ii jornada farmacoterapia 2015 dao - medicamentos biológicos en atención primaria - pablo serrano...

Denosumab y otros agentes biológicos:

Qué saber desde Primaria Pablo Serrano Morón

C.S. Rafael Alberti

II Jornada “De la evidencia a la práctica en farmacoterapia”:

qué no hacer

Atención Primaria

Dirección Asistencial Oeste, Junio 2015

Tratamientos biológicos: ¿Qué son?

Agentes terapéuticos, anticuerpos o proteínas de fusión con una acción determinada sobre una diana específica, promoviendo el bloqueo de una molécula,de su receptor o la lisis de un subgrupo celular.

Acciones:– Interfieren con las citokinas.– Inhiben la segunda señal requerida para la

activación de células T.– Consumen las células B

Jornada: de la evidencia a la práctica en farmacoterapia, qué no hacer . Junio 2015


Tipos:– Antagonistas del receptor soluble: Formas

truncadas del receptor de superficie celular desprovistos de los dominios transmembrana e intracitoplasmáticos: ejemplo, etanercept.

– Anticuerpos monoclonales: inmunoglubulina (Ig) que reconoce específicamente una, y sólo una, parte del antígeno y que es producido por un clon de linfocitos B: ej. Infliximab, adalimumab.

– Antagonistas del receptor de la superficie celular: proteínas inactivas que compiten con la citokina : ej. Anakinra.



Nomenclatura:– “-cept” se refiere a la fusión de un receptor a la

parte Fc de la IgG1 humana.– “-mab” indica anticuerpo monoclonal (mAb)– ”-omab” indica mAb de ratón.– “-ximab” indica mAb quimérico (humano +murino)– “-zumab” indica mAb humano.


Denosumab

DENOSUMAB o qué hicieron los bifosfonatos

para que los olvidaran así de pronto


Denosumab

Crecimiento de la demanda de

denosumab:

– Gran aceptación por los reumatólogos.

– Incremento de uso (y gasto) en Atención

Primaria.


Denosumab


Denosumab

Qué es:– Anticuerpo monoclonal de administración por vía

subcutánea que inhibe la resorción ósea al unirse al ligando del receptor RANK de la superficie de los osteoclastos.

Cómo se administra:– Dosis de 60 mg subcutánea cada 6 meses.


Denosumab

Autorizado para:– Tratamiento de la osteoporosis en mujeres

postmenopáusicas y en hombres con riesgo elevado de fractura, y para el tratamiento de la pérdida ósea asociada a la supresión hormonal en hombres con cáncer de próstata y alto riesgo de fractura.


Denosumab

Estudio FREEDOM:– 7868 mujeres de 60 a 90 años.– 60 mg de denosumab cada 6 meses.De 6 a 36

meses. Mejora de DMÓ en C lumbar y cadera.– Exclusión: Mujeres que habían estado en

tratamiento con bifosfonatos orales en el año previo o con otros fármacos para el tratamiento de la osteoporosis en los 5 años previos y a las mujeres con fracturas graves o con dos fracturas moderadas.


Denosumab

RESULTADOS:

– Fractura vertebral: NNT a tres años de 22.– Fractura de cadera: NNT a tres años de 230

mujeres de alto riesgo de fractura.– Fractura no vertebral: NNT a tres años de 71.


Denosumab: Efectos adversos

Efectos adversos:– Dolor de espalda, extremidades y

musculoesquelético.– Hipercolesterolemia y cistitis.– Estudio FREEDOM: Eccema, celulitis en lugar de

inyección que requiere hospitalización y flatulencia.

– Hipocalcemia: poco frecuente. Suplementar con calcio. OJO en hiperparatiroidismo, ERC o malabsorción.


Denosumab: Efectos adversos

Osteonecrosis mandibular:– Hay casos con denosumab (1.7% en algunos estudios).– En bifosfonatos: De 1 de cada 10.000 a 1 de cada 100.000

paciente por año lo desarrollarán. Fracturas atípicas. Tumores:

– Aumento no significativo del nº de casos de tumores de mama, pancreáticos, GI, ováricos y uterinos en los primeros estudios, no así en el FREEDOM.

Infecciones: – En algunos estudios aumento del número de infecciones

que requirieron hospitalización (neumonía, diverticulitis, apendicitis, celulitis…)


Denosumab: Candidatos a uso.

