasifican como DMB benigna
El patroacuten de compromiso muscular es similar a la DMD con compromiso inicial de cintura peacutelvica y
cuaacutedriceps e hipertrofia de pantorrillas El compromiso de miembros superiores es maacutes tardiacuteo
alrededor de los 30 antildeos Aproximadamente el 25 de casos se presentan con dolor o calambres de
las pantorrillas durante el ejercicio El valor de CK estaacute muy aumentado El diagnostico diferencial es
con las distrofias de las cinturas en los casos sin historia familiar
Otras formas de presentacioacuten de las Distrofinopatiacuteas incluyen miocardiopatiacutea dilatada mialgias y
calambres con el ejercicio miopatiacutea aislada del cuaacutedriceps y portadoras sintomaacuteticas de distrofia
muscular de Duchenne y Becker Las portadoras de DMD pueden tener miocardiopatiacutea dilatada o
alteraciones cardiacuteaca subcliacutenicas
DISTROFIAS NO DISTROFINOPAacuteTICAS
DISTROFIAS DE CINTURAS
Son un grupo extenso de enfermedades que comparten la presencia de debilidad proximal en cintura
escapular yo peacutelvica de caraacutecter progresivo pero con cliacutenica muy variable aunque habitualmente la
musculatura facial y bulbar estaacuten preservadas La prevalencia es de 2100000 habitantes afectando a
hombres y mujeres La mayoriacutea son autosoacutemicas recesivas aunque tambieacuten hay descritas autosoacutemicas
dominantes (LGMD1) En general estas enfermedades afectan proteiacutenas estructurales de la ceacutelula
muscular que anclan el aparato contraacutectil al sarcolema de la ceacutelula y eacuteste con la matriz extracelular El
fallo de este sistema provoca que la ceacutelula sea sensible al estreacutes mecaacutenico durante la contraccioacuten
muscular y lleva a su ruptura Sin embargo en la LGMD tipo 2A la mutacioacuten afecta a una proteasa
citoplasmaacutetica denominada calpaiacutena La peacuterdida de fuerza muscular se inicia a edades muy variables
en los distintos cuadros desde los 3 hasta los 40 antildeos Algunas se acompantildean de miocardiopatiacutea y
habitualmente las cifras de CK estaacuten elevadas Existen formas graves que han sido agrupadas bajo el
nombre de ldquodistrofia muscular autosoacutemica recesiva de la infanciardquo (DMAR) que aun siendo
geneacuteticamente heterogeacuteneas no difieren fenotiacutepicamente Tienen cliacutenica semejante a la DMD pero
ambos sexos estaacuten afectados con gravedad y curso variable incluso en una misma familia Se inician
precozmente en la infancia perdiendo la marcha alrededor de los 10 antildeos La pseudohipertrofia de
pantorrillas es frecuente el desarrollo cognitivo es normal y fallecen hacia los 20 antildeos La CPK estaacute
27
aumentada 10 a 50 veces la biopsia muestra signos distroacuteficos inespeciacuteficos y el diagnoacutestico se
establece en la actualidad mediante determinacioacuten de algunas de las proteiacutenas asociadas a distrofina
especialmente componentes del complejo sarcoglicano por lo que estas formas son llamadas
ldquosarcoglicanopatiacuteasrdquo
DISTROFIA FACIO ESCAPULO HUMERAL O ENFERMEDAD DE LANDOUZY ndashDEJERINE
La forma claacutesica se hereda en forma autosoacutemica dominante y el gen ha sido mapeado a 4q35 Su
presentacioacuten es extremadamente variable en su severidad y edad de inicio
La forma infantil con frecuencia esporaacutedica se inicia en los primeros antildeos y es raacutepidamente
progresiva con gran debilidad facial e inexpresividad La debilidad que puede ser asimeacutetrica
progresivamente compromete la cintura escapular y posteriormente pelviana con hiperlordosis
lumbar y desviacuteo anterior de la pelvis En ocasiones se asocia a epilepsia retardo mental e hipoacusia
DISTROFIA DE EMERY DREYFUSS
Se caracteriza cliacutenicamente por atrofia muscular y debilidad en una distribucioacuten escaacutepulo-peroneal
Generalmente se inicia en los brazos con debilidad del biacuteceps y triacuteceps con preservacioacuten relativa de
los muacutesculos deltoides que evoluciona posteriormente con debilidad distal de extremidades
inferiores Contracturas a nivel de codos y tendones de Aquiles con marcha en puntas de pies o
ocurren precozmente seguidas por contracturas de la columna vertebral con espina riacutegida La
miocardiopatiacutea es muy frecuente presentaacutendose con bloqueo auriculoventricular que puede llevar
muerte suacutebita en aproximadamente el 50 de los individuos afectados generalmente en la adultez
temprana
Existen dos formas geneacuteticas La maacutes frecuente es la recesiva ligada al cromosoma X relacionada a
una mutacioacuten en el gen de la proteiacutena de la membrana nuclear Emerina en Xq28 y una forma
autosoacutemica habitualmente dominante asociada a mutaciones en el cromosoma 1q21 que codifica
para Lamina AC constituyente fundamental de la lamina nuclear
DISTROFIAS MUSCULARES CONGEacuteNITAS
Es un grupo heterogeacuteneo de enfermedades caracterizadas por hipotoniacutea debilidad muscular y
contracturas presentes desde el nacimiento o de aparicioacuten dentro del primer antildeo de vida asociados a
cambios distroacuteficos en la biopsia muscular Se excluyen otras miopatiacuteas congeacutenitas del recieacuten nacido
como tambieacuten la distrofia miotoacutenica congeacutenita La creatinkinasa puede estar normal o elevada y la
electromiografiacutea es miopaacutetica Existe una forma claacutesica y otras asociadas a alteraciones oculares
(corneales cataratas displasias retinianas) y malformaciones cerebrales como los siacutendromes de
Walker-Warburg y Muacutesculo ndash oacuteculo ndash cerebro y la DMC de Fukuyama de alta prevalencia en Japoacuten
que se asocia a alteraciones tipo paquigiria y polimicrogiria Las formas con deacuteficit de laminina alfa-2
(merosina) proteiacutena constituyente de la matriz extracelular seriacutean maacutes severas y puede asociarse
alteracioacuten difusa de la sustancia blanca cerebral
El conocimiento en geneacutetica y biologiacutea molecular de las DMCs han progresado raacutepidamente siendo la
clasificacioacuten continuamente actualizada accesible en httpwwwmusclegenetableorg Las DMC mas
frecuentes se resumen en la TABLA 14
TABLA 14 TIPOS MAS COMUNES DE DMC
1 Alteraciones en el complejo distrofinaglicoproteiacutenas ndash matiz extracelular
28
- DMC con deficiencia del merosina (tipo 1A )
2 Alteraciones del colaacutegeno VI
- Tipo Ullrich y miopatiacutea de Bethlem
3 Alteraciones de la glicosilacioacuten de alfa-distroglicanos
- DMC fukuyama
- ldquoMuacutesculo-ojo-cerebrordquo
- Siacutendrome del Walker-Warburg
- Tipo 1C
- Tipo 1D
4 Deficiencia de alfa 7 integrina
5 Sin relacioacuten con complejo distrofinaglicoproteiacutenas ndash matiz extracelular
- DMC con columna vertebral riacutegida
- CMD1B
- CMD con deficiencia de lamina AC
El pronoacutestico en todas estas formas es pobre con fallecimiento en la infancia o adolescencia
DISTROFIA MIOTOacuteNICA
Se conocen dos tipos de DM La distrofia miotoacutenica tipo 1 (DM1) o enfermedad de Steinert y la
distrofia miotoacutenica tipo 2 (DM2) denominada PROMM o miopatiacutea proximal miotoacutenica de rara
ocurrencia en la nintildeez
DISTROFIA MIOTOacuteNICA DE STEINERT
Es la maacutes frecuente de las distrofias musculares en el adulto con una prevalencia estimada de 24 a
55 por 100000 habitantes Constituye un trastorno multisisteacutemico heredado en forma autosoacutemica
dominante causado por la expansioacuten anormal de un triplete inestable de bases formado por Citosina
Timina y Guanina (CTG) en la regioacuten 3rsquo no traducida del gen DMPK que codifica una proteinkinasa
que se expresa en el muacutesculo esqueleacutetico (miotonina proteinkinasa) El gen estaacute localizado en el
cromosoma 19q13
El nuacutemero de repeticiones es de 5 a 37 en individuos normales de 50 a 70 en pacientes levemente
afectados y maacutes de 2000 en severamente afectados Individuos con expansiones entre 38 y 49 se
consideran portadores asintomaacuteticos de una premutacioacuten pero los alelos DMPK con maacutes de 37 CTG
repetidos son inestables y se pueden expandir en longitud durante la meiosis y mitosis determinando
mosaicismo somaacutetico y el fenoacutemeno de ldquoanticipacioacutenrdquo en que se produce un aumento de la
severidad cliacutenica en los miembros afectados en generaciones sucesivas
Existe evidencia que el pre-mARN transcripto del gen DMPK forma inclusiones en el nuacutecleo y es
directamente toacutexico provocando un empalme (splicing) anormal de transcripciones de ARNm de otros
genes por compromiso dos familias de proteiacutenas empalmadoras de ARN especiacuteficas a CUG CUGBP1
(CUG binding protein 1) y MNBL (Muscleblind) explicando la afectacioacuten de otros sistemas Se ha
demostrado empalme (splicing) aberrante de Receptor de insulina Canal de Cloro CLCN1 Troponina
cardiaca RYR1 (receptor de rianodina) MTMR1 (myotubularin-related1) SERCA
(sarcoplasmicendoplasmic reticulum Ca2+-ATPase) probablemente asociados al compromiso
muscular receptor N-metil-d-aspartato (NMDAR1) y proteiacutenas Tau y APP (proteiacutena precursora
amiloide) al compromiso del sistema nervioso central
29
CARACTERIacuteSTICAS CLIacuteNICAS
La distrofia miotoacutenica de Steinert se caracteriza por miotoniacutea (dificultad en la relajacioacuten del muacutesculo
luego de su contraccioacuten) y debilidad muscular predominantemente distal cervical y facial La miotoniacutea
puede evidenciarse por la contraccioacuten vigorosa o percutiendo muacutesculos del antebrazo eminencia
tenar o lengua Se asocia a compromiso del muacutesculo liso del sistema nervioso central y endocrino
ojo hueso piel aparato respiratorio sistema inmune y hematopoyeacutetico Los nintildeos tienen con
frecuencia dificultades de aprendizaje y atencioacuten trastornos del lenguaje y encopresis En el adulto se
advierten signos como calvicie cataratas trastornos de la conduccioacuten cardiaca hipogonadismo
hipersomnia trastornos de personalidad y bajo coeficiente intelectual En el estudio diagnoacutestico
destaca presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (no siempre detectables en el nintildeo
pequentildeo) y cambios miopaacuteticos con atrofia de fibras tipo I masas sarcoplaacutesmicas y fibras en anillo en
la biopsia muscular la que ha sido reemplazada por el estudio geneacutetico molecular buscando la
expansioacuten anormal del triplete inestable CTG
DISTROFIA MIOTOacuteNICA CONGEacuteNITA
Praacutecticamente siempre transmitida por la madre dos tercios de las madres afectadas tienen siacutentomas
miacutenimos o ausentes y generalmente no han sido diagnosticadas Se manifiesta en el recieacuten nacido por
hipotoniacutea global insuficiencia respiratoria y trastorno de alimentacioacuten o alteraciones ortopeacutedicas
como pie Bot y al examen destaca diplejia facial con boca en V invertida y debilidad generalizada La
EMG generalmente no muestra descargas miotoacutenicas y la biopsia es inespeciacutefica Es frecuente la
presencia de macrocefalia con ventriacuteculomegalia no hipertensiva El diagnoacutestico se establece sobre la
base de la cliacutenica del nintildeo y examen cliacutenico y electrofisioloacutegico de la madre y al estudio geneacutetico
molecular La gran mayoriacutea evoluciona con retardo mental moderado a severo deacuteficit atencional
escoliosis La hipotoniacutea debilidad y compromiso respiratorio mejoran con el desarrollo pero sin una
recuperacioacuten completa La miotoniacutea se hace manifiesta despueacutes de los 6 antildeos
TRATAMIENTO
Se basa en medidas generales comunes a miopatiacuteas y medidas maacutes especiacuteficas relacionadas a la
sintomatologiacutea presente
La expectativa de vida en DM1 es de 53 antildeos la mayoriacutea fallece de compromiso cardiorrespiratorio
taquiarritmias y bloqueos de conduccioacuten cardiacuteaca pueden ser responsables de hasta 30 de los
fallecimientos algunos de las cuales pueden prevenirse con la insercioacuten temprana de marcapasos o
desfibriladores Se recomienda evaluacioacuten cardioloacutegica anual auacuten en pacientes asintomaacuteticos
La presencia de fatiga y somnolencia excesiva requieren un estudio de suentildeo que permite definir la
necesidad de asistencia ventilatoria no invasiva nocturna Si los siacutentomas persisten o el estudio de
suentildeo es normal se pueden utilizar estimulantes de CNS (modafinilo anfetamina o metilfenidato)
Pese a que la incidencia de diabetes probablemente no es mayor en DM1 que en poblacioacuten general es
frecuente la intolerancia a la glucosa
Los siacutentomas gastrointestinales disfagia diarrea o constipacioacuten y encopresis requieren manejo de
dieta y teacutecnicas de alimentacioacuten
En los nintildeos es necesario hacer intervencioacuten escolar para lograr integrarlos a educacioacuten regular
MIOTONIacuteA
Las principales drogas sometidas a ensayos cliacutenicos para la miotoniacutea son bloqueadores de canales de
sodio (mexiletina fenitoiacutena procainmida) antidepresivos triciacuteclicos benzodiacepinas antagonistas
del calcio taurina y prednisolona y han sido objeto de una revisioacuten Cochrane La mayoriacutea de los
30
pacientes no estaacuten limitados por la miotoniacutea y rechazan el uso de medicamentos potencialmente
arritmogeacutenicos
TERAPIA GEacuteNICA
Los avances en la comprensioacuten de los mecanismos moleculares implicados en la distrofia miotoacutenica
han conducido a nuevos enfoques para tratamientos maacutes concretos y eficaces El desarrollo de
tratamientos moleculares especiacuteficos ha logrado gran eacutexito in vitro y en modelos animales
MIOPATIacuteAS CONGEacuteNITAS
Las miopatiacuteas congeacutenitas (MC) son un grupo de enfermedades neuromusculares frecuentemente
hereditarias y geneacuteticamente heterogeacuteneas que se presentan comuacutenmente en la infancia con
hipotoniacutea y debilidad muscular Son en general poco o lentamente progresivas y presentan
alteraciones morfoloacutegicas estructurales en la biopsia muscular que son caracteriacutesticas si no
patognomoacutenicas Estas alteraciones se asocian en un nuacutemero importante de casos a predominio de
fibras tipo I yo a hipotrofia de eacutestas Este grupo de enfermedades ha sido reconocido y caracterizado
gracias a la aplicacioacuten de teacutecnicas enzimohistoquiacutemicas y microscopiacutea electroacutenica conocieacutendose en la
actualidad maacutes de 40 de estos trastornos algunos de ellos muy infrecuentes cuya identidad es auacuten
controversial No obstante su inicio generalmente precoz y curso no progresivo existen formas de
inicio tardiacuteo por ejemplo en la miopatiacutea nemaliacutenica y curso raacutepidamente fatal como en formas de
miopatiacutea nemaliacutenica yo miotubular
Desde el punto de vista cliacutenico a la hipotoniacutea y debilidad muscular generalizada se asocian dificultades
en la succioacuten llanto deacutebil complicaciones respiratorias y retraso en el desarrollo motor Es
caracteriacutestica la debilidad de muacutesculos faciales y extraoculares ptosis palpebral dismorfias aspecto
marfanoide paladar ojival deformidades esqueleacuteticas contracturas luxacioacuten congeacutenita de cadera
compromiso cardiacuteaco mialgias sindrome de espina riacutegida e hipertermia maligna No existen
caracteriacutesticas cliacutenicas especiacuteficas de cada MC si bien hay algunos elementos que se asocian maacutes
frecuentemente a algunos de estos cuadros Por ejemplo el compromiso extraocular es maacutes frecuente
en la miopatiacutea miotubular la insuficiencia respiratoria en la nemaliacutenica y la luxacioacuten de cadera y
contracturas en la enfermedad del Foco Central (Central Core)
Los reflejos osteotendiacuteneos estaacuten disminuidos o ausentes la creatinfosfokinasa (CPK) es normal o
levemente aumentada y la electromiografiacutea muestra un patroacuten miopaacutetico inespeciacutefico
La biopsia muscular es esencial para el diagnoacutestico y debe ser efectuada con teacutecnicas histoquiacutemicas y
microscopiacutea electroacutenica
El pronoacutestico es en general benigno una vez que superan la etapa precoz de dificultades respiratorias y
alimentacioacuten
Existe gran heterogeneidad fenotiacutepica incluso dentro de una misma familia asiacute hay familiares
afectados sin siacutentomas significativos en los que el examen cliacutenico revela alteraciones leves y la biopsia
muestra hallazgos caracteriacutesticos
MIOPATIacuteA NEMALIacuteNICA
Su nombre deriva del griego ldquonemardquo que significa hilo dado que la caracteriacutestica central en la biopsia
es la presencia de hilos o bastoncitos en posicioacuten subsarcolemal o central en la fibra muscular La
alteracioacuten geneacutetica se ha localizado en el cromosoma 1q21-q23 heredaacutendose generalmente en forma
autosoacutemica dominante con penetrancia variable
Puede presentarse como forma neonatal grave con debilidad generalizada artrogriposis compromiso
de bulbar trastorno de alimentacioacuten insuficiencia respiratoria y bronconeumonias recurrentes que
31
pueden causar la muerte dentro del primer antildeo de vida Una segunda forma maacutes leve se presenta en
el lactante con retraso en la adquisicioacuten de hitos motores debilidad de predominio proximal facies
miopaacutetica paladar ojival cifosis displasia de caderas o pie cavo Se han descrito ademaacutes formas
intermedias y de inicio en el adulto con compromiso cardiaco prominente que probablemente
corresponde a una entidad separada Se han identificado varios genes involucrados en la MN El gen
TPM3 en Cr1q21 que codifica la alfa tropomiosina y es responsable de la forma autosoacutemica
dominante NEB en 2q2122 que codifica la nebulina y se relaciona con las formas recesivas claacutesicas
ACTA1 que codifica la alfa actina TPM2 la beta tropomiosiona y TNNT1 la troponina T
MIOPATIacuteA DEL FOCO CENTRAL (Central Core)
Se caracteriza por la presencia en los sarcoacutemeros de fibras de tipo 1 de zonas (cores) que no se tintildeen
con tinciones oxidativas (NADH SDH y COX) predominantemente centrales pero ocasionalmente
pueden ser exceacutentricas en ubicacioacuten y extenderse a lo largo del eje de las fibras musculares a traveacutes
de varios sarcoacutemeros
Se hereda habitualmente en forma autosoacutemica dominante El gen principal asociado con este
trastorno es el gen del receptor de rianodina (RYR1) en el cromosoma 19q13 que tambieacuten estaacute
vinculado a hipertermia maligna (HM) Tanto HM como enfermedad del foco central son trastornos de
canales de liberacioacuten de calcio y los pacientes tienen riesgo de HM porque hay mutaciones que
causan ambos fenotipos
Se presenta con retraso motor hipotoniacutea y debilidad en el lactante o preescolar No hay compromiso
bulbar ni facial y tampoco atrofia muscular Se asocian alteraciones esqueleacuteticas como pie cavo
escoliosis luxacioacuten de cadera y contracturas en extremidades La susceptibilidad especial de estos
pacientes a hipertermia maligna debe tenerse en cuenta cuando deben ser sometidos a
intervenciones quiruacutergicas
MIOPATIacuteA CENTRONUCLEAR O MIOTUBULAR
La miopatiacutea Centronuclear (MCN) comprende un grupo de miopatiacuteas congeacutenitas definidas
patoloacutegicamente por la presencia de nuacutecleos centrales en una alta proporcioacuten de fibras musculares
Las caracteriacutesticas cliacutenicas y antecedentes geneacuteticos son heterogeacuteneos Existe una forma ligada al
cromosoma X (OMIM 310400) una autosoacutemica recesiva (255200 OMIM) y formas autosoacutemicas
dominantes (160150 OMIM) El teacutermino miopatiacutea miotubular fue usado previamente debido a las
similitudes morfoloacutegicas con miotubos fetales sin embargo en la actualidad este teacutermino se reserva
para la forma de inicio neonatal grave asociada a antecedentes de polihidroamnios y disminucioacuten de
movimientos fetales con debilidad severa y compromiso de muacutesculos respiratorios que lleva a
fallecimiento en un nuacutemero importante de casos La EMG y CPK pueden ser normales El diagnostico
diferencial maacutes importante es con la Distrofia Miotoacutenica Congeacutenita
La MNC recesiva y dominante se caracteriza por desarrollo motor retrasado cara fina y alargada con
ptosis y oftalmoparesia facies miopaacutetica debilidad de predominio proximal y de flexores de cuello y
frecuentemente deformidades de los pies
MIOPATIacuteA POR DESPROPORCIOacuteN CONGEacuteNITA DE TIPOS DE FIBRAS (DCTF)
La DCTF es una miopatiacutea no progresiva generalmente de herencia autosoacutemica recesiva que se
manifiesta por hipotoniacutea congeacutenita y debilidad muscular de intensidad variable Aunque infrecuente
32
puede presentarse en forma grave con insuficiencia respiratoria y muerte precoz Puede existir
compromiso facial generalmente leve artrogriposis y luxacioacuten congeacutenita de cadera
Se describe claacutesicamente que estos pacientes mejoran con la edad lo que se ha atribuido a hipertrofia
ldquocompensatoriardquo de las fibras tipo 2 La caracteriacutestica histoloacutegica que define esta miopatiacutea es el
predominio de fibras tipo I y la diferencia desproporcionada (mayor al 45) de tamantildeo entre las
fibras de tipo I y las de tipo II
Estos hallazgos patoloacutegicos se han descrito asociados a otras enfermedades neuromusculares y
tambieacuten por lesiones del sistema nervioso central lo que hace discutible su validez como entidad
nosoloacutegica
OTRAS MIOPATIacuteAS CONGEacuteNITAS
Basaacutendose en la histoquiacutemica y microscopiacutea electroacutenica se han identificado una serie de otras MC cuyo
diagnoacutestico es esencialmente histopatoloacutegico
Otras miopatiacuteas de menor frecuencia son miopatiacuteas de focos muacuteltiples (multicore) miopatiacutea de
agregados tubulares de cuerpos de huellas dactilares de cuerpos esferoides de cuerpos reductores
sarcotubular por lisis miofibrilar relacionadas a desmina etc constituyendo en la actualidad maacutes de
40 tipos que auacuten estaacuten en investigacioacuten y son motivo de controversia
MIOPATIacuteAS METABOacuteLICAS
En reposo la mayor parte de la energiacutea para el muacutesculo esqueleacutetico proviene de la oxidacioacuten de aacutecidos
grasos Durante la contraccioacuten muscular la energiacutea es provista inicialmente por ATP y fosfocreatina
contenidos en el muacutesculo y luego por carbohidratos y liacutepidos y en menor grado por aminoaacutecidos
Alteraciones en alguna de estas viacuteas generadoras de energiacutea a nivel muscular dan origen a las
miopatiacuteas metaboacutelicas
Aparte del sustrato energeacutetico la contraccioacuten muscular oacuteptima requiere de la presencia de iones
siendo los maacutes importantes el calcio sodio potasio y cloro Alteraciones en la concentracioacuten de estos
iones o en sus canales ioacutenicos son causa de siacutentomas constituyendo las llamadas ldquocanalopatiacuteasrdquo
Las miopatiacuteas metaboacutelicas se manifiestan por tres siacutendromes cliacutenicos siacutentomas permanentes
(debilidad muscular progresiva) siacutentomas episoacutedicos o de disfuncioacuten muscular intermitente o
siacutendromes en que coexisten ambos tipos de siacutentomas Pueden clasificarse en primarias (Trastornos del
metabolismo del glicoacutegeno del metabolismo de los liacutepidos y mitocondriopatiacuteas y trastornos de canales
ioacutenicos) y secundarias (endocrinas por drogas infecciosas y asociadas a trastornos sisteacutemicos y
enfermedades carenciales)
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL GLICOacuteGENO
Los trastornos del metabolismo del glicoacutegeno son causados por defectos enzimaacuteticos en la
degradacioacuten del glicoacutegeno y su acumulacioacuten en hiacutegado muacutesculo o en forma generalizada seguacuten la
localizacioacuten de la enzima deficiente Las glicogenosis que afectan el muacutesculo se presentan
cliacutenicamente como hipotoniacutea y debilidad muscular o intolerancia al ejercicio con mialgias calambres o
mioglobinuria
Las glicogenosis maacutes frecuentes en la infancia son
1 GLICOGENOSIS TIPO II DEacuteFICIT DE MALTASA ACIDA
33
Es la forma maacutes grave de glicogenosis y su forma claacutesica la enfermedad de Pompe se inicia en el
recieacuten nacido y se manifiesta por severa hipotoniacutea y debilidad muscular generalizada macroglosia
hepatomegalia cardiomegalia masiva compromiso respiratorio e insuficiencia cardiacuteaca que llevan a
fallecimiento antes de los 2 antildeos de edad La biopsia muscular muestra una miopatiacutea vacuolar PAS-
positiva con distorsioacuten del patroacuten miofibrilar normal La herencia es autosoacutemica recesiva y el gen ha
sido localizado en el cromosoma 17q23-q25
2 GLICOGENOSIS TIPO V DEFICIENCIA DE FOSFORILASA
La glicogenosis tipo V o enfermedad de Mc Ardle se manifiesta con calambres desencadenados por el
ejercicio generalmente en edad preescolar La biopsia muestra ausencia de fosforilasa muscular y
exceso de glicoacutegeno con tincioacuten de PAS y microscopiacutea electroacutenica
3 GLICOGENOSIS TIPO VII DEFICIENCIA DE FOSFOFRUCTOKINASA
La cliacutenica es ideacutentica a la enfermedad de Mc Ardle sin embargo hay casos atiacutepicos con debilidad
congeacutenita contracturas retardo mental y opacidades corneales
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LOS LIacutePIDOS
Los defectos en la oxidacioacuten de aacutecidos grasos pueden manifestarse como descompensacioacuten
metaboacutelica aguda con relacioacuten al ayuno compromiso croacutenico en tejidos dependientes de oxidacioacuten de
aacutecidos grasos episodios recurrentes de hipoglicemia hipocetoacutesica o alteraciones en la cantidad de
carnitina total o esterificada
TRASTORNOS DEL SISTEMA DE LA CARNITINA
Los sistemas enzimaacuteticos relacionados a la L-carnitina permiten la transferencia de los aacutecidos grasos
de cadena larga desde el citoplasma a la matriz mitocondrial para su beta-oxidacioacuten
Se pueden dividir en
deficiencias primaria (muscular renal sisteacutemica) y secundaria de carnitina
deficiencia de Carnitina-palmitoyl - transferasa (CPT) I y II
deficiencia de Carnitina-acylcarnitina translocasa
DEFICIENCIA PRIMARIA DE CARNITINA Se produce una disminucioacuten de oxidacioacuten de aacutecidos grasos con
aumento en la formacioacuten de trigliceacuteridos Se presenta en una forma miopaacutetica con hipotoniacutea y
debilidad proximal de inicio entre el primer antildeo y la segunda deacutecada de vida de progresioacuten lenta con
cardiomiopatiacutea e insuficiencia cardiaca congestiva La forma sisteacutemica puede iniciarse en la lactancia
con fatigabilidad voacutemitos dolor abdominal y compromiso pondoestatural Cursa con episodios de
hipoglicemia no cetoacutesica y encefalopatiacutea episoacutedica El muacutesculo presenta depoacutesito de liacutepidos por
acumulacioacuten de trigliceacuteridos Se trata con glucosa intravenosa dieta pobre en grasas L-carnitina y
evitacioacuten de ayuno
DEFICIENCIA DE CARNITINA - PALMITOYLTRANSFERASA II (CPT II )
La deficiencia CPT II es el trastorno del metabolismo lipiacutedico maacutes frecuente en el muacutesculo Existen 2
formas una maacutes comuacuten benigna o muscular claacutesica (de inicio tardiacuteo) y una forma grave infantil con
compromiso hepaacutetico y cardiacuteaco
34
DEFICIENCIA DE CPT I
La deficiencia de CPT I similar a la deficiencia de CPT II en su forma infantil cursa con episodios
caracterizados por encefalopatiacutea hepatomegalia grasa acidosis tubular renal proximal yo distal
hipoglicemia hipocetoacutesica hiperamonemia leve aumento de transaminasas y aacutecidos grasos libres sin
