“AÑO DE LA PROMOCIÓN DE LA

INDUSTRIA RESPONSABLE Y

DEL COMPROMISO CLIMÁTICO”

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD ESCUELA PROFESIONAL DE FARMACIA Y

BIOQUÍMICA

EVALUACIÓN DE LA BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA

COMO BASE PARA LA EXENCIÓN DE PRUEBAS DE CONTROL DE

CALIDAD DE MEDICAMENTO

DOCENTE : Q.F. ESCAJADILLO BELLO HERMES.

ASIGNATURA :

BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA

ESTUDIANTES :

AGUILAR AGUILAR IRVIN

ASCATE POLO JENNY YURY

GARCIA NUÑUVERO YURY

MUÑOS CHAMAYA OLGA

QUISPE SANCHEZ MELVIA

ZAVALETA DAVIS SHARON

TRUJILLLO-2014

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1

3

Pág. N°

I. INTRODUCCION 04

1.1.- Justificación. 06

1.2.- Marco teórico. 06

1.2.1. Definiciones de Biodisponibilidad y Bioequivalencia. 07

1.2.2. Importancia de los estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia en el control de

calidad de medicamentos. 08

1.2.3. Clasificación Biofarmacéutica de medicamentos. 08

1.2.4. Necesidad de estudios de Bioequivalencia para asegurar la intercambiabilidad de los

productos “de marca” por productos “genéricos”. 09

1.2.5. Pruebas Biofarmacéuticas para evaluar la biodisponibilidad de medicamentos según la

USP. 09

1.2.6. Medicamentos genéricos del Petitorio Nacional que necesariamente deben demostrar ensayos

positivos de bioequivalencia. Clasificación según el SCB. Listado

10

1.2.7. Medicamentos genéricos del Petitorio Nacional que por las características fisicoquímicas de sus

PA (tipo I) están exonerados de presentar ensayos de bioequivalencias y solo ensayos fisicoquímicos.

Listado 11

1.3 Objetivos.

1.3.1. Determinar la proporción de los medicamentos del petitorio nacional de acuerdo a la

clasificación biofarmacéutica. 12

1.3.2. Evaluar los requisitos que deben cumplir las formas farmacéuticas de los medicamentos de los

tipos II, III y IV, para garantizar su biodisponibilidad según la USP. 13

4

I. INTRODUCCIÓN.

Dos medicamentos son bioequivalentes si ambos alcanzan la circulación sistémica de modo

similar, logrando las mismas concentraciones en la sangre, es decir que son igualmente

biodisponibles y en consecuencia su eficacia y seguridad son las mismas. Un estudio de

bioequivalencia es un ensayo clínico en voluntarios sanos, a los que se administra el

medicamento genérico o el innovador de referencia, en ayunas, separados por un periodo de

lavado de más de 3 veces el tiempo de vida media. (1).

Durante el estudio se toman muestras seriadas de sangre para construir una curva

tiempo-concentración plasmática del principio activo, si ambas curvas se superponen existirá

bioequivalencia. Esta metodología ha sido ampliamente utilizada en los países desarrollados

como Estados Unidos, Canadá, Japón, y en la Unión Europea (4), siendo recomendada por

la OMS (1).

Los estudios de bioequivalencia permiten afirmar que un medicamento genérico es

intercambiable con el producto innovador .El innovador es aquel que salió primero al

mercado y que recibió la autorización de comercialización por la demostración de eficacia y

seguridad en base a ensayos clínicos. Al otorgar una patente a un medicamento innovador se

le permite una exclusividad en el mercado por 20 años. Cuando la patente ha expirado,

diversas compañías que elaboran productos genéricos pueden empezar a producir

medicamentos con el mismo principio activo, a este tipo de medicamento se conoce como

medicamento de múltiples fuentes (genérico o llamados también “similares”). (1).

Pero hay situaciones en la cuales no se exige formalmente la bioequivalencia; esto se da por

ejemplo si la aplicación es por vía intravenosa, ya que al no haber disolución ni absorción, la

biodisponibilidad es la misma; en esta circunstancia el medicamento genérico se comporta

de modo similar al innovador. Se reconoce que no se debe exigir pruebas de bioequivalencia,

cuando se traten de soluciones acuosas de uso parenteral, soluciones orales exentas de

excipientes conocidos que modifiquen los parámetros farmacocinéticos, gases inhalatorios,

medicamentos tópicos de uso no sistémico y cuya absorción no represente riesgo,

medicamentos para inhalación en solución acuosa, y medicamentos para inhalación en

5

suspensión y cuyo tamaño de partícula sea demostradamente igual al del innovador. Esto

significa que estos tipos de medicamentos no requieren de pruebas de bioequivalencia. (1).

