iatrogenia tardía en linfoma de hodgkin · el 20-25% presentarán cáncer de mama bilateral...

February 2014 Página 1Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda

Iatrogenia tardía en linfoma de Hodgkin

Mariano ProvencioServicio de Oncología MédicaHospital Universitario Puerta de Hierro


Iatrogenia tardía en el Linfoma de Hodgkin

• Linfoma de Hodgkin

• Ejemplo de enfermedad curable

• ¿ Hay toxicidades tardías que influyen sobre lasupervivencia del paciente de forma significativa?

• ¿ Cuáles son éstas?


Provencio M, et al Comparison of the long-term mortality in Hodgkin´s disease patients with that of the general population. Annals of Oncology 1999; 10:1199-205

Comparación series


Provencio M, et al. Comparison of the long-term mortality in Hodgkin´s disease patients with that of the general population. Annals of Oncology 1999; 10:1199-205

Linfoma de Hodgkin vs población general


• Mortalidad 10 veces mayor que la población general

72% de supervivencia global a los 10 años

Causas principales de muerte:◦ Progresión de la enfermedad (37%)◦ Infecciones (25%) ◦ Segundos tumores (19,5%)◦ Enfermedades cardiovasculares (5,5%)


Clinical Cancer Research, 2008; 14 (16)


Study time and causes of death

• Causes of death in three time periods From diagnosis up to introfuction of anthracyclines with ABVD at our hospital in

1980- Cohort A

From 1980-1985- Cohort B

From > 1986 – Cohort C

We grouped events in five groups: 1) death due to the disease, 2) due to secondtumor, 3) due to infectious disease, 4) cardiac and 5) others.

Cumulative probability of survival was determined by Kaplan-Meier method Standardized mortality ratio : cases observed/expected (INE) Competing risk of secondary tumors and death

Grays Test across calendar periods

Provencio M, et al. Clinical Cancer Research, 2008; 14 (16)


Causes of death

• 534 patients. Median follow-up: 10 years for all three cohorts• The 5-year, 15-year and 20-year KM: 81%, 72% and 65%• At close of study: 63% were alive, 31.8% had died.

• Causes of death: 31% died of progression

20% of the patients died between 5 and 15 years after diagnosis

After 15 years, there were no futher deaths from tumor progression

28% died of Second tumor Cumulative incidence was 4.1% at 5 years, 8.3% at 10 years and 22% at 20 years from diagnosis

17% infections for up 21 years mortal infections continued to occur

5.3% cardiovascular latest average ocurrence, 13.2 years median after the end of treatment


Provencio M, et al. Clinical Cancer Research, 2008; 14 (16)


Provencio M, et al. Clinical Cancer Research, 2008; 14 (16


Segundas neoplasias

• El riesgo de desarrollar una segunda neoplasia va a depender:

Radioterapia: dosis y campo

Quimioterapia: tipo

Edad del paciente

Historia de tabaquismo

Predisposición genética

Provencio.M. et al. Analysis of Competing Risks of Causes of Death and their Variation Over Different Time Periods in Hodgkin´s Disease. Clin Cancer Res 2008; 14 (16): 5300-5305.


Segundos tumores

• Se calcula un exceso de segundos tumores en largossupervivientes de 45-80 por 10.000 personas-año deseguimiento (Swerdlow AJ, J Clin Oncol, 2000; van Leeuwen FE. J Clin Oncol 2000; Dores J Clin Oncol

2002)

La mayoría son tumores sólidos 30-60 casos x 104 personas-año

Leucemias y linfomas no Hodgkin 9 casos x 104 personas-año


Cumulative incidence of solid cancers among 5-year survivors of HL compared with controls of the same age in the general population.

