PARA FARMACÉUTICOS DE HOSPITAL V

FORMACIÓN CONTINUADA

AJUSTE DE DOSISDE LOS MEDICAMENTOS

EN LA INSUFICIENCIA HEPÁTICARosa M. Morillas, Ramon Planas.

Hospital Germans Trias i Pujol (Badalona)

1.3

1. INTRODUCCIÓN

2. ASPECTOS GENERALES Las reacciones de fase I. Las reacciones de fase II.

3. ELIMINACIÓN DE LOS FÁRMACOS

EN LAS ENFERMEDADES HEPÁTICAS.

3.1. Cambios anatómicos en las enfermedades hepáticas crónicas.

3.2. Eliminación de los fármacos en las enfermedades hepáticas

4. HÍGADO Y FARMACOCINÉTICA.

4.1. Absorción.

4.2. Distribución de los fármacos por el organismo

4.3 Aclaramiento hepático de los fármacos

4.3.1. Evaluación del daño hepático

4.3.2. Fármacos con extracción hepática elevada

4.3.3. Fármacos con extracción hepática baja

4.3.3.a. Fármacos con extracción hepática baja y fijación a la albúmina baja

4.3.3.b. Fármacos con extracción hepática baja y fijación a la albúmina alta

4.3.4. Fármacos con extracción hepática intermedia

4.4. Excreción de los fármacos

4.4.1. Relación entre la estructura química de los fármacos y sus vías de excreción

4.4.2. Contribuciones relativas hepática y renal al aclaramiento total de los fármacos

4.4.3. Aclaramiento renal

4.5. Colestasis

5. RELACIÓN ENTRE LA FISIOLOGÍA HEPÁTICA Y LAS ACCIONES FARMACODINÁMICAS DE LOS MEDICAMENTOS

6. CONSIDERACIONES GENERALESANTE LA UTILIZACION DEFARMACOS EN PACIENTESCON ENFERMEDAD HEPATICA

7. TABLAS

TABLA 1. Reacciones principales de fase I

TABLA 2. Reacciones de conjugación principales de fase II.

TABLA 3 . Fármacos con extracción hepática elevada (>60%).

TABLA 4. Fármacos con extracción hepática baja (<30%) y fijación a proteínas baja (<90%).

TABLA 5. Fármacos con extracción hepática baja (<30%) y fijación a proteínas alta (>90%).

TABLA 6 . Fármacos con extracción hepática intermedia (30% - 60%

8. BIBLIOGRAFÍA

SUMARIO 1.3

1. INTRODUCCIÓN

El hígado es una glándula del organis-mo que interviene en la farmacocinética y farmacodinámica de la mayor parte de los fármacos. Desde el punto de vista far-macológico el hígado es, junto al sistema excretor renal, el órgano de mayor impor-tancia. Otros tejidos donde se produce la biotransformación de los fármacos son la piel, el intestino, los pulmones, la sangre, el SNC, los riñones y la placenta.

El hígado ocupa un lugar estratégico en el organismo. Se encuentra interpuesto entre el tubo digestivo y la circulación ge-neral, y recibe del 20 al 25% del gasto car-díaco (aproximadamente 1.500 ml/min/70 Kg de peso corporal, unos 100 ml/100 g/min) a través de la vena porta y la arteria hepática. La arteria hepática aporta el 25% del total del flujo sanguíneo hepático y el 50% de las necesidades de oxígeno he-páticas. La vena porta, con una saturación de oxígeno más baja, proporciona el 75% del flujo sanguíneo hepático y el 50% del aporte de oxígeno. La cantidad de flujo de la vena porta es independiente de las nece-sidades metabólicas del hígado y depende de la perfusión de los órganos preportales, mientras que el flujo de la arteria hepática está influenciado por las respuestas adre-nérgica y hormonal y las necesidades me-tabólicas hepáticas.

Los nutrientes, los fármacos y otros xe-nobióticos, posiblemente tóxicos, que son absorbidos en el tubo digestivo tienen que atravesar este órgano químicamente acti-vo antes de alcanzar otros tejidos del or-ganismo. Existen una serie de factores que favorecen el papel del hígado en el inter-

cambio de los componentes de la sangre para mantener la homeostasis corporal. El gran tamaño del órgano permite un tiem-po relativamente largo de residencia de los sustratos, a pesar del importante flujo sanguíneo que recibe. Su sistema “capilar” muy ramificado permite una exposición eficaz a los tipos celulares sinusoidales: células de Kupffer, células endoteliales, lipocitos y hepatocitos. El revestimiento endotelial fenestrado permite el contacto directo de los componentes de la sangre con las membranas plasmáticas vellosas de los hepatocitos. Los hepatocitos re-presentan alrededor del 80% del volumen hepático. Cada hepatocito está expuesto al plasma sanguíneo de cómo mínimo dos sinusoides, representando hasta el 40% del área superficial, al mismo tiempo que la membrana canalicular constituye el 13% del área superficial de la célula.

Los diversos tipos celulares del órga-no no sólo se encargan de los nutrientes y de los productos metabólicos endógenos procedentes de otras regiones del organis-mo, sino que también se encargan de los fármacos, toxinas, inmunocomplejos, pro-teínas desnaturalizadas y partículas LDL y HDL. Después de una primera captación de material por el hígado en las organelas intracelulares como los lisosomas y el re-tículo endoplasmático, se dispone de un aparato metabólico versátil para la degra-dación y la biotransformación. Un proceso adicional puede incluir la secreción de los productos del órgano como mínimo a tra-vés de tres vías: 1) circulación sistémica, 2) sistema biliar y 3) sistema linfático.

En el curso de las enfermedades hepá-ticas se altera el flujo hepático y su función

71

La mayoría de las enzimas que metaboli-zan los fármacos se localizan en el área lipofílica de las membranas del retículo endoplasmático, pero el metabolismo puede tener lugar asimismo en la mitocondria, el citosol o los lisosomas.

Las reacciones de fase I. Producen modificaciones químicas de los compuestos, mediante reacciones de oxida-ción, reducción, hidroxilación, desaminación, mutilación, sulfoxidación o dealquilación.

Estas reacciones suelen producir la inactiva-ción de fármacos como la isoniacida o las ben-zodiacepinas o, por el contrario, producir una activación del fármaco o transformarlo en meta-bolitos más potentes o con acciones biológicas diferentes. Estas modificaciones suelen correr a cargo de uno o más sistemas enzimáticos, de los cuales el más importante es el denomina-do monoaminoxidasa, conocido con las siglas MFO (mixed-function oxidase system). El MFO está integrado por tres elementos: una hemo-proteina (citocromo P 450), una flavoproteina (citocromo-NADPH c reductasa) y un lípido (fos-fatidilcolina). El componente más importante es el citocromo P 450, que actúa como aceptor de electrones de una gran variedad de reacciones de oxidación. Las enzimas responsables de las reacciones de fase I pueden ser inducidas por múltiples sustancias, aunque lo hacen de ma-nera notable los barbituratos, los hidrocarbu-ros policíclicos, el haloperidol y el etanol, entre otros. Por el contrario, sustancias como la cime-tidina, el disulfiram o el dextropropoxifeno pue-den inhibir las enzimas microsómicas hepáticas. La administración simultánea de dos fármacos que utilicen el mismo proceso de degradación puede aumentar o disminuir la acción farmaco-lógica de uno o ambos medicamentos.

Las reacciones de fase II. Comprenden las reacciones de conjugación del fármaco o de su metabolito con un sustrato endógeno, transformando las sustancias liposo-lubles en hidrosolubles y fácilmente excretables por la bilis o la orina. Una característica común de las reacciones de fase II es que requieren una sustancia intermediaria activada (cofactor o un fármaco). Las fases I y II suelen estar coordi-nadas, pese a que algunos fármacos originales poseen un grupo funcional con el que directa-mente se formaría un conjugado.

Las reacciones de conjugación, sulfoconjuga-ción, acetilación, metilación y conjugación con los aminoácidos glicina y taurina, son reaccio-nes de fase II, de las cuales, la más importante es la primera.

