gefs primaria alcazar de san juan diapos finales - … · octubre 2014 sn adultos sn >65años n=...

Adoración Martín Gómez, Hospital de Poniente

El Ejido, Almería

Adoración Martín Gómez, Hospital de Poniente

El Ejido, Almería

GEFS 1ªGEFS 1ª

podocito

• Término diagnóstico que engloba un Síndrome clínico-patológico con distintas causas, mecanismos patogenéticos y patrones lesionales/morfológicos, con también heterogeneidad en la respuesta a tratamiento.

• Característica clínica común: proteinuria/SN

• Anatomopatológicamente: consolidación glomerular focal distribuida segmentariamente, con lesiones cicatriciales

• Denominador común : trastorno del podocito

CONCEPTO

histologic pattern of injuryFocal sclerosis

global sclerosis

Julio Lin, Nephrology 2006: FSGS has a histologic pattern of injury rather than a discrete pathologi entity. Focal sclerosis lesions may be present in a diverse

assortment of glomerular, vascular and tubular injuries, just a global sclerosisrepresents a common endpoint lesion for the end-stage kidney.

varones

EPIDEMIOLOGÍA• 10-25% de las GN en adultos

• 11-40% de los SN en los adultos.

• 7-20% de las biopsias renales en niños y adultos (1ª y 2ª).

• ESPAÑA (S.E.N) adultos: 10% de todas las biopias (4ª), 11%de los SN.

• Aumento de la incidencia (x3-8) en los últimos 20 años, a expensas de GEFS Colapsante (ADVP, negros/hispanos) y GEFS adaptativa (Obesidad). España: estable/ligero descenso.

• La GN que más frecuente lleva a ERCA a los AA (USA).

• Edad muy variable (neonatos à ancianos)

• Adultos: varones + frecuente y + severa.

Octubre 2014

SN adultos SN >65años

N= 15404 biopsias renales

ADULTOS: EVOLUCIÓN DE LAS PATOLOGÍAS MÁS FRECUENTES

PATOGENIAPATOGENIAPODOCITOPODOCITO

PATOGENIAPODOCITO• Daño 1º/2º PODOCITO

• Factor etiológico que produce lesión y desencadena una secuencia de eventos à cicatrización/esclerosis segmentaria

- Factor Circulante ↑↑permeabilidad capilar: suPAR, TNFα…

- Mutaciones familiares/esporádicas citoesqueleto podocito (Nefrina, Podocina, Actinina 4, WT-1, C2AP, TRCP6, INF2…), relación HLA (DR4/5/8, B12). - Virus: Coxakie (podocina)- Tóxicos (heroína…): citotoxicidad podocitaria.- Monorrenos/HTA/DM/Hipoxia/Reflujo..: hiperfiltración (toxicidad proteica)

Deplección <20% podocitos → proteinuria transitoria, expansión mesangial20-40% podocitos → proteinuria persistente, GE renal, no IRC> 40% podocitos → IRC progresiva

GEFS 1ª GEFS 2ªFusión pedicelos Difusa

GLOMERULOMEGALIASegmentaria

Clínica SN abrupto Proteinuria subnefrótica insidiosa. ↑creatinina

Etiología F.circulante permeab capilar (suPAR, TNFα, ACTH/MC,-R)

Causas Idiopática *Genéticas Familiares/esporádicas (nefrina, podocina, INF2…)

Tto GC-IS Tratar la causa primaria (IS no evidencia), antifibróticos, ARA 2, Estatinas

Hiperfiltración Adaptación

Infección Fármacos Tóxicos

• ↓• ↓masa renal-Nefrop.Reflujo- Agenesia/displasia- Nefrectomía

• Masa renal Ø- Obesidad- HTA, NAE, DM- Hipoxia (SAOS, cardiopatías,HbS)

HIVCMVParvov B19Coxsackie/adenovirus receptorVHCSV 40

Litio Pamidronato/ alendronato Anabolizantes Heroína/ADVPIFNαSRL

Otros

•Neos (Linfoma)

•Evolución cicatricial otras GNs proliferat. focales

* Familiares/Genéticas resistentes a tto.IS, pero ACN en GEFS mutación NPHS2

Variante Criterio inclusión Frecuencia Causas Pronóstico

GEFS (NOS)

↑segmentario de la matriz que oblitera la luz capilar en ≥1 glomérulo

32-62% Idiopática o Secundaria (2ª)

72% remisión63% Sv. renal

Perihiliar Hialinosis perihiliar con/sin esclerosis en ≥1 glomérulo(al menos el 50% del glomérulo con lesiones

segmentarias debe tener esclerosis perihiliar y/o hialinosis)