debilidad muscular ni cardiomiopatiacutea
DEFICIENCIA DE CARNITINA ACILCARNITINA TRANSLOCASA (CACT)
Se presenta con convulsiones apnea y bradicardia del recieacuten nacido probablemente desencadenado
por ayuno evolucionando posteriormente con hipotoniacutea debilidad muscular y hepatomegalia
TRASTORNOS MITOCONDRIALES
Las alteraciones del metabolismo mitocondrial afectan especialmente tejidos con alta demanda
energeacutetica manifestaacutendose con siacutentomas de compromiso neuromuscular aislado o multisisteacutemico
(sistema nervioso central cardiacuteaco renal endocrino digestivo visual auditivo etc) en un mismo
individuo o en una misma familia
Existen siacutendromes con compromiso muscular predominante como la deficiencia de citocromo C Oxidasa
(COX) el S de Kearns Sayre y cuadros donde los signos de disfuncioacuten de SNC toman preponderancia
sobre los problemas musculares
Las combinaciones de siacutentomas configuran diversos siacutendromes denominados en base a los siacutentomas maacutes
prominentes y entre ellos destacan
1) Epilepsia Miocloacutenica con Fibras Rojas Rasgadas (MERRF)
Causado generalmente por mutacioacuten A8344G en el ADNmt se presenta a cualquier edad con
epilepsia miocloacutenica ataxia y miopatiacutea con presencia de una alteracioacuten caracteriacutestica en la
biopsia muscular como son las fibras rojas rasgadas (FRR) Se asocia habitualmente a demencia
neuropatiacutea perifeacuterica miopatiacutea atrofia oacuteptica sordera y disfuncioacuten tubular renal
2) MELAS (Encefalomiopatiacutea Mitocondrial con Acidosis Laacutectica y episodios tipo Accidentes
Vasculares Cerebrales) Se caracteriza por episodios tipo accidente cerebrovascular
generalmente en joacutevenes con acidosis laacutectica al menos durante el episodio asociado a veces a
miopatiacutea demencia o ambas En 80 de los casos el anaacutelisis geneacutetico en sangre confirma una
mutacioacuten del nucleoacutetido 3243 del RNA de transferencia con cambio de A por G (MELAS A3243G)
y en el 20 restante otras mutaciones
3) Oftalmoplejia externa progresiva croacutenica (CPEO)
Se caracteriza por ptosis palpebral y oftalmoparesia simeacutetrica de inicio insidioso asociada a
miopatiacutea proximal de curso lento y progresivo La oftalmoparesia es generalmente conjugada
especialmente de mirada vertical aunque puede haber diplopia transitoria
El teacutermino CPEO ndashplusrdquo alude a cuadros que presentan compromiso de otros tejidos aparte
de la musculatura extraocular
4) Siacutendrome de Kearns-Sayre (SKS)
Causado por deleciones del ADNmt se manifiesta por oftalmoplejia externa progresiva
retinopatiacutea pigmentaria de inicio antes de los 20 antildeos compromiso cerebeloso bloqueos de
35
conduccioacuten cardiacuteaca (manifestados por siacutencope paro e insuficiencia cardiaca) e
hiperproteinorraquia (gt100 mgdL) Otras manifestaciones asociadas son retraso puberal talla
baja diabetes mellitus e hipoparatiroidismo En las neuroimaacutegenes pueden encontrarse
hipodensidades o calcificaciones en los ganglios de la base Los defectos de la conduccioacuten son
causa de muerte frecuente por lo que su diagnoacutestico es indicacioacuten de marcapaso
5) Neuropatiacutea Oacuteptica Hereditaria de Leber (LHON)
Puede manifestarse por disminucioacuten o peacuterdida de agudeza visual uni o bilateral de inicio entre los
20 y 30 antildeos en asociacioacuten variable con muacuteltiples otros siacutentomas temblor ataxia compromiso
cordonal posterior corticoespinal yo medular neuropatiacutea perifeacuterica distoniacutea sordera
deformidades esqueleacuteticas y encefalopatiacutea infantil El fenotipo variacutea seguacuten sexo y tipo de
mutacioacuten
5) Neuropatiacutea Ataxiay Retinitis Pigmentosa (NARP)
Se manifiesta por neuropatiacutea sensitiva retinitis pigmentosa ataxia cerebelosa y compromiso de
sistema nervioso central variable con retraso del desarrollo epilepsia yo demencia
6) Sindrome de Wolfram (DIDMOAD)
Manifestado por la asociacioacuten de diabetes insiacutepida diabetes mellitus insulino dependiente
atrofia oacuteptica y sordera
7) Sindrome Mioneurogastrointestinal (MNGIE) o tambieacuten conocido como POLIP por la asociacioacuten
de polineuropatiacutea oftalmoplejia leucoencefalopatiacutea y pseudo obstruccioacuten intestinal con diarreas
croacutenicas recurrentes Se han detectado en estos pacientes deleciones muacuteltiples del ADNmt y en el
anaacutelisis enzimaacutetico defectos del complejo I yo IV de la cadena respiratoria mitocondrial
8) Sindrome de Leigh o Encefalopatiacutea Necrotizante Subaguda
Se presenta en la infancia con regresioacuten del desarrollo psicomotor ataxia oftalmoplejia atrofia
oacuteptica nistagmus distoniacutea piramidalismo y anomaliacuteas respiratorias Se asocia a
hiperintensidades bilaterales de los ganglios basales cerebelo y troncoencefaacutelico en T2 en
resonancia magneacutetica Este cuadro puede ser causado por deficiencias en distintas enzimas y por
alteraciones geneacuteticas tanto en ADN nuclear como mitocondrial
Desde el punto de vista bioquiacutemico se han descrito diferentes manifestaciones asociadas a la deficiencia
de complejos enzimaacuteticos de la cadena respiratoria
1) ALTERACIONES DE LA CADENA RESPIRATORIA
a DEFICIENCIA DE COMPLEJO I puede presentarse mediante tres formas cliacutenicas una de ellas
de inicio neonatal con acidosis laacutectica hipotoniacutea debilidad cardiomiopatiacutea e insuficiencia
cardiopulmonar
b DEFICIENCIA DE COMPLEJO III una de sus formas de presentacioacuten es una encefalomiopatiacutea
con compromiso multisisteacutemico de inicio precoz con acidosis laacutectica e hipotoniacutea severa
generalizada
36
c DEFICIENCIA DE COMPLEJO IV CITOCROMO C OXIDASA (COX) Se manifiesta por hipotoniacutea
grave e insuficiencia respiratoria en periacuteodo de recieacuten nacido o lactancia precoz Se han
descrito formas benigna y fatal La deficiencia de COX se asocia al Siacutendrome de Leigh
2) DELECIONES MULTIPLES DE ADN MITOCONDRIAL (ADNMT)
Es un trastorno de la sentildealizacioacuten intergenoacutemica entre el ADN nuclear y el mitocondrial Se
caracteriza por una oftalmoplejia externa croacutenica progresiva intolerancia al ejercicio debilidad de
musculatura respiratoria y extremidades cataratas sordera endocrinopatiacuteas ataxia y muerte
precoz aunque deleciones parciales son compatibles con un curso maacutes benigno Cursa con
acidosis laacutectica y fibras rojas raiacutedas en la biopsia muscular
TRASTORNOS DE LOS CANALES IOacuteNICOS (CANALOPATIacuteAS)
Son causados por alteraciones en los canales de membranas celulares que regulan el paso de iones
Habitualmente se inician en la infancia aunque algunos tipos especiacuteficos como la Miotoniacutea Congeacutenita
de Thomsen y la Miotoniacutea Respondedora a Acetazolamida pueden ser evidentes en el recieacuten nacido
con blefaroespasmo tras el llanto o estornudo y dificultad para tragar liacutequidos friacuteos El diagnoacutestico se
basa en la presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (EMG) y el estudio de los padres
ya que ambos cuadros son de herencia dominante La Miotoniacutea Congeacutenita de Becker es un cuadro
similar pero de herencia recesiva
El tratamiento se basa en faacutermacos que reducen el aumento de excitabilidad de la membrana De las
muacuteltiples drogas probadas la Mexiletina es la droga de eleccioacuten y la Miotonia respondedora a
acetazolamida responde espectacularmente a eacuteste faacutermaco
PARAMIOTONIA CONGEacuteNITA (Enfermedad de Von Eulenburg)
Se caracteriza por miotoniacutea paradojal que aumenta con el ejercicio continuo Los siacutentomas se
presentan desde el nacimiento aunque las crisis de debilidad aparecen habitualmente cerca de la
adolescencia La electromiografiacutea muestra descargas miotoacutenicas auacuten a temperaturas normales
CONCLUSIONES
Aunque auacuten no existe un tratamiento curativo el conocimiento desarrollado en las uacuteltimas deacutecadas
sobre las enfermedades neuromusculares ha significado mejoras sustanciales en la vida de las
personas afectadas y es la base en la que actualmente se fundamentan practicas cliacutenicas y protocolos
de investigacioacuten que abordan una amplia base de enfoques que prometen terapias mas especificas en
estos cuadros
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27
aumentada 10 a 50 veces la biopsia muestra signos distroacuteficos inespeciacuteficos y el diagnoacutestico se
establece en la actualidad mediante determinacioacuten de algunas de las proteiacutenas asociadas a distrofina
especialmente componentes del complejo sarcoglicano por lo que estas formas son llamadas
ldquosarcoglicanopatiacuteasrdquo
DISTROFIA FACIO ESCAPULO HUMERAL O ENFERMEDAD DE LANDOUZY ndashDEJERINE
La forma claacutesica se hereda en forma autosoacutemica dominante y el gen ha sido mapeado a 4q35 Su
presentacioacuten es extremadamente variable en su severidad y edad de inicio
La forma infantil con frecuencia esporaacutedica se inicia en los primeros antildeos y es raacutepidamente
progresiva con gran debilidad facial e inexpresividad La debilidad que puede ser asimeacutetrica
progresivamente compromete la cintura escapular y posteriormente pelviana con hiperlordosis
lumbar y desviacuteo anterior de la pelvis En ocasiones se asocia a epilepsia retardo mental e hipoacusia
DISTROFIA DE EMERY DREYFUSS
Se caracteriza cliacutenicamente por atrofia muscular y debilidad en una distribucioacuten escaacutepulo-peroneal
Generalmente se inicia en los brazos con debilidad del biacuteceps y triacuteceps con preservacioacuten relativa de
los muacutesculos deltoides que evoluciona posteriormente con debilidad distal de extremidades
inferiores Contracturas a nivel de codos y tendones de Aquiles con marcha en puntas de pies o
ocurren precozmente seguidas por contracturas de la columna vertebral con espina riacutegida La
miocardiopatiacutea es muy frecuente presentaacutendose con bloqueo auriculoventricular que puede llevar
muerte suacutebita en aproximadamente el 50 de los individuos afectados generalmente en la adultez
temprana
Existen dos formas geneacuteticas La maacutes frecuente es la recesiva ligada al cromosoma X relacionada a
una mutacioacuten en el gen de la proteiacutena de la membrana nuclear Emerina en Xq28 y una forma
autosoacutemica habitualmente dominante asociada a mutaciones en el cromosoma 1q21 que codifica
para Lamina AC constituyente fundamental de la lamina nuclear
DISTROFIAS MUSCULARES CONGEacuteNITAS
Es un grupo heterogeacuteneo de enfermedades caracterizadas por hipotoniacutea debilidad muscular y
contracturas presentes desde el nacimiento o de aparicioacuten dentro del primer antildeo de vida asociados a
cambios distroacuteficos en la biopsia muscular Se excluyen otras miopatiacuteas congeacutenitas del recieacuten nacido
como tambieacuten la distrofia miotoacutenica congeacutenita La creatinkinasa puede estar normal o elevada y la
electromiografiacutea es miopaacutetica Existe una forma claacutesica y otras asociadas a alteraciones oculares
(corneales cataratas displasias retinianas) y malformaciones cerebrales como los siacutendromes de
Walker-Warburg y Muacutesculo ndash oacuteculo ndash cerebro y la DMC de Fukuyama de alta prevalencia en Japoacuten
que se asocia a alteraciones tipo paquigiria y polimicrogiria Las formas con deacuteficit de laminina alfa-2
(merosina) proteiacutena constituyente de la matriz extracelular seriacutean maacutes severas y puede asociarse
alteracioacuten difusa de la sustancia blanca cerebral
El conocimiento en geneacutetica y biologiacutea molecular de las DMCs han progresado raacutepidamente siendo la
clasificacioacuten continuamente actualizada accesible en httpwwwmusclegenetableorg Las DMC mas
frecuentes se resumen en la TABLA 14
TABLA 14 TIPOS MAS COMUNES DE DMC
1 Alteraciones en el complejo distrofinaglicoproteiacutenas ndash matiz extracelular
28
- DMC con deficiencia del merosina (tipo 1A )
2 Alteraciones del colaacutegeno VI
- Tipo Ullrich y miopatiacutea de Bethlem
3 Alteraciones de la glicosilacioacuten de alfa-distroglicanos
- DMC fukuyama
- ldquoMuacutesculo-ojo-cerebrordquo
- Siacutendrome del Walker-Warburg
- Tipo 1C
- Tipo 1D
4 Deficiencia de alfa 7 integrina
5 Sin relacioacuten con complejo distrofinaglicoproteiacutenas ndash matiz extracelular
- DMC con columna vertebral riacutegida
- CMD1B
- CMD con deficiencia de lamina AC
El pronoacutestico en todas estas formas es pobre con fallecimiento en la infancia o adolescencia
DISTROFIA MIOTOacuteNICA
Se conocen dos tipos de DM La distrofia miotoacutenica tipo 1 (DM1) o enfermedad de Steinert y la
distrofia miotoacutenica tipo 2 (DM2) denominada PROMM o miopatiacutea proximal miotoacutenica de rara
ocurrencia en la nintildeez
DISTROFIA MIOTOacuteNICA DE STEINERT
Es la maacutes frecuente de las distrofias musculares en el adulto con una prevalencia estimada de 24 a
55 por 100000 habitantes Constituye un trastorno multisisteacutemico heredado en forma autosoacutemica
dominante causado por la expansioacuten anormal de un triplete inestable de bases formado por Citosina
Timina y Guanina (CTG) en la regioacuten 3rsquo no traducida del gen DMPK que codifica una proteinkinasa
que se expresa en el muacutesculo esqueleacutetico (miotonina proteinkinasa) El gen estaacute localizado en el
cromosoma 19q13
El nuacutemero de repeticiones es de 5 a 37 en individuos normales de 50 a 70 en pacientes levemente
afectados y maacutes de 2000 en severamente afectados Individuos con expansiones entre 38 y 49 se
consideran portadores asintomaacuteticos de una premutacioacuten pero los alelos DMPK con maacutes de 37 CTG
repetidos son inestables y se pueden expandir en longitud durante la meiosis y mitosis determinando
mosaicismo somaacutetico y el fenoacutemeno de ldquoanticipacioacutenrdquo en que se produce un aumento de la
severidad cliacutenica en los miembros afectados en generaciones sucesivas
Existe evidencia que el pre-mARN transcripto del gen DMPK forma inclusiones en el nuacutecleo y es
directamente toacutexico provocando un empalme (splicing) anormal de transcripciones de ARNm de otros
genes por compromiso dos familias de proteiacutenas empalmadoras de ARN especiacuteficas a CUG CUGBP1
(CUG binding protein 1) y MNBL (Muscleblind) explicando la afectacioacuten de otros sistemas Se ha
demostrado empalme (splicing) aberrante de Receptor de insulina Canal de Cloro CLCN1 Troponina
cardiaca RYR1 (receptor de rianodina) MTMR1 (myotubularin-related1) SERCA
(sarcoplasmicendoplasmic reticulum Ca2+-ATPase) probablemente asociados al compromiso
muscular receptor N-metil-d-aspartato (NMDAR1) y proteiacutenas Tau y APP (proteiacutena precursora
amiloide) al compromiso del sistema nervioso central
29
CARACTERIacuteSTICAS CLIacuteNICAS
La distrofia miotoacutenica de Steinert se caracteriza por miotoniacutea (dificultad en la relajacioacuten del muacutesculo
luego de su contraccioacuten) y debilidad muscular predominantemente distal cervical y facial La miotoniacutea
puede evidenciarse por la contraccioacuten vigorosa o percutiendo muacutesculos del antebrazo eminencia
tenar o lengua Se asocia a compromiso del muacutesculo liso del sistema nervioso central y endocrino
ojo hueso piel aparato respiratorio sistema inmune y hematopoyeacutetico Los nintildeos tienen con
frecuencia dificultades de aprendizaje y atencioacuten trastornos del lenguaje y encopresis En el adulto se
advierten signos como calvicie cataratas trastornos de la conduccioacuten cardiaca hipogonadismo
hipersomnia trastornos de personalidad y bajo coeficiente intelectual En el estudio diagnoacutestico
destaca presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (no siempre detectables en el nintildeo
pequentildeo) y cambios miopaacuteticos con atrofia de fibras tipo I masas sarcoplaacutesmicas y fibras en anillo en
la biopsia muscular la que ha sido reemplazada por el estudio geneacutetico molecular buscando la
expansioacuten anormal del triplete inestable CTG
DISTROFIA MIOTOacuteNICA CONGEacuteNITA
Praacutecticamente siempre transmitida por la madre dos tercios de las madres afectadas tienen siacutentomas
miacutenimos o ausentes y generalmente no han sido diagnosticadas Se manifiesta en el recieacuten nacido por
hipotoniacutea global insuficiencia respiratoria y trastorno de alimentacioacuten o alteraciones ortopeacutedicas
como pie Bot y al examen destaca diplejia facial con boca en V invertida y debilidad generalizada La
EMG generalmente no muestra descargas miotoacutenicas y la biopsia es inespeciacutefica Es frecuente la
presencia de macrocefalia con ventriacuteculomegalia no hipertensiva El diagnoacutestico se establece sobre la
base de la cliacutenica del nintildeo y examen cliacutenico y electrofisioloacutegico de la madre y al estudio geneacutetico
molecular La gran mayoriacutea evoluciona con retardo mental moderado a severo deacuteficit atencional
escoliosis La hipotoniacutea debilidad y compromiso respiratorio mejoran con el desarrollo pero sin una
recuperacioacuten completa La miotoniacutea se hace manifiesta despueacutes de los 6 antildeos
TRATAMIENTO
Se basa en medidas generales comunes a miopatiacuteas y medidas maacutes especiacuteficas relacionadas a la
sintomatologiacutea presente
La expectativa de vida en DM1 es de 53 antildeos la mayoriacutea fallece de compromiso cardiorrespiratorio
taquiarritmias y bloqueos de conduccioacuten cardiacuteaca pueden ser responsables de hasta 30 de los
fallecimientos algunos de las cuales pueden prevenirse con la insercioacuten temprana de marcapasos o
desfibriladores Se recomienda evaluacioacuten cardioloacutegica anual auacuten en pacientes asintomaacuteticos
La presencia de fatiga y somnolencia excesiva requieren un estudio de suentildeo que permite definir la
necesidad de asistencia ventilatoria no invasiva nocturna Si los siacutentomas persisten o el estudio de
suentildeo es normal se pueden utilizar estimulantes de CNS (modafinilo anfetamina o metilfenidato)
Pese a que la incidencia de diabetes probablemente no es mayor en DM1 que en poblacioacuten general es
frecuente la intolerancia a la glucosa
Los siacutentomas gastrointestinales disfagia diarrea o constipacioacuten y encopresis requieren manejo de
dieta y teacutecnicas de alimentacioacuten
En los nintildeos es necesario hacer intervencioacuten escolar para lograr integrarlos a educacioacuten regular
MIOTONIacuteA
Las principales drogas sometidas a ensayos cliacutenicos para la miotoniacutea son bloqueadores de canales de
sodio (mexiletina fenitoiacutena procainmida) antidepresivos triciacuteclicos benzodiacepinas antagonistas
del calcio taurina y prednisolona y han sido objeto de una revisioacuten Cochrane La mayoriacutea de los
30
pacientes no estaacuten limitados por la miotoniacutea y rechazan el uso de medicamentos potencialmente
arritmogeacutenicos
TERAPIA GEacuteNICA
Los avances en la comprensioacuten de los mecanismos moleculares implicados en la distrofia miotoacutenica
han conducido a nuevos enfoques para tratamientos maacutes concretos y eficaces El desarrollo de
tratamientos moleculares especiacuteficos ha logrado gran eacutexito in vitro y en modelos animales
MIOPATIacuteAS CONGEacuteNITAS
Las miopatiacuteas congeacutenitas (MC) son un grupo de enfermedades neuromusculares frecuentemente
hereditarias y geneacuteticamente heterogeacuteneas que se presentan comuacutenmente en la infancia con
hipotoniacutea y debilidad muscular Son en general poco o lentamente progresivas y presentan
alteraciones morfoloacutegicas estructurales en la biopsia muscular que son caracteriacutesticas si no
patognomoacutenicas Estas alteraciones se asocian en un nuacutemero importante de casos a predominio de
fibras tipo I yo a hipotrofia de eacutestas Este grupo de enfermedades ha sido reconocido y caracterizado
gracias a la aplicacioacuten de teacutecnicas enzimohistoquiacutemicas y microscopiacutea electroacutenica conocieacutendose en la
actualidad maacutes de 40 de estos trastornos algunos de ellos muy infrecuentes cuya identidad es auacuten
controversial No obstante su inicio generalmente precoz y curso no progresivo existen formas de
inicio tardiacuteo por ejemplo en la miopatiacutea nemaliacutenica y curso raacutepidamente fatal como en formas de
miopatiacutea nemaliacutenica yo miotubular
Desde el punto de vista cliacutenico a la hipotoniacutea y debilidad muscular generalizada se asocian dificultades
en la succioacuten llanto deacutebil complicaciones respiratorias y retraso en el desarrollo motor Es
caracteriacutestica la debilidad de muacutesculos faciales y extraoculares ptosis palpebral dismorfias aspecto
marfanoide paladar ojival deformidades esqueleacuteticas contracturas luxacioacuten congeacutenita de cadera
compromiso cardiacuteaco mialgias sindrome de espina riacutegida e hipertermia maligna No existen
caracteriacutesticas cliacutenicas especiacuteficas de cada MC si bien hay algunos elementos que se asocian maacutes
frecuentemente a algunos de estos cuadros Por ejemplo el compromiso extraocular es maacutes frecuente
en la miopatiacutea miotubular la insuficiencia respiratoria en la nemaliacutenica y la luxacioacuten de cadera y
contracturas en la enfermedad del Foco Central (Central Core)
Los reflejos osteotendiacuteneos estaacuten disminuidos o ausentes la creatinfosfokinasa (CPK) es normal o
levemente aumentada y la electromiografiacutea muestra un patroacuten miopaacutetico inespeciacutefico
La biopsia muscular es esencial para el diagnoacutestico y debe ser efectuada con teacutecnicas histoquiacutemicas y
microscopiacutea electroacutenica
El pronoacutestico es en general benigno una vez que superan la etapa precoz de dificultades respiratorias y
alimentacioacuten
Existe gran heterogeneidad fenotiacutepica incluso dentro de una misma familia asiacute hay familiares
afectados sin siacutentomas significativos en los que el examen cliacutenico revela alteraciones leves y la biopsia
muestra hallazgos caracteriacutesticos
MIOPATIacuteA NEMALIacuteNICA
Su nombre deriva del griego ldquonemardquo que significa hilo dado que la caracteriacutestica central en la biopsia
es la presencia de hilos o bastoncitos en posicioacuten subsarcolemal o central en la fibra muscular La
alteracioacuten geneacutetica se ha localizado en el cromosoma 1q21-q23 heredaacutendose generalmente en forma
autosoacutemica dominante con penetrancia variable
Puede presentarse como forma neonatal grave con debilidad generalizada artrogriposis compromiso
de bulbar trastorno de alimentacioacuten insuficiencia respiratoria y bronconeumonias recurrentes que
31
pueden causar la muerte dentro del primer antildeo de vida Una segunda forma maacutes leve se presenta en
el lactante con retraso en la adquisicioacuten de hitos motores debilidad de predominio proximal facies
miopaacutetica paladar ojival cifosis displasia de caderas o pie cavo Se han descrito ademaacutes formas
intermedias y de inicio en el adulto con compromiso cardiaco prominente que probablemente
corresponde a una entidad separada Se han identificado varios genes involucrados en la MN El gen
TPM3 en Cr1q21 que codifica la alfa tropomiosina y es responsable de la forma autosoacutemica
dominante NEB en 2q2122 que codifica la nebulina y se relaciona con las formas recesivas claacutesicas
ACTA1 que codifica la alfa actina TPM2 la beta tropomiosiona y TNNT1 la troponina T
MIOPATIacuteA DEL FOCO CENTRAL (Central Core)
Se caracteriza por la presencia en los sarcoacutemeros de fibras de tipo 1 de zonas (cores) que no se tintildeen
con tinciones oxidativas (NADH SDH y COX) predominantemente centrales pero ocasionalmente
pueden ser exceacutentricas en ubicacioacuten y extenderse a lo largo del eje de las fibras musculares a traveacutes
de varios sarcoacutemeros
Se hereda habitualmente en forma autosoacutemica dominante El gen principal asociado con este
trastorno es el gen del receptor de rianodina (RYR1) en el cromosoma 19q13 que tambieacuten estaacute
vinculado a hipertermia maligna (HM) Tanto HM como enfermedad del foco central son trastornos de
canales de liberacioacuten de calcio y los pacientes tienen riesgo de HM porque hay mutaciones que
causan ambos fenotipos
Se presenta con retraso motor hipotoniacutea y debilidad en el lactante o preescolar No hay compromiso
bulbar ni facial y tampoco atrofia muscular Se asocian alteraciones esqueleacuteticas como pie cavo
escoliosis luxacioacuten de cadera y contracturas en extremidades La susceptibilidad especial de estos
pacientes a hipertermia maligna debe tenerse en cuenta cuando deben ser sometidos a
intervenciones quiruacutergicas
MIOPATIacuteA CENTRONUCLEAR O MIOTUBULAR
La miopatiacutea Centronuclear (MCN) comprende un grupo de miopatiacuteas congeacutenitas definidas
patoloacutegicamente por la presencia de nuacutecleos centrales en una alta proporcioacuten de fibras musculares
Las caracteriacutesticas cliacutenicas y antecedentes geneacuteticos son heterogeacuteneos Existe una forma ligada al
cromosoma X (OMIM 310400) una autosoacutemica recesiva (255200 OMIM) y formas autosoacutemicas
dominantes (160150 OMIM) El teacutermino miopatiacutea miotubular fue usado previamente debido a las
similitudes morfoloacutegicas con miotubos fetales sin embargo en la actualidad este teacutermino se reserva
para la forma de inicio neonatal grave asociada a antecedentes de polihidroamnios y disminucioacuten de
movimientos fetales con debilidad severa y compromiso de muacutesculos respiratorios que lleva a
fallecimiento en un nuacutemero importante de casos La EMG y CPK pueden ser normales El diagnostico
diferencial maacutes importante es con la Distrofia Miotoacutenica Congeacutenita
La MNC recesiva y dominante se caracteriza por desarrollo motor retrasado cara fina y alargada con
ptosis y oftalmoparesia facies miopaacutetica debilidad de predominio proximal y de flexores de cuello y
frecuentemente deformidades de los pies
MIOPATIacuteA POR DESPROPORCIOacuteN CONGEacuteNITA DE TIPOS DE FIBRAS (DCTF)
La DCTF es una miopatiacutea no progresiva generalmente de herencia autosoacutemica recesiva que se
manifiesta por hipotoniacutea congeacutenita y debilidad muscular de intensidad variable Aunque infrecuente
32
puede presentarse en forma grave con insuficiencia respiratoria y muerte precoz Puede existir
compromiso facial generalmente leve artrogriposis y luxacioacuten congeacutenita de cadera
Se describe claacutesicamente que estos pacientes mejoran con la edad lo que se ha atribuido a hipertrofia
ldquocompensatoriardquo de las fibras tipo 2 La caracteriacutestica histoloacutegica que define esta miopatiacutea es el
predominio de fibras tipo I y la diferencia desproporcionada (mayor al 45) de tamantildeo entre las
fibras de tipo I y las de tipo II
Estos hallazgos patoloacutegicos se han descrito asociados a otras enfermedades neuromusculares y
tambieacuten por lesiones del sistema nervioso central lo que hace discutible su validez como entidad
nosoloacutegica
OTRAS MIOPATIacuteAS CONGEacuteNITAS
Basaacutendose en la histoquiacutemica y microscopiacutea electroacutenica se han identificado una serie de otras MC cuyo
diagnoacutestico es esencialmente histopatoloacutegico
Otras miopatiacuteas de menor frecuencia son miopatiacuteas de focos muacuteltiples (multicore) miopatiacutea de
agregados tubulares de cuerpos de huellas dactilares de cuerpos esferoides de cuerpos reductores
sarcotubular por lisis miofibrilar relacionadas a desmina etc constituyendo en la actualidad maacutes de
