factores genéticos en la falla ovárica precoz

8/16/2019 Factores Genéticos en La Falla Ovárica Precoz

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ABSTRACTPremature ovarian failure (POF) is de ned asthe loss of function of the ovaries before age40, causing amenorrhea, high FSH levels andlow estradiol levels. This review describes the

genetic factors that predispose to POF, including

anomalies in chromosome X and chromosomefragile X, defects in autosomal genes and in

genes involved in the maturation of the ovarianfollicle.Key words: Premature ovarian failure,

X chromosome, fragile X chromosome,autosomal genes, ovarian follicle maturation,

galactosemia.

La falla ovárica precoz (POF, OMIM311360) es una patología común, queconduce a infertilidad. Produce ame-norrea antes de los 40 años de edady ocurre en casi 1% de las mujeres en

general (1). Estas tienen un periodo depor lo menos 6 meses de amenorrea,la que se asocia con niveles altos deFSH en plasma. Genéticamente, la fallaovárica está relacionada con anomalíasen el cromosoma X, aunque también hasido asociada a mutaciones en genesautosómicos (FSHR, LHR, GDF9, INHA,GALT, FOXL2 y otros (Tabla 1) en los ca-

sos sindrómicos y no sindrómicos de lafalla ovárica precoz.

Esta enfermedad constituye un defec-to en la gónada femenina antes de los

40 años. No siempre es un evento per-manente, pues se ha informado sobrela remisión espontánea e incluso em-barazos (2). La FOP es una enfermedadcon una presentación clínica complejay, desde el punto de vista genético, esaltamente heterogénea. Recientemen-te, se ha ampliado el conocimiento desu etiología, pero la causa en la ma-yoría de los casos clínicos aún no hasido identi cada. La etiología más co-mún incluye anomalías cromosómicas,

premutaciones de X frágil y casos deautoinmunidad.

Los fetos femeninos alcanzan su nú-mero máximo de folículos ováricosaproximadamente a las 20 semanasde gestación. Luego, el proceso nor-mal de atresia comienza, indepen-dientemente de la ovulación. En el

nacimiento, el número de ovocitos dis-minuye de 6 a 7 millones a 700 mil. Enla pubertad, solo quedan 400 mil folí -culos y la atresia continúa, junto con laovulación mensual, dejando pocos folí -

culos hacia la menopausia. Entonces,la menopausia temprana aparecerá encualquier mujer que comience su vidacon un menor número de folículos,que tenga una apoptosis acelerada deellos, o con una falla en el folículo pararesponder a la estimulación de las go-nadotropinas. CAUSAS GENÉTICAS.CROMOSOMA XLas causas de amenorrea secundaria

relacionadas con el cromosoma X (Figu-ra 1) incluyen:

1- Síndrome de Turner y variantes2- Otras alteraciones cromosómicas

del X3- Mutaciones de genes situados en

el cromosoma X4- Premutación del X-frágil

F ACTORES GENÉTICOS EN LA FALLA OVÁRICA PRECOZ

Carlos Zavala-Coca- Médico Gineco obstetra, Hospital Nacional

Guillermo Almenara Irigoyen, EsSalud- REPROGENETICS S.A.C.

RESUMENSe de ne la falla ovárica precoz (FOP) a la pérdida de la función ovárica en mujeres menoresde 40 años, que se mani esta con amenorrea, niveles de FSH elevados y niveles bajos deestradiol. En esta revisión, se describe los factores genéticos que predisponen a FOP, queincluyen las anomalías del cromosoma X y X frágil, defectos en genes autosómicos y defectosen los genes involucrados en la maduración del folículo ovárico.P ALABRAS CLAVE : Falla ovárica precoz, cromosoma X, cromosoma X frágil, genes autosómicos,maduración del folículo ovárico, galactosemia.

Genetic factors in premature ovarian failure

Rev Per Ginecol Obstet. 2008;54:170-174.