El conocimiento de las características de la disolución acuosa y de la absorción intestinal de

los fármacos que tienen forma farmacéutica sólida oral de liberación

inmediata, se utiliza como base para un Sistema de Clasificación Biofarmaceutica , que

permite agrupar a los principios activos en 4 clases: la Clase I de alta solubilidad y alta

permeabilidad, la Clase II de baja solubilidad y altapermeabilidad, la Clase III de alta

solubilidad y baja permeabilidad, y la Clase IV de baja solubilidad y baja permeabilidad. A

partir de ésta clasificación, se establece que en algunos medicamentos, la bioequivalencia

convencional, pueda ser remplazada por la bioequivalencia in vitro, permitiendo una

exención de la necesidad de bioequivalencia in vivo, que requiere realizarse en humanos. (1).

Los estudios de bioequivalencia in vitro están constituidos por estudios comparativos de

perfiles de disolución, en donde se determina la cantidad o porcentaje del principio activo

disuelto en función del tiempo bajo condiciones controladas y validadas. Para productos

farmacéuticos altamente solubles, y altamente permeables, la bioequivalencia in vitro

(estudios de disolución) es apropiada y considerada como criterio necesario y suficiente para

comparar el medicamento innovador y el de fuentes múltiples. El uso de estas técnicas ha

permitido no exigir bioequivalencia in vivo para un número importante de medicamentos. (1)

El 27 de febrero de 1985 en Estados Unidos de Norteamérica se venció la patente de

Valium®, que era el medicamento innovador, el propietario de la patente, Hoffmann-La

Roche; dos semanas antes presentó un pedido para no admitir productos genéricos, ya que

según su opinión los métodos utilizados no garantizaban la equivalencia. Sin embargo, el

pedido fue desestimado y para setiembre de ese año, la FDA había concedido 3

autorizaciones para genéricos. Para las tabletas de diazepam al inicio se realizaba

bioequivalencia in vivo. Sin embargo, ahora, la FDA considera tributario de bioequivalencia

in vitro. En el fascículo anterior de la Revista Médica Herediana se publicó un artículo sobre

bioequivalencia de tabletas de Diazepam de 10 mg, el resultado muestra que el genérico que

se compró en la farmacia del MINSA es similar al innovador, mas no el que se compró en

6

una botica particular. El estudio muestra la necesidad de contar con los estudios de

bioequivalencia, como sostén de la intercambiabilidad de estos medicamentos.

La implementación de esta exigencia para la obtención de la autorización sanitaria para la

venta, no estaba contemplada en la legislación anterior; sin embargo, con la aprobación de la

Ley 29459 Ley de los productos farmacéuticos, dispositivos médicos y productos sanitarios

y la nueva reglamentación, gradualmente se implementará, teniendo en cuenta el Riesgo

sanitario de los medicamentos según la propuesta en la directiva de equivalencia terapéutica

de la Dirección General de Medicamentos Insumos y Drogas. (2).

1.1JUSTIFICACIÓN

Los medicamentos, ya sean innovadores o genéricos (hoy denominados de fuentes múltiples

o multifuentes), deben ser eficaces, de calidad y seguros. Garantizar la calidad de los

medicamentos implica un sistema integral, continuo y sostenible de inspección, vigilancia y

control.

Sería inapropiado expresar que solo con bioequivalencia se está garantizando la calidad de

los medicamentos. Sin embargo, existe controversia internacional sobre una supuesta calidad

diferencial entre los medicamentos genéricos e innovadores, y de esta manera hay quienes

sostienen que deben exigirse pruebas de bioequivalencia a todos los productos genéricos para

garantizar su calidad, olvidando que antes que pruebas de bioequivalencia, debe exigirse a

los fabricantes contar con un sistema integral de calidad y que no todos los medicamentos

genéricos necesitan pruebas de bioequivalencia.