La fase final consistirá en la eliminación del fármaco o sus metabolitos del organismo, es decir, la excreción. A pesar de que el hígado es el principal lugar para la transformación de macromoléculas y el metabolismo de los fárma-cos, la excreción del organismo es una acción concertada del hígado, los riñones, el intestino y, hasta en un menor grado, los pulmones y la piel.

Existen una serie de factores que van a al-terar el metabolismo de los fármacos como las formas que circulan fijadas con proteínas, la permanencia del fármaco en el tejido adiposo o en el tubo digestivo, la existencia de enfer-medades hepáticas o de defectos congénitos de enzimas metabolizadores y la interacción de medicamentos. En este capítulo vamos a revi-sar las alteraciones que se producen en el me-tabolismo de los fármacos en las enfermedades hepáticas.

metabólica, se establecen derivaciones portosistémicas intra y extra-hepáticas, se producen cambios de las proteínas plas-máticas, aumenta el volumen de distribu-ción con la formación de ascitis y edemas. Todos estos cambios van a producir una disfunción en la farmacodinámica y la far-macocinética de los fármacos administra-dos. Como consecuencia de la alteración hepática, la respuesta del organismo a los medicamentos puede estar aumentada, disminuida o alterada en este tipo de en-fermos.

2. ASPECTOS GENERALES

Los fármacos siguen una serie de movi-mientos por el organismo y atraviesan va-rias membranas corporales antes de alcan-zar el lugar de acción. Existen una serie de fases diferenciadas y sucesivas: absorción, distribución, metabolismo y excreción. En cualquier caso, el hígado desempeña un papel central para la distribución de los fármacos. Las sustancias hidrosolubles son fácilmente excretadas por la orina o la bilis. Sin embargo, dado que la mayoría de medicamentos usados habitualmente son liposolubles, su eliminación se basa en la biotransformación. En el hígado estos productos se transforman en sustancias menos tóxicas o más hidrosolubles y, por tanto, fácilmente eliminables. En condiciones normales, todas las sus-tancias que se absorben en el intestino deben circular a través del hígado antes de entrar en la circulación sistémica y pueden ser sometidas a una eliminación hepática pre-sistémica.

La absorción es el mecanismo por el que un medicamento queda disponible en los líquidos para su distribución. La intensidad de este proceso depende del método de administración, solubilidad y propiedades físicas del fármaco. La absorción puede realizarse por diversas vías, siendo las que se utilizan con mayor frecuencia la digesti-va (oral, gástrica e intestinal) y la parenteral (subcutánea, intramuscular e intraveno-sa), aunque en casos específicos pueden utilizarse otras vías como la nasal, respi-ratoria, etc.Una vez realizada la absorción comienza el proceso de distribución, que está influenciado por diversos parámetros como la fijación de los fármacos a diver-sos elementos, la concentración de grasa corporal y la barrera hematoencefálica. La forma más usual de distribución se realiza por el plasma, donde el fármaco circula de forma libre o bien ligada a la albúmina o a las gammaglobulinas o a elementos for-mes como los eritrocitos.

Durante el proceso de distribución el fármaco es transportado a algunos órga-nos, en especial al hígado, donde se realiza su biotransformación. En el hígado estos productos se transforman en sustancias menos tóxicas o más hidrosolubles y, por tanto, fácilmente eliminables. Esta meta-bolización puede realizarse por medio de degradación de su molécula con mecanis-mos de hidrólisis, oxidación o reducción, o bien por síntesis o conjugación, produ-ciéndose una nueva molécula por unión de otras. Estas diversas maneras de biotrans-formación se denominan fase I y fase II, respectivamente (tablas 1 y 2).

72 73

3. ELIMINACIÓN DE LOS FÁRMACOS EN LAS ENFERMEDADES HEPÁTICAS.

3.1. Cambios anatómicos en las enfermedades hepáticas crónicas. Cambios en la microcirculación en la cirrosis Las enfermedades hepáticas crónicas producen una alteración de la ar-quitectura del parénquima hepático, con la aparición de septos fibrosos y regeneración nodular hepática. La mayoría de investiga-dores consideran que la ultraestructura de los hepatocitos es prácticamente normal, excepto por las alteraciones de las mito-condrias (como aumento de tamaño, cam-bios en la forma y aparición de inclusiones cristalinas). Por ello, se considera que la cirrosis se caracteriza básicamente por alteraciones arquitecturales en la circulación hepática más que por alteraciones celulares.

En el hígado cirrótico se encuentran tanto vasos aferentes (vena porta y arte-rias hepáticas) como eferentes (venas he-páticas) entre los septos fibrosos. Apare-cen anastomosis entre ramas de las venas porta y hepáticas y entre la arteria hepática y vena porta (1). Además, existe un lecho arterial y un plexo capilar peribiliar hiper-trofiado alrededor de los dúctulos biliares también hipertrofiados (2). Así, mediante diferentes técnicas se ha demostrado que existen anastomosis intrahepáticas, que en el hígado cirrótico constituyen entre el 0 y el 65%, tienen un diámetro grande (más de 20 µm) y se localizan en la periferia de los septos fibrosos (3).

Además de la aparición de anasto-mosis intrahepáticas, en el hígado cirróti-co aparecen otros cambios estructurales: aparición de una membrana en el margen

de los canales microvasculares. El espa-cio de Disse muestra diferentes grados de dilatación con un aumento de los de-pósitos de colágeno. Los cambios vascu-lares en los nódulos cirróticos suelen ser regionales: la capilarización aparece prin-cipalmente en la periferia de los nódulos y probablemente progresa hacia el centro a medida que la cirrosis avanza.

Por tanto, la cirrosis se caracteriza bá-sicamente por alteraciones vasculares con una capilarización de la microcirculación, es decir, una transformación progresiva de los sinusoides en canales capilares, con la desaparición de las fenestraciones de las células endoteliales. En algunos hígados también se ha demostrado una disminu-ción de la porosidad en la zona 3. Estas alteraciones anatómicas limitan la difusión de las sustancias en el espacio de Disse, transformando el lecho microvascular en un sistema de dos barreras, como ocurre con el sistema capilar de otros órganos.

Macrocirculación en la cirrosis. Los cambios anatómicos que se producen en el hígado cirrótico condicionan un aumen-to de la resistencia vascular intrahepática y producen hipertensión portal que condi-ciona la aparición de anastomosis entre la vena porta y el sistema venoso sistémico. La aparición de estas comunicaciones portosistémicas tiene dos consecuencias en los pacientes con cirrosis: 1. aparición de varices esofágicas y gástricas, con po-sibilidad de ruptura y aparición de hemo-rragia; 2. debido a dichas comunicaciones, una parte de las sustancias que se admi-nistran vía oral no alcanzará el hígado, pro-duciéndose un incremento del fármaco no metabolizado en el resto del organismo.

3.2. Eliminación de los fármacos en las enfermedades hepáticas Como hemos comentado anteriormente en las enfermedades hepáticas crónicas, particu-larmente en la cirrosis, las alteraciones anató-micas del hígado enfermo comportan un em-peoramiento en el intercambio entre la sangre y los hepatocitos: parte de la sangre que llega al hígado pasará directamente a los vasos efe-rentes debido a la existencia de anastomosis intrahepáticas, parte de la sangre que llega a los sinusoides se encontrará con una nueva barrera a la difusión de sustancias disueltas por la ca-pilarización y colagenización de los sinusoides y, finalmente, parte de la sangre que procede del intestino alcanzará la circulación sistémica sin pasar por el hígado gracias a las colaterales porto-sistémicas (4). Todas estas modificacio-nes de la circulación intrahepática tendrán una gran influencia en la eliminación de los fármacos en la cirrosis.

El daño de las células hepáticas bien por diferentes agentes durante una enfermedad aguda (alcohol, virus, sustancias tóxicas, etc.) o por una enfermedad crónica (hepatitis crónica, hepatitis autoinmune, etc.) antes de la aparición de fibrosis y cirrosis, pueden también influir en el metabolismo de los fármacos. En estas con-diciones, estos hepatocitos dañados presentan un descenso de la capacidad metabólica por una reducción de la actividad enzimática que condiciona una disminución del aclaramiento intrínseco de los fármacos. En la cirrosis, este factor puede aún estar presente y, añadirse a las alteraciones vasculares, comprometiendo aún más el metabolismo de los fármacos. Sin embargo, después de la desaparición del daño agudo y la inflamación, la cirrosis se caracteriza básicamente por una alteración de la microcir-culación hepática con más o menos hepatocitos

normales con lo cual existen reducciones me-nos intensas de la capacidad metabólica.