Candidatas:– No hay estudios de comparación directa.– Dada la ausencia de estudios de seguridad a

largo plazo la FDA no lo autoriza para prevenir la osteoporosis.

– Autorizado para osteoporosis con alto riesgo de fractura o que han fracasado otros tratamientos o son intolerantes a ellos.

– No hay consenso de uso.– SE TRATA DE UN FÁRMACO DE 2ª LÍNEA


Denosumab

Antes de iniciar tratamiento con denosumab: – SIEMPRE SUPLEMENTAR CON CALCIO.– Deberán evaluarse los factores de riesgo para el

desarrollo de ONM: Corticoides, cirugía dentoalveolar previa, infección inflamación dental, diabetes, tabaco, mala higiene.

– Revisión dental y tratamiento preventivo odontológico apropiado.

– Corregir la hipocalcemia si la hubiera: Analítica previa.


Denosumab

Durante el tratamiento con denosumab:– Control de calcio:

Dentro de los 10-14 días siguientes a la administración de la dosis inicial si riesgo de hipocalcemia (ERC, hipoparatiroidismo, cirugía del tiroides o paratiroides, malabsorción…)

Si presentan síntomas.

– Fracturas atípicas: Aconsejar a los pacientes que comuniquen cualquier

dolor nuevo o inusual en muslo, cadera o ingle. Si síntomas: valorar una fractura femoral incompleta.


Denosumab: Candidatos a uso.

“La incertidumbre actual sobre el perfil de seguridad a largo plazo del denosumab (…) junto con su elevado coste, hacen que ambos fármacos (teriparatida y denosumab) sean una segunda línea al tratamiento con bifosfonatos”.

Recomendaciones para la valoración y tratamiento de la osteoporosis primaria en mujeres de la Comunidad de Madrid Actualización 2015


Denosumab: 2ª Línea


AntiTNF

Medicamentos AntiTNF

o mejor vigílalos desde Primaria por si acaso…


AntiTNF


AntiTNF: Contraindicaciones


Absolutas:– Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de

los excipientes.– Infecciones activas clínicamente importantes o

crónicas recurrentes.– TB latente no tratada.– Vacunas vivas y atenuadas.– Enfermedad desmielinizante.– Insuficiencia cardiaca congestiva (NYHA III-IV).

AntiTNF: Contraindicaciones


Relativas:– Neoplasias (excepto carcinoma basocelular).– Inmunodeficiencias congénitas o farmacológicas.– Positividad para VIH, VHC y VHB.– Embarazo y lactancia.– Insuficiencia cardiaca congestiva (NYHA I-II).– Lupus eritematoso.– Menores de 18 años (excepto etanercept).

AntiTNF: Efectos adversos (1)

– Reacciones en el lugar de inyección.– Reacción infusionales: Agudas (enlentecer la

infusión) o retardadas (premedicar con paracetamol o antiH1).

– Infecciones: Bacterianas, tuberculosis, infecciones por micobacterias

atípicas, aspergilosis, histoplasmosis, listeriosis, neumonía por Pneumocystis jiroveci e infección criptocócica.

Virales: virales latentes, como herpes simple (incluyendo herpes genital), herpes zóster, citomegalovirus y hepatitis B.


AntiTNF: Efectos adversos (2)

– Tuberculosis: En los primeros 2-5 meses tras iniciar el tratamiento con antiTNF: reactivación de una TBC latente. En la mayoría de las ocasiones: localización extrapulmonar y diseminada.

– Insuficiencia cardiaca.– Alteraciones hematológicas:

Trombocitopenia y leucopenia. Raro: anemia aplásica o pancitopenia.

– Otros: Autoanticuerpos, sd. Lupus-like.


AntiTNF

Antes de iniciar tratamiento con antiTNF:– Considerar contraindicaciones.– PPD y radiografía de tórax: Descartar la

presencia de tuberculosis latente y, en caso de que exista, realizar quimioprofilaxis con isoniazida de acuerdo con las recomendaciones locales.

– Completar las inmunizaciones pendientes: hepatitis B, neumococo (opcionalmente también Haemophilus influenza y meningococo) y gripei. Considerar la vacunación frente a varicela en los pacientes seronegativos.


