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Infecciones sistémicas por hongos

Dr. Carlos Pérez CortésDepartamento de Medicina Interna

Programa de Enfermedades InfecciosasPontificia Universidad Católica de Chile

Temario

• Introducción

• Epidemiología

• Patogenia

• Factores de riesgo

• Tratamiento antifúngico

• Conclusiones

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Introducción (1)

• Las infecciones fúngicas sistémicas son infecciones oportunistas producidas por hongos saprófitos presentes en el medio ambiente y en la flora normal de los humanos.

• Afectan a huéspedes inmunodeprimidos y/o con factores riesgo conocidos.

• Frecuencia creciente en pacientes críticos.

Introducción (2)

• Levaduras: Candida spp y con menor frecuencia Cryptococcus spp.

• Hongos filamentosos: Aspergillus spp y menos frecuentemente Fusarium spp, Scedosporium spp, Penicillium spp y Zigomicetes.

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Agentes causales de sepsis

Martin et al. NEJM 2003; 348:1546-1554

Patógenos más frecuentementeasociados con infecciones nosocomiales

Pathogen All Sites BSI Pneumo SSIn = 235,758 n = 50,091 n = 64,056 n = 22,043

Coag-neg staph 14.3 39.3 2.5 13.5

S aureus 11.4 10.7 16.8 12.6P aeruginosa 9.9 3.0 16.1 9.2Enterococcus spp. 8.1 10.3 1.9 14.5Enterobacter spp. 7.3 4.2 10.7 8.8E coli 7.0 2.9 4.4 7.1C albicans 6.6 4.9 4.0 4.8K pneumoniae 4.7 2.9 6.5 3.5Others 30.7 21.8 37.1 26.0

Relative Percentage by Site of Infection

(NNIS, January 1989 –July 1998)Fridkin SK, Gaynes RP. Clin Chest Med. 1999;20:303-306.

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Agente etiológico ITS/CVC 2003-2005Hospital Clínico Universidad Católica de Chile

0

3

6

9

12

15

18

21

24

27

30

S. coag(-) S.aureus Candida sp E. faecalis P. aerugino E. cloacae E. faecium Serratia sp S.maltophi B. cepacia K. pneumon K. oxytoca E. coli A. baumanii Otros

%

N=110

Infecciones fúngicas en pacientes onco-hematológicos

• Se encuentra infecciones fúngicas invasivas hasta en el 40 % de las autopsias de pacientes con neoplasias hematológicas malignas.

• Los hongos son causa de hasta 2/3 de las sobreinfecciones en pacientes neutropénicos recibiendo antibióticos de amplio espectro.

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Infecciones fúngicas en pacientes de UCI (1)

• En pacientes no neutropénicos el agente causal más frecuente es Candida sp (C. albicans 48%).

• En pacientes transplantados de órganos sólidos o receptores de precursores hematopoyéticos que ingresan a UCI, también se pueden ver infecciones por Aspergillus u otros hongos filamentosos.

Infecciones fúngicas en pacientes de UCI (2)

• Hay que distinguir entre infecciones fúngicas invasivas demostradas, posibles o sospecha de infección.

• En pacientes no transplantados la incidencia varía entre 2% a 35 %.

• Mortalidad 40% a 60% en Candidemiay mayor en infecciones invasoras por hongos filamentosos.

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Infecciones fúngicas en pacientes de UCI (3)

• En estudio prospectivo, multicéntrico(NEMIS), entre 4.276 pacientes admitidos por > 48 hrs a UCI quirúrgicas el riesgo de Candidemiasfue 9.82 por 1.000 admisiones (9.2% de las ITS) Incidencia 0.98 por 1.000 días-paciente o 1.42 por 1.000 días CVC.