Las lesiones tipo masa lentamente progresi-vas no afectan per se la capacidad metabólica del hígado. En las enfermedades poliquística e hidatídica del hígado la masa de células hepá-ticas es normal, aunque las lesiones sean ma-sivas. De modo similar los carcinomas hepato-celulares que se desarrollan en hígados por lo demás normales, no afectan la función hepática. En cambio, las lesiones rápidamente progresi-vas, como las metástasis hepáticas, suelen re-ducir la masa de células funcionantes de este órgano.

Daño hepático agudo. El daño hepático agudo se asocia con una reducción importante de la capacidad metabólica que afecta también la eliminación de sustancias endógenas y xeno-bióticos. Estas reducciones importantes de la capacidad metabólica se observan en la insu-ficiencia hepática fulminante y también se han descrito en la hepatitis alcohólica. Por tanto, en la enfermedad hepática aguda el factor más im-portante que contribuye a la alteración del me-tabolismo de los fármacos es la reducción de la capacidad metabólica más que las alteraciones de la circulación hepática (4).

Enfermedad hepática crónica sin cirrosis. En los pacientes con hepatitis crónica viral sin cirrosis, generalmente la eliminación de los fár-macos no está alterada (5).

Cirrosis. En la cirrosis la eliminación de los fármacos se ve afectada debido principalmente a dos factores: la disminución del aclaramiento intrínseco y la existencia de colaterales porto-sistémicas (4).

74 75

4. HÍGADO Y FARMACOCINÉTICA. Los factores que influyen en la relación del hígado con el metabolismo de los fár-macos son variados y dependen unos de la función hepática y otros de las característi-cas del fármaco. Así, inicialmente hay que considerar el flujo hepático y la extracción hepática del fármaco, cuya combinación nos indica el aclaramiento hepático de éste. Otros factores son la forma de administra-ción del fármaco, el denominado “efecto de primer paso” y la inducción enzimática. Además, intervienen otros factores como la distribución por el organismo y la posible alteración del órgano diana.

4.1. Absorción. Los pacientes con cirrosis presentan con frecuencia gastropatía de la hiperten-sión portal, gastritis y/o úlceras del tracto digestivo superior, por lo que el proceso de absorción de fármacos que se admi-nistran por vía oral podría estar alterado. La absorción de un fármaco podría estar disminuida como consecuencia de estas patologías o, incluso, aumentada debido a un aumento de la permeabilidad intestinal en los pacientes con hipertensión portal. Sin embargo, la cantidad de fármaco que se absorbe generalmente no se ve afecta-da en los pacientes con cirrosis, a pesar de que el grado de absorción de los fárma-cos que se administran por vía oral puede estar disminuido. La existencia de una ab-sorción enlentecida, que no se explica por la presencia de gastropatía, gastritis o úl-ceras, se ha demostrado, por ejemplo, con la furosemida en los pacientes con cirrosis y ascitis, pero no con la torasemida, que es otro diurético del asa que se emplea en estos pacientes (6, 7, 8). Los estudios con

furosemida sugieren que la existencia de una motilidad intestinal alterada podría ser un mecanismo que contribuye al retraso en la absorción de dicho fármaco en los pacientes con cirrosis.

Además, los pacientes con cirrosis suelen presentar un vaciamiento gástrico enlentecido debido probablemente a una menor acción de las hormonas gastroin-testinales como la secretina, glucagón, colecistoquinina o motilina. Los agentes procinéticos como la eritromicina o la ci-saprida, que actúan directamente sobre las hormonas gastrointestinales mencio-nadas anteriormente pueden aumentar el vaciamiento gástrico en los pacientes con cirrosis, apoyando la teoría de que el vaciamiento gástrico alterado en estos pacientes es debido a un componente funcional y no orgánico (9, 10). El enlen-tecimiento del vaciamiento gástrico puede ser importante en fármacos con liberación lenta, ya que la acción de estos fármacos puede enlentecerse aún más en este grupo de pacientes (11).

4.2. Distribución de los fármacos por el organismo La unión de los fármacos a distintos componentes de la sangre –eritrocitos, proteínas, etc.- varía de unos casos a otros. El elemento más importante suele ser la albúmina.

La enfermedad hepática puede alte-rar la distribución del fármaco por el resto del organismo a partir de, fundamental-mente, dos procesos. En primer lugar los fármacos suelen circular en parte de ma-nera libre y, en parte, unidos a la albúmina. La proporción del fármaco que circula de

una u otra forma depende de las características físico-químicas del fármaco. La fracción “libre” de los medicamentos se encuentra disponible para realizar su acción en los receptores de los órganos a los que van dirigidos. En la enferme-dad hepática avanzada se produce una dismi-nución de la cantidad de albúmina circulante y, por tanto, tenderá a incrementarse la proporción del fármaco que circula de manera “libre” (11). Además, la enfermedad hepática puede produ-cir cambios en la molécula de la albúmina, así como inducir la acumulación de otras sustan-cias –bilirrubina y ácidos biliares- que desplazan a los medicamentos en esta unión (11).

En segundo lugar, la existencia de ascitis y edemas también interfiere en la distribución, ya que existe un aumento del volumen de distri-bución de las sustancias hidrosolubles. Conse-cuentemente se producirá por un lado una dis-minución de la concentración en la distribución del fármaco utilizado y, por otro, un aumento en la vida media de eliminación de dichas sus-tancias (11). Así, se ha demostrado una menor velocidad de eliminación de la furosemida (6, 7) y los antibióticos beta-lactámicos, como cefta-zidima o cefprozil (12, 13) en los pacientes cirró-ticos con ascitis.

Como consecuencia de los factores comen-tados anteriormente, la dosis de carga de los fármacos hidrofílicos debería aumentarse en los pacientes con cirrosis y ascitis cuando se requiera una acción rápida (por ejemplo, con antibióticos beta-lactámicos o con digoxina) y dosificarse basándonos en el peso corporal. En cambio, la influencia de la presencia de ascitis y edemas en la velocidad de eliminación de las sustancias hidrófobas en este grupo de pacien-tes es mínima y generalmente no tiene conse-cuencias prácticas (7).

4.3 Aclaramiento hepático de los fármacos La manipulación hepática de los compuestos extraños depende del flujo sanguíneo en este órgano, del intercambio entre los sinusoides y los hepatocitos, de la captación hepatocelular, del metabolismo celular y de la excreción biliar de los compuestos. A efectos clínicos, las mo-dificaciones circulatorias y metabólicas son de importancia primordial.

4.3.1. Evaluación del daño hepático El daño hepático suele estar asociado a una alteración en sus funciones y, por tanto, a una disminución de la función metabólica. Es obvio que el grado de insuficiencia hepática debe de ser evaluado para ajustar la dosis de los fárma-cos, pero la relación de la glándula hepática con los fármacos es muy compleja y difícil de prede-cir con las pruebas de función hepática que ha-bitualmente se utilizan. Hasta la fecha no existe ninguna prueba de laboratorio que permita me-dir de forma cuantitativa la función hepática y el grado de empeoramiento de la misma (14, 15). Además, no existe ninguna correlación entre las pruebas de rutina que evalúan la función hepá-tica y la capacidad del hígado para metabolizar los fármacos.

Se ha intentado medir la intensidad del daño hepático de muchas maneras, desde valores aislados de cifras de transaminasas, gammaglu-tamiltranspeptidasa, albúmina circulante, bilirru-bina y tiempo de protrombina, hasta tablas más o menos complejas (Child-Turcotte, Child-Pugh, índice combinado clínico y de laboratorio, Child-Pugh-Campbel) o bien analizando la eliminación de sustancias administradas de forma exógena (bromosulfoftaleina, verde de indocianina, ga-lactosa, antipirina, lidocaína, aminopirina y ca-feína) y relacionadas unas con el metabolismo hepático y otras con el flujo hepático (4, 14).