AntiTNF

Durante el tratamiento:– No administrar vacunas vivas atenuadas. – Interrumpir si infecciones localizadas o

sistémicas.

Pueden enmascarar la fiebre.

El “umbral” para el tratamiento antibiótico es más bajo.

– Se recomienda el examen periódico de la piel, sobre todo en pacientes con factores de riesgo para el cáncer de piel (según ficha técnica).


AntiTNF

Durante el tratamiento:– Vigilar ICC, infección pulmonar, alt.

hematológicas.– Si cirugía mayor: Interrumpir el tratamiento. No en

casos de intervenciones dentarias o cataratas


AntiTNF

Durante el tratamiento:– Infliximab, etanercept y adalimumab

Hemograma y bioquímica general cada 4 semanas los 4 primeros meses, luego cada 3-4 meses.

Si se está recibiendo profilaxis anti-TBC: hemograma y perfil hepático cada 2 semanas durante 2 meses y posteriormente cada mes.

Anticuerpos antinucleares ANA y anticuerpos antinucleares DNA cada 3 meses durante el primer año, después cada 6 meses.


AntiTNF: Otros


– Certolizumab pegol (Cimzia®): Artritis reumatoide o psoriásica, espondilitis

anquilosante. Hemorragias graves

– Rituximab (Mabthera®): AR No reactivación de TB. Sí screening de VHB: REACTIVACIÓN. Vigilar niveles de inmunoglobulinas.

– Abatacept (Orencia®): AR, Artritis idiopática juvenil.

No reactivación TB. Sí enf. Infecciosas (EPOC) y aumento Ca pulmón..

AntiTNF: Otros (2)


– Anakinra (Kineret®): Subcutáneo. AR. Infecciones (no TB), leucopenia y linfoma Monitorizar Hg cada mes los primeros 3 meses y luego

cada 4 meses.

– Tocilizumab (RoActemra®): AR No reactivación de TB. Sí screening de VHB: REACTIVACIÓN. Elevación de enzimas hepáticas, colesterol y

neutropenia.

AntiTNF: Otros (3)


– Ustekinumab (Stelara®): Psoriasis y artritis psoriásica.

Riesgo de TB, cánceres de piel.

– Omalizumab (Xolair®): Asma grave persistente, mediado por IgE : “asma alérgica grave persistente que presentan test cutáneo positivo o reactividad in vitro a aeroalergenos perennes y con función pulmonar reducida (FEV1 <80%) así como, síntomas frecuentes durante el día o despertares por la noche y que han presentado múltiples exacerbaciones asmáticas graves documentadas, a pesar de utilizar corticosteroides diarios inhalados a dosis altas, más un agonista beta2 inhalado de larga duración”.

Aumento de infecciones por helmintos y de enfermedades trombóticas arteriales (ACVA, IAM)

AntiTNF: Coste


El futuro: Biosimilares

• Aprobación en junio de 2013 de medicamentos biosimilares a Remicade® por la EMA:o Inflectra y Remsina.

• En 2020, la mayoría de los tratamientos biológicos perderán la patente.

• Medicamentos con misma eficacia y seguridad pero más baratos. Ahorro de hasta 1.500 millones hasta 2020.



• No son genéricos.• Principios activos más complejos: han de

combinar datos de calidad clínica y preclínica.

• Todavía no se ha establecido que se pueda cambiar en tratamientos ya establecidos de un biológico a un biosimilar.



• Inflectra: • Contiene Infliximab.• Autorizado para la AR, artritis psoriásica,

psoriasis, EA, colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn igual que original.

• Efectos adversos iguales: Reactivación de TB o VHB, infecciones fúngicas invasivas, no usar vacunas vivas...


El futuro: Otros usos

• Hipercolesterolemia: – Repatha® (evolocumab): de Amgen Europe B.V. para el

tratamiento en pacientes adultos con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigota y no familiar) y dislipidemia mixta y para hipercolesterolemia familiar homocigótica en combinación con otras terapias para disminuir los niveles de lípidos en pacientes adultos y adolescentes mayores de 12 años.

Pendiente de Informe de Posicionamiento Terapéutico por la AEMPS en junio de 2015. Autorizado por la EMA.