40 tipos que auacuten estaacuten en investigacioacuten y son motivo de controversia
MIOPATIacuteAS METABOacuteLICAS
En reposo la mayor parte de la energiacutea para el muacutesculo esqueleacutetico proviene de la oxidacioacuten de aacutecidos
grasos Durante la contraccioacuten muscular la energiacutea es provista inicialmente por ATP y fosfocreatina
contenidos en el muacutesculo y luego por carbohidratos y liacutepidos y en menor grado por aminoaacutecidos
Alteraciones en alguna de estas viacuteas generadoras de energiacutea a nivel muscular dan origen a las
miopatiacuteas metaboacutelicas
Aparte del sustrato energeacutetico la contraccioacuten muscular oacuteptima requiere de la presencia de iones
siendo los maacutes importantes el calcio sodio potasio y cloro Alteraciones en la concentracioacuten de estos
iones o en sus canales ioacutenicos son causa de siacutentomas constituyendo las llamadas ldquocanalopatiacuteasrdquo
Las miopatiacuteas metaboacutelicas se manifiestan por tres siacutendromes cliacutenicos siacutentomas permanentes
(debilidad muscular progresiva) siacutentomas episoacutedicos o de disfuncioacuten muscular intermitente o
siacutendromes en que coexisten ambos tipos de siacutentomas Pueden clasificarse en primarias (Trastornos del
metabolismo del glicoacutegeno del metabolismo de los liacutepidos y mitocondriopatiacuteas y trastornos de canales
ioacutenicos) y secundarias (endocrinas por drogas infecciosas y asociadas a trastornos sisteacutemicos y
enfermedades carenciales)
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL GLICOacuteGENO
Los trastornos del metabolismo del glicoacutegeno son causados por defectos enzimaacuteticos en la
degradacioacuten del glicoacutegeno y su acumulacioacuten en hiacutegado muacutesculo o en forma generalizada seguacuten la
localizacioacuten de la enzima deficiente Las glicogenosis que afectan el muacutesculo se presentan
cliacutenicamente como hipotoniacutea y debilidad muscular o intolerancia al ejercicio con mialgias calambres o
mioglobinuria
Las glicogenosis maacutes frecuentes en la infancia son
1 GLICOGENOSIS TIPO II DEacuteFICIT DE MALTASA ACIDA
33
Es la forma maacutes grave de glicogenosis y su forma claacutesica la enfermedad de Pompe se inicia en el
recieacuten nacido y se manifiesta por severa hipotoniacutea y debilidad muscular generalizada macroglosia
hepatomegalia cardiomegalia masiva compromiso respiratorio e insuficiencia cardiacuteaca que llevan a
fallecimiento antes de los 2 antildeos de edad La biopsia muscular muestra una miopatiacutea vacuolar PAS-
positiva con distorsioacuten del patroacuten miofibrilar normal La herencia es autosoacutemica recesiva y el gen ha
sido localizado en el cromosoma 17q23-q25
2 GLICOGENOSIS TIPO V DEFICIENCIA DE FOSFORILASA
La glicogenosis tipo V o enfermedad de Mc Ardle se manifiesta con calambres desencadenados por el
ejercicio generalmente en edad preescolar La biopsia muestra ausencia de fosforilasa muscular y
exceso de glicoacutegeno con tincioacuten de PAS y microscopiacutea electroacutenica
3 GLICOGENOSIS TIPO VII DEFICIENCIA DE FOSFOFRUCTOKINASA
La cliacutenica es ideacutentica a la enfermedad de Mc Ardle sin embargo hay casos atiacutepicos con debilidad
congeacutenita contracturas retardo mental y opacidades corneales
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LOS LIacutePIDOS
Los defectos en la oxidacioacuten de aacutecidos grasos pueden manifestarse como descompensacioacuten
metaboacutelica aguda con relacioacuten al ayuno compromiso croacutenico en tejidos dependientes de oxidacioacuten de
aacutecidos grasos episodios recurrentes de hipoglicemia hipocetoacutesica o alteraciones en la cantidad de
carnitina total o esterificada
TRASTORNOS DEL SISTEMA DE LA CARNITINA
Los sistemas enzimaacuteticos relacionados a la L-carnitina permiten la transferencia de los aacutecidos grasos
de cadena larga desde el citoplasma a la matriz mitocondrial para su beta-oxidacioacuten
Se pueden dividir en
deficiencias primaria (muscular renal sisteacutemica) y secundaria de carnitina
deficiencia de Carnitina-palmitoyl - transferasa (CPT) I y II
deficiencia de Carnitina-acylcarnitina translocasa
DEFICIENCIA PRIMARIA DE CARNITINA Se produce una disminucioacuten de oxidacioacuten de aacutecidos grasos con
aumento en la formacioacuten de trigliceacuteridos Se presenta en una forma miopaacutetica con hipotoniacutea y
debilidad proximal de inicio entre el primer antildeo y la segunda deacutecada de vida de progresioacuten lenta con
cardiomiopatiacutea e insuficiencia cardiaca congestiva La forma sisteacutemica puede iniciarse en la lactancia
con fatigabilidad voacutemitos dolor abdominal y compromiso pondoestatural Cursa con episodios de
hipoglicemia no cetoacutesica y encefalopatiacutea episoacutedica El muacutesculo presenta depoacutesito de liacutepidos por
acumulacioacuten de trigliceacuteridos Se trata con glucosa intravenosa dieta pobre en grasas L-carnitina y
evitacioacuten de ayuno
DEFICIENCIA DE CARNITINA - PALMITOYLTRANSFERASA II (CPT II )
La deficiencia CPT II es el trastorno del metabolismo lipiacutedico maacutes frecuente en el muacutesculo Existen 2
formas una maacutes comuacuten benigna o muscular claacutesica (de inicio tardiacuteo) y una forma grave infantil con
compromiso hepaacutetico y cardiacuteaco
34
DEFICIENCIA DE CPT I
La deficiencia de CPT I similar a la deficiencia de CPT II en su forma infantil cursa con episodios
caracterizados por encefalopatiacutea hepatomegalia grasa acidosis tubular renal proximal yo distal
hipoglicemia hipocetoacutesica hiperamonemia leve aumento de transaminasas y aacutecidos grasos libres sin
debilidad muscular ni cardiomiopatiacutea
DEFICIENCIA DE CARNITINA ACILCARNITINA TRANSLOCASA (CACT)
Se presenta con convulsiones apnea y bradicardia del recieacuten nacido probablemente desencadenado
por ayuno evolucionando posteriormente con hipotoniacutea debilidad muscular y hepatomegalia
TRASTORNOS MITOCONDRIALES
Las alteraciones del metabolismo mitocondrial afectan especialmente tejidos con alta demanda
energeacutetica manifestaacutendose con siacutentomas de compromiso neuromuscular aislado o multisisteacutemico
(sistema nervioso central cardiacuteaco renal endocrino digestivo visual auditivo etc) en un mismo
individuo o en una misma familia
Existen siacutendromes con compromiso muscular predominante como la deficiencia de citocromo C Oxidasa
(COX) el S de Kearns Sayre y cuadros donde los signos de disfuncioacuten de SNC toman preponderancia
sobre los problemas musculares
Las combinaciones de siacutentomas configuran diversos siacutendromes denominados en base a los siacutentomas maacutes
prominentes y entre ellos destacan
1) Epilepsia Miocloacutenica con Fibras Rojas Rasgadas (MERRF)
Causado generalmente por mutacioacuten A8344G en el ADNmt se presenta a cualquier edad con
epilepsia miocloacutenica ataxia y miopatiacutea con presencia de una alteracioacuten caracteriacutestica en la
biopsia muscular como son las fibras rojas rasgadas (FRR) Se asocia habitualmente a demencia
neuropatiacutea perifeacuterica miopatiacutea atrofia oacuteptica sordera y disfuncioacuten tubular renal
2) MELAS (Encefalomiopatiacutea Mitocondrial con Acidosis Laacutectica y episodios tipo Accidentes
Vasculares Cerebrales) Se caracteriza por episodios tipo accidente cerebrovascular
generalmente en joacutevenes con acidosis laacutectica al menos durante el episodio asociado a veces a
miopatiacutea demencia o ambas En 80 de los casos el anaacutelisis geneacutetico en sangre confirma una
mutacioacuten del nucleoacutetido 3243 del RNA de transferencia con cambio de A por G (MELAS A3243G)
y en el 20 restante otras mutaciones
3) Oftalmoplejia externa progresiva croacutenica (CPEO)
Se caracteriza por ptosis palpebral y oftalmoparesia simeacutetrica de inicio insidioso asociada a
miopatiacutea proximal de curso lento y progresivo La oftalmoparesia es generalmente conjugada
especialmente de mirada vertical aunque puede haber diplopia transitoria
El teacutermino CPEO ndashplusrdquo alude a cuadros que presentan compromiso de otros tejidos aparte
de la musculatura extraocular
4) Siacutendrome de Kearns-Sayre (SKS)
Causado por deleciones del ADNmt se manifiesta por oftalmoplejia externa progresiva
retinopatiacutea pigmentaria de inicio antes de los 20 antildeos compromiso cerebeloso bloqueos de
35
conduccioacuten cardiacuteaca (manifestados por siacutencope paro e insuficiencia cardiaca) e
hiperproteinorraquia (gt100 mgdL) Otras manifestaciones asociadas son retraso puberal talla
baja diabetes mellitus e hipoparatiroidismo En las neuroimaacutegenes pueden encontrarse
hipodensidades o calcificaciones en los ganglios de la base Los defectos de la conduccioacuten son
causa de muerte frecuente por lo que su diagnoacutestico es indicacioacuten de marcapaso
5) Neuropatiacutea Oacuteptica Hereditaria de Leber (LHON)
Puede manifestarse por disminucioacuten o peacuterdida de agudeza visual uni o bilateral de inicio entre los
20 y 30 antildeos en asociacioacuten variable con muacuteltiples otros siacutentomas temblor ataxia compromiso
cordonal posterior corticoespinal yo medular neuropatiacutea perifeacuterica distoniacutea sordera
deformidades esqueleacuteticas y encefalopatiacutea infantil El fenotipo variacutea seguacuten sexo y tipo de
mutacioacuten
5) Neuropatiacutea Ataxiay Retinitis Pigmentosa (NARP)
Se manifiesta por neuropatiacutea sensitiva retinitis pigmentosa ataxia cerebelosa y compromiso de
sistema nervioso central variable con retraso del desarrollo epilepsia yo demencia
6) Sindrome de Wolfram (DIDMOAD)
Manifestado por la asociacioacuten de diabetes insiacutepida diabetes mellitus insulino dependiente
atrofia oacuteptica y sordera
7) Sindrome Mioneurogastrointestinal (MNGIE) o tambieacuten conocido como POLIP por la asociacioacuten
de polineuropatiacutea oftalmoplejia leucoencefalopatiacutea y pseudo obstruccioacuten intestinal con diarreas
croacutenicas recurrentes Se han detectado en estos pacientes deleciones muacuteltiples del ADNmt y en el
anaacutelisis enzimaacutetico defectos del complejo I yo IV de la cadena respiratoria mitocondrial
8) Sindrome de Leigh o Encefalopatiacutea Necrotizante Subaguda
Se presenta en la infancia con regresioacuten del desarrollo psicomotor ataxia oftalmoplejia atrofia
oacuteptica nistagmus distoniacutea piramidalismo y anomaliacuteas respiratorias Se asocia a
hiperintensidades bilaterales de los ganglios basales cerebelo y troncoencefaacutelico en T2 en
resonancia magneacutetica Este cuadro puede ser causado por deficiencias en distintas enzimas y por
alteraciones geneacuteticas tanto en ADN nuclear como mitocondrial
Desde el punto de vista bioquiacutemico se han descrito diferentes manifestaciones asociadas a la deficiencia
de complejos enzimaacuteticos de la cadena respiratoria
1) ALTERACIONES DE LA CADENA RESPIRATORIA
a DEFICIENCIA DE COMPLEJO I puede presentarse mediante tres formas cliacutenicas una de ellas
de inicio neonatal con acidosis laacutectica hipotoniacutea debilidad cardiomiopatiacutea e insuficiencia
cardiopulmonar
b DEFICIENCIA DE COMPLEJO III una de sus formas de presentacioacuten es una encefalomiopatiacutea
con compromiso multisisteacutemico de inicio precoz con acidosis laacutectica e hipotoniacutea severa
generalizada
36
c DEFICIENCIA DE COMPLEJO IV CITOCROMO C OXIDASA (COX) Se manifiesta por hipotoniacutea
grave e insuficiencia respiratoria en periacuteodo de recieacuten nacido o lactancia precoz Se han
descrito formas benigna y fatal La deficiencia de COX se asocia al Siacutendrome de Leigh
2) DELECIONES MULTIPLES DE ADN MITOCONDRIAL (ADNMT)
Es un trastorno de la sentildealizacioacuten intergenoacutemica entre el ADN nuclear y el mitocondrial Se
caracteriza por una oftalmoplejia externa croacutenica progresiva intolerancia al ejercicio debilidad de
musculatura respiratoria y extremidades cataratas sordera endocrinopatiacuteas ataxia y muerte
precoz aunque deleciones parciales son compatibles con un curso maacutes benigno Cursa con
acidosis laacutectica y fibras rojas raiacutedas en la biopsia muscular
TRASTORNOS DE LOS CANALES IOacuteNICOS (CANALOPATIacuteAS)
Son causados por alteraciones en los canales de membranas celulares que regulan el paso de iones
Habitualmente se inician en la infancia aunque algunos tipos especiacuteficos como la Miotoniacutea Congeacutenita
de Thomsen y la Miotoniacutea Respondedora a Acetazolamida pueden ser evidentes en el recieacuten nacido
con blefaroespasmo tras el llanto o estornudo y dificultad para tragar liacutequidos friacuteos El diagnoacutestico se
basa en la presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (EMG) y el estudio de los padres
ya que ambos cuadros son de herencia dominante La Miotoniacutea Congeacutenita de Becker es un cuadro
similar pero de herencia recesiva
El tratamiento se basa en faacutermacos que reducen el aumento de excitabilidad de la membrana De las
muacuteltiples drogas probadas la Mexiletina es la droga de eleccioacuten y la Miotonia respondedora a
acetazolamida responde espectacularmente a eacuteste faacutermaco
PARAMIOTONIA CONGEacuteNITA (Enfermedad de Von Eulenburg)
Se caracteriza por miotoniacutea paradojal que aumenta con el ejercicio continuo Los siacutentomas se
presentan desde el nacimiento aunque las crisis de debilidad aparecen habitualmente cerca de la
adolescencia La electromiografiacutea muestra descargas miotoacutenicas auacuten a temperaturas normales
CONCLUSIONES
Aunque auacuten no existe un tratamiento curativo el conocimiento desarrollado en las uacuteltimas deacutecadas
sobre las enfermedades neuromusculares ha significado mejoras sustanciales en la vida de las
personas afectadas y es la base en la que actualmente se fundamentan practicas cliacutenicas y protocolos
de investigacioacuten que abordan una amplia base de enfoques que prometen terapias mas especificas en
estos cuadros
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28
- DMC con deficiencia del merosina (tipo 1A )
2 Alteraciones del colaacutegeno VI
- Tipo Ullrich y miopatiacutea de Bethlem
3 Alteraciones de la glicosilacioacuten de alfa-distroglicanos
- DMC fukuyama
- ldquoMuacutesculo-ojo-cerebrordquo
- Siacutendrome del Walker-Warburg
- Tipo 1C
- Tipo 1D
4 Deficiencia de alfa 7 integrina
5 Sin relacioacuten con complejo distrofinaglicoproteiacutenas ndash matiz extracelular
- DMC con columna vertebral riacutegida
- CMD1B
- CMD con deficiencia de lamina AC
El pronoacutestico en todas estas formas es pobre con fallecimiento en la infancia o adolescencia
DISTROFIA MIOTOacuteNICA
Se conocen dos tipos de DM La distrofia miotoacutenica tipo 1 (DM1) o enfermedad de Steinert y la
distrofia miotoacutenica tipo 2 (DM2) denominada PROMM o miopatiacutea proximal miotoacutenica de rara
ocurrencia en la nintildeez
DISTROFIA MIOTOacuteNICA DE STEINERT
Es la maacutes frecuente de las distrofias musculares en el adulto con una prevalencia estimada de 24 a
55 por 100000 habitantes Constituye un trastorno multisisteacutemico heredado en forma autosoacutemica
dominante causado por la expansioacuten anormal de un triplete inestable de bases formado por Citosina
Timina y Guanina (CTG) en la regioacuten 3rsquo no traducida del gen DMPK que codifica una proteinkinasa
que se expresa en el muacutesculo esqueleacutetico (miotonina proteinkinasa) El gen estaacute localizado en el
cromosoma 19q13
El nuacutemero de repeticiones es de 5 a 37 en individuos normales de 50 a 70 en pacientes levemente
afectados y maacutes de 2000 en severamente afectados Individuos con expansiones entre 38 y 49 se
consideran portadores asintomaacuteticos de una premutacioacuten pero los alelos DMPK con maacutes de 37 CTG
repetidos son inestables y se pueden expandir en longitud durante la meiosis y mitosis determinando
mosaicismo somaacutetico y el fenoacutemeno de ldquoanticipacioacutenrdquo en que se produce un aumento de la
severidad cliacutenica en los miembros afectados en generaciones sucesivas
Existe evidencia que el pre-mARN transcripto del gen DMPK forma inclusiones en el nuacutecleo y es
directamente toacutexico provocando un empalme (splicing) anormal de transcripciones de ARNm de otros
genes por compromiso dos familias de proteiacutenas empalmadoras de ARN especiacuteficas a CUG CUGBP1
(CUG binding protein 1) y MNBL (Muscleblind) explicando la afectacioacuten de otros sistemas Se ha
demostrado empalme (splicing) aberrante de Receptor de insulina Canal de Cloro CLCN1 Troponina
cardiaca RYR1 (receptor de rianodina) MTMR1 (myotubularin-related1) SERCA
(sarcoplasmicendoplasmic reticulum Ca2+-ATPase) probablemente asociados al compromiso
muscular receptor N-metil-d-aspartato (NMDAR1) y proteiacutenas Tau y APP (proteiacutena precursora
amiloide) al compromiso del sistema nervioso central
29
CARACTERIacuteSTICAS CLIacuteNICAS
La distrofia miotoacutenica de Steinert se caracteriza por miotoniacutea (dificultad en la relajacioacuten del muacutesculo
luego de su contraccioacuten) y debilidad muscular predominantemente distal cervical y facial La miotoniacutea
puede evidenciarse por la contraccioacuten vigorosa o percutiendo muacutesculos del antebrazo eminencia
tenar o lengua Se asocia a compromiso del muacutesculo liso del sistema nervioso central y endocrino
ojo hueso piel aparato respiratorio sistema inmune y hematopoyeacutetico Los nintildeos tienen con
frecuencia dificultades de aprendizaje y atencioacuten trastornos del lenguaje y encopresis En el adulto se
advierten signos como calvicie cataratas trastornos de la conduccioacuten cardiaca hipogonadismo
hipersomnia trastornos de personalidad y bajo coeficiente intelectual En el estudio diagnoacutestico
destaca presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (no siempre detectables en el nintildeo
pequentildeo) y cambios miopaacuteticos con atrofia de fibras tipo I masas sarcoplaacutesmicas y fibras en anillo en
la biopsia muscular la que ha sido reemplazada por el estudio geneacutetico molecular buscando la
expansioacuten anormal del triplete inestable CTG
DISTROFIA MIOTOacuteNICA CONGEacuteNITA
Praacutecticamente siempre transmitida por la madre dos tercios de las madres afectadas tienen siacutentomas
miacutenimos o ausentes y generalmente no han sido diagnosticadas Se manifiesta en el recieacuten nacido por
hipotoniacutea global insuficiencia respiratoria y trastorno de alimentacioacuten o alteraciones ortopeacutedicas
como pie Bot y al examen destaca diplejia facial con boca en V invertida y debilidad generalizada La
EMG generalmente no muestra descargas miotoacutenicas y la biopsia es inespeciacutefica Es frecuente la
presencia de macrocefalia con ventriacuteculomegalia no hipertensiva El diagnoacutestico se establece sobre la
base de la cliacutenica del nintildeo y examen cliacutenico y electrofisioloacutegico de la madre y al estudio geneacutetico
molecular La gran mayoriacutea evoluciona con retardo mental moderado a severo deacuteficit atencional
escoliosis La hipotoniacutea debilidad y compromiso respiratorio mejoran con el desarrollo pero sin una
recuperacioacuten completa La miotoniacutea se hace manifiesta despueacutes de los 6 antildeos
TRATAMIENTO
Se basa en medidas generales comunes a miopatiacuteas y medidas maacutes especiacuteficas relacionadas a la
sintomatologiacutea presente
La expectativa de vida en DM1 es de 53 antildeos la mayoriacutea fallece de compromiso cardiorrespiratorio
taquiarritmias y bloqueos de conduccioacuten cardiacuteaca pueden ser responsables de hasta 30 de los
fallecimientos algunos de las cuales pueden prevenirse con la insercioacuten temprana de marcapasos o
desfibriladores Se recomienda evaluacioacuten cardioloacutegica anual auacuten en pacientes asintomaacuteticos
La presencia de fatiga y somnolencia excesiva requieren un estudio de suentildeo que permite definir la
necesidad de asistencia ventilatoria no invasiva nocturna Si los siacutentomas persisten o el estudio de
suentildeo es normal se pueden utilizar estimulantes de CNS (modafinilo anfetamina o metilfenidato)
Pese a que la incidencia de diabetes probablemente no es mayor en DM1 que en poblacioacuten general es
frecuente la intolerancia a la glucosa
Los siacutentomas gastrointestinales disfagia diarrea o constipacioacuten y encopresis requieren manejo de
dieta y teacutecnicas de alimentacioacuten
En los nintildeos es necesario hacer intervencioacuten escolar para lograr integrarlos a educacioacuten regular
MIOTONIacuteA
Las principales drogas sometidas a ensayos cliacutenicos para la miotoniacutea son bloqueadores de canales de
sodio (mexiletina fenitoiacutena procainmida) antidepresivos triciacuteclicos benzodiacepinas antagonistas
del calcio taurina y prednisolona y han sido objeto de una revisioacuten Cochrane La mayoriacutea de los
30
pacientes no estaacuten limitados por la miotoniacutea y rechazan el uso de medicamentos potencialmente
arritmogeacutenicos
TERAPIA GEacuteNICA
Los avances en la comprensioacuten de los mecanismos moleculares implicados en la distrofia miotoacutenica
han conducido a nuevos enfoques para tratamientos maacutes concretos y eficaces El desarrollo de
tratamientos moleculares especiacuteficos ha logrado gran eacutexito in vitro y en modelos animales
MIOPATIacuteAS CONGEacuteNITAS
Las miopatiacuteas congeacutenitas (MC) son un grupo de enfermedades neuromusculares frecuentemente
hereditarias y geneacuteticamente heterogeacuteneas que se presentan comuacutenmente en la infancia con
hipotoniacutea y debilidad muscular Son en general poco o lentamente progresivas y presentan
alteraciones morfoloacutegicas estructurales en la biopsia muscular que son caracteriacutesticas si no
patognomoacutenicas Estas alteraciones se asocian en un nuacutemero importante de casos a predominio de
fibras tipo I yo a hipotrofia de eacutestas Este grupo de enfermedades ha sido reconocido y caracterizado
gracias a la aplicacioacuten de teacutecnicas enzimohistoquiacutemicas y microscopiacutea electroacutenica conocieacutendose en la
actualidad maacutes de 40 de estos trastornos algunos de ellos muy infrecuentes cuya identidad es auacuten
controversial No obstante su inicio generalmente precoz y curso no progresivo existen formas de
inicio tardiacuteo por ejemplo en la miopatiacutea nemaliacutenica y curso raacutepidamente fatal como en formas de
miopatiacutea nemaliacutenica yo miotubular
Desde el punto de vista cliacutenico a la hipotoniacutea y debilidad muscular generalizada se asocian dificultades
en la succioacuten llanto deacutebil complicaciones respiratorias y retraso en el desarrollo motor Es
caracteriacutestica la debilidad de muacutesculos faciales y extraoculares ptosis palpebral dismorfias aspecto
marfanoide paladar ojival deformidades esqueleacuteticas contracturas luxacioacuten congeacutenita de cadera
compromiso cardiacuteaco mialgias sindrome de espina riacutegida e hipertermia maligna No existen
caracteriacutesticas cliacutenicas especiacuteficas de cada MC si bien hay algunos elementos que se asocian maacutes
frecuentemente a algunos de estos cuadros Por ejemplo el compromiso extraocular es maacutes frecuente
en la miopatiacutea miotubular la insuficiencia respiratoria en la nemaliacutenica y la luxacioacuten de cadera y
contracturas en la enfermedad del Foco Central (Central Core)
Los reflejos osteotendiacuteneos estaacuten disminuidos o ausentes la creatinfosfokinasa (CPK) es normal o
levemente aumentada y la electromiografiacutea muestra un patroacuten miopaacutetico inespeciacutefico
La biopsia muscular es esencial para el diagnoacutestico y debe ser efectuada con teacutecnicas histoquiacutemicas y
microscopiacutea electroacutenica
El pronoacutestico es en general benigno una vez que superan la etapa precoz de dificultades respiratorias y
alimentacioacuten
Existe gran heterogeneidad fenotiacutepica incluso dentro de una misma familia asiacute hay familiares
afectados sin siacutentomas significativos en los que el examen cliacutenico revela alteraciones leves y la biopsia
muestra hallazgos caracteriacutesticos
MIOPATIacuteA NEMALIacuteNICA
Su nombre deriva del griego ldquonemardquo que significa hilo dado que la caracteriacutestica central en la biopsia
es la presencia de hilos o bastoncitos en posicioacuten subsarcolemal o central en la fibra muscular La
alteracioacuten geneacutetica se ha localizado en el cromosoma 1q21-q23 heredaacutendose generalmente en forma
autosoacutemica dominante con penetrancia variable
Puede presentarse como forma neonatal grave con debilidad generalizada artrogriposis compromiso
de bulbar trastorno de alimentacioacuten insuficiencia respiratoria y bronconeumonias recurrentes que
31
pueden causar la muerte dentro del primer antildeo de vida Una segunda forma maacutes leve se presenta en
el lactante con retraso en la adquisicioacuten de hitos motores debilidad de predominio proximal facies
miopaacutetica paladar ojival cifosis displasia de caderas o pie cavo Se han descrito ademaacutes formas
intermedias y de inicio en el adulto con compromiso cardiaco prominente que probablemente
corresponde a una entidad separada Se han identificado varios genes involucrados en la MN El gen
TPM3 en Cr1q21 que codifica la alfa tropomiosina y es responsable de la forma autosoacutemica
dominante NEB en 2q2122 que codifica la nebulina y se relaciona con las formas recesivas claacutesicas
ACTA1 que codifica la alfa actina TPM2 la beta tropomiosiona y TNNT1 la troponina T
MIOPATIacuteA DEL FOCO CENTRAL (Central Core)
Se caracteriza por la presencia en los sarcoacutemeros de fibras de tipo 1 de zonas (cores) que no se tintildeen
con tinciones oxidativas (NADH SDH y COX) predominantemente centrales pero ocasionalmente
pueden ser exceacutentricas en ubicacioacuten y extenderse a lo largo del eje de las fibras musculares a traveacutes
de varios sarcoacutemeros
Se hereda habitualmente en forma autosoacutemica dominante El gen principal asociado con este
trastorno es el gen del receptor de rianodina (RYR1) en el cromosoma 19q13 que tambieacuten estaacute
vinculado a hipertermia maligna (HM) Tanto HM como enfermedad del foco central son trastornos de
canales de liberacioacuten de calcio y los pacientes tienen riesgo de HM porque hay mutaciones que
causan ambos fenotipos
Se presenta con retraso motor hipotoniacutea y debilidad en el lactante o preescolar No hay compromiso
bulbar ni facial y tampoco atrofia muscular Se asocian alteraciones esqueleacuteticas como pie cavo
escoliosis luxacioacuten de cadera y contracturas en extremidades La susceptibilidad especial de estos
pacientes a hipertermia maligna debe tenerse en cuenta cuando deben ser sometidos a
intervenciones quiruacutergicas
MIOPATIacuteA CENTRONUCLEAR O MIOTUBULAR
La miopatiacutea Centronuclear (MCN) comprende un grupo de miopatiacuteas congeacutenitas definidas
patoloacutegicamente por la presencia de nuacutecleos centrales en una alta proporcioacuten de fibras musculares
Las caracteriacutesticas cliacutenicas y antecedentes geneacuteticos son heterogeacuteneos Existe una forma ligada al
cromosoma X (OMIM 310400) una autosoacutemica recesiva (255200 OMIM) y formas autosoacutemicas
dominantes (160150 OMIM) El teacutermino miopatiacutea miotubular fue usado previamente debido a las
similitudes morfoloacutegicas con miotubos fetales sin embargo en la actualidad este teacutermino se reserva
para la forma de inicio neonatal grave asociada a antecedentes de polihidroamnios y disminucioacuten de
