everolimus en astrocitoma de cÉlulas gigantes … › privado › material_didactico › vii...dos...
TRANSCRIPT
-
EVEROLIMUS
EN ASTROCITOMA DE CÉLULAS GIGANTES (SEGA)
ASOCIADO A ESCLEROSIS TUBEROSA
Diciembre 2015
-
Índice
¿Qué es la Esclerosis Tuberosa?
¿Qué son los Astrocitomas de células
gigantes (SEGA)?
Tumorogénesis en la Esclerosis Tuberosa
¿Cuál es el papel de los inhibidores
mTOR en el tratamiento de los SEGA
relacionados con Esclerosos Tuberosa?
Tratamiento de los SEGA relacionados
con Esclerosis Tuberosa
-
Complejo Esclerosis Tuberosa: Generalidades
Esclerosis Tuberosa es una enfermedad
Hereditaria (autosómica dominante)
Multisistémica (puede afectar a cualquier órgano)
Se caracteriza por el desarrollo de tumores/ hamartomas1
Los órganos mas frecuentemente afectados son el
cerebro, la piel, la retina, el corazón, los riñones y los
pulmones1
1. Crino. N Engl J Med 2006;355:1345-56.
2. Franz. eMedicine Neurology 2010; 1-60.
Cerebro Piel Retina Riñón Corazón
Complejo Esclerosis Tuberosa
-
Máculas hipopigmentadas ( ≥3)
2.Tuberous Sclerosis Complex Diagnostic Criteria Update: Recomendations of the 2013 Internatioal Tuberous Sclerosis Complex Consensus
Conference. Hope Northrup MD, Darey A. Krueger MD PhD. Pediatric Neurology 49 ( 2013) 243-254
Angiofibromas faciales (≥3)
Placa fibrosa
Complejo Esclerosis Tuberosa (Piel)
-
Manifestaciones dermatológicas
Fibromas ungueales (≥2)
Manifestaciones dermatológicas
Lesiones cutáneas en confeti
Complejo Esclerosis Tuberosa (Piel)
http://www.google.es/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0CAcQjRxqFQoTCK-5ua7e4scCFYO1GgodjhwFHg&url=http://piel-l.org/libreria/item/577&psig=AFQjCNEq2rZTNSrOFm_PhKw_LtdRXnX9ug&ust=1441640130158595
-
Criterios Mayores
Placa de Shagreen
2.Tuberous Sclerosis Complex Diagnostic Criteria Update: Recomendations of the 2013 Internatioal Tuberous Sclerosis Complex Consensus
Conference. Hope Northrup MD, Darey A. Krueger MD PhD. Pediatric Neurology 49 ( 2013) 243-254
Complejo Esclerosis Tuberosa (Piel)
-
Criterios Mayores
Rabdomiomas cardiacos
2.Tuberous Sclerosis Complex Diagnostic Criteria Update: Recomendations of the 2013 Internatioal Tuberous Sclerosis Complex Consensus
Conference. Hope Northrup MD, Darey A. Krueger MD PhD. Pediatric Neurology 49 ( 2013) 243-254
• Suele ser el primer hallazgo
• Prevalencia: 50%
• Regresión
• Asintomaticos +/- arritmias
( WPW)
Complejo Esclerosis Tuberosa (Corazón)
-
Manifestaciones oculares
Lesiones en retina en 87% de los
pacientes con CET
• Hamartomas retinianos (35-50%):
FACOMAS
• >1 es criterio mayor
• No suelen afectar visión
excepto si afectan a la mácula
• Se dan a cualquier edad
• Existen formas planas y formas
en racimos
• Mancha acrómica retiniana (39%)
• Zona de hipopigmentación
Manifestaciones oftalmológicas
-
Manifestaciones renales
Suponen la segunda causa de morbimortalidad.
Importancia en el adulto
1. Angiomiolipomas. 75-80% de los pacientes con
CET mayores de 10 años. Su prevalencia
aumenta con la edad
2. Quistes renales. 14-36%
3. Carcinoma de células renales. 2-3% de los
pacientes con CET, es la misma incidencia que la
población general pero a edades mas tempranas.