SIMPOSIO SOBRE GENÉTICA EN GINECOLOGÍA Y OBSTETRICIA


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Carlos Zavala-Coca

Monosomía del XMosaico 45X/46XX

Translocación o deleciónparcial del X

BMP15 Proteína morfogenética 15 del hueso Xp11·2DIAPH2 diaphanus Xq22

FMR1(premutación) Proteína 1 del retardo mental X-frágil Xq27·3FMR2 sitio frágil E, ligado a X Xq28

INHA 2q33-q36FOXL2 3q23GALT 9p13 ATM 11q22·3POLG 15q25BLM

15q26·1 AIRE 21q22·3EIF2B-2 14q24EIF2B-4 2p23EIF2B-5

Inhibina subunidad α Factor de transcripción forkhead

Uridil transferasa galactosa-1-fosfatoAtaxia telangectasia mutado

Polimerasa γ (ADN dirigida)

ADN helicasa semejante a proteína RecQ 3Falla del regulador poliglandular autoinmune tipo 1Factor 2B de inicio de traducción eucariótico, subunidad 2Factor 2B de inicio de traducción eucariótico, subunidad 4Factor 2B de inicio de traducción eucariótico, subunidad 5 3q27

FSHR Receptor de FSH 2p21-p16LHCGR Receptor de LH/CG 2p21

STAR Proteína regulatoria aguda esteroidogénica 8p11·2CYP17A1 Enzima 17- α hidroxilasa / 17,20-liasa 10q24·3

AIRE Falla del regulador poliglandular autoinmune tipo 1 o APECED(Distrofia ectodermal-Candidiasis-Poliendocrinopatía

autoinmune)

21q22·3

Asociación con HLA Falla poliglandular tipo 2

CirugíaQuimioterapiaRadioterapia

Iatrogénica

Autoinmune

Destrucción folicular

Genes autosómicos queafectan función folicular

Genes autosómicos

Cromosoma X

Función génica LocusGenética

Causa/Gen

SÍNDROME DE TURNERAproximadamente 1 de cada 2500mujeres nace con el síndrome deTurner, en el cual se observa comocaracterística clínica la falla ovárica.Las pacientes afectadas mantienenun número normal de ovocitos hastael tercer mes de gestación; luego, laapoptosis se acelera, originando unagotamiento de ovocitos para la primeradécada de vida. Como consecuencia,solo 10% de las mujeres con síndromede Turner alcanza la menarquia (3).

La presentación genética puede ser

variable. Aproximadamente, 50% delas pacientes tiene un cariotipo 45,X;el isocromosoma del brazo largo de X,con cariotipo 46,X,i(Xq), está presenteen 5 a 10% de los casos y el restoson mosaicos 45,X/46,XX o portanotras variantes, como deleciones, X enanillo, etc. En caso de mosaicismo, lasafectadas tienen más probabilidadesde menstruar (40%) y pueden hacerlodurante varios años, antes de desarrollaruna FOP completa. Por esta razón, sesugiere que algunos casos no explicadosde FOP ocurren por un mosaicismoindetectable para el cromosoma X.

Tabla 1. Causas genéticas de falla ovárica precoz

Figura 1.Esquema del cromosoma X.


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El mecanismo que lleva a la disfunciónovárica en estas pacientes sigue siendodesconocido. Existen varias teorías que

intentan explicar este hecho: a) Apa-reamiento anómalo del cromosoma Xdurante la meiosis, que podría causarapoptosis en el punto de control de lameiosis; b) la presencia de un gen delcromosoma X que causa la reducciónde ovocitos, como se ha sugerido pordeleciones pequeñas del cromosoma Xque causan síndrome de Turner.

Los genes candidatos para FOP incluyengenes en Xp, que escapan de la inacti-vación de X; estos genes incluyen:

ZFX, un factor de trascripción tipo-dedos de zinc, de función descono-cida, pero participa en la reduccióndel número de ovocitos en ratonesheterocigotos(3). USP9X, un gen que codi ca una-enzima que desubiquitina proteí -nas conjugadas, evitando la degra-dación de ciertas proteínas, lo queestá asociado a defectos esperma-togénicos en machos (3). La mutación de pérdida de sentido-BMP15 tiene un efecto dominantenegativo sobre la proliferación ce-lular. Este último caso ha sido iden-ti cado en dos hermanas con fallaovárica (3).