26% Mayoría 2ª/rpta. adaptativa a hiperfiltración: Obesidad, HTA, DM, nefrectomía, agenesia/displasi

55% Sv. renal

Tip Lesión segmentaria próxima al TCP en ≥1 glomérulo(pueden coexistir lesiones celulares o esclerosantes)

9-37% (raza caucásica)

Mayoría idiopática

GC-sensible76% remisión78 %Sv.renal 3 a

Celular Hipercelularidad endocapilar segmentaria ocluyendo la luz con/sin cels.espumosas o cariorrexis en ≥1 glomérulo

0-32% (m: 3-5%)

Mayoría idiopática

44-75% remisión65 %Sv.renal 3 a

Colapsante Colapso global o segmentario e hipertrofia/hiperplasia podocito en ≥1 glomérulo

5-24% (raza negra)

Mayoría VIH/CMV, Neos (SHF).Idiopática

GC-resistente45%rpta (14%RC)33% Sv.Renal 3a

no es una enfermedad

“Tratamiento de una enfermedad que no es una enfermedad sino una lesión de oscura patofisiología,

con drogas cuyo mecanismo de acción se comprende escasamente”

Alain Meyrier (NDT Editorial Review) 2004

TRATAMIENTOTRATAMIENTO

Tto. GENERALIDADES• El porcentaje de Remisión Espontánea no se conoce

(muy bajo, <10%)

• FORMAS SECUNDARIAS: tratar enf. Base más ARA 2

• FORMAS PRIMARIAS: GC/IS + ARA2…

• FORMAS NO NEFRÓTICAS: ARA 2…

• FORMAS NEFRÓTICAS: GC/IS (+ SN)…

Tratamiento Primera LíneaDISEÑO FÁRMACO

(Nº Pacientes)REMISIÓN (%) RC/RP

PRU BASAL

PRU FINAL

BROTES(follow meses)

Rydel 1995 USA Retrospectivo Cohorte

Pred Pred (n=30) 15 (50%) 12/3

14±10 - 67%(62m)

Ponticelli 1999 Italia

Retrospectivo Cohorte

Pred Pred (n=53) 31 (59%) 21/10

- - 26% (-)

Jafry 2012 Egipto Retrospectivo Cohorte

Pred Pred (n=79) 40 (51%) 36/4

6±4 4.6±5 35% (26m)

Nayagam 2008 India

Prospectivo ECC (16m)

Pred Pred (n=16) 11 (69%) 9/2

- - 27% (16m)

Pred+MMF Pred+MMF (n=17)

12 (71%) 10/2

- - 33% (15m)

Goumenos 2006 UK/Grecia

Retrospectivo Cohorte

PrednisolonahPrednisolonah(n=8)

5 (62%) - - 12.5% (-)

Predlonai+AZT Predlonai+AZT (n=5)

4 (80%) - - 0% (-)

Predlonai+CsA Predlonai+CsA (n=7)

6 (86%) - - 33% (-)

Duncan 2004 UK Prospectivo Cohorte (14±5m)

FK monotto FK monotto (n=6 + 5CsA)

11 (100%) 0/11

11±4.5 2.8±2 0%

Choi 2002 UK Retrospectivo Cohorte

MMF±Pred ( )MMF±Pred (11) 6 (54%) 3/3 4.5±3.1 2.6±2.9 -(8m)

• GC: Prednisona 1mg/kg/d 2 meses + reducción posterior 6-12 meses


CORTICOIDESCORTICOIDES• Pred 1mg/kg/d (max.60-80mg) x 6-8 sem o 1g iv x 3d +

0.5mg/kg/d, seguidos de 6 sem a 0.5-0.75 mg/kg/d.• Tiempo medio para alcanzar respuesta: 3-4 meses

• 30-50% (60) respuesta: RC 25-50%, RP25%, NR 25-50%

Korbet SM, Semin Nephrol 2003


0.5mg/kg/d, seguidos de 6 sem a 0.5-0.75 mg/kg/d.

• 30-50% (60) respuesta: RC 25-50%, RP25%, NR 25-50%

• 1ª Recaída (30-70%): de nuevo GC (prolongar tiempo?)



• 30-50% (60) respuesta: RC 25-50%, RP25%, NR 25-50%)

• 1ª Recaída (30-70%): de nuevo GC (prolongar tiempo?)