TSC2 mayor riesgo
de malignización
2.Tuberous Sclerosis Complex Diagnostic Criteria Update: Recomendations of the 2013 Internatioal Tuberous Sclerosis Complex Consensus
Conference. Hope Northrup MD, Darey A. Krueger MD PhD. Pediatric Neurology 49 ( 2013) 243-254
-
Criterios Mayores
Linfangioleiomiomatosis (LAM)
2.Tuberous Sclerosis Complex Diagnostic Criteria Update: Recomendations of the 2013 Internatioal Tuberous Sclerosis Complex Consensus
Conference. Hope Northrup MD, Darey A. Krueger MD PhD. Pediatric Neurology 49 ( 2013) 243-254
o Mujeres 30-40 años, 80%
o Infiltración del tejido muscular
liso pulmonar
o Neumotórax de repetición
o 1/3 asociac angiomiolipomas
o Etiología: posible mutación
somática de TSC2
Complejo Esclerosis Tuberosa (Pulmón)
-
Índice
¿Qué es la Esclerosis Tuberosa?
¿Qué son los Astrocitomas de células
gigantes (SEGA)?
Tumorogénesis en la Esclerosis Tuberosa
¿Cuál es el papel de los inhibidores
mTOR en el tratamiento de los SEGA
relacionados con Esclerosos Tuberosa?
Tratamiento de los SEGA relacionados
con Esclerosis Tuberosa
-
Anomalías neuropatológicas en TSC
Túberes corticales 70%
Nódulos subependimarios 90%
Astrocitomas de células gigantes (SEGA) 5-20%
(Primera causa de mortalidad)
Quistes subcorticales
Líneas de migración de sustancia blanca
Áreas de displasia cortical focal
Complejo Esclerosis Tuberosa: Anomalías neuropatológicas
-
Son tumores benignos (no siempre)
Generalmente de crecimiento lento
Frecuentemente asientan cerca del
agujero de Monro
Compuestos por grandes astrocitos
Clasificados como gliomas de grado I
Astrocitomas de Células Gigantes (SEGA) (Subependymal Giant Cell Astrocytoma)
También reciben el nombre de tumores subependimales
de células gigantes
-
Aparecen en 5 - 20% de los pacientes con CET
Se suelen originar a partir de un NSE en foramen de
Monro, posiblemente debido a la proteína ERK1
Pueden crecer a cualquier edad incluso en
recién nacidos, pero tienden a crecer mas rápidamente
en la pubertad y hasta los 25 años
Es una de las principales causas de fallecimiento en ET
1 kinasa extracelular reguladora de señal
Astrocitomas de Células Gigantes (SEGA)
-
Controles en el Paciente con CET
RM craneal RM al diagnóstico de CET
RM cada 1-3 años hasta los 25 años en pacientes
asintomáticos sin SEGA
RM cada 3-6 meses en pacientes con SEGA
asintomático
Diagnóstico del SEGA
-
Criterios Neuroimagen
NÓDULOS
SUBEPENDIMARIOS
Lesiones nodulares en la
superficie ependimaria de
los ventrículos
Tendencia a la calcificación
Hiperintensos en T1
Hipointensos en T2
Captación de contraste
variable
-
Criterios Neuroimagen
SEGA
Lesiones próximas al
Monro
Hipo/isointensos en T1
Hiperintensos en T2
Calcificación variable
Realce intenso
-
Cuadro de hidrocefalia aguda (obstrucción agujero
de Monro)
Hipertensión intracraneal progresiva: vómitos,
cefalea, disminución del nivel de conciencia,
disminución de agudeza visual, ceguera, triada de
Cushing …
Cambios sutiles:
Alteraciones de la personalidad
Cambio en el patrón de las crisis convulsivas
Déficit neurológicos focales nuevos
Náuseas, pérdida de peso, pérdida de visión,
cefalea…
Astrocitomas de células gigantes (SEGAS) SEGA: Clínica
-
Índice
¿Qué es la Esclerosis Tuberosa?
