inmunodeficiencia primaria manifestaciones dermatologicas

INMUNODEFICIENCIA PRIMARIASindromes asociados con dermatitis

Eczematosas

RODRIGO MARIN MATEUSResidente Medicina InternaUNIVERSIDAD DEL VALLE

“Salió Satán en la presencia de Yahvé e

hirió a Job con una llaga incurable de la punta de

los pies hasta la coronilla de la cabeza”

Libro de Job 2: 7

Immunol Allergy Clin N Am 2008;28:277-91

J Am Acad Dermatol Volume 73,number 3Septiembre 2015

Introducción

Dermatitis eczematosa hallazgo común en varias de inmunodeficiencias primarias.Es importante sospecharlo para poder hacer un diagnóstico temprano.

J Clin Immunol (2013) 33:1078–1087

Definiciones1- Inmunodeficiencia combinada de células B y células T.

2- Sx bien definidos con inmunodeficiencia

3- Deficiencia predominantemente de anticuerpos

4- Enfermedades con disregulación inmune

5- Defectos congénitos del número de fagocitos, su función o ambos.

6- Defectos de la inmunidad innata

7- Desórdenes anti-inflamatorios

8- Deficiencias de complemento

J Clin Immunol (2013) 33: 1078–1087

J Clin Immunol (2013) 33: 1078–1087

Antecedentes históricos

1966, Davis et al.

Sx de Job

1971, Buckley et al.

Sx de Buckley

1974Sindromes Hiper IgE (SHIGE)

Rev Chil Pediatr 2014; 85 (3): 328-336

CLASIFICACION SHIGE

• Sindrome de Job o Buckley (Mutación STAT3)

Sindrome Hiper IgE Autosómico Dominante

• Mutación en TYK2• Mutación en DOCK8• Mutación en PGM3• IPEX• Mutación en MST1 (STK4)

Sindrome Hiper IgE Autosómico

Recesivo

J Am Acad Dermatol Volume 2015: 73 (3), 355-64

CLASIFICACION SHIGE

Mutación TYK2

Mutación DOCK8

Mutación PGM3

IPEX

Mutación MST1

Sx Winstock - Aldrich(WAS)

Sindrome Hiper IgE Autosómico

Recesivo

J Am Acad Dermatol Volume 2015: 73 (3), 355-64

N Engl J Med 2004;351:1548-63.

Sindrome Hiper IgEAutosomico Dominante

CARACTERISTICAS• Dermatitis de inicio temprano• Abscesos fríos e infecciones

pulmonares• Enfermedad multisistémica con

anormalidades esqueléticas y del tejido conectivo

Sindrome Hiper IgEAutosomico Dominante

En 2007, se realiza la identificación de la alteración molecular, relacionado a la mutacion del transductor y activador de la transcripcion 3 (STAT3).

Mutación del gen del STAT3

STAT3 Mutations• STAT3 está situado en el cromosoma humano 17q21.

• Ubicuamente expresadas y no limitadas a las células inmunes.

• Mala transcripción y delecciones. Se observa expresión normal STAT3 y llega al núcleo, pero las funciones efectoras son anormales.

• Las mutaciones se encuentran predominantemente en el SH2 transactivation y las regiones de unión de ADN.

• No hay correlaciones claras entre el fenotipo y la región afectada de STAT3.

Heimall J, Freeman AF, Holland SM. Clin Rev Allerg Immunol 2010;38:32-8.

Sindrome Hiper IgEAutosomico DominanteMutación del gen del STAT3

N Engl J Med 2007;357:1608-19.

N En

gl J

Med

200

7; 3

57: 1

655-

8

N En

gl J

Med

201

1; 3

65: 5

4-61

Mutación STAT3

Clin

Rev

Alle

rg Im

mun

ol 2

010;

38:3

2-8

Diferenciacion Th17Células Th17 • Defensa contra hongos y

bacterias extracelulares• Rol en reclutamiento y

activación de los neutrofilos

• Expresión de péptidos Antimicrobianos

Clinic Rev Allerg Immunol 2010;38:32–8.

Afzali et al., 2007 Clin. Exp. Immunol.

Respuesta immune regulada por Th17

Th17

Diferenciacion Th17

Mutación del STAT3

FUNCIONES STAT3- Diferenciación de células TH17.

- Producción citoquinas proinflamatorias y mantenimiento de células de memoria

- Diferenciación de células BJ Am Acad Dermatol Volume 2015: 73 (3), 355-64

Síndrome Hiper IgEMutación del STAT3

Como su nombre lo indica hay elevación en niveles séricos IgE > 2000 (97%) y eosinofilia (93%).

Los niveles de IgE pueden llegar incluso a niveles normales en la adultez.