7

1.2 Marco Teórico

1.2.1. DEFINICION:

BIODISPONIBILIDAD:

La BD es una cualidad de la forma farmacéutica que en términos absolutos implica la

medición de la velocidad y de la cantidad total (extensión) del principio activo que se absorbe

para llegar a la circulación general a partir de la forma farmacéutica administrada. Se expresa

en porcentaje (%) y se calcula a partir de un gráfico experimental que se confecciona

midiendo sus concentraciones plasmáticas en diferentes tiempos transcurridos desde su

administración hasta su eliminación (2).

BIOEQUIVALENCIA:

Si al comparar formulaciones distintas de un mismo producto se estima que tienen una

biodisponibilidad idéntica, como por ejemplo, que las gotas de paracetamol tienen una

capacidad de entrega similar de la droga formulada en comprimidos, se dice entonces que las

formulaciones son bioequivalentes. Si dos productos son BE, o sea tienen biodisponibilidad

similar, se asume que van a producir la misma respuesta farmacológica. Sin embargo, esto

no siempre ocurre. De hecho existen factores que pueden alterar la liberación de una droga

desde una forma farmacéutica y por lo tanto su posterior absorción.

EQUIVALENTE QUÍMICO:

Un equivalente quimico es el número de particulas que se intercambian en una reacción. En

ácido base son iones hidronios, en oxidoreducción electrones y en reacciones de complejos

ligantes que son capaces de donar pares de electrones a un metal.

EQUIVALENTE FARMACÉUTICO:

Son productos que contienen la misma sustancia activa en la misma forma farmacéutica y

cumplen las mismas normas y se administran por la misma vía. Sin embargo, la equivalencia

farmacéutica no implica necesariamente equivalencia terapéutica, ya que las diferencias en

los excipientes ó el proceso de fabricación pueden dar por resultado diferencias en el modo

de actuar del producto. Ejemplo: se considera que ácido acetilsalicílico 500 mg del

8

Laboratorio A y del Laboratorio B son equivalentes farmacéuticos, por tener la misma

cantidad del principio activo y ambos son comprimidos

EQUIVALENTES TERAPÉUTICOS:

Dos productos farmacéuticos son Equivalentes Terapéuticos si son Equivalentes

Farmacéuticos y, después de la administración en la misma dosis molar, sus efectos, con

respecto a efi cacia y seguridad, son esencialmente los mismos, determinados por estudios

apropiados (clínicos, farmacodinámicos, de bioequivalencia, o “in vitro”). Tales productos

deben estar adecuadamente rotulados y ser manufacturados cumpliendo con las normas

vigentes de GMP.

1.2.2. Importancia de los estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia en el control

de calidad de medicamentos. Tipos de ensayos biofarmacéuticos para asegurar

bioequivalencia.

1. El SCB (BCS en inglés) fue propuesto por el Prof. Gordon Amidon y col1en 1995.

2. Desde entonces su impacto en las regulaciones sobre bioequivalencia se ha

incrementado progresivamente en todo el mundo.

3. El SCB se aplica a formulaciones sólidas orales de liberación inmediata (FSOLI)

4. Las FSO constituyen la forma más utilizada de administración de fármacos.

1.2.3. Clasificación Biofarmacéutica de medicamentos. Bases teóricas.

Disolución:

Disolución rápida: Cuando el 85% o más de la cantidad de fármaco

establecida en la etiqueta se disuelve durante 30 min usando el aparato I de la

USP a 100rpm.

Disolución rápida: Asegura que la disolución in vivo no sea la etapa

determinante.

Solubilidad:

Solubilidad alta: Cuando la dosis más alta del fármaco es soluble en 250 ml

o menos de medio acuoso en la gama de pH 1-7.5.

Solubilidad alta: Asegura que la solubilidad no sea la etapa determinante de

la disolución y por tanto el paso determinante de la absorción.

9

Permeabilidad:

Permeabilidad alta: Cuando el grado de absorción del fármaco en humanos es más del

90% de la dosis administrada determinada usando un estudio de balance de masas en

ausencia de inestabilidad gastrointestinal.

Permeabilidad alta: Asegura que el fármaco es completamente absorbido durante el

tiempo de tránsito limitado a través del tracto gastrointestinal.

1.2.4. Necesidad de estudios de Bioequivalencia para asegurar la intercambiabilidad de los productos

“de marca” por productos “genéricos”.