¿Qué son los Astrocitomas de células
gigantes (SEGA)?
Tumorogénesis en la Esclerosis
Tuberosa
¿Cuál es el papel de los inhibidores
mTOR en el tratamiento de los SEGA
relacionados con Esclerosos Tuberosa?
Tratamiento de los SEGA relacionados
con Esclerosis Tuberosa
-
Cromosoma 16p13
Gen TSC2
Proteína Tuberina
Cromosoma 9q34
Gen TSC1
Proteína Hamartina
Complejo Esclerosis Tuberosa: Generalidades
20% No se encuentra alteración TSC1/TSC2
80%
27%
73%
2/3 Mutaciones de novo
2% Mosaicismo germinal
GENES
SUPRESORES
DE TUMORES
Reguladores de
la vía mTOR
Complejo Esclerosis Tuberosa
-
TSC Fisiopatología
En la actualidad en el Complejo Esclerosis Tuberosa
se concede un papel etiopatogénico primordial a la
vía de la mTOR cinasa1,2,3
Complejo Esclerosis Tuberosa
-
Complejo Esclerosis Tuberosa: Generalidades
La formación de tumores en el CET tras la alteración de
la vía mTOR, se cree que es debida al modelo de
tumorogénesis conocido como los “dos golpes de
Knudson”
Los genes TSC1 y TSC2 son genes supresores
tumorales. Es necesaria la inactivación de uno o de los
dos alelos de los genes TSC1 o TSC2 para el desarrollo
de tumores
1. Primero se produciría una mutación en la línea germinal que
inactivaría uno de los alelos
2. Después se produciría una mutación a nivel somático en el
otro alelo que causaría la pérdida de la heterocigosidad que
conlleva una pérdida completa de la función
Complejo Esclerosis Tuberosa
-
Complejo Esclerosis Tuberosa: Generalidades
Esta pérdida de heterocigosidad se
encuentra frecuentemente en los
angiomiolipomas renales y en los
rabdomiomas cardiacos, pero es raro
encontrarla en los SEGA y en los túberes
Complejo Esclerosis Tuberosa
-
Complejo Esclerosis Tuberosa: Generalidades
Otras hipótesis:
Inactivación post-transaccional del complejo TSC1-TSC2
por medio de la activación de la Akt cinasa que causaría
el stop de toda la vía
Inactivación del complejo hamartina-tuberina por la
cinasa ERK 1
Alteración de la estabilidad del complejo TSC1-TSC2 por
cinasas como DAPK. La manipulación de esta cinasa
actúa como un mediador positivo en la vía de
translacción mTOR1 como respuesta al factor
estímulante del crecimiento1
Complejo Esclerosis Tuberosa
1. Grajkowska Folia Neuropathol 2010;48:139-149
-
TSC Fisiopatología Complejo Esclerosis Tuberosa
-
Índice
¿Qué es la Esclerosis Tuberosa?
¿Qué son los Astrocitomas de células
gigantes (SEGA)?
Tumorogénesis en la Esclerosis Tuberosa
¿Cuál es el papel de los inhibidores
mTOR en el tratamiento de los SEGA
relacionados con Esclerosos
Tuberosa?
Tratamiento de los SEGA relacionados
con Esclerosis Tuberosa
-
Paciente con Esclerosis Tuberosa asociada a SEGA:
¿intervención farmacológica o cirugía?.
