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Enfermedades pulmonaresintersticiales difusas

JULIO ANCOCHEA BERMÚDEZ

JAVIER DE MIGUEL DÍEZ

Monografías NEUMOMADRID

R E S P I R A T O R I O

VOLUMEN XII / 2008

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ENFERMEDADESPULMONARES

INTERSTICIALES DIFUSAS

Monografías NEUMOMADRID

Julio Ancochea BermúdezJavier De Miguel Díez

VOLUMEN XII / 2008

Reservados todos los derechos. Ni la totalidad ni parte de este libro pueden reproducirse o transmitirse por ningún procedimiento electrónico o mecánico, incluyendo fotocopias, grabación magnética o cualquier almacenamiento de información y sistema de recuperación, sin el previo permiso escrito del editor.

Nota: Esta monografía puede incluir información sobre medicamentos o indicaciones noautorizados en España. AstraZeneca recomienda consultar la Ficha Técnica autorizada enEspaña de dichos productos antes de prescribirlos.

© NEUMOMADRID. Príncipe de Vergara, 112. 28002 Madrid

Edita: ERGON. C/ Arboleda, 1. 28221 Majadahonda (Madrid).

ISBN: 978-84-8473-688-2Depósito Legal: M-34415-2008

ENFERMEDADESPULMONARES

INTERSTICIALES DIFUSAS

Monografías de la Sociedad Madrileñade Neumología y Cirugía Torácica

Julio Ancochea BermúdezJavier De Miguel Díez

Junta DirectivaPresidente: Dr. Rodolfo Álvarez-Sala Walther

Vicepresidente Neumólogo: Dra. Mª Josefa Díaz de Atauri yRodríguez de los Ríos

Vicepresidente Cirujano Torácico: Dr. Prudencio Díaz-Agero Álvarez

Secretario: Dr. Federico González Aragoneses

Tesorero: Dr. Juan Luis Rodríguez Hermosa

Vocal Congresos: Dra. Sagrario Mayoralas Alises

Vocal Científico: Dr. Javier De Miguel Díez

Vocal Grupos de Trabajo: Dra. Mª Jesús Rodríguez Nieto

Vocal Pediatría: Dra. Mª Carmen Martínez Carrasco

Vocal M.I.R.: Dr. Felipe Villar Álvarez

Expresidenta en Ejercicio: Dra. Pilar de Lucas Ramos

Comité CientíficoPresidente: Dr. Javier de Miguel Díez

Vocales:

Dra. Eva Arias Arias

Dra. Isabel Fernández Navarro

Dr. José Manuel Fernández Sánchez Alarcos

Dra. Mercedes García Salmones

Dra. Rosa Mª Girón Moreno

Dr. Fulgencio González Garrido

Dra. Beatriz Jara Chinarro

Dra. Eva Mañas Baena

Dr. Carlos Simón Adiego

VOLUMEN XII / 2008

PrólogoJulio Ancochea Bermúdez, Javier de Miguel Díez . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

Enfermedades pulmonares intersticiales. Conceptos generales y clasificaciónJosé Javier Jareño Esteban, Ignacio De Granda Orive, Eva María Arias Arias . . . . . . 9

Enfermedades pulmonares intersticiales. Abordaje diagnósticoJosé Manuel Fernández Sánchez-Alarcos, María Asunción Nieto Barbero,Ana Bustos García de Castro . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

Fibrosis pulmonar idiopáticaÁlvaro Casanova Espinosa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39

Otras neumonías intersticiales idiopáticas (NII)Javier Gaudó Navarro, Antonio Sueiro Bendito . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51

Enfermedad pulmonar intersticial asociada a trastornos del tejido conectivoAsunción Perpiñá Ferri, Nuria Abad Santamaría, Vicente Guadaño Salvadores . . 61

NeumoconiosisM.A. Juretschke Moragues, B. Jara Chinarro . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75

Enfermedades pulmonares intersticiales inducidas por fármacos y radioterapiaLuis Gómez Carrera, Concepción Prados Sánchez, Rodolfo Álvarez-Sala Walter . . 91

Alveolitis alérgica extrínsecaCarlos Almonacid Sánchez . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103

Sarcoidosis pulmonarMª Jesús Chillón Martín, Javier de Miguel Díez, Jesús de la Torre Fernández . . . . 117

Eosinofilias pulmonaresMaría Jesús Linares Asensio, Mercedes García-Salmones Martín,José María Oliver Goldaracena . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135

Proteinosis alveolar. Histiocitosis de células de Langerhans pulmonar.Linfangioleiomiomatosis. Otras enfermedades pulmonares intersticialesVictoria Villena Garrido . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155

Trasplante pulmonar en enfermedades pulmonares intersticialesFrancisco Javier Moradiellos Díez, José Luis Campo-Cañaveral de la Cruz, Andrés Varela de Ugarte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 167

Índice de autores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 187

Índice de materias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189

Índice de capítulos

Bajo el término de enfermedades pulmonares intersticiales difusas (EPID) se agrupan una seriede procesos que afectan, de una manera predominante, a las estructuras alveolointersticialesdel pulmón. Su incidencia y prevalencia son muy variables. En la actualidad existen más de150 causas de EPID, aunque sólo en algo más de la tercera parte de los casos es posible esta-blecer un diagnóstico etiológico. Su abordaje implica, por lo tanto, una aproximación secuen-cial y estructurada.

En los últimos años ha aumentado el interés por las enfermedades intersticiales. La menormorbilidad de las técnicas de estudio, unida a la mayor eficiencia diagnóstica y al desarrollode nuevas estrategias terapéuticas, ha determinado el aumento de la investigación en estecampo.

