ganong 21 edición

1. Director editorial: Javier de Len Fraga Correccin de estilo: Dra. Alma Rosa Higuera Murillo, Dra. Rita Gabriela Len Jimnez Supervisor de edicin: NormaLeticia Garca Carbajal Supervisor de produccin: Jos Luis Gonzlez Huerta NOTA La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirn cambios de la teraputica. El (los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosificacin medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicacin. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparacin de la obra garantizan que la informacin contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omi- siones, ni de los resultados que con dicha informacin se obtengan. Convendra recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habr que consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la informacin de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomen- dada o en las contraindicaciones para su administracin. Esto es de particular importancia con respecto a frmacos nuevos o de uso no frecuente. Tambin deber consultarse a los laboratorios para recabar informacin sobre los valores normales. GANONG, FISIOLOGA MDICA Prohibida la reproduccin total o parcial de esta obra, por cualquier medio, sin autorizacin escrita del editor. DERECHOS RESERVADOS 2010, respecto a la primera edicin en espaol por McGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S.A. de C.V. A subsidiary of The McGraw-Hill Companies, Inc. Prolongacin Paseo de la Reforma 1015, Torre A, Piso 17, Col. Desarrollo Santa Fe, Delegacin lvaro Obregn C.P. 01376, Mxico, D.F. Miembro de la Cmara Nacional de la Industria Editorial Mexicana, Reg. Nm. 736 ISBN: 978-607-15-0305-3 Translated from the twenty-third English edition of: Ganong's Review of a Medical Physiology Copyright 2010 by McGraw-Hill Companies, Inc. All Rights Reserved ISBN: 978-0-07-160567-0 1234567890 108976543210 Impreso en China Printed in China

2. vii Contenido Prefacio IX S E C C I N I BASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA FISIOLOGA MDICA 1 1. Principios generales y produccin de energa en fisiologa mdica 1 2. Revisin de la fisiologa celular en fisiologa mdica 31 3. Inmunidad, infeccin e inflamacin 63 S E C C I N I I FISIOLOGA DE LAS CLULAS NERVIOSAS Y MUSCULARES 79 4. Tejido excitable: nervio 79 5. Tejido excitable: msculo 93 6. Transmisin sinptica y de la unin 115 7. Neurotransmisores y neuromoduladores 129 8. Propiedades de los receptores sensitivos 149 9. Reflejos 157 S E C C I N I I I NEUROFISIOLOGA CENTRAL Y PERIFRICA 167 10. Dolor y temperatura 167 11. Vas somatosensitivas 173 12. Vista 181 13. Audicin y equilibrio 203 14. Olfato y gusto 219 15. Actividad elctrica del cerebro, estados de sueo-vigilia y ritmos circadianos 229 16. Control de la postura y el movimiento 241 17. Sistema nervioso autonmico 261 18. Regulacin hipotalmica de las funciones hormonales 273 19. Aprendizaje, memoria, lenguaje y habla 289 S E C C I N I V FISIOLOGA ENDOCRINA Y DE LA REPRODUCCIN 301 20. Glndula tiroides 301 21. Funciones endocrinas del pncreas y regulacin del metabolismo de carbohidratos 315 22. Mdula y corteza suprarrenales 337 23. Control hormonal del metabolismo de calcio y fosfatos y fisiologa de los huesos 363 24. Hipfisis 377 25. Gnadas: desarrollo y funcin del aparato reproductor 391 S E C C I N V FISIOLOGA GASTROINTESTINAL 429 26. Caractersticas generales de la funcin y la regulacin del sistema digestivo 429 27. Digestin, absorcin y principios nutricionales 451

3. viii CONTENIDO S E C C I N V I I FISIOLOGA RESPIRATORIA 587 35. Funcin pulmonar 587 36. Transporte de gas y pH en los pulmones 609 37. Regulacin de la respiracin 625 S E C C I N V I I I FISIOLOGA RENAL 639 38. Funcin renal y miccin 639 39. Regulacin de la composicin y el volumen del lquido extracelular 665 40. Acidificacin de la orina y excrecin de bicarbonato 679 Respuestas a las preguntas de opcin mltiple 687 ndice alfabtico 689 28. Motilidad gastrointestinal 469 29. Funciones transportadora y metablica del hgado 479 S E C C I N V I FISIOLOGA CARDIOVASCULAR 489 30. Origen del latido cardiaco y actividad elctrica del corazn 489 31. El corazn como bomba 507 32. La sangre como fluido circulatorio y la dinmica del flujo sanguneo y linftico 521 33. Mecanismos reguladores cardiovasculares 555 34. Circulacin por regiones especiales 569

4. ix Nuevo formato de 22 28.5 cm Con base en grupos de estudiantes e instructores enfocados, aumentamos el tamao, lo cual brinda espacio en blanco adicional para hacer posible el lucimiento del nuevo programa grfico. Nuevos casos clnicos en recuadros Resaltados sobre un fondo sombreado para que los lectores puedan reconocer los casos clnicos en recuadro, se presentan ejemplos de enfermedades que ilustran principios fisiolgicos importantes. Nuevas preguntas de opcin mltiple para revisin al final de cada captulo Algo nuevo en esta edicin: los captulos ahora concluyen con preguntas de opcin mltiple para revisin. Nuevos medios Esta edicin se enfoc en la creacin de un novedoso contenido para el lector, el cual se basa en los resultados de aprendizaje y la valoracin del desempeo del estudiante. Prefacio De los autores Estamos muy complacidos por el lanzamiento de la 23 edicin de Ganong. Fisiologa mdica. Los autores actuales intentaron preservar los ms altos estndares de excelencia, exactitud y pe- dagoga desarrollados por Fran Ganong, durante los 46 aos en los que instruy con este libro a incontables estudiantes en todo el mundo. Al mismo tiempo, nos adaptamos a las necesidades cambian- tes de los estudiantes y los profesores en la fisiologa mdica. Por tanto, adems de las actualizaciones usuales con la investigacin y los avances ms puestos al da en reas, como la base celular de la fisiologa y la neurofisiologa, esta edicin agreg auxiliares pedaggicos y de aprendizaje destacados para los estudiantes. Estamos muy agradecidos por los mltiples discernimientos, las sugerencias y las revisiones que recibimos de colegas y estudiantes de todo el mundo. Esperamos que disfruten las nuevas caractersticas de la 23 edicin! Esta edicin es una revisin del trabajo original del Dr. Fran Ganong. Nuevas ilustraciones en cuatro colores Hemos trabajado con un gran equipo de ilustradores mdi- cos, fotgrafos, educadores y estudiantes para conformar un nuevo programa de ilustracin exacto, actualizado y visual- mente atractivo. Se han integrado imgenes a todo color, as como cuadros en todo la obra, los cuales adems incluyen leyendas de figuras detalladas que aportan informacin o describe el punto clave de la ilustracin.

5. CAPTULO 1 Principios generales y produccin de energa en fisiologa mdica 1 de los otros aparatos y sistemas. Este texto revisa la forma en que funcionan estos aparatos y sistemas y los medios por los cuales cada uno contribuye a las funciones corporales en conjunto. En esta seccin se revisan conceptos generales y principios biofsicos y bioqumicos que son bsicos para el funcionamiento de todos los aparatos y sistemas. El objetivo del primer captulo consiste en la revisin de los principios biofsicos y bioqumicos y la introduccin al anlisis de los componentes moleculares que contribuyen a la fisiologa celular. En el captulo 2 se revisa la morfologa y fisiologa celular bsica. En el captulo 3 se analizan los procesos inmunitario e inflamatorio, y sus relaciones con la fisiologa. 1 C A P T U L O 1 Principios generales y produccin de energa en fisiologa mdica SECCIN I BASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA FISIOLOGA MDICA O B J E T I V O S Despus de revisar este captulo, el lector ser capaz de: Nombrar los diferentes compartimientos de lquido en el cuerpo humano. Definir moles, equivalentes y osmoles. Definir pH y amortiguador. Comprender el comportamiento de los electrlitos y definir los trminos difusin, smosis y tonicidad. Definir y explicar el potencial de membrana en reposo. Comprender en trminos generales las estructuras bsicas de la clula: nucletidos, aminocidos, carbohidratos y cidos grasos. Comprender las estructuras complejas elaboradas a partir de estructuras bsicas: DNA, RNA, protenas y lpidos. Comprender la participacin de estas estructuras bsicas en la conformacin de la estructura celular, su funcin y equilibrio energtico. En organismos unicelulares, todos los procesos vitales ocurren en una sola clula. Conforme progres la evolucin de los organismos multicelulares, varios grupos celulares se organizaron en tejidos y rganos con funciones particulares. En seres humanos y otros animales vertebrados los grupos celulares especializados incluyen un aparato digestivo para la digestin y absorcin de alimentos, un aparato respiratorio para la captacin de O2 y eliminacin de CO2 ; un aparato urinario para eliminar productos de desecho metablico, un aparato cardiovascular para la distribucin de nutrimentos, O2 , y productos del metabolismo; un aparato reproductor para perpetuar a la especie; un aparato en- docrino y el sistema nervioso para coordinar e integrar la funcin INTRODUCCIN