movimientos fetales con debilidad severa y compromiso de muacutesculos respiratorios que lleva a
fallecimiento en un nuacutemero importante de casos La EMG y CPK pueden ser normales El diagnostico
diferencial maacutes importante es con la Distrofia Miotoacutenica Congeacutenita
La MNC recesiva y dominante se caracteriza por desarrollo motor retrasado cara fina y alargada con
ptosis y oftalmoparesia facies miopaacutetica debilidad de predominio proximal y de flexores de cuello y
frecuentemente deformidades de los pies
MIOPATIacuteA POR DESPROPORCIOacuteN CONGEacuteNITA DE TIPOS DE FIBRAS (DCTF)
La DCTF es una miopatiacutea no progresiva generalmente de herencia autosoacutemica recesiva que se
manifiesta por hipotoniacutea congeacutenita y debilidad muscular de intensidad variable Aunque infrecuente
32
puede presentarse en forma grave con insuficiencia respiratoria y muerte precoz Puede existir
compromiso facial generalmente leve artrogriposis y luxacioacuten congeacutenita de cadera
Se describe claacutesicamente que estos pacientes mejoran con la edad lo que se ha atribuido a hipertrofia
ldquocompensatoriardquo de las fibras tipo 2 La caracteriacutestica histoloacutegica que define esta miopatiacutea es el
predominio de fibras tipo I y la diferencia desproporcionada (mayor al 45) de tamantildeo entre las
fibras de tipo I y las de tipo II
Estos hallazgos patoloacutegicos se han descrito asociados a otras enfermedades neuromusculares y
tambieacuten por lesiones del sistema nervioso central lo que hace discutible su validez como entidad
nosoloacutegica
OTRAS MIOPATIacuteAS CONGEacuteNITAS
Basaacutendose en la histoquiacutemica y microscopiacutea electroacutenica se han identificado una serie de otras MC cuyo
diagnoacutestico es esencialmente histopatoloacutegico
Otras miopatiacuteas de menor frecuencia son miopatiacuteas de focos muacuteltiples (multicore) miopatiacutea de
agregados tubulares de cuerpos de huellas dactilares de cuerpos esferoides de cuerpos reductores
sarcotubular por lisis miofibrilar relacionadas a desmina etc constituyendo en la actualidad maacutes de
40 tipos que auacuten estaacuten en investigacioacuten y son motivo de controversia
MIOPATIacuteAS METABOacuteLICAS
En reposo la mayor parte de la energiacutea para el muacutesculo esqueleacutetico proviene de la oxidacioacuten de aacutecidos
grasos Durante la contraccioacuten muscular la energiacutea es provista inicialmente por ATP y fosfocreatina
contenidos en el muacutesculo y luego por carbohidratos y liacutepidos y en menor grado por aminoaacutecidos
Alteraciones en alguna de estas viacuteas generadoras de energiacutea a nivel muscular dan origen a las
miopatiacuteas metaboacutelicas
Aparte del sustrato energeacutetico la contraccioacuten muscular oacuteptima requiere de la presencia de iones
siendo los maacutes importantes el calcio sodio potasio y cloro Alteraciones en la concentracioacuten de estos
iones o en sus canales ioacutenicos son causa de siacutentomas constituyendo las llamadas ldquocanalopatiacuteasrdquo
Las miopatiacuteas metaboacutelicas se manifiestan por tres siacutendromes cliacutenicos siacutentomas permanentes
(debilidad muscular progresiva) siacutentomas episoacutedicos o de disfuncioacuten muscular intermitente o
siacutendromes en que coexisten ambos tipos de siacutentomas Pueden clasificarse en primarias (Trastornos del
metabolismo del glicoacutegeno del metabolismo de los liacutepidos y mitocondriopatiacuteas y trastornos de canales
ioacutenicos) y secundarias (endocrinas por drogas infecciosas y asociadas a trastornos sisteacutemicos y
enfermedades carenciales)
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL GLICOacuteGENO
Los trastornos del metabolismo del glicoacutegeno son causados por defectos enzimaacuteticos en la
degradacioacuten del glicoacutegeno y su acumulacioacuten en hiacutegado muacutesculo o en forma generalizada seguacuten la
localizacioacuten de la enzima deficiente Las glicogenosis que afectan el muacutesculo se presentan
cliacutenicamente como hipotoniacutea y debilidad muscular o intolerancia al ejercicio con mialgias calambres o
mioglobinuria
Las glicogenosis maacutes frecuentes en la infancia son
1 GLICOGENOSIS TIPO II DEacuteFICIT DE MALTASA ACIDA
33
Es la forma maacutes grave de glicogenosis y su forma claacutesica la enfermedad de Pompe se inicia en el
recieacuten nacido y se manifiesta por severa hipotoniacutea y debilidad muscular generalizada macroglosia
hepatomegalia cardiomegalia masiva compromiso respiratorio e insuficiencia cardiacuteaca que llevan a
fallecimiento antes de los 2 antildeos de edad La biopsia muscular muestra una miopatiacutea vacuolar PAS-
positiva con distorsioacuten del patroacuten miofibrilar normal La herencia es autosoacutemica recesiva y el gen ha
sido localizado en el cromosoma 17q23-q25
2 GLICOGENOSIS TIPO V DEFICIENCIA DE FOSFORILASA
La glicogenosis tipo V o enfermedad de Mc Ardle se manifiesta con calambres desencadenados por el
ejercicio generalmente en edad preescolar La biopsia muestra ausencia de fosforilasa muscular y
exceso de glicoacutegeno con tincioacuten de PAS y microscopiacutea electroacutenica
3 GLICOGENOSIS TIPO VII DEFICIENCIA DE FOSFOFRUCTOKINASA
La cliacutenica es ideacutentica a la enfermedad de Mc Ardle sin embargo hay casos atiacutepicos con debilidad
congeacutenita contracturas retardo mental y opacidades corneales
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LOS LIacutePIDOS
Los defectos en la oxidacioacuten de aacutecidos grasos pueden manifestarse como descompensacioacuten
metaboacutelica aguda con relacioacuten al ayuno compromiso croacutenico en tejidos dependientes de oxidacioacuten de
aacutecidos grasos episodios recurrentes de hipoglicemia hipocetoacutesica o alteraciones en la cantidad de
carnitina total o esterificada
TRASTORNOS DEL SISTEMA DE LA CARNITINA
Los sistemas enzimaacuteticos relacionados a la L-carnitina permiten la transferencia de los aacutecidos grasos
de cadena larga desde el citoplasma a la matriz mitocondrial para su beta-oxidacioacuten
Se pueden dividir en
deficiencias primaria (muscular renal sisteacutemica) y secundaria de carnitina
deficiencia de Carnitina-palmitoyl - transferasa (CPT) I y II
deficiencia de Carnitina-acylcarnitina translocasa
DEFICIENCIA PRIMARIA DE CARNITINA Se produce una disminucioacuten de oxidacioacuten de aacutecidos grasos con
aumento en la formacioacuten de trigliceacuteridos Se presenta en una forma miopaacutetica con hipotoniacutea y
debilidad proximal de inicio entre el primer antildeo y la segunda deacutecada de vida de progresioacuten lenta con
cardiomiopatiacutea e insuficiencia cardiaca congestiva La forma sisteacutemica puede iniciarse en la lactancia
con fatigabilidad voacutemitos dolor abdominal y compromiso pondoestatural Cursa con episodios de
hipoglicemia no cetoacutesica y encefalopatiacutea episoacutedica El muacutesculo presenta depoacutesito de liacutepidos por
acumulacioacuten de trigliceacuteridos Se trata con glucosa intravenosa dieta pobre en grasas L-carnitina y
evitacioacuten de ayuno
DEFICIENCIA DE CARNITINA - PALMITOYLTRANSFERASA II (CPT II )
La deficiencia CPT II es el trastorno del metabolismo lipiacutedico maacutes frecuente en el muacutesculo Existen 2
formas una maacutes comuacuten benigna o muscular claacutesica (de inicio tardiacuteo) y una forma grave infantil con
compromiso hepaacutetico y cardiacuteaco
34
DEFICIENCIA DE CPT I
La deficiencia de CPT I similar a la deficiencia de CPT II en su forma infantil cursa con episodios
caracterizados por encefalopatiacutea hepatomegalia grasa acidosis tubular renal proximal yo distal
hipoglicemia hipocetoacutesica hiperamonemia leve aumento de transaminasas y aacutecidos grasos libres sin
debilidad muscular ni cardiomiopatiacutea
DEFICIENCIA DE CARNITINA ACILCARNITINA TRANSLOCASA (CACT)
Se presenta con convulsiones apnea y bradicardia del recieacuten nacido probablemente desencadenado
por ayuno evolucionando posteriormente con hipotoniacutea debilidad muscular y hepatomegalia
TRASTORNOS MITOCONDRIALES
Las alteraciones del metabolismo mitocondrial afectan especialmente tejidos con alta demanda
energeacutetica manifestaacutendose con siacutentomas de compromiso neuromuscular aislado o multisisteacutemico
(sistema nervioso central cardiacuteaco renal endocrino digestivo visual auditivo etc) en un mismo
individuo o en una misma familia
Existen siacutendromes con compromiso muscular predominante como la deficiencia de citocromo C Oxidasa
(COX) el S de Kearns Sayre y cuadros donde los signos de disfuncioacuten de SNC toman preponderancia
sobre los problemas musculares
Las combinaciones de siacutentomas configuran diversos siacutendromes denominados en base a los siacutentomas maacutes
prominentes y entre ellos destacan
1) Epilepsia Miocloacutenica con Fibras Rojas Rasgadas (MERRF)
Causado generalmente por mutacioacuten A8344G en el ADNmt se presenta a cualquier edad con
epilepsia miocloacutenica ataxia y miopatiacutea con presencia de una alteracioacuten caracteriacutestica en la
biopsia muscular como son las fibras rojas rasgadas (FRR) Se asocia habitualmente a demencia
neuropatiacutea perifeacuterica miopatiacutea atrofia oacuteptica sordera y disfuncioacuten tubular renal
2) MELAS (Encefalomiopatiacutea Mitocondrial con Acidosis Laacutectica y episodios tipo Accidentes
Vasculares Cerebrales) Se caracteriza por episodios tipo accidente cerebrovascular
generalmente en joacutevenes con acidosis laacutectica al menos durante el episodio asociado a veces a
miopatiacutea demencia o ambas En 80 de los casos el anaacutelisis geneacutetico en sangre confirma una
mutacioacuten del nucleoacutetido 3243 del RNA de transferencia con cambio de A por G (MELAS A3243G)
y en el 20 restante otras mutaciones
3) Oftalmoplejia externa progresiva croacutenica (CPEO)
Se caracteriza por ptosis palpebral y oftalmoparesia simeacutetrica de inicio insidioso asociada a
miopatiacutea proximal de curso lento y progresivo La oftalmoparesia es generalmente conjugada
especialmente de mirada vertical aunque puede haber diplopia transitoria
El teacutermino CPEO ndashplusrdquo alude a cuadros que presentan compromiso de otros tejidos aparte
de la musculatura extraocular
4) Siacutendrome de Kearns-Sayre (SKS)
Causado por deleciones del ADNmt se manifiesta por oftalmoplejia externa progresiva
retinopatiacutea pigmentaria de inicio antes de los 20 antildeos compromiso cerebeloso bloqueos de
35
conduccioacuten cardiacuteaca (manifestados por siacutencope paro e insuficiencia cardiaca) e
hiperproteinorraquia (gt100 mgdL) Otras manifestaciones asociadas son retraso puberal talla
baja diabetes mellitus e hipoparatiroidismo En las neuroimaacutegenes pueden encontrarse
hipodensidades o calcificaciones en los ganglios de la base Los defectos de la conduccioacuten son
causa de muerte frecuente por lo que su diagnoacutestico es indicacioacuten de marcapaso
5) Neuropatiacutea Oacuteptica Hereditaria de Leber (LHON)
Puede manifestarse por disminucioacuten o peacuterdida de agudeza visual uni o bilateral de inicio entre los
20 y 30 antildeos en asociacioacuten variable con muacuteltiples otros siacutentomas temblor ataxia compromiso
cordonal posterior corticoespinal yo medular neuropatiacutea perifeacuterica distoniacutea sordera
deformidades esqueleacuteticas y encefalopatiacutea infantil El fenotipo variacutea seguacuten sexo y tipo de
mutacioacuten
5) Neuropatiacutea Ataxiay Retinitis Pigmentosa (NARP)
Se manifiesta por neuropatiacutea sensitiva retinitis pigmentosa ataxia cerebelosa y compromiso de
sistema nervioso central variable con retraso del desarrollo epilepsia yo demencia
6) Sindrome de Wolfram (DIDMOAD)
Manifestado por la asociacioacuten de diabetes insiacutepida diabetes mellitus insulino dependiente
atrofia oacuteptica y sordera
7) Sindrome Mioneurogastrointestinal (MNGIE) o tambieacuten conocido como POLIP por la asociacioacuten
de polineuropatiacutea oftalmoplejia leucoencefalopatiacutea y pseudo obstruccioacuten intestinal con diarreas
croacutenicas recurrentes Se han detectado en estos pacientes deleciones muacuteltiples del ADNmt y en el
anaacutelisis enzimaacutetico defectos del complejo I yo IV de la cadena respiratoria mitocondrial
8) Sindrome de Leigh o Encefalopatiacutea Necrotizante Subaguda
Se presenta en la infancia con regresioacuten del desarrollo psicomotor ataxia oftalmoplejia atrofia
oacuteptica nistagmus distoniacutea piramidalismo y anomaliacuteas respiratorias Se asocia a
hiperintensidades bilaterales de los ganglios basales cerebelo y troncoencefaacutelico en T2 en
resonancia magneacutetica Este cuadro puede ser causado por deficiencias en distintas enzimas y por
alteraciones geneacuteticas tanto en ADN nuclear como mitocondrial
Desde el punto de vista bioquiacutemico se han descrito diferentes manifestaciones asociadas a la deficiencia
de complejos enzimaacuteticos de la cadena respiratoria
1) ALTERACIONES DE LA CADENA RESPIRATORIA
a DEFICIENCIA DE COMPLEJO I puede presentarse mediante tres formas cliacutenicas una de ellas
de inicio neonatal con acidosis laacutectica hipotoniacutea debilidad cardiomiopatiacutea e insuficiencia
cardiopulmonar
b DEFICIENCIA DE COMPLEJO III una de sus formas de presentacioacuten es una encefalomiopatiacutea
con compromiso multisisteacutemico de inicio precoz con acidosis laacutectica e hipotoniacutea severa
generalizada
36
c DEFICIENCIA DE COMPLEJO IV CITOCROMO C OXIDASA (COX) Se manifiesta por hipotoniacutea
grave e insuficiencia respiratoria en periacuteodo de recieacuten nacido o lactancia precoz Se han
descrito formas benigna y fatal La deficiencia de COX se asocia al Siacutendrome de Leigh
2) DELECIONES MULTIPLES DE ADN MITOCONDRIAL (ADNMT)
Es un trastorno de la sentildealizacioacuten intergenoacutemica entre el ADN nuclear y el mitocondrial Se
caracteriza por una oftalmoplejia externa croacutenica progresiva intolerancia al ejercicio debilidad de
musculatura respiratoria y extremidades cataratas sordera endocrinopatiacuteas ataxia y muerte
precoz aunque deleciones parciales son compatibles con un curso maacutes benigno Cursa con
acidosis laacutectica y fibras rojas raiacutedas en la biopsia muscular
TRASTORNOS DE LOS CANALES IOacuteNICOS (CANALOPATIacuteAS)
Son causados por alteraciones en los canales de membranas celulares que regulan el paso de iones
Habitualmente se inician en la infancia aunque algunos tipos especiacuteficos como la Miotoniacutea Congeacutenita
de Thomsen y la Miotoniacutea Respondedora a Acetazolamida pueden ser evidentes en el recieacuten nacido
con blefaroespasmo tras el llanto o estornudo y dificultad para tragar liacutequidos friacuteos El diagnoacutestico se
basa en la presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (EMG) y el estudio de los padres
ya que ambos cuadros son de herencia dominante La Miotoniacutea Congeacutenita de Becker es un cuadro
similar pero de herencia recesiva
El tratamiento se basa en faacutermacos que reducen el aumento de excitabilidad de la membrana De las
muacuteltiples drogas probadas la Mexiletina es la droga de eleccioacuten y la Miotonia respondedora a
acetazolamida responde espectacularmente a eacuteste faacutermaco
PARAMIOTONIA CONGEacuteNITA (Enfermedad de Von Eulenburg)
Se caracteriza por miotoniacutea paradojal que aumenta con el ejercicio continuo Los siacutentomas se
presentan desde el nacimiento aunque las crisis de debilidad aparecen habitualmente cerca de la
adolescencia La electromiografiacutea muestra descargas miotoacutenicas auacuten a temperaturas normales
CONCLUSIONES
Aunque auacuten no existe un tratamiento curativo el conocimiento desarrollado en las uacuteltimas deacutecadas
sobre las enfermedades neuromusculares ha significado mejoras sustanciales en la vida de las
personas afectadas y es la base en la que actualmente se fundamentan practicas cliacutenicas y protocolos
de investigacioacuten que abordan una amplia base de enfoques que prometen terapias mas especificas en
estos cuadros
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29
CARACTERIacuteSTICAS CLIacuteNICAS
La distrofia miotoacutenica de Steinert se caracteriza por miotoniacutea (dificultad en la relajacioacuten del muacutesculo
luego de su contraccioacuten) y debilidad muscular predominantemente distal cervical y facial La miotoniacutea
puede evidenciarse por la contraccioacuten vigorosa o percutiendo muacutesculos del antebrazo eminencia
tenar o lengua Se asocia a compromiso del muacutesculo liso del sistema nervioso central y endocrino
ojo hueso piel aparato respiratorio sistema inmune y hematopoyeacutetico Los nintildeos tienen con
frecuencia dificultades de aprendizaje y atencioacuten trastornos del lenguaje y encopresis En el adulto se
advierten signos como calvicie cataratas trastornos de la conduccioacuten cardiaca hipogonadismo
hipersomnia trastornos de personalidad y bajo coeficiente intelectual En el estudio diagnoacutestico
destaca presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (no siempre detectables en el nintildeo
pequentildeo) y cambios miopaacuteticos con atrofia de fibras tipo I masas sarcoplaacutesmicas y fibras en anillo en
la biopsia muscular la que ha sido reemplazada por el estudio geneacutetico molecular buscando la
expansioacuten anormal del triplete inestable CTG
DISTROFIA MIOTOacuteNICA CONGEacuteNITA
Praacutecticamente siempre transmitida por la madre dos tercios de las madres afectadas tienen siacutentomas
miacutenimos o ausentes y generalmente no han sido diagnosticadas Se manifiesta en el recieacuten nacido por
hipotoniacutea global insuficiencia respiratoria y trastorno de alimentacioacuten o alteraciones ortopeacutedicas
como pie Bot y al examen destaca diplejia facial con boca en V invertida y debilidad generalizada La
EMG generalmente no muestra descargas miotoacutenicas y la biopsia es inespeciacutefica Es frecuente la
presencia de macrocefalia con ventriacuteculomegalia no hipertensiva El diagnoacutestico se establece sobre la
base de la cliacutenica del nintildeo y examen cliacutenico y electrofisioloacutegico de la madre y al estudio geneacutetico
molecular La gran mayoriacutea evoluciona con retardo mental moderado a severo deacuteficit atencional
escoliosis La hipotoniacutea debilidad y compromiso respiratorio mejoran con el desarrollo pero sin una
recuperacioacuten completa La miotoniacutea se hace manifiesta despueacutes de los 6 antildeos
TRATAMIENTO
Se basa en medidas generales comunes a miopatiacuteas y medidas maacutes especiacuteficas relacionadas a la
sintomatologiacutea presente
La expectativa de vida en DM1 es de 53 antildeos la mayoriacutea fallece de compromiso cardiorrespiratorio
taquiarritmias y bloqueos de conduccioacuten cardiacuteaca pueden ser responsables de hasta 30 de los
fallecimientos algunos de las cuales pueden prevenirse con la insercioacuten temprana de marcapasos o
desfibriladores Se recomienda evaluacioacuten cardioloacutegica anual auacuten en pacientes asintomaacuteticos
La presencia de fatiga y somnolencia excesiva requieren un estudio de suentildeo que permite definir la
necesidad de asistencia ventilatoria no invasiva nocturna Si los siacutentomas persisten o el estudio de
suentildeo es normal se pueden utilizar estimulantes de CNS (modafinilo anfetamina o metilfenidato)
Pese a que la incidencia de diabetes probablemente no es mayor en DM1 que en poblacioacuten general es
frecuente la intolerancia a la glucosa
Los siacutentomas gastrointestinales disfagia diarrea o constipacioacuten y encopresis requieren manejo de
dieta y teacutecnicas de alimentacioacuten
En los nintildeos es necesario hacer intervencioacuten escolar para lograr integrarlos a educacioacuten regular
MIOTONIacuteA
Las principales drogas sometidas a ensayos cliacutenicos para la miotoniacutea son bloqueadores de canales de
sodio (mexiletina fenitoiacutena procainmida) antidepresivos triciacuteclicos benzodiacepinas antagonistas
del calcio taurina y prednisolona y han sido objeto de una revisioacuten Cochrane La mayoriacutea de los
30
pacientes no estaacuten limitados por la miotoniacutea y rechazan el uso de medicamentos potencialmente
arritmogeacutenicos
TERAPIA GEacuteNICA
Los avances en la comprensioacuten de los mecanismos moleculares implicados en la distrofia miotoacutenica
han conducido a nuevos enfoques para tratamientos maacutes concretos y eficaces El desarrollo de
tratamientos moleculares especiacuteficos ha logrado gran eacutexito in vitro y en modelos animales
MIOPATIacuteAS CONGEacuteNITAS
Las miopatiacuteas congeacutenitas (MC) son un grupo de enfermedades neuromusculares frecuentemente
hereditarias y geneacuteticamente heterogeacuteneas que se presentan comuacutenmente en la infancia con
hipotoniacutea y debilidad muscular Son en general poco o lentamente progresivas y presentan
alteraciones morfoloacutegicas estructurales en la biopsia muscular que son caracteriacutesticas si no
patognomoacutenicas Estas alteraciones se asocian en un nuacutemero importante de casos a predominio de
fibras tipo I yo a hipotrofia de eacutestas Este grupo de enfermedades ha sido reconocido y caracterizado
gracias a la aplicacioacuten de teacutecnicas enzimohistoquiacutemicas y microscopiacutea electroacutenica conocieacutendose en la
actualidad maacutes de 40 de estos trastornos algunos de ellos muy infrecuentes cuya identidad es auacuten
controversial No obstante su inicio generalmente precoz y curso no progresivo existen formas de
inicio tardiacuteo por ejemplo en la miopatiacutea nemaliacutenica y curso raacutepidamente fatal como en formas de
miopatiacutea nemaliacutenica yo miotubular
Desde el punto de vista cliacutenico a la hipotoniacutea y debilidad muscular generalizada se asocian dificultades
en la succioacuten llanto deacutebil complicaciones respiratorias y retraso en el desarrollo motor Es
caracteriacutestica la debilidad de muacutesculos faciales y extraoculares ptosis palpebral dismorfias aspecto
marfanoide paladar ojival deformidades esqueleacuteticas contracturas luxacioacuten congeacutenita de cadera
compromiso cardiacuteaco mialgias sindrome de espina riacutegida e hipertermia maligna No existen
caracteriacutesticas cliacutenicas especiacuteficas de cada MC si bien hay algunos elementos que se asocian maacutes
frecuentemente a algunos de estos cuadros Por ejemplo el compromiso extraocular es maacutes frecuente
en la miopatiacutea miotubular la insuficiencia respiratoria en la nemaliacutenica y la luxacioacuten de cadera y
contracturas en la enfermedad del Foco Central (Central Core)
Los reflejos osteotendiacuteneos estaacuten disminuidos o ausentes la creatinfosfokinasa (CPK) es normal o
levemente aumentada y la electromiografiacutea muestra un patroacuten miopaacutetico inespeciacutefico
La biopsia muscular es esencial para el diagnoacutestico y debe ser efectuada con teacutecnicas histoquiacutemicas y
microscopiacutea electroacutenica
El pronoacutestico es en general benigno una vez que superan la etapa precoz de dificultades respiratorias y
alimentacioacuten
Existe gran heterogeneidad fenotiacutepica incluso dentro de una misma familia asiacute hay familiares
afectados sin siacutentomas significativos en los que el examen cliacutenico revela alteraciones leves y la biopsia
muestra hallazgos caracteriacutesticos
MIOPATIacuteA NEMALIacuteNICA
Su nombre deriva del griego ldquonemardquo que significa hilo dado que la caracteriacutestica central en la biopsia
es la presencia de hilos o bastoncitos en posicioacuten subsarcolemal o central en la fibra muscular La
alteracioacuten geneacutetica se ha localizado en el cromosoma 1q21-q23 heredaacutendose generalmente en forma
autosoacutemica dominante con penetrancia variable
Puede presentarse como forma neonatal grave con debilidad generalizada artrogriposis compromiso
de bulbar trastorno de alimentacioacuten insuficiencia respiratoria y bronconeumonias recurrentes que
31
pueden causar la muerte dentro del primer antildeo de vida Una segunda forma maacutes leve se presenta en
el lactante con retraso en la adquisicioacuten de hitos motores debilidad de predominio proximal facies
miopaacutetica paladar ojival cifosis displasia de caderas o pie cavo Se han descrito ademaacutes formas
intermedias y de inicio en el adulto con compromiso cardiaco prominente que probablemente
corresponde a una entidad separada Se han identificado varios genes involucrados en la MN El gen
TPM3 en Cr1q21 que codifica la alfa tropomiosina y es responsable de la forma autosoacutemica
dominante NEB en 2q2122 que codifica la nebulina y se relaciona con las formas recesivas claacutesicas
ACTA1 que codifica la alfa actina TPM2 la beta tropomiosiona y TNNT1 la troponina T
MIOPATIacuteA DEL FOCO CENTRAL (Central Core)
Se caracteriza por la presencia en los sarcoacutemeros de fibras de tipo 1 de zonas (cores) que no se tintildeen
con tinciones oxidativas (NADH SDH y COX) predominantemente centrales pero ocasionalmente
pueden ser exceacutentricas en ubicacioacuten y extenderse a lo largo del eje de las fibras musculares a traveacutes
de varios sarcoacutemeros
Se hereda habitualmente en forma autosoacutemica dominante El gen principal asociado con este
trastorno es el gen del receptor de rianodina (RYR1) en el cromosoma 19q13 que tambieacuten estaacute
vinculado a hipertermia maligna (HM) Tanto HM como enfermedad del foco central son trastornos de
canales de liberacioacuten de calcio y los pacientes tienen riesgo de HM porque hay mutaciones que
causan ambos fenotipos
Se presenta con retraso motor hipotoniacutea y debilidad en el lactante o preescolar No hay compromiso
bulbar ni facial y tampoco atrofia muscular Se asocian alteraciones esqueleacuteticas como pie cavo
escoliosis luxacioacuten de cadera y contracturas en extremidades La susceptibilidad especial de estos
pacientes a hipertermia maligna debe tenerse en cuenta cuando deben ser sometidos a
intervenciones quiruacutergicas
MIOPATIacuteA CENTRONUCLEAR O MIOTUBULAR
La miopatiacutea Centronuclear (MCN) comprende un grupo de miopatiacuteas congeacutenitas definidas
patoloacutegicamente por la presencia de nuacutecleos centrales en una alta proporcioacuten de fibras musculares
Las caracteriacutesticas cliacutenicas y antecedentes geneacuteticos son heterogeacuteneos Existe una forma ligada al
cromosoma X (OMIM 310400) una autosoacutemica recesiva (255200 OMIM) y formas autosoacutemicas
dominantes (160150 OMIM) El teacutermino miopatiacutea miotubular fue usado previamente debido a las
similitudes morfoloacutegicas con miotubos fetales sin embargo en la actualidad este teacutermino se reserva
para la forma de inicio neonatal grave asociada a antecedentes de polihidroamnios y disminucioacuten de
movimientos fetales con debilidad severa y compromiso de muacutesculos respiratorios que lleva a
fallecimiento en un nuacutemero importante de casos La EMG y CPK pueden ser normales El diagnostico
diferencial maacutes importante es con la Distrofia Miotoacutenica Congeacutenita
La MNC recesiva y dominante se caracteriza por desarrollo motor retrasado cara fina y alargada con
ptosis y oftalmoparesia facies miopaacutetica debilidad de predominio proximal y de flexores de cuello y
frecuentemente deformidades de los pies
MIOPATIacuteA POR DESPROPORCIOacuteN CONGEacuteNITA DE TIPOS DE FIBRAS (DCTF)
La DCTF es una miopatiacutea no progresiva generalmente de herencia autosoacutemica recesiva que se
manifiesta por hipotoniacutea congeacutenita y debilidad muscular de intensidad variable Aunque infrecuente