En este libro se realiza una profunda revisión de las enfermedades intersticiales más frecuentes,actualizándose su contenido. Para ello se ha contado con la colaboración de un amplio grupode expertos que desarrollan su actividad en este campo. Esperamos que su lectura sirva deayuda y estímulo para todos aquellos profesionales implicados en el manejo de los pacien-tes con esta patología.

Finalmente, los directores de esta Monografía quieren agradecer a la Sociedad Madrileña de Neu-mología y Cirugía Torácica (NEUMOMADRID) su designación para coordinar esta obra, hacien-do también extensivo el agradecimiento al laboratorio farmacéutico AstraZeneca por su gene-rosa colaboración, que ha permitido su impresión y distribución.

Julio Ancochea BermúdezJavier de Miguel Díez

7

PRÓLOGO

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RESUMENLas enfermedades pulmonares intersti-

ciales constituyen un grupo muy heterogéneode entidades caracterizadas por afectar a losespacios alveolo-intersticiales y a la vascula-tura pulmonar y presentar en común la clí-nica y exploración, junto a las manifestacio-nes radiológicas y de la función respiratoria.El reciente consenso internacional ATS/ERS(2002) ha permitido establecer una clasifica-ción uniforme en estas enfermedades basa-das en criterios clínicos, radiológicos y ana-tomopatológicos. Todo ello nos ha permitidodisponer de un documento de consenso inter-nacional y de referencia común para todos losprofesionales que nos ocupamos del estudiode estas enfermedades. Ha sido fundamen-talmente entre las neumopatías intersticialesidiopáticas donde quizá se haya obtenido unmayor progreso en el conocimiento de estasenfermedades al diferenciar entre la fibrosispulmonar y el resto de neumopatías intersti-ciales idiopáticas que presentan una evolucióncon menos tendencia a la fibrosis pulmonar.En este primer capítulo sobre generalidadesy clasificación de las enfermedades pulmo-nares intersticiales se ha pretendido que ellector tenga una visión general y de aproxi-mación de los aspectos de mayor interés enestas entidades, como son las manifestacio-nes clínicas, su repercusión en la función res-piratoria y, de una manera somera, en lasmanifestaciones radiológicas y en las técni-cas de diagnóstico broncoscópicas y procedi-mientos quirúrgicos.

Palabras clave: enfermedad pulmonarintersticial, clasificación, generalidades clíni-cas, radiológicas y de la función respiratoria.

INTRODUCCIÓNLas enfermedades pulmonares intersticia-

les difusas (EPID) constituyen un grupo muyheterogéneo de entidades que afectan predo-minantemente a las estructuras alveolo-inters-ticiales, a las vías respiratorias y a la vascula-tura pulmonar y que presentan manifestacionescomunes en la clínica, radiología y función res-piratoria(1).

EPIDEMIOLOGÍAActualmente no disponemos de informa-

ción precisa sobre la prevalencia e inciden-cia de la EPID. Los estudios epidemiológicosrealizados en estas enfermedades son esca-sos y en general difieren en metodología, defi-nición y clasificación de estas enfermedadespor lo que resulta difícil extraer conclusio-nes(2).

Entre las EPID, es la fibrosis pulmonar idio-pática (FPI) la entidad más frecuentementediagnosticada, habiéndose descrito una pre-valencia estimada de 13-20 casos/100.000 h.La tendencia de los últimos años ha permiti-do apreciar un incremento en los datos de inci-dencia y prevalencia de esta entidad que pue-den ser atribuidos a numerosos factores(mejora de las técnicas diagnósticas utilizadas,mayor sensibilidad de los profesionales en eldiagnóstico de esta entidad, el mayor enveje-cimiento poblacional, etc.).

ENFERMEDADES PULMONARESINTERSTICIALES. CONCEPTOSGENERALES Y CLASIFICACIÓN

José Javier Jareño Esteban, Ignacio De Granda Orive, Eva María Arias Arias

En nuestro país se han realizado en los últi-mos años tres estudios epidemiológicos quereflejan las características de estas entidades,en el ámbito nacional y en algunas comuni-dades autónomas (Tabla 1).

El estudio epidemiológico más recientepublicado ha sido realizado en la Comunidadde Madrid (Neumomadrid) entre los años(2005-06) y utilizando como referencia el con-senso ATS/ERS publicado en 2002. Se realizóen una población de 3.400.000 habitantes,revelando una incidencia de EPID de 3casos/100.000 habitantes y año, siendo lasneumopatías intersticiales idiopáticas (NII) lasmás frecuentemente observadas (fibrosis pul-monar idiopática [FPI]-29,5%, seguido de sar-coidosis [15,2%] y EPID asociada a conecti-vopatías [13,3%])(3,4).

El segundo estudio auspiciado por SEPAR(Grupo EPID) se realizó en 2004 y tuvo como

referencia el ámbito nacional; la incidenciaestimada de EPID fue de 7,6 casos/100.000 hy la de FPI, de 1,6/100.000 h(5).

Finalmente, el tercer estudio se realizó enla Comunidad Autónoma de Andalucía (Estu-dio RENIA), cuyos datos de incidencia(7,2/100.000 h) se asemejan a los obtenidosen el estudio nacional SEPAR(6).

En Europa se han realizado estudios epi-demiológicos en el Reino Unido (1980), obser-vándose una incidencia de 3-6 casos/100.000h. Los resultados de un estudio realizado enFinlandia mostraron una prevalencia de 16-18casos/100.000 h. El estudio realizado en el con-dado de Bernalillo (Nuevo Méjico) (EE.UU.)(1990), reveló una tasa de incidencia de11casos/100.000 h para los varones y de 7casos/100.000 h para las mujeres(7,8).