Blumberg et al Clin Infect Dis 2001;33:177-186

NEMIS: Tiempo de aparición de la candidemiadespués del ingreso a UTI quirúrgica

Blumberg et al Clin Infect Dis 2001;33:177-186

75 %

7

Infecciones fúngicas en transplante de órganos sólidos

Corazón

Corazón- Pulmón

Hígado Riñon

Infecciones fúngicas

0-32% 15-35% 5-42% 0-14%

Severas 77% 85-100% 53-67% 6%

Microbiología

Candida sp 32% 60-100% 62-91% 60%

Aspergillus sp 68% 20-27% 2-8 % 20%

Otros hongos - 9-20% 6% 20%

Paya CV. Cin Infect Dis. 1993;16:677-88. Patel R, Paya C. Clin Micro Rev. 1997; 10:86-124Winston DJ et al. Clin Infect Dis 1995;21:1077-91. Husain S et al. Transplantation 2003;75:2023-9

Factores de riesgo para infecciones fúngicas sistémicas

• NEUTROPENIA• Uso de antibióticos, quimioterapia, esteroides• Infección por VIH• Cáncer• Presencia de catéteres intravenosos• Nutrición parenteral• Cirugía• Quemaduras• Insuficiencia renal aguda• Cetoacidosis diabética (Zigomicetes)• Construcciones (Aspergillus spp)• Colonización por Candida spp

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Blumberg et al Clin Infect Dis 2001;33:177-186

NEMIS: Tratamientos asociados con un aumento del riesgo de candidemia en 4.276 pacientes en UTI quirúrgicas

Blumberg et al Clin Infect Dis 2001;33:177-186

NEMIS: Diagnóstico clínico asociado en 4.276 pacientes en UTI quirúrgicas y riesgo de candidemia

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Blumberg et al Clin Infect Dis 2001;33:177-186

NEMIS: Análisis multivariado de factores de riesgo para Candidemia en pacientes en UTI quirúrgicas con o sin cirugía previa

Factores ambientales asociados con infecciones fúngicas en pacientes oncológicos

Factor Agente(s) Comentarios

Ambiente hospitalario Candida spp Transmisión por manos, NPT

Hogar, auto Aspergillus y Aire y agua contaminadaotros hongos Humidificadores, Airefilamentosos acondicionado

Geográfico Histoplasma, EEUU, America Central yCoccidioides, SudaméricaBlastomycesParacoccidioidesPenicillium Sudeste asiático

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Antifúngicos

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Mecanismos de Acción de los Agentes Antifúngicos

Agente Sitio de Acción Actividad Implicancia Clínica

Amfotericina B Membrana Se enlaza al ergosterol; Potente, amplio espectrocausa muerte celular actividad fungicida

Azoles Membrana Inhibe enzima CYP 450 Actividad fungistáticaresponsable de la variable potenciasíntesis de ergosterol; y espectrodaña la membranacitoplásmica

Echinocandina Pared Inhibe la síntesis de glucan Amplio espectrointerrumpe la estructura de actividad antifúngica; la pared celular, potencial en terapiay finalmente causa la lisis combinada

de la célula

Adaptado de Andriole VT J Antimicrob Chemother 1999;44:151-162; Graybill JR et al Antimicrob Agents Chemother 1997;41(8):1775-1777; Groll AH et al Adv Pharmacol 1998;44:343-500; Franzot S, Casadevall A Antimicrob Agents Chemother 1997;41(2):331-336.

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Candida spp

Candidiasis

• Micosis oportunista más frecuente en el mundo.

• La inmunidad celular protege contra la Candidiasis mucocutánea y los neutrófiloscontra Candidiasis invasiva.

• Infección endógena a partir de flora intestinal, vaginal y/o cutánea cuando existe disrupción de barrera mucocutánea + otros factores de riesgo.

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Candidiasis:especies más frecuentes

•C. albicans• C. glabrata• C. tropicalis• C. parapsilosis• C. krusei• C. lusitaniae• C. guillermondii

Resistencia creciente a azoles

Candidiasis Invasiva

Candidemia

Invasión Tisular

Candidemia��������Catéter& Intestino

CandidiasisDiseminadaAguda

CandidiasisDiseminadaCrónica

Candidiasisde órganos profundos

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Infecciones por Candida spp

• I.- Infecciones locales– a) Superficiales (esofágica / urinaria)

– b) Invasiva (peritoneal,colecciones, meningea, otras)

• II.- Infecciones diseminadas /sistémicas– a) Candidemia (20%)

– b) Invasora diseminada (80%)

Candidemia

• Manifestación de candidiasis diseminada o colonización de catéter intravenoso.