6. 2 SECCIN I Bases celulares y moleculares de la fisiologa mdica El peso molecular de una sustancia es el cociente de la masa de una molcula de la sustancia con la masa de un doceavo de la masa de un tomo de carbono-12. La masa molecular es un cociente y por tanto es adimensional. Un dalton (Da) es la unidad de masa que equivale a un doceavo de la masa de un tomo de carbono-12. Un kilodalton (kDa= 1 000 Da) es una unidad til para expresar la masa molecular de las protenas. As, por ejemplo, se puede hablar de una protena de 64 kDa o estable- cer que la masa molecular de una protena es de 64 000 Da. No obstante, como el peso molecular es un cociente adimensional es incorrecto decir que el peso molecular de la protena es de 64 kDa. Equivalentes El concepto de equivalencia elctrica es importante en fisiologa porque muchos de los solutos en el cuerpo se encuentran en forma de partculas cargadas. Un equivalente (eq) es 1 mol de una sustancia ionizada dividida entre su valencia. Un mol de NaCl se disocia en 1 eq de Na+ y 1 eq de Cl . Un equivalente de Na+ = 23 g, pero 1 de Ca2+ = 40 g/2 = 20 g. Un miliequivalente (meq) corresponde a 1/1 000 de 1 equivalente. La equivalencia elctrica no es necesariamente la misma que la equivalencia qumica. Un gramo equivalente es el peso de una sustancia que es qumicamente equivalente a 8.000 g de oxgeno. La normalidad (N) de una solucin es el nmero de gramos equivalentes en 1 L. Una solucin al 1 N de cido clorhdrico contiene tanto H+ (1 g) como Cl (35.5 g) equivalentes = (1 g + 35.5 g)/L = 36.5 g/L. AGUA, ELECTRLITOS Y EQUILIBRIO ACIDOBSICO La molcula de agua (H2 O) es un solvente ideal para las reacciones fisiolgicas. El agua tiene un momento de dipolo en el cual el oxgeno desplaza ligeramente los electrones de los tomos de hidrgeno y crea una separacin de cargas que lo convierte en una molcula polar, lo que permite que el agua disuelva diversos tomos y molculas con carga. Tambin permite que las molculas de H2 O interacten con otras molculas de agua a travs de puentes de hidrgeno. La red de puentes de hidrgeno formada en el agua le da diversas propiedades fundamentales en la fisiologa: (1) el agua tiene una tensin superficial elevada, (2) el agua posee una gran capacidad calrica y necesita tem- peraturas elevadas para la vaporizacin y (3) el agua tiene una constante dielctrica alta. En trminos simples, el agua es un lquido biolgico excelente que acta como soluto al tiempo que proporciona una transferencia ptima de calor y de conduccin de corriente. Los electrlitos (p. ej., NaCl) son molculas que se disocian en el agua a sus equivalentes catinico (Na+ ) y aninico (Cl ). Debido a la carga neta en las molculas de agua, estos electrlitos no tienden a unirse nuevamente en el agua. Existen muchos electrlitos importantes en fisiologa, entre los que resaltan Na+ , K+ , Ca2+ , Mg2+ , Cl y HCO3 . Es importante notar que los electrlitos y otros compuestos con carga (p. ej., protenas) tienen distribucin heterognea en los lquidos corporales (fig. 1-1B). Estas diferencias desempean una funcin importante en la fisiologa. PRINCIPIOS GENERALES EL CUERPO COMO UNA SOLUCIN ORGANIZADA Las clulas que constituyen el cuerpo de los animales multicelulares (excepto las formas de vida ms simple), ya sean acuticos o terrestres, existen en un mar interno denominado lquido extracelular (extracellular fluid, ECF) delimitado por el apara- to integumentario del animal. De este lquido, las clulas captan O2 y nutrimentos y hacia l vierten sus productos de desecho metablico. El ECF se encuentra ms diluido que el agua de mar de hoy en da, pero su composicin simula estrechamente la que se encontraba en los ocanos primordiales en los cuales, se su- pone, se origin la vida. En animales con un sistema vascular cerrado, el ECF se divide en dos componentes: el lquido intersticial y el plasma sanguneo circulante. El plasma y los elementos celulares de la sangre, sobre todo los eritrocitos, llenan el sistema vascular y en conjunto constituyen el volumen sanguneo total. El lquido intersticial es la porcin del ECF que se encuentra fuera del r- bol vascular, y que cubre a las clulas. Los lquidos especiales se consideran en conjunto como lquidos transcelulares, y se revisan ms adelante. Casi una tercera parte del agua corporal total se encuentra en el espacio extracelular, y la porcin restante se encuentra en el interior de la clula (lquido intracelular). En el adulto joven varn promedio, 18% del peso corporal est constituido por protenas y sustancias relacionadas, 7% se compo- ne de minerales y 15% corresponde a grasa. El restante 60% es agua. La distribucin del agua se muestra en la figura 1-1A. El componente intracelular del agua corporal constituye casi 40% del peso del cuerpo y el componente extracelular, cerca de 20%. Casi 25% del componente extracelular se encuentra en el sistema vascular (plasma = 5% del peso corporal) y 75% se encuentra fuera de los vasos sanguneos (lquido intersticial = 15% del peso corporal). Todo el volumen sanguneo representa casi 8% del peso corporal total. El flujo entre estos espacios est estrictamente regulado. UNIDADES PARA LA MEDICIN DE LA CONCENTRACIN DE SOLUTOS Para considerar los efectos de varias sustancias con importancia fisiolgica y las interacciones entre ellas, el nmero de molculas, cargas elctricas o partculas de una sustancia por unidad de volumen de un lquido corporal particular a menudo son ms significativas que el simple peso de la sustancia por unidad de volumen. Por esta razn, las concentraciones fisiolgicas con frecuencia se expresan en trminos de moles, equivalentes, u osmoles. Moles Un mol es el peso molecular de una sustancia en gramos, es decir, el peso molecular de una sustancia en gramos. Cada mol consta de 6 1023 molculas. El milimol (mmol) consta de 1/1 000 de 1 mol en tanto que el micromol (mol) representa 1/1 000 000 de un mol. As, 1 mol de NaCl = 23 g + 35.5 g = 58.5 g, y 1 mmol = 58.5 mg. El mol es la unidad estndar para expresar la cantidad de sustancias en el sistema internacional de unidades (SI).

7. CAPTULO 1 Principios generales y produccin de energa en fisiologa mdica 3 Plasma sanguneo: 5% del peso corporal Lquido intersticial: 15% del peso corporal Lquido intracelular: 40% del peso corporal Piel Riones IntestinosEstmago Pulmones Lquido extracelular: 20% del peso corporal A B 200 150 100 50 0 meq/LH2O K+ Na+ Cl Prot HCO3 Plasma Lquido extracelular K+ Na+ Cl HCO3 Lquido intersticial K+ Na+ Cl HCO3 Lquido intracelular Capilares Membranacelular Fosfatos Prot FIGURA 11 Organizacin de los lquidos y electrlitos corporales en los compartimientos. A) Los lquidos corporales se dividen en compartimientos intracelular y extracelular (ICF y ECF, respectivamente). Su contribucin al porcentaje de peso corporal (tomando como referencia un varn adulto joven sano; existen ligeras variaciones con la edad y el gnero) destaca el dominio de los lquidos como componente corporal. Los lquidos transcelulares constituyen un porcentaje muy pequeo de los lquidos totales, y no se muestran. Las flechas representan el desplazamiento de lquidos entre los compartimientos. B) Los electrlitos y protenas tienen distribucin desigual entre los lquidos corporales. Esta distribucin desigual es fundamental para la fisiologa. Prot , protenas, las cuales tienden a tener una carga negativa en pH fisiolgico.

8. 4 SECCIN I Bases celulares y moleculares de la fisiologa mdica la forma en que se comportan todos los amortiguadores biolgicos en ese sistema. Cuando se agregan cidos a una solucin, hay disociacin de algunos de los componentes cidos (HA) en su fraccin de protn (H+ ) y cido libre (A ). Esto con frecuencia se escribe como una ecuacin: HA H+ + A Segn la ley de accin de masas, en trminos matemticos se puede definir una relacin para la disociacin como: Ka = [H+ ] [A ]/[HA] donde Ka es una constante y los corchetes representan las concentraciones de los compuestos individuales. En trminos sencillos, el producto de la concentracin de protones ([H+ ]) multiplicado por la concentracin de cido libre ([A ]) dividido entre la concentracin de cido no disociado ([HA]) es una constante definida (K). Esto puede expresarse de la siguiente manera: [H+ ] = Ka [HA]/[A ] Si se aade el logaritmo a cada lado de la ecuacin: log [H+ ] = logKa + log[HA]/[A ] Ambos lados de la ecuacin se multiplican por 1 con lo que se obtiene: log [H+ ] = logKa + log[A ]/[HA] Esto puede escribirse en una forma ms convencional que se conoce como ecuacin de Henderson Hasselbach: pH = pKa + log [A ]/[HA] Esta ecuacin relativamente simple es de gran importancia. Un aspecto que se puede notar a simple vista es que la capacidad amortiguadora de un cido dbil en particular es mejor cuando su pKa es igual al pH de la solucin, o cuando: [A ] = [HA], pH = pKa Se pueden aplicar ecuaciones similares a las bases dbiles. Un amortiguador importante en el cuerpo es el cido carbnico, el cual es un cido dbil y que se disocia slo en parte en H+ y bicarbonato: H2 CO3 H+ + HCO3 Si se aade H+ a la solucin de cido carbnico, el equilibrio se inclina hacia la izquierda y la mayor parte del H+ aadido se elimina de la solucin. Si se aade OH , se combinan H+ y OH con lo que se elimina H+ de la solucin. Sin embargo, la disminucin se contrarresta por una mayor disociacin de H2 CO3 y se minimiza la reduccin en la concentracin de H+ . Una caracterstica singular del bicarbonato es la relacin entre su capacidad amortiguadora y la capacidad de los pulmones para eliminar dixido de carbono del cuerpo. Otros amortiguadores de importancia biolgica incluyen los fosfatos y las protenas. DIFUSIN La difusin es el proceso por el cual se expande un gas o una sustancia en una solucin, debido al movimiento de sus partculas, para ocupar todo el volumen disponible. Las partculas pH Y ACTIVIDAD AMORTIGUADORA La conservacin de una concentracin estable de iones hidrgeno ([H+ ]) en los lquidos corporales es esencial para la vida. El pH de una solucin se define como el logaritmo de base 10 inverso de la concentracin de H+ ([H+ ]), es decir, el logaritmo negativo de [H+ ]. El pH del agua a 25C, en la cual los iones de H+ y OH se encuentran en las mismas cantidades, es de 7.0 (fig. 1-2). Por cada unidad de pH por debajo de 7.0, la concentracin de [H+ ] se incrementa 10 veces; por cada unidad de pH por arriba de 7.0, disminuye 10 veces. El plasma de los individuos sanos tiene un pH ligeramente alcalino, que se mantiene en un margen estrecho de 7.35 a 7.45. Por el contrario, el pH gstrico puede ser bastante cido (en el orden de 2.0) y las secreciones pancreticas suelen ser muy alcalinas (con pH cercano a 8.0). La actividad enzimtica y la estructura protenica con frecuencia son sensibles al pH y en cualquier compartimiento corporal o celular la conservacin del pH permite la eficiencia mxima de enzimas y protenas. Las molculas que actan como donadores de H+ en las soluciones se consideran cidas, en tanto que aquellas que tienden a eliminar H+ de las soluciones se consideran alcalinas. Los cidos fuertes (p. ej., HCl) o bases fuertes (p. ej., NaOH) se disocian por completo en el agua y por lo tanto pueden cam- biar ms la concentracin de [H+ ]en solucin. En compuestos fisiolgicos, la mayor parte de los cidos o bases se consideran dbiles, es decir, contribuyen con relativamente pocos H+ o eliminan pocos H+ de la solucin. El pH corporal se estabiliza por la capacidad amortiguadora de los lquidos corporales. Un amortiguador es una sustancia que tiene la capacidad de enlazar o liberar H+ en una solucin, con lo que se mantiene el pH relativamente constante pese a la adicin de cantidades considerables de compuestos cidos o bsicos. Existe un gran nmero de amortiguadores que actan en los lquidos biolgicos en un momento dado. Todos los compuestos amortiguadores acoplados en una solucin homognea se encuentran en equilibrio con la misma concentracin de iones hidrgeno, lo que se conoce como principio isohdrico. Una consecuencia de este principio es que al analizar un sistema amortiguador aislado, se puede comprender en gran medida 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 101 102 103 104 105 106 107 108 109 1010 1011 1012 1013 1014 pH Concentracin de H+ (mol/L) CIDOALCALINO Agua pura, [H+] = 107 mol/L FIGURA 12 Concentracin de protones y pH. Se muestra la concentracin relativa de protones (H+ ) para las soluciones en comparacin con una escala de pH. (Tomada de Alberts B et al: Molecular Biology of the Cell, 4th ed. Garland Science, 2002.)