• Concepto Corticodependencia: recaída mientras está con GC o en las 2 semanas después de su suspensión completa

GC-DEPENDIENTE - RECAEDOR FRECUENTEGC-DEPENDIENTE - RECAEDOR FRECUENTErecaída estando con GC o en las dos semanas después de su suspensión completaARTÍCULO DISEÑO FÁRMACO

Nº pacREMISIÓN (%)

(RC/RP)PRU BASAL

PRU FINAL

RECIDIVAS(seguim)

Ponticelli 1993 Italia

Prospectivo ECC

CSA CFCSA vs CFN= 6 vs 5

Estaban todos en RC al inicio de tto (“mantenimiento”)

- -75 3775% vs 37%

(24m)

Lee 1995Korea

ObservacionalProspectivo

CsACsAN=5

5 (100%)(4/1) - -

-(18m)

Cho 2007 USA

Prospectivo EC

SRLSRLN=6

0 (0%) 8.4±6 12±6 -(8m)

Dimkovic 2009 Serbia

Prospectivo Cohortes

MMFMMFN=10

8 (80%)(3/5)

5 2 -

Hogan 2013 USA

Prospectivo Observacional

ACTHACTHN=6

2 (33%)(0/2)

7.7±6 8±9.7

-

Ruggenent 2014 Italia

Prospectivo Observacional

RTXRTXN=8

Estaban todos en RC al inicio de tto (“mantenimiento”)

0.3 0.2 37%*(12m)

: ACN (CsA) > MMF, RTX, CF.GC-dependencia: ACN (CsA) > MMF, RTX, CF.* 3/8p recayeron dp 1 año (previamente 2 recaídas por año): retratados:ok


• ACN: CsA 5mg/kg/dà150-200ng/ml; FK 0.06 mg/kg/d à 7-9 ng/ml.


CICLOSPORINA (CsA)CICLOSPORINA (CsA)• Mecanismo acción: inhibición de la vía del Factor Nuclear de linfos T activados (NFAT pathway) y estabilizador del citoesqueleto podocitario.

• Respuesta (RP/RP) 60-70%.

• Su eficacia de la CsA depende más de la respuesta previa a esteroides que de la histología (40% de los GC-resistentes son resistentes a CsA).

• Recidivas (ACN-dependiente) 50-70%

• Nefrotoxicidad 50-60% (monitorización cercana: reversible)

• Mejor respuesta junto a esteroides, a dosis bajas (< 5 mg/Kg/d, ajustadas a niveles de Colesterol) y durante > 18 meses (Cattran)

¿ACN en GEFS 2ª?

CsACsA

TRCP6

Efecto antiproteinúrico NO inmunológico de los ACN

FKFK

TRATAMIENTO (IV)

• Monoterapia/con GC (experiencia anectodal).

• Primera línea, dependientes, resistentes.

• Dosis 0.06 mg/kg à niveles 4-7ng/ml, 5-10ng/ml (según trabajos)

- Duncan N (NDT 2004) en primera línea prospectivo: FK monoterapia, n=6, 13±5 meses à 100% RP (11 a 3gr/d, p=0.003), no recidivas, ↓GFR (p=0.07).

- Segarra A (NDT 2002) en CSP-resistencia/dependencia prospectivo: FK+GC, n=25 à 6 meses: 17p (68%) descenso proteinuria: RC 10p(40%), RP 2p (8%), <3gr/día 5p (20%)

*Tacrolimus-dependencia

*40% Nefrotoxicidad ↔dosis (0.15mg/kg)/niveles (14 vs 9 ng/ml).

TACROLIMUS (FK)TACROLIMUS (FK)

Generalidades ACN

• No recomendados en IR < 60 ml/min (cuidado si <80 ml/min: controles mensuales).

• Cuidado si Enfermedad Vascular severa

• Cuidado si afectación Tubulointersticial en la biopsia.

• Asociados o no a bajas dosis de GC (mejor ésta última porque mejor resultados con bajas dosis de ambos?)

• Gran RECIDIVA (60%) tras su suspensión: prolongar tto?? (3 años, dosis mínimas posteriores?)

MMF ± GC (Choi KI 2002)N=18: 12 MMF + GC, 6 MMF. Edad 45.5 +/- 16a (16-78).

- Resultado (seguim 9 m): 2 RC, 6 RP, 9 iproteinuria (no RP).GC-ahorrador

Indicaciones:4 hcreat4 SN3 SN + hcreat1 hcreat + GC-depend,1 GC-dpend+ intol.CSP, 1 CsA-depend + intoler.GC 1 GC-dpend+ AZT-depend, 1 GC-depend+ intole.GC+CSP-depen 1 resist.GC + h creat, 1 GC-resist

GC- dependientesGC- dependientes

: RTX +/-Conclusión GC/ACN/MMF/…dependencia: RTX +/-

Mec.acción: Inmunosupresor (antiCD 20: inhibe citotoxicidad mediada por anticuerpos, citokinas y fagocitosis).

