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Screening de aneuplodías en ADN fetal en plasma materno

(NIPT: Non-Invasive Prenatal Testing)

Lucas OtañoServicio de Obstetricia

Unidad de Medicina FetalHospital Italiano de Buenos Aires

www.hospitalitaliano.org.ar/obstetricia

Jornada SADIPT 2014Rosario, 11 de octubre de 2014

NIPT Screening de aneuplodías en ADN fetal en plasma materno

Palomaki et al; Genetics in Medicine 2011

- 27 centros internacionales

- Población: alto riesgo de sindrome de Down (edad materna avanzada, antecedentes de Sme de Down, screening ecográfico o bioquímico positivo)

- MPS: plataforma Illumina

- > 9 semanas de EG

- Abril 2009 – Febrero 2011

212 T21

1484 euploides169617 de octubre de 2011

Palomaki et al; Genetics in Medicine 2011

NIPT: ¿Screening o Diagnóstico?

• NIPT es una tecnología emergente que puede proveer un screening altamente efectivo para trisomía 21, 18 y 13. No reemplaza al análisis en vellosidades coriónicas o líquido amniótico. ISPD, Position Statement. Prenatal Diagnosis 2013;33:622-629

• Un mujer con un NIPT positivo debe ser referida para asesoramiento genético y se debe ofrecer una prueba diagnóstica invasiva (vellosidades coriónicas o líquido amniótico). Comittee

Opinion. ACOG & SMFM, Dec 2012

• NIPT no es diagnóstico, por lo tanto se recomienda una prueba confirmatoria (en vellosidades coriónicas o en LA). American College of

Medical Genetics 2013. Policy Statements

Screening aneuploidías

• Tasa de detección: % de afectados que detecta la prueba.

• Tasa de falsos positivos: % de no afectados que tienen una prueba positiva

• LR +: N veces que aumenta el riesgo con la prueba positiva

• LR - : N veces que baja el riesgo con la prueba negativa

• Valor predictivo positivo: Probabilidad de estar afectado con una prueba positiva (Riesgo basal x LR+).

• Valor predictivo negativo: Probabilidad de no estar afectado con una prueba negativa (Riesgo basal x LR-)


Parto

10 sem

UM

20 sem

30 sem

Scan fetal20-24 sem

Triple Test16-20 sem

Combinado 11-14 semEM+TN+

Freeβ-hCG +PAPP-A

Combinado 11-14 sem +EM+TN+HN+DV+VTFreeβ-hCG +PAPP-A


Parto

10 sem

UM

20 sem

30 sem

NIPT9 – 40 sem

Scan fetal20-24 sem

Triple Test16-20 sem

Combinado 11-14 semEM+TN+

Freeβ-hCG +PAPP-A

Combinado 11-14 sem +EM+TN+HN+DV+VTFreeβ-hCG +PAPP-A

95%85%75%

67%

30%

3%5%5%5%5%

0

20

40

60

80

100

EdadMaterna

Triple Test EM + TN EM + TN +Bioq

EM + Bioq +TN + DV + VT

+ HN

%

TD TFP

Tasa de detección: 99,5 % (pierde 1 de cada 200 afectados)

Tasa de falsos + : 0,2 % (1 de cada 500 no-afectados el test es +)

LR + : 500 (n veces que aumenta el riesgocuando el test da + )

LR - : 1/200 (n veces que baja el riesgo cuando el test da negativo)