9. CAPTULO 1 Principios generales y produccin de energa en fisiologa mdica 5 nmero de partculas en la solucin por unidad de volumen. Por esta razn, la concentracin de partculas con actividad osmtica suele ser expresada en trminos de osmoles. Un osmol (osm) equivale al peso molecular en gramos de una sustancia dividida entre el nmero de partculas en movimiento libre que cada molcula libera a la solucin. Para las soluciones biolgi- cas, ms a menudo se utilizan los miliosmoles (mosm; 1/1 000 de 1 osm). Si el soluto es un compuesto no ionizante, como la glucosa, la presin osmtica es una funcin del nmero de molculas de glucosa presentes. Si el soluto se ioniza y forma una solucin ideal, cada ion es una partcula con actividad osmtica. Por ejemplo, el NaCl podra disociarse en iones de Na+ y Cl , de forma que cada mol en la solucin proporcionara 2 osm. Un mol de Na2 SO4 se disociara en Na+ , Na+ y SO4 2 originando 3 osm. Sin embargo, los lquidos corporales no son soluciones ideales, y aunque la disociacin de los electrlitos fuertes suele ser completa, el nmero de partculas libres que ejercen un efecto osmtico es reducido a causa de las interacciones entre los iones. Por tanto, la capacidad osmtica est determinada ms por la concentracin eficaz (actividad) que por el nmero de equivalentes de un electrlito en una solucin. Esto explica, por ejemplo, que 1 mmol de NaCl por litro en los lquidos corporales contribuya con un poco menos de 2 mosm de partculas con actividad osmtica por litro. Mientras ms concentrada sea la solucin, mayor ser la diferencia para ser una solucin ideal. La concentracin osmolal de una sustancia en un lquido se mide por el grado en el cual disminuye el punto de congelacin, en donde 1 mol de una solucin ideal disminuye el punto de congelacin 1.86C. El nmero de miliosmoles por litro en una solucin equivale a una disminucin del punto de congelacin dividido entre 0.00186. La osmolaridad es el nmero de osmoles por litro de solucin (p. ej., plasma), en tanto que la osmolalidad es el nmero de osmoles por kilogramo de solvente. Por tanto, la osmolaridad se ve afectada por el volumen de diversos solutos en la solucin y por la temperatura, en tanto que la osmolalidad no se afecta. Las sustancias con actividad osmtica en el cuerpo se disuelven en agua y la densidad de sta es de 1, de forma que las concentraciones osmolales pueden expresarse en trminos de osmoles por litro (osm/L) de agua. En esta (molculas o tomos) de una sustancia disueltas en un solvente se encuentran en movimiento aleatorio continuo. Una partcula tiene la misma posibilidad de desplazarse hacia el interior o al exterior del rea en la cual se encuentra en altas concentraciones. No obstante, como hay ms partculas en el rea de alta concentracin, el nmero total de partculas que se desplazan a reas de baja concentracin es mayor; es decir, existe un flujo neto de partculas de soluto de las reas de alta concentracin a las de baja concentracin. El tiempo necesario para el equilibrio por medio de difusin es proporcional al cuadrado de la distancia de difusin. La magnitud de la tendencia de difusin de una regin a otra es directamente proporcional al rea a travs de la cual tendr lugar la difusin y al gradiente de concentracin o gradiente qumico, el cual es la diferencia de la concentracin de la sustancia que se difunde dividida entre el grosor de la capa a travs de la cual ocurre la difusin (ley de difusin de Fick). As, J = DA c x en donde J es el cociente neto de difusin, D es el coeficiente de difusin, A es el rea y c/x es el gradiente de concentracin. El signo negativo indica la direccin de la difusin. Cuando se considera el movimiento de molculas de mayor a menor concentracin, c/x es negativo, as multiplicando por DA da un valor positivo. Las permeabilidades de los lmites a travs de la cual ocurre la difusin en el cuerpo varan, pero la difusin es an una fuerza importante que afecta la distribucin de agua y solutos. SMOSIS Cuando una sustancia se disuelve en agua, la concentracin de molculas de agua en la solucin es inferior a la que se encuentra en el agua pura, porque la adicin de soluto ocasiona que dicha solucin ocupe un mayor volumen en comparacin con el agua sola. Si la solucin se coloca en un lado de una membrana que es permeable al agua pero no al soluto, y se coloca un volumen igual de agua del otro lado, las molculas de agua se difunden hacia un menor gradiente de concentracin (qumico) a la solucin (fig. 1-3). Este proceso se denomina smosis y consiste en la difusin de molculas de solvente hacia la regin en la cual hay concentraciones ms elevadas del soluto para el cual la membrana es impermeable. Este es un importante factor en los procesos fisiolgicos. La tendencia para el desplazamiento de molculas de solvente a la regin con mayor concentracin de solutos puede evitarse al aplicar presin a la solucin ms concentrada. La presin necesaria para evitar la migracin de solvente es la presin osmtica de la solucin. La presin osmtica (al igual que la disminucin de la presin del vapor, la disminucin del punto de congelacin y la elevacin del punto de ebullicin) depende del nmero ms que del tipo de partculas en una solucin; esto constituye una propie- dad coligativa fundamental de las soluciones. En una solucin ideal la presin osmtica (P) se relaciona con la temperatura y el volumen en la misma forma que la presin de un gas: P = nRT V donde n es el nmero de partculas, R es la constante del gas, T es la temperatura absoluta y V es el volumen. Si T se mantiene constante, es claro que la presin osmtica es proporcional al Membrana semipermeable Presin FIGURA 13 Diagrama que representa la smosis. Las molculas de agua se representan con crculos claros, las molculas de soluto, con crculos oscuros. En el diagrama del lado izquierdo, se coloca agua en un lado de la membrana permeable a ella, pero no al soluto, y se agrega un volumen igual de solucin de soluto en el otro lado. Las molculas de agua se desplazan siguiendo su gradiente de concentracin (qumico) hacia la solucin y, como se muestra en el diagrama del lado derecho, se incrementa el volumen de la solucin. Como lo indica la flecha del lado derecho, la presin osmtica es aquella que debera aplicarse para evitar el desplazamiento de las molculas de agua.

10. 6 SECCIN I Bases celulares y moleculares de la fisiologa mdica DIFUSIN NO INICA Algunos cidos y bases dbiles son muy solubles en la membrana celular en su forma no disociada, mientras que no pueden atravesar la membrana en su forma con carga (es decir, en la forma disociada). En consecuencia, si las molculas de una sustancia no disociada se difunden de uno a otro lado de la membrana y despus se disocian, hay un movimiento neto apreciable de la sustancia no disociada de un lado de la membrana al otro. Este fenmeno se conoce como difusin no inica. EFECTO DE DONNAN Cuando un ion en un lado de la membrana no se puede difundir a travs de la misma, la distribucin de otros iones para los cuales la membrana es permeable se ve afectada en una forma pre- decible. Por ejemplo, la carga negativa de un anin no difusible dificulta la difusin de cationes difusibles y favorece la difusin de aniones difusibles. Considrese la siguiente situacin, X Y m K+ K+ Cl Cl Prot obra, se consideran las concentraciones osmolales ms que las osmolares, y la osmolalidad se expresa en trminos de miliosmoles por litro (de agua). Obsrvese que aunque una solucin homognea contenga partculas con actividad osmtica y pueda decirse que tiene presin osmtica, slo puede ejercer una presin osmtica cuando se encuentra en contacto con otra solucin a travs de una membrana permeable al solvente pero no al soluto. CONCENTRACIN OSMOLAL DEL PLASMA: TONICIDAD El punto de congelacin del plasma humano normal es en promedio 0.54C, lo que corresponde a una concentracin osmolal en el plasma de 290 mosm/L. Esto equivale a una presin osmtica en comparacin con el agua pura de 7.3 atm. Puede esperarse que la osmolalidad sea mayor que esta cifra, porque la suma de todos los equivalentes de cationes y aniones en el plasma es mayor de 300. Esta cifra no es tan alta porque el plasma no es una solucin ideal, y las interacciones inicas reducen el nmero de partculas libres para ejercer el efecto osmtico. Con excepcin de los casos en los que ha habido tiempo insuficiente despus de un cambio sbito en la composicin para que ocurra el equilibrio, todos los compartimientos hdricos del cuerpo se encuentran en equilibrio osmtico (o muy cerca del mismo). El trmino tonicidad se utiliza para describir la osmolalidad de una solucin con respecto al plasma. Las soluciones que tienen la misma osmolalidad que el plasma se denominan isotnicas; aquellas con mayor osmolalidad se denominan hipertnicas en tanto que aquellas con menores cifras de osmolalidad son hipotnicas. Todas las soluciones que al inicio son isoosmticas con el plasma (es decir, todas aquellas que tienen la misma presin osmtica o depre- sin del punto de congelamiento que el plasma) permanece- ran isotnicas de no ser por el hecho de que algunos solutos se difunden hacia las clulas y otros se metabolizan. As, una solucin salina al 0.9% permanece isotnica porque no existe desplazamiento neto de partculas con actividad osmtica de la solucin hacia las clulas, y las partculas no se metabolizan. Por otra parte, una solucin glucosada al 5% es isotnica al momento en el que se administra por va intravenosa, pero la glucosa sufre metabolismo, de forma que el efecto neto es la aplicacin de una solucin hipotnica. Es importante notar las contribuciones relativas de diversos componentes del plasma a la concentracin osmolal total del plasma. De los 290 mosm presentes en cada litro de plasma normal, casi 20 mosm corresponden a Na+ y aniones acompaan- tes, sobre todo Cl y HCO 3 . Otros cationes y aniones contribuyen relativamente poco. Aunque la concentracin de protenas plasmticas es muy alta cuando se expresa en g/L, por lo comn contribuyen con menos de 2 mosm/L por sus elevados pesos moleculares. Los principales solutos no electrolticos del plasma son glucosa y urea, que en condiciones habituales se encuentran en equilibrio con las clulas. Su participacin con la osmolalidad suele ser cercana a 5 mosm/L pero puede ser mucho mayor en estados de hiperglucemia o uremia. La osmolalidad plasmtica total es importante para valorar la deshidratacin, hidratacin excesiva y otras anomalas de lquidos y electrlitos (recuadro clnico 1-1). Osmolalidad plasmtica y enfermedad A diferencia de las clulas vegetales, que tienen paredes celulares rgidas, las membranas celulares de animales son flexibles. Por tanto, las clulas animales se expanden cuando se exponen a un lquido extracelular hipotnico y reducen su tamao cuando se exponen a lquido extracelular hipertnico. Las clulas contienen conductos inicos y bombas que pueden ser acti- vadas por cambios moderados en la osmolalidad; sin embargo pueden ser superadas bajo ciertas situaciones patolgicas. La hiperosmolalidad puede causar coma hiperosmolar. Por la participacin predominante de los principales solutos y la desviacin que tiene el plasma con respecto a una solucin ideal, es posible aproximar en trminos generales la osmolalidad plasmtica con una variante de unos mosm/L al utilizar la siguiente frmula, en la cual las constantes convierten las unidades clnicas a mmol de soluto por litro: Osmolalidad (mosm/L) = 2 [Na+ ] (meq/L) + 0.055 [glucosa] (mg/100 ml) + 0.36[BUN] (mg/100 ml) El BUN es el nitrgeno ureico sanguneo. La frmula tambin es til para detectar concentraciones anormalmente elevadas de otros solutos. Una osmolaridad plasmtica observada (medida por disminucin del punto de congelacin) que excede en gran medida el valor predicho con esta frmula probablemente indica la presencia de sustancias extraas como etanol, manitol (en ocasiones administrado para reducir osmticamente el volumen de las clulas con edema) o venenos como etilenglicol o metanol (componentes del anticongelante para automviles). RECUADRO CLNICO 1-1