76 77

Además se ha intentado la utilización de fármacos prototipo o indicadores que proporcionen tanto una idea del estado de la función hepática como de la eliminación hepática del medicamento. Para ello se han empleado dos formas: unas como la antipirina que tiene una captación hepáti-ca limitada y una dinámica poco sensible a la fijación plasmática y que nos propor-cionaría información de la captación, me-tabolización y eliminación hepática, y otras como el propranolol cuya anomalía infor-maría preferentemente de la alteración que se produce del flujo hepático.

Para mejorar la realización de este tipo de pruebas se han introducido técnicas de estudio con aliento o aire espirado de di-versas sustancias –aminopirina, diazepam, galactosa, fenacetina, etc.- cuya sensibili-dad y especificidad varía en relación con el tipo de lesión hepática estudiada y si bien discriminan enfermedades del tipo cirrosis y hepatitis agudas, no se afectan ante otras lesiones generalizadas como las colestasis o esteatosis. Si bien en la insuficiencia renal el ma-nejo de los fármacos suele realizarse con el conocimiento del aclaramiento de crea-tinina y el porcentaje de medicamento eli-minado por vía renal, en la insuficiencia he-pática, a pesar de todas las técnicas que se han estudiado y que se han comenta-do anteriormente, no disponemos de una fórmula similar que nos facilite el conoci-miento de la función hepática. A pesar de ello y para los fármacos que se encuentren afectados por el metabolismo hepático se ha propuesto la utilización de los grados de Child-Pugh de forma que en el grado A no se necesita modificación de la dosis inicial,

mientras que en el grado B se debe reducir la dosis inicial entre un 10 y un 40% y en el grado C la reducción de la dosis debe ser superior al 50% (4). Modificaciones poste-riores de dosis se pueden realizar teniendo en cuenta la respuesta clínica o mediante la determinación de los niveles plasmáti-cos del fármaco (4). De todas formas hay que tener en cuenta que la puntuación de la clasificación de Child-Pugh está com-puesto por diferentes variables clínicas y se utiliza para predecir el pronóstico de los pacientes con cirrosis, pero no refleja el aclaramiento hepático o la farmacodinámi-ca de los fármacos en estos pacientes.

Otra manera posible de predecir el com-portamiento cinético de los fármacos y evi-tar toxicidades dependientes de la dosis en pacientes con enfermedades hepáticas es clasificar los fármacos según su relación metabólica con el hígado (11). Cuando se administran los medicamentos por vía oral llegan al hígado a partir del intestino delga-do, a través de la vena porta y están some-tidos a un primer paso a través del hígado. Según sea la extracción hepática de aqué-llos, una fracción mayor o menor de la do-sis administrada se eliminará durante este primer paso, fenómeno conocido también como “efecto del primer paso”. La veloci-dad del metabolismo de un fármaco está en gran parte determinado por los proce-sos enzimáticos hepáticos que intervienen en la biotransformación. El mejor modo de expresar la relación entre el flujo y el metabolismo viene dado por el concepto de aclaramiento hepático (Clh) que puede formularse así:

F x (C1 - Cs) C1

En esta ecuación F representa el flujo sanguí-neo hepático, C1 la concentración del fármaco que llega al hígado (arteria hepática y vena por-ta) y Cs su concentración de salida en la sangre venosa hepática (venas hepáticas). Por tanto, la expresión F x (C1 – Cs) describe la tasa de captación del fármaco. Al dividir esta expresión por la concentración en el flujo de entrada, el resultado corresponde al clásico concepto de aclaramiento, o sea, el volumen de sangre que queda completamente libre del fármaco por uni-dad de tiempo.

Un aspecto importante de la definición an-terior del aclaramiento hepático es el hecho de que incluye un término que describe la extrac-ción hepática (E): (C1 - Cs) C1

Para aclarar el significado de E, a menudo se multiplica por 100 y se expresa como un porcen-taje. De este modo, puede considerarse como el porcentaje de descenso de la concentración plasmática al pasar la sangre de la arteria hepá-tica o la vena porta a las venas hepáticas. Según sea Cs, E varía entre 0 y 100%. Los valores que se aproximan a 0 o a 100 se denominan con-vencionalmente extracciones “bajas” o “altas”, respectivamente.

Si se combinan las dos ecuaciones anterio-res se puede formular otra expresión del aclara-miento hepático:

Clh = F x E

Esta definición de aclaramiento muestra que, para los fármacos cuya extracción hepática sea 1 (o 100%), el aclaramiento hepático será igual al flujo sanguíneo. En circunstancias reales no

existen fármacos cuya extracción sea del 100%, sino que se alcanzan sólo valores elevados, en-tre el 70 y el 98%. Sin embargo, para tales com-puestos el flujo sanguíneo hepático es el princi-pal determinante del aclaramiento hepático, por lo que las alteraciones de la perfusión del híga-do alterarán la eliminación de estos compuestos (11). Para los fármacos con extracción hepática baja, entre 1 y 30%, las ecuaciones anteriores permiten predecir que la capacidad metabólica del hígado es el factor más importante en la tasa de eliminación de estos compuestos y que la contribución del flujo sanguíneo hepático puede dejar de considerarse (11). El metabolismo de los fármacos cuyo porcentaje de extracción sea intermedio, entre el 30 y el 70%, estará influido tanto por el flujo sanguíneo como por la capaci-dad metabólica (11).

4.3.2. Fármacos con extracción hepática elevada Estos fármacos experimentan una extracción elevada durante el primer paso por el hígado, igual o superior al 60%, y por ello tienen una biodisponibilidad igual o inferior al 40%. Cuando se manejan fármacos con extracción hepática elevada, la influencia del flujo sanguíneo hepáti-co es el principal determinante del aclaramiento hepático.

En los pacientes con cirrosis el flujo sanguí-neo a través del hígado está disminuido debi-do, en la mayor parte de los casos, al proceso de fibrosis que obstaculiza el paso de sangre a través del hígado. Además, en estos pacientes se desarrolla hipertensión portal y la formación de colaterales portosistémicas intra y extrahe-páticas. Todo esto origina una disminución del aporte del fármaco al hígado, así como un in-cremento del fármaco no metabolizado al resto del organismo.Clh =

E =

78 79

La existencia de circulación colateral porto-sistémica provocará, en especial en los fármacos administrados por vía oral, una disminución del paso por el hígado y, por tanto, una disminución de su me-tabolización, originando un aumento de la disponibilidad sistémica y con ello una sobredosificación. Así, en los pacientes con enfermedad hepática, las dosis orales corrientes de los fármacos con elevado efecto de primer paso son capaces de pro-ducir importantes acciones tóxicas como ocurre, por ejemplo, tras la administración de tartrato de ergotamina.

Clínicamente se sospechará que el efecto del primer paso es elevado cuando exista una gran diferencia entre la dosis recomendada por las vías oral y endo-venosa. De hecho, las recomendaciones posológicas habituales para los fármacos cuya eliminación de primer paso es eleva-da tienen en cuenta estas pérdidas, por lo que las dosis son mucho mayores por vía oral que por vía parenteral. Por ejemplo, la biodisponibilidad del clormetiazol es del 10% en los sujetos sanos y puede aumen-tar al 100% en los pacientes con cirrosis (16). Este aumento del 90% en su biodis-ponibilidad se asocia con una exposición al fármaco 10 veces mayor y puede pro-ducir efectos tóxicos. La tabla 3 muestra el aumento de biodisponibilidad de algu-nos fármacos en los pacientes con cirrosis comparado con individuos normales.