TN+Bq+HN+DV+VT

TN+Bq

TN

Triple Test

Edad Materna

− LR + ↑ del riesgo↓ del riesgo

x 30

x 17

x 15

x 13

x 6

x 20

x 6

x 4

x 3

x 1,5

TN+Bq+HN+DV+VT

NIPT

TN+Bq

TN

Triple Test

Edad Materna

− LR + ↑ del riesgo↓ del riesgo

x 500

x 30

x 17

x 15

x 13

x 6

x 200

x 20

x 6

x 4

x 3

x 1,5

Screening de aneuploidiasTest positivo

Riesgo basal

CombinadoNT + freeβ + PAPP-A

TD : 90 %TFP : 5 %LR + : 18

1 : 10 2 : 1

1 : 100 1 : 5

1 : 1000 1 : 50


Riesgo basal


TD : 90 %TFP : 5 %LR + : 18

CombinadoNT + freeβ + PAPP-A +

HN + DV + DT

TD : 95 %TFP : 2,5 %

LR + : 38

1 : 10 2 : 1 4 : 1

1 : 100 1 : 5 1 : 2,5

1 : 1000 1 : 50 1 : 25


Riesgo basal


TD : 90 %TFP : 5 %LR + : 18


HN + DV + DT

TD : 95 %TFP : 2,5 %

LR + : 38

NIPT

TD : > 99 %TFP : 0,2 %LR + : 500

1 : 10 2 : 1 4 : 1 50 : 1

1 : 100 1 : 5 1 : 2,5 5 : 1

1 : 1000 1 : 50 1 : 25 1 : 2

1 : 10000 1 : 20


Riesgo basal


TD : 90 %TFP : 5 %LR + : 18


HN + DV + DT

TD : 95 %TFP : 2,5 %

LR + : 38

NIPT

TD : > 99 %TFP : 0,2 %LR + : 500

NIPT

TD : > 99 %TFP : 0,1 %LR + : 1000

1 : 10 2 : 1 4 : 1 50 : 1 100 : 1

1 : 100 1 : 5 1 : 2,5 5 : 1 10 : 1

1 : 1000 1 : 50 1 : 25 1 : 2 1 : 1

1 : 10000 1 : 20 1 : 10


Riesgo basal


TD : 90 %TFP : 5 %LR + : 18


HN + DV + DT

TD : 95 %TFP : 2,5 %

LR + : 38

NIPT

TD : > 99 %TFP : 0,2 %LR + : 500

NIPT

TD : > 99 %TFP : 0,1 %LR + : 1000

1 : 10 2 : 1 4 : 1 50 : 1 100 : 1

1 : 100 1 : 5 1 : 2,5 5 : 1 10 : 1

1 : 1000 1 : 50 1 : 25 1 : 2 1 : 1

1 : 10000 1 : 20 1 : 10

Nro de punciones /1.000 tests

50 25 2 1

Screening de aneuploidiasTest negativo

Riesgo basal


TD : 90 %TFP : 5 %LR - : 1/10


+ HN + DV + DT

TD : 95 %TFP : 2,5 %LR - : 1/20

NIPT

TD : > 99 %TFP : 0,2

LR - : 1/200

NIPT

TD : > 99 %TFP : 0,1 %LR - : 1/200

1 : 10 1 : 100 1 : 200 1 : 2000 1 : 2000

1 : 100 1 : 1000 1 : 2.000 1 : 20.000 1 : 20.000

1 : 1000 1 : 10.000 1 : 20.000 1 : 200.000 1 : 200.000

1 : 10000 1 : 2.000.000 1 : 2.000.000


¿Funciona en población general?

Información pretest debe incluir:1. Breve explicación de los objetivos del NIPT.

2. Ventajas del NIPT sobre otras técnicas de screening:

– La tasa de detección de aneuploidías parece ser más alta.

– Tiene un alto valor predictivo negativo para Down (importante para pacientesque quieren evitar los riesgos de estudios invasivos).

– NIPT tiene una tasa de falsos positivos más baja (menor necesidad de procedimientos invasivos).

– La evaluación de riesgos depende menos de la edad gestacional.

3. Importancia de una evaluación y confirmación si el NIPT resulta positivo

4. Limitaciones del NIPT.


Información pretest

American College of Medical Genetics 2013. Policy Statements

¡Similar que un screening 11-14 positivo!


Asesoramiento post-test positivo


Comentarios finales

• NIPT, junto con microarrays, cambian el paradigma del diagnóstico prenatal.

• NIPT es el screening de aneuploidías más efectivo.

• ¡Ojo! La industria lidera la introducción a la práctica clínica.

• Todavía muy caro.

• Esencial: asesoramiento pretest

• MUY Esencial: evaluación (confirmación) y asesoramiento de los resultados positivos.

Screening de aneuplodías en ADN fetal en plasma materno

(NIPT: Non-Invasive Prenatal Testing)

Lucas OtañoServicio de Obstetricia

Unidad de Medicina FetalHospital Italiano de Buenos Aires

www.hospitalitaliano.org.ar/obstetricia

MPS Shotgun

MPS Shotgun

TARGETED SNP

ALTO o BAJO RIESGO

ANEUPLOIDÍA DETECTADA,

SOSPECHADA, NO DETECTADA

FORTERIESGO

INDIVIDUAL

NATUSRIESGO

INDIVIDUAL

1997 Denis LoADN fetal libre en sangre materna

Gentileza Dra. Laura Igarzábal

ISPD 2002, Buenos Aires

Diagnóstico prenatal no invasivoDiagnóstico prenatal no invasivo

Sesarini y col. Arch Argent Pediatr 2009 ;107:405Sesarini y col. Arch Argent Pediatr 2009 ;107:405


• No debe ser considerado como test diagnóstico , sólo test de “screening avanzado”

• FALTA EVIDENCIA : eficacia en poblaciones de bajo riesgo, utilidad del test en poblaciones minoritarias como embarazo múltiple y FIV, costo efectividad, estimación del riesgo utilizado en conjunto con otros test de screening

• En casos individuales puede ser aplicado en mujeres de alto riesgo (incluidas dentro de esta categoría por otros métodos de screening)


• Ofrecer DPNI implica realizar asesoramiento genético �

• Únicamente es útil para detección de Sindrome de Down

• NO detecta todos los casos de Sindrome de Down

• Falsos positivos � test invasivo

• Ansiedad ante resultados positivos, hay que realizar diagnóstico invasivo y esperar ese resultado.