11. CAPTULO 1 Principios generales y produccin de energa en fisiologa mdica 7 de equilibrio entre la entrada y la salida de Cl . Se denomina potencial de equilibrio al potencial de membrana en el cual existe este equilibrio. Su magnitud puede calcularse con la ecuacin de Nernst en la siguiente forma: ECl = RT ln [Clo ] FZCl [Cli ] en donde ECl = potencial de equilibrio para Cl R = constante de gas T = temperatura absoluta F = faradio (nmero de culombios por mol de carga) ZCl = valencia de Cl (1) [ClO ] = concentracin de Cl fuera de la clula [Cli ] = concentracin de Cl en el interior de la clula La conversin del logaritmo natural al logaritmo de base 10 y la sustitucin de algunas de las constantes con valores num- ricos da origen a la siguiente ecuacin: ECl = 61.5 log [Cli ] a 37C [Clo ] Ntese que al convertir a la expresin simplificada el cociente de la concentracin se invirti porque se elimin la valencia 1 de Cl de la expresin. El potencial de equilibrio para Cl (ECl ), calculado a partir de los valores estndar que se presentan en el cuadro 1-1, es de 70 mV, un valor idntico al potencial de membrana medido en reposo (70 mV). Por tanto, no se necesitan fuerzas adicionales a las representadas por los gradientes qumico y elctrico para explicar la distribucin de Cl a travs de la membrana. Puede calcularse un potencial de equilibrio similar para K+ (EK ): EK = RT ln [Ko +] = 61.5log [Ko +] a 37C FZK [Ki +] [Ki +] donde EK = potencial de equilibrio para K+ ZK = valencia de K+ (+1) [KO + ] = concentracin de K+ fuera de la clula [Ki + ] = concentracin de K+ en el interior de la clula R, T y F igual que en la ecuacin anterior En este caso, el gradiente de concentracin se dirige hacia afuera y el gradiente elctrico hacia el interior de la clula. En las neuronas motoras espinales de los mamferos, el EK es de 90 mV (cuadro 1-1). Como el potencial de membrana en reposo es 70 mV, hay ms de K+ en las neuronas de lo que puede explicar- se por los gradientes elctricos y qumicos. La situacin para el Na+ es muy diferente a la del K+ y el Cl . La direccin del gradiente qumico de Na+ es hacia el interior de la clula, el rea donde se encuentra en menor concentracin, y el gradiente elctrico sigue la misma direccin. El valor de ENa es de +60 mV (cuadro 1-1). Debido a que EK y ENa no son iguales en la cual la membrana (m) entre los compartimientos X y Y es impermeable a las protenas con carga (Prot ) pero es permeable a K+ y Cl . Asumiendo que la concentracin de aniones y cationes a ambos lados de la membrana sea igual al inicio. Cl se difunde siguiendo su gradiente de concentracin de Y a X, en tanto que K+ se desplaza con el Cl de carga negativa porque posee la carga opuesta. Por tanto [K+ x ] > [K+ y ] Adems, [K+ x] + [Cl x] + [Prot x] > [K+ y] + [Cl y] esto es, se encuentran ms partculas con actividad osmtica en el lado X que en el lado Y. Donnan y Gibbs mostraron que en presencia de un ion no difusible, los iones difusibles se distribuyen de forma tal que el equilibrio entre sus concentraciones sea igual: [K+ x] = [Cl y] [K+ y] [Cl x] Despejando, [K+ x] + [Cl x] = [K+ y] + [Cl y] Esto se conoce como ecuacin de Gibbs-Donnan, la cual se aplica para cualquier par de cationes y aniones de la misma valencia. El efecto de Donnan sobre la distribucin de iones tiene tres efectos en el cuerpo que se mencionan a continuacin y se revisan ms adelante. En primer lugar, por la presencia de protenas con carga (Prot ) en las clulas, hay ms partculas con actividad osmtica en las clulas que en el lquido intersticial, y como las clulas animales tienen paredes celulares flexibles, la smosis podra favorecer su hinchazn y eventual ruptura si no fuera porque la Na, K ATPasa bombea iones de vuelta hacia el exterior de la clula. De esta manera, el volumen y la presin normal de la clula dependen de la Na, K ATPasa. En segundo lugar, como en condiciones de equilibrio la distribucin de los iones que pasan a travs de la membrana (m en el ejemplo utilizado) es asimtrica, existe una diferencia elctrica a ambos lados de la membrana cuya magnitud puede determinarse por medio de la ecuacin de Nernst. En el ejemplo mostrado, el lado X tendr carga negativa con respecto al lado Y. Las cargas se alinean a lo largo de la membrana, con el gradiente de concentracin para Cl exactamente equilibrado por el gradiente elctrico dirigido de manera opuesta y lo mismo ocurre para el K+ . En tercer lugar, como hay ms protenas en el plasma que en el lquido intersticial, hay un efecto de Donnan sobre el desplazamiento de iones a travs de la pared capilar. FUERZAS QUE ACTAN SOBRE LOS IONES Las fuerzas que actan a travs de la membrana celular sobre cada ion pueden analizarse por medios matemticos. Los iones cloruro (Cl ) estn presentes en mayores concentraciones en el lquido extracelular que en el interior de la clula, y tienden a di- fundirse siguiendo su gradiente de concentracin hacia el interior de la clula. El interior de la clula es negativo con respecto al exterior, y los iones cloruro son desplazados hacia fuera de las clulas siguiendo su gradiente elctrico. Se alcanza un estado

12. 8 SECCIN I Bases celulares y moleculares de la fisiologa mdica orgnicos son de alta energa. Muchos, por ejemplo el de la glucosa-6-fosfato son enlaces de baja energa cuya hidrlisis produce 2 a 3 kcal/mol. Algunos de los intermediarios formados en el metabolismo de carbohidratos son fosfatos de alta energa, pero el compuesto de fosfatos de alta energa ms importante es el trifosfato de adenosina (ATP). Esta molcula ubicua (fig. 1-4) es el almacn energtico del cuerpo. Con su hidrlisis a difosfato de adenosina (ATP) libera energa directamente a procesos tales como la contraccin muscular, el transporte activo y la sntesis de muchos compuestos qumicos. La prdida de otro fosfato para formar monofosfato de adenosina (AMP) libera ms energa. Otro grupo de compuestos de alta energa son los tiosteres, derivados aclicos de mercaptanos. La coenzima A (CoA) es un mercaptano ampliamente distribuido que contiene adenina, ribosa, cido pantotnico y tioetanolamina (fig. 1-5). La CoA reducida (que suele abreviarse HSCoA) reacciona con grupos acilo (RCO) para dar origen a derivados RCOS CoA. Uno de los principales ejemplos es la reaccin de HSCoA con el cido actico para formar acetilcoenzima A (acetil-CoA), un compuesto de importancia fundamental en el metabolismo intermedio. La acetilcoenzima A contiene cantidades de energa mucho mayores que el cido actico, y por tanto se combina fcilmente con sustancias en reacciones que de otra forma necesitaran energa externa.Por lo tanto, a menudo se conoce a la acetil-CoA como acetato activo. Desde el punto de vista energtico, la formacin de 1 mol de cualquier compuesto con acil-CoA equivale a la formacin de 1 mol de ATP. OXIDACIN BIOLGICA La oxidacin es la combinacin de una sustancia con O2 , o la prdida de hidrgeno, o bien de electrones. El proceso inverso se denomina reduccin. Las reacciones de oxidacin biolgica son catalizadas por enzimas especficas. Los cofactores (iones simples) o las coenzimas (sustancias orgnicas no al potencial de membrana, se esperara que la clula gradual- mente ganara Na+ y perdiera K+ si solamente las fuerzas qumicas y elctricas actuaran a travs de la membrana. Sin embargo, la concentracin intracelular de Na+ y K+ permanece constante por la accin de la Na, K ATPasa que transporta en forma activa Na+ hacia el exterior de la clula y K+ hacia el interior de la misma (en contra de su respectivo gradiente electroqumico). ORIGEN DEL POTENCIAL DE MEMBRANA La distribucin de iones a travs de la membrana celular y la na- turaleza de esta membrana explican el potencial de membrana. El gradiente de concentracin para el K+ facilita su desplazamiento hacia afuera de la clula a travs de los conductos de K+ , pero su gradiente elctrico sigue la direccin opuesta (hacia el interior de la clula). En consecuencia, se alcanza un equilibrio en el cual la tendencia del K+ para desplazarse al exterior de la clula se equilibra por su tendencia a desplazarse al interior de la misma, y en dicho equilibrio hay un ligero exceso de cationes fuera de la clula y de aniones en el interior. Esta situacin se mantiene por la accin de la Na, K ATPasa, que utiliza la energa obtenida del ATP para bombear K+ de regreso al interior de la clula y mantiene la concentracin intracelular de Na+ baja. La Na, K ATPasa desplaza tres molculas de Na+ fuera de la clula por cada dos de K+ que entran, y por tanto tambin contribuye al potencial de membrana, lo que se conoce como bomba electrgena. Cabe resaltar que el nmero de iones que participan en el potencial de membrana es una fraccin mnima del nmero total presente y que las concentraciones totales de iones positivos y negativos son iguales en cualquier sitio, excep- to a lo largo de la membrana. PRODUCCIN DE ENERGA TRANSFERENCIA DE ENERGA La energa se almacena en enlaces entre los residuos de cido fosfrico y ciertos compuestos orgnicos. Debido a que la energa de formacin de enlaces en algunos de estos fosfatos es par- ticularmente elevada, se liberan cantidades de energa relativamente grandes (10 a 12 kcal/mol) cuando se hidroliza el enlace. Los compuestos que contienen dichas uniones se denominan compuestos de fosfato de alta energa. No todos los fosfatos NH2 N N C O N N HO OH CH2 C HH H HO Adenina Ribosa P O O O P O O P O O O O Monofosfato 5' de adenosina (AMP) Difosfato 5' de adenosina (ADP) Trifosfato 5' de adenosina (ATP) FIGURA 14 Derivados de adenosina ricos en energa. El trifosfato de adenosina se degrada hasta su base de purina y carbohidrato (lado derecho) y en sus derivados de fosfato ricos en energa (en la parte inferior). (Reproducida con autorizacin de Murray RK et al: Harpers Biochemistry, 26th ed. McGrawHill, 2003.) CUADRO 11 Concentracin de algunos iones en el interior y en el exterior de neuronas motoras espinales de mamferos Concentracin (mmol/L de H2 O) Ion Interior de la clula Exterior de la clula Potencial de equilibrio (mV) NA+ 15.0 150.0 +60 K+ 150.0 5.5 90 Cl 9.0 125.0 70 Potencial de membrana en reposo = 70 mV.

13. CAPTULO 1 Principios generales y produccin de energa en fisiologa mdica 9 protena-citocromo, reoxidando al NAD+ y al NADP+ . El dinucletido de flavina y adenina (FAD) se forma cuando se fosforila la riboflavina formando mononucletido de flavina (FMN), el cual ms tarde se combina con AMP dando origen al dinucletido. FAD puede aceptar hidrgenos en una forma similar dando origen a sus derivados hidrogenados (FADH) y dihidrogenados (FADH2 ). El sistema de flavoprotena-citocromo es una cadena de enzimas que transfiere molculas de hidrgeno al oxgeno, con lo cual se produce agua. Este proceso ocurre en la mitocondria. Cada enzima en la cadena es sometida a reduccin y ms tarde se reoxidan conforme el hidrgeno es transferido a lo largo de la cadena. Cada una de las enzimas es una protena con un grupo no protenico protenicas) son sustancias accesorias que suelen actuar como transportadores para los productos de la reaccin. A diferencia de las enzimas, las coenzimas pueden catalizar diversas reacciones. Varias coenzimas actan como aceptores de hidrgeno. Una forma comn de oxidacin biolgica es la eliminacin de hidrgeno de los grupos ROH, dando origen a R=O. En dichas reacciones de deshidrogenizacin, el dinucletido de nicotinamida y adenina (NAD+ ) y el fosfato de dinucletido de dihidronicotinamida y adenina (NADP+ ) captan hidrgeno, dando origen a dinucletido de dihidronicotinamida y adenina (NADH) y fosfato dinucletido de dihidronicotinamida y adenina (NADPH) (fig. 1-6). El hidrgeno se transfiere entonces al sistema de flavo- NH2 N N O OH CH2 HH H H Adenina Ribosa 3 fosfato P O O O O P O O O Pirofosfato Coenzima A P O O O O CH2 C H3C H3C CH OH H N CH2 CH2 H N CH2 CH2 SH TioetanolaminaAlanina cido pantotnico OH +R CoAHS CoAC SR HOH O +C O C O C O N N NH2 N N CONH2 CONH2 +N H R N+ N N CH2O OCH2 H H H H H H H OH* HO OH OH OH P O OH O P O O O + R'H2 CONH2 H H R N + H+ + R' Adenina Ribosa Ribosa NicotinamidaDifosfato Coenzima oxidada Coenzima reducida FIGURA 15 Coenzima A (CoA) y sus derivados. Lado izquierdo: frmula de la coenzima A reducida (HS-CoA) con sus componentes resaltados. Lado derecho: frmula para la reaccin de CoA con compuestos de importancia biolgica para formar tiosteres. R, resto de la molcula. FIGURA 16 Estructura de las molculas importantes en las reacciones de oxidacin y reduccin para producir energa. Arriba: frmula del dinucletido de nicotinamida y adenina oxidado (NAD+ ). El fosfato de dinucletido de nicotinamida y adenina (NADP+ ) tiene un grupo fosfato adicional que se ubica en el sitio marcado con el asterisco. Abajo: reaccin por la cual NAD+ y NADP+ se reducen para formar NADH y NADPH. R, resto de la molcula; R, donador de hidrgeno.