Estabilizador del citoesqueleto (previene “downregulation” de la esfingomielinfosfodiesterasa SMPDL-3b y la esfingomielinasa ASMase que ocurre en las recidivas de las GEFS en trasplantados)

RTX-antiCD 20

RTX-antiCD 20

• Memory B cells: CD38- CD24high, CD19+CD27+.• Memory Subclasses:- IgM memory (IgM+ IgD intermediate) - Switched memory (IgM- IgD-)



• 30-50% (60) respuesta: RC 25-50%, RP25%, NR 25-50%)

• 1ª Recaída: de nuevo GC (prolongar más tiempo?)

• Concepto Corticodependencia: recaída mientras está con GC o en las 2 semanas después de su suspensión completa

• Concepto de Corticorresistencia: persistencia de la proteinuria después de 4 meses con prednisona ó, aun habiendo descendido la proteinuria, persistencia SN después de 6 meses.

La probabilidad de respuesta a GC:- Edad- Función renal basal (creat>1.6)- Grado de pérdida podocitaria (prot>14gr)- Tiempo de evolución- Fibrosis intersticial- Raza negra- Formas familiares-Tipo colapsante- Dosis y tiempo de tto.GC

Glicoproteína P (IL-2) en GC-resistentes tras una o varias recaídas después de una buena respuesta inicial

Análisis Farmacodinámico

GlucocorticoidesGlucocorticoidesACNACN

GC-RESISTENTEGC-RESISTENTEPersistencia proteinuria tras 4 m ó SN tras 6 meses

ARTÍCULO DISEÑO (seguimiento) RESISTENCIA A FÁRMACO (pac) REMISIÓN-RC/RP PRU basal PRU final BROTE

ITTEL 1995 Alemania Retro. Cohortes (6m) GC CsA CsA (n=7) 4 (57%) - 1/3 14±4 5±0.4 -

RISLER 1996 Alemania Prosp. ECC (36m) GC CsA CsA (23) - 5.4±5.2 2.5±1.8 -

CATTRAN 1999 USA Prosp. ECC (24m) GC CsA CsA (26) 18 (69%) - 3/15 7±3.3 - 61%61%PONTICCELLI 1999 Italia Retro. Cohortes (-) GC CsA CsA (9) 7 (78%) - 0/7 - - --HEERING 2004 Alemania Prosp. Observacional (-) GC CsA CsA (34) 21 (62%) - 8/13 - - --SEGARRA 02 ESPAÑA Retro. Cohortes (12m) GC-dep/ACN FK FK (25) 18 (72%) - 10/8 10±9.5 2.6±3.2 76%76%LI 2009 CHINA Prosp. Observacional (12m) GC/CF (no CsA) FK FK (7) 4 (57%) - 3/1 7 1.4 25%25%RAMACHANDRAN 14 Ind Prosp. Observacional (14m) GC FK FK (44) 23 (52%) - 17/6 4.5±3.6 0.5±0.5 52%52%FAN 2013 CHINA Prosp. Observacional (12m) GC FK FK (7) 6 (86%) - 3/3 - - 17%17%TUMLIN 2006 USA Prosp. ECC (6m) GC SRL SRL (21) 12 (57%) - 4/8 8±1.2 3.9±0.7 --RISLER 1996 Alemania Prosp. ECC (36m) GC CLORAMBU CLORAMBU (24) - 3.4±5 2.3±1.1 --HEERING 04 Alemania Prosp. Observacional (-) GC CLORAMBU CLORAMBU (23) 15 (65%) -4/11 4.2±0.6 - --YOKOYAMA 98 Japón Retro. Cohortes (-) GC LDL-adsor LDL-adsor (14) - 7.2±3.6 2.6±2 --FELD 19 98 USA Retro. Cohortes (24m) GC PF PF (8) 2 (25%) - 0/2 - - 0%0%MUSO 2001 /2007Japón Retro. Cohortes (24 y 60m) GC/CsA LDL-aferesis LDL-aferesis (17) 12 (70.6%) -8/4 6.2±3.3 2.7±2.7 --MITWALLI 1998 Arabia Retro. Cohortes (27m) GC/CF PF/ GC/CF PF/ GC/CF (11) 8 (72%) - 6/2 5.3±1.2 1.4±0.6 --HAAS 19 98 Austria Retro. Cohortes (-) GC/CsA/CF IAdsorcion IAdsorcion (5) 1 (20%) - 1/0 14±9 12±10.6 --CATTRAN 2004 USA Prosp. Observacional (12m) GC/ACN MMF/Pred MMF/Pred (18) 6 (33%) - 0/6 9±5 7±6 50%50%SEGARRA 2011 SPAIN Retro. Cohortes (12m) GC/ACN MMF + CsA MMF + CsA (27) 4 (15%) - 0/4 8±4 6±4 --FDEZ-FDO 09 ESPAÑA Retro. Cohortes (12m) GC/ACN/MMF/CF RTX RTX (8) 3 (37.5%) - 0/3 14±4.4 11.3±4 --HOGAN 2013 USA Prosp. Observacional (-) GC/ACN/MF/CF/PF ACTH ACTH (16) 4 (25%) - 2/2 6.3±6 4±5 14%14%TRACHTMAN 2015 USA Prosp. ECC (6m) GC/ACN/MMF GALACTOSAGALACTOSA(7) 2 (28%) - 0/2 5.4±5 6.7±3.5 -