Por ello, con los fármacos con una ex-tracción hepática alta que se administran por vía oral, tanto la dosis inicial como de la de mantenimiento deben de reducirse en los pacientes con cirrosis. De todas formas, el grado de esta reducción no se

puede predecir de forma precisa porque ni el grado de la circulación colateral porto-sistémica ni el flujo sanguíneo hepático son conocidos con exactitud en un pacien-te dado. Una aproximación conservadora es asumir que la disponibilidad oral de es-tos fármacos es del 100% en los pacientes cirróticos. De acuerdo con esto la dosis inicial y la primera dosis de mantenimiento deberían reducirse teniendo en cuenta el aumento de biodisponibilidad que hemos asumido:

La dosis normal es la dosis inicial en un paciente sin enfermedad hepática y la bio-disponibilidad es el porcentaje de fármaco ingerido vía oral que alcanza la circulación sistémica en una persona sana. La dosis de mantenimiento debería ajustarse te-niendo en cuenta el efecto farmacológico deseado y la toxicidad del fármaco utiliza-do. Teniendo en cuenta esta aproximación, una posible reducción del aclaramiento del fármaco debida a un empeoramiento en el flujo sanguíneo hepático no se tiene en cuenta, pero puede ser ínfima en compa-ración con el aumento de la biodisponibili-dad considerado.

Por otro lado, para los fármacos con ex-tracción hepática elevada que se adminis-tran vía endovenosa, se puede administrar una dosis inicial normal y la dosis de man-tenimiento deberá de reducirse teniendo en cuenta el aclaramiento hepático. Teó-ricamente, la determinación del flujo san-guíneo hepático mediante ultrasonografía Doppler podría ser de ayuda en esta situa-ción, pero no existen estudios que apoyen

Dosis normal x biodisponibilidad

100

esta hipótesis. Se ha demostrado una relación lineal entre el nivel de ácidos biliares y el grado de circulación colateral porto-sistémica en los pacientes con cirrosis (17). El nivel de ácidos biliares en suero podría servir de ayuda para ajustar la dosis de los fármacos con extracción hepática alta, pero no existen estudios que lo hayan comprobado (11).

4.3.3. Fármacos con extracción hepática baja Los fármacos con aclaramiento hepático bajo no suelen estar sujetos a eliminaciones im-portantes durante el primer paso por el hígado (igual o menor al 30%) y la capacidad metabóli-ca del hígado es el factor más importante en la tasa de eliminación de estos compuestos. Estos fármacos tienen una biodisponibilidad superior o igual al 70%. En las tablas 4 y 5 se muestran algunos ejemplos de estos fármacos. En los pa-cientes con hepatopatía serán las alteraciones de la capacidad metabólica las que influyan en la biotransformación de los fármacos con ex-tracción hepática baja.

La biodisponibilidad de los fármacos con extracción hepática baja no sólo se ve afecta-da por la capacidad metabólica del hígado sino también por el grado de unión de los fármacos con la albúmina. Así, además del flujo sanguíneo y de la capacidad metabólica, la unión de los fármacos a las proteínas influye sobre el ritmo de distribución hepática. En principio cabe dis-tinguir dos tipos de situaciones. La extracción “restrictiva” de un fármaco por el hígado implica que su eliminación del plasma queda limitada a la fracción libre, no ligada, del fármaco. Por el contrario, la extracción “no restrictiva” significa que el hígado elimina del plasma no sólo la frac-ción libre del fármaco, sino también la que está ligada a las proteínas. Este concepto de extrac-

ción restrictiva y no restrictiva es útil en la prác-tica, pero no sirve para conocer los mecanismos fisiológicos en los que se basa. A efectos prác-ticos, la extracción no restrictiva es importante sólo para los fármacos con extracción hepática elevada y que, por tanto, se hallan sometidos a un aclaramiento que depende del flujo sanguí-neo. En cambio, la extracción restrictiva tiene interés para los fármacos con extracción baja, lo que señala un factor adicional que puede li-mitar la distribución hepática del fármaco. Se admite en general que las membranas celulares sinusoidales de los hepatocitos están expuestas sólo a la concentración libre del fármaco, que puede quedar muy influida por la unión con las proteínas. Si disminuye esta unión debido a una enfermedad del hígado, se hace más importante cuanto más elevada sea la fracción ligada; así, el cambio de la unión del 98 al 96% equivale a que se doble el porcentaje de la concentración libre, mientras que un cambio del 80 al 78% re-presenta sólo un aumento del 10% de la con-centración libre de un fármaco.

4.3.3.a. Fármacos con extracción hepática baja y fijación a la albúmina baja La dosis de mantenimiento de estos fármacos debería reducirse, mientras que el tratamiento puede iniciarse con una dosis normal (11). Igual que para los fármacos con extracción hepática elevada, es imposible predecir de forma precisa cuánto debe reducirse la dosis de estos fárma-cos con extracción hepática baja. Los estudios que han determinado el contenido de proteínas y/o la actividad de los enzimas que intervienen en el metabolismo de los fármacos (CYPs y re-acciones de conjugación) en hígados de pacien-tes cirróticos, han demostrado que la actividad de estos enzimas y el contenido de proteínas está disminuido de forma proporcional al au-

Reducción de dosis =

80 81

mento de la gravedad de la enfermedad, como se expresa con la puntuación de la clasificación de de Child-Pugh, pero con una gran variabilidad (17-19).

La reducción del aclaramiento hepático intrínseco que se asocia a la cirrosis pare-ce estar determinada no sólo por el gra-do de insuficiencia hepática (puntuación de Child-Pugh), sino también por el tipo de reacción metabólica que interviene en la biotransformación de un determinado fármaco. Las reacciones de conjugación de un fármaco, es decir, las reacciones de fase II, se afectan menos en los pacientes con cirrosis que las reacciones enzimáticas dependientes del sistema CYP (reacciones de fase I) (11). Por ejemplo, el aclaramiento del oxazepam (21) o del temazepam (22), dos benzodiacepinas que se metabolizan por conjugación, no está disminuido en pacientes con cirrosis, mientras que el aclaramiento del diazepam (23, 24) o del midazolam (25), que se metabolizan me-diante reacciones de fase I y fase II, está disminuido.

Como hemos comentado anteriormen-te, el descenso en la actividad CYP y/o en el contenido de proteínas es muy variable en los pacientes con cirrosis (18, 20). Esta variabilidad puede explicarse, al menos en parte, por los diferentes mecanismos que afectan a la actividad del sistema CYP y/o al contenido proteico, como una alteración de la transcripción del CYP1A, CYP3A y CYP2C (26, 27), modificación alterada post-translacional del CYP2E1 (26) o a la sensibilidad aumentada a la colestasis del CYP2E1 y CYP2C9 (18 , 26).

Varios estudios han demostrado que las reacciones de conjugación también se pueden alterar en los pacientes con cirro-sis. Una disminución de las reacciones de glucuronoconjugación se ha demostrado para la zidovudina (28, 29), diflunisal (30), morfina (31, 32), mofetil micofenolato (33), lormetazepam (34) y lamotrigina (35). La actividad de las sulfotransferasas también está reducida mientras que la actividad de la sulfatasa está aumentada (19).

Teniendo en cuenta la gran variabilidad interindividual que existe en la actividad de los enzimas que intervienen en el me-tabolismo de los fármacos en los pacien-tes cirróticos, es difícil dar reglas generales para ajustar la dosis de los fármacos con extracción hepática baja.

A pesar de que se ha demostrado que las reacciones de conjugación también es-tán alteradas en los pacientes con cirrosis, parece justificado recomendar fármacos que se eliminan preferentemente por con-jugación. Si no existen estudios disponi-bles, se recomienda empezar utilizando una dosis de mantenimiento del 50% de la dosis inicial en pacientes del grupo A de la clasificación de Child-Pugh y del 25% en los pacientes del grupo B, y ajustar la dosis en función del efecto farmacológico logrado y de la toxicidad (11). Para pacien-tes del grupo C de Child-Pugh, algunos autores recomiendan utilizar sólo aquellos fármacos cuya seguridad se haya demos-trado en estudios clínicos y/o cuya cinética no se vea afectada por la enfermedad he-pática o que se puedan monitorizar niveles en sangre (11).

4.3.3.b. Fármacos con extracción hepática baja y fijación a la albúmina alta

Los fármacos con una extracción hepática baja y con una fracción ligada a la albúmina alta (superior o igual al 90%) son una excepción a la regla de que el aclaramiento hepático está determinado fundamentalmente por la actividad enzimática del hígado. En pacientes con nive-les bajos de albúmina, una situación frecuente en los pacientes con cirrosis, la fracción libre de fármaco estará aumentada y podrá ser metabo-lizada por el hígado de forma más rápida.