14. 10 SECCIN I Bases celulares y moleculares de la fisiologa mdica pirimidinas tienen estructuras anulares (fig. 1-8). Estas estructuras se unen a la ribosa o a la 2-desoxirribosa para com- pletar el nuclesido. Cuando se aade un fosfato inorgnico al nuclesido se forma un nucletido. Los nuclesidos y nucletidos forman la estructura bsica para el RNA y el DNA, as como para diversas coenzimas y molculas reguladoras (p. ej., NAD+ , NADP+ y ATP) de importancia fisiolgica (cuadro 1-2). Los cidos nucleicos de la dieta se digieren y se absorben las purinas y pirimidinas que contienen, pero la mayor parte de las purinas y pirimidinas se sintetiza a partir de aminocidos, sobre todo en el hgado. Despus se sintetizan los nucletidos, RNA y DNA. El RNA se encuentra en equilibrio dinmico con el conjunto de aminocidos, pero el DNA, una vez formado, es estable desde el punto de vista metablico durante toda la vida. Las purinas y pirimidinas liberadas por la degradacin de nucletidos pueden reutilizarse o catabolizarse. Pequeas cantidades se excretan sin cambios en la orina. Las pirimidinas son catabolizadas a aminocidos , alanina y aminoisobutirato . Estos aminocidos tienen su grupo amino en el carbn , antes que el carbn tpico de los aminocidos con actividad fisiolgica. El aminoisobutirato es un producto de la degradacin de la timina, y puede emplearse como medida del recambio de DNA. Los aminocidos se de- gradan hasta CO2 y NH3 . El cido rico se forma por el catabolismo de las purinas y por sntesis directa a partir de pirofosfato de 5-fosforribosil (5-PRPP) y glutamina (fig. 1-9). En los humanos, el cido rico se excreta a travs de la orina, pero en otros mamferos el cido rico sufre oxidacin adicional a alantona antes de su excrecin. La concentracin normal de cido rico en los humanos es de casi 4 mg/100 ml (0.24 mmol/L). En el rin, el cido rico se filtra, reabsorbe y secreta. En condiciones normales, 98% del cido rico filtrado se reabsorbe y el restante 2% constituye casi 20% de la cantidad total excretada. El restante 80% proviene de secrecin tubular. La excrecin de cido rico con un rgimen alimentario sin purinas es de casi 0.5 g/24 h y en el caso de una dieta regular es de 1 g/24 h. El exceso de cido rico en sangre u orina es caracterstico de la gota (recuadro clnico 1-2). unido. La enzima final en la cadena es la oxidasa de citocromo c, que transfiere hidrgenos al O2 formando H2 O. Contiene dos tomos de Fe y tres de Cu y tiene 13 subunidades. El proceso principal por el cual se forma ATP en el cuerpo es la fosforilacin oxidativa. Este proceso utiliza la energa proveniente del gradiente de protones a travs de la membrana mitocondrial para producir enlaces de alta energa de ATP y se resume en la figura 1-7. Noventa por ciento del consumo de oxgeno en estado basal es mitocondrial, 80% del cual se acopla a la sntesis de ATP. Casi 27% del ATP se emplea en la sntesis de protenas, y 24% lo utiliza la Na, K ATPasa, 9% se gasta en la gluconeognesis, 6% lo usa la Ca2+ ATPasa, 5% la ATPasa de miosina y 3% se emplea en la sntesis de urea. BLOQUES MOLECULARES FUNDAMENTALES NUCLESIDOS, NUCLETIDOS Y CIDOS NUCLEICOS Los nuclesidos contienen un carbohidrato unido a una base con nitrgeno. Las bases de importancia fisiolgica, purinas y Membrana externa Membrana interna H+ ATP ADP N N NN C C C CH C H H H 1 2 3 4 2 1 6 6 5 N C C C C H H H 3 4 5 7 8 9 Ncleo de purina Ncleo de pirimidina Adenina: 6-amino purina Guanina: 1-amino-6-oxipurina Hipoxantina: 6-oxipurina Xantina: 2,6-dioxipurina Citosina: 4-amino-2-oxipirimidina Uracilo: 2,4-dioxipirimidina Timina: 5-metil-2,4-dioxipirimidina N FIGURA 17 Diagrama simplificado de transporte de protones a travs de las lminas interna y externa de la membrana mitocondrial interna. El sistema de transporte de electrones (sistema de flavoprotena-citocromo) ayuda a crear el desplazamiento de H+ desde la lmina interna a la lmina externa. El regreso de los protones siguiendo su gradiente de concentracin produce ATP. FIGURA 18 Principales purinas y pirimidinas de importancia fisiolgica. Las estructuras bsicas de la purina y pirimidinas se muestran cerca de las molculas representativas de cada grupo. Las oxipuri- nas y oxipirimidinas pueden formar derivados enlicos (hidroxipurinas e hidroxipirimidinas) por la migracin de hidrgeno a los sustitutos de oxgeno. CUADRO 12 Compuestos que contienen purinas y pirimidinas Tipo de compuesto Componentes Nuclesido Purina o pirimidinas ms ribosa o 2-desoxirribosa Nucletido (mononucletido) Nuclesido ms residuos de cido fosfrico cido nucleico Muchos nucletidos que forman una estructura de doble hlice de dos cadenas de polinucletidos Nucleoprotenas cido nucleico ms una o ms protenas bsicas simples Contiene ribosa cido ribonucleico (RNA) Contiene 2-desoxirribosa cido desoxirribonucleico (DNA)

15. CAPTULO 1 Principios generales y produccin de energa en fisiologa mdica 11 fraccionan en varios segmentos (exones) separados por los segmentos que no se traducen (intrones). Cerca del sitio de inicio de la transcripcin del gen existe un promotor, que es el sitio en el cual se unen la polimerasa de RNA y sus cofactores. A menudo incluyen la secuencia de timidina-adenina-timidina- adenina (TATA) lo que da origen a la secuencia TATA, la cual asegura que la transcripcin inicia en el punto apropiado. Ms lejos, en la regin 5' se encuentran los elementos reguladores que incluyen secuencias favorecedoras e inhibidoras. Se estima que cada gen tiene en promedio cinco sitios reguladores. Las secuencias reguladoras en ocasiones se encuentran tambin en la regin del extremo 3'. Ocurre mutacin del gen cuando la secuencia de bases en el DNA se altera de su secuencia original. Dicha alteracin puede afectar la estructura protenica y transmitirse a las clulas hijas despus de la divisin celular. Las mutaciones puntuales son sustituciones de una sola base. Diversas modificaciones qumicas (p. ej., alquilacin, intercalacin de compuestos, o radiacin ionizante) pueden conducir a cambios en las secuencias de DNA y a mutaciones. Se denomina genoma al grupo de genes dentro de la expresin completa del DNA en un organismo. Una indicacin de la complejidad del DNA es el tamao del genoma haploide humano (la informacin gentica total); est constituido por 3 109 pares de bases que pueden codificar casi 30 000 genes. La informacin gentica es el plano con las caractersticas heredables de una clula DNA El cido desoxirribonucleico (DNA) se encuentra en bacterias, en el ncleo de clulas eucariotas y en las mitocondrias. Est formado por dos cadenas de nucletidos extremadamente lar- gas que contienen las bases adenina (A), guanina (G), timina (T) y citosina (C) (fig. 1-10). Las cadenas se mantienen uni- das por puentes de hidrgeno entre las bases, con la unin de la adenina con la timina y la guanina con la citosina. Esta asociacin estable forma una estructura helicoidal doble (fig. 1-11). La estructura helicoidal doble del DNA se compacta en la clula por la asociacin con histonas y se compacta an ms en los cromosomas. Una clula diploide humana contiene 46 cromosomas. La unidad fundamental del DNA es un gen, el cual puede de- finirse como la secuencia de nucletidos de DNA que contiene la informacin para la produccin de una secuencia ordenada de aminocidos para dar origen a una cadena polipeptdica. Las protenas codificadas por un gen nico pueden dividirse ms tarde en varias protenas con actividad fisiolgica diferente. Se est acumulando informacin a tasas aceleradas con respecto a la estructura de los genes y de su regulacin. La estructura bsica de un gen eucariota tpico se muestra en forma esque- mtica en la figura 1-12. Est constituido por una tira de DNA que incluye regiones codificadoras y no codificadoras. En las clulas eucariotas, a diferencia de las procariotas, las porciones de genes que dictan la formacin de protenas por lo general se C NH C C HN CO N H O O OC cido rico (excretado en seres humanos) NH NH C C H2N CO N H OC Alantona (excretado por otros mamferos) NH H Guanosina 5-PRPP + Glutamina Hipoxantina Adenosina Xantinooxidasa Xantinooxidasa Xantina FIGURA 19 Sntesis y degradacin de cido rico. La adenosina se convierte en hipoxantina, que a su vez es convertida a xantina y esta ltima es convertida a cido rico. Las ltimas dos reacciones son catalizadas por la xantinooxidasa. La guanosina se convierte directamente en xantina, en tanto que 5-PRPP y glutamina se convierten en cido rico. En algunos mamferos ocurre una oxidacin adicional del cido rico para formar alantona. Gota La gota es una enfermedad caracterizada por ataques recurren- tes de artritis, depsitos de urato en articulaciones, riones y otros tejidos y elevacin de las concentraciones de cido rico en sangre y orina. La articulacin que est afectada con ms frecuencia al principio es la primera articulacin metacarpo- falngica. Hay dos formas de gota primaria. En la primera, se incrementa la produccin de cido rico por diversas anomalas enzimticas. En la otra, hay un dficit selectivo en el transporte tubular renal de cido rico. En la gota secundaria, las concentraciones de cido rico en los lquidos corporales se incremen- tan como consecuencia de disminucin de la excrecin o incremento en la produccin por algn otro proceso patolgico. Por ejemplo, hay disminucin de la excrecin en pacientes tratados con diurticos tiazdicos y en aquellos con enfermedad renal. La produccin se incrementa en casos de leucemia y neumona por el incremento de la destruccin de leucocitos ricos en cido rico. El tratamiento de la gota se dirige al alivio de la artritis aguda con frmacos como la colchicina o antiinflamatorios no esteroi- deos y a la reduccin de las concentraciones de cido rico en sangre. La colchicina no afecta el metabolismo de cido rico, y al parecer alivia los ataques de gota al inhibir la fagocitosis de cristales de cido rico por los leucocitos, un proceso que en cierta forma produce los sntomas articulares. La fenilbutazo- na y el probenecid inhiben la reabsorcin de cido rico en los tbulos renales. El alopurinol inhibe directamente a la oxidasa de xantina en la va de degradacin de las purinas, y es uno de los frmacos utilizados para disminuir la produccin de cido rico. RECUADRO CLNICO 1-2