Podemos finalmente concluir que las NIIson las EPID más prevalentes y dentro de éstas

J.J. JAREÑO ESTEBAN ET AL.

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TABLA 1. Epidemiología de la EPID en España

EPID-Neumomadrid Registro SEPAR RENIA Andalucía(2005-06) (2000-01) (1998-2000)

Nº pacientes 105 511 744Incidencia EPID 3/100.000 h 7,6/100.000 h 7,2/100.000 hDesconocidas

Sarcoidosis 16 (15,3%) 76 (15%) 87 (12%)

NII* 46 (43,8%) 215 (42%) 287 (39%)

NOC 8 (7,6%) 53 (10%) 38 (5,1%)

Conectivopatías 4 (3,8%) 51 (19%) 69 (9,3%)

Histiocitosis X 2 (1,9%) 15 (3%) 6 (8%)

Conocidas

NH*** 1 (1,9%) 34 (7%) 38 (5,1%)

Fármacos + 4 (3,8%) 21 (4%)

Radioterapia

Neumoconiosis 7 (6,6%) No registradas 55 (7,4%)

Otras

8 (7,6%) 46 (9%) 95 (12,8%)

*NII: neumopatías intersticiales idiopáticas; **NOC: neumonía organizada criptogenética); ***NH: neu-monitis por hipersensibilidad.

es la FPI la más frecuente con una incidenciaestimada en España de 1,6 casos/100.000 h yaño(4-6,9).

ETIOLOGÍALos factores etiológicos involucrados en la

EPID son muy variados actualmente se cono-cen más de 150 causas diferentes de EPID,pero sólo es posible establecer el diagnósticoetiológico en aproximadamente el 30-40% delos casos.

Existen factores ambientales o exógenos(exposición a sustancias orgánicas, maderas,metales, agentes infecciosos como los virus,fármacos, etc.) que están involucrados en lapatogénesis de la enfermedad, sin olvidar tam-bién factores endógenos como el reflujo gas-troesofágico, la autoinmunidad, etc. Sin embar-go, en la mayoría de estas enfermedadesdesconocemos su etiología como ocurre conlas NII.

CLASIFICACIÓNDurante años la falta de una uniformidad

internacional en la clasificación de las NII hallevado a la existencia de confusión en los cri-

terios diagnósticos y la terminología utiliza-da en la misma. Varios son los factores quehan contribuido a la redefinición de estas enti-dades: 1) la publicación de grandes series depacientes con NII con documentación ana-tomopatológica y de su evolución clínica yrespuesta al tratamiento; 2) la introducciónde la tomografía computarizada de alta reso-lución (TCAR) y de su uso más generalizadoen el estudio de estas enfermedades; 3) ladisponibilidad de una cirugía menos invasi-va en forma de videotoracoscopia que ha per-mitido un aumento de las biopsia pulmona-res en estos pacientes; y 4) el desarrollo denuevas estrategias terapéuticas para el trata-miento de las enfermedades pulmonaresfibróticas.

Previamente y conocidos por todos dispo-níamos en la pasada década de diversas clasi-ficaciones de NII, como la de Liebow y Carring-ton en 1969, posteriormente la de Katzenstein(1997) y la de Müller y Colby (1997); actual-mente estas clasificaciones ya no son utilizadasdesde la publicación del consenso internacio-nal en enfermedades pulmonares intersticialesidiopáticas ATS-ERS (2002) (Tabla 2)(9-12).

ENFERMEDADES PULMONARES INTERSTICIALES. CONCEPTOS GENERALES Y CLASIFICACIÓN

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TABLA 2. Clasificaciones históricas de la NII

Liebow-Carrington (1969) Katzenstein (1997) Müller y Colby (1997)Neumonía intersticial habitual Neumonía intersticial habitual Neumonía intersticial habitual

Neumonía intersticial Neumonía intersticial Neumonía intersticial descamativa descamativa/ enfermedad descamativa

pulmonar intersticialasociada a bronquiolitisrespiratoria

Bronquiolitis obliterante con Bronquiolitis obliterante neumonía intersticial y con neumonía organizativadaño alveolar difuso

Neumonía intersticial aguda Neumonía intersticial aguda

Neumonía intersticial no Neumonía intersticial noespecífica específica

Neumonía intersticial linfoidea

Neumonía intersticial decélulas gigantes

El establecimiento de un Consenso Inter-nacional en estas enfermedades auspiciadopor la European Respiratory Society (ERS) y laAmerican Thoracic Society (ATS) (2002), ha per-mitido definir las manifestaciones clínicas, laanatomía patológica y las características radio-lógicas de los pacientes con NII. Los objetivosprincipales de esta declaración de consensointernacional consisten en estandarizar la cla-sificación de las NII y establecer una termi-nología común de definiciones y de criteriospara el diagnóstico de la NII(3).

Esta nueva clasificación de la NII englobasiete entidades clínicas radiológicas-anato-mopatológicas: la fibrosis pulmonar idiopáti-

ca (FPI), la neumonía intersticial no específi-ca (NINE), la neumonía organizativa cripto-genética (NOC), la neumonía intersticial agu-da (NIA), la neumonía intersticial usual (NIU),la neumonía intersticial descamativa (NID), laneumonía intersticial linfoidea (NIL) y, final-mente, la enfermedad pulmonar intersticialasociada a bronquiolitis respiratoria (EPID-BR)(Tabla 3)(3).