TRACHTMAN 2015 USA Prosp. ECC (6m) GC/ACN/MMF ADALIMUMAB ADALIMUMAB (6) 0 (0%) 12±17 7.6±10.5 -

: ANTICALCINEURÍNICOS (CsA)Conclusión GC-resistencia: ANTICALCINEURÍNICOS (CsA)

MMF/hDXM vs CsA (Gibson KI 2011)GC- resistente• ECC Multicéntrico (USA) GEFS GC- resistente (4 semanas)

• N= 138 (CsA 72 vs MMF/DXM 66).

• Edad 2-40años: 43 (31%) < 12años, 50 (36%) 12-17años, 45 (33%) >18años.

• Raza negra 53 (38%).

• Renales: 33 (24%) PRU<2gr/d, 36 (26%) PRU 2-4gr/d, 48 (35%) eGFR ≤ 90ml/min/1.73m2 (todos eGFR ≥40ml/min/1.73m2)

• Dosis: CsA 6mg/kg/d (100-250ng/ml)MMF 1.5-2gr/d x DMX 0.9 mg/kg/dosis (Lunes y

Martes de cada semana/semanal (8sem) à quincenal (16sem) à mensual (6 m)

MMF/DXM vs CsA (Gibson KI 2011)

bjkl

RP (12 meses): CsA 33 (46%), MMF/DXM 22 (33%), DNS.RC (12 meses): CsA 14 (19%), MMF/DXM 6 (9%) , DNS.Recaídas (19m): CsA 11 (33%), MMF/DXM 4 (18%), DNS.

MMF

CsA

MMF + CsA (Segarra Nefrología 2011)GC y CsA resistente* • Observacional prospectivo GEFS NOS GC y CsA resistente*

(PRU>3.5 tras 6 meses de GC y otros 6m de CsA)

• N= 27.

• Edad 46 ± 10años

• Renales: PRU 7.7 ± 4 gr/d eGFR 88 ± 16 ml/min/1.73m2

• Dosis: CsA 4mg/kg/d (150-200ng/ml) + MMF 2gr/d 12 meses

• Resultados (12m): RC 0, RP 4 (15%) iprot <3.5g/d, RAM GI 33%, Nefrotoxicidad transitoria 15%.

• Resultados (5a): 16 (59%) ERCA.

MMF/Pred (Cattran Clin Nephrol 2004)GC-resistentes

ACN/Citotóxicos-resistentes• Observacional prospectivo GEFS NOS GC-resistentes (min 12 sem) y 75% tb ACN/Citotóxicos-resistentes

• N= 18 [45 años (26-71)]. Raza: 4 AA, 1 Asia, 1 Hispano, 2 Caucasianos.

• Renales: PRU >6 gr/d, Creat 1.65 mg/dl (0.88-3.5mg/dl)

• Dosis: MMF 2gr/d 12 meses, Pred 0.25mg/kg/dà6sem: 0.15mg/kg/d (max.10mg/d).

• Resultados:- 6m: 0 RC, 6 (33%) RP, 2 iprot 50% pero no<3.5g/d, 2 iprot<3.5g/d pero no i 50% (no RP)-12m: RC 0, RP 8 (50%). Recaídas: 4/8 (50%)- 5a: 16 (59%) ERCA. - RAM GI 33%

RITUXIMABRITUXIMABMec.acción: Inmunosupresor (antiCD 20: inhibe citotoxicidad mediada por anticuerpos, citokinas y fagocitosis).