Hodgson D C Hematology 2011;2011:323-329

Exceso de riesgo mayor en mujeres que hombres


Leucemias y linfomas

• Leucemia mieloide aguda Mayor riesgo entre los 5-10 años del diagnóstico Frecuencia de 1% (serie alemán), del 1,3% en otras Asociada al uso de alquilantes

MOPP: riesgo del 10% a los 15 años

ABVD: riesgo del <1%

BEACOPP escalado: 3,2%

Stanford V: no se ha asociado al desarrollo de neos hematológicas

Radioterapia: más relacionado con el campo que con la dosis, riesgo poco significativo

• Linfoma no Hodgkin Incidencia baja: riesgo acumulado de 1.6% a 15 años, riesgo absoluto es menor de

10 casos por 10.000 personas/año Asociado al uso de alquilantes y radioterapia

más frecuente: LDCGB

> en mayores de 30 años y varón

Peor pronóstico que “de novo”


Tumores sólidos

• Cáncer de pulmón Riesgo de 7 veces más de desarrollarlo

En algunas series supone el 30% de segundas neoplasias Riesgo:

más alto en tratados con QT y RT antes de los 25 años factores ambientales: tabaco, hasta 50 veces más en fumadores respecto población general

relación con el tabaco fumado tras el diagnóstico no anteriormente

Radioterapia: aparecen en área irradiada, más si MOPP

Se admite un peor pronóstico que si se desarrollande novo


• Análisis retrospectivo:

514 pacientes diagnosticadosde LH entre 1968 y 2011.

• Encontramos:

79 pacientes (16 %)desarrollaron un segundotumor.

435; 84%

55; 69,6%

24; 30,4%

79; 15%

SEGUNDAS NEOPLASIASCANCER DE PULMÓNOTRAS SEGUNDAS NEOPLASIAS

DISTRIBUCIÓN DE LA SERIE

Serie CPH


RESULTADOS

Cáncer de pulmón y otras segundas neoplasias en pacientes con antecedente de Linfoma de Hodgkin

• Ca. Pulmón: 24/79 (30,4%) CPNCP 19/24 (79,1%)

CPCP 2/24 (8,3%)

Mesotelioma 1/24 (4,2%)

NOS 2/24 (8,3%)

• Otros tumores: 55/79 (69,6%) LNH y leucemias,

Sarcoma

Carcinoma de mama

Tiroides, cabeza y cuello, CCR, gástrico…

Tratamiento con RT mayor riesgo de neoplasias a nivel torácico. (OR 2,9 IC 95% 1,1- 7,7 P=0,033)


RESULTADOS

¿Que características tienen los pacientes con cáncer de pulmón?

• Mayor prevalencia en varones (88% P= 0,001)

• Mayor tiempo transcurrido hasta el diagnóstico deSN (medianas de 16,4 años en CT y 9,7 en LH P=0,03)

• Tratamiento con RT mayor riesgo de neoplasias anivel torácico (OR 2,9 IC 95% 1,1- 7,7 P=0,033)

• No encontramos relación entre la presencia de masabulky y el riesgo de cáncer de pulmón (p=0,36)

• Asociación con tabaquismo 17 (70,8%) fumadores, 2 (8,3%) nofumadores, 5 (20,8%) desconocido.


Ca mama

• Riesgo de ca de mama tras RT 34 veces más en pacientes de < de 20 años 22 veces entre 20-30 años 3,5 veces para mujeres con >30 años

> riesgo en Mantle > riesgo con más irradiación:

si > 4 Gy incremento de 3.2 veces

si > 40 Gy hasta 8 veces más riesgo

El 20-25% presentarán cáncer de mama bilateral

menopausia precoz tiene efecto protector Recomendaciones:

mamografía a los 8-10 años de finalizar el tratamiento o al llegar a los 40 años

American Cancer Society: RN magnetica anual si RT torácica y con mutación BRCA1


Changes in RT fields over time.



Cumulative incidence of cardiac diagnoses and cardiac procedures among 1279 HL patients treated from 1969-1989.

Galper Blood 2011

Riego acumulativo de enfermedad cardiaca


Riego acumulativo de enfermedad cardiaca

• Entre superviviente de linfoma de hodgkin tratados con RT a dosisde 35-40 Gy SIR es de 2 a 4 veces mayor

• riesgo de enfermedad cardiaca a 5 años del 5-10%

• a 20 años del 16%

• a 30 años del 34%

Galper. Clinically significant cardiac disease. Blood 2011


Complicaciones cardiovasculares

• > riesgo de arritmias, infartos, pericarditis, miocarditis,… Todo salvo pericarditis, se suele presentar a los 10-15 años tras el tratamiento.

• Infarto AM es la complicación más importante: 3,2 veces más que la población general de 2 a 7 veces más alto riesgo de muerte por enfermedad cardiaca que la población

general.