• Puertas de entrada: Barrera mucosa gastrointestinal, catéteres intravasculares, focos de infección (ej: pielonefritis aguda)

• Pacientes inmunosuprimidos con riesgo elevado de candidemia: Neoplasias hematológicas malignas, transplante de organos sólidos o precursores hematopoyéticos, sometidos a quimioterapia.

• Cirugía digestiva, Pancreatitis alto riesgo.

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Candidemia

¡ SIEMPRE REQUIERE TRATAMIENTO !

¡Siempre requiere tratamiento!

Candidiasis invasora diseminada

• Considera la presencia de infección en órganos internos

• Es en general de muy difícil diagnóstico

• Presentación clínica variable e inespecífica

• Infección profunda ocurre con hemocultivos(-) en 50% (sensibilidad automatizados = lisis/centrifugación)

• Examen oftalmológico detecta endoftalmitis en 9-15% de los casos

• Diagnóstico final y terapéutica son empíricos

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Candidiasis invasora diseminada: cuadro Clínico

• FIEBRE persistente a pesar de antibióticos de amplio espectro

• Dolor lumbar

• Lesiones cutáneas

• Compromiso ocular (Fondo de ojo)

• Aislamiento de Candida spp en dos o más sitios

Candidiasis diseminada:manifestaciones cutáneas

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Candidiasis diseminada:fondo de ojo

Candidiasis hepato-esplénica

• Se presenta una vez resuelta la neutropenia.

• Hay dolor abdominal, fiebre, elevación de fosfatasas alcalinas.

• Lesiones nodulares características hepato-esplénicas.

• La biopsia hepática permite confirmar diagnóstico, pero no siempre es necesaria.

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Candidiasis hepato-esplénica

Candidiasis sistémica:Principios del manejo

• Revertir factores predisponentes

• Retiro catéteres

• Antifúngicos hasta por lo menos 2 semanas después de resuelto cuadro clínico o último cultivo positivo

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Candidiasis invasivaTratamiento

• Indicaciones– Tratamiento Definitivo

– Tratamiento Empírico Presuntivo Precoz

• Antifúngicos– Anfotericina IV

• Paciente grave

• C. no albicans

– Fluconazol IV

– Nuevos antifúngicos

“Nuevas” alternativas en la terapia antifúngica

• Formulaciones lipídicas de Anfotericina B

• AzolesItraconazol EV

Triazoles de 2a Generación

VoriconazolRavuconazol

Posaconazol

• Echinocandinas

CaspofunginaMicafungin

Anidulafungin

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Aspergillus spp

Aspergilosis Invasiva

• Debe diferenciarse de cuadros alérgicos (ej.Aspergilosis broncopulmonar alérgica) y de colonización (ej: Bola fúngica)

• Especies más frecuentes: Aspergillusfumigatus, A. flavus, A. terreus, A. niger.

• Las esporas de Aspergillus se encuentran ampliamente distribuídas en la naturaleza, particularmente en polvo en suspensión. También pueden aerosolizarsesecundariamente a partir de agua contaminada.

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Aspergilosis Invasiva

• Puerta de entrada más frecuente es el pulmón cuando existe un inóculo muy elevado y/o hay disfunción o disminución de macrófagos alveolares.

• La segunda línea de defensa son los neutrófilos cuyo déficit aumenta considerablemente el riesgo de invasión.

• El fenómeno característico es la invasión vascular con infartos y necrosis tisular.

