Inflamacin aguda y crnica(cap 2- Robins)

Inflamacin aguda

Es una respuesta rpida para llevar leucocitos y protenas al lugar de inflamacin. Est compuesta por tres eventos: Alteraciones del calibre vascular Cambios estructurales de microvasos Emigracin leucocitos

Estmulos para inflamacin aguda: Infecciones: por bacterias, virus, hongos y parsitos. Son reconocidos por los TLR, que estimulan la va de transmisin de seales produccin de mediadores inflamatorios Necrosis tisular de cualquier origen: incluyen isquemia, traumatismos y lesiones fsicas y qumicas. Clulas necrticas liberan cido rico (metabolito de la purina), ATP, HMGB-1 y ADN. Hipoxia: causa la transcripcin del gen HIF-1 (que es un factor de transcripcin) que codificar al gen del VEGF incrementa permeabilidad vascular. Cuerpos extraos: causan inflamacin por lesiones traumticas o porque tiene microbios. Reacciones inmunitarias: de hipersensibilidad. Puede ser por enfermedades autoinmunes.

Reacciones de los vasos en la inflamacin aguda

La inflamacin produce un exudado, el cual es un lquido rico en protenas y restos celulares, que muestra una alta densidad. Es signo de inflamacin, ya que es causado por aumento de la permeabilidad vascular. En cambio, el trasudado es un lquido con pocas protenas (principalmente albmina) y pocas clulas. Es sinnimo de un desequilibrio osmtico. El edema, puede ser tanto un trasudado como exudado.

Cambios del flujo y calibre vascular: comienzan poco despus de la lesin. Incluyen:1. Vasodilatacin: afecta primero a las arteriolas. Causa aumento del flujo es causa de enrojecimiento (eritema). Se produce por el NO e histamina. 2. Aumento de la permeabilidad de microvasos: condiciona la salida de un exudado rico en protenas al lquido intersticial. Se causa debido a:a. Contraccin de endotelio aumento de espacios intercelulares: mediado por histamina, bradicinina, leucotrienos y sustancia P.b. Lesiones endoteliales: causa necrosis endotelial, con desprendimiento celular. Puede ser amplificada por neutrfilos. c. Transitosis, que puede ser apoyada por el VEGF. 3. Prdida de lquido causa viscosidad de sangre causa xtasis sangunea. 4. stasis permite que neutrfilos se concentren en zonas de lesin, lo que permite que mediante receptores, emigren al tejido extravascular.

Debido a la continua extravasacin, los linfticos deben proliferar para recaptar todo el plasma y clulas y protenas. Se puede producir linfangitis o linfadenitis. Los cordones rojos en la piel, en la zona de herida, siguen un patrn de la va de los linfticos.

Reaccin de leucocitos en la inflamacin

En la inflamacin aguda, los principales leucocitos son los neutrfilos y macrfagos. La participacin de los leucocitos incluye:1. Reclutamiento de estos a los sitios de infeccin y lesin: se puede dividir en los siguientes pasos:a. Migracin, rodamiento y adherencia al endotelio: leucocitos migran en periferia de sangre. La adherencia de estos est mediada por molculas de adherencia, estimuladas por citocinas. El rodamiento inicial est mediado por selectinas. Hay tres tipos: L-s, P-s y E-s. sus ligandos son oligmeros sialilados, unidos a glicoprotenas parecidas a la mucina. El TNF-a e IL-1 son secretados por endotelio y macrfagos, las cuales inducen expresin de E-s y ligando de L-s. Histamina, trombina y PAF inducen secrecin de grnulos de Wieber-Palade. Los leucocitos expresan L-s y ligandos para E-s y P-s. Debido a que estas uniones son de baja afinidad, solo sirven para el rodamiento. La adherencia est mediada por integrinas (de alta afninidad) como: VCAM-1 VLA-4 ICAM-1 LFA-1 y Mac-1.b. Migracin a travs de la pared endotelial: tambin llamado diapedesis. Fundamentalmente a travs de vnulas post capilares. Una vez que atravesaron el endotelio, los leucocitos secretan colagenasas para abrirse camino por MEC, hasta que se sitan en lugar de inflamacin. En la MEC, se adhieren a tejido conjuntivo mediante sus CD44 e integrinas.