Bloquea la proteína PCSK9, proteína que lleva a la degradación de los receptores de LDL del hepatocito e incrementa así los niveles de LDL.

DISMINUCIÓN DE HASTA UN 60% los niveles de LDL.


Bibliografía

1. Cummings SR et al. Denosumab for Prevention of Fractures in Postmenopausal Women with Osteoporosis. N Engl J Med 2009;361:756-65.

2. VV.AA. Servicio Madrileño de Salud. Recomendaciones para la valoración y tratamiento de la osteoporosis primaria en mujeres de la Comunidad de Madrid. Madrid: Comunidad de Madrid, Consejería de Sanidad; 2015.

3. Butlletí de Farmacovigilància de Catalunya Vol. 12, n.º 4 • julio - septiembre 2014. Riesgo de osteonecrosis maxilar y de hipocalcemia por denosumab. Disponible on line, consultado en junio 2015 http://medicaments.gencat.cat/web/.content/minisite/medicaments/professionals/6_publicacions/butlletins/boletin_farmacovigilancia/documents/arxius/BFV_v12_n4e.pdf

4. Costa i Pagés J. Descanso en el tratamiento con Bifosfonatos: quién, cuando y por cuánto tiempo. Butleti d’Informació Terapèutica. Vol. 25, num. 4. 2014.

5. WHO Pharmaceuticals Newsletter No. 6, 2012. Denosumab: Fatal cases of severe symptomatic hypocalcaemia. Association with the risk of atypical femoral fractures.

6. UptoDate: Overview of Biological agents in the rheumatic diseases. Stone JH. Disponible on line, consultado en junio 2015 http://www.uptodate.com/contents/overview-of-biologic-agents-in-the-rheumatic-diseases

7. UptoDate: Overview of the medical management of severe or refractory Crohn disease in adults.. Farrel RJ, Peppercorn. Disponible on line consultado en junio 2015 http://www.uptodate.com/contents/overview-of-the-medical-management-of-severe-or-refractory-crohn-disease-in-adults


Bibliografía

8. Infac Volumen 17. Nº3, 2009. Medicamentos antiTNF: Aspectos Prácticos em Atención Primaria. Disponible on Line, consultado en junio 2015 http://www.osakidetza.euskadi.eus/contenidos/informacion/cevime_infac/eu_miez/adjuntos/infac_v17_n3.pdf

9. Infac. Volumen 18, Nº 8, 2010. Aspectos de seguridad de los fármacos en la artritis reumatoide. Disponible on line, consultado en junio de 2015, http://www.osakidetza.euskadi.eus/contenidos/informacion/cevime_infac/eu_miez/adjuntos/infac_v18_n8.pdf

10. nfac Volumen 19. Nº3, 2011. Actualización en el tratamiento de la psoriasis. Disponible on line, consultado en junio de 2015 http://www.osakidetza.euskadi.eus/contenidos/informacion/cevime_infac/es_cevime/adjuntos/INFAC_v19_n3.pdf

11. Padullés N, Notario J. Trtamiento de la psoriasis con agentes biológicos. Butleti d’Informació Terapèutica. Vol. 25, num. 10. 2014. Disponible on ilne, consultado junio 2015 http://medicaments.gencat.cat/web/.content/minisite/medicaments/professionals/6_publicacions/butlletins/boletin_informacion_terapeutica/documents/arxius/BIT_v25_n10_cast.pdf

12. Nuevos datos sobre la (in)seguridad de omalizumab. El Comprimido Blog. Disponible on line, consultado en junio de 2015 http://elcomprimido-ibsalut.blogspot.com.es/2011/02/nuevos-datos-sobre-la-inseguridad-de.html

13. Henández-García, C. Mitos y realidades de los medicamentos biosimilares. Reumatol Clin. 2014;10:351-2. - Vol. 10 Núm.06 DOI: 10.1016/j.reuma.2014.06.009 Disponible on line en http://www.reumatologiaclinica.org/es/mitos-realidades-sobre-los-medicamentos/articulo/90357233


Bibliografía

14. AEMPS. Ficha técnica de Denosumab, Inflectra, Cimzia, mabthera, Orenzia, Xolair, Stelara. Disponibles en http://www.aemps.gob.es/cima/fichasTecnicas.do?metodo=detalleForm

Consultadas en junio de 2015.


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