32
puede presentarse en forma grave con insuficiencia respiratoria y muerte precoz Puede existir
compromiso facial generalmente leve artrogriposis y luxacioacuten congeacutenita de cadera
Se describe claacutesicamente que estos pacientes mejoran con la edad lo que se ha atribuido a hipertrofia
ldquocompensatoriardquo de las fibras tipo 2 La caracteriacutestica histoloacutegica que define esta miopatiacutea es el
predominio de fibras tipo I y la diferencia desproporcionada (mayor al 45) de tamantildeo entre las
fibras de tipo I y las de tipo II
Estos hallazgos patoloacutegicos se han descrito asociados a otras enfermedades neuromusculares y
tambieacuten por lesiones del sistema nervioso central lo que hace discutible su validez como entidad
nosoloacutegica
OTRAS MIOPATIacuteAS CONGEacuteNITAS
Basaacutendose en la histoquiacutemica y microscopiacutea electroacutenica se han identificado una serie de otras MC cuyo
diagnoacutestico es esencialmente histopatoloacutegico
Otras miopatiacuteas de menor frecuencia son miopatiacuteas de focos muacuteltiples (multicore) miopatiacutea de
agregados tubulares de cuerpos de huellas dactilares de cuerpos esferoides de cuerpos reductores
sarcotubular por lisis miofibrilar relacionadas a desmina etc constituyendo en la actualidad maacutes de
40 tipos que auacuten estaacuten en investigacioacuten y son motivo de controversia
MIOPATIacuteAS METABOacuteLICAS
En reposo la mayor parte de la energiacutea para el muacutesculo esqueleacutetico proviene de la oxidacioacuten de aacutecidos
grasos Durante la contraccioacuten muscular la energiacutea es provista inicialmente por ATP y fosfocreatina
contenidos en el muacutesculo y luego por carbohidratos y liacutepidos y en menor grado por aminoaacutecidos
Alteraciones en alguna de estas viacuteas generadoras de energiacutea a nivel muscular dan origen a las
miopatiacuteas metaboacutelicas
Aparte del sustrato energeacutetico la contraccioacuten muscular oacuteptima requiere de la presencia de iones
siendo los maacutes importantes el calcio sodio potasio y cloro Alteraciones en la concentracioacuten de estos
iones o en sus canales ioacutenicos son causa de siacutentomas constituyendo las llamadas ldquocanalopatiacuteasrdquo
Las miopatiacuteas metaboacutelicas se manifiestan por tres siacutendromes cliacutenicos siacutentomas permanentes
(debilidad muscular progresiva) siacutentomas episoacutedicos o de disfuncioacuten muscular intermitente o
siacutendromes en que coexisten ambos tipos de siacutentomas Pueden clasificarse en primarias (Trastornos del
metabolismo del glicoacutegeno del metabolismo de los liacutepidos y mitocondriopatiacuteas y trastornos de canales
ioacutenicos) y secundarias (endocrinas por drogas infecciosas y asociadas a trastornos sisteacutemicos y
enfermedades carenciales)
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL GLICOacuteGENO
Los trastornos del metabolismo del glicoacutegeno son causados por defectos enzimaacuteticos en la
degradacioacuten del glicoacutegeno y su acumulacioacuten en hiacutegado muacutesculo o en forma generalizada seguacuten la
localizacioacuten de la enzima deficiente Las glicogenosis que afectan el muacutesculo se presentan
cliacutenicamente como hipotoniacutea y debilidad muscular o intolerancia al ejercicio con mialgias calambres o
mioglobinuria
Las glicogenosis maacutes frecuentes en la infancia son
1 GLICOGENOSIS TIPO II DEacuteFICIT DE MALTASA ACIDA
33
Es la forma maacutes grave de glicogenosis y su forma claacutesica la enfermedad de Pompe se inicia en el
recieacuten nacido y se manifiesta por severa hipotoniacutea y debilidad muscular generalizada macroglosia
hepatomegalia cardiomegalia masiva compromiso respiratorio e insuficiencia cardiacuteaca que llevan a
fallecimiento antes de los 2 antildeos de edad La biopsia muscular muestra una miopatiacutea vacuolar PAS-
positiva con distorsioacuten del patroacuten miofibrilar normal La herencia es autosoacutemica recesiva y el gen ha
sido localizado en el cromosoma 17q23-q25
2 GLICOGENOSIS TIPO V DEFICIENCIA DE FOSFORILASA
La glicogenosis tipo V o enfermedad de Mc Ardle se manifiesta con calambres desencadenados por el
ejercicio generalmente en edad preescolar La biopsia muestra ausencia de fosforilasa muscular y
exceso de glicoacutegeno con tincioacuten de PAS y microscopiacutea electroacutenica
3 GLICOGENOSIS TIPO VII DEFICIENCIA DE FOSFOFRUCTOKINASA
La cliacutenica es ideacutentica a la enfermedad de Mc Ardle sin embargo hay casos atiacutepicos con debilidad
congeacutenita contracturas retardo mental y opacidades corneales
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LOS LIacutePIDOS
Los defectos en la oxidacioacuten de aacutecidos grasos pueden manifestarse como descompensacioacuten
metaboacutelica aguda con relacioacuten al ayuno compromiso croacutenico en tejidos dependientes de oxidacioacuten de
aacutecidos grasos episodios recurrentes de hipoglicemia hipocetoacutesica o alteraciones en la cantidad de
carnitina total o esterificada
TRASTORNOS DEL SISTEMA DE LA CARNITINA
Los sistemas enzimaacuteticos relacionados a la L-carnitina permiten la transferencia de los aacutecidos grasos
de cadena larga desde el citoplasma a la matriz mitocondrial para su beta-oxidacioacuten
Se pueden dividir en
deficiencias primaria (muscular renal sisteacutemica) y secundaria de carnitina
deficiencia de Carnitina-palmitoyl - transferasa (CPT) I y II
deficiencia de Carnitina-acylcarnitina translocasa
DEFICIENCIA PRIMARIA DE CARNITINA Se produce una disminucioacuten de oxidacioacuten de aacutecidos grasos con
aumento en la formacioacuten de trigliceacuteridos Se presenta en una forma miopaacutetica con hipotoniacutea y
debilidad proximal de inicio entre el primer antildeo y la segunda deacutecada de vida de progresioacuten lenta con
cardiomiopatiacutea e insuficiencia cardiaca congestiva La forma sisteacutemica puede iniciarse en la lactancia
con fatigabilidad voacutemitos dolor abdominal y compromiso pondoestatural Cursa con episodios de
hipoglicemia no cetoacutesica y encefalopatiacutea episoacutedica El muacutesculo presenta depoacutesito de liacutepidos por
acumulacioacuten de trigliceacuteridos Se trata con glucosa intravenosa dieta pobre en grasas L-carnitina y
evitacioacuten de ayuno
DEFICIENCIA DE CARNITINA - PALMITOYLTRANSFERASA II (CPT II )
La deficiencia CPT II es el trastorno del metabolismo lipiacutedico maacutes frecuente en el muacutesculo Existen 2
formas una maacutes comuacuten benigna o muscular claacutesica (de inicio tardiacuteo) y una forma grave infantil con
compromiso hepaacutetico y cardiacuteaco
34
DEFICIENCIA DE CPT I
La deficiencia de CPT I similar a la deficiencia de CPT II en su forma infantil cursa con episodios
caracterizados por encefalopatiacutea hepatomegalia grasa acidosis tubular renal proximal yo distal
hipoglicemia hipocetoacutesica hiperamonemia leve aumento de transaminasas y aacutecidos grasos libres sin
debilidad muscular ni cardiomiopatiacutea
DEFICIENCIA DE CARNITINA ACILCARNITINA TRANSLOCASA (CACT)
Se presenta con convulsiones apnea y bradicardia del recieacuten nacido probablemente desencadenado
por ayuno evolucionando posteriormente con hipotoniacutea debilidad muscular y hepatomegalia
TRASTORNOS MITOCONDRIALES
Las alteraciones del metabolismo mitocondrial afectan especialmente tejidos con alta demanda
energeacutetica manifestaacutendose con siacutentomas de compromiso neuromuscular aislado o multisisteacutemico
(sistema nervioso central cardiacuteaco renal endocrino digestivo visual auditivo etc) en un mismo
individuo o en una misma familia
Existen siacutendromes con compromiso muscular predominante como la deficiencia de citocromo C Oxidasa
(COX) el S de Kearns Sayre y cuadros donde los signos de disfuncioacuten de SNC toman preponderancia
sobre los problemas musculares
Las combinaciones de siacutentomas configuran diversos siacutendromes denominados en base a los siacutentomas maacutes
prominentes y entre ellos destacan
1) Epilepsia Miocloacutenica con Fibras Rojas Rasgadas (MERRF)
Causado generalmente por mutacioacuten A8344G en el ADNmt se presenta a cualquier edad con
epilepsia miocloacutenica ataxia y miopatiacutea con presencia de una alteracioacuten caracteriacutestica en la
biopsia muscular como son las fibras rojas rasgadas (FRR) Se asocia habitualmente a demencia
neuropatiacutea perifeacuterica miopatiacutea atrofia oacuteptica sordera y disfuncioacuten tubular renal
2) MELAS (Encefalomiopatiacutea Mitocondrial con Acidosis Laacutectica y episodios tipo Accidentes
Vasculares Cerebrales) Se caracteriza por episodios tipo accidente cerebrovascular
generalmente en joacutevenes con acidosis laacutectica al menos durante el episodio asociado a veces a
miopatiacutea demencia o ambas En 80 de los casos el anaacutelisis geneacutetico en sangre confirma una
mutacioacuten del nucleoacutetido 3243 del RNA de transferencia con cambio de A por G (MELAS A3243G)
y en el 20 restante otras mutaciones
3) Oftalmoplejia externa progresiva croacutenica (CPEO)
Se caracteriza por ptosis palpebral y oftalmoparesia simeacutetrica de inicio insidioso asociada a
miopatiacutea proximal de curso lento y progresivo La oftalmoparesia es generalmente conjugada
especialmente de mirada vertical aunque puede haber diplopia transitoria
El teacutermino CPEO ndashplusrdquo alude a cuadros que presentan compromiso de otros tejidos aparte
de la musculatura extraocular
4) Siacutendrome de Kearns-Sayre (SKS)
Causado por deleciones del ADNmt se manifiesta por oftalmoplejia externa progresiva
retinopatiacutea pigmentaria de inicio antes de los 20 antildeos compromiso cerebeloso bloqueos de
35
conduccioacuten cardiacuteaca (manifestados por siacutencope paro e insuficiencia cardiaca) e
hiperproteinorraquia (gt100 mgdL) Otras manifestaciones asociadas son retraso puberal talla
baja diabetes mellitus e hipoparatiroidismo En las neuroimaacutegenes pueden encontrarse
hipodensidades o calcificaciones en los ganglios de la base Los defectos de la conduccioacuten son
causa de muerte frecuente por lo que su diagnoacutestico es indicacioacuten de marcapaso
5) Neuropatiacutea Oacuteptica Hereditaria de Leber (LHON)
Puede manifestarse por disminucioacuten o peacuterdida de agudeza visual uni o bilateral de inicio entre los
20 y 30 antildeos en asociacioacuten variable con muacuteltiples otros siacutentomas temblor ataxia compromiso
cordonal posterior corticoespinal yo medular neuropatiacutea perifeacuterica distoniacutea sordera
deformidades esqueleacuteticas y encefalopatiacutea infantil El fenotipo variacutea seguacuten sexo y tipo de
mutacioacuten
5) Neuropatiacutea Ataxiay Retinitis Pigmentosa (NARP)
Se manifiesta por neuropatiacutea sensitiva retinitis pigmentosa ataxia cerebelosa y compromiso de
sistema nervioso central variable con retraso del desarrollo epilepsia yo demencia
6) Sindrome de Wolfram (DIDMOAD)
Manifestado por la asociacioacuten de diabetes insiacutepida diabetes mellitus insulino dependiente
atrofia oacuteptica y sordera
7) Sindrome Mioneurogastrointestinal (MNGIE) o tambieacuten conocido como POLIP por la asociacioacuten
de polineuropatiacutea oftalmoplejia leucoencefalopatiacutea y pseudo obstruccioacuten intestinal con diarreas
croacutenicas recurrentes Se han detectado en estos pacientes deleciones muacuteltiples del ADNmt y en el
anaacutelisis enzimaacutetico defectos del complejo I yo IV de la cadena respiratoria mitocondrial
8) Sindrome de Leigh o Encefalopatiacutea Necrotizante Subaguda
Se presenta en la infancia con regresioacuten del desarrollo psicomotor ataxia oftalmoplejia atrofia
oacuteptica nistagmus distoniacutea piramidalismo y anomaliacuteas respiratorias Se asocia a
hiperintensidades bilaterales de los ganglios basales cerebelo y troncoencefaacutelico en T2 en
resonancia magneacutetica Este cuadro puede ser causado por deficiencias en distintas enzimas y por
alteraciones geneacuteticas tanto en ADN nuclear como mitocondrial
Desde el punto de vista bioquiacutemico se han descrito diferentes manifestaciones asociadas a la deficiencia
de complejos enzimaacuteticos de la cadena respiratoria
1) ALTERACIONES DE LA CADENA RESPIRATORIA
a DEFICIENCIA DE COMPLEJO I puede presentarse mediante tres formas cliacutenicas una de ellas
de inicio neonatal con acidosis laacutectica hipotoniacutea debilidad cardiomiopatiacutea e insuficiencia
cardiopulmonar
b DEFICIENCIA DE COMPLEJO III una de sus formas de presentacioacuten es una encefalomiopatiacutea
con compromiso multisisteacutemico de inicio precoz con acidosis laacutectica e hipotoniacutea severa
generalizada
36
c DEFICIENCIA DE COMPLEJO IV CITOCROMO C OXIDASA (COX) Se manifiesta por hipotoniacutea
grave e insuficiencia respiratoria en periacuteodo de recieacuten nacido o lactancia precoz Se han
descrito formas benigna y fatal La deficiencia de COX se asocia al Siacutendrome de Leigh
2) DELECIONES MULTIPLES DE ADN MITOCONDRIAL (ADNMT)
Es un trastorno de la sentildealizacioacuten intergenoacutemica entre el ADN nuclear y el mitocondrial Se
caracteriza por una oftalmoplejia externa croacutenica progresiva intolerancia al ejercicio debilidad de
musculatura respiratoria y extremidades cataratas sordera endocrinopatiacuteas ataxia y muerte
precoz aunque deleciones parciales son compatibles con un curso maacutes benigno Cursa con
acidosis laacutectica y fibras rojas raiacutedas en la biopsia muscular
TRASTORNOS DE LOS CANALES IOacuteNICOS (CANALOPATIacuteAS)
Son causados por alteraciones en los canales de membranas celulares que regulan el paso de iones
Habitualmente se inician en la infancia aunque algunos tipos especiacuteficos como la Miotoniacutea Congeacutenita
de Thomsen y la Miotoniacutea Respondedora a Acetazolamida pueden ser evidentes en el recieacuten nacido
con blefaroespasmo tras el llanto o estornudo y dificultad para tragar liacutequidos friacuteos El diagnoacutestico se
basa en la presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (EMG) y el estudio de los padres
ya que ambos cuadros son de herencia dominante La Miotoniacutea Congeacutenita de Becker es un cuadro
similar pero de herencia recesiva
El tratamiento se basa en faacutermacos que reducen el aumento de excitabilidad de la membrana De las
muacuteltiples drogas probadas la Mexiletina es la droga de eleccioacuten y la Miotonia respondedora a
acetazolamida responde espectacularmente a eacuteste faacutermaco
PARAMIOTONIA CONGEacuteNITA (Enfermedad de Von Eulenburg)
Se caracteriza por miotoniacutea paradojal que aumenta con el ejercicio continuo Los siacutentomas se
presentan desde el nacimiento aunque las crisis de debilidad aparecen habitualmente cerca de la
adolescencia La electromiografiacutea muestra descargas miotoacutenicas auacuten a temperaturas normales
CONCLUSIONES
Aunque auacuten no existe un tratamiento curativo el conocimiento desarrollado en las uacuteltimas deacutecadas
sobre las enfermedades neuromusculares ha significado mejoras sustanciales en la vida de las
personas afectadas y es la base en la que actualmente se fundamentan practicas cliacutenicas y protocolos
de investigacioacuten que abordan una amplia base de enfoques que prometen terapias mas especificas en
estos cuadros
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30
pacientes no estaacuten limitados por la miotoniacutea y rechazan el uso de medicamentos potencialmente
arritmogeacutenicos
TERAPIA GEacuteNICA
Los avances en la comprensioacuten de los mecanismos moleculares implicados en la distrofia miotoacutenica
han conducido a nuevos enfoques para tratamientos maacutes concretos y eficaces El desarrollo de
tratamientos moleculares especiacuteficos ha logrado gran eacutexito in vitro y en modelos animales
MIOPATIacuteAS CONGEacuteNITAS
Las miopatiacuteas congeacutenitas (MC) son un grupo de enfermedades neuromusculares frecuentemente
hereditarias y geneacuteticamente heterogeacuteneas que se presentan comuacutenmente en la infancia con
hipotoniacutea y debilidad muscular Son en general poco o lentamente progresivas y presentan
alteraciones morfoloacutegicas estructurales en la biopsia muscular que son caracteriacutesticas si no
patognomoacutenicas Estas alteraciones se asocian en un nuacutemero importante de casos a predominio de
fibras tipo I yo a hipotrofia de eacutestas Este grupo de enfermedades ha sido reconocido y caracterizado
gracias a la aplicacioacuten de teacutecnicas enzimohistoquiacutemicas y microscopiacutea electroacutenica conocieacutendose en la
actualidad maacutes de 40 de estos trastornos algunos de ellos muy infrecuentes cuya identidad es auacuten
controversial No obstante su inicio generalmente precoz y curso no progresivo existen formas de
inicio tardiacuteo por ejemplo en la miopatiacutea nemaliacutenica y curso raacutepidamente fatal como en formas de
miopatiacutea nemaliacutenica yo miotubular
Desde el punto de vista cliacutenico a la hipotoniacutea y debilidad muscular generalizada se asocian dificultades
en la succioacuten llanto deacutebil complicaciones respiratorias y retraso en el desarrollo motor Es
caracteriacutestica la debilidad de muacutesculos faciales y extraoculares ptosis palpebral dismorfias aspecto
marfanoide paladar ojival deformidades esqueleacuteticas contracturas luxacioacuten congeacutenita de cadera
compromiso cardiacuteaco mialgias sindrome de espina riacutegida e hipertermia maligna No existen
caracteriacutesticas cliacutenicas especiacuteficas de cada MC si bien hay algunos elementos que se asocian maacutes
frecuentemente a algunos de estos cuadros Por ejemplo el compromiso extraocular es maacutes frecuente
en la miopatiacutea miotubular la insuficiencia respiratoria en la nemaliacutenica y la luxacioacuten de cadera y
contracturas en la enfermedad del Foco Central (Central Core)
Los reflejos osteotendiacuteneos estaacuten disminuidos o ausentes la creatinfosfokinasa (CPK) es normal o
levemente aumentada y la electromiografiacutea muestra un patroacuten miopaacutetico inespeciacutefico
La biopsia muscular es esencial para el diagnoacutestico y debe ser efectuada con teacutecnicas histoquiacutemicas y
microscopiacutea electroacutenica
El pronoacutestico es en general benigno una vez que superan la etapa precoz de dificultades respiratorias y
alimentacioacuten
Existe gran heterogeneidad fenotiacutepica incluso dentro de una misma familia asiacute hay familiares
afectados sin siacutentomas significativos en los que el examen cliacutenico revela alteraciones leves y la biopsia
muestra hallazgos caracteriacutesticos
MIOPATIacuteA NEMALIacuteNICA
Su nombre deriva del griego ldquonemardquo que significa hilo dado que la caracteriacutestica central en la biopsia
es la presencia de hilos o bastoncitos en posicioacuten subsarcolemal o central en la fibra muscular La
alteracioacuten geneacutetica se ha localizado en el cromosoma 1q21-q23 heredaacutendose generalmente en forma
autosoacutemica dominante con penetrancia variable
Puede presentarse como forma neonatal grave con debilidad generalizada artrogriposis compromiso
de bulbar trastorno de alimentacioacuten insuficiencia respiratoria y bronconeumonias recurrentes que
31
pueden causar la muerte dentro del primer antildeo de vida Una segunda forma maacutes leve se presenta en
el lactante con retraso en la adquisicioacuten de hitos motores debilidad de predominio proximal facies
miopaacutetica paladar ojival cifosis displasia de caderas o pie cavo Se han descrito ademaacutes formas
intermedias y de inicio en el adulto con compromiso cardiaco prominente que probablemente
corresponde a una entidad separada Se han identificado varios genes involucrados en la MN El gen
TPM3 en Cr1q21 que codifica la alfa tropomiosina y es responsable de la forma autosoacutemica
dominante NEB en 2q2122 que codifica la nebulina y se relaciona con las formas recesivas claacutesicas
ACTA1 que codifica la alfa actina TPM2 la beta tropomiosiona y TNNT1 la troponina T
MIOPATIacuteA DEL FOCO CENTRAL (Central Core)
Se caracteriza por la presencia en los sarcoacutemeros de fibras de tipo 1 de zonas (cores) que no se tintildeen
con tinciones oxidativas (NADH SDH y COX) predominantemente centrales pero ocasionalmente
pueden ser exceacutentricas en ubicacioacuten y extenderse a lo largo del eje de las fibras musculares a traveacutes
de varios sarcoacutemeros
Se hereda habitualmente en forma autosoacutemica dominante El gen principal asociado con este
trastorno es el gen del receptor de rianodina (RYR1) en el cromosoma 19q13 que tambieacuten estaacute
vinculado a hipertermia maligna (HM) Tanto HM como enfermedad del foco central son trastornos de
canales de liberacioacuten de calcio y los pacientes tienen riesgo de HM porque hay mutaciones que
causan ambos fenotipos
Se presenta con retraso motor hipotoniacutea y debilidad en el lactante o preescolar No hay compromiso
bulbar ni facial y tampoco atrofia muscular Se asocian alteraciones esqueleacuteticas como pie cavo
escoliosis luxacioacuten de cadera y contracturas en extremidades La susceptibilidad especial de estos
pacientes a hipertermia maligna debe tenerse en cuenta cuando deben ser sometidos a
intervenciones quiruacutergicas
MIOPATIacuteA CENTRONUCLEAR O MIOTUBULAR
La miopatiacutea Centronuclear (MCN) comprende un grupo de miopatiacuteas congeacutenitas definidas
patoloacutegicamente por la presencia de nuacutecleos centrales en una alta proporcioacuten de fibras musculares
Las caracteriacutesticas cliacutenicas y antecedentes geneacuteticos son heterogeacuteneos Existe una forma ligada al
cromosoma X (OMIM 310400) una autosoacutemica recesiva (255200 OMIM) y formas autosoacutemicas
dominantes (160150 OMIM) El teacutermino miopatiacutea miotubular fue usado previamente debido a las
similitudes morfoloacutegicas con miotubos fetales sin embargo en la actualidad este teacutermino se reserva
para la forma de inicio neonatal grave asociada a antecedentes de polihidroamnios y disminucioacuten de
movimientos fetales con debilidad severa y compromiso de muacutesculos respiratorios que lleva a
fallecimiento en un nuacutemero importante de casos La EMG y CPK pueden ser normales El diagnostico
diferencial maacutes importante es con la Distrofia Miotoacutenica Congeacutenita
La MNC recesiva y dominante se caracteriza por desarrollo motor retrasado cara fina y alargada con
ptosis y oftalmoparesia facies miopaacutetica debilidad de predominio proximal y de flexores de cuello y
frecuentemente deformidades de los pies
MIOPATIacuteA POR DESPROPORCIOacuteN CONGEacuteNITA DE TIPOS DE FIBRAS (DCTF)
La DCTF es una miopatiacutea no progresiva generalmente de herencia autosoacutemica recesiva que se
manifiesta por hipotoniacutea congeacutenita y debilidad muscular de intensidad variable Aunque infrecuente
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puede presentarse en forma grave con insuficiencia respiratoria y muerte precoz Puede existir
compromiso facial generalmente leve artrogriposis y luxacioacuten congeacutenita de cadera
Se describe claacutesicamente que estos pacientes mejoran con la edad lo que se ha atribuido a hipertrofia
ldquocompensatoriardquo de las fibras tipo 2 La caracteriacutestica histoloacutegica que define esta miopatiacutea es el
predominio de fibras tipo I y la diferencia desproporcionada (mayor al 45) de tamantildeo entre las
fibras de tipo I y las de tipo II
Estos hallazgos patoloacutegicos se han descrito asociados a otras enfermedades neuromusculares y
tambieacuten por lesiones del sistema nervioso central lo que hace discutible su validez como entidad
nosoloacutegica
OTRAS MIOPATIacuteAS CONGEacuteNITAS
Basaacutendose en la histoquiacutemica y microscopiacutea electroacutenica se han identificado una serie de otras MC cuyo
diagnoacutestico es esencialmente histopatoloacutegico
Otras miopatiacuteas de menor frecuencia son miopatiacuteas de focos muacuteltiples (multicore) miopatiacutea de
agregados tubulares de cuerpos de huellas dactilares de cuerpos esferoides de cuerpos reductores
sarcotubular por lisis miofibrilar relacionadas a desmina etc constituyendo en la actualidad maacutes de
40 tipos que auacuten estaacuten en investigacioacuten y son motivo de controversia
MIOPATIacuteAS METABOacuteLICAS
En reposo la mayor parte de la energiacutea para el muacutesculo esqueleacutetico proviene de la oxidacioacuten de aacutecidos
grasos Durante la contraccioacuten muscular la energiacutea es provista inicialmente por ATP y fosfocreatina
contenidos en el muacutesculo y luego por carbohidratos y liacutepidos y en menor grado por aminoaacutecidos
Alteraciones en alguna de estas viacuteas generadoras de energiacutea a nivel muscular dan origen a las
miopatiacuteas metaboacutelicas
Aparte del sustrato energeacutetico la contraccioacuten muscular oacuteptima requiere de la presencia de iones
siendo los maacutes importantes el calcio sodio potasio y cloro Alteraciones en la concentracioacuten de estos
iones o en sus canales ioacutenicos son causa de siacutentomas constituyendo las llamadas ldquocanalopatiacuteasrdquo
Las miopatiacuteas metaboacutelicas se manifiestan por tres siacutendromes cliacutenicos siacutentomas permanentes
(debilidad muscular progresiva) siacutentomas episoacutedicos o de disfuncioacuten muscular intermitente o
siacutendromes en que coexisten ambos tipos de siacutentomas Pueden clasificarse en primarias (Trastornos del
metabolismo del glicoacutegeno del metabolismo de los liacutepidos y mitocondriopatiacuteas y trastornos de canales
ioacutenicos) y secundarias (endocrinas por drogas infecciosas y asociadas a trastornos sisteacutemicos y
enfermedades carenciales)
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL GLICOacuteGENO
Los trastornos del metabolismo del glicoacutegeno son causados por defectos enzimaacuteticos en la
degradacioacuten del glicoacutegeno y su acumulacioacuten en hiacutegado muacutesculo o en forma generalizada seguacuten la
localizacioacuten de la enzima deficiente Las glicogenosis que afectan el muacutesculo se presentan
cliacutenicamente como hipotoniacutea y debilidad muscular o intolerancia al ejercicio con mialgias calambres o
mioglobinuria
Las glicogenosis maacutes frecuentes en la infancia son
1 GLICOGENOSIS TIPO II DEacuteFICIT DE MALTASA ACIDA
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Es la forma maacutes grave de glicogenosis y su forma claacutesica la enfermedad de Pompe se inicia en el
recieacuten nacido y se manifiesta por severa hipotoniacutea y debilidad muscular generalizada macroglosia
hepatomegalia cardiomegalia masiva compromiso respiratorio e insuficiencia cardiacuteaca que llevan a
fallecimiento antes de los 2 antildeos de edad La biopsia muscular muestra una miopatiacutea vacuolar PAS-
positiva con distorsioacuten del patroacuten miofibrilar normal La herencia es autosoacutemica recesiva y el gen ha
sido localizado en el cromosoma 17q23-q25
2 GLICOGENOSIS TIPO V DEFICIENCIA DE FOSFORILASA
La glicogenosis tipo V o enfermedad de Mc Ardle se manifiesta con calambres desencadenados por el
ejercicio generalmente en edad preescolar La biopsia muestra ausencia de fosforilasa muscular y
exceso de glicoacutegeno con tincioacuten de PAS y microscopiacutea electroacutenica
3 GLICOGENOSIS TIPO VII DEFICIENCIA DE FOSFOFRUCTOKINASA
La cliacutenica es ideacutentica a la enfermedad de Mc Ardle sin embargo hay casos atiacutepicos con debilidad
congeacutenita contracturas retardo mental y opacidades corneales
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LOS LIacutePIDOS