Sindrome Hiper IgEMutación del STAT3

- Rash del recien nacido - Pústulas - Eczema - Neumonía recurrente - Neumatoceles - Candiasis mucocutánea - Elevación IgE > 2000 - Eosinofilia - Incremento de incidencia de linfoma

Características Inmunológicas

Características NO Inmunológicas- Características faciales

- Retención de dentición decidua - Fracturas con trauma mínimo - Escoliosis - Hiperextensibilidad - Hiperintensidades focales cerebrales - Malformación de Chiari 1 - Craneosinostosis - Aneurismas arterialesFreeman AF, Holland SM. Immunol Allergy Clin N Am 2008;28:277-

91.


Chamlin SL, et al. J Pediatr 2002;141:572-5.Eberting CLD, et al. Arch Dermatol. 2004;140:1119-25

Olaiwan A, et al. J Am Acad Dermatol 10.1016/j.jaad.2010.09.714.

J Am Acad Dermatol Volume 73,number 3 Septiembre 2015



Diagnostico Diferencial: • Foliculitis pustulosa eosinófilica • Eritema tóxico del recién nacido • Pustulosis cefálica neonatal


El rash frecuentemente cambia a morfología eczematosa dentro del primer año de vida

Dermatitis crónica → S.aureus

Control del S. aureus: A/B sistémico y antiséptico tópico

Cómo se hace?

S. aureus principal patógeno produciendo:1. Abscesos cutáneos frios recurrentes2. Infeccion sinopulmoar

Infeccion pulmonar → Absceso → Neumatocele

Candidiasis mucocutánea: 83% requiere terapia antifungica profiláctica a largo plazo


Freeman AF, Holland SM. Immunol Allergy Clin N Am 2008;28:277-91.



Manifestaciones semiológicas:

Alteraciones craneofaciales, musculoesqueleticas y anormalidades vasculares que ayudan a distinguir clínicamente de otras Sx hiper IgE


N Engl J Med 1999;340:692-702


Immunol Allergy Clin N Am 2008;28:277-91


ANORMALIDADES VASCULARES:Infartos lacunares cerebralesAneurismas coronariosTortuosidad coronariaAumento riesgo de malignidad (LNH)

Expectativa de vida entre 5ª y 6ª década de vida. La muerte comúnmente sobreviene por infección.


• Cuidados dermatológicos (cremas, humectación, antisépticos, etc)

• Contraindicación de vacunación BCG• Drenaje de abscesos• Medidas para osteopenia (dieta, Vitamina

D, calcio, bifosfonatos, etc)• Profilaxis antibacteriana con TMS• Profilaxis antimicótica con fluconazol /

itraconazol• Suplementacion con Ig EV (si deficinecia

de A)• Cuidados neumológicos

Deficiencia DOCK8CARACTERISTICAS:• Autosomico recesivo• Elevacion de la IgE y multiples

alergias• Dermatitis eczematosa• Infecciones severas por HPV,

molusco contagioso y herpes virus.

N Engl J Med 2009;361:2046-55

• 11 pacientes de 8 familias (3 familias fueron consanguineas), Edad: 6-21 años.

• Delecciones homocigoticas o con componente heterocigoto y mutaciones puntuales en los genes que codifican la proteina dedicada a la citocinesis 8 (DOCK8).

11/11 (100%) Dermatitis atópica. 9/11 (82%) Severa y extensa de alimentos o alergias

ambientales, incluyendo anafilaxia. 6/11 (55%) Asma o enfermedad reactiva de las vías

respiratorias. 2/11 (18%)Esofagitis eosinófila. 2/11 (18%)Erupción en el nacimiento. 11/11 (100%) Infecciones respiratorias recurrentes. 9/11 (82%)Neumonia recurrente o bronquitis. 7/11 (64%) Sinusitis recurrente. 2/11 (18%) Mastoiditis. 2/11 (18%) Bronquiectasias con colonizacion: P jiroveci, S

pneumoniae, H influenzae, adenovirus, RSV.

N Engl J Med 2009;361:2046-55

Inmunodeficiencia combinada asociada a la mutación DOCK8

Deficiencia DOCK8PRESENTACION:Elevación niveles sericos de IgE asociado a eosinofiliaCompromiso de piel: Dermatitis

InfeccionesInfecciones sino-pulmonares

Herpes virus y molusco contagioso diseminado que puede ser desfigurante y resistente al tratamiento

estándarInfecciones por s. aureus


Deficiencia DOCK8

Deficiencia DOCK8

N Engl J Med 2009;361:2046-55


Deficiencia DOCK8

Deficiencia DOCK8

N Engl J Med 2009;361:2046-55

Deficiencia DOCK8Se ha usado INFα para tratar las infecciones mucocutáneas con mejoría en infección por HPV y en algunos casos con herpes virus.Los pacientes tienen alto riesgo de CA de celulas escamosas en los sitios de infeccion por HPV y linfoma de celulas T

Deficiencia DOCK8PATOGENIA• Deficit DOCK8 se ha asociado a

alteración en desarrollo y supervivencia de células NK.