Correlacin clnica:Deficiencia de la adherencia leucocitaria tipo 1: defecto de la sntesis de la integrina 2 para integrina LFA-1 y Mac-1.Deficiencia de la adherencia leucocitaria tipo 2: ausencia de Sialil-Lewis X, ligando que contiene fucosa para selectinas E y P

c. Quimiotaxis. Las quimiotaxinas ms frecuentes son la IL-8, C5a y C3a, metabolitos del cido araquidnico, sobre todo LTB4. Estos se une a protenas G de leucocitos, activando guanosina triofosfatasas, que causan acoplamiento actina-miosina, permitiendo desplazamiento de leucocito en direccin de la inflamacin. En las inflamaciones agudas, predominan los neutrfilos las primeras 24h y se sustituyen por monocitos a las 24-48h. existen excepciones, como en la inflacin por pseudomonas, donde predominan los neutrfilos por varios das.

2. Reconocimiento de los microbios y tejidos muertos: los leucocitos expresan mltiples receptores que reconocen estmulos externos:a. Receptores TLR: reconocen LPS bacterianos, proteoglucanos, lpidos bacterianos, nucletidos CpG no metilados y ARN de doble cadena vrico. b. Receptores acoplados a protena G: en neutrfilos y macrfagos. Reconocen residuos N-formilmetionina, solo presentes en membranas bacterianas. Otras protenas G se unen a C5a y C3a, PAF, prostaglandinas y leucotrienosc. Receptores para opsoninas: son receptores para protenas de superficie de membrana de microbios. A estas se une IgG, que es reconocido por el Fc(gama)RI. El C3 tambin es una opsonina, que se une al CR1 del fagocito. Una opsonina potente es la protena ligadora de manano, que se une al microorganismo y lo lleva al leucocito. De cualquier modo, el resultado es la endocitosis de el microorganismo a la bacteria. d. Receptores para citocinas: el IFN-gamma es la principal citosina activadora de macrfagos, as como la principal secretada por linfocitos CTL y T activados por antgenos.

3. Eliminacin de agentes lesivos: el reconocimiento de microorganismos ya descrito condiciona la activacin de leucocitos, por lo que aumenta el Ca intracelular, con la activacin de la protencinasa C y A2. Este proceso incluye 3 etapas:a. Fagocitosis: incluye reconocimiento, englobamiento y destruccin. Receptores barredores, de manosa y de opsoninas reconocen e ingieren microbios. b. Atrapamiento: una vez reconocido, se forma un pseudpodo, el cual engloba al microorganismo. Se forma un fagosoma, el cual se une (intracelularmente) con un lisosoma, lleno de enzimas. La fagocitosis depende de la polimerizacin de las fibras de actina. c. Destruccin y degradacin: se produce gracias a las EROs, producidas solo dentro del fagolisosoma, gracias ala fagocito oxidasa, que oxida un NADPH en NADP, para tranformar un oxgeno molecular en un radical oxgeno. A partir de esto, se desencadena una reaccin, donde los productos finales son radicales hidroxilo, hipoclorito (producido por la mieloperoxidasa) y el peroxinitrito. d. Otras enzimas en grnulos neutroflicos son microbicidas, como la defensina, catelicidinas, lisozimas, lactoferrina, protena bsica mayor y la protena bactericidad/aumentadora de permeabilidad.

Finalizacin de la respuesta inflamatoria aguda

Mediadores de la inflamacin: como caractersticas, esto se generan a partir de clulas o protenas plasmticas y son producidos en respuesta a estmulos solamente. Un mediador puede estimular a otro, tal como el TNK-a induce la secrecin de IL-1 por el endotelio. Es importante recordar que los mediadores tienen dianas celulares distintas, pero tienen corto tiempo de vida una vez liberados de sus clulas. Tienen diversos orgenes:

Origen celular: Aminas vasoactivas: histamina y serotonina. Primeros en ser secretados ya que se encuentran preformados en vesculas. Histamina en basfilos, mastocitos y plaquetas. Se libera por estmulos como lesiones fsicas, unin de anticuerpos a mastocitos y unin de anafilotoxinas, neuropptidos y citocinas (IL-1 e IL-8). Causa vasodilatacin y aumenta permeabilidad vascular mediado por receptor H1. La serotonina tiene efectos similares a la histamina. Est en clulas neuroendocrinas, como las del aparato GI. Ambas se secretan por plaquetas cuando contactan con colgeno.