Estabilizador del citoesqueleto (previene “downregulation” de la esfingomielInfosfodiesterasa SMPDL-3b y la esfingomielinasa ASMase que ocurre en las recidivas de las GEFS en trasplantados)

- Suyama 2006: 5 niños RTX 2d+CsA↓d+Pred en GC-resistentes àRC todos, recaídas 3 p (11 +/-2m).

- Maraza/Ruggeneti 2014: 1 adulto 22 años (case report)resistente a GC/CF/PF/AZT (CsA no quiso por RAM)à RXT 1d→RC 48m→ recaída:1 RT→ RC. - GLOSEN 2009: 8 adultos GC/AN/MMF/CF-resistentesà RTX 4d+IS previo: 2RP, 0 RC, 5 NR, 1 mejoría sólo transitoria (PRU 14±4 a10±5gr) .

- Kisner 2012: 2 adultos (1 GC-depend+ACN/MMF-resistente, 1GC-resistente): 2 RP pero hubieron de mantener tto.IS previo.

ALQUILANTES: CF/CLORAMBUCILALQUILANTES: CF/CLORAMBUCIL

• Corticodependientes, al añadir un alquilante:

- Remisión completa: 51%

- Remisión parcial: 23%

- Fallo terapéutico 26%

• La Corticorresistencia es altamente predictiva de resistencia a los agentes alquilantes:

- Remisión completa: 17%

- Remisión parcial: 15%

- Fallo terapéutico 69%

duradera

Principal ventaja: en córticodependientes y

multirrecidivantes, la remisión que consiguen suele ser

duradera

Varios autores desaconsejan tto

citotóxico en córticorresistentes

TERAPIAS DIÁLISISTERAPIAS DIÁLISIS• Plasmaféresis (PFS), Recambios plasmáticos (RC),

Inmunoadsorción plasmática (IAP):

- Patogenia: Factor circulante (recidiva post-trasplante renal) - Escasa literatura en GESF riñones nativos- Niños (adultos pocos)

• LDL-aféresis:

- Patogenia: disminuye acción inmunopatológica de LDLox (macrófagos à mesangio), adsorción factores permeabilidad y procoagulantes, potencia respuesta a GC/ACN (trasporte celular LDL-memb).

- Riñones nativos si- Muy escasos estudios (Musso et al)

GC/CF-resistentes

GC/CsA/CF-resistentes

TERAPIAS DIÁLISISTERAPIAS DIÁLISIS• Plasmaféresis (PFS), Recambios plasmáticos (RC),

Inmunoadsorción plasmática (IAP):

- Patogenia: Factor circulante (recidiva post-trasplante renal) - Escasa literatura en GESF riñones nativos- Niños (adultos pocos)

• LDL-aféresis:

- Patogenia: disminuye acción inmunopatológica de LDLox(macrófagos à mesangio), adsorción factores permeabilidad y procoagulantes, potencia respuesta a GC/ACN (trasporte celular LDL-memb).

- Riñones nativos si- Muy escasos estudios (Musso et al)

• ACTH, • Galactosa, • Adalimumab, • Abatacept, • IGIV, • Ofatumumab, • Suledoxide, • Vincristina, • Retinoides, Vit.E, • Spasentan, • Dapaglifozina, • Mizoribina, • Losmapimod, • Liposorber LA-15, • Resveratrol, • Tranilast, • Dacorin, • microRNAs, • Paclitaxel, • Rosiglitazona, • Antifibróticos: Pirfenidona, Fresolimumab, • Trasplante cels.madre mesenquimales.

Dianas Terapéuticas FuturasDianas Terapéuticas FuturasPullen N, KI 2016

ACTH gel scACTH gel sc

Trachtman BMC Nephrology 2015

• FONT CLINICA TRIAL GROUP (Adalimumab, Galactose) en GEFS resistentes a GC/ACN/MMF:

• Adalimumab ineficaz en los 7 pacientes • Galactose eficaz en 2/7 p (RP)• Discusión: pacientes no bien elegidos (hay que

actuar antes o con marcadores de respuesta)… Insuficiente poder del estudio para asegurar eficacia.

Abatacept

• BJM Case Report 2016: 1 case report 2016 (riñon nativo: resistente a GC/CsA/CF/RTX): no eficaz.

• NEJM 2013: 5 GEFS reecidivantes post-tx.renal: 100% eficaz.

PirfenidonaCho ME, CJASN 2007

• Efecto antifibrótico/enlentecimiento de la progresión a ERCA (no efecto sobre proteinuria ni PA)

• Prospectivo cohorte: n=18 (3m tto oral) >18años con ritmo de progresión del GFR >3ml/min/1.73m2.