Así, en los pacientes con hipoalbuminemia, la concentración total de los fármacos con unión a la albúmina elevada estará disminuida en el plasma cuando la concentración libre del fár-maco está dentro de valores normales (debido a una disminución en la concentración de fárma-co ligado a la albúmina). Para evitar toxicidad por sobredosis, debería determinarse la con-centración libre de fármaco y utilizar esta deter-minación para utilizar estos fármacos en los pa-cientes con cirrosis. Un ejemplo son la fenitoína y el valproato.

4.3.4. Fármacos con extracción hepática intermedia El aclaramiento hepático de los fármacos con una extracción hepática intermedia, es decir, entre el 20% y el 60%, está influido tanto por el flujo sanguíneo hepático como por la capacidad metabólica del hígado. Dado que la biodispo-nibilidad de estos fármacos es superior o igual al 40%, la influencia de la circulación colateral porto-sistémica es menos pronunciada que en los fármacos con extracción hepática elevada. En la tabla 6 se muestra un ejemplo de estos fármacos. En general, el aclaramiento hepático de estos fármacos está disminuido, por lo que es necesario realizar un ajuste de las dosis de

mantenimiento. Los tratamientos deberían ini-ciarse administrando una dosis en el límite bajo de la normalidad y las dosis de mantenimiento se deberían ajustar como con los fármacos con extracción hepática baja (11).

4.4. Excreción de los fármacos

4.4.1. Relación entre la estructura química de los fármacos y sus vías de excreción La mayoría de los fármacos son eliminados por el hígado y los riñones; sin embargo, según la liposolubilidad de aquéllos, la contribución re-lativa de ambos órganos a su eliminación varía enormemente. La solubilidad en agua (hidrofilia) es una condición necesaria para la eliminación renal. Cuando la orina se concentra en los tú-bulos renales, los fármacos lipofílicos difunden retrógradamente a través del epitelio tubular ha-cia la sangre. La estructura química de los fármacos, es decir, el número de grupos con carga y el equili-brio liposolubilidad / hidrosolubilidad de las mo-léculas, permite una predicción aproximada de los patrones de excreción renales, intestinales y biliares. En general, los fármacos con una unión elevada a las proteínas plasmáticas y una liposo-lubilidad relativamente elevada son eliminados principalmente por el hígado. Los sustratos que no se unen a las proteínas plasmáticas pueden ser eliminados fácilmente a través del riñón por filtración glomerular y/o secreción tubular. Se ha de tener en cuenta que la reabsorción tubular pasiva y mediada por un transportador puede contrarrestar estas vías de eliminación renal.

Es muy probable que la presencia de es-tructuras anulares hidrofóbicas grandes en las sustancias con un peso molecular relativamente elevado en combinación con grupos de carga favorezca el reconocimiento por parte de las

82 83

moléculas transportadoras hepáticas en las membranas sinusoidales y especial-mente las canaliculares. A pesar de que la unión a las proteínas plasmáticas suele ser elevada, el hígado está bien equipado para transportar sustancias aniónicas y catióni-cas con estructura molecular “volumino-sa”. Por otra parte, la asociación de estos compuestos con micelas biliares ayudaría a impedir la reabsorción a partir del árbol biliar y/o facilitar el transporte neto a la luz canalicular. En general, el aclaramien-to hepático de los compuestos orgánicos aumenta a medida que aumenta su lipo-solubilidad.

4.4.2. Contribuciones relativas hepá-tica y renal al aclaramiento total de los fármacos El aclaramiento sistémico o total (Cltotal) de un fármaco equivale siempre a la suma de los aclaramientos extrarrenal (Clextrarrenal) y renal (Clrenal):

(Cltotal) = (Clextrarrenal) + (Clrenal)

Muchos fármacos se eliminan sólo por el hígado y los riñones. Para ellos, el Clextra-

rrenal de la ecuación anterior equivale al Clh. La relación simple entre Clh y Clrenal mues-tra con claridad que una reducción de Clh únicamente es importante para la distribu-ción del fármaco si el Clh es una fracción considerable del Cltotal. Así, la eliminación de fármacos como la bencilpenicilina o los aminoglucósidos, que se excretan casi ex-clusivamente por los riñones, no varía si se alteran la capacidad metabólica del hígado o la perfusión hepática.

Estos cambios, por el contrario, son

determinantes con respecto al destino de los fármacos que se eliminan principal-mente por metabolismo hepático. Si la insuficiencia hepática se acompaña de in-suficiencia renal funcional, el aclaramiento renal del fármaco será también inferior al normal. La contribución relativa del Clrenal al Cltotal puede estimarse a partir de la frac-ción de una dosis intravenosa que aparece sin cambios en la orina. La contribución relativa del Clh es entonces el resultado de restar la fracción de eliminación renal de la unidad. Estos conceptos son válidos, pero sólo para los compuestos que son farmacológicamente activos per se y que se transforman en metabolitos inactivos en el hígado.

4.4.3. Aclaramiento renal Está bien establecido que los pacien-tes con cirrosis tienen un flujo plasmático renal efectivo y un filtrado glomerular dis-minuidos, incluso en ausencia de ascitis. Por otro lado, diferentes estudios han demostrado que estos pacientes tienden a tener niveles de creatinina sérica bajos debido a un empeoramiento en la síntesis de creatinina y a una masa muscular dis-minuida. Por ello, el filtrado glomerular no se puede estimar utilizando los niveles de creatinina sérica.

Teóricamente, las determinaciones del aclaramiento de creatinina basadas en la excreción urinaria de creatinina deberían ser más precisas, incluso en los pacien-tes con una síntesis de creatinina empeo-rada y/o una masa muscular disminuida. Aunque un estudio ha demostrado que el aclaramiento de creatinina refleja el fil-trado glomerular de forma precisa en los

pacientes con cirrosis (36), otros estudios han demostrado que el filtrado glomerular está so-breestimado con este método, sobre todo en los pacientes con filtrado glomerular bajo (37, 38). Los niveles séricos de cistatina C, un marcador endógeno de la función renal, pueden reflejar el filtrado glomerular de forma más precisa en los pacientes con cirrosis (38).

Dado que el filtrado glomerular está habitual-mente disminuido en los pacientes con cirrosis, los fármacos con eliminación predominante-mente renal y unos rangos terapéuticos estre-chos deberían administrarse con precaución en este grupo de pacientes. En los pacientes cirró-ticos se ha demostrado una eliminación renal disminuida con determinados fármacos como la cefpiramida (39), cilazapril (40), fluconazol (41), litio (42) y ofloxacino (43). Para dosificar bien es-tos fármacos debería calcularse el aclaramiento de creatinina, teniendo en cuenta que el acla-ramiento de creatinina tiende a sobrestimar el filtrado glomerular en los pacientes con cirrosis.Aunque está bien establecido que la cirrosis puede asociarse con un empeoramiento de la función renal, no está del todo claro si la insu-ficiencia renal puede afectar al metabolismo hepático de los fármacos. En los pacientes con insuficiencia renal, los fármacos que se metabo-lizan por la vía CYP, en particular por CYP2D6, pueden verse afectados (44). Observaciones similares se han reportado en ratas con insufi-ciencia renal, donde varios enzimas CYP mues-tran una expresión hepática disminuida (45). La relevancia clínica de estos hallazgos se han de-mostrado, entre otros, con la metoclopramida (un sustrato del CYP2D6), que experimenta una reducción desproporcionadamente aumentada del aclaramiento total corporal en pacientes con insuficiencia renal (46).

4.5. Colestasis Las enfermedades colestásicas pueden em-peorar la actividad de varios sistemas enzimá-ticos dependientes del sistema CYP, como por ejemplo el CYP2C (26) y CYP2E1 (18). Por ello, los fármacos que se metabolizan por estas vías enzimáticas pueden sufrir un descenso del acla-ramiento hepático y requerir potencialmente un ajuste de dosis.