Otras alteraciones cromosómi-cas del XOtras anomalías estructurales del cro-mosoma X, como deleciones en Xq, in-versiones, duplicaciones y translocacio-nes balanceadas con autosomas, soncausas genéticas de FOP. En un estudioreciente, Portnoi y col(4) identi caronanomalías cromosómicas en 9% de mujeres con FOP. Deleciones pequeñas ylos puntos de corte en los cromosomasX translocados conducen a la identi -cación de una región en el cromosomaX crítica para el desarrollo y la función

del ovario, Xq13 - Xq26, con la excep-ción de Xq22 (3); dentro de esta zonase ha identi cado las regiones llamadas

FOP1, desde Xq21 hasta qter, y FOP2,que se extiende de Xq13 a Xq21 y don-de se ubicaría un gen involucrado en laapoptosis de las células germinales(5).

Desafortunadamente, la localizaciónprecisa de estos puntos de corte no haidenti cado aún los genes involucradosen las funciones del ovario, debido a queel gen no estaba interrumpido, o el geninterrumpido no estaba ligado a la fun-ción ovárica. La excepción es DIAPH2,que fue identi cado en el punto de quie-bre en una translocación X/autosoma,en una mujer con amenorrea secunda-ria (3). Las mutaciones en el homólogode Drosophyla melanogaster de DIAPH2interrumpió la ovogénesis y la esperma-togénesis, apoyando un rol para DIAPH2en la función ovárica(3). Otro candidatoes el homólogo 1 de respuesta primariade FSH (FSHPRH1), el cual es expresadoen el ovario y es transcrito en respuestaa la estimulación por FSH en las célulasde Sertoli de roedores. Sin embargo, noha sido identi cado en los puntos decorte de los pacientes (3).

Alternativamente, un apareamientoanormal durante la meiosis puede re-sultar en apoptosis de ovocitos duranteel punto de control, la alteración en elcentro de metilación del cromosomaX o pérdida de la regulación génica,la cual puede ser dependiente de laposición de un gen en relación a otrosgenes. Las anormalidades del cromo-soma X están comúnmente asociadascon FOP familiar.

Premutaciones en X frágilEl síndrome X frágil es una enfermedaden la cual los afectados presentan sig -nos de autismo y retardo mental here-ditario. Es causada por una forma espe-

cial de mutación llamada expansión detripletes repetidos, que se hereda ligadaal cromosoma X (Figura 2). Frecuente-

mente, hay más hombres afectados quemujeres, y de manera más severa. Laenfermedad se presenta cuando el nú-mero de repeticiones CGG en la regiónno traducida 5´ del gen FMR1 alcanzamás de 200 tripletes; debido a esto, elgen es metilado y silenciado. El númeronormal de repeticiones en FMR1 es me-nor de 40; las repeticiones entre 55 y200 son llamadas premutaciones.

Figura 2.Microfotografía del cromosomaX frágil.

La expansión del número de repeticio-nes puede ocurrir por transmisión alfeto a través de la madre portadora dela premutación y puede resultar en unamutación completa. En cambio, la pre-mutación permanece estable o se re-duce cuando pasa a través del padre (3).Las mujeres que portan la premutacióntienen FOP en 13 a 26% de los casos yla edad de la menopausia disminuye enproporción al número de repeticiones.

Casi todas las mujeres con premuta-ción, que experimentan FOP, heredaronla premutación de su padre y no desu madre (6), indicando una in uenciaepigenética en su determinación(11).Además, las mujeres afectadas tienenniveles elevados de FSH y niveles bajosde inhibina B, aún con ciclos menstrua-les regulares. Esto sugiere un envejeci-


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miento ovárico temprano y compromisoovárico (3). Por ese motivo, se recomien-da hacer la prueba para la premutación

de X frágil en todas las mujeres con FOP.La prueba debería ser considerada enlas mujeres con problemas de fertilidado reproductivos, asociados con niveleselevados de FSH, especialmente si ellastienen historia familiar de falla ováricaprematura, historia familiar de síndro-me X frágil o tienen parientes hombreso mujeres con retardo mental no diag -nosticado.