• 25% mejoría en la tendencia de progresión del eGFR (p<0.01).

• RAM: dispepsia, sedación, fotosensibilidad, hepatitis

Fresolisumab

• Ac.monoclonal que inactiva todas las formas del TGFb (antifibrótico)

• Trachtman H KI 2011: estudio fase 1 (dosis) en 16 GEFS resistentes:

- Bien tolerado (2 RAM: rash pustular)- GFR mejoró 5.85ml/mi/1.73- PRU mejoró 1.2mg7mg (raza negra 3.6)



• Comprobar que es Primaria/Idiopática•


50%IR, ACN-depend/intolerancia: MMF, RTX

GEFS 1ª GEFS 2ªFusión pedicelos Difusa Segmentaria, glomerulomegalia…Clínica SN abrupto Proteinuria subnefrótica insidiosa. ↑creatinina

Etiología F.circulante permeab capilar (suPAR, TNFα, ACTH/MC,-R)

Causas Idiopática** Mutaciones Famil/esporádicas(nefrina,

podocina, INF2…)

Tto GC-IS Tratar la causa primaria (GS no evidencia)

Hiperfiltración Infecciones Fármacos/ tóxicos

•↓•↓masa renal-Nefrop.Reflujo-Agenesia- Nefrectomía

• Masa renal N- Obesidad- HTA, NAE, DM- Hipoxia (AOS, cardiopatías,HbS)

HIVCMVParvov B19Coxsackie/adenovirus VHCSV 40

Litio Pamidronato/ alendronato Anabolizantes Heroína/ADVPIFNαSRL

Otros

•Neos (Linfoma)

•Evolución cicatricial otras GNs proliferat. focales

* Mutaciones: Primarias/Secundarias, no responden a IS? (NPHS2 sí rpta CsA: efecto antiproteinúrico no IS)

MICROSCOPÍA ELECTRÓNICA

¿ACN en GEFS 2ª?

CsACsA

TRCP6

Efecto antiproteinúrico NO inmunológico de los ACN

FKFK

- NPHS1 (nefrina): CSN (Finlandés), GC-resistentes niños, adultos.- NPHS2 (podocina): CSN, GC-resist temprano-comienzo HAR, adultos pocos - PLCE1 (fosfolipasa C): 12% GEFS familiares HAR.- WT1: SN GC-resistente- LAMB2 (laminia B2): CSN- TRPC6 (transiet receptor potential channel), CD2AP (prot.asociada CD2), INF2: GEFS familiares HAD y SN adulto.

Edad, AF (patrón herencia)

• Memb.diafragmática: NPHS1-2, CD2AP• Memb.celular: TRPC 6, PTPRO, LMAB2, ITGB4, CD151, ITGA3.• Citosol/citoesqueleto: ACTN4, PLCE1, MYH9, INF2, MYO1E, ARHGAP24• Nucleo: WT1, SMARCAL 1• Mitocondrias: mtDNA-A3242G, COQ2.6• Lisosomas: SCARB2• HLA-DR4, B12, DR8, DR5.

Análisis genéticoAnálisis genético

JASN 2011

110 familias con SN GC-resistente (excluyeron pacientes con tto.IS/GC y a los que desarrollaron resistencia a los GC pero ya en un estado avanzado de la enfermedad o con recurrencia post-tx, por considerar su etiología de PATOGENIA INMUNE) à 37/110 (34%)

JASN 2011

JASN 2011

• Diagnóstico prenatal/preimplantacional/consejo genético: padres con un niño afectado quieren tener otro niño.

• Diagnóstico presintomático en familiares (?)

• Agudizar en el Pronóstico (?)

• Tratamiento: dejar de tratar con tratamientos agresivos no funcionantes…??

• Trasplante renal: donante vivo familiar, pronosticar recaída post-tx.

• Congénitos y niños corticorresistentes: la >ía formas genéticas son resistentes a GC e IS alquilantes

• Adultos jóvenes <30años esporádicos resistentes a GC/ACN: variante p.R229Q de la podicina asociada a mutaciones patogéncias en NPHS 2 (relacionado con corticorresistencia, sobretodo en europeos y sudamericanos hispanos (10% vs 0.2% otras etnias).

• Adultos con historia familiar resistentes a GC/ACN. • Pretx: D.cadáver (APOL 1 si ancestros africanos*), D.vivo familiar.