• ↓ conteo CD4+ y CD8+ y disminuyen aún mas con la edad.

• Células dendríticas plasmocitoides muy ↓

Deficiencia DOCK8PATOGENIA• Hay ↑ riesgo de infección sino-

pulmonary y disminucion importante de las Células B.

• Los niveles sericos de IgG pueden estar normales, pero la producción especifica de Ac está reducida.

Deficiencia DOCK8

Deficiencia DOCK8MANIFESTACIONES DERMATOLOGICASSe presenta con variable grado de severidadMeses despues del nacimiento → Dermatitis atópica clásica en distribución y apariencia.

Asociación a muchas alergias alimentarias y asma.

Deficiencia DOCK8El tratamiento de la dermatitis atópica es difícil por las infecciones virales y bacterianas concurrentes que pueden empeorar con el uso de corticosteroides.

Superinfección frecuete S. aureus: Medidas antisépticas baños con Hipoclorito de sodio diluido y A/B sistémicos.

Deficiencia DOCK8

Dado el riesgo de malignidad ( CA células escamosas y Linfoma) y la reducida expectative de vida → TMO

Infecciones virales y dermatitis muestran mejoría dramática a los 6 meses post trasplante.

Deficiencia de Fosfoglucomutasa 3 (PGM3)

PMG3 es una proteína que cataliza conversión e N-acetil glucosamina 6 fosfato (GlnNac-6-P) a GlnNac-1-P en la síntesis de uridina difosfato GlnNac.Paso critico en glucosilacion que afecta un rango amplio de proteínas.


Clinicamente similar DOCK8 pero se asocia a asma y otros tipos de alergias.Aumenta suceptibilidad a infecciones.Vasculitis leucocitoclastica.


Otras características clínicas:- Bajo IQ - Ataxia - Disartria - Mioclonias - Sordera neurosensorial - Anormalidades EEGHipomielinizacion en RMNMx hematológicas: citopenias

Disregulación inmune poliendocrina y enteropatía ligada al “X” (IPEX)

I mmune disregulation

P olyendocrinopathy

E nteropathy

X -linked

CLAVES DIAGNOSTICAS:• Recesivo ligado al X• Dermatitis de inicio temprano• Enfermedad autoinmune

multiorgánica causada por la perdida de tolerancia periférica


Autosomico recesivo ligado al XMutación en FOXP3Disminución o ausencia de Linfocitos T reguladores (Treg) y enfermedad autoinmune multiorgánica.Hombres: Enteropatia autoinmnume en la infancia que puede comprometer la vida


Pueden desarrollar DM y enfermedad tiroidea temprana.Manifestaciones clínicas:• Diabetes • Tiroiditis• Citopenias• Hepatitis • Nefritis


MANIFESTACIONES CUTÁNEAS• Dermatitis psoriasiforme• Eritrodermia• Urticaria• Pengifoide nodular• Queilitis• Onicodistrofia• Alopecia universal


HALLAZGOS:

• Elevacion de IgE• Eosinofilia• Infecciones 2rias a uso de fármacos

inmunosupresores y a daño de la barrera de la piel

Enfermedad severa → Mortalidad en infancia temprana


Lactante de 4 meses con diarrea crónica, lesiones cutáneas tipo dermatitis atópica,

IgE>2500, trombocitopenia

Arch Dermatol. 2004;140(4):466-472

TRATAMIENTOS:Manejo especifico de acuerdo a afectación organica especifica

Trasplante de células hematopoyéticas alogenicas


Deficiencia Mamalian esterile 20-like kinasa 1 (MST1)

- Serina-Treonina quinasa (STK4) -

Trastorno Autosómico RecesivoInfecciones bacterianas virales y candidiasis mucocutáneaAnormalidades estructurales cardiacas y enfermedad valvular.Dermatosis eczematosa pero no ha sido bien tipificada.ANAs – ANCAs – Ac Anticardiolipina.

ABORDAJE

Abordaje:Niveles de InmunoglobulinaScore SHIGECuantificacion de LT Th17+ y Treg (FOX3) por citometria de flujo

Dx definitivo: Dx genético

Secuenciacion de exoma humano(Whole Genome Exone Squencing)U$ 8000

Abordaje:Cuando usar inmunoglobulina EV ??

Evaluar trastorno de la respuesta inmune humoral antipolisacaridos.

Respuesta de Acs > 70% ok

<70% Ig EV Dosis: 400mg/kg/mes

GRACIAS!!!

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