La característica fundamental de esta nue-va clasificación internacional de consenso estáen el abordaje multidisciplinar de la misma,presentando un enfoque clínico, radiológico yanatomopatológico integrado en la nueva cla-sificación, todo ello permite pensar que cons-


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TABLA 3. Clasificación de la EPID

Neumonías intersticiales idiopáticas• Fibrosis pulmonar idiopática (FPI)

• Neumonía intersticial aguda (NIA)

• Neumonía intersticial no específica (NINE)

• Bronquiolitis respiratoria con enfermedad pulmonar intersticial (BR/EPID)

• Neumonía intersticial descamativa (NID)

• Neumonía organizada criptogenética (NOC)

• Neumonía intersticial linfocítica (NIL)

De causa conocida o asociadas a entidades bien definidas• Asociadas a enfermedades del colágeno

• Producidas por polvos inorgánicos (neumoconiosis)

• Producidas por fármacos y radioterapia

• Causadas por polvos orgánicos (alveolitis alérgicas extrínsecas o neumonitis por hipersensibilidad)(AAE-NH)

• Asociadas a enfermedades hereditarias (enfermedad de Hermansky-Pudlak, etc.)

Primarias o asociadas a otros procesos no bien definidos • Sarcoidosis

• Proteinosis alveolar

• Microlitiasis alveolar

• Linfangioleimiomatosis

• Eosinofilias pulmonares

• Histiocitosis X (enfermedad de células de Langerhans)

• Amiloidosis

• Otras entidades

tituye un marco de trabajo para el futuro deestudio de estas entidades.

La clasificación de las enfermedades pul-monares parenquimatosas difusas ATS-ERS(2002) comprende las enfermedades de etio-logía conocida y patologías de origen desco-nocido. Estas últimas engloban las NII, lasenfermedades granulomatosas (p.ej.: sarcoi-dosis) y otras formas de enfermedad pulmo-nar intersticial (EPID), entre las que se inclu-yen: la linfangioleiomiomatosis (LAM), lahistiocitosis de células de Langerhans pulmo-nar-histiocitosis X (HX) y la neumonía eosi-nofílica. La diferenciación más relevante es laque se establece entre la FPI y otras NII, comola no específica (NINE), neumonía intersticialdescamativa (NID), neumonía intersticial agu-da (NIA), la neumonía organizada criptogené-tica (NOC), la neumonía intersticial linfocítica

(NIL) y la bronquiolitis respiratoria asociadaa enfermedad pulmonar intersticial difusa (BR-EPID)(3) (Figs. 1 y 2).

CLÍNICAEntre las manifestaciones clínicas que pre-

sentan los pacientes con EPID, es la disneala más frecuente, habitualmente acompañadade tos y acentuada con el ejercicio. Conociendola duración de la sintomatología esto nos pue-de dar una idea de la cronicidad de la enfer-medad. En la anamnesis siempre es necesa-rio preguntar por la existencia de una infecciónaguda actual, factores de riesgo para infeccio-nes oportunistas y de tuberculosis, etc. Tam-bién es necesario interrogar al paciente porsus antecedentes laborales próximos y leja-nos, como profesiones con posible exposiciónal amianto (trabajos en astilleros, ferrovial, etc.),


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FIGURA 1. Las EPID comprenden enfermedades de etiologías conocidas (vasculares del colágeno, de ori-gen ambiental o farmacológico) y de etiología desconocida. Estas últimas engloban las NII, las enferme-dades pulmonares granulomatosas y otras formas de EPID (linfangioleiomiomatosis) (LAM), la histiocito-sis de células de Langerhans pulmonares/histiocitosis X y la neumonía eosinofilica. Entre las NII la diferenciaciónmás importante debe realizarse entre la FPI y otras NII (NID, NIA, NINE, NOC, NIL y EPID-BR)(3).

EPPD de etiología conocida(p.ej.: fármacos) o asociación(p.ej.: enfermedad vascular

del colágeno)

EPPD granulomatosa(p.ej.: sarcoidosis)

Otras formas de EPPD(p.ej.: LAM, HX, etc.)

Enfermedad pulmonar parenquimatosa difusa

Fibrosis pulmonaridiopática

Neumonías intersticialesidiopáticas

NII distinta a la fibrosispulmonar idiopática

Neumonía intersticial descamativa Enfermedad pulmonar intersticialasociada con bronquiolitis respiratoria

Neumonía intersticial aguda Neumonía organizativa criptogénica

Neumonía intersticial no específica (provisional) Neumonía intersticial linfoidea

detalles del servicio militar, ingesta de fárma-cos de forma continuada (amiodarona, nitro-furantoínas, etc.) y sustancias tóxicas (cocaí-na, crack, heroína, etc.) y constatar la presenciade enfermedades sistémicas (artritis reuma-toide, esclerodermia, etc.).

En muchas ocasiones el interrogatorio irádirigido ante un posible agente sospechoso,como puede ocurrir ante una neumonitis porhipersensibilidad (antígenos aviares, hongosen humidificadores, etc.) o, por el contrario,posible inhalación de agentes inorgánicos (neu-moconiosis).

Siempre es aconsejable preguntar por laexistencia de radiografías previas, que pueden

aportar información del origen, duración y cro-nicidad de la enfermedad(13-18).

EXPLORACIÓN FÍSICALos pacientes suelen manifestar disnea y

taquipnea con el esfuerzo, al igual que signosde cianosis o de cor pulmonale en las fasesavanzadas de la enfermedad. Las acropaquiaspueden estar presentes hasta en un 50% delos pacientes con FPI, pero son raras en lospacientes con sarcoidosis, NH, etc. Los ester-tores crepitantes secos predominan en lasbases pulmonares y son frecuentes en pacien-tes con FPI y asbestosis, pero infrecuentesen pacientes con sarcoidosis y NH.