Se ha investigado la farmacocinética y la far-macodinámica de algunos fármacos, sobre todo antineoplásicos (alcaloides de la vinca, doxorru-bicina y derivados y dactinomicina) en pacientes con colestasis (47). De ello se han derivado una serie de recomendaciones para ajustar la dosis de acuerdo a los niveles de bilirrubina en sue-ro y/o la actividad de la fosfatasa alcalina. De todas formas no está claro si estos dos pará-metros son los mejores marcadores para deter-minar el ajuste de dosis que se requiere en estos pacientes con colestasis o si otros enzimas y/o los niveles de ácidos biliares en suero podrían ser más precisos (11).

5. RELACIÓN ENTRE LA FISIOLOGÍA HEPÁTICA Y LAS ACCIONES FARMACO DINÁMICAS DE LOS MEDICAMENTOS Los efectos de los medicamentos no de-penden sólo de la concentración libre del fárma-co en los tejidos diana correspondientes, sino también del estado fisiológico de estos tejidos. La enfermedad hepática puede provocar, se-cundariamente, una alteración en la respuesta de algunos órganos (riñón y sistema nervioso central principalmente) ante la acción de ciertos fármacos. A este respecto se ha observado que en estos pacientes, la administración de benzo-diacepinas puede producir respuestas despro-porcionadas del sistema nervioso central, los fármacos antiinflamatorios no esteroideos pro-

84 85

ducen mayores efectos adversos sobre el riñón, los antibióticos aminoglucósidos pueden originar mayor nefrotoxicidad y los diuréticos de asa producen una menor respuesta natriurética a la esperada.

Los riesgos de toxicidad por alteración de la “sensibilidad” del órgano diana pue-den predecirse conociendo el grado de anomalías existentes. Así, por ejemplo, el paciente con alteración renal responderá agravando su estado con la administra-ción de antiinflamatorios, y el paciente con encefalopatía subclínica o encefalopatía crónica agravará su función cerebral más intensamente tras la administración de se-dantes que el paciente sin encefalopatía. Este es otro motivo por el que el uso de es-tos fármacos en pacientes con enfermedad hepática, debe realizarse de manera con-trolada y conociendo que pueden provo-carse efectos no deseados ni habituales.

6. CONSIDERACIONES GENERALES ANTE LA UTILIZACION DE FARMA COS EN PACIENTES CON ENFER MEDAD HEPATICA

Dado que en el paciente con enferme-dad hepática existen una gran variedad de factores que influyen en la farmacocinética de los fármacos, no es posible valorar in-dividualmente cada fármaco y, por tanto, la dosificación se debe realizar sobre la base de conocimientos iniciales de la gra-vedad de la lesión hepática, aclaramiento hepático del fármaco con posibilidad de efecto de primer paso, tipo de fármaco con relación a su actividad, etc. Además, la dosificación inicial debe seguirse de la valoración de la respuesta clínica produ-cida y su posterior corrección, así como

de la posibilidad de monitorización de los niveles terapéuticos sanguíneos.

Los fármacos de elección ante los pa-cientes con enfermedades hepáticas de-ben ser aquéllos que no estén sujetos a trastornos farmacocinéticas importantes y su elección se realiza con relación a:

• fármacos con elevada distribución en forma de fracción libre, es decir, no ligada a proteínas

• fármacos que se eliminan fundamentalmente por el riñón sin producirse biotransformación

• fármacos que utilizan la metabolización preferentemente por la vía de glucuronoconjugación, dado que las reacciones de conjugación de un fármaco, es decir, las reacciones de fase II, se afectan menos en los pacientes con cirrosis que las otras reacciones enzimáticas de fase I

• utilización de profármacos: la influencia del metabolismo hepático depende también de la forma del fármaco administrado. Si se administra un fármaco activo y su biotransformación produce metabolitos inactivos, la alteración hepática provocará un retraso en la eliminación del fármaco activo y, por tanto, el fármaco estará realizando su función a concentraciones más elevadas y durante más tiempo que en el sujeto normal. Si se administra un profármaco, es decir, una sustancia

no activa que necesita ser metabolizada en el hígado para que se produzcan sustancias activas, la alteración hepática hará que, al contrario que en el caso anterior, aparezca la sustancia deseada en cantidades más pequeñas y de forma más lenta que en el sujeto con el metabolismo hepático normal.

Así pues, sabiendo que la terapéutica con fármacos debe racionalizarse con relación a la ruta del metabolismo, la farmacocinética, la gra-vedad del daño hepático y los posibles cambios que se establecen en el órgano diana, el uso de fármacos en los pacientes con enfermedad he-pática debe realizarse teniendo en cuenta que:

1. El paciente con enfermedad hepática crónica puede presentar una respuesta anómala ante cualquier medicamento, siendo preferible el uso de medicamentos habitualmente conocidos y utilizados.

En pacientes del grado B de la clasificación de Child-Pugh se debe disminuir la dosis inicial entre el 10 y el 40%. En los pacientes del grado C se debe disminuir la dosis inicial el 50%.

2. Valorar la gravedad de la alteración hepática (clasificación de Child-Pugh) y reducir la posología inicial en caso de grado B y C.

Preferir la utilización de fármacos sin meta-bolización hepática o con metabolización por glucuronoconjugación y que circulen en poca proporción unidos a albúmina.

En pacientes con encefalopatía subclínica no administrar sedantes y en pacientes con

insuficiencia renal no utilizar antiinflamatorios no esteroideos ni antibióticos aminoglucósidos.

3. Preferiblemente utilizar fámacos con circulación libre, no ligada a la albúmina, con baja extracción hepática, y que se eliminen sin biotransformación o en caso de metabolización, que ésta se realice por glucuronización.

Utilizar medicamentos conocidos. En caso contrario estar alerta ante posible aparición de efectos no deseados.

4. En caso de administración de un fármaco poco conocido o bien de forma prolongada, utilizar los niveles sanguíneos.

86 87

7. TABLAS

88 89

Popper H, Elias H, Petty DE. Vascular pattern of the cirrhotic liver. Am J Clin pathol 1952; 22: 717-729.

Mitra SK. Hepatic vascular changes in human and experimental cirrosis. J Pathol Bacteriol 1966; 92: 405-415.

Huet PM, Villeneuve JP, Pomier Layrargues G, Marleau D. Hepatic circulation in cirrhosis. Clin gastroenterol 1985; 14: 155-168.

Huet PM, Villeneuve JP, Fenyves D. Drug elimination in chronic liver diseases. J Hepatol 1997; 26: (Suppl. 2): 63-72.

Villeneuve JP, Thibeault MJ, Ampelas M, Fortunet-Fouin H, Lamarre L, Côté J, Pomier Layrargues G, Huet PM.Drug disposition in patients with HBsAg-positive chronic liver disease. Dig Dis Sci 1987; 32: 710-714.

Sawhney VK, Gregory PB, Swezey SE, Blaschke TF. Furosemide disposition in cirrhotic patients. Gastroenterology 1981; 81: 1012-1016. Vthovac B, Sarapa N, Bakran I, Huic M, Macolic-Sarinic V, Francetic I, et al. Pharmacokinetic changes in patients with oedema. Clin Pharmacokinet 1995; 28: 405-418.

Knauf H, Mutschler E. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of torasemide. Clin Pharmacokinet 1998; 34: 1-24.

Frossard JL, Spahr L, Queneau PE, Giostra E, Burckhardt B, Ory G, et al. Erythromycin intravenous bolus infusion in acute upper gastrointestinal bleeding : a randomized, controlled, double-blind trial. Gastroenterology 2002; 123: 17-23.

Pimpo MT, Frieri G, Saltarelli P, Ciccocioppo R, Aggio A, Marchetti G, et al. Effects of cisapride on abnormally prolonged endogastric alkalinity time and delayed emptying in cirrhotic patients. Hepatogastroenterology 1996; 43: 1678- 1684.

Delcò F, Tchambaz L, Schlienger R, Drewe J and Krähenbühl. Dose adjustment in patients with liver disease. Drug Saf 2005; 28 (6): 520-545.

el Touny M, el Guinaidy MA, Abd el Barry M, Osman L, Sabbour MS. Phamacokinetics of ceftazidime in patients with liver cirrosis and ascites. J Antimicrob Chemother 1991; 28: 95- 100.