Metabolitos del cido araquidnico (AA):

PGD2 principal producida en mastocitos, junto con la PGE2. PGF2alfa produce contraccin de msculo uterino y bronquial. PGE2 es hiperalgsica. El TxA2 es un potente agregante plaquetario.

Acciones inflamatorias de metabolitos del AA

AccinEicosanoide

VasodilatacinPG I2, E1, E2 y D2

VasoconstriccinTx A2, Lt C4, D4 y E4

Aumento de permeabilidadLt C4, D4 y E4

Quimiotaxis, adherenciaLt B4 y HETE

Factor activador de las plaquetas: derivado de fosfolpidos. Producido por plaquetas, basfilos, mastocitos, neutrfilos, macrgafos y clulas endoteliales. Provoca vasoconstriccin y broncoconstriccin, pero en bajas dosis, produce vasodilatacin. Es 100 a 10000 veces mas potente que la histamina. Potencia sntesis de eicosanoides.

Especies reactivas de oxgeno: ya comentado antes.

xido ntrico: producido principalmente por endotelio, pero tambin por macrfagos y neuronas. Acta mediante la induccin de CMPC intracelular. Es producido por la NOS a paritr de L-Arginina. Reduce agregacin y adherencia plaquetaria. En respuesta a microbios, neutrfilos y macrfagos producen NO mediante la iNOS.

Citocinas FNT-alfa e IL-1: producidas por macrfagos activados. En el endotelio causan la expresin de molculas de adhesin, sntesis de mediadores qumicos, produccin de enzimas relacionadas a la remodelacin de la matriz y aumento de la trombogenicidad. La IL-1 es producida por un inflamosoma. La secrecin no ontrolada de IL-1 causa sndromes autoinflamatorios hereditarios (el ms conocido es la fiebre mediterrnea familiar). Estos trastornos causan amiloidosis. Tanto la IL-1 como TNF-alfa inducen la respuesta de fase aguda. TNF suprime el apetito.

Quimiocinas: clasificadas en 4 grupos C-X-C (cisteina-X-Cisteina): actan sobre neutrfilos. IL-8 es ejemplo de este grupo, secretado por macrfagos activados y endotelio. Actividad limitada sobre monocitos eosinfilos. Inductores mas potentes son IL-1 y TNF-alfa. C-C: ejemplos son MCP-1, MIP-alfa y RANTES. Atraen monocitos, eosinfilos, basfilos y linfocitos, pero no a neutrfilos. Eotaxina recluta solo a eosinfilos. C: especficas de linfocitos CX3C: nico miembro es la fractalcina. Existen en dos formas: ligada a membrana y soluble. Ambas atraen monocitos y linfocitos T. Estos median su actividad unindose a receptores de protena G. Receptores para quimiocinas son el CXCR-4 y CCR-5. Otras quimiocinas inflamatorias son la IL-6 producida por macrfagos y la IL-17, producida por linfocitos T.

Elementos de los lisosomas de leucocitos: Grnulos secundarios de neutrfilos: lisozima, colagenasa, grlatinasa, lactoferrina, PAF, fosfatasa alcalina e histamina. Grnulos primarios: mieloperoxidasas, lisozima, defensina, hidrolasas cidas, elastasa, catepsina G, proteinaza 3 y colagenasas inespecficas. La alfa1-antitripsina es el principal inhibidor de la elastasa de neutrfilos.

Neuropptidos: producidos por nervios sensitivos y leucocitos. La sustancia P y taquicina A son producidos en el SNC y SNP. Fibras secretoras de sustancia P son abundantes en TGI y sistema respiratorio.