Cuando hablamos de medicamentos genéricos, uno de los conceptos más importantes a tener en cuenta es

el de bioequivalencia. Este término demuestra la intercambiabilidad entre el medicamento genérico y el

medicamento innovador desde el punto de vista de la calidad, seguridad y eficacia. Los estudios de

bioequivalencia se realizan para demostrar que el medicamento genérico es equivalente e

intercambiable con el medicamento innovador en términos de eficacia terapéutica.

Cuando dos medicamentos son equivalentes en la velocidad y cantidad del fármaco activo que se

absorbe y llega al tejido o área donde se produce su efecto, los dos fármacos son terapéuticamente

equivalentes y pueden usarse indistintamente. Es decir, si se produce la “equivalencia farmacocinética”

se asume que la misma equivalencia existirá en el plano farmacodinámicos y, lo que es más importante,

en su eficacia y seguridad (3)

1.2.5. Pruebas Biofarmacéutica para evaluar la biodisponibilidad de medicamentos según la USP

Prueba de disolución del producto medicinal de USP disponible.

Prueba de disolución del producto medicinal de USP no disponible; prueba de disolución para

el producto medicinal de NDA de referencia que figura en la lista disponible al público.

Prueba de disolución del producto medicinal de USP no disponible; prueba de disolución para

el producto medicinal de NDA de referencia que figura en la lista no disponible al público

1.2.6. MEDICAMENTOS GENÉRICOS DEL PETITORIO NACIONAL QUE NECESARIAMENTE

DEBEN DEMOSTRAR ENSAYOS POSITIVOS DE BIOEQUIVALENCIA. CLASIFICACIÓN

SEGÚN EL SCB. LISTADO

La selección de los medicamentos esenciales es uno de los principios fundamentales de una política

farmacéutica nacional porque ayuda a establecer prioridades dentro de un sistema sanitario, y después

10

de la inmunización contra las enfermedades comunes de la infancia, la utilización apropiada de los

medicamentos esenciales es uno de los componentes más costo- efectivo de la atención sanitaria moderna.

11

1.2.7. MEDICAMENTOS GENÉRICOS DEL PETITORIO NACIONAL QUE POR LAS

CARACTERÍSTICAS FISICOQUÍMICAS DE SUS PA (TIPO I) ESTÁN

EXONERADOS DE PRESENTAR ENSAYOS DE BIOEQUIVALENCIAS Y SOLO

ENSAYOS FISICOQUÍMICOS. LISTADO

1.3 OBJETIVOS.

Asegurar la disponibilidad de medicamentos esenciales en los servicios asistenciales a nivel

nacional y ver si cumplen con los requisitos.

Asegurar la disponibilidad y bioequivalencia de medicamentos esenciales en los servicios

asistenciales a nivel nacional.

Contribuir al acceso de la población a los medicamentos esenciales.

Garantizar la eficiencia en el gasto farmacéutico.

Determinar según SCB la lista de medicamentos esenciales del Perú, también que

medicamentos y en que formas farmacéuticas pueden ser exonerados de los análisis de

bioequivalencia.

MEDICAMENTOS GENÉRICOS DEL PETITORIO NACIONAL QUE POR LAS CARACTERÍSTICAS FISICOQUÍMICAS DE SUS PA (TIPO I) ESTÁN EXONERADOS DE PRESENTAR ENSAYOS DE

BIOEQUIVALENCIAS

12

1. DETERMINAR LA PROPORCIÓN DE LOS MEDICAMENTOS DEL

PETITORIO NACIONAL DE ACUERDO A LA CLASIFICACIÓN BIOFARMACÉUTICA.

- El Petitorio Nacional Único de Medicamentos Esenciales incluye un total de 442 principios

activos en 722 presentaciones farmacéuticas y en 31 Grupos Farmacoterapéuticos.

2. EVALUAR LOS REQUISITOS QUE DEBEN CUMPLIR LAS FORMAS

FARMACÉUTICAS DE LOS MEDICAMENTOS DE LOS TIPOS II, III Y IV, PARA

GARANTIZAR SU BIODISPONIBILIDAD SEGÚN LA USP.

Clase II , Si el producto multifuente se disuelve rápidamente (85% o más en pH 6.8 en 30 mín. o

menos) y si el perfil de disolución es similar al producto comparador a pH 1.2, 4.5 y 6.8

Clase III, Si el producto multifuente y comparador son rápidamente disueltos (85% o más en 15 min o

menos a pH 1.2, 4.5 y 6.8) si aseguran determinados criterios de disolución.