16. 12 SECCIN I Bases celulares y moleculares de la fisiologa mdica NH2 N N NN CH3 NH2 N N O O NH N O NH N NH2 O O Uracilo (slo RNA) Fosfato Carbohidrato Nucletido Adenina (DNA y RNA) Guanina (DNA y RNA) Citosina (DNA y RNA) Timina (slo DNA) O N HN NN O O O O P O CH2 OO O O P O CH2 O O O O O P O CH2 O O O O O P O CH2 O O O O O P O CH2 O A B N N O NH2 C O H C C OH H C H P H N O ONCH2 O Fosfato Base (citosina) Carbohidrato (ribosa) Ribonucletido tpico NH2 C O H C C OH H C H P H H O OCH2 O Fosfato Base (citosina) Carbohidrato (desoxirribosa) Desoxirribonucletido tpico OH O O O FIGURA 110 Estructura bsica de los nucletidos y de los cidos nucleicos. A) En el lado izquierdo, se muestra el nucletido citosina con desoxirribosa y en el lado derecho, con ribosa como su carbohidrato principal. B) Las bases purina, adenina y guanina, se unen una con otra o con pirimidinas como citosina, timina o uracilo a travs de un esqueleto de fosfodister entre los radicales 2-desoxirribosilo unidos a bases nucleicas por enlaces N-glucosdicos. Ntese que los esqueletos tienen polaridad (es decir, direccin 5 y 3). La timina se encuentra slo en el DNA, en tanto que en el RNA se encuentra el uracilo.

17. CAPTULO 1 Principios generales y produccin de energa en fisiologa mdica 13 REPLICACIN: MITOSIS Y MEIOSIS Al momento de cada divisin de las clulas somticas (mitosis), se separan las dos cadenas de DNA, cada una acta como plantilla para la sntesis de una nueva cadena complementaria. La polimerasa de DNA cataliza esta reaccin. Cada una de estas dobles hlices formadas de esta manera van a cada una de las clulas hija, de forma que la cantidad de DNA en cada clula hija es la misma que se encontraba en la clula original. El ciclo vital de las clulas que inicia despus de la mitosis est altamen- te regulado y se conoce como ciclo celular (fig. 1-13). La fase G1 (o Gap 1) representa un periodo de crecimiento celular y divide el final de la mitosis de la fase de sntesis de DNA (fase S). Des- pus de la sntesis de DNA, la clula entra en otro periodo de crecimiento, la fase G2 (o Gap 2). La finalizacin de esta etapa se caracteriza por condensacin cromosmica y el inicio de la mitosis (etapa M). En las clulas germinativas ocurre divisin con reduccin (miosis) durante la maduracin. El resultado neto es que cada uno del par de cromosomas termina en cada una de las clulas germinativas maduras; en consecuencia, cada una de estas clulas contiene la mitad del material cromosmico que se encuentra en la clula somtica. Por tanto, cuando un espermatozoide se une con un vulo, el cigoto resultante tiene el complemento de DNA completo, la mitad del cual proviene del padre y la otra mitad de la madre. El trmino ploida en ocasiones se emplea para referirse al nmero de cromosomas en las clulas. Las c- lulas diploides normales en reposo son euploides y se transfor- man en tetraploides justo antes de la divisin. La aneuploida es una situacin en la cual una clula contiene otra cifra diferente al nmero de cromosomas haploide o un mltiplo exacto del mismo, y este trastorno es comn en las clulas cancerosas. RNA Las tiras de DNA de doble hlice no se replican a s mismas, sino que actan como plantillas para ser ocupadas por bases com- plementarias para la formacin de cido ribonucleico (RNA) en el ncleo. El RNA difiere del DNA porque es una molcula monocatenaria, tiene uracilo en lugar de timina y su fraccin de carbohidrato es ribosa en lugar de 2-desoxirribosa (fig. 1-13). La produccin de RNA a partir de DNA se denomina transcripcin. La transcripcin puede conducir a la formacin de varios tipos de RNA lo que incluye: RNA mensajero (mRNA), RNA de transferencia (tRNA), RNA ribosomal (rRNA), y otros tipos de RNA. La transcripcin es catalizada por varias formas de polimerasa de RNA. a su descendencia. Las protenas formadas a partir del plano del DNA incluyen toda las enzimas, que a su vez controlan el metabolismo celular. Cada clula somtica con ncleo contiene el mensaje gentico completo, pese a que existe una gran diferenciacin y es- pecializacin en las funciones de los diversos tipos de clulas adultas. Slo pequeas partes del mensaje gentico se transcri- ben normalmente. As, la informacin gentica por lo general se mantiene reprimida. No obstante, los genes se ven sujetos a control espacial y temporal. En primer lugar, bajo condiciones fisiolgicas, la doble hlice requiere una interaccin muy regulada de las protenas para descubrir la informacin gentica para la replicacin, transcripcin o ambos. 2.0 nm 3.4 nm Surco menor Surco mayor G C G G C C AT A A GC A A T T T T FIGURA 111 Estructura bicatenaria del DNA. La estructura compacta tiene casi 2.0 nm de grosor y 3.4 nm entre cada vuelta completa de la hlice que contiene los surcos mayor y menor. Se mantiene la estructura de doble hlice por la formacin de puentes de hidrgeno entre las purinas y pirimidinas a travs de las tiras individuales de DNA. La adenina (A) se une a la timina (T) y la citosina (C) se une a la guanina (G). (Reproducida con autorizacin de Murray RK et al: Harpers Biochemistry, 26th ed. McGraw-Hill, 2003.) DNA 5' Regin reguladora Regin promotora basal Sitio de inicio de la transcripcin 5' Regin no codificadora Intrn Exn Exn Sitio de adicin Poli(A) 3' Regin no codificadora 3'CAAT TATA AATAAA FIGURA 112 Diagrama de los componentes de un gen eucariota tpico. La regin que produce los intrones y exones est delimitada por regiones no codificadoras. La regin 5 posee tramos de DNA que interactan con las protenas para facilitar o inhibir la transcripcin. La regin 3 contiene un sitio de adicin poli(A). (Modificada de Murray RK et al: Harpers Biochemistry, 26th ed. McGraw-Hill, 2003.)

18. 14 SECCIN I Bases celulares y moleculares de la fisiologa mdica mRNA a partir de un pre-mRNA. Los intrones de algunos genes son eliminados por los empalmosomas, unidades complejas constituidas por protenas y fragmentos pequeos de RNA. Otros intrones son eliminados por autoempalme por el RNA que contienen. A causa de los intrones y del empalme, puede formarse ms de un mRNA a partir del mismo gen. La mayor parte de las formas de RNA en la clula participa en la traduccin o sntesis de protenas. En la figura 1-15 se muestra un esquema sencillo de la transicin de la transcripcin a la traduccin. En el citoplasma, los ribosomas proporcionan una plantilla para el tRNA para suministrar aminocidos especficos a una cadena polipeptdica creciente basada en secuencias especficas en el mRNA. Las molculas de mRNA son ms pequeas que las molculas de DNA y cada una representa la transcripcin de un segmento pequeo de la cadena de DNA. En la figura 1-14 se muestra la transcripcin tpica de un mRNA. Cuando est activado en forma apropiada, la transcripcin del gen en el pre-mRNA inicia en el sitio caperuza (sitio cap) y termina casi 20 bases despus de la secuencia AATAAA. La transcripcin de RNA est cubierta en el ncleo por la adicin de trifosfato de 7-metilguanosina al extremo 5'; esta cubierta es necesaria para la unin apropiada al ribosoma. Se aaden casi 100 bases de cola de poli(A) al segmento no traducido en el extremo 3' para ayudar a mantener la estabilidad del mRNA. El pre-mRNA formado por la cubierta y la adicin de la cola de poli(A) es procesado por eliminacin de los intrones y una vez que se ha completado la modificacin postranscripcional, el mRNA maduro se desplaza al citoplasma. La modificacin postranscripcional del pre-mRNA es un proceso regulado en el cual puede ocurrir empalme diferencial para formar ms de un Mitosis G2 Crecimiento y actividad finales antes de la mitosis S Replicacin de DNA Interfase Fase mitsica G1 Replicacin de los centriolos Telofase Anafase Metafase Profase Citocinesia FIGURA 113 Secuencia de eventos durante el ciclo celular. Inmediatamente despus de la mitosis (M) la clula entra en una fase de inactividad (G1) antes de la fase de sntesis de DNA (S), una segunda fase de inactividad (G2) y de vuelta a la mitosis. En conjunto, las fases G1, S y G2 se denominan interfase (I).

19. CAPTULO 1 Principios generales y produccin de energa en fisiologa mdica 15 AMINOCIDOS Y PROTENAS AMINOCIDOS En el cuadro 1-3 se presentan los aminocidos que constituyen las estructuras bsicas de las protenas. Estos aminocidos a menudo se refieren por sus abreviaturas de tres letras o de una sola letra. Varios aminocidos de importancia, como la ornitina, 5-hidroxitriptfano, l-dopa, taurina y tiroxina (T4 ) se encuentran en el cuerpo pero estn en las protenas. En animales superiores, los ismeros levgiros (L) de los aminocidos son la nica forma natural que se encuentra en las protenas. Los ismeros L de hormonas como la tiroxina son mucho ms acti- vos que los ismeros dextrgiros (D). Los aminocidos pueden presentar reacciones cidas, neutrales o alcalinas, lo cual depende de las proporciones relativas de grupos cidos (COOH) o bsicos (NH2 ) libres en la molcula. Algunos son aminocidos esenciales desde el punto de vista nutricional, es decir, deben obtenerse de la dieta, porque no se pueden sintetizar en el organismo. La arginina y la histidina deben proporcionarse a travs del rgimen alimentario durante periodos de crecimien- to rpido o recuperacin de enfermedades, por lo que se les conoce como aminocidos esenciales condicionales. Los restantes son aminocidos no esenciales pues se pueden sintetizar in vivo en cantidades suficientes para satisfacer las necesidades metablicas. Poli(A) Poli(A) Poli(A) Gen mRNA Pre- mRNA Procesamiento de RNA DNA en el extremo Intrones Exones Cap (caperuza) Transcripcin DNA en el extremo Traduccin FIGURA 114 Transcripcin de mRNA tpico. Se muestran los pasos en la transcripcin de un gen tpico a mRNA. Cap, sitio caperuza (sitio cap). (Modificada de Baxter JD: Principles of endocrinology. En: Cecil Textbook of Medicine, 16th ed. Wyngaarden JB, Smith LH Jr (editors). Saunders, 1982.) Con fines de comparacin, las molculas de tRNA contienen 70 a 80 bases nitrogenadas, en comparacin con cientos que hay en el mRNA y ms de 3 mil millones en el DNA. Modificacin despus de la transcripcin Modificacin despus de la traduccin Traduccin DNA Separacin de cadenas AminocidoAdenilato de tRNA Complejo de tRNA-aminocido-adenilato A3 A2 A1 Cadena peptdica RNA mensajero Tripletes que codifican A3 A4 A 2A4 A1 Ribosoma Enzima activadora Tira de RNA formada a partir de una tira de DNA (transcripcin) FIGURA 115 Esquema de la transcripcin a la traduccin. A partir de la molcula de DNA, se produce RNA mensajero el cual se presenta al ribosoma. Es en el ribosoma donde el tRNA cargado se iguala con sus codones complementarios de mRNA para colocar el aminocido y aumentar de tamao la cadena polipeptdica. El DNA y RNA se representan como lneas con mltiples proyecciones cortas que representan las bases individuales. Los cuadros pequeos marcados con la letra A representan los aminocidos individuales.