Los defectos en la oxidacioacuten de aacutecidos grasos pueden manifestarse como descompensacioacuten
metaboacutelica aguda con relacioacuten al ayuno compromiso croacutenico en tejidos dependientes de oxidacioacuten de
aacutecidos grasos episodios recurrentes de hipoglicemia hipocetoacutesica o alteraciones en la cantidad de
carnitina total o esterificada
TRASTORNOS DEL SISTEMA DE LA CARNITINA
Los sistemas enzimaacuteticos relacionados a la L-carnitina permiten la transferencia de los aacutecidos grasos
de cadena larga desde el citoplasma a la matriz mitocondrial para su beta-oxidacioacuten
Se pueden dividir en
deficiencias primaria (muscular renal sisteacutemica) y secundaria de carnitina
deficiencia de Carnitina-palmitoyl - transferasa (CPT) I y II
deficiencia de Carnitina-acylcarnitina translocasa
DEFICIENCIA PRIMARIA DE CARNITINA Se produce una disminucioacuten de oxidacioacuten de aacutecidos grasos con
aumento en la formacioacuten de trigliceacuteridos Se presenta en una forma miopaacutetica con hipotoniacutea y
debilidad proximal de inicio entre el primer antildeo y la segunda deacutecada de vida de progresioacuten lenta con
cardiomiopatiacutea e insuficiencia cardiaca congestiva La forma sisteacutemica puede iniciarse en la lactancia
con fatigabilidad voacutemitos dolor abdominal y compromiso pondoestatural Cursa con episodios de
hipoglicemia no cetoacutesica y encefalopatiacutea episoacutedica El muacutesculo presenta depoacutesito de liacutepidos por
acumulacioacuten de trigliceacuteridos Se trata con glucosa intravenosa dieta pobre en grasas L-carnitina y
evitacioacuten de ayuno
DEFICIENCIA DE CARNITINA - PALMITOYLTRANSFERASA II (CPT II )
La deficiencia CPT II es el trastorno del metabolismo lipiacutedico maacutes frecuente en el muacutesculo Existen 2
formas una maacutes comuacuten benigna o muscular claacutesica (de inicio tardiacuteo) y una forma grave infantil con
compromiso hepaacutetico y cardiacuteaco
34
DEFICIENCIA DE CPT I
La deficiencia de CPT I similar a la deficiencia de CPT II en su forma infantil cursa con episodios
caracterizados por encefalopatiacutea hepatomegalia grasa acidosis tubular renal proximal yo distal
hipoglicemia hipocetoacutesica hiperamonemia leve aumento de transaminasas y aacutecidos grasos libres sin
debilidad muscular ni cardiomiopatiacutea
DEFICIENCIA DE CARNITINA ACILCARNITINA TRANSLOCASA (CACT)
Se presenta con convulsiones apnea y bradicardia del recieacuten nacido probablemente desencadenado
por ayuno evolucionando posteriormente con hipotoniacutea debilidad muscular y hepatomegalia
TRASTORNOS MITOCONDRIALES
Las alteraciones del metabolismo mitocondrial afectan especialmente tejidos con alta demanda
energeacutetica manifestaacutendose con siacutentomas de compromiso neuromuscular aislado o multisisteacutemico
(sistema nervioso central cardiacuteaco renal endocrino digestivo visual auditivo etc) en un mismo
individuo o en una misma familia
Existen siacutendromes con compromiso muscular predominante como la deficiencia de citocromo C Oxidasa
(COX) el S de Kearns Sayre y cuadros donde los signos de disfuncioacuten de SNC toman preponderancia
sobre los problemas musculares
Las combinaciones de siacutentomas configuran diversos siacutendromes denominados en base a los siacutentomas maacutes
prominentes y entre ellos destacan
1) Epilepsia Miocloacutenica con Fibras Rojas Rasgadas (MERRF)
Causado generalmente por mutacioacuten A8344G en el ADNmt se presenta a cualquier edad con
epilepsia miocloacutenica ataxia y miopatiacutea con presencia de una alteracioacuten caracteriacutestica en la
biopsia muscular como son las fibras rojas rasgadas (FRR) Se asocia habitualmente a demencia
neuropatiacutea perifeacuterica miopatiacutea atrofia oacuteptica sordera y disfuncioacuten tubular renal
2) MELAS (Encefalomiopatiacutea Mitocondrial con Acidosis Laacutectica y episodios tipo Accidentes
Vasculares Cerebrales) Se caracteriza por episodios tipo accidente cerebrovascular
generalmente en joacutevenes con acidosis laacutectica al menos durante el episodio asociado a veces a
miopatiacutea demencia o ambas En 80 de los casos el anaacutelisis geneacutetico en sangre confirma una
mutacioacuten del nucleoacutetido 3243 del RNA de transferencia con cambio de A por G (MELAS A3243G)
y en el 20 restante otras mutaciones
3) Oftalmoplejia externa progresiva croacutenica (CPEO)
Se caracteriza por ptosis palpebral y oftalmoparesia simeacutetrica de inicio insidioso asociada a
miopatiacutea proximal de curso lento y progresivo La oftalmoparesia es generalmente conjugada
especialmente de mirada vertical aunque puede haber diplopia transitoria
El teacutermino CPEO ndashplusrdquo alude a cuadros que presentan compromiso de otros tejidos aparte
de la musculatura extraocular
4) Siacutendrome de Kearns-Sayre (SKS)
Causado por deleciones del ADNmt se manifiesta por oftalmoplejia externa progresiva
retinopatiacutea pigmentaria de inicio antes de los 20 antildeos compromiso cerebeloso bloqueos de
35
conduccioacuten cardiacuteaca (manifestados por siacutencope paro e insuficiencia cardiaca) e
hiperproteinorraquia (gt100 mgdL) Otras manifestaciones asociadas son retraso puberal talla
baja diabetes mellitus e hipoparatiroidismo En las neuroimaacutegenes pueden encontrarse
hipodensidades o calcificaciones en los ganglios de la base Los defectos de la conduccioacuten son
causa de muerte frecuente por lo que su diagnoacutestico es indicacioacuten de marcapaso
5) Neuropatiacutea Oacuteptica Hereditaria de Leber (LHON)
Puede manifestarse por disminucioacuten o peacuterdida de agudeza visual uni o bilateral de inicio entre los
20 y 30 antildeos en asociacioacuten variable con muacuteltiples otros siacutentomas temblor ataxia compromiso
cordonal posterior corticoespinal yo medular neuropatiacutea perifeacuterica distoniacutea sordera
deformidades esqueleacuteticas y encefalopatiacutea infantil El fenotipo variacutea seguacuten sexo y tipo de
mutacioacuten
5) Neuropatiacutea Ataxiay Retinitis Pigmentosa (NARP)
Se manifiesta por neuropatiacutea sensitiva retinitis pigmentosa ataxia cerebelosa y compromiso de
sistema nervioso central variable con retraso del desarrollo epilepsia yo demencia
6) Sindrome de Wolfram (DIDMOAD)
Manifestado por la asociacioacuten de diabetes insiacutepida diabetes mellitus insulino dependiente
atrofia oacuteptica y sordera
7) Sindrome Mioneurogastrointestinal (MNGIE) o tambieacuten conocido como POLIP por la asociacioacuten
de polineuropatiacutea oftalmoplejia leucoencefalopatiacutea y pseudo obstruccioacuten intestinal con diarreas
croacutenicas recurrentes Se han detectado en estos pacientes deleciones muacuteltiples del ADNmt y en el
anaacutelisis enzimaacutetico defectos del complejo I yo IV de la cadena respiratoria mitocondrial
8) Sindrome de Leigh o Encefalopatiacutea Necrotizante Subaguda
Se presenta en la infancia con regresioacuten del desarrollo psicomotor ataxia oftalmoplejia atrofia
oacuteptica nistagmus distoniacutea piramidalismo y anomaliacuteas respiratorias Se asocia a
hiperintensidades bilaterales de los ganglios basales cerebelo y troncoencefaacutelico en T2 en
resonancia magneacutetica Este cuadro puede ser causado por deficiencias en distintas enzimas y por
alteraciones geneacuteticas tanto en ADN nuclear como mitocondrial
Desde el punto de vista bioquiacutemico se han descrito diferentes manifestaciones asociadas a la deficiencia
de complejos enzimaacuteticos de la cadena respiratoria
1) ALTERACIONES DE LA CADENA RESPIRATORIA
a DEFICIENCIA DE COMPLEJO I puede presentarse mediante tres formas cliacutenicas una de ellas
de inicio neonatal con acidosis laacutectica hipotoniacutea debilidad cardiomiopatiacutea e insuficiencia
cardiopulmonar
b DEFICIENCIA DE COMPLEJO III una de sus formas de presentacioacuten es una encefalomiopatiacutea
con compromiso multisisteacutemico de inicio precoz con acidosis laacutectica e hipotoniacutea severa
generalizada
36
c DEFICIENCIA DE COMPLEJO IV CITOCROMO C OXIDASA (COX) Se manifiesta por hipotoniacutea
grave e insuficiencia respiratoria en periacuteodo de recieacuten nacido o lactancia precoz Se han
descrito formas benigna y fatal La deficiencia de COX se asocia al Siacutendrome de Leigh
2) DELECIONES MULTIPLES DE ADN MITOCONDRIAL (ADNMT)
Es un trastorno de la sentildealizacioacuten intergenoacutemica entre el ADN nuclear y el mitocondrial Se
caracteriza por una oftalmoplejia externa croacutenica progresiva intolerancia al ejercicio debilidad de
musculatura respiratoria y extremidades cataratas sordera endocrinopatiacuteas ataxia y muerte
precoz aunque deleciones parciales son compatibles con un curso maacutes benigno Cursa con
acidosis laacutectica y fibras rojas raiacutedas en la biopsia muscular
TRASTORNOS DE LOS CANALES IOacuteNICOS (CANALOPATIacuteAS)
Son causados por alteraciones en los canales de membranas celulares que regulan el paso de iones
Habitualmente se inician en la infancia aunque algunos tipos especiacuteficos como la Miotoniacutea Congeacutenita
de Thomsen y la Miotoniacutea Respondedora a Acetazolamida pueden ser evidentes en el recieacuten nacido
con blefaroespasmo tras el llanto o estornudo y dificultad para tragar liacutequidos friacuteos El diagnoacutestico se
basa en la presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (EMG) y el estudio de los padres
ya que ambos cuadros son de herencia dominante La Miotoniacutea Congeacutenita de Becker es un cuadro
similar pero de herencia recesiva
El tratamiento se basa en faacutermacos que reducen el aumento de excitabilidad de la membrana De las
muacuteltiples drogas probadas la Mexiletina es la droga de eleccioacuten y la Miotonia respondedora a
acetazolamida responde espectacularmente a eacuteste faacutermaco
PARAMIOTONIA CONGEacuteNITA (Enfermedad de Von Eulenburg)
Se caracteriza por miotoniacutea paradojal que aumenta con el ejercicio continuo Los siacutentomas se
presentan desde el nacimiento aunque las crisis de debilidad aparecen habitualmente cerca de la
adolescencia La electromiografiacutea muestra descargas miotoacutenicas auacuten a temperaturas normales
CONCLUSIONES
Aunque auacuten no existe un tratamiento curativo el conocimiento desarrollado en las uacuteltimas deacutecadas
sobre las enfermedades neuromusculares ha significado mejoras sustanciales en la vida de las
personas afectadas y es la base en la que actualmente se fundamentan practicas cliacutenicas y protocolos
de investigacioacuten que abordan una amplia base de enfoques que prometen terapias mas especificas en
estos cuadros
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Neurosurg Psychiatry 201081358-67
31
pueden causar la muerte dentro del primer antildeo de vida Una segunda forma maacutes leve se presenta en
el lactante con retraso en la adquisicioacuten de hitos motores debilidad de predominio proximal facies
miopaacutetica paladar ojival cifosis displasia de caderas o pie cavo Se han descrito ademaacutes formas
intermedias y de inicio en el adulto con compromiso cardiaco prominente que probablemente
corresponde a una entidad separada Se han identificado varios genes involucrados en la MN El gen
TPM3 en Cr1q21 que codifica la alfa tropomiosina y es responsable de la forma autosoacutemica
dominante NEB en 2q2122 que codifica la nebulina y se relaciona con las formas recesivas claacutesicas
ACTA1 que codifica la alfa actina TPM2 la beta tropomiosiona y TNNT1 la troponina T
MIOPATIacuteA DEL FOCO CENTRAL (Central Core)
Se caracteriza por la presencia en los sarcoacutemeros de fibras de tipo 1 de zonas (cores) que no se tintildeen
con tinciones oxidativas (NADH SDH y COX) predominantemente centrales pero ocasionalmente
pueden ser exceacutentricas en ubicacioacuten y extenderse a lo largo del eje de las fibras musculares a traveacutes
de varios sarcoacutemeros
Se hereda habitualmente en forma autosoacutemica dominante El gen principal asociado con este
trastorno es el gen del receptor de rianodina (RYR1) en el cromosoma 19q13 que tambieacuten estaacute
vinculado a hipertermia maligna (HM) Tanto HM como enfermedad del foco central son trastornos de
canales de liberacioacuten de calcio y los pacientes tienen riesgo de HM porque hay mutaciones que
causan ambos fenotipos
Se presenta con retraso motor hipotoniacutea y debilidad en el lactante o preescolar No hay compromiso
bulbar ni facial y tampoco atrofia muscular Se asocian alteraciones esqueleacuteticas como pie cavo
escoliosis luxacioacuten de cadera y contracturas en extremidades La susceptibilidad especial de estos
pacientes a hipertermia maligna debe tenerse en cuenta cuando deben ser sometidos a
intervenciones quiruacutergicas
MIOPATIacuteA CENTRONUCLEAR O MIOTUBULAR
La miopatiacutea Centronuclear (MCN) comprende un grupo de miopatiacuteas congeacutenitas definidas
patoloacutegicamente por la presencia de nuacutecleos centrales en una alta proporcioacuten de fibras musculares
Las caracteriacutesticas cliacutenicas y antecedentes geneacuteticos son heterogeacuteneos Existe una forma ligada al
cromosoma X (OMIM 310400) una autosoacutemica recesiva (255200 OMIM) y formas autosoacutemicas
dominantes (160150 OMIM) El teacutermino miopatiacutea miotubular fue usado previamente debido a las
similitudes morfoloacutegicas con miotubos fetales sin embargo en la actualidad este teacutermino se reserva
para la forma de inicio neonatal grave asociada a antecedentes de polihidroamnios y disminucioacuten de
movimientos fetales con debilidad severa y compromiso de muacutesculos respiratorios que lleva a
fallecimiento en un nuacutemero importante de casos La EMG y CPK pueden ser normales El diagnostico
diferencial maacutes importante es con la Distrofia Miotoacutenica Congeacutenita
La MNC recesiva y dominante se caracteriza por desarrollo motor retrasado cara fina y alargada con
ptosis y oftalmoparesia facies miopaacutetica debilidad de predominio proximal y de flexores de cuello y
frecuentemente deformidades de los pies
MIOPATIacuteA POR DESPROPORCIOacuteN CONGEacuteNITA DE TIPOS DE FIBRAS (DCTF)
La DCTF es una miopatiacutea no progresiva generalmente de herencia autosoacutemica recesiva que se
manifiesta por hipotoniacutea congeacutenita y debilidad muscular de intensidad variable Aunque infrecuente
32
puede presentarse en forma grave con insuficiencia respiratoria y muerte precoz Puede existir
compromiso facial generalmente leve artrogriposis y luxacioacuten congeacutenita de cadera
Se describe claacutesicamente que estos pacientes mejoran con la edad lo que se ha atribuido a hipertrofia
ldquocompensatoriardquo de las fibras tipo 2 La caracteriacutestica histoloacutegica que define esta miopatiacutea es el
predominio de fibras tipo I y la diferencia desproporcionada (mayor al 45) de tamantildeo entre las
fibras de tipo I y las de tipo II
Estos hallazgos patoloacutegicos se han descrito asociados a otras enfermedades neuromusculares y
tambieacuten por lesiones del sistema nervioso central lo que hace discutible su validez como entidad
nosoloacutegica
OTRAS MIOPATIacuteAS CONGEacuteNITAS
Basaacutendose en la histoquiacutemica y microscopiacutea electroacutenica se han identificado una serie de otras MC cuyo
diagnoacutestico es esencialmente histopatoloacutegico
Otras miopatiacuteas de menor frecuencia son miopatiacuteas de focos muacuteltiples (multicore) miopatiacutea de
agregados tubulares de cuerpos de huellas dactilares de cuerpos esferoides de cuerpos reductores
sarcotubular por lisis miofibrilar relacionadas a desmina etc constituyendo en la actualidad maacutes de
40 tipos que auacuten estaacuten en investigacioacuten y son motivo de controversia
MIOPATIacuteAS METABOacuteLICAS
En reposo la mayor parte de la energiacutea para el muacutesculo esqueleacutetico proviene de la oxidacioacuten de aacutecidos
grasos Durante la contraccioacuten muscular la energiacutea es provista inicialmente por ATP y fosfocreatina
contenidos en el muacutesculo y luego por carbohidratos y liacutepidos y en menor grado por aminoaacutecidos
Alteraciones en alguna de estas viacuteas generadoras de energiacutea a nivel muscular dan origen a las
miopatiacuteas metaboacutelicas
Aparte del sustrato energeacutetico la contraccioacuten muscular oacuteptima requiere de la presencia de iones
siendo los maacutes importantes el calcio sodio potasio y cloro Alteraciones en la concentracioacuten de estos
iones o en sus canales ioacutenicos son causa de siacutentomas constituyendo las llamadas ldquocanalopatiacuteasrdquo
Las miopatiacuteas metaboacutelicas se manifiestan por tres siacutendromes cliacutenicos siacutentomas permanentes
(debilidad muscular progresiva) siacutentomas episoacutedicos o de disfuncioacuten muscular intermitente o
siacutendromes en que coexisten ambos tipos de siacutentomas Pueden clasificarse en primarias (Trastornos del
metabolismo del glicoacutegeno del metabolismo de los liacutepidos y mitocondriopatiacuteas y trastornos de canales
ioacutenicos) y secundarias (endocrinas por drogas infecciosas y asociadas a trastornos sisteacutemicos y
enfermedades carenciales)
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL GLICOacuteGENO
Los trastornos del metabolismo del glicoacutegeno son causados por defectos enzimaacuteticos en la
degradacioacuten del glicoacutegeno y su acumulacioacuten en hiacutegado muacutesculo o en forma generalizada seguacuten la
localizacioacuten de la enzima deficiente Las glicogenosis que afectan el muacutesculo se presentan
cliacutenicamente como hipotoniacutea y debilidad muscular o intolerancia al ejercicio con mialgias calambres o
mioglobinuria
Las glicogenosis maacutes frecuentes en la infancia son
1 GLICOGENOSIS TIPO II DEacuteFICIT DE MALTASA ACIDA
33
Es la forma maacutes grave de glicogenosis y su forma claacutesica la enfermedad de Pompe se inicia en el
recieacuten nacido y se manifiesta por severa hipotoniacutea y debilidad muscular generalizada macroglosia
hepatomegalia cardiomegalia masiva compromiso respiratorio e insuficiencia cardiacuteaca que llevan a
fallecimiento antes de los 2 antildeos de edad La biopsia muscular muestra una miopatiacutea vacuolar PAS-
positiva con distorsioacuten del patroacuten miofibrilar normal La herencia es autosoacutemica recesiva y el gen ha
sido localizado en el cromosoma 17q23-q25
2 GLICOGENOSIS TIPO V DEFICIENCIA DE FOSFORILASA
La glicogenosis tipo V o enfermedad de Mc Ardle se manifiesta con calambres desencadenados por el
ejercicio generalmente en edad preescolar La biopsia muestra ausencia de fosforilasa muscular y
exceso de glicoacutegeno con tincioacuten de PAS y microscopiacutea electroacutenica
3 GLICOGENOSIS TIPO VII DEFICIENCIA DE FOSFOFRUCTOKINASA
La cliacutenica es ideacutentica a la enfermedad de Mc Ardle sin embargo hay casos atiacutepicos con debilidad
congeacutenita contracturas retardo mental y opacidades corneales
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LOS LIacutePIDOS
Los defectos en la oxidacioacuten de aacutecidos grasos pueden manifestarse como descompensacioacuten
metaboacutelica aguda con relacioacuten al ayuno compromiso croacutenico en tejidos dependientes de oxidacioacuten de
aacutecidos grasos episodios recurrentes de hipoglicemia hipocetoacutesica o alteraciones en la cantidad de
carnitina total o esterificada
TRASTORNOS DEL SISTEMA DE LA CARNITINA
Los sistemas enzimaacuteticos relacionados a la L-carnitina permiten la transferencia de los aacutecidos grasos
de cadena larga desde el citoplasma a la matriz mitocondrial para su beta-oxidacioacuten
Se pueden dividir en
deficiencias primaria (muscular renal sisteacutemica) y secundaria de carnitina
deficiencia de Carnitina-palmitoyl - transferasa (CPT) I y II
deficiencia de Carnitina-acylcarnitina translocasa
DEFICIENCIA PRIMARIA DE CARNITINA Se produce una disminucioacuten de oxidacioacuten de aacutecidos grasos con
aumento en la formacioacuten de trigliceacuteridos Se presenta en una forma miopaacutetica con hipotoniacutea y
debilidad proximal de inicio entre el primer antildeo y la segunda deacutecada de vida de progresioacuten lenta con
cardiomiopatiacutea e insuficiencia cardiaca congestiva La forma sisteacutemica puede iniciarse en la lactancia
con fatigabilidad voacutemitos dolor abdominal y compromiso pondoestatural Cursa con episodios de
hipoglicemia no cetoacutesica y encefalopatiacutea episoacutedica El muacutesculo presenta depoacutesito de liacutepidos por
acumulacioacuten de trigliceacuteridos Se trata con glucosa intravenosa dieta pobre en grasas L-carnitina y
evitacioacuten de ayuno
DEFICIENCIA DE CARNITINA - PALMITOYLTRANSFERASA II (CPT II )
La deficiencia CPT II es el trastorno del metabolismo lipiacutedico maacutes frecuente en el muacutesculo Existen 2
formas una maacutes comuacuten benigna o muscular claacutesica (de inicio tardiacuteo) y una forma grave infantil con
compromiso hepaacutetico y cardiacuteaco
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DEFICIENCIA DE CPT I
La deficiencia de CPT I similar a la deficiencia de CPT II en su forma infantil cursa con episodios
caracterizados por encefalopatiacutea hepatomegalia grasa acidosis tubular renal proximal yo distal
hipoglicemia hipocetoacutesica hiperamonemia leve aumento de transaminasas y aacutecidos grasos libres sin
debilidad muscular ni cardiomiopatiacutea
DEFICIENCIA DE CARNITINA ACILCARNITINA TRANSLOCASA (CACT)
Se presenta con convulsiones apnea y bradicardia del recieacuten nacido probablemente desencadenado
por ayuno evolucionando posteriormente con hipotoniacutea debilidad muscular y hepatomegalia
TRASTORNOS MITOCONDRIALES
Las alteraciones del metabolismo mitocondrial afectan especialmente tejidos con alta demanda
energeacutetica manifestaacutendose con siacutentomas de compromiso neuromuscular aislado o multisisteacutemico
(sistema nervioso central cardiacuteaco renal endocrino digestivo visual auditivo etc) en un mismo
individuo o en una misma familia
Existen siacutendromes con compromiso muscular predominante como la deficiencia de citocromo C Oxidasa
(COX) el S de Kearns Sayre y cuadros donde los signos de disfuncioacuten de SNC toman preponderancia
sobre los problemas musculares
Las combinaciones de siacutentomas configuran diversos siacutendromes denominados en base a los siacutentomas maacutes
prominentes y entre ellos destacan
1) Epilepsia Miocloacutenica con Fibras Rojas Rasgadas (MERRF)
Causado generalmente por mutacioacuten A8344G en el ADNmt se presenta a cualquier edad con
epilepsia miocloacutenica ataxia y miopatiacutea con presencia de una alteracioacuten caracteriacutestica en la
biopsia muscular como son las fibras rojas rasgadas (FRR) Se asocia habitualmente a demencia
neuropatiacutea perifeacuterica miopatiacutea atrofia oacuteptica sordera y disfuncioacuten tubular renal
2) MELAS (Encefalomiopatiacutea Mitocondrial con Acidosis Laacutectica y episodios tipo Accidentes
Vasculares Cerebrales) Se caracteriza por episodios tipo accidente cerebrovascular
generalmente en joacutevenes con acidosis laacutectica al menos durante el episodio asociado a veces a
miopatiacutea demencia o ambas En 80 de los casos el anaacutelisis geneacutetico en sangre confirma una
mutacioacuten del nucleoacutetido 3243 del RNA de transferencia con cambio de A por G (MELAS A3243G)
y en el 20 restante otras mutaciones
3) Oftalmoplejia externa progresiva croacutenica (CPEO)
Se caracteriza por ptosis palpebral y oftalmoparesia simeacutetrica de inicio insidioso asociada a
miopatiacutea proximal de curso lento y progresivo La oftalmoparesia es generalmente conjugada
especialmente de mirada vertical aunque puede haber diplopia transitoria
El teacutermino CPEO ndashplusrdquo alude a cuadros que presentan compromiso de otros tejidos aparte
de la musculatura extraocular
4) Siacutendrome de Kearns-Sayre (SKS)
Causado por deleciones del ADNmt se manifiesta por oftalmoplejia externa progresiva
retinopatiacutea pigmentaria de inicio antes de los 20 antildeos compromiso cerebeloso bloqueos de
35
conduccioacuten cardiacuteaca (manifestados por siacutencope paro e insuficiencia cardiaca) e
hiperproteinorraquia (gt100 mgdL) Otras manifestaciones asociadas son retraso puberal talla
baja diabetes mellitus e hipoparatiroidismo En las neuroimaacutegenes pueden encontrarse
hipodensidades o calcificaciones en los ganglios de la base Los defectos de la conduccioacuten son
causa de muerte frecuente por lo que su diagnoacutestico es indicacioacuten de marcapaso
5) Neuropatiacutea Oacuteptica Hereditaria de Leber (LHON)
Puede manifestarse por disminucioacuten o peacuterdida de agudeza visual uni o bilateral de inicio entre los
20 y 30 antildeos en asociacioacuten variable con muacuteltiples otros siacutentomas temblor ataxia compromiso
cordonal posterior corticoespinal yo medular neuropatiacutea perifeacuterica distoniacutea sordera
deformidades esqueleacuteticas y encefalopatiacutea infantil El fenotipo variacutea seguacuten sexo y tipo de
mutacioacuten
5) Neuropatiacutea Ataxiay Retinitis Pigmentosa (NARP)
Se manifiesta por neuropatiacutea sensitiva retinitis pigmentosa ataxia cerebelosa y compromiso de
sistema nervioso central variable con retraso del desarrollo epilepsia yo demencia
6) Sindrome de Wolfram (DIDMOAD)
Manifestado por la asociacioacuten de diabetes insiacutepida diabetes mellitus insulino dependiente
atrofia oacuteptica y sordera
7) Sindrome Mioneurogastrointestinal (MNGIE) o tambieacuten conocido como POLIP por la asociacioacuten
de polineuropatiacutea oftalmoplejia leucoencefalopatiacutea y pseudo obstruccioacuten intestinal con diarreas
croacutenicas recurrentes Se han detectado en estos pacientes deleciones muacuteltiples del ADNmt y en el
anaacutelisis enzimaacutetico defectos del complejo I yo IV de la cadena respiratoria mitocondrial
8) Sindrome de Leigh o Encefalopatiacutea Necrotizante Subaguda
Se presenta en la infancia con regresioacuten del desarrollo psicomotor ataxia oftalmoplejia atrofia
oacuteptica nistagmus distoniacutea piramidalismo y anomaliacuteas respiratorias Se asocia a
hiperintensidades bilaterales de los ganglios basales cerebelo y troncoencefaacutelico en T2 en
resonancia magneacutetica Este cuadro puede ser causado por deficiencias en distintas enzimas y por
alteraciones geneacuteticas tanto en ADN nuclear como mitocondrial
Desde el punto de vista bioquiacutemico se han descrito diferentes manifestaciones asociadas a la deficiencia
de complejos enzimaacuteticos de la cadena respiratoria
1) ALTERACIONES DE LA CADENA RESPIRATORIA
a DEFICIENCIA DE COMPLEJO I puede presentarse mediante tres formas cliacutenicas una de ellas
de inicio neonatal con acidosis laacutectica hipotoniacutea debilidad cardiomiopatiacutea e insuficiencia
cardiopulmonar
b DEFICIENCIA DE COMPLEJO III una de sus formas de presentacioacuten es una encefalomiopatiacutea
con compromiso multisisteacutemico de inicio precoz con acidosis laacutectica e hipotoniacutea severa
generalizada
36
c DEFICIENCIA DE COMPLEJO IV CITOCROMO C OXIDASA (COX) Se manifiesta por hipotoniacutea
grave e insuficiencia respiratoria en periacuteodo de recieacuten nacido o lactancia precoz Se han
descrito formas benigna y fatal La deficiencia de COX se asocia al Siacutendrome de Leigh
2) DELECIONES MULTIPLES DE ADN MITOCONDRIAL (ADNMT)
Es un trastorno de la sentildealizacioacuten intergenoacutemica entre el ADN nuclear y el mitocondrial Se
caracteriza por una oftalmoplejia externa croacutenica progresiva intolerancia al ejercicio debilidad de