TEST PRENATAL NO INVASIVO de ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS

2010 – 2012 Múltiples ensayos clínicos de MPS demuestran excelente SENSIBILIDAD y ESPECIFICIDAD para T21. T18 y T13

17 de Octubre 2012 MPS para ANEUPLOIDÍA clínicamente disponible

2011 Octubre 2012 Febrero

2012 Marzo

2012 Marzo

2012 Diciembre


†This Statement replaces the January 2011 Statement (Prenatal Diagnosis 2011;31:519–522) and the Rapid Response Statement (Prenatal Diagnosis 2012;32:1–2).

Prenatal Diagnosis 2013, 33, 622–629


T21 T18 T13 Fracaso

Sensibilidad o TD / Especificidad / TFP

Chiu RBMJ 2011

100 % / 2 %

Ehrich MAJOG 2011 100 % / 0,3 %

Bianchi DMELISSA StudyObstet Gynecol 2012

100 % / 0 % 97,2 % / 0 % 78,6 % / 0 %2,8 %

(14/532)

Norton MNICE Study AJOG 2012 100% / 0.03% 97.4% / 0.07 %

0.03% - 0.07%(1/2888 – 2/2888)

Palomaki GGenet Med 2011

99,1 % / 0,1 % 100 % / 0,3 % 91,7 % / 0,9 %0,9 %

(17/1988)

Total 99,6 % / 0,14 % 98 % / 0,14 %


• Edad Materna

• Triple test (EM + AFP + β-hCG + uE3) 16-20 sem

• Screening combinado 11 – 14 sem (EM + TN + free β-hCG + PAPP-A)

• Screening combinado 11 – 14 sem «especializado» (EM + TN + Hueso Nasal + Ductus venoso + Dopplertricuspídeo + free β-hCG + PAPP-A)

NIPT: Indicaciones

• Screening con NIPT en mujeres de alto riesgo. Consideraciones económicas locales, acceso a ecografía, a diagnóstico invasivo y a asesoramiento deberían ser considerados cuando se aplica a otros grupos de mujeres ISPD, Position Statement. Prenatal Diagnosis 2013;33:622-629

• NIPT tiene un potencial enorme como screening de aneuploidías. NIPT debe ser resultado de una elección informada de la embarazada luego de un asesoramiento NIPT no debería ser ofrecido a mujeres de bajo riesgo o con embarazos múltiples por evidencias insuficientes. Un resultado negativo no asegura un feto no afectado. Un resultado positivo debe recibir asesoramiento genético y confirmación diagnóstico por cariotipo fetal Comittee Opinion. ACOG & SMFM, Dec 2012

Tasa de detección: 99,5 %

Tasa de falsos + : 0,2 %

Sin resultados : 2,9 %

LR + : 500

LR - : 0,005 o 1/200

Prenatal Diagnosis 2013;33:622-629


• 289 embarazadas, 32,3 años, 13 semanas, screening combinado y NIPT.

• Screening combinado 4,5 % de pruebas positivas (12 pacientes).

• NIPT: todos las pruebas resultaron negativas. Todos los RN fueron euploides.



Screening combinado NIPT

Distribución de riesgos

TFP 4,5 %TFP 0,0 %

• 1741 embarazadas menores de 35 años con NIPT.

• 3,8 % de fracaso





NIPT a las 10 semanas y screening combinado a las 12 semanas



TFP: 3,4 %

TFP: 0,1 %

Cuántas anomalías cromosómicas se pierden haciendoun test de ADN fetal en sangre materna en lugar del

cariotipo fetal?Igarzabal L, Aiello H, Petracchi F, Otano L, Gadow E


Comentarios finales


Comentarios finales

• La industria tuvo la libertad (falta de control) para generar la demanda a través de un marketing agresivo.

• NIPT está entrando demasiado rápidamente en la práctica clínica por delante de las evidencias.

• Por ahora, como muchas innovaciones médicas, queda librado al médico manejar la presión de la difusión del NIPT más allá de los límites de la evidencia disponible.


Screening Tasa de detección

Tasa de Falsospositivos

EdadMaterna 31 % 5 %

Triple test (16-20 sem)

66 % 5 %

Combinado(11-14 sem)

90 % 5 %

Combinado especializado(11-14 sem)

95 % 2,5 %

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