20. 16 SECCIN I Bases celulares y moleculares de la fisiologa mdica protenas. En esta obra las cadenas de aminocidos que contienen dos a 10 residuos de aminocidos se denominan pptidos, aquellas con ms de 10 pero menos de 100 residuos de aminocidos se denominan polipptidos y las cadenas con 100 o ms se denominan protenas. RESERVA DE AMINOCIDOS En el tubo digestivo se absorben pequeas cantidades de protenas y tambin algunos pptidos, la mayor parte de las protenas se digiere y sus aminocidos constituyentes se absorben. Las propias protenas corporales sufren hidrlisis continua a aminocidos y se resintetizan. La tasa de recambio de protenas endgenas promedia 80 a 100 g/da, y es ms intensa en la mucosa intestinal y prcticamente nula en la colgena, una protena estructural extracelular. Los aminocidos formados por desdoblamiento protenico endgeno son idnticos a los derivados de las protenas ingeridas. En conjunto forman la reserva de aminocidos que satisface las necesidades corporales (fig. 1-16). PROTENAS Las protenas estn constituidas por grandes cantidades de aminocidos unidos en cadenas por enlaces peptdicos que unen un grupo amino con el grupo carboxlico de otro aminocido (figura 1-17). Adems, algunas protenas contienen carbohidratos (glucoprotenas) y lpidos (lipoprotenas). Las cadenas ms cortas de aminocidos se denominan pptidos o polipptidos. No se han definido bien los lmites para de- nominar a estas estructuras como pptidos, polipptidos o CUADRO 13 Aminocidos que se encuentran en las protenas* Aminocidos con cadenas laterales alifticas Aminocidos con cadenas laterales cidas o sus amidas Alanina (Ala, A) cido asprtico (Asp, D) Valina (Val, V) Asparagina (Asn, N) Leucina (Leu, L) Glutamina (Gln, Q) Isoleucina (Ile, I) cido glutmico (Glu, E) Aminocidos sustituidos con hidroxilo cido carboxiglutmico b (Gla) Serina (Ser, S) Aminocidos con cadenas laterales que contienen grupos bsicos Treonina (Thr, T) Argininac (Arg, R) Aminocidos que contienen azufre Lisina (Lys, K) Cistena (Cys, C) Hidroxilisinab (Hyl) Metionina (Met, M) Histidinac (His, H) Selenocistenaa Iminocidos (contienen grupos imino, pero no grupos amino) Aminocidos con cadenas laterales con anillos aromticos Prolina (Pro, P) Fenilalanina (Phe, F) 4-hidroxiprolinab (Hyp) Tirosina (Tyr, Y) 3-hidroxiprolinab Triptfano (Trp, W) *Los marcados en negritas son aminocidos esenciales. Las abreviaturas generalmente aceptadas, de tres letras y de una letra para los aminocidos se muestran en parntesis. a La selenocistena es un aminocido poco comn en el cual el azufre de la cistena se sustituye por selenio. El codn UGA suele ser el codn de interrupcin, pero en ciertas situaciones codifica selenocistena. b No hay tRNA para estos cuatro aminocidos; se forman por modificacin despus de la traduccin del aminocido correspondiente no modificado en el enlace peptdico . Hay tRNA para la selenocistena y los 20 aminocidos restantes, y se incorporan en pptidos y protenas bajo control gentico directo. c La arginina e histidina en ocasiones se denominan aminocidos condicionalmente esenciales ; no son necesarios para la conservacin del equilibrio de nitrgeno, pero son necesarios para el crecimiento normal. Protenas inertes (cabello, etc.) Reserva de aminocidos Protenas corporalesDieta Urea NH4 + Reserva metablica comn Transaminacin Aminacin Desaminacin Purinas, pirimidinas Hormonas, neurotransmisores Creatina Excrecin urinaria FIGURA 116 Aminocidos en el cuerpo. Hay una amplia red de recambio de aminocidos en el cuerpo. Los cuadros representan grandes acumulaciones de aminocidos y algunos de los intercambios comunes se representan con flechas. Obsrvese que la mayor parte de los aminocidos proviene de la dieta y terminan en protenas, sin embargo, una gran proporcin de aminocidos se interconvierte y pueden entrar y salir de la reserva metablica comn a travs de reacciones de aminacin.

21. CAPTULO 1 Principios generales y produccin de energa en fisiologa mdica 17 une a la subunidad 60S, y el tRNA se une a ambas. Conforme se aaden aminocidos en el orden dictado por el codn, el ribosoma se desplaza a lo largo de la molcula de mRNA en forma de collar. La traduccin se interrumpe en uno de tres codones de interrupcin, o codones sin sentido (UGA, UAA o UAG) y la cadena polipeptdica se libera. Las molculas de tRNA se utilizan de nuevo. Las molculas del mRNA por lo comn se vuel- ven a usar casi 10 veces antes de su sustitucin. Es comn que tengan ms de un ribosoma en una cadena de mRNA a la vez. La cadena de mRNA ms su grupo de ribosomas es visible en la microscopia electrnica como un agregado de ribosomas denominado polirribosoma. MODIFICACIN DESPUS DE LA TRADUCCIN Despus de la formacin de la cadena polipeptdica, se dobla en su forma biolgica y puede modificarse an ms por una o ms combinaciones de reacciones que incluyen hidroxilacin, carboxilacin, glucosilacin o fosforilacin de los residuos de aminocidos; el desdoblamiento de los enlaces peptdicos que convierte a un polipptido grande a una forma menor y por el plegamiento, empaquetamiento o plegamiento con empaquetamiento de la protena a su configuracin final, a menudo compleja. El plegamiento de protenas es un proceso complejo que depende sobre todo de la secuencia de aminocidos en la cadena polipeptdica. Sin embargo, en algunas situaciones, las protenas recin sintetizadas se asocian con otras protenas denomi- nadas chaperones, que evitan el contacto inapropiado con otras protenas y que aseguran la conformacin final apropiada de la protena recin sintetizada. Las protenas tambin contienen informacin que ayuda a dirigirlas a los compartimientos celulares individuales. Muchas protenas que sern secretadas o almacenadas en organelos y la mayor parte de las protenas transmembrana poseen en su extremo amino terminal una seal peptdica (secuencia principal) que las gua al retculo endoplsmico. La secuencia est constituida por 15 a 30 residuos de aminocidos predominan- temente hidrfobos. La seal peptdica, una vez sintetizada, se une a una partcula de reconocimiento de seal (SRP), una molcula compleja constituida por seis polipptidos y RNA 7S, uno de los RNA ms pequeos. La SRP interrumpe la traduccin hasta que se une con un translocn, un poro en el retculo endoplsmico de estructura heterotrimrica constituido por protenas Sec 61. El ribosoma tambin se une, y la seal peptdica conduce al crecimiento de la cadena peptdica en la cavidad del retculo endoplsmico (fig. 1-18). La seal peptdica es des- El orden de los aminocidos en la cadena pptica se denomina estructura primaria de una protena. Las cadenas se tuercen y pliegan en formas complejas; el trmino estructura secundaria de una protena se refiere a la disposicin espacial producida por el torcimiento y plegamiento. Una estructura secundaria comn es la formacin de espirales regulares con 3.7 residuos de aminocidos por vuelta (hlice ). Otra estructura secundaria comn es la lmina . Una lmina antiparalela se forma cuando las cadenas polipeptdicas extendidas se pliegan hacia atrs y hacia adelante una con otra y se forman puentes de hidrgeno entre los enlaces peptdicos de las cadenas cerca- nas. Tambin se pueden formar de lminas paralelas entre las cadenas polipeptdicas. La estructura terciaria de una protena es la disposicin de las cadenas plegadas en capas, cristales o fibras. Muchas molculas protenicas estn constituidas por varias protenas o subunidades (p. ej., la hemoglobina), y el trmino estructura cuaternaria se emplea para referirse a la disposicin de las subunidades en una estructura funcional. SNTESIS DE PROTENAS La sntesis de protenas (traduccin) es la conversin de la informacin codificada en el mRNA a protenas (fig. 1-15). Como se describi antes, cuando el mRNA definitivo alcanza un ribosoma en el citoplasma, dicta la formacin de una cadena polipeptdica. Los aminocidos en el citoplasma se activan por la combinacin con una enzima y monofosfato de adenosina (adenilato) y cada aminocido activado se combina con una molcula especfica de tRNA. Hay al menos un tRNA por cada 20 aminocidos no modificados que se encuentran en grandes cantidades en las protenas corporales de animales, pero algunos aminocidos tienen ms de un tRNA. El complejo de tRNA-aminocido-adenilato se une a una plantilla de mRNA, un proceso que ocurre en los ribosomas. El tRNA reconoce el punto apropiado para unirse a la plantilla de mRNA porque en su extremo activo tiene un grupo de tres bases que son comple- mentarias con tres bases en un punto particular de la cadena de mRNA. El cdigo gentico est constituido por tripletes (codones), que son secuencias de tres purinas, pirimidinas o combinaciones de purinas y pirimidinas; cada codn se relaciona con un aminocido en particular. La traduccin por lo comn inicia en el ribosoma con una secuencia AUG (transcrita desde una secuencia ATG en el gen), la cual codifica a la metionina. Se aade el aminocido amino terminal y se aumenta la longitud de la cadena con un aminocido a la vez. El mRNA se une a la subunidad 40S del ribosoma durante la sntesis, la cadena polipeptdica formada se H H H C OH HN R O R C H C H N O C H C RO N CH Aminocido Cadena polipeptdica FIGURA 117 Estructura de aminocidos y formacin de enlaces peptdicos. Las lneas punteadas muestran los sitios donde se forman los enlaces peptdicos entre los aminocidos. El rea resaltada indica la liberacin de H2 O. R, resto del aminocido. Por ejemplo, en la glicina, R = H; en el glutamato, R = (CH2 )2 COO .