• Ictus y TIAS: asociados a RT en cuello. 2 a 3 veces más que lapoblación general

• Antraciclinas: ICC 2-3 veces más que con RT sóla 9.8% riesgo a 15 años con RT y del 16.8% con QT (Myrehaug S. Leuk

Lymphoma 2008)

Aleman tb > ICC pero no de IAM (Aleman BM. Blood 2007)


Complicaciones cardiovasculares

• Cuestiones preventivas y hábitos de vida

• Varios estudios evalúan los riesgos clásicos(diabetes, colesterol, tabaco, e hipertensión) no consenso sobre cómo añade riesgo

• No encuentran clara influencia (Aleman BM. Blood 2007)

• Sí ( Glanzmann C. Radiother Oncol 1998; Hull MC JAMA 2003; King VInt J Radiat Oncol Biol Phys 1996)

• Tb algunos encuentran más riesgo sí había enfermedad preexistente(HR 3.98; Myrehaug S, A population study… Blood 2010)


Complicaciones endocrinas

• Enfermedad Tiroidea Hipotiroidismo: lo más frecuente Factores de riesgo: dosis y campos de RT, mujeres, edad avanzada y tto combinado 50% es hipotiroidismo subclínico sólo detectado por aumento de TSH

• Disfunción Gonadal Hombres Estudio alemán: de 202 pacientes con análisis esperma sólo 20% presentaron análisis

normal (11% azoospermia, 69% dispermia) tras tto

ABVD: sólo daño transitorio

Mujeres Grupo alemán: con 405 mujeres menores de 40 años, el 51% habían recibido 8 ciclos

de BEACOPP continuaban en amenorrea

ABVD: sólo el 3,9%, mucho menos en mujeres < 30 años. Grupo mujeres tratadas con ABVD y que intentaron quedarse embarazadas, el 70% lo

consiguieron


Mensajes para futuro 1

• En series con largo seguimiento (>21 años) se detecta algunatoxicidad relacionada con el tratamiento en al menos un 94% el 50% una toxicidad grado 3

23% dos toxicidades grado 3

Matasar MJ, McCallen LN, Riedel ER et al. R.E., Ford JS, et al., Late mortality andmorbidity of patients with Hodgkin lymphoma treated in adulthood. J Clin Oncol2009

• En un estudio con 128 pacientes con varios tipos de linfomasdiagnosticados en la infancia, el 66% no eran conscientes de laposibilidad de efectos tardíos asociados al tratamiento

Hess SL, Jóhannsdóttir IM, Hamre H, et al. Adult survivors of childhood malignantlymphoma are not aware of their risk of late effects. Acta Oncol 2011; 50:653-9.


Mensajes para futuro 2-tratamientos ahora

• Segundos tumores Sólo campos afectados, limitados, dosis de 30 Gy en adultos y 21 Gy en

niños

HD10 GHSG, excluye la axila y sólo 20 Gy en adultos

Reducción del 65% de la dosis media que recibía antes la mama (Koh ES. Acomparison of mantle versus involved-field radiotherapy for hodgkin lymphoma:reduction in normal tissue dose and second cancer risk. Radiat Oncol 2007)

Debe haber una reducción similar del riesgo ( 8 veces mayor con 40Gy que con 4 Gy)



Cumulative incidence of invasive breast cancer according to radiation fields and population-expected risk.


Mensajes para futuro 2-tratamientos ahora

• Enfermedades Cardiacas Las dosis en arterias coronarias no se han reducido sustancialmente con nuevos

campos (Koh ES. Radiat Oncol 2007) no clara reducción del riesgo coronario más exposición a antraciclinas: ¿?

• INRT (involved node RT) controversia sobre qué debe incluir Campell “definición generosa”: área afectada + 1.5 - 5 cm de margen (Campbell BA.

Involved-nodal radiation therapy… J Clin Oncol 2008) EORTC H10: afectado + 1 cm de margen

• IMRT : ¿ qué pasará? expone a más volumen normal a baja dosis de entre 2-10 Gy


GRACIAS !!


Provencio M, et al. Annals of Oncology, 2000

iatrogenia tardía en linfoma de hodgkin · el 20-25% presentarán cáncer de mama bilateral...

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