TRATAMIENTO CLÁSICO
Tratamiento del SEGA
DIAGNÓSTICO Rx DE SEGA
CIRUGÍA
CADA 3 MESES
Revisión clínica
Revisión oftalmológica
RM
CRECIMIENTO o SINTOMATOLOGÍA
SINTOMÁTICO
ASINTOMÁTICO
-
Tratamiento de los astrocitomas de células
gigantes (SEGAS)
• Tumores difíciles de resecar por gran vascularización • “Clásicamente solo se resecaban si crecían o daban sintomatología” • Dificultad para valorar la sintomatología en niños pequeños
o con deficiencia cognitiva
2010 World Journal
of Pediatrics
Mejores resultados si se realiza cirugía precoz
Dificultad de resección si deforman agujero de Monro
Inutilidad de DVP si hidrocefalia
IMPORTANCIA DD ENTRE NSE/SEGA
Tratamiento del SEGA
-
Tratamiento de los astrocitomas de células
gigantes (SEGAS)
• Tumores difíciles de resecar por gran vascularización • “Clásicamente solo se resecaban si crecían o daban sintomatología” • Dificultad para valorar la sintomatología en niños pequeños
o con deficiencia cognitiva
2010 World Journal
of Pediatrics
Mejores resultados si se realiza cirugía precoz
Dificultad de resección si deforman agujero de Monro
Inutilidad de DVP si hidrocefalia
IMPORTANCIA DD ENTRE NSE/SEGA
PUNTO DE VISTA DEL
CIRUJANO
Tratamiento del SEGA
-
Complicaciones/Secuelas de la cirugía:
Déficit motores permanentes (6-12,5%)
Hemorragias o colecciones subdurales (10-20%)
Déficits cognitivos
Resección incompleta
Hidrocefalia aguda tras intervención quirúrgica
muerte
Tratamiento del SEGA
-
Tratamiento de los astrocitomas de células
gigantes (SEGAS)
Tratamiento del SEGA
EN CONTRA DE LA CIRUGÍA Sun P, Krueger D, Liu J. OutcomesSurgical resectionof subependymal giant cell astrocytomas
(SEGAs) and changes in SEGA related conditions: a US national database study. Curr. Med Res
Opin 2012 Apr; 28(4)657-63
Estudio retrospectivo de 47 pacientes US demuestra la
falta de eficacia de la cirugía de SEGA en reducir los
síntomas asociados. Al contrario, la prevalencia de
convulsiones, hidrocefalia, alteración visual, cefalea,
autismo, infarto o hemiparesia parece aumentar durante los
siguientes 12 meses. Sun P, Krueger D, Liu J. Surgical resectionof subependymal giant cell astrocytomas (SEGAs) and
changes in SEGA related conditions: a US national database study. Curr. Med Res Opin 2012
Apr;;28(4)651-6
34% complicaciones quirúrgicas
24% Reintervenciones en el primer año
-
Caso 1 CFC
Remitido a los 5 años por epilepsia refractaria
(1995)
RM craneal: túberes y NSE
Cirugía de epilepsia 2000 Libre de crisis
2002 2003 2004 2005
15 años
EXITUS
2005
SEGA. Tratamiento: ¿cirugía?. Hospital Niño Jesús
-
Caso 2 OSG
14/11/07: Cefalea, vómitos edema de papila
Última RM craneal (25/10/06): Túberes y NSE (menos de un año)
IQ urgente
-
El paciente se interviene
Pero, el 06/06/08 Recidiva
tumoral
-
02/03/09 Crecimiento, hidrocefalia. IQ de nuevo
Resto tumoral
09/05/11: Crecimiento del resto tumoral
Inicio de Rapamicina abril 2009
-
TRATAMIENTO CON INHIBIDORES mTOR
o La idea de un tratamiento etiopatogénico en el
CET ilusiona a médicos y enfermos
o 2009 Franz publica enfermos tratados con
sirolimus
o 2010 Krueger publica un estudio de 28 pacientes
con CET y SEGA tratados con everolimus.
o En el 75% se reduce el tumor a los 6 meses de
tratamiento
Tratamiento del SEGA
-
Estudio fase II de Everolimus en SEGA
No. de pacientes 28
Mediana de edad (rango), años 11 (3-34)
Rango de edad, n (%)
3 a 12 to
-
Respuesta en volumen del SEGA principal
≥30% reducción:*
26 27 26 18 8 No. de pacientes:
65% 78% 77% 67% 75%
28
—
*Por revisión central
Franz D y col. Presentado en ASCO 2010
La mediana de reducción del volumen del SEGA a los 6 meses fue 0.93 cm3
(P
-
Respuesta en el volumen total de los SEGA
*13 patients had a 2nd smaller SEGA (12 with a SEGA in the contralateral ventricle). †By central review.
Franz et al. NEJM. In press; Data on File.
≥30% reduction:†
26 27 26 18 8 No. of pts:
65% 78% 77% 67% 75%
28
—
-
Basal 3 meses de everolimus
Reducción del volumen de SEGA
y Resolución de Hidrocefalia
Krueger et al. N Eng J Med, November, 2010: 1801-10c
-
TRATAMIENTO CON INHIBIDORES mTOR
o 2013 Exist-1 ensayo de fase III, controlado doble
ciego, aleatorizado de everolimus frente a placebo en
pacientes con CET que presentan SEGA
o Resultados:
o Disminución > 50% en 35% de los SEGA tras 6-9
meses de tratamiento
o Seguridad de su uso durante 29 meses
o Ningún SEGA crece durante el tratamiento
o Efectos secundarios : SUSCEPTIBILIDAD A
INFECCIONES
Tratamiento del SEGA
-
Reacciones Adversas (RA) (1/2)*
*Acontecimientos adversos relacionados con everolimus en ≥10% de los pacientes; todas las
infecciones se consideraron por protocolo relacionadas con el tratamiento; evaluado según CTC v3.0
Todos grados Grados 3-4 *
Estomatitis 22 (79) 1 (4)
Infección tracto respiratorio superior 22 (79) 0
Sinusitis 11 (39) 1 (4)
Otitis media 10 (36) 0
Pirexia 8 (29) 0
Dermatitis acneiforme 7 (25) 0
Diarrea 6 (21) 0
Vómitos 2 (7) 0
Celulitis 6 (21) 0
Tiña corporal 4 (14) 0
Krueger et al. N Eng J Med, November, 2010: 1801-10c
-
Índice
¿Qué es la Esclerosis Tuberosa?
¿Qué son los Astrocitomas de células
gigantes (SEGA)?
Tumorogénesis en la Esclerosis Tuberosa
¿Cuál es el papel de los inhibidores
mTOR en el tratamiento de los SEGA
relacionados con Esclerosos Tuberosa?
Tratamiento de los SEGA relacionados
con Esclerosis Tuberosa
-
FDA y la EMEA han aprobado el uso de
everolimus en pacientes con SEGAs no
susceptibles de tratamiento quirúrgico
En España Everolimus está aprobado y financiado
su uso comercial en pacientes con esclerosis
tuberosa y SEGA
Paciente con Esclerosis Tuberosa asociada a SEGA:
¿intervención farmacológica o cirugía? Perfil del paciente
Tratamiento del SEGA con inhibidores mTOR
-
Dosis 4,5 mg/m2 superficie corporal
Tasa de respuesta de 70-80%
Eficacia objetivable a los 2-3 meses de iniciado
tratamiento y mantenida en el tiempo
Prácticamente ningún paciente en tratamiento
presenta crecimiento de SEGA
Los niveles sanguíneos deben mantenerse 5-
15ng/ml
Efectos adversos aceptables
Paciente con Esclerosis Tuberosa asociada a SEGA:
¿intervención farmacológica o cirugía? Perfil del paciente
Tratamiento del SEGA con Everolimus
-
Tratamiento de los astrocitomas de células
gigantes (SEGAS)
SEGA con síntomas agudos el tratamiento de elección es la
resección quirúrgica
SEGA en crecimiento pero asintomático
CIRUGÍA
SEGAs unilaterales que se piensa que son fácilmente
resecables
Pacientes sin otras comorbilidades
INHIBIDORES de mTOR
SEGA asintomático
Contraindicación de cirugía general
Cuando la resección completa es improbable
Lesiones bilaterales/múltiples
Afectación multisistémica
Tratamiento del SEGA