22. 18 SECCIN I Bases celulares y moleculares de la fisiologa mdica anormales se metabolizan con rapidez en individuos con hemo- globinopatas congnitas. CATABOLISMO DE AMINOCIDOS Los fragmentos de cadena corta producidos por el catabolismo de aminocidos, carbohidratos y lpidos son muy similares (vase adelante). A partir de esta reserva metablica comn de intermediarios, pueden sintetizarse carbohidratos, protenas y lpidos. Estos fragmentos pueden entrar en el ciclo del cido ctrico, una va final comn de catabolismo en la cual son des- doblados hasta tomos de hidrgeno y CO2 . La interconversin de aminocidos implica la transferencia, eliminacin o formacin de grupos amino. En muchos tejidos ocurren reacciones de transaminacin, la conversin de un aminocido al cetocido correspondiente con la conversin simultnea de otro cetocido a aminocido: Alanina + -Cetoglutarato Piruvato + Glutamato Las transaminasas que participan en estas reacciones tambin estn presentes en la circulacin. Cuando se daan muchas clulas activas como consecuencia de un proceso patolgico, se elevan las concentraciones de transaminasas sricas. Un ejemplo es el incremento de la aminotransferasa de aspartato (AST) plasmtica despus del infarto miocrdico. La desaminacin oxidativa de aminocidos ocurre en el hgado. Se forma un iminocido por deshidrogenacin y este compuesto sufre hidrlisis al cetocido correspondiente, con la produccin de NH4 + : Aminocido + NAD+ Iminocido + NADH + H+ Iminocido + H2 O Cetocido + NH4 + En la figura 1-19 se resumen las interconversiones entre la reserva de aminocidos y la reserva metablica comn. Se dice que aminocidos como leucina, isoleucina, fenilalanina y tirosina son cetgenos porque se convierten a acetoacetato, un cuerpo cetnico (vase adelante). La alanina y muchos otros aminocidos son glucognicos o gluconeognicos es decir, dan origen a compuestos que pueden convertirse con facilidad a glucosa. FORMACIN DE UREA La mayor parte del NH4 + formado por desaminacin de aminocidos en el hgado se convierte a urea, la cual se excreta a travs de la orina. A partir de NH4 + se forma fosfato de carbamoilo, y en la mitocondria se transfiere a la ornitina y se forma citrulina. La enzima involucrada es la carbamoiltrans- ferasa de ornitina. La citrulina se convierte a arginina, despus de lo cual se separa la urea y se regenera la ornitina (ciclo de la urea; fig. 1-20). La reaccin total en el ciclo de la urea con- sume 3 ATP (no mostrados) y por tanto necesita cantidades significativas de energa. La mayor parte de la urea se forma en el hgado, y en casos de hepatopata grave el nitrgeno ureico sanguneo (BUN) disminuye en tanto que las cifras de NH3 en sangre se elevan (cap. 29). La deficiencia congnita de carba- moiltransferasa de ornitina tambin puede producir intoxica- cin por NH3 , incluso en individuos heterocigotos para esta deficiencia. doblada a continuacin del resto del pptido por una peptidasa de seal, en tanto que el resto de la cadena peptdica todava se est sintetizando. Las SRP no son las nicas seales que ayudan a dirigir las protenas al sitio apropiado en el interior o en el exterior de las clulas; otras secuencias de seales, modificaciones despus de la traduccin o ambas (p. ej., glucosilacin) pueden servir para esta funcin. DEGRADACIN DE PROTENAS Al igual que la sntesis de protenas, la degradacin protenica es un proceso complejo cuidadosamente regulado. Se calcula que en trminos generales, ms de 30% de las protenas de sntesis reciente es anormal, esto puede suceder por plegamiento inapropiado de la protena. Las protenas viejas normales tambin deben ser eliminadas y sustituidas. La conjugacin de protenas con la ubiquitina, un polipptido de 74 aminocidos, las marca para su degradacin. El polipptido est muy protegido y se presenta en especies que van desde bacterias hasta seres humanos. El proceso de unin con la ubiquitina se denomina ubiquitinacin, y en algunos casos, existe la unin con mltiples molculas de ubiquitina (poliubiquitinacin). La ubiquitinacin de protenas citoplsmicas, que incluye a las protenas integra- les del retculo endoplsmico, las marca para su degradacin en multisubunidades de partculas proteolticas o proteasomas. La ubiquitinacin de protenas de membrana, como los receptores de hormona de crecimiento, tambin las marca para degradacin; sin embargo pueden ser degradadas en los lisosomas o a travs de los proteasomas. Existe un equilibrio obvio entre la tasa de produccin de una protena y su destruccin, de forma que la conjugacin con ubiquitina es de gran importancia en la fisiologa celular. Las tasas a las cuales se metabolizan las protenas individuales varan, y el cuerpo tiene mecanismos por los cuales las protenas anormales son identificadas y degradadas con mayor rapidez que los constituyentes corporales normales. Por ejemplo, las hemoglobinas 5' 3' N N N N N N N N CCCC UAA SRP FIGURA 118 Traduccin de protenas en el retculo endoplsmico con base en la hiptesis de la seal. Los ribosomas sintetizan una protena que se desplaza a lo largo del mRNA desde el extremo 5 al extremo 3. Cuando el pptido seal de una protena destinada para secrecin, la membrana celular, o los lisosomas surgen de una unidad grande del ribosoma, se unen a la partcula de reconocimiento de seal (SRP) y esto detiene ms la traduccin hasta que se une a un translocn en el retculo endoplsmico. N, extremo amino de la protena; C, extremo carboxilasa de la protena. (Reproducida con autorizacin de Pe- rara E, Lingappa VR: Transport of proteins into and across the endoplasmic reticulum membrane. In: Protein Transfer and Organelle Biogenesis. Das RC, Robbins PW (editors). Academic Press, 1988.)

23. CAPTULO 1 Principios generales y produccin de energa en fisiologa mdica 19 FUNCIONES METABLICAS DE LOS AMINOCIDOS Adems de proporcionar la estructura bsica para la formacin de protenas, los aminocidos tienen funciones metablicas. Las hormonas tiroideas, catecolaminas, histamina, serotonina, melatonina e intermediarios en el ciclo de la urea se forman a partir de aminocidos especficos. La metionina y la cistena proporcionan el azufre contenido en las protenas, CoA, taurina y otros compuestos de importancia biolgica. La metionina se convierte a S-adenosilmetionina, que es un agente metilante activo en la sntesis de compuestos como la adrenalina. CARBOHIDRATOS Los carbohidratos son molculas orgnicas constituidas por cantidades iguales de carbono y H2 O. Los carbohidratos simples o monosacridos, incluyen pentosas (carbohidratos de cinco carbonos; p. ej., ribosa) y hexosas (seis carbonos; p. ej., glucosa) que tienen participaciones estructurales (p. ej., como parte de los nucletidos revisados antes) y funcionales (p. ej., inositol 1,4,5 trifosfato, el cual acta como molcula de sealizacin celular) en el organismo. Los monosacridos pueden unirse para formar disacridos (p. ej., sacarosa) o polisacridos (p. ej., glucgeno). La colocacin de radicales carbohidrato en las protenas (glucoprotenas) colabora en la sealizacin celular y, en el caso de algunos receptores, al reconocimiento de las Transaminasa Transaminasa Transaminasa Carboxicinasa de fosfoenolpiruvato Oxaloacetato Aspartato Citrato -Cetoglutarato Succinil-CoA Fumarato Fosfoenolpiruvato CO2 CO2 PiruvatoAlanina Acetil-CoA Glutamato Histidina Prolina Glutamina Arginina Isoleucina Metionina Valina Hidroxiprolina Serina Cistena Treonina Glicina Tirosina Fenilalanina Propionato Glucosa Triptfano Lactato FIGURA 119 Participacin del ciclo del cido ctrico en la transaminacin y gluconeognesis. Las flechas gruesas indican la va principal de gluconeognesis. Obsrvense las mltiples posiciones de entrada para grupos de aminocidos en el ciclo del cido ctrico. (Reproducida con autorizacin de Murray RK et al: Harpers Biochemistry, 26th ed. McGraw-Hill, 2003.) NH2 + NH3 + NH3 + NH4 + NH3 H3N+ Argininosuccinato H2N C HN COO COO HC (CH2)3 (CH2)3 HC O NH3 + H2N C Pi HN COO HC (CH2)3 FumaratoAspartato Citrulina + NO Arginina Fosfato de carbamoilo Urea Ornitina O NH2 C NH2 Citoplasma Mitocondria FIGURA 120 Ciclo de la urea. El procesamiento de NH3 a urea por excrecin contiene varios pasos coordinados en el citoplasma y en la mitocondria. La produccin de fosfato de carbamoilo y su conversin a citrulina ocurren en la mitocondria, en tanto que los procesos restantes ocurren en el citoplasma.

24. 20 SECCIN I Bases celulares y moleculares de la fisiologa mdica poca conversin neta de lpidos a carbohidratos en el organismo, ya que con excepcin de la produccin cuantitativamente irrele- vante a partir de glicerol, no existe una va para la conversin. CICLO DEL CIDO CTRICO El ciclo del cido ctrico (ciclo de Krebs, ciclo de los cidos tri- carboxlicos) es una secuencia de reacciones a travs de las cuales la acetil-CoA se metabolizan a CO2 y tomos de hidrgeno. En primer lugar la acetil-CoA se condensa con el anin de un cido de cuatro carbonos, el oxaloacetato, para formar citrato y HS-CoA. En una serie de siete reacciones subsiguientes, se separan dos molculas de CO2 , lo que ocasiona la regeneracin del oxaloacetato (fig. 1-22). Se transfieren cuatro pares de tomos de hidrgeno a la cadena de flavoprotena-citocromo, lo que da origen a 12ATP y cuatro molculas de agua, de las cuales dos se utilizan en el ciclo. El ciclo del cido ctrico es la va comn para la oxidacin hasta CO2 y agua de carbohidratos, lpidos y algunos aminocidos. El principal sitio de entrada es a travs de la acetil- CoA, pero diversos aminocidos pueden convertirse a productos intermedios del ciclo del cido ctrico por desaminacin. El ciclo requiere oxgeno y no funciona en condiciones anaerobias. PRODUCCIN DE ENERGA La produccin neta de compuestos de fosfato ricos en energa durante el metabolismo de la glucosa y glucgeno hasta piruvato depende del hecho de que el metabolismo sea a travs de la va de Embden-Meyerhof o la va de monofosfato de hexosas. Por oxidacin a nivel del sustrato, la conversin de 1 mol de fosfogliceraldehdo a fosfoglicerato genera 1 mol de ATP, y la conversin de 1 mol de fosfoenolpiruvato a piruvato genera otro. Un mol de glucosa-6-fosfato produce, a travs de la va de Embden-Meyerhof, 2 moles de fosfogliceraldehdo y se ge- neran 4 moles de ATP por mol de glucosa metabolizada hasta piruvato. Todas estas reacciones ocurren en ausencia de O2 y en consecuencia representan la produccin anaerobia de energa. Sin embargo, se emplea 1 mol de ATP en la formacin de fructosa 1,6-difosfato a partir de fructosa 6-fosfato y 1 mol en la fosforilacin de la glucosa cuando sta penetra a la clula. En consecuencia, cuando se forma piruvato por medios anaerobios a partir de glucgeno, existe la produccin neta de 3 moles de ATP por mol de glucosa-6-fosfato; sin embargo, cuando se forma piruvato a partir de 1 mol de glucosa sangunea, la ganancia neta es de slo 2 moles de ATP. Es necesario el suministro de NAD+ para la conversin de fosfogliceraldehdo a fosfoglicerato. Bajo condiciones anaerobias (gluclisis anaerobia) es de esperarse que se produzca un bloqueo de la gluclisis en el paso de la conversin de fosfogliceraldehdo tan pronto como el NAD+ disponible se convierta a NADH. Sin embargo, el piruvato puede aceptar el hidrgeno del NADH, dando origen a NAD+ y lactato: Piruvato + NADH Lactato + NAD+ En esta forma, el metabolismo de la glucosa y la produccin de energa pueden continuarse por un tiempo sin O2 disponible. El lactato acumulado se convierte de nuevo a piruvato cuando se restablece el suministro de O2 , con lo cual NADH transfiere su hidrgeno a la cadena de flavoprotena-citocromo. molculas de sealizacin. En esta seccin se revisar el papel fundamental de los carbohidratos en la fisiologa, la produccin y el almacenamiento de energa. Los carbohidratos provenientes de la dieta estn constitui- dos en una mayor parte por polmeros de hexosas, de los cuales los ms importantes incluyen glucosa, galactosa y fructosa (fig. 1-21). La mayor parte de los monosacridos se encuentra en el organismo en forma de ismeros dextrgiros (ismeros D). El principal producto de la digestin de carbohidratos y el principal carbohidrato circulante es la glucosa. La concentracin normal de glucosa plasmtica en ayuno de sangre venosa perifrica es de 70 a 110 mg/100 ml (3.9 a 6.1 mmol/L). En sangre arterial, la concentracin plasmtica de glu

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