42 第16 回臨床内分泌代謝 Update I句、oceeding

HRPT2 遺伝子変異を認めた

家族性孤発性副甲状腺機能克進症（FIHP ）の一例

札幌医科大学第一内科 1) 同第一外科 2 ) 野口病院 3) 徳島大学大学院ヘルスパイオサイエンス研究部 4 )

水越常徳 i J 佐藤裕信 I） 高橋裕樹］） 今井浩三 l i 鈴木やすよ 2 )

内野異也：n 首藤 茂 3； 野口 志郎；l) 古本勝彦4)

はじめに

家族性副甲状腺機能克進症は他の内分泌腺の異常を伴

うことなく、原発性副甲状腺機能克進症のみが家系内に

発生することを特徴とする家族性腫壌である。現在のと

ころ、病型としては MENl. MEN2A, familial iso-

lated primary hyperparathyroidism (FIHP) （家族

性孤発性副甲状腺機能充進症）. hyperparathyroidism-

jaw tumo r syndrome (HPT-JT) （副甲状腺機能充進

症ー顎腫蕩）症候群， FHH （家族性低カルシウム尿性高

カルシウム血症）の 5 つに分類されるが、 MENl /FIH

P/HPT-JT の鑑別は難しいことが多L、。

2002 年に第一染色体長腕 lq25-q32 上にHPT-JT の原

因遺伝子とされ、パラフィブロミンをコードする遺伝子

(HRPT2 ）が positional cloning Iこて単離され報告さ

れたが、今問、 HRPT2 遺伝子をsequ ence したところ

germline mutation を認めたsporadic parathyroid ad-

enoma の症例を経験したので報告する。

1. 症例

【患者】 37 歳男性 トラック運転手。

【主訴】なし O

【既往歴】 24 才十二指腸漬場。 HCV （＋）により他院で

インターフェロン療法を受けた。

【家族歴】父方の祖母が頚部手術を繰り返していた。父

は不明（離縁のため）（図 l）。

【現病歴】 1993 年（28 才）に左大腿骨骨折にて手術。更に

左下極の副甲状腺に腫大を認め当院にて左副甲状腺臆場

摘出（病理組織所見は parathyroid adeno ma ）。その

後の受診はなし。 2002 年 5月に無症状であるが、整形外

科を受診、 intactPTH が198(Pg/ml) であり、当科を紹

介され、精査加療目的にて同年7月9Fl 入院となった。

【現症】身長 160 cm 、体重 57.5 kg 、体損 36.6 °C、

血圧 140-90 mmHg 、脈拍 90 /min

意識清明、栄養状態良好、眼験結膜に貧血なく、眼球結

膜に黄痘なし。胸部に異常なく、腹部に手術痕を認める

が平均で整であった。他に異常所見を認めなかった。

【入院時検査所見】入院時の一般検奇．では、出i算に著変

なし、 Na.K の異常はなかったが、 Ca が12.6(mg/dl ）と高

値で、Pが1.6(mg /dl ）と低値であった。 （表 1 )

Table 1. Laboratory data on admission

くCBC> くBiochemistry> < Parathyroid related Data>

WBC 8500 /μI TP 6.3 g/dl Gaslr 』n 96.6 Pg/m 』

RDC 437>< 104 /μI Alb 4.2 g/dl l,25(0fl)2VD 62.9 Pg/ml

Hb 14.1 g/dl T.Bil 1.1 mg/di NT 軍 52.5 N/Mcre

Ht 42.0 % GOT 17 IU/1 U-DPD 5.7 N/cre

Pit 26.4 >< 104 /μI GPT 28 IU/1

LOH 233 IU/1 < Thyroid function >

くUrinalysis> T-chol 151 mg/di

TG 94 mg/di Ff3 3.02 pg/ml Protein （・）

BUN 12 mg/di Ff4 1.54 ng/dl Glucose ｛・｝

Cr 0.6 mg/di TSH 1.60 μIU/ml Hematuria ( +)

Na 142 mEq/1 AntiTPOAh ト！24Ccr 79.l ml/min

K 3.9 mEq/1 AntiTG Ab （ー）U-Ca 306 mg/day

Ca 12.6 mg/di p 1.6 mg/di

【画像所見】頚部超音波では甲状腺布下傾に 1-p 状腺の背

面に接して、ほぼcystic なtumor であるが、内部にiso

echoic で、homogeneous な領域を認めた（閃 2 ) 0 1Ji 古，~

MRI(T2W ）では甲状腺右葉の下極背外仰IJ から長任 2 cm

大の腹痛を認め、内部は不均一J な濃度をぶすが、顕著に

高信号を示していた（関 3 ）。伽 T ゃMIBI schinti

graphy では甲状腺右葉ド極に軽度の集積／L進を認め、

後期像ではやや残存傾向があり、腫大した副＇＂状腺に一

致すると考えられた（図 4 ）。骨schintiεraphy では明

らかな brown tumor の所見は認めず、顎）開場も認め

なかった。単純腹部CT では右腎は水腎症を示し、右尿

管に大きな結石を認め、左腎孟にも腎本1; イiを認めた

(l 支l5）。

【入院後経過】勝！庫場や下垂体）陸揚などを始め、他臓i*の精査も平行して行ったが、特記所見を認めなかった。

副甲状腺以外の臓器に)J 重傷を認めなかったが、 t1l f手の子

術が副甲状腺の手術ではなL、かと思われたことや、今111]

が 2回日の手術となることから遺伝子診断を検討した。

術前に十分なインフォームドコンセントを行った上、

MENl 遺伝子の解析を行ったが、 MEN1 遺伝子は wj]d

typ θ であり、変異を認めなかった。同年 8 J1 2 II lこ ＇！~

院にて手術を施行した。該当するイ：rr副lド状腺を摘Ill 、

さらに右上副甲状腺を摘出し、左上副rp 状腺を摘II¥ の後

に左上腹部に移植した。病理組織所見はparathyroid

adenoma で、あり、薄い線維性被膜を有する病変で、小

型で・clear な細胞質を持つ細胞と好酸性の細胞質を持つ

細胞が胞状に増殖、 cystic change を作っている。辺縁

にj七排された正常副甲状腺組織を認める、などの所見で

日本内分泌学会雑誌 V ol.82 Suppl. Oct 200G

第16 回臨床内分泌代謝 Update Proceeding

あった（図 6 ）。術後はintact-PTH は低下し、 Ca も正常

範囲内となり、退院となった。その後の外来でもintact-

PTH の上昇はなく、 Ca も正常範囲を保っている（図 7) 。

【遺伝子検索】術後にHRPT2 が単離されたため、再度

同意を頂いた上でHRPT2 遺伝子の解析を行うことにし

た。文献に従い、コード領域 exonl-17 までを増幅し、

直接シークエンスを行ったところ 62del5 のgermline

mutation を認めた（図 8 ）。

メ mut

Eu

nd

Eu : uninformative evaluation

nd : not analyzed

Fig. 1 Pedigree of family

Fig. 2 Ultrasonography of the parathyroid gland.

Fig.3 Magnetic resonance imaging of the cervical region .

Fig. 4 99mTc ・MIBI scintigraphy.

Fig. 5 CT of the abdomen .

日本内分泌学会雑誌 Vol.82 Suppl. Oct 2006

43

44

Fig .6 Histopathology of the resected parathyroid adenoma. HE staining

Ca ,ni:Jd l

14

10 /

Operation

て：：NL__

， ， ，，・h・－－ーーー－－・・， －

E白l'TH

1"17 .ょ ？00! .7 l002.9 1001 .11 .!OOJ .I 200.1-1 !OIi.i .評 10制 .7 lOOJ .9 2003 .1 l

Fig .7 Clinical course

G TGG T G N G

l'nt PJl/ml

2500

200.0

j 1則

I(陶.o

;o.o

0.0

G

Fig .8 DNA sequence analysis a mutation consisted of a 5bp deletion in exon 1 Wild type ; ・・・ GTG GTG A(AG GGA) GAC GAA • • • ( ) ; 5bp deletion

W l6l11l I臨床内分泌代謝 L'pdal eP1・QC・似て！in只

2. 考察

J 1~ 1 ＇l ~ l i i1 i1ilJ

fjl 状腺機能jじ進抗は吋初は孤発性でi1¥ljfjl 状腺機能jじj並抗

， i 1 lumor が児られたり 、

iVlEN lli i ~ こ l・IPT -.JT 家系

J ill i 1

Ji 1 ~ こ ~ 1 l

il JJ1 i ~

11 tするリ HRPTJ .i. 自伝子については2002 1ri=. にlIPT -,JH{

依併の家系から、 Carptcn らi によりポジショナルクロー

ニングにより iji. 離 された。l7exon sから成り 、S九lアミ

ノ般によりparafib1 ・omin をコードする。

｜’！験例は今j11Jの 入院については尚カルシウムlfll 椛や以

行車内イ｛も明らかであり、 i1¥ljljl 状腺のIJilH 必も符lリjに脈大し

ていたことなどから併発したと判断するのは作幼であっ

た。 》lij 1iii に11脈外科への叉・，診も介めて初Jlifi 泌について検

会しているが、初版協を指摘することはIll米なかったv

f JP＇［‘－ミn、；i'F.f折摘されている 2弓 ag烏Teδsive で．あること、繰り返すad-

rnoma であること、adonoma の助介はcysLir rhangc 、を

作っていることが多いことであるつ ｜’l験例はこれらを全

て満たしているじまた、PlHP家系におけるi,¥IJIII 状II泉州

の杭例においてはf子＇RPTJ のgcrmlinc mutation をs認め

ることもあり 、それらはHPT-,JT 川市長併のorrulL form

あるいはvariant で・ある 11J 能性が与え られている l.. i .. C)

こ l ！ J~~ l ，J 1i 1 ~fl創作

では1Ht t、ものの、 ilPT-,JT{1J 夫昨として3税制f弘の発拍：に

は咲フォローアップである。

HPT -,JT干，川岐niにおいて、 IJRP'/' 2の イ＜i丹n)~·~,, =. Y1fi: 制II

j胞系変災（in activ ati ngg-c rmlinc 、mut ation ）について

縦行されているが、ヘテロ按合ti：の消火が1l1EI リjされてい

ることからがl：抑制j立｛ぷ （ ( tumor supp1・e sso r符ene ）と

巧・えられている1.：日 c FHIP のHRP'l '2 ill 伝 rのmul anl

がある 2家系のgenolype とflankingifil ：戒をマイクロサ

テライトマーカーでタイピンクーしたhaplotypf' の検’ぶか

ら、 lfRPTJ .i立｛ぷ了・のm uLant がある場介でも免1，主して

いない保凶行がいる 円 J!RP7'2 はいわ ゆる U：透中

( l ~

どのNH！＇なのかは今後の検， Hを作たねばならなt , ... ,; .

¥,IE>J lにおいてはage -re 1 a ledの以－透；rがiJO,f°までに98%以上で・あると t1・われているのとは対照的である。

我がltilでは、「｜験伊jも｛＼＇まれているが：＼lizu saw aら＇＂

が11家系の家政t'l:ii'ilJqr 状！臨機能jじ進杭について知行して

l l l 1 ＇ ！＇ l ，

！ ill J にrarci -

noma の11川炉Iとcystic change をf'I'- っていたarlC'noma の

i ll ~ i .~i) r- ~

ることは"j:I JIリjしているが、それ以卜．の。洋調！！はイ；lリjであり

l iJ ~

紋に｜則する↑1＇；械の不起が桁摘されるかもしれない門ただ、

｜！本内分泌乍会雑誌～＇ol.82 .Suppl. Oct 2006

第16 回臨床内分泌代謝 Update Proceeding

HRPT2 遺伝子のgermline mutation を認めたという点

については極めて貴重であると思われる。

幸吉 きEaロ

副甲状腺機能充進症以外に他の症候を伴わない家族性副

甲状腺機能克進症の遺伝子診断に対しては、まずMENl

遺伝子を検索して変異を認めなかった場合はHRPT2 の

検索も必要になってくるものと思われる。今後症例の蓄

積が増えることにより新たな知見を得られることを期待

しfこし 'o

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