Patterson, et al. Medicine 2000;79:250–60

595 Patients

Invasive Aspergillosis early 1990’s

Populations at Risk

Solid Transplant

9%

AutoBMT 7%Hematologic29%

AlloBMT25%

AIDS 8%

Other Immune 4%

Other 5%

None 2%

CGD 2%

Pulmonary 9%

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Fungal Infections in HSCT RecipientsIncreasing Aspergillosis

Marr KA, et al., Clin Inf Dis, 2002, 34:909

02468

101214

1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998

Year

Inci

den

ce (

%) autograft

allograft

–↑ late infections–↑ non-fumigatusAspergillus spp

Aspergilosis Invasora:factores de riesgo específicos

• NEUTROPENIA

• Disfunción de neutrófilos

• Uso de esteroides, Quimioterapia

• Neoplasias hematológicas

• SIDA

• Transplante precursores hematopoyéticosespecialmente cunado hay mismatch, CMV

• Infliximab

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Aspergilosis Invasora:diagnóstico

• Cultivos

• Histología

• TAC: Nódulos, signo del halo, creciente aérea

• Antígeno Aspergilar: Galactomanana

• RPC

Aspergilosis Invasora:diagnóstico radiológico

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Aspergilosis Invasora:cuadros clínicos

• Aspergilosis pulmonar invasiva: Se presenta en pacientes neutropénicos y con menor frecuencia en pacientes con SIDA. Hay fiebre, puede haber dolor torácico, tos, hemoptisis, disnea. Rx: Normal (10 %), infiltrados focales, nódulos y/o lesiones cavitadas.

• Aspergilosis pulmonar crónica invasiva

• Aspergilosis diseminada: Compromiso del SNC, pulmón, riñones, hígado, bazo.

Aspergilosis Invasora:cuadros clínicos

• Aspergilosis sinusal: Cuadro clínico similar a Mucormicosis con fiebre, congestión nasal, dolor facial, compromiso orbitario (visión borrosa, quemosis y proptosis) y compromiso del SNC.

• Traqueobronquitis

• Endocarditis: Los fenómenos embólicos son muy frecuentes. Alta mortalidad.

• Otros: Endoftalmitis, keratitis, aspergilosiscutánea, aspergilosis gastrointestinal.

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Aspergilosis Invasiva:tratamiento

• Revertir los factores predisponentes

• Tratamiento médico: Equinocandinas(Caspofungina). Azoles (Voriconazole). AmfotericinaB en formulaciones lipídicas.

• Tratamiento quirúrgico: Resección de lesiones.

Respuesta de Aspergilosis invasiva a diferentes antimicóticos

• ABCD 49%

• ABLC 40%

• AmBisome 50%

• Anfo- B 23%

• Itraconazol 39%

• Posaconazol 53%

• Voriconazol 51%

• Caspofungina 45%

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Zigomicosis

Zigomicosis

• Agentes causales: Rhizopus, Rhizomucoe, Mucor, Absidia.

• Reservorio natural: Aire, agua, tierra

• Factores de riesgo: Cetoacidosisdiabética, inmunodepresión.

• Patogenia: Inhalación e invasión.

• Diagnóstico: Cultivo e histología.

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Zigomicosis:cuadros clínicos

• I.- Rinocerebral: Nariz, senos paranasales, ojo, cerebro y meninges. Celulitis orbitaria.

• II.- Pulmonar.

• II.- Local: piel, intestino, riñon.

Zigomicosis rinocerebral

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Mucormicosis:Tratamiento

• Revertir los factores predisponentes

• Tratamiento médico: Amfotericina B covencional o formulaciones lipídicas.

• Tratamiento quirúrgico: Aseo y resección amplia de tejidos comprometidos

Alta mortalidad

Otras infecciones fúngicas invasoras

• Criptococosis: C. neoformans se adquiere por inhalación. Compromiso pulmonar usualmente asintomático. Lesiones cutáneas y meningitis especialmente en pacientes VIH (+). LCR pobre. Diagnóstico con Antígeno y cultivo. Tratamiento con AmfoB�Fluconazol

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Otras infecciones fúngicas invasoras

• Fusariosis: Compromiso de piel, ocular, pulmón, SNC. Diagnóstico por cultivo (incluyendo hemocultivos). Tratamiento difícil. Voriconazole.

Infecciones fúngicas invasoras: conclusiones

• Alta mortalidad

• Frecuencia creciente por aumento población inmunodeprimidos

• Diagnóstico difícil. Sospecha clínica muy importante

• Mayor resistencia a antifúngicos (Candida spp)

• Mejores opciones terapéuticas (equinocandinas, nuevos triazoles)

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¡MUCHAS GRACIAS!