musculatura respiratoria y extremidades cataratas sordera endocrinopatiacuteas ataxia y muerte
precoz aunque deleciones parciales son compatibles con un curso maacutes benigno Cursa con
acidosis laacutectica y fibras rojas raiacutedas en la biopsia muscular
TRASTORNOS DE LOS CANALES IOacuteNICOS (CANALOPATIacuteAS)
Son causados por alteraciones en los canales de membranas celulares que regulan el paso de iones
Habitualmente se inician en la infancia aunque algunos tipos especiacuteficos como la Miotoniacutea Congeacutenita
de Thomsen y la Miotoniacutea Respondedora a Acetazolamida pueden ser evidentes en el recieacuten nacido
con blefaroespasmo tras el llanto o estornudo y dificultad para tragar liacutequidos friacuteos El diagnoacutestico se
basa en la presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (EMG) y el estudio de los padres
ya que ambos cuadros son de herencia dominante La Miotoniacutea Congeacutenita de Becker es un cuadro
similar pero de herencia recesiva
El tratamiento se basa en faacutermacos que reducen el aumento de excitabilidad de la membrana De las
muacuteltiples drogas probadas la Mexiletina es la droga de eleccioacuten y la Miotonia respondedora a
acetazolamida responde espectacularmente a eacuteste faacutermaco
PARAMIOTONIA CONGEacuteNITA (Enfermedad de Von Eulenburg)
Se caracteriza por miotoniacutea paradojal que aumenta con el ejercicio continuo Los siacutentomas se
presentan desde el nacimiento aunque las crisis de debilidad aparecen habitualmente cerca de la
adolescencia La electromiografiacutea muestra descargas miotoacutenicas auacuten a temperaturas normales
CONCLUSIONES
Aunque auacuten no existe un tratamiento curativo el conocimiento desarrollado en las uacuteltimas deacutecadas
sobre las enfermedades neuromusculares ha significado mejoras sustanciales en la vida de las
personas afectadas y es la base en la que actualmente se fundamentan practicas cliacutenicas y protocolos
de investigacioacuten que abordan una amplia base de enfoques que prometen terapias mas especificas en
estos cuadros
REFERENCIAS
1 Agrawal S Peake D Whitehouse WP Management of children with Guillain-Barreacute
syndromeArchDisChild EdPract 2007 92 161-168
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18 Turner C Hilton-Jones D The myotonic dystrophies diagnosis and management J Neurol
Neurosurg Psychiatry 201081358-67
32
puede presentarse en forma grave con insuficiencia respiratoria y muerte precoz Puede existir
compromiso facial generalmente leve artrogriposis y luxacioacuten congeacutenita de cadera
Se describe claacutesicamente que estos pacientes mejoran con la edad lo que se ha atribuido a hipertrofia
ldquocompensatoriardquo de las fibras tipo 2 La caracteriacutestica histoloacutegica que define esta miopatiacutea es el
predominio de fibras tipo I y la diferencia desproporcionada (mayor al 45) de tamantildeo entre las
fibras de tipo I y las de tipo II
Estos hallazgos patoloacutegicos se han descrito asociados a otras enfermedades neuromusculares y
tambieacuten por lesiones del sistema nervioso central lo que hace discutible su validez como entidad
nosoloacutegica
OTRAS MIOPATIacuteAS CONGEacuteNITAS
Basaacutendose en la histoquiacutemica y microscopiacutea electroacutenica se han identificado una serie de otras MC cuyo
diagnoacutestico es esencialmente histopatoloacutegico
Otras miopatiacuteas de menor frecuencia son miopatiacuteas de focos muacuteltiples (multicore) miopatiacutea de
agregados tubulares de cuerpos de huellas dactilares de cuerpos esferoides de cuerpos reductores
sarcotubular por lisis miofibrilar relacionadas a desmina etc constituyendo en la actualidad maacutes de
40 tipos que auacuten estaacuten en investigacioacuten y son motivo de controversia
MIOPATIacuteAS METABOacuteLICAS
En reposo la mayor parte de la energiacutea para el muacutesculo esqueleacutetico proviene de la oxidacioacuten de aacutecidos
grasos Durante la contraccioacuten muscular la energiacutea es provista inicialmente por ATP y fosfocreatina
contenidos en el muacutesculo y luego por carbohidratos y liacutepidos y en menor grado por aminoaacutecidos
Alteraciones en alguna de estas viacuteas generadoras de energiacutea a nivel muscular dan origen a las
miopatiacuteas metaboacutelicas
Aparte del sustrato energeacutetico la contraccioacuten muscular oacuteptima requiere de la presencia de iones
siendo los maacutes importantes el calcio sodio potasio y cloro Alteraciones en la concentracioacuten de estos
iones o en sus canales ioacutenicos son causa de siacutentomas constituyendo las llamadas ldquocanalopatiacuteasrdquo
Las miopatiacuteas metaboacutelicas se manifiestan por tres siacutendromes cliacutenicos siacutentomas permanentes
(debilidad muscular progresiva) siacutentomas episoacutedicos o de disfuncioacuten muscular intermitente o
siacutendromes en que coexisten ambos tipos de siacutentomas Pueden clasificarse en primarias (Trastornos del
metabolismo del glicoacutegeno del metabolismo de los liacutepidos y mitocondriopatiacuteas y trastornos de canales
ioacutenicos) y secundarias (endocrinas por drogas infecciosas y asociadas a trastornos sisteacutemicos y
enfermedades carenciales)
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL GLICOacuteGENO
Los trastornos del metabolismo del glicoacutegeno son causados por defectos enzimaacuteticos en la
degradacioacuten del glicoacutegeno y su acumulacioacuten en hiacutegado muacutesculo o en forma generalizada seguacuten la
localizacioacuten de la enzima deficiente Las glicogenosis que afectan el muacutesculo se presentan
cliacutenicamente como hipotoniacutea y debilidad muscular o intolerancia al ejercicio con mialgias calambres o
mioglobinuria
Las glicogenosis maacutes frecuentes en la infancia son
1 GLICOGENOSIS TIPO II DEacuteFICIT DE MALTASA ACIDA
33
Es la forma maacutes grave de glicogenosis y su forma claacutesica la enfermedad de Pompe se inicia en el
recieacuten nacido y se manifiesta por severa hipotoniacutea y debilidad muscular generalizada macroglosia
hepatomegalia cardiomegalia masiva compromiso respiratorio e insuficiencia cardiacuteaca que llevan a
fallecimiento antes de los 2 antildeos de edad La biopsia muscular muestra una miopatiacutea vacuolar PAS-
positiva con distorsioacuten del patroacuten miofibrilar normal La herencia es autosoacutemica recesiva y el gen ha
sido localizado en el cromosoma 17q23-q25
2 GLICOGENOSIS TIPO V DEFICIENCIA DE FOSFORILASA
La glicogenosis tipo V o enfermedad de Mc Ardle se manifiesta con calambres desencadenados por el
ejercicio generalmente en edad preescolar La biopsia muestra ausencia de fosforilasa muscular y
exceso de glicoacutegeno con tincioacuten de PAS y microscopiacutea electroacutenica
3 GLICOGENOSIS TIPO VII DEFICIENCIA DE FOSFOFRUCTOKINASA
La cliacutenica es ideacutentica a la enfermedad de Mc Ardle sin embargo hay casos atiacutepicos con debilidad
congeacutenita contracturas retardo mental y opacidades corneales
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LOS LIacutePIDOS
Los defectos en la oxidacioacuten de aacutecidos grasos pueden manifestarse como descompensacioacuten
metaboacutelica aguda con relacioacuten al ayuno compromiso croacutenico en tejidos dependientes de oxidacioacuten de
aacutecidos grasos episodios recurrentes de hipoglicemia hipocetoacutesica o alteraciones en la cantidad de
carnitina total o esterificada
TRASTORNOS DEL SISTEMA DE LA CARNITINA
Los sistemas enzimaacuteticos relacionados a la L-carnitina permiten la transferencia de los aacutecidos grasos
de cadena larga desde el citoplasma a la matriz mitocondrial para su beta-oxidacioacuten
Se pueden dividir en
deficiencias primaria (muscular renal sisteacutemica) y secundaria de carnitina
deficiencia de Carnitina-palmitoyl - transferasa (CPT) I y II
deficiencia de Carnitina-acylcarnitina translocasa
DEFICIENCIA PRIMARIA DE CARNITINA Se produce una disminucioacuten de oxidacioacuten de aacutecidos grasos con
aumento en la formacioacuten de trigliceacuteridos Se presenta en una forma miopaacutetica con hipotoniacutea y
debilidad proximal de inicio entre el primer antildeo y la segunda deacutecada de vida de progresioacuten lenta con
cardiomiopatiacutea e insuficiencia cardiaca congestiva La forma sisteacutemica puede iniciarse en la lactancia
con fatigabilidad voacutemitos dolor abdominal y compromiso pondoestatural Cursa con episodios de
hipoglicemia no cetoacutesica y encefalopatiacutea episoacutedica El muacutesculo presenta depoacutesito de liacutepidos por
acumulacioacuten de trigliceacuteridos Se trata con glucosa intravenosa dieta pobre en grasas L-carnitina y
evitacioacuten de ayuno
DEFICIENCIA DE CARNITINA - PALMITOYLTRANSFERASA II (CPT II )
La deficiencia CPT II es el trastorno del metabolismo lipiacutedico maacutes frecuente en el muacutesculo Existen 2
formas una maacutes comuacuten benigna o muscular claacutesica (de inicio tardiacuteo) y una forma grave infantil con
compromiso hepaacutetico y cardiacuteaco
34
DEFICIENCIA DE CPT I
La deficiencia de CPT I similar a la deficiencia de CPT II en su forma infantil cursa con episodios
caracterizados por encefalopatiacutea hepatomegalia grasa acidosis tubular renal proximal yo distal
hipoglicemia hipocetoacutesica hiperamonemia leve aumento de transaminasas y aacutecidos grasos libres sin
debilidad muscular ni cardiomiopatiacutea
DEFICIENCIA DE CARNITINA ACILCARNITINA TRANSLOCASA (CACT)
Se presenta con convulsiones apnea y bradicardia del recieacuten nacido probablemente desencadenado
por ayuno evolucionando posteriormente con hipotoniacutea debilidad muscular y hepatomegalia
TRASTORNOS MITOCONDRIALES
Las alteraciones del metabolismo mitocondrial afectan especialmente tejidos con alta demanda
energeacutetica manifestaacutendose con siacutentomas de compromiso neuromuscular aislado o multisisteacutemico
(sistema nervioso central cardiacuteaco renal endocrino digestivo visual auditivo etc) en un mismo
individuo o en una misma familia
Existen siacutendromes con compromiso muscular predominante como la deficiencia de citocromo C Oxidasa
(COX) el S de Kearns Sayre y cuadros donde los signos de disfuncioacuten de SNC toman preponderancia
sobre los problemas musculares
Las combinaciones de siacutentomas configuran diversos siacutendromes denominados en base a los siacutentomas maacutes
prominentes y entre ellos destacan
1) Epilepsia Miocloacutenica con Fibras Rojas Rasgadas (MERRF)
Causado generalmente por mutacioacuten A8344G en el ADNmt se presenta a cualquier edad con
epilepsia miocloacutenica ataxia y miopatiacutea con presencia de una alteracioacuten caracteriacutestica en la
biopsia muscular como son las fibras rojas rasgadas (FRR) Se asocia habitualmente a demencia
neuropatiacutea perifeacuterica miopatiacutea atrofia oacuteptica sordera y disfuncioacuten tubular renal
2) MELAS (Encefalomiopatiacutea Mitocondrial con Acidosis Laacutectica y episodios tipo Accidentes
Vasculares Cerebrales) Se caracteriza por episodios tipo accidente cerebrovascular
generalmente en joacutevenes con acidosis laacutectica al menos durante el episodio asociado a veces a
miopatiacutea demencia o ambas En 80 de los casos el anaacutelisis geneacutetico en sangre confirma una
mutacioacuten del nucleoacutetido 3243 del RNA de transferencia con cambio de A por G (MELAS A3243G)
y en el 20 restante otras mutaciones
3) Oftalmoplejia externa progresiva croacutenica (CPEO)
Se caracteriza por ptosis palpebral y oftalmoparesia simeacutetrica de inicio insidioso asociada a
miopatiacutea proximal de curso lento y progresivo La oftalmoparesia es generalmente conjugada
especialmente de mirada vertical aunque puede haber diplopia transitoria
El teacutermino CPEO ndashplusrdquo alude a cuadros que presentan compromiso de otros tejidos aparte
de la musculatura extraocular
4) Siacutendrome de Kearns-Sayre (SKS)
Causado por deleciones del ADNmt se manifiesta por oftalmoplejia externa progresiva
retinopatiacutea pigmentaria de inicio antes de los 20 antildeos compromiso cerebeloso bloqueos de
35
conduccioacuten cardiacuteaca (manifestados por siacutencope paro e insuficiencia cardiaca) e
hiperproteinorraquia (gt100 mgdL) Otras manifestaciones asociadas son retraso puberal talla
baja diabetes mellitus e hipoparatiroidismo En las neuroimaacutegenes pueden encontrarse
hipodensidades o calcificaciones en los ganglios de la base Los defectos de la conduccioacuten son
causa de muerte frecuente por lo que su diagnoacutestico es indicacioacuten de marcapaso
5) Neuropatiacutea Oacuteptica Hereditaria de Leber (LHON)
Puede manifestarse por disminucioacuten o peacuterdida de agudeza visual uni o bilateral de inicio entre los
20 y 30 antildeos en asociacioacuten variable con muacuteltiples otros siacutentomas temblor ataxia compromiso
cordonal posterior corticoespinal yo medular neuropatiacutea perifeacuterica distoniacutea sordera
deformidades esqueleacuteticas y encefalopatiacutea infantil El fenotipo variacutea seguacuten sexo y tipo de
mutacioacuten
5) Neuropatiacutea Ataxiay Retinitis Pigmentosa (NARP)
Se manifiesta por neuropatiacutea sensitiva retinitis pigmentosa ataxia cerebelosa y compromiso de
sistema nervioso central variable con retraso del desarrollo epilepsia yo demencia
6) Sindrome de Wolfram (DIDMOAD)
Manifestado por la asociacioacuten de diabetes insiacutepida diabetes mellitus insulino dependiente
atrofia oacuteptica y sordera
7) Sindrome Mioneurogastrointestinal (MNGIE) o tambieacuten conocido como POLIP por la asociacioacuten
de polineuropatiacutea oftalmoplejia leucoencefalopatiacutea y pseudo obstruccioacuten intestinal con diarreas
croacutenicas recurrentes Se han detectado en estos pacientes deleciones muacuteltiples del ADNmt y en el
anaacutelisis enzimaacutetico defectos del complejo I yo IV de la cadena respiratoria mitocondrial
8) Sindrome de Leigh o Encefalopatiacutea Necrotizante Subaguda
Se presenta en la infancia con regresioacuten del desarrollo psicomotor ataxia oftalmoplejia atrofia
oacuteptica nistagmus distoniacutea piramidalismo y anomaliacuteas respiratorias Se asocia a
hiperintensidades bilaterales de los ganglios basales cerebelo y troncoencefaacutelico en T2 en
resonancia magneacutetica Este cuadro puede ser causado por deficiencias en distintas enzimas y por
alteraciones geneacuteticas tanto en ADN nuclear como mitocondrial
Desde el punto de vista bioquiacutemico se han descrito diferentes manifestaciones asociadas a la deficiencia
de complejos enzimaacuteticos de la cadena respiratoria
1) ALTERACIONES DE LA CADENA RESPIRATORIA
a DEFICIENCIA DE COMPLEJO I puede presentarse mediante tres formas cliacutenicas una de ellas
de inicio neonatal con acidosis laacutectica hipotoniacutea debilidad cardiomiopatiacutea e insuficiencia
cardiopulmonar
b DEFICIENCIA DE COMPLEJO III una de sus formas de presentacioacuten es una encefalomiopatiacutea
con compromiso multisisteacutemico de inicio precoz con acidosis laacutectica e hipotoniacutea severa
generalizada
36
c DEFICIENCIA DE COMPLEJO IV CITOCROMO C OXIDASA (COX) Se manifiesta por hipotoniacutea
grave e insuficiencia respiratoria en periacuteodo de recieacuten nacido o lactancia precoz Se han
descrito formas benigna y fatal La deficiencia de COX se asocia al Siacutendrome de Leigh
2) DELECIONES MULTIPLES DE ADN MITOCONDRIAL (ADNMT)
Es un trastorno de la sentildealizacioacuten intergenoacutemica entre el ADN nuclear y el mitocondrial Se
caracteriza por una oftalmoplejia externa croacutenica progresiva intolerancia al ejercicio debilidad de
musculatura respiratoria y extremidades cataratas sordera endocrinopatiacuteas ataxia y muerte
precoz aunque deleciones parciales son compatibles con un curso maacutes benigno Cursa con
acidosis laacutectica y fibras rojas raiacutedas en la biopsia muscular
TRASTORNOS DE LOS CANALES IOacuteNICOS (CANALOPATIacuteAS)
Son causados por alteraciones en los canales de membranas celulares que regulan el paso de iones
Habitualmente se inician en la infancia aunque algunos tipos especiacuteficos como la Miotoniacutea Congeacutenita
de Thomsen y la Miotoniacutea Respondedora a Acetazolamida pueden ser evidentes en el recieacuten nacido
con blefaroespasmo tras el llanto o estornudo y dificultad para tragar liacutequidos friacuteos El diagnoacutestico se
basa en la presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (EMG) y el estudio de los padres
ya que ambos cuadros son de herencia dominante La Miotoniacutea Congeacutenita de Becker es un cuadro
similar pero de herencia recesiva
El tratamiento se basa en faacutermacos que reducen el aumento de excitabilidad de la membrana De las
muacuteltiples drogas probadas la Mexiletina es la droga de eleccioacuten y la Miotonia respondedora a
acetazolamida responde espectacularmente a eacuteste faacutermaco
PARAMIOTONIA CONGEacuteNITA (Enfermedad de Von Eulenburg)
Se caracteriza por miotoniacutea paradojal que aumenta con el ejercicio continuo Los siacutentomas se
presentan desde el nacimiento aunque las crisis de debilidad aparecen habitualmente cerca de la
adolescencia La electromiografiacutea muestra descargas miotoacutenicas auacuten a temperaturas normales
CONCLUSIONES
Aunque auacuten no existe un tratamiento curativo el conocimiento desarrollado en las uacuteltimas deacutecadas
sobre las enfermedades neuromusculares ha significado mejoras sustanciales en la vida de las
personas afectadas y es la base en la que actualmente se fundamentan practicas cliacutenicas y protocolos
de investigacioacuten que abordan una amplia base de enfoques que prometen terapias mas especificas en
estos cuadros
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Practice Committee of the Child Neurology Society Neurology 2005 6413
14 Pourmand R Metabolic myopathies A Diagnostic Evaluation Neurol Clinic 20001811
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Es la forma maacutes grave de glicogenosis y su forma claacutesica la enfermedad de Pompe se inicia en el
recieacuten nacido y se manifiesta por severa hipotoniacutea y debilidad muscular generalizada macroglosia
hepatomegalia cardiomegalia masiva compromiso respiratorio e insuficiencia cardiacuteaca que llevan a
fallecimiento antes de los 2 antildeos de edad La biopsia muscular muestra una miopatiacutea vacuolar PAS-
positiva con distorsioacuten del patroacuten miofibrilar normal La herencia es autosoacutemica recesiva y el gen ha
sido localizado en el cromosoma 17q23-q25
2 GLICOGENOSIS TIPO V DEFICIENCIA DE FOSFORILASA
La glicogenosis tipo V o enfermedad de Mc Ardle se manifiesta con calambres desencadenados por el
ejercicio generalmente en edad preescolar La biopsia muestra ausencia de fosforilasa muscular y
exceso de glicoacutegeno con tincioacuten de PAS y microscopiacutea electroacutenica
3 GLICOGENOSIS TIPO VII DEFICIENCIA DE FOSFOFRUCTOKINASA
La cliacutenica es ideacutentica a la enfermedad de Mc Ardle sin embargo hay casos atiacutepicos con debilidad
congeacutenita contracturas retardo mental y opacidades corneales
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LOS LIacutePIDOS
Los defectos en la oxidacioacuten de aacutecidos grasos pueden manifestarse como descompensacioacuten
metaboacutelica aguda con relacioacuten al ayuno compromiso croacutenico en tejidos dependientes de oxidacioacuten de
aacutecidos grasos episodios recurrentes de hipoglicemia hipocetoacutesica o alteraciones en la cantidad de
carnitina total o esterificada
TRASTORNOS DEL SISTEMA DE LA CARNITINA
Los sistemas enzimaacuteticos relacionados a la L-carnitina permiten la transferencia de los aacutecidos grasos
de cadena larga desde el citoplasma a la matriz mitocondrial para su beta-oxidacioacuten
Se pueden dividir en
deficiencias primaria (muscular renal sisteacutemica) y secundaria de carnitina
deficiencia de Carnitina-palmitoyl - transferasa (CPT) I y II
deficiencia de Carnitina-acylcarnitina translocasa
DEFICIENCIA PRIMARIA DE CARNITINA Se produce una disminucioacuten de oxidacioacuten de aacutecidos grasos con
aumento en la formacioacuten de trigliceacuteridos Se presenta en una forma miopaacutetica con hipotoniacutea y
debilidad proximal de inicio entre el primer antildeo y la segunda deacutecada de vida de progresioacuten lenta con
cardiomiopatiacutea e insuficiencia cardiaca congestiva La forma sisteacutemica puede iniciarse en la lactancia
con fatigabilidad voacutemitos dolor abdominal y compromiso pondoestatural Cursa con episodios de
hipoglicemia no cetoacutesica y encefalopatiacutea episoacutedica El muacutesculo presenta depoacutesito de liacutepidos por
acumulacioacuten de trigliceacuteridos Se trata con glucosa intravenosa dieta pobre en grasas L-carnitina y
evitacioacuten de ayuno
DEFICIENCIA DE CARNITINA - PALMITOYLTRANSFERASA II (CPT II )
La deficiencia CPT II es el trastorno del metabolismo lipiacutedico maacutes frecuente en el muacutesculo Existen 2
formas una maacutes comuacuten benigna o muscular claacutesica (de inicio tardiacuteo) y una forma grave infantil con
compromiso hepaacutetico y cardiacuteaco
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DEFICIENCIA DE CPT I
La deficiencia de CPT I similar a la deficiencia de CPT II en su forma infantil cursa con episodios
caracterizados por encefalopatiacutea hepatomegalia grasa acidosis tubular renal proximal yo distal
hipoglicemia hipocetoacutesica hiperamonemia leve aumento de transaminasas y aacutecidos grasos libres sin
debilidad muscular ni cardiomiopatiacutea
DEFICIENCIA DE CARNITINA ACILCARNITINA TRANSLOCASA (CACT)
Se presenta con convulsiones apnea y bradicardia del recieacuten nacido probablemente desencadenado
por ayuno evolucionando posteriormente con hipotoniacutea debilidad muscular y hepatomegalia
TRASTORNOS MITOCONDRIALES
Las alteraciones del metabolismo mitocondrial afectan especialmente tejidos con alta demanda
energeacutetica manifestaacutendose con siacutentomas de compromiso neuromuscular aislado o multisisteacutemico
(sistema nervioso central cardiacuteaco renal endocrino digestivo visual auditivo etc) en un mismo
individuo o en una misma familia
Existen siacutendromes con compromiso muscular predominante como la deficiencia de citocromo C Oxidasa
(COX) el S de Kearns Sayre y cuadros donde los signos de disfuncioacuten de SNC toman preponderancia
sobre los problemas musculares
Las combinaciones de siacutentomas configuran diversos siacutendromes denominados en base a los siacutentomas maacutes
prominentes y entre ellos destacan
1) Epilepsia Miocloacutenica con Fibras Rojas Rasgadas (MERRF)
Causado generalmente por mutacioacuten A8344G en el ADNmt se presenta a cualquier edad con
epilepsia miocloacutenica ataxia y miopatiacutea con presencia de una alteracioacuten caracteriacutestica en la
biopsia muscular como son las fibras rojas rasgadas (FRR) Se asocia habitualmente a demencia
neuropatiacutea perifeacuterica miopatiacutea atrofia oacuteptica sordera y disfuncioacuten tubular renal
2) MELAS (Encefalomiopatiacutea Mitocondrial con Acidosis Laacutectica y episodios tipo Accidentes
Vasculares Cerebrales) Se caracteriza por episodios tipo accidente cerebrovascular
generalmente en joacutevenes con acidosis laacutectica al menos durante el episodio asociado a veces a
miopatiacutea demencia o ambas En 80 de los casos el anaacutelisis geneacutetico en sangre confirma una
mutacioacuten del nucleoacutetido 3243 del RNA de transferencia con cambio de A por G (MELAS A3243G)
y en el 20 restante otras mutaciones
3) Oftalmoplejia externa progresiva croacutenica (CPEO)
Se caracteriza por ptosis palpebral y oftalmoparesia simeacutetrica de inicio insidioso asociada a
miopatiacutea proximal de curso lento y progresivo La oftalmoparesia es generalmente conjugada
especialmente de mirada vertical aunque puede haber diplopia transitoria
El teacutermino CPEO ndashplusrdquo alude a cuadros que presentan compromiso de otros tejidos aparte
de la musculatura extraocular
4) Siacutendrome de Kearns-Sayre (SKS)
Causado por deleciones del ADNmt se manifiesta por oftalmoplejia externa progresiva
retinopatiacutea pigmentaria de inicio antes de los 20 antildeos compromiso cerebeloso bloqueos de
35
conduccioacuten cardiacuteaca (manifestados por siacutencope paro e insuficiencia cardiaca) e
hiperproteinorraquia (gt100 mgdL) Otras manifestaciones asociadas son retraso puberal talla
baja diabetes mellitus e hipoparatiroidismo En las neuroimaacutegenes pueden encontrarse
hipodensidades o calcificaciones en los ganglios de la base Los defectos de la conduccioacuten son
causa de muerte frecuente por lo que su diagnoacutestico es indicacioacuten de marcapaso
5) Neuropatiacutea Oacuteptica Hereditaria de Leber (LHON)
Puede manifestarse por disminucioacuten o peacuterdida de agudeza visual uni o bilateral de inicio entre los
20 y 30 antildeos en asociacioacuten variable con muacuteltiples otros siacutentomas temblor ataxia compromiso
cordonal posterior corticoespinal yo medular neuropatiacutea perifeacuterica distoniacutea sordera
deformidades esqueleacuteticas y encefalopatiacutea infantil El fenotipo variacutea seguacuten sexo y tipo de
mutacioacuten
5) Neuropatiacutea Ataxiay Retinitis Pigmentosa (NARP)
Se manifiesta por neuropatiacutea sensitiva retinitis pigmentosa ataxia cerebelosa y compromiso de
sistema nervioso central variable con retraso del desarrollo epilepsia yo demencia
6) Sindrome de Wolfram (DIDMOAD)
Manifestado por la asociacioacuten de diabetes insiacutepida diabetes mellitus insulino dependiente
atrofia oacuteptica y sordera
7) Sindrome Mioneurogastrointestinal (MNGIE) o tambieacuten conocido como POLIP por la asociacioacuten
de polineuropatiacutea oftalmoplejia leucoencefalopatiacutea y pseudo obstruccioacuten intestinal con diarreas
croacutenicas recurrentes Se han detectado en estos pacientes deleciones muacuteltiples del ADNmt y en el
anaacutelisis enzimaacutetico defectos del complejo I yo IV de la cadena respiratoria mitocondrial
8) Sindrome de Leigh o Encefalopatiacutea Necrotizante Subaguda
Se presenta en la infancia con regresioacuten del desarrollo psicomotor ataxia oftalmoplejia atrofia
oacuteptica nistagmus distoniacutea piramidalismo y anomaliacuteas respiratorias Se asocia a
hiperintensidades bilaterales de los ganglios basales cerebelo y troncoencefaacutelico en T2 en
resonancia magneacutetica Este cuadro puede ser causado por deficiencias en distintas enzimas y por
alteraciones geneacuteticas tanto en ADN nuclear como mitocondrial
Desde el punto de vista bioquiacutemico se han descrito diferentes manifestaciones asociadas a la deficiencia
de complejos enzimaacuteticos de la cadena respiratoria
1) ALTERACIONES DE LA CADENA RESPIRATORIA
a DEFICIENCIA DE COMPLEJO I puede presentarse mediante tres formas cliacutenicas una de ellas
de inicio neonatal con acidosis laacutectica hipotoniacutea debilidad cardiomiopatiacutea e insuficiencia
cardiopulmonar
b DEFICIENCIA DE COMPLEJO III una de sus formas de presentacioacuten es una encefalomiopatiacutea
con compromiso multisisteacutemico de inicio precoz con acidosis laacutectica e hipotoniacutea severa
generalizada
36
c DEFICIENCIA DE COMPLEJO IV CITOCROMO C OXIDASA (COX) Se manifiesta por hipotoniacutea
grave e insuficiencia respiratoria en periacuteodo de recieacuten nacido o lactancia precoz Se han
descrito formas benigna y fatal La deficiencia de COX se asocia al Siacutendrome de Leigh
2) DELECIONES MULTIPLES DE ADN MITOCONDRIAL (ADNMT)
Es un trastorno de la sentildealizacioacuten intergenoacutemica entre el ADN nuclear y el mitocondrial Se