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FIGURA 2. El proceso diagnóstico de las EPID se inicia con una evaluación clínica que engloba la historiaclínica y exploración física, una radiografía de tórax y estudio funcional respiratorio. Con la informaciónobtenida los pacientes pueden dividirse en dos grandes grupos: casos que no constituyen una NII de losque sí constituyen NII. En estos últimos el estudio debe completarse con una TCAR, que permite clasificara los pacientes en cuatro categorías: 1) pacientes con sospecha de FPI; 2) los que presentan manifestacio-nes en el TCAR atípicas; 3) los que presentan un TCAR con características diagnósticas (HX); y 4 ) los quepresentan otras formas de EPID. Posteriormente será necesario la realización de pruebas invasivas comouna exploración broncoscópica con LBA y BTB. Si estos hallazgos no son concluyentes para el diagnósti-co, puede requerirse una biopsia pulmonar quirúrgica.

No NII(enfermedad vascular del colágeno asociada,

ambiental, de origen farmacológico, etc.)

NII posible

TC para diagnósticode certeza de FPI con

manifestaciones clínicasconsistentes

Características de TCo clínicas atípicas

de FPI

Característicasdiagnósticas de otraEPPD (p.ej.: HCLP)

Sospecha deotra EPPD

TCAR

¿BTB o LBA? Si no es diagnóstico

NIH NINE BR NID DAD NO NIL No NII confirmada

Biopsia pulmonarquirúrgica

BTB, LBA uotras pruebasdiagnósticaspertinentes

Historia clínica, exploración física, radiografía de tórax, pruebas de función pulmonar

EXPLORACIÓN FUNCIONALRESPIRATORIA

Las alteraciones fisiopatológicas de las EPIDse caracterizan por presentar un patrón comúnen cuanto a la repercusión funcional pulmo-nar; su estudio y determinación tienen unagran utilidad en la clínica, como apoyo en eldiagnóstico, estableciendo la severidad de laenfermedad y su pronóstico, a la vez que nospermiten monitorizar el curso evolutivo de laenfermedad(19,20).

Las EPID originan alteraciones: a) en lamecánica ventilatoria con disminución de ladistensibilidad pulmonar y de los volúmenespulmonares estáticos; b) disminución de ladifusión pulmonar; c) desequilibrios en la rela-ción Ventilación/Perfusión (V/Q), junto a la exis-tencia de shunt derecha-izquierda; d) dismi-nución del tiempo de tránsito de la sangre quecircula por el lecho capilar pulmonar; y e) alte-raciones en el intercambio gaseoso con pre-sencia de hipoxemia e incremento del gra-diente alveolo-arterial de oxígeno-P(A-a)02

(1,20).Las EPID presentan una alteración fisioló-

gica común, con presencia de defectos venti-latorios restrictivos acompañados de reducciónde los volúmenes y capacidades pulmonaresy conservación de los flujos aéreos. La disten-sibilidad pulmonar está disminuida, apre-ciándose una mayor presión de retracción elás-tica para un determinado volumen, junto a unincremento de la tensión superficial debido alas alteraciones del surfactante pulmonar(1,21).Los volúmenes pulmonares estáticos deter-minados mediante pletismografía muestranuna disminución de la capacidad pulmonartotal (TLC), de la capacidad vital (CV), de lacapacidad residual pulmonar (CRF) y del volu-men residual (VR). Proporcionalmente la dis-minución de la CV en las EPID es mayor queel de la TLC, esto es debido a que la CRF y elVR están comparativamente menos reducidos.Asimismo, la relación VR/TLC está muy incre-mentada.

La pequeña vía aérea suele estar preser-vada en las EPID, pudiendo afectarse en el cur-so de algunas enfermedades como la sarcoi-

dosis, neumonitis por hipersensibilidad, fibro-sis pulmonar, etc.

La difusión pulmonar (DLCO) es una de lasalteraciones más apreciables en estas enfer-medades a consecuencia de la pérdida dellecho capilar pulmonar, del incremento del gro-sor de la barrera alveolo-capilar y reduccióndel volumen de sangre del capilar pulmonar.La DLCO está muy disminuida y, en mayor medi-da, que el volumen alveolar y, por consiguien-te, la transferencia del monóxido de carbono(KC0= DLCO/Va) también esta disminuida peroen menor cuantía. La DLCO determinada enla EPID es la medida más sensible para el diag-nóstico de estas enfermedades, ya que se hademostrado que es el mejor predictor de la des-aturación arterial de oxígeno(1,21).

En las pruebas de esfuerzo, los pacientescon EPID muestran una tolerancia reducida alejercicio a consecuencia de los múltiples fac-tores anteriormente mencionados. La sumade todas estas alteraciones ocasiona un empe-oramiento de la mecánica ventilatoria y unadisminución de la eficacia del intercambiogaseoso, que impide que se alcance la venti-lación requerida por el incremento metabóli-co que exige la realización del ejercicio(1,21-25).Por exceder las dimensiones de este capítuloexponemos resumidamente en la siguientetabla las principales alteraciones en el patrónde respuesta al ejercicio que puede ser obser-vado en las EPID(1,25) (Tabla 4).

Utilidad del estudio funcional respiratorioen el diagnóstico

Dependiendo del estado evolutivo de laenfermedad, las alteraciones funcionales res-piratorias pueden presentar diferentes altera-ciones. Es frecuente observar en estos pacien-tes una disociación entre las manifestacionesclínicas, radiológicas y funcionales, siendo fre-cuente la observación de casos con alteracio-nes radiológicas muy abigarradas que luegose acompañan de escasa repercusión funcio-nal. Por el contrario, en un 10% de los casos,las alteraciones funcionales respiratorias pue-den preceder a las manifestaciones radioló-


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gicas de los pacientes con EPID. Esta dispari-dad que apreciamos en la clínica obliga a lanecesidad de interpretar en conjunto las mani-festaciones clínicas, junto a las alteracionesfuncionales-radiológicas y anatomopatológi-cas para poder establecer el grado de severi-dad de los pacientes con EPID(1,21-23).