Shyu WC, Pittman KA, Wilber RB, Matzeke GR, Barbhaiye RH. Pharmacokinetics of cefprozil in healthy subjects and patients with hepatic impairment. J Clin Pharmacol 1991; 31: 372- 376.

Rodighiero V. Effects of liver disease on pharmacokinetics. An update. Clin Pharmacokinet 1999; 37 (5): 399-431.

Sonne J. Drug metabolism in liver disease: implications for therapeutic drug monitoring. Ther Drug Monit 1996; 18 (4): 397-401.

Pentileninen PJ, Nouvonen PJ, Jostell KG. Phamacokinetics of chlormethiazole in healthy volunteers and patients with cirrhosis of the liver. Eur J Clin Pharmacol 1980; 17: 275-284.

Ohkubo H, Okuda K, Iida S, Ohnishi K, Ikawe S, Makino I. Role of portal and splenic vein shunts and impaired hepatic extraction in the elevated serum bile acids in the liver cirrhosis. Gastroenterology 1984; 86: 514-520.

George J, Murray M, Byth K, Ferrell GC. Differential alterations of cytochrome P450 proteins in livers from patients with severe chronic liver disease. Hepatology 1995; 21; 120-128.

Iqbal S, Vickers C, Elias E. Drug metabolism in end-stage liver disease: in vitro activities of some phase I and phase II enzymes. J Hepatol 1990; 11: 37-42.

Adedoyin A, Amns PA, Richards WO, Wilkinson GR, Branch RA. Selective effect of liver disease on the activities of specific metabolizing enzymes: investigation of cytochromes P450 2C19 and 2D6. Clin Pharmacol Ther 1998; 64: 8-17.

Shull HJ, Wilkinson GR, Johnson R, Schenker S. Normal disposition of oxazepam in acute viral hepatitis and cirrosis. Ann Intern Med 1976; 84: 420-425.

Ghabrial H, Desmond PV, Watson KJ, Gijsbers AJ, Harman PJ, Breen JK, et al. The effects of age and chronic liver disease on the elimination of temazepam. Eur J Clin Pharmacol 1986; 30: 93-97.

Klotz U, Avant GR, Hoyumpa A, Schenker S, Wilkinson GR. The effects of age and liver disease on the dis-position and elimination of diazepam in adult man. J Clin Invest 1975; 55: 347-359.

BIBLIOGRAFIA

21.

20.

19.

18.

17.

16.

15.

14.

13.

12.

11.

10.

9.

8.

7.

6.

5.

4.

3.

2.

Andreasen PB, Hendel J, Greisen G, Hvidberg EF. Pharmacokinetics of diazepam in disordered liver function. Eur J Clin Pharmacol 1976; 10: 115-120.

Pontikäinen PJ, Valisalmi L, Himberg JJ, Crevoisier C. Pharmacokinetics of midazolam following intravenous and oral administration in patients with chronic liver disease and in healthy subjects. J Clin Pharmacol 1989; 29: 272-277.

George J, Liddle C, Murray M, BIT K, Farell GC. Pre-translational regulation of cytochrome P450 genes is responsible for disease-specific changes of individual P450 enzymes among patients with cirrhosis. Biochem Pharmacol 1995; 49: 873-881.

Yang LQ, Li SJ, Cao YF. Different alterations of cytochrome P4503A4 isoform and its gene expression in livers of patients with chronic liver diseases. World J Gastroenterol 2003; 9: 359-363.

Furlan V, Demirdjiah S, Bourdon O, Magdalou J, Taburet AM. Glucuronidation of drugs by hepatic microsomes derived from healthy and cirrhotic human livers. J Pharmacol Exp Ther 1999; 289: 1169-1175.

Taburet AM, Naveau S, Zorza G, Colin JN, Delfraissy JF, Chapul JC, et al. Pharmacokinetics of zidovudine in patients with liver cirrhosis. Clin Pharmacol Ther 1990; 47: 731-739.

Macdonald JL, Wallace SM, Mahachai V, Verbeeck RK. Both phenolic and acyl glucuronidation pathways of diflunisal are impaired in liver cirrosis. Eur J Clin Pharmacol 1992; 42: 471-474.

Tegeder J, Lotsch J, Geisslinger G. Pharmacokinetics of opioids in liver disease. Clin Pharmacokinet 1999; 37: 17-40.

Crotty B, Watson KJ, Desmond PV, Mashford ML, Word LJ, Colman J, et al. Hepatic extraction of morphine is impaired in cirrhosis. Eur J Clin Pharmacol 1989: 36: 501-506.

Parker G, Bullingham R, Kamm B, Hale M. Pharmacokinetics of oral mycophenolate mofetil in volunteer subjetcs with varying degrees of hepatic oxidative impairment. J Clin Pharmacol 1996; 36: 332-344.

Hildebrand M, Hellstern A, Humpel M, Hellenbrecht D, Seller R. Plasma levels and urinary excretion of lormetazepam in patients with liver cirrosis and healthy volunteers. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1990; 15: 19-26.

Marcellin P; de Bory F, Garret C, Altman C, Boige V, Castelnau C, et al. Influence of cirrosis on lamotrigine pharmacokinetics. Br J Clin Pharmacol 2001; 51: 410-414.

Orlando R, Floreani M, Padrini R, Palatini P. Evaluation of measured and calculated creatinine clearances as glomerular filtration markers in different stages of liver cirrhosis. Clin Nephrol 1999; 51: 341-347.

Roy L, Legault L, Pomier-Layrargues G. Glomerular filtration rate measurement in cirrhotic patients with renal failure. Clin Nephrol 1998: 50: 342-346.

Orlando R, Mussap M, Plebani M, Piccoli P, De Martin S, Florean M, et al. Diagnostic value of plasma cystatin C as a glomerular filtration marker in decompensated liver cirrosis. Clin Chem 2002; 48: 850-858.

Demotes-Mainard F, Vinçon G, Amouretti M, Dumas F, Necciari J, Kieffer G, et al. Pharmacokinetics and proteína binding of cefpiramide in patients with alcoholic cirrhosis. Clin Pharmacol Ther 1991; 49: 263-269.

Gross V, Treher E, Haag K, Neis W, Wiegand U, Schölmerich J..Angiotensin-converting enzyme (ACE)-inhibition in cirrosis: pharmacokinetics and dynamics of the ACE-inhibitor cilazapril (Ro 31-2848). J Hepatol 1993; 17: 40-47.

Ruhnke M, Yeates RA, Pfaff G, Sarnow E, Hartmann A, Trautmann M. Single-dose pharmacokinetics of fluconazole in patients with liver cirrosis. J Antimicrob Chemother 1995; 35: 641-647.

Angeli P, Gatta A, Caregaro L, Menon F, Sacerdote D, Nerkel C, et al. Tubular site of renal sodium retention in ascitic liver cirr-hosis evaluated by lithium clearance. Eur J Clin Invest 1990; 20: 111-117.

Orlando R, Sawadogo A, Miglioli PA, Cappellazzo MG, Palatini P. Oral disposition kinetics of ofloxacin in patients with compensated liver cirrhosis. Chemotherapy 1992; 37: 261-265.

Touchette MA, Slaughter RL. The effects of renal failure on hepatic drug clearance. DICP 1991; 25: 1214-1224.

Leblond F, Guévin C, Demers C, Pellerin I, Gascon-Barré M, Pichette V. Downregulation of hepatic cytochrome P450 in chronic renal failure. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 326-332.

Bateman DN, Gokal R, Dodd TR, Blain PG. The pharmacokinetics of single doses of metoclopramide in renal failure. Eur J Clin Pharmacol 1981; 19: 437-441.

Koren G, Beatty K, Seto A, Einarson TR, Lishner M. The effects of impaired liver function on the elimination of antineoplastic agents. Ann Pharmacother 1992; 26: 363-371.

1.

22.

23.

31.

30.

29.

28.

27.

26.

25.

24.

32.

33.

34.

35.

43.

42.

41.

40.

39.

38.

37.

36.

44.

45.

46.

47.

8.

90 91