En contraste a las portadoras de lapremutación, las mujeres que llevan lamutación completa tienen una repro-ducción normal. La ausencia de disfun-ción ovárica en mujeres con la mutacióncompleta, sugiere que la carencia de laproteína FMR1 no es la causa, o quehay una in uencia epigenética, ya quela FOP se presenta únicamente cuan-do el alelo premutado es heredado delpadre y la mutación completa es here-dada casi siempre de la madre. Se hademostrado, también, que las portado-ras de la premutación tienen una canti-dad elevada de RNAm en los linfocitosy neuronas, pero una cantidad normalde la proteína FMR1. Se ha postuladoque el incremento en el RNAm de FMR1resulta en una toxicidad producida porganancia de función(3).

GENÉTICA: GENESAUTOSÓMICOSDiversas mutaciones de genes situadosen cromosomas autosómicos puedencausar FOP como parte de un síndromegenético o FOP no sindrómico.

GalactosemiaLa galactosemia es una enfermedadgenética producto de mutaciones enel gen que codi ca galactosa 1-fosfatouridil transferasa (GALT), la enzima queconvierte la galactosa en glucosa. Lasmujeres con galactosemia desarrollan

FOP, que puede ocurrir lo bastante tem-prano como para causar amenorrea pri-maria. Un estudio histológico del ovario

demostró abundantes folículos de apa-riencia normal en niñas de 5 años deedad y folículos de apariencia extraña,estroma broso y folículos inmadurosy hialinizados en las mujeres pospúbe-res, lo que sugiere que la destrucciónde folículos ocurre en la etapa posnatal (7). Se piensa que tanto galactitol comogalactosa 1 fosfato estén implicados enla toxicidad ovárica (3).

Síndrome de blefaro mosis, pto -sis y epicanto inverso (BPES)Enfermedad autosómica dominantecaracterizada por suras palpebralespequeñas, ptosis y epicanto inverso.Está asociado con FOP, en mujeres. Seproduce por una mutación en FOXL2,un gen del cromosoma 3, que codi capara un factor de transcripción (win- ged helix fork head). FOXL2 es expre-sado en las células de la granulosa (3).La deleción homocigota de FOXL2 enlos ratones resulta en un bloqueo dela diferenciación de las células de lagranulosa, activación temprana de losfolículos primordiales y subsiguienteapoptosis de los ovocitos. Los blancostranscripcionales de FOXL2 incluyen elreceptor de GnRH y las enzimas de laestereidogénesis(3).

Subunidad α de la inhibina.La subunidad α de la inhibina, un miem-bro de la superfamilia TGF β, tambiénha sido implicada en la FOP. Se ha de-mostrado mutaciones de pérdida desentido en áreas altamente conserva-das del gen de la subunidad α de la in-hibina (3). Sin embargo, no hay estudiosfuncionales que examinen la función dela proteína.

Otras enfermedades genéticascon asociación de FOPLa ataxia telangiectasia se presenta

clínicamente con inestabilidad, degene-ración motora progresiva, vasos sanguí -neos dilatados, y fallas en las células ger-

minales. Las mutaciones en el gen ATMson responsables de estas alteraciones,que codi can una proteína quinasa quetiene un rol importante en la respuestacelular al daño genómico. Los modelosde ratón sugieren que ATM regula la pro-gresión normal de la meiosis.

El síndrome de Bloom (BLM) se carac-teriza por de ciencia en el crecimiento,predisposición a la malignización, ines-tabilidad cromosómica y FOP. Resultade mutaciones en el gen de la proteína3 semejante a RecQ, en el cromosoma15, una DNA helicasa que participa enla respuesta al daño genómico.

Otros defectos neurológicos y falla ovári-ca son ocasionados por las mutacionesen el gen del factor de iniciación 2B dela traducción en eucariotas (EIF 2B). Seha identi cado mutaciones en tres fac-tores EIF 2B separados: EIF2B2 (14q),EIF2B4 (2p) y EIF2B5 (3q).

Las mujeres con oftalmoplegia externaprogresiva, una enfermedad mitocon-drial, tienen un elevado riesgo de FOP.Reportes recientes demuestran segre-gación de una mutación en el gen de laDNA pol G (POLG) con FOP.