caracteriza por una oftalmoplejia externa croacutenica progresiva intolerancia al ejercicio debilidad de
musculatura respiratoria y extremidades cataratas sordera endocrinopatiacuteas ataxia y muerte
precoz aunque deleciones parciales son compatibles con un curso maacutes benigno Cursa con
acidosis laacutectica y fibras rojas raiacutedas en la biopsia muscular
TRASTORNOS DE LOS CANALES IOacuteNICOS (CANALOPATIacuteAS)
Son causados por alteraciones en los canales de membranas celulares que regulan el paso de iones
Habitualmente se inician en la infancia aunque algunos tipos especiacuteficos como la Miotoniacutea Congeacutenita
de Thomsen y la Miotoniacutea Respondedora a Acetazolamida pueden ser evidentes en el recieacuten nacido
con blefaroespasmo tras el llanto o estornudo y dificultad para tragar liacutequidos friacuteos El diagnoacutestico se
basa en la presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (EMG) y el estudio de los padres
ya que ambos cuadros son de herencia dominante La Miotoniacutea Congeacutenita de Becker es un cuadro
similar pero de herencia recesiva
El tratamiento se basa en faacutermacos que reducen el aumento de excitabilidad de la membrana De las
muacuteltiples drogas probadas la Mexiletina es la droga de eleccioacuten y la Miotonia respondedora a
acetazolamida responde espectacularmente a eacuteste faacutermaco
PARAMIOTONIA CONGEacuteNITA (Enfermedad de Von Eulenburg)
Se caracteriza por miotoniacutea paradojal que aumenta con el ejercicio continuo Los siacutentomas se
presentan desde el nacimiento aunque las crisis de debilidad aparecen habitualmente cerca de la
adolescencia La electromiografiacutea muestra descargas miotoacutenicas auacuten a temperaturas normales
CONCLUSIONES
Aunque auacuten no existe un tratamiento curativo el conocimiento desarrollado en las uacuteltimas deacutecadas
sobre las enfermedades neuromusculares ha significado mejoras sustanciales en la vida de las
personas afectadas y es la base en la que actualmente se fundamentan practicas cliacutenicas y protocolos
de investigacioacuten que abordan una amplia base de enfoques que prometen terapias mas especificas en
estos cuadros
REFERENCIAS
1 Agrawal S Peake D Whitehouse WP Management of children with Guillain-Barreacute
syndromeArchDisChild EdPract 2007 92 161-168
2 Andrews PI Autoimmune myasthenia gravis in childhood Semin Neurol 200424101-10
3 Bushby K Muntoni F Bourke JP 107th ENMC international workshop the management of
cardiac involvement in muscular dystrophy and myotonic dystrophy Neuromuscul Disord
2003 13166ndash172
4 Bushby K Lochmuumlller H Lynn S Straub V Interventions for muscular dystrophy molecular
medicines entering the clinic Lancet 2009374 1849-56
37
5 Bushby K Finkel R Birnkrant DJ Case LE Clemens PR Cripe L Kaul A Kinnett K McDonald C
Pandya S Poysky J Shapiro F Tomezsko J Constantin C DMD Care Considerations Working
Group Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy part 1 diagnosis and
pharmacological and psychosocial management Lancet Neurol 2010977-93
6 Bushby K Finkel R Birnkrant DJ Case LE Clemens PR Cripe L Kaul A Kinnett K McDonald C
Pandya S Poysky J Shapiro F Tomezsko J Constantin C DMD Care Considerations Working
Group Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy part 2 implementation
of multidisciplinary care Lancet Neurol 20109177-89 Review Erratum in Lancet Neurol
20109237
7 Connolly AM Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy in childhood Pediatr
Neurol 200124177-182
8 Delanoe C Sebire G Landrieu P Huault G Metral S Acute infammmatory demyelinating
polyradiculopathy in children Clinical and electrodiagnostic studies Ann Neurol 1998 44
350-356
9 Kleinsteuber K Avaria MA ldquoEnfermedades Neuromusculares en Pediatriacuteardquo Rev Ped Elec
2005 2 httpwwwmeduchileclrevistaspediatria_nortevol2num1
10 Koumlller H Kieseier BC Jander S Hartung HP Chronic inflammatory demyelinating
polyneuropathy N Engl J Med 20053521343-56
11 Magantildea JJ Leyva-Garciacutea N Cisneros B Pathogenesis of myotonic dystrophy type 1 Gac Med
Mex 2009145331-7
12 Meriggioli MN Sanders DB Autoimmune myasthenia gravis emerging clinical and biological
heterogeneity Lancet Neurol 20098475-90
13 Moxley RT 3rd Ashwal S Pandya S Connolly A Florence J Mathews K Baumbach LMcDonald
C Sussman M Wade C Practice parameter corticosteroid treatment of Duchenne dystrophy
report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the
Practice Committee of the Child Neurology Society Neurology 2005 6413
14 Pourmand R Metabolic myopathies A Diagnostic Evaluation Neurol Clinic 20001811
15 Reed UC Congenital muscular dystrophy Part II a review of pathogenesis and therapeutic
perspectivesArq Neuropsiquiatr 200967343-62
16 Reilly MM Shy ME Diagnosis and new treatments in genetic neuropathies J Neurol
Neurosurg Psychiatry 2009801304-14
17 Sharma MC Jain D Sarkar C Goebel HHCongenital myopathies--a comprehensive update of
recent advancements Acta Neurol Scand 2009119281-92
18 Turner C Hilton-Jones D The myotonic dystrophies diagnosis and management J Neurol
Neurosurg Psychiatry 201081358-67
34
DEFICIENCIA DE CPT I
La deficiencia de CPT I similar a la deficiencia de CPT II en su forma infantil cursa con episodios
caracterizados por encefalopatiacutea hepatomegalia grasa acidosis tubular renal proximal yo distal
hipoglicemia hipocetoacutesica hiperamonemia leve aumento de transaminasas y aacutecidos grasos libres sin
debilidad muscular ni cardiomiopatiacutea
DEFICIENCIA DE CARNITINA ACILCARNITINA TRANSLOCASA (CACT)
Se presenta con convulsiones apnea y bradicardia del recieacuten nacido probablemente desencadenado
por ayuno evolucionando posteriormente con hipotoniacutea debilidad muscular y hepatomegalia
TRASTORNOS MITOCONDRIALES
Las alteraciones del metabolismo mitocondrial afectan especialmente tejidos con alta demanda
energeacutetica manifestaacutendose con siacutentomas de compromiso neuromuscular aislado o multisisteacutemico
(sistema nervioso central cardiacuteaco renal endocrino digestivo visual auditivo etc) en un mismo
individuo o en una misma familia
Existen siacutendromes con compromiso muscular predominante como la deficiencia de citocromo C Oxidasa
(COX) el S de Kearns Sayre y cuadros donde los signos de disfuncioacuten de SNC toman preponderancia
sobre los problemas musculares
Las combinaciones de siacutentomas configuran diversos siacutendromes denominados en base a los siacutentomas maacutes
prominentes y entre ellos destacan
1) Epilepsia Miocloacutenica con Fibras Rojas Rasgadas (MERRF)
Causado generalmente por mutacioacuten A8344G en el ADNmt se presenta a cualquier edad con
epilepsia miocloacutenica ataxia y miopatiacutea con presencia de una alteracioacuten caracteriacutestica en la
biopsia muscular como son las fibras rojas rasgadas (FRR) Se asocia habitualmente a demencia
neuropatiacutea perifeacuterica miopatiacutea atrofia oacuteptica sordera y disfuncioacuten tubular renal
2) MELAS (Encefalomiopatiacutea Mitocondrial con Acidosis Laacutectica y episodios tipo Accidentes
Vasculares Cerebrales) Se caracteriza por episodios tipo accidente cerebrovascular
generalmente en joacutevenes con acidosis laacutectica al menos durante el episodio asociado a veces a
miopatiacutea demencia o ambas En 80 de los casos el anaacutelisis geneacutetico en sangre confirma una
mutacioacuten del nucleoacutetido 3243 del RNA de transferencia con cambio de A por G (MELAS A3243G)
y en el 20 restante otras mutaciones
3) Oftalmoplejia externa progresiva croacutenica (CPEO)
Se caracteriza por ptosis palpebral y oftalmoparesia simeacutetrica de inicio insidioso asociada a
miopatiacutea proximal de curso lento y progresivo La oftalmoparesia es generalmente conjugada
especialmente de mirada vertical aunque puede haber diplopia transitoria
El teacutermino CPEO ndashplusrdquo alude a cuadros que presentan compromiso de otros tejidos aparte
de la musculatura extraocular
4) Siacutendrome de Kearns-Sayre (SKS)
Causado por deleciones del ADNmt se manifiesta por oftalmoplejia externa progresiva
retinopatiacutea pigmentaria de inicio antes de los 20 antildeos compromiso cerebeloso bloqueos de
35
conduccioacuten cardiacuteaca (manifestados por siacutencope paro e insuficiencia cardiaca) e
hiperproteinorraquia (gt100 mgdL) Otras manifestaciones asociadas son retraso puberal talla
baja diabetes mellitus e hipoparatiroidismo En las neuroimaacutegenes pueden encontrarse
hipodensidades o calcificaciones en los ganglios de la base Los defectos de la conduccioacuten son
causa de muerte frecuente por lo que su diagnoacutestico es indicacioacuten de marcapaso
5) Neuropatiacutea Oacuteptica Hereditaria de Leber (LHON)
Puede manifestarse por disminucioacuten o peacuterdida de agudeza visual uni o bilateral de inicio entre los
20 y 30 antildeos en asociacioacuten variable con muacuteltiples otros siacutentomas temblor ataxia compromiso
cordonal posterior corticoespinal yo medular neuropatiacutea perifeacuterica distoniacutea sordera
deformidades esqueleacuteticas y encefalopatiacutea infantil El fenotipo variacutea seguacuten sexo y tipo de
mutacioacuten
5) Neuropatiacutea Ataxiay Retinitis Pigmentosa (NARP)
Se manifiesta por neuropatiacutea sensitiva retinitis pigmentosa ataxia cerebelosa y compromiso de
sistema nervioso central variable con retraso del desarrollo epilepsia yo demencia
6) Sindrome de Wolfram (DIDMOAD)
Manifestado por la asociacioacuten de diabetes insiacutepida diabetes mellitus insulino dependiente
atrofia oacuteptica y sordera
7) Sindrome Mioneurogastrointestinal (MNGIE) o tambieacuten conocido como POLIP por la asociacioacuten
de polineuropatiacutea oftalmoplejia leucoencefalopatiacutea y pseudo obstruccioacuten intestinal con diarreas
croacutenicas recurrentes Se han detectado en estos pacientes deleciones muacuteltiples del ADNmt y en el
anaacutelisis enzimaacutetico defectos del complejo I yo IV de la cadena respiratoria mitocondrial
8) Sindrome de Leigh o Encefalopatiacutea Necrotizante Subaguda
Se presenta en la infancia con regresioacuten del desarrollo psicomotor ataxia oftalmoplejia atrofia
oacuteptica nistagmus distoniacutea piramidalismo y anomaliacuteas respiratorias Se asocia a
hiperintensidades bilaterales de los ganglios basales cerebelo y troncoencefaacutelico en T2 en
resonancia magneacutetica Este cuadro puede ser causado por deficiencias en distintas enzimas y por
alteraciones geneacuteticas tanto en ADN nuclear como mitocondrial
Desde el punto de vista bioquiacutemico se han descrito diferentes manifestaciones asociadas a la deficiencia
de complejos enzimaacuteticos de la cadena respiratoria
1) ALTERACIONES DE LA CADENA RESPIRATORIA
a DEFICIENCIA DE COMPLEJO I puede presentarse mediante tres formas cliacutenicas una de ellas
de inicio neonatal con acidosis laacutectica hipotoniacutea debilidad cardiomiopatiacutea e insuficiencia
cardiopulmonar
b DEFICIENCIA DE COMPLEJO III una de sus formas de presentacioacuten es una encefalomiopatiacutea
con compromiso multisisteacutemico de inicio precoz con acidosis laacutectica e hipotoniacutea severa
generalizada
36
c DEFICIENCIA DE COMPLEJO IV CITOCROMO C OXIDASA (COX) Se manifiesta por hipotoniacutea
grave e insuficiencia respiratoria en periacuteodo de recieacuten nacido o lactancia precoz Se han
descrito formas benigna y fatal La deficiencia de COX se asocia al Siacutendrome de Leigh
2) DELECIONES MULTIPLES DE ADN MITOCONDRIAL (ADNMT)
Es un trastorno de la sentildealizacioacuten intergenoacutemica entre el ADN nuclear y el mitocondrial Se
caracteriza por una oftalmoplejia externa croacutenica progresiva intolerancia al ejercicio debilidad de
musculatura respiratoria y extremidades cataratas sordera endocrinopatiacuteas ataxia y muerte
precoz aunque deleciones parciales son compatibles con un curso maacutes benigno Cursa con
acidosis laacutectica y fibras rojas raiacutedas en la biopsia muscular
TRASTORNOS DE LOS CANALES IOacuteNICOS (CANALOPATIacuteAS)
Son causados por alteraciones en los canales de membranas celulares que regulan el paso de iones
Habitualmente se inician en la infancia aunque algunos tipos especiacuteficos como la Miotoniacutea Congeacutenita
de Thomsen y la Miotoniacutea Respondedora a Acetazolamida pueden ser evidentes en el recieacuten nacido
con blefaroespasmo tras el llanto o estornudo y dificultad para tragar liacutequidos friacuteos El diagnoacutestico se
basa en la presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (EMG) y el estudio de los padres
ya que ambos cuadros son de herencia dominante La Miotoniacutea Congeacutenita de Becker es un cuadro
similar pero de herencia recesiva
El tratamiento se basa en faacutermacos que reducen el aumento de excitabilidad de la membrana De las
muacuteltiples drogas probadas la Mexiletina es la droga de eleccioacuten y la Miotonia respondedora a
acetazolamida responde espectacularmente a eacuteste faacutermaco
PARAMIOTONIA CONGEacuteNITA (Enfermedad de Von Eulenburg)
Se caracteriza por miotoniacutea paradojal que aumenta con el ejercicio continuo Los siacutentomas se
presentan desde el nacimiento aunque las crisis de debilidad aparecen habitualmente cerca de la
adolescencia La electromiografiacutea muestra descargas miotoacutenicas auacuten a temperaturas normales
CONCLUSIONES
Aunque auacuten no existe un tratamiento curativo el conocimiento desarrollado en las uacuteltimas deacutecadas
sobre las enfermedades neuromusculares ha significado mejoras sustanciales en la vida de las
personas afectadas y es la base en la que actualmente se fundamentan practicas cliacutenicas y protocolos
de investigacioacuten que abordan una amplia base de enfoques que prometen terapias mas especificas en
estos cuadros
REFERENCIAS
1 Agrawal S Peake D Whitehouse WP Management of children with Guillain-Barreacute
syndromeArchDisChild EdPract 2007 92 161-168
2 Andrews PI Autoimmune myasthenia gravis in childhood Semin Neurol 200424101-10
3 Bushby K Muntoni F Bourke JP 107th ENMC international workshop the management of
cardiac involvement in muscular dystrophy and myotonic dystrophy Neuromuscul Disord
2003 13166ndash172
4 Bushby K Lochmuumlller H Lynn S Straub V Interventions for muscular dystrophy molecular
medicines entering the clinic Lancet 2009374 1849-56
37
5 Bushby K Finkel R Birnkrant DJ Case LE Clemens PR Cripe L Kaul A Kinnett K McDonald C
Pandya S Poysky J Shapiro F Tomezsko J Constantin C DMD Care Considerations Working
Group Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy part 1 diagnosis and
pharmacological and psychosocial management Lancet Neurol 2010977-93
6 Bushby K Finkel R Birnkrant DJ Case LE Clemens PR Cripe L Kaul A Kinnett K McDonald C
Pandya S Poysky J Shapiro F Tomezsko J Constantin C DMD Care Considerations Working
Group Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy part 2 implementation
of multidisciplinary care Lancet Neurol 20109177-89 Review Erratum in Lancet Neurol
20109237
7 Connolly AM Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy in childhood Pediatr
Neurol 200124177-182
8 Delanoe C Sebire G Landrieu P Huault G Metral S Acute infammmatory demyelinating
polyradiculopathy in children Clinical and electrodiagnostic studies Ann Neurol 1998 44
350-356
9 Kleinsteuber K Avaria MA ldquoEnfermedades Neuromusculares en Pediatriacuteardquo Rev Ped Elec
2005 2 httpwwwmeduchileclrevistaspediatria_nortevol2num1
10 Koumlller H Kieseier BC Jander S Hartung HP Chronic inflammatory demyelinating
polyneuropathy N Engl J Med 20053521343-56
11 Magantildea JJ Leyva-Garciacutea N Cisneros B Pathogenesis of myotonic dystrophy type 1 Gac Med
Mex 2009145331-7
12 Meriggioli MN Sanders DB Autoimmune myasthenia gravis emerging clinical and biological
heterogeneity Lancet Neurol 20098475-90
13 Moxley RT 3rd Ashwal S Pandya S Connolly A Florence J Mathews K Baumbach LMcDonald
C Sussman M Wade C Practice parameter corticosteroid treatment of Duchenne dystrophy
report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the
Practice Committee of the Child Neurology Society Neurology 2005 6413
14 Pourmand R Metabolic myopathies A Diagnostic Evaluation Neurol Clinic 20001811
15 Reed UC Congenital muscular dystrophy Part II a review of pathogenesis and therapeutic
perspectivesArq Neuropsiquiatr 200967343-62
16 Reilly MM Shy ME Diagnosis and new treatments in genetic neuropathies J Neurol
Neurosurg Psychiatry 2009801304-14
17 Sharma MC Jain D Sarkar C Goebel HHCongenital myopathies--a comprehensive update of
recent advancements Acta Neurol Scand 2009119281-92
18 Turner C Hilton-Jones D The myotonic dystrophies diagnosis and management J Neurol
Neurosurg Psychiatry 201081358-67
35
conduccioacuten cardiacuteaca (manifestados por siacutencope paro e insuficiencia cardiaca) e
hiperproteinorraquia (gt100 mgdL) Otras manifestaciones asociadas son retraso puberal talla
baja diabetes mellitus e hipoparatiroidismo En las neuroimaacutegenes pueden encontrarse
hipodensidades o calcificaciones en los ganglios de la base Los defectos de la conduccioacuten son
causa de muerte frecuente por lo que su diagnoacutestico es indicacioacuten de marcapaso
5) Neuropatiacutea Oacuteptica Hereditaria de Leber (LHON)
Puede manifestarse por disminucioacuten o peacuterdida de agudeza visual uni o bilateral de inicio entre los
20 y 30 antildeos en asociacioacuten variable con muacuteltiples otros siacutentomas temblor ataxia compromiso
cordonal posterior corticoespinal yo medular neuropatiacutea perifeacuterica distoniacutea sordera
deformidades esqueleacuteticas y encefalopatiacutea infantil El fenotipo variacutea seguacuten sexo y tipo de
mutacioacuten
5) Neuropatiacutea Ataxiay Retinitis Pigmentosa (NARP)
Se manifiesta por neuropatiacutea sensitiva retinitis pigmentosa ataxia cerebelosa y compromiso de
sistema nervioso central variable con retraso del desarrollo epilepsia yo demencia
6) Sindrome de Wolfram (DIDMOAD)
Manifestado por la asociacioacuten de diabetes insiacutepida diabetes mellitus insulino dependiente
atrofia oacuteptica y sordera
7) Sindrome Mioneurogastrointestinal (MNGIE) o tambieacuten conocido como POLIP por la asociacioacuten
de polineuropatiacutea oftalmoplejia leucoencefalopatiacutea y pseudo obstruccioacuten intestinal con diarreas
croacutenicas recurrentes Se han detectado en estos pacientes deleciones muacuteltiples del ADNmt y en el
anaacutelisis enzimaacutetico defectos del complejo I yo IV de la cadena respiratoria mitocondrial
8) Sindrome de Leigh o Encefalopatiacutea Necrotizante Subaguda
Se presenta en la infancia con regresioacuten del desarrollo psicomotor ataxia oftalmoplejia atrofia
oacuteptica nistagmus distoniacutea piramidalismo y anomaliacuteas respiratorias Se asocia a
hiperintensidades bilaterales de los ganglios basales cerebelo y troncoencefaacutelico en T2 en
resonancia magneacutetica Este cuadro puede ser causado por deficiencias en distintas enzimas y por
alteraciones geneacuteticas tanto en ADN nuclear como mitocondrial
Desde el punto de vista bioquiacutemico se han descrito diferentes manifestaciones asociadas a la deficiencia
de complejos enzimaacuteticos de la cadena respiratoria
1) ALTERACIONES DE LA CADENA RESPIRATORIA
a DEFICIENCIA DE COMPLEJO I puede presentarse mediante tres formas cliacutenicas una de ellas
de inicio neonatal con acidosis laacutectica hipotoniacutea debilidad cardiomiopatiacutea e insuficiencia
cardiopulmonar
b DEFICIENCIA DE COMPLEJO III una de sus formas de presentacioacuten es una encefalomiopatiacutea
con compromiso multisisteacutemico de inicio precoz con acidosis laacutectica e hipotoniacutea severa
generalizada
36
c DEFICIENCIA DE COMPLEJO IV CITOCROMO C OXIDASA (COX) Se manifiesta por hipotoniacutea
grave e insuficiencia respiratoria en periacuteodo de recieacuten nacido o lactancia precoz Se han
descrito formas benigna y fatal La deficiencia de COX se asocia al Siacutendrome de Leigh
2) DELECIONES MULTIPLES DE ADN MITOCONDRIAL (ADNMT)
Es un trastorno de la sentildealizacioacuten intergenoacutemica entre el ADN nuclear y el mitocondrial Se
caracteriza por una oftalmoplejia externa croacutenica progresiva intolerancia al ejercicio debilidad de
musculatura respiratoria y extremidades cataratas sordera endocrinopatiacuteas ataxia y muerte
precoz aunque deleciones parciales son compatibles con un curso maacutes benigno Cursa con
acidosis laacutectica y fibras rojas raiacutedas en la biopsia muscular
TRASTORNOS DE LOS CANALES IOacuteNICOS (CANALOPATIacuteAS)
Son causados por alteraciones en los canales de membranas celulares que regulan el paso de iones
Habitualmente se inician en la infancia aunque algunos tipos especiacuteficos como la Miotoniacutea Congeacutenita
de Thomsen y la Miotoniacutea Respondedora a Acetazolamida pueden ser evidentes en el recieacuten nacido
con blefaroespasmo tras el llanto o estornudo y dificultad para tragar liacutequidos friacuteos El diagnoacutestico se
basa en la presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (EMG) y el estudio de los padres
ya que ambos cuadros son de herencia dominante La Miotoniacutea Congeacutenita de Becker es un cuadro
similar pero de herencia recesiva
El tratamiento se basa en faacutermacos que reducen el aumento de excitabilidad de la membrana De las
muacuteltiples drogas probadas la Mexiletina es la droga de eleccioacuten y la Miotonia respondedora a
acetazolamida responde espectacularmente a eacuteste faacutermaco
PARAMIOTONIA CONGEacuteNITA (Enfermedad de Von Eulenburg)
Se caracteriza por miotoniacutea paradojal que aumenta con el ejercicio continuo Los siacutentomas se
presentan desde el nacimiento aunque las crisis de debilidad aparecen habitualmente cerca de la
adolescencia La electromiografiacutea muestra descargas miotoacutenicas auacuten a temperaturas normales
CONCLUSIONES
Aunque auacuten no existe un tratamiento curativo el conocimiento desarrollado en las uacuteltimas deacutecadas
sobre las enfermedades neuromusculares ha significado mejoras sustanciales en la vida de las
personas afectadas y es la base en la que actualmente se fundamentan practicas cliacutenicas y protocolos
de investigacioacuten que abordan una amplia base de enfoques que prometen terapias mas especificas en
estos cuadros
REFERENCIAS
1 Agrawal S Peake D Whitehouse WP Management of children with Guillain-Barreacute
syndromeArchDisChild EdPract 2007 92 161-168
2 Andrews PI Autoimmune myasthenia gravis in childhood Semin Neurol 200424101-10
3 Bushby K Muntoni F Bourke JP 107th ENMC international workshop the management of
cardiac involvement in muscular dystrophy and myotonic dystrophy Neuromuscul Disord
2003 13166ndash172
4 Bushby K Lochmuumlller H Lynn S Straub V Interventions for muscular dystrophy molecular
medicines entering the clinic Lancet 2009374 1849-56
37
5 Bushby K Finkel R Birnkrant DJ Case LE Clemens PR Cripe L Kaul A Kinnett K McDonald C
Pandya S Poysky J Shapiro F Tomezsko J Constantin C DMD Care Considerations Working
Group Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy part 1 diagnosis and
pharmacological and psychosocial management Lancet Neurol 2010977-93
6 Bushby K Finkel R Birnkrant DJ Case LE Clemens PR Cripe L Kaul A Kinnett K McDonald C
Pandya S Poysky J Shapiro F Tomezsko J Constantin C DMD Care Considerations Working
Group Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy part 2 implementation
of multidisciplinary care Lancet Neurol 20109177-89 Review Erratum in Lancet Neurol
20109237
7 Connolly AM Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy in childhood Pediatr
Neurol 200124177-182
8 Delanoe C Sebire G Landrieu P Huault G Metral S Acute infammmatory demyelinating
polyradiculopathy in children Clinical and electrodiagnostic studies Ann Neurol 1998 44
350-356
9 Kleinsteuber K Avaria MA ldquoEnfermedades Neuromusculares en Pediatriacuteardquo Rev Ped Elec
2005 2 httpwwwmeduchileclrevistaspediatria_nortevol2num1
10 Koumlller H Kieseier BC Jander S Hartung HP Chronic inflammatory demyelinating
polyneuropathy N Engl J Med 20053521343-56
11 Magantildea JJ Leyva-Garciacutea N Cisneros B Pathogenesis of myotonic dystrophy type 1 Gac Med
Mex 2009145331-7
12 Meriggioli MN Sanders DB Autoimmune myasthenia gravis emerging clinical and biological
heterogeneity Lancet Neurol 20098475-90
13 Moxley RT 3rd Ashwal S Pandya S Connolly A Florence J Mathews K Baumbach LMcDonald
C Sussman M Wade C Practice parameter corticosteroid treatment of Duchenne dystrophy
report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the
Practice Committee of the Child Neurology Society Neurology 2005 6413
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16 Reilly MM Shy ME Diagnosis and new treatments in genetic neuropathies J Neurol
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18 Turner C Hilton-Jones D The myotonic dystrophies diagnosis and management J Neurol
Neurosurg Psychiatry 201081358-67
36
c DEFICIENCIA DE COMPLEJO IV CITOCROMO C OXIDASA (COX) Se manifiesta por hipotoniacutea
grave e insuficiencia respiratoria en periacuteodo de recieacuten nacido o lactancia precoz Se han
descrito formas benigna y fatal La deficiencia de COX se asocia al Siacutendrome de Leigh
2) DELECIONES MULTIPLES DE ADN MITOCONDRIAL (ADNMT)
Es un trastorno de la sentildealizacioacuten intergenoacutemica entre el ADN nuclear y el mitocondrial Se
caracteriza por una oftalmoplejia externa croacutenica progresiva intolerancia al ejercicio debilidad de
musculatura respiratoria y extremidades cataratas sordera endocrinopatiacuteas ataxia y muerte
precoz aunque deleciones parciales son compatibles con un curso maacutes benigno Cursa con
acidosis laacutectica y fibras rojas raiacutedas en la biopsia muscular
TRASTORNOS DE LOS CANALES IOacuteNICOS (CANALOPATIacuteAS)
Son causados por alteraciones en los canales de membranas celulares que regulan el paso de iones
Habitualmente se inician en la infancia aunque algunos tipos especiacuteficos como la Miotoniacutea Congeacutenita
de Thomsen y la Miotoniacutea Respondedora a Acetazolamida pueden ser evidentes en el recieacuten nacido
con blefaroespasmo tras el llanto o estornudo y dificultad para tragar liacutequidos friacuteos El diagnoacutestico se
basa en la presencia de descargas miotoacutenicas en la electromiografiacutea (EMG) y el estudio de los padres
ya que ambos cuadros son de herencia dominante La Miotoniacutea Congeacutenita de Becker es un cuadro
similar pero de herencia recesiva
El tratamiento se basa en faacutermacos que reducen el aumento de excitabilidad de la membrana De las
muacuteltiples drogas probadas la Mexiletina es la droga de eleccioacuten y la Miotonia respondedora a
acetazolamida responde espectacularmente a eacuteste faacutermaco
PARAMIOTONIA CONGEacuteNITA (Enfermedad de Von Eulenburg)
Se caracteriza por miotoniacutea paradojal que aumenta con el ejercicio continuo Los siacutentomas se
presentan desde el nacimiento aunque las crisis de debilidad aparecen habitualmente cerca de la
adolescencia La electromiografiacutea muestra descargas miotoacutenicas auacuten a temperaturas normales
CONCLUSIONES
Aunque auacuten no existe un tratamiento curativo el conocimiento desarrollado en las uacuteltimas deacutecadas
sobre las enfermedades neuromusculares ha significado mejoras sustanciales en la vida de las
personas afectadas y es la base en la que actualmente se fundamentan practicas cliacutenicas y protocolos
de investigacioacuten que abordan una amplia base de enfoques que prometen terapias mas especificas en
estos cuadros
REFERENCIAS
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