Edad, AF (patrón herencia)

• Memb.diafragmática: NPHS1-2, CD2AP• Memb.celular: TRPC 6, PTPRO, LMAB2, ITGB4, CD151, ITGA3.• Citosol/citoesqueleto: ACTN4, PLCE1, MYH9, INF2, MYO1E, ARHGAP24• Nucleo: WT1, SMARCAL 1• Mitocondrias: mtDNA-A3242G, COQ2.6• Lisosomas: SCARB2• HLA-DR4, B12, DR8, DR5.

Análisis genéticoAnálisis genético



• Comprobar que es Primaria/Idiopática•


50%



:“Enfermedad Curada vs Controlada”

• Comprobar que es Primaria/Idiopática• Análisis Riesgo/Beneficio tto.IS:“Enfermedad Curada vs Controlada”

• Otros IS “probados”: MMF, Rituximab, Plasmaféresis, SRL. • Otros IS “en estudio”: Adalimumab, Galactosa, ACTH…


50%

TRATAMIENTO KDIGO 2012

• GC/IS sólo si SN 1ª (1C).

• Pred: 1 mg/kg/d (max.80mg) o 2mg/kg/d alternando (más.120mg) (2C) mín 4 semanas (máx.16sem) o hasta RC (2D). Descenso progresivo en 6 meses después de RC (2D).

• Intolerancia o contraindicación a esas elevadas dosis de GC: ACN (2D).

• Corticorresistencia: CsA 3-5 x 4-6 meses mínimo (2B) àRP/RC: completar 12 meses y descenso muy lento.

• Intolerancia a CSA: MMF (2gr/d) + DXM altas dosis (46 pulsos sem/15d) x 12m + Pred 0.3mg/kg/48h x 6m (2C).

PRONÓSTICOPRONÓSTICO

NO es bueno

proteinuria basalEvolución en función del grado de proteinuria basal

Ponticelli et al

Supervivencia Renal en pacientes nefróticos con GESF

P < 0.0001

estatus de RemisiónEvolución en función del estatus de Remisión

no alcanzaron remisión.Supervivencia Renal en pacientes nefróticos que no alcanzaron remisión.

P = 0.002 LR-test

Classic Lesion

Cellular Lesion

Tip lesion.

Classic Lesion

Cellular Lesion

Tip lesion.

tipo HistológicoEvolución en función del tipo Histológico

Pronóstico

predictorindependiente más importante para el desarrollo de ERC progresiva

• Proteinuria: SN ya supone un 15% de progresión a ERCA, 50% en 6-8 años (si >10g/d: 50% ERCA en 3 años).

• La resistencia al tto con GC (20-60%) y/o ACN (20-40%): predictorindependiente más importante para el desarrollo de ERC progresiva à No respondedores a GC/ACN: ERCA 5-20 años. SN persistentes: 50% ERCA 5 años. RP/RC:i ERCA.

• Creatinina basal* : progresión + rápida a ERCA.

• Fibrosis intersticial avanzada*: progresión + rápida ERCA.

• Colapsante peor pronóstico, mejor la lesión TIP

• Tabaco, Raza Negra … si• Edad, Sexo… si/no

- Clínicos: → Proteinuria / SN

→ Crs

→ Raza Negra

→ NO: Edad, sexo, hematuria, HTA

- Histopatológicos: → Fibrosis intersticial

→ GESF colapsante (vs Tip, Clásica)

- Evolutivos: → Remisión de la proteinuria

Appel 2003

PREDICTORES EVOLUTIVOS DE LA GEFS

BIBLIOGRAFÍA• Chen YM. Focal segmental glomerulosclerosis: molecular genetics and targeted therapies.

BMC Nephrology 2015.• Barbour S. The need for improved upatake of the KDIGO glomerulonephritis guidelines

into clinica practice in Canada: a survet of nefphrologists. Clin Kidney J 2014;7:538-545. • Sethi S, Zand L, Nasr SH, Glassock RJ, Fervenca FC. Focal and segmental

glomerulosclerosis:clinical and kidney biopsy correlations. Clin Kidney J 2014;7:531-7.

• D´Agatti CD: Teh spectrum of focal segmental glomerulosclerosis: new insights. Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2008;17:271-281.

• Segarra-Medrano A, Jatem-Escalante E, Agraz-Pamplona I, Carnicer-Cáceres C, Ramos-Terrades N, Ostos-Roldan E, Quiles-Perez MT, Arbós-Via MA. Tratratamiento de la glomeruloesclerosis focal y segmentaria idiopática: opciones en caso de resistencia a corticoesteroides y antialcineurínicos. Nefrología 2013;33:448-61.

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• Beck L. KDOQUI US Coomentary on the 2012 KDIGO Clinica Practice Guideline for Glomerulonephritis. AJKD 2013.

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