Mediadores derivados de protenas plasmticas

Sistema de complemento: el paso crtico en este sistema es la activacin del C3, lo que puede ser producido por la va clsica (que se activa mediante la fijacin de la IgM o IgG a C1), va alternativa (estimulada por LPS o endotoxinas bacterianas) o la va de las lectinas (lectinas activa C1 de manera directa). E cualquier manera, se forma la C3 convertasa, que lisa C3 en C3a (anafilotoxina) y C3b (se une a membrana de microorganismo). Posteriormete se forma la C5 convertasa, que lisa C5 en C5 a y C5b. este sistema tiene 3 funciones generales: Inflamacin: mediada por C5a y C3a, y en menor medida C4a. Causan secrecin de histamina. Son quimiotaxinas para neutrfilos, basfilos, eosinfilos y monocitos. Fagocitosis: C3b es el principal Lisis celular: producida por el complejo de ataque de membrana.

Sistema de coagulacin y cininas:

Evolucin de la inflamacin aguda: tiene tres vas de evolucin1. Resolucin completa2. Cicatrizacin y sustitucin por tejido conjuntivo3. Progresin de la inflamacin aguda a inflamacin crnica.

Patrones morfolgicos de la inflamacin aguda: caractersticas generales son dilatacin de pequeos vasos, retraso de flujo y acumulacin de leucocitos y lquido en el tejido extravascular. Sin embargo, hay patrones especficos, por ejemplo: Inflamacin serosa: caracterizado por extravasacin de lquido poco espeso, derivado de plasma o mesotelio que recubre pleura, peritoneo o pericardio. Esta acumulacin se llama derrame. Producido en quemaduras o infeccin vrica. Inflamacin fibrinosa: por filtracin de fibringeno al espacio extra vascular. Exudado fibrinoso es tpico de inflamacin de meninges, pleura o pericardio. Si fibrina no es eliminada por macrfagos, puede causar crecimiento de fibroblastos y cicatrices. Inflamacinn supurativa: caracterizada por secrecin de pus, que contiene neutrfilos, necrosis licuefactiva y edema. lceras: excavacin de la superficie de un rgano o tejido, producido por descamacin de tejido necrtico inflamado. Solo se produce cuando hay necrosis.

Inflamacin crnica

Causas de esta son: Infecciones persistentes por grmenes Enfermedades inflamatorias de mecanismo inmunitario: ejemplos son la artritis reumatoide y esclerosis mltiple. Exposicin prolongada a agentes con capacidad txica, ya sean exgenos o endgenos.

Caractersticas morfolgicas Presencia de mononucleares y macrfagos. Destruccin tisular Intentos de curacin mediante sustitucin de TC de tejidos lesionados, conseguido por angiogenia y fibrosis.

Papel de las clulas en la inflamacin crnica

Los monocitos se extravasan y llegan al lugar de inflamacin (hasta ac, es Aguda), pero cuando son estimulados por IFN-gamma, se transforman en macrfagos, los cuales pueden vivir meses o hasta aos en un mismo tejido. Cuandos e activa el macrfago, este secreta especies reactvas de oxgeno y nitrgeno, citocinas y factores de crecimiento (que puede llevar a la maduracind e fibroblastos, con la consecuente fibrosis).

Los linfocitos reciben seales a travs de receptores, por parte de los macrfagos, para que produzcan IFN-gamma. Las clulas plasmticas (derivadas de linfocitos B) secretan anticuerpos. Los eosinfilos son abundantes en reacciones inmunitarias mediadas por IgE y en las infecciones parasitarias. Estos tienen grnulos con la protena bsica principal, protena catinica muy txica para parsitos, pero lisa clulas epiteliales de mamferos. Los eosinfilos son atrados por la Eotaxina.

Los mastocitos se distribuyen por varios tejidos. Expresan receptor FceRI, que se una a la porcin Fc del IgE. En reacciones alrgicas, la IgE se une a este receptor para que los mastocitos liberen histamina y prostaglandinas. Son causantes del shock anafilctico.