Las manifestaciones funcionales de la EPIDse caracterizan por presentar una disminuciónen los volúmenes pulmonares (CVF, VEF1), conuna relación VEF1/CVF conservada. Una mayoralteración con disminución de la misma esposible apreciarla en la difusión pulmonar(DLCO). En la gasometría arterial es apreciableuna hipoxemia, con marcado incremento delgradiente alveolo-arterial de oxígeno duranteel ejercicio (Fig. 4).

En los casos iniciales o leves de EPID y enpacientes fumadores, los volúmenes pulmo-nares suelen estar preservados, pudiendoobservarse también una alteración ventilato-ria mixta. En estos casos las pruebas de esfuer-zo pueden ser de utilidad al revelar una hipo-xemia acentuada con el ejercicio y reducciónde la DLCO

(24).En la gasometría arterial es frecuente apre-

ciar una hipoxemia leve, siendo en las fasesmás avanzadas de la enfermedad cuando seaprecia hipoxemia severa y es rara la presen-cia de hipercapnia(23).

Las pruebas de esfuerzo comprenden des-de la realización de test mediante ciclo-ergo-metría, hasta pruebas más sencillas como eltest de marcha de 6 y 10 minutos. En gene-ral la cicloergometría tiene una gran utilidadcomo prueba de investigación, siendo los testsde marcha los más utilizados en la práctica clí-nica, permitiéndonos valorar el grado de limi-tación funcional al esfuerzo, la distancia reco-rrida, la necesidad de uso de oxígeno con elesfuerzo y permitir la monitorización en el cur-so evolutivo de la enfermedad(22).

Utilidad en la evaluación de la gravedad Entre los diferentes parámetros de fun-

ción pulmonar utilizados, es la difusión pul-monar (DLCO) la que mejor se correlacionacon la extensión de la alteración pulmonarestudiada en la TCAR. Cuando la DLCO esmenor del 70%, existe una mayor probabili-dad de desaturación durante el ejercicio. Siésta aparece disminuida más del 50%, exis-te un mayor riesgo de desarrollar hipertensiónpulmonar y de hipoxemia con el ejercicio. Eldesarrollo de cor pulmonale es apreciable conDLCO < 30%. La desaturación con el ejerci-cio se correlaciona con la DLCO en reposo enpacientes con EPID. Sin embargo resulta difí-cil predecir la desaturación con el ejercicio porlos valores previos de la DLCO

(1,22,25).


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TABLA 4. Patrón de respuesta al ajercicio en la EPID

Prueba Resultado Consumo de oxígeno máximo (VO2 máx.) Reducido

Reserva cardiaca Normal o incrementado

Reserva respiratoria Reducido

Frecuencia respiratoria Aumentada

Volumen tidal/capacidad vital Normal

Espacio muerto/volumen tidal Normal

Ventilación minuto/producción de CO2 Aumentada

PaO2 y SatO2 de oxihemoglobina Reducidas

Gradiente alveolo arterial de O2 Aumentado

Modificado de (1,25)

En pacientes con FPI, han sido desarrolla-das por algunos autores escalas pronósticasque incorporan parámetros como: la edad,hallazgos clínicos, radiológicos y fisiológicos(escala CRP); constituyen un método objeti-vo para monitorizar el curso de la enfermedad,habiéndose demostrado que éstas presentanuna buena correlación con la extensión de lafibrosis(23,25,26).

Utilidad en el pronósticoLos parámetros de función pulmonar tie-

nen un valor limitado en cuanto a su predic-ción pronóstica de la enfermedad y de su res-puesta al tratamiento. Los parámetros másutilizados han sido la CVF y la DLCO; cuandoéstas están muy alteradas se asocian a una ele-vada mortalidad en los pacientes. No existe unconsenso en determinar el valor umbral de laCVF que permita establecer una mayor mor-

talidad. Para la mayor parte de los autores unaCVF < 60% del predicho, acompañada de unareducción de la misma de más de un 10% enun año, son valores asociados con una mayormortalidad.

De igual manera, las alteraciones en la DLCO

se han asociado con una peor supervivencia, sinestar perfectamente definido el punto de corteque delimita una mayor mortalidad, aunque exis-te una mayor unanimidad en que una dismi-nución de la DLCO superior a un 20% en un año,incrementa la mortalidad en los pacientes(25).

Autores como Xaubet y cols. comprobaronque la extensión radiológica estudiada median-te TCAR se correlacionaba con los cambiosobservados en la CVF y DLCO

(27).Otros parámetros, como la determinación

de la TLC y la relación del VEF1/CVF, han sidoestudiados como predictivos del pronósticoy de la supervivencia(22).


17

FIGURA 3. Espirometría y curva flujo-volumen en paciente con fibrosis pulmonar y alteración ventilatoriarestrictiva.

10

5

0

5

10

1

2 4 6 8 10

Volumen

Utilidad en la monitorización de larespuesta al tratamiento

Los parámetros funcionales más utilizadosen la evaluación de la severidad y en el segui-miento de los pacientes con EPID son la CVF,DLCO, el gradiente alveolo-arterial de oxígeno yúltimamente existen cada vez más recomen-daciones para utilizar el test de marcha de 6minutos. Las pruebas de función pulmonar tie-nen un valor inestimable en la monitorizaciónde la enfermedad y para conocer y estimar larespuesta al tratamiento, pero su correlacióncon los cambios histológicos son limitados(1,25).

