GONADOROPINAS PASADO, PRESENTE Y FUTURO

DR MAMANI CANCINO, ALEX DANIELR1BR

GONADOTROPINAS

• 100 años: experimentos con animales, avances clínicos y aplicación clínica.

• Extractos de hipófisis: estimulan el desarrollo folicular y manejo de infertilidad.

• Inducción de la ovulación (1960).• Estimulación multifolicular en mujeres

ovulatorias (1980).

HIPOFISIS EN LA FUNCION OVARICA

• 1910, ablación de la hipofisis en perros mostro atrofia gonadal.

• 1930, implantación de tejido de hipofisis anterior en otras especies (función reproductiva).

• Zondek; dinámica secretoria de dos gonadotropinas (prolan A y B) en sangre y orina de mujeres (FSH y LH).

• Fundación del uso de gonadotropinas para la estimulación ovárica (animales).

DESCUBRIMIENTO DE GONADOTROPINA

• Yeguas embarazadas: extraído en grandes cantidades, estable y puro (laboratorios y estudios clínicos).

• Solo tiene actividad como LH (gonadotropina corionica equina).

• No equinas, ambas actividades como FSH y LH.• Ascheim y Zondek (80s): la orina de embarazadas

induce maduración folicular y luteinización del estroma ovárico en ratones inmaduros.

• HGC: en tejido placentario in vitro. • PREGNON (1931), y PREGNYL (1932).

SUPEROVULACION EN ROEDORES

• Runner: primero en usar PMSG y HGC, para inducir ovulación y coito en ratones.

• Fowler y Edwards (1957): ratones adultos se inyecta PMSG y 48 hrs después HGC.

• Observaron: tiempo para el estro (profase I a la metafase II), para la ovulación e implantación.

• Primer nacimiento de mamífero adulta.

ESTIMULACION FOLICULAR EN MUJERES

• 1931 usando PMSG• Preparaciones impuras indujeron respuesta

ovárica. • No se logra la ovulación, incluso con PMSG

purificada.

EXTRACTOS DE HIPOFISIS ANIMAL

• Cerdo, oveja y vaca.• Solo o en combinación con PMSG (Europa y

EEUU).• Se descubrió la producción de anticuerpos

neutralizantes (ovarios no respondedores). • Varios embarazos fueron reportados. • Los efectos adversos, provoco la formación del

grupo G, para purificación.

GONADOTROPINA HIPOFISIARIA HUMANA

• 1958, los suplementos de hipofisis humana no fue suficiente ante la demanda.

• Mediados de 1980, demencia y muerte por la enfermedad de Creutzfeltd-Jacob relacionado a la hormona del cremiento (retiro del mercado).

ESTRUCTURA DE HORMONAS GLICOPROTEICAS

• FSH, LH, HGC y TSH: dos subunidades unidas de manera no covalente.

• Subunidad alfa (92 aa): idéntica en 4 hormonas. • Subunidad beta: propiedades biológicas e

inmunológicas y la especificidad a su receptor.

• Solos no tiene actividad biológica; por la formación de heterodimeros y la unión entre los residuos CH y el grado de glicosilacion (Carga, bioactividad y vida media).

FSH

• Subunidad beta es de 111 aa.• Hay 4 sitios de glicosilación relacionados a la

asparagina (2 en la alfa y 2 en la beta). • Las composiciones diferentes entre CH crea

diferentes isoformas. Estas difieren en la VM (3 a 4 hrs).

• Mas residuos sialicos disminuye su afinidad por el Rc.

FSH

• La distribución de las isoformas esta bajo control endocrino.

• Altos niveles de estradiol, la baja glicosilacion, la vida media corta, pero la gran afinidad por el receptor).

• La isoforma es mas acida (silacion) durante la fase folicular temprana y media del ciclo menstrual.

• Cambia a básico poco antes de la ovulación.• Estos cambios no son imitados en los protocolos.

LH Y HGC

• Subunidad beta de 121 aa, y son idénticas.• HGC contiene un aminoácido adicional en

posición 23. • Difieren en la composición de los residuos de

CH, afecta su bioactividad y vida media. • VM de LH: 20 minutos.• VM de HGC: 24 horas.

PREPARACIONES DE GONADOTROFINAS PARA LA ESTIMULACIONFOLICULAR

• Ultimas 5 décadas.

• Desde extracción en la orina a la técnica recombinante.

GONADOTROPINA MENOPAUSICA HUMANA

• Menotropinas. • Convento en Italia.• Inicio: puro aprox del 5% y niveles variables de FSH,

LH y HGC.• Mejoras en la purificación aunque proteínas urinarias

extrañas están presentes.• Actividad de LH en HMG es por componente de HGC.• Uso 1950.• Pruebas clínicas iniciaron hasta principios de 1960.

FSH URINARIA

• Urofolitropina: retiro de LH con uso de Ac policlonales.

• FSH urinaria altamente purificada: uso de Ac monoclonales específicos para FSH (menos de 0.1 UI de LH y menos del 5% de proteínas urinarias).

• Se incremento de 100-150 UI/mg proteínas aprox. a 10000 UI/mg proteínas (altamente purificado).

• Hace posible la presentación SC en volumen mas pequeños.

PREPARACIONES DE FSH RECOMBINANTE

• Inserción de genes codificados, subunidades alfa y beta del FSH, a la línea celular ovárica de Hamster Chinos.

• Filotropina alfa y la beta. • Estructuras idénticas a la FSH original. • Están disponibles basados según el método de

fill-by-mass. Steelman-Pohley, sugiere que 75 UI de FSH, corresponde entre 5 a 5.5 ug.

PREPARACION DE LH RECOMBINANTE

• Disponible desde 1993 en jeringas de 75 UI.

• En conjunto con FSH en hipogonadismo hipogonadotrofico.

• Estudios mencionan que el uso de LH en TRA no ha aumentado los rangos de embarazo.

PREPARACION DE GONADOTROPINA CORIONICA

• Orina de mujeres embarazadas y tecnología recombinante.

• Promueve el estadio final de maduración folicular y progresión de ovocitos inmaduros a profase I, a través de maduración meiotica a metafase II.

• 36 hrs para completar la meiosis, y ovulación en 4 hrs.

• Disponible en 5000 a 10000 UI de HGC. • Recombinante: 250 ug de producto recombinante,

equivale a 5000 a 6000 UI de HGC.

GONADOTROPINAS

• ESTUDIOS ACTUALES SE CENTRAN: VIDA MEDIA, ACCION TERAPEUTICA Y REDUCIR LA DOSIS.

• MODIFICACION DE LA GLUCOSILACION Y REEMPLAZO DEL PEPTIDO TERMINAL CARBOXILO.

GONAL F (Folitropina alfa)

SOLUCIÓN INYECTABLE (SC)

• 37.5 U.I. (2.8 µg), 75 U.I. (5.5 µg ) y 150 U.I. (11 µg)

• 600 U.I./ml [450 U.I./0.75 ml (33 µg/0.75 ml)]

• 1,200 U.I./2 ml [1050 U.I./1.75 ml (77 µg/1.75 ml)]

PUREGON (Filotropina beta)

• 150 U.I. (175 U.I./0.210 ml)

• 300 U.I. (350 U.I./0.420 ml)

• 600 U.I. (650 U.I./0.780 ml)

• 900 U.I. (950 U.I./1.170 ml)

MERAPUR

• Menotrofina (gonadotrofina posmenopáusica humana) equivalente a: 75 U.I. hormona folículo estimulante y 75 U.I. hormona luteinizante

LUVERIS (Lutropina alfa)

Solucion inyectable• 75UI/ml

OVIDREL (Coriogonadotropina alfa)

• 250 µg• Eficaz como 5000 o 10000 UI HGC urinaria.

INDICACIONES

• HIPOGONADISMO HIPOGONADOTROFICO

• ANOVULACION RESISTENTE A CLOMIFENO

• INFERTILIDAD INEXPLICABLE

STEP UP

Iniciar con dosis bajas

• 50 - 75 UI/día

Evaluación 4 a 7 días• USG edovaginal• E2

Ajuste de dosis de acuerdo a respuestaIncremento gradual de 100 – 150UI/día

Evaluación cada

1-2 días

Folículo15-18mm

admón. hCG 5000 UI

STEP DOWNIniciar con dosis mayor• 150-225 UI/día

Reducción dosis gradual

37.5 – 50UI c/3 días

Promover desarrollo del folículo

dominante > 18 a 20

TRATAMIENTO SECUENCIAL CON CLOMIFENO

Clomifeno

• Día 2, 50-100 mg/5 días

FSH o hMG

• Día 3, 75 UI/día

Individualizar

• Seguimiento como en gonadotropinas

• Antes de aparición de análogos GnRH.

• Alto rango de cancelación.