Clase IV , Aquellas drogas que presentan baja solubilidad y baja permeabilidad, pertenecen a la clase y

no se encuentran exceptuadas de la realización de estudios de equivalencia in-vivo.

13

II. Tablas de clasificación de los medicamentos del petitorio nacional según el SCB.

2.1 Matriz de Clasificación de Medicamentos Tipo I

n

°

nombre

del

medicame

nto en dci

forma farmacéuti ca

concentrac ión del pa

clasificación farmacológica según el petitorio

tamañ o de la moléc ula

coeficiente de reparto

coefic iente de disoci ación

mecanismo de absorción pruebas usp para asegurar la biodisponi bilidad 1 acido

acetilsalicíli

co

tab 500mg antimigrañoso La absorción y el vaciado gástrico son dos veces más rápidos, lo cual disminuye la posibilidad de irritación gástrica. Se absorbe parcialmente en el estómago por vía oral y principalmente a nivel intestinal; las concentraciones máximas plasmáticas son detectables a los 30 minutos y son máximas a las dos horas posteriores a la administración oral.

2 fluconazol tab 150mg antimicotico Completamente en el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad oral del fluconazol excede de 90% en adultos sanos; el pico máximo en la concentración plasmática se logra dentro de la primera y segunda hora después de su administración oral. la cantidad y velocidad de absorción del fármaco no se ven afectadas por los alimentos.

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2.2. Matriz de Clasificación de Medicamentos

Tipo II Tabla de medicamentos tipo: II

nombre

del

medicame

nto en dci

forma farmacéuti ca

concentrac ión del pa

clasificació n farmacológ ica según el petitorio

tamaño de la molécul a

coeficient e de reparto

coeficient e de disociaci ón

mecanismo de absorción

pruebas usp para asegurar la biodisponibilid ad

N

°

Administración oral es absorbida en gran cantidad (biodisponibilidad 80%) y de forma rápida, con un tmax de 1-3. absorbido rápidamente (tmáx: 1-2 h para formas orales normales, y de 6 h para la formas de liberación controlada). el grado de unión a proteínas plasmáticas es del 90%.

1 ibuprofeno tab 200mg antipirético

80mg 2 verapamilo tab antiginoso

15

2.4. Matriz de Clasificación de Medicamentos

Tabla de medicamentos tipo: IV

n° nombre del

medicamento en

dci

forma farmacéutic a

concentració n del pa

clasificación farmacológica según el petitorio

tamañ o de la moléc ula

coeficie nte de reparto

coeficie nte de disociaci ón

mecanismode absorción Pruebas USP para asegurar la biodispon ibilidad

1 la absorción de

azitromicina se altera en

presencia de alimentos,

por lo que se recomienda

que su administración se

realice 1 hora antes o 2

horas después de las

comidas. se hace más

lenta la absorción de

azitromicina con la ingesta

concomitante

de antiácidos que

contengan aluminio y

magnesio.

azitromicina tab 500mg antibióticos

La absorción de

albendazol en el tracto

gastrointestinal es pobre,

pero pueden mejorar con

una comida grasa.

2 albendazol tab 200mg antihelmíntico

16

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

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2. Bioequivalencia: Sistema de clasificación biofarmacéutica

http://files.uladech.edu.pe/docente/17828373/BIOFARMACIA_Y_FARMACOCINETICA/SESIO

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3. Guía para establecer las bases de la realización de estudios de biodisponibilidad y

bioequivalencia de productos farmacéuticos de administración oral

http://files.uladech.edu.pe/docente/17828373/BIOFARMACIA_Y_FARMACOCINETICA/SESIO

N_11/ASIGNACI%C3%93N%2011/4_Gu%C3%ADa%20para%20establecer%20estudios%20d

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4. Estudios de bioequivalencia: la necesidad de establecer la fiabilidad de los medicamentos

genérico

Shttp://files.uladech.edu.pe/docente/17828373/BIOFARMACIA_Y_FARMACOCINETICA/SESIO

N_11/ASIGNACI%C3%93N%2011/1_Estudios%20de%20Bioequivalencia%20en%20el%20per

%C3%BA.pdf

5. Petitorio nacional único de medicamentos esenciales para el sector salud