GENÉTICA: GENESAUTOSÓMICOS QUE CAUSANDISFUNCIÓN EN EL FOLÍCULO1.- Los defectos en el receptor de go-

nadotropinas y las enzimas es-tereidogénicas causan falla delcrecimiento normal del folículo y/oestereidogénesis. Son importanteslas mutaciones en el receptor deFSH, que resultan en amenorreaprimaria, ovarios pequeños y valo-res elevados de FSH, niveles bajosde estradiol, niveles altos de LH yquistes ováricos.

Carlos Zavala-Coca


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2.- Los defectos en las proteínas y enzi-mas involucradas en la estereidogé-nesis causan falla en la producción

de estradiol, a pesar de la prolife-ración del folículo y células de lagranulosa, estimuladas por FSH.

3.- Las mutaciones en la proteína regu-latoria estereoide aguda (STAR), quemueve el colesterol desde la mem-brana externa a membrana internamitocondrial durante la estereidogé-nesis, causan su supresión e insu -ciencia adrenal severa, como partedel espectro de la hiperplasia adre-nal congénita (3).

4.- Las mutaciones en la aromatasatambién causan ausencia de se-creción de estradiol y amenorreaprimaria.

5.- NOBOX es un gen homeótico en elcromosoma 7q, homólogo a un gendel ratón implicado en foliculogéne-sis y en la regulación de otros genesen el ovocito. Recientemente, Quiny colaboradores(8) describieron unamutación en este gen en una mujercon inicio de la menopausia a los 32años.

6.- NOG es un gen monoexónico expre-sado en diferentes tejidos inclu-yendo los órganos reproductoresfemeninos y tejidos endocrinos,principalmente en la glándula hipo-

siaria (9). Este gen codi ca un po-lipéptido de secreción que se liga yantagoniza los efectos biológicos delas proteínas pertenecientes a la su-perfamilia TGFb (por ejemplo, BMP2; 4; 7; 14 y GDF5). Se ha sugeri-do que algunos de estos factores ysus receptores son importantes enla fertilidad de mamíferos (9), y se le

de la presentación clínica permitirá unmanejo preventivo, como por ejemplocongelar óvulos.

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relaciona como un potencial candi-dato para FOP.

7.- Recientemente, se ha descrito mu-

taciones del gen FIGLA, situado enel cromosoma 2, en cuatro mujerescon FOP (10). FIGLA codi ca un factorde transcripción que regula la expre-sión de varios genes en la zona pe-lúcida y de otros genes especí cosdel ovocito

Los factores genéticos que producenFOP son múltiples, actúan a diversonivel y el debido conocimiento de ellosimpactará en la mejor evaluación de laspacientes (Figura 3). Las mujeres jóve-nes que sufren de falla ovárica precozrequieren un cuidado a varios niveles,incluyendo suplemento hormonal y unmonitoreo a largo plazo. Para ofrecera estas pacientes una buena calidadde vida, lograr su fertilidad y descubrirnuevas terapias para revertir esta con-dición, se necesita entender la siologíade la FOP. Por otra parte, la FOP se tratamuchas veces de una condición familiare identi car posibles portadoras antes

Factores genéticos en la falla ovárica precoz

Figura 3.Regiones asociadas a la falla ovárica prematura.

9. Laissue P, Maitre C, BouchardP, Fellous M, Veitia R.

Mutations in the NOG geneare not a common cause ofnonsyndromic prematureovarian failure. Clin Endocrinol. 2007;66:899–900.

10. Zhao H, Chen Z, Qin Y, Shi Y,Wang S,Choi Y, Simpson J,Rajkovic A. Transcription factorFIGLA is mutated in patientswith premature ovarianfailure. Am J Hum Genet A.2008;82A:1342–8.

11. Hundscheid KD, Smits AP,Thomas CM, Kiemeney LA,Braat DD. Female carriers offragile X permutations have noincreased risk for additional

diseases other than prematureovarian failure. Am J MedGenet A. 2003;117A:6-9.

factores genéticos en la falla ovárica precoz

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