Las recomendaciones de la ATS establecenla utilidad en determinar los volúmenes pul-monares, la DLCO, gasometría arterial en repo-so y pruebas de esfuerzo con medición delintercambio de gases. La mejoría clínica vie-ne definida por un aumento mayor o igual del10% en la TLC y CV, y del 15% de la DLCO y demás de 4 mm de incremento en la SatO2 o laPaO2 en la prueba de esfuerzo(3).

Las escalas que incluyen la utilización deparámetros clínicos, funcionales y radiológi-cos presentan una mejor exactitud en la eva-luación y respuesta al tratamiento. Aun nohabiéndose establecido un consenso en laperiodicidad del control y evaluación de lospacientes, algunos autores aconsejan realizarlos seguimientos cada 3-4 meses o inclusomenos si los cambios clínicos en los pacien-tes así lo aconsejan(1,26).

RADIOLOGÍAEl estudio mediante tomografía axial com-

putarizada de alta resolución (TCAR) y en losúltimos años con el TC helicoidal y multicorteha sido uno de las grandes aportaciones radio-lógicas en el diagnóstico de estas enferme-dades. La sospecha clínica y la radiológica deestas entidades puede ser confirmada en laTCAR, siendo aconsejable que su interpreta-ción se realice por radiólogos especializadosen esta patología y en colaboración con neu-mólogos clínicos(3).

Un aspecto de gran interés en la interpre-tación inicial de los estudios con TCAR es la

necesidad de establecer una diferenciaciónentre la presencia de una entidad con unpatrón típico fibrosante (FPI-NIU) o no fibro-sante. En más del 50% de los casos con sos-pecha de FPI, la presencia de una clínica típi-ca y de un TCAR identificado por expertosradiólogos puede ser suficiente para estable-cer un diagnóstico de FPI, sobre todo en casosen los que exista una contraindicación para larealización de una biopsia pulmonar quirúrgi-ca(3).

La TCAR puede ser de gran ayuda en eldiagnóstico de EPID (NII, sarcoidosis, HX, pro-teinosis alveolar, linfangioleimiomatosis, etc.).Sugiriendo según los patrones radiológicosobtenidos posibles entidades diagnósticas. Asi-mismo su contribución es fundamental paradeterminar la localización de los territorios pul-monares más afectados en caso de precisarseuna biopsia pulmonar quirúrgica.

Las manifestaciones típicas de la FPI en elTCAR están basadas en hallazgos de afecta-ción predominantemente bilateral, basal y delocalización subpleural, con afectación inters-ticial y lesiones quísticas y bronquiectasias detracción. Las anormalidades disminuyen des-de las bases hasta los vértices pulmonares. Lapresencia de un patrón de consolidación,nódulos, etc., son infrecuentes en la FPI-NIU.Cuando los estudios revelan estos hallazgosel diagnóstico de FPI-NIU se aproxima correc-tamente al 90% de los casos. Por el contrario,si los hallazgos en el TCAR son atípicos, comoocurre en presencia (afectación predominan-te en los lóbulos superiores, distribución peri-broncovascular, patrón en vidrio deslustrado,micronodular, etc.), junto a manifestacionesclínicas atípicas, afectación en persona joven,historia clínica no concluyente y manifesta-ciones de linfocitosis en el LBA, es en estoscasos donde es necesario recurrir a la biopsiapulmonar(28-40) (Figs. 4 y 5).

FIBROBRONCOSCOPIALa fibrobroncoscopia (FB) ha sido amplia-

mente utilizada en el estudio diagnóstico delas EPID. A través de las diferentes técnicas


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que se pueden realizar como el lavado bron-coalveolar (LBA), la biopsia bronquial (BB) y labiopsia transbronquial (BTB), etc., es posibleobtener el diagnóstico en no pocas EPID. Enel reciente estudio epidemiológico de EPID -MADRID, las técnicas de FB como el LBA y laBTB se realizaron en un (65-70%) de todos lospacientes(4).

Seguidamente exponemos, de forma resu-mida, los aspectos de mayor interés aplicadosal estudio de estas enfermedades.

Lavado broncoalveolarEl LBA ha sido ampliamente utilizado en

el estudio de las EPID. El estudio de la celula-ridad obtenida permite un mejor conocimientode la afectación existente en el espacio alveo-lointersticial, siendo la información obtenidade un valor generalmente orientativo en el diag-nóstico, mientras que en otras ocasiones éstepresenta valor diagnóstico (Tabla 5). En lasEPID la celularidad del LBA se caracteriza porun incremento en el número total de células yalteraciones en la distribución del porcentajede una o de varias de las células observadas.Clásicamente, se diferencian distintos tipos dealveolitis, según el tipo de células observadasy cuyo porcentaje esté alterado de forma pre-dominante. Estas distintas alveolitis se corres-ponden con diferentes neumopatías; así, laalveolitis neutrofílica suele encontrarse en la

fibrosis pulmonar idiopática o secundaria; laalveolitis linfocítica se encuentra en las enfer-medades granulomatosas y la alveolitis eosi-nofílica en las eosinofilias pulmonares. El estu-dio de la celularidad de las EPID mediante LBA,debe acompañarse de la determinación de cito-quinas y de subpoblaciones linfocitarias, al pro-porcionar una mayor información para el diag-nóstico. En personas sanas el cocientelinfocitario (linfocitos T) CD4/CD8 en el LBA essimilar al de sangre periférica (1,6-1,8). En lasiguiente (Tabla 6) exponemos las principa-les alteraciones registradas en el LBA de lasEPID, así como los principales hallazgos obser-vados en las subpoblaciones linfocitarias delLBA en estas enfermedades(1,13,44-49).

Biopsia bronquial (BB)La BB tiene escasa rentabilidad diagnósti-

ca en pacientes con EPID, excepto en algunospacientes con enfermedades granulomato-sas y afectación endobronquial (inflamación,nodularidad, hipervascularización, etc.); enestos casos algunos autores han comunicadobuenos resultados mediante la realización deBB y lavado broncoalveolar, con rendimientospositivos superiores al 50%(50).

Biopsia transbronquial (BTB)Desde la introducción de la BTB por

Howard Andersen en 1963 y posteriormente


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FIGURA 4. TCAR en paciente con fibrosis pulmo-nar idiopática en fase avanzada (pulmón en panal)con lesiones de predominio subpleural.

FIGURA 5. Afectación pulmonar intersticial difu-sa bilateral con un patrón en vidrio deslustrado ydistribución en mosaico, en paciente con neumo-nitis por hipersensibilidad.

desarrollada por Levin en 1974 y Zavala en1975, esta técnica es de gran utilidad en eldiagnóstico de algunas EPID(51-56).

En las enfermedades granulomatosas comola sarcoidosis, beriliosis, etc., es donde estatécnica proporciona una gran rentabilidad diag-


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TABLA 5. Valor diagnóstico del LBA en la EPID

Enfermedades en las que el LBA posee un valor diagnóstico

Proteinosis alveolar

Material proteináceo PAS (+) y alcien blue (-)

Cuerpos lamelares en microscopia electrónica (ME)

Granulomatosis de células de Langerhans

Células CD 1 (+) > 5%

Gránulos de Birbeck en ME

Eosinofilias pulmonares

Eosinofilia

Enfermedades en las que el LBA posee un valor orientativo para el diagnósticoSarcoidosis

Linfocitos

Cociente linfocitario T (CD4/CD8 > 3,5)

Neumonitis por hipersensibilidad (NH)

Linfocitosis y mastocitosis

Inversión del cociente linfocitario T (CD4/CD8)

Linfocitos con fenotipo CD3(+), CD8(+), CD56(+),CD57(+), CD16(-)

Fibrosis pulmonar idiopática

Neutrofilia con o sin eosinofilia

Asbestosis

Neutrofilia con o sin eosinofilia

Cuerpos de asbesto

Neumonitis inducida por fármacos

Fórmula variable

Inversión del cociente linfocitario T (CD4/CD8)

Neumonía intersticial descamativa, bronquiolitis respiratoria/enfermedad intersticial

Macrófagos hiperpigmentados

Neumonía intersticial aguda

Neutrofilia, neumocitos tipo II atípicos

Fragmentos de membranas hialinas

(1) Modificada de Ruiz MA, Xaubet A, Ancochea J.

nóstica. Su rendimiento se aproxima al 90%si se observan infiltrados pulmonares en laradiografía de tórax o TC y si se toman de 4-6biopsias transbronquiales. Diversas publica-ciones sugieren que el rendimiento con estatécnica se aproxima al 50% en pacientes conradiografía de tórax en fase 1, y disminuye enausencia de afectación del parénquima pul-monar(57).

En las NII, la BTB puede ser de utilidad diag-nóstica en entidades como la NOC, NH, enfer-medad de células de Langerhans (HX), neu-monía eosinófila y proteinosis alveolar(2,15,49,58,59).

El reciente Consenso Internacional esta-blece entre los criterios diagnósticos de FPI, laobtención junto a otros parámetros de una BTBy LBA que permita la exclusión de otras enti-dades con diagnóstico alternativo; sus resul-tados pueden tener utilidad diagnóstica juntoa otros parámetros (clínico, funcionales y radio-lógicos), en ausencia de una biopsia pulmonarabierta(2).

BIOPSIA PULMONAR QUIRÚRGICA El reciente documento de consenso inter-

nacional (ATS-ERS) (2002) en enfermedadespulmonares intersticiales idiopáticas esta-blece como una de las principales recomen-daciones la necesidad de disponer de unpatrón histopatológico de diagnóstico quepermita identificar la FPI del resto de enti-dades (NIA, NOC, NID, EPID-BR, NID y NINE).Para la obtención del diagnóstico definitivose recomienda la realización de una biopsia

pulmonar quirúrgica en la mayoría de lospacientes, en especial en aquellos en los quese sospecha FPI y en los que se evidenciancaracterísticas clínicas, fisiológicas o radio-lógicas que no son características de FPI yque carecen de contraindicaciones para lacirugía. El principal objetivo es distinguir laNIU de otros subgrupos de NII que se carac-terizan por presentar una mejor respuesta altratamiento(2).

Como todos ya conocemos, la biopsia pul-monar quirúrgica puede realizarse a través deuna minitoracotomía pulmonar o a través deuna videotoracoscopia, técnica esta última pre-ferida en los últimos años en el diagnóstico delas EPID, por ser menos invasiva y molestapara el paciente, con menor morbimortalidady coste y proporcionar al paciente más pron-ta recuperación. Existen numerosas publica-ciones comparando ambas técnicas en el diag-nóstico de las NII y otras enfermedadespulmonares intersticiales(60-65).

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TABLA 6. Estudio de las subpoblaciones linfocitarias en la valoración del lavadobroncoalveolar con linfocitosis

CD4/CD8 aumentado CD4/CD8 disminuidoSarcoidosis Neumonitis por hipersensibilidad

Beriliosis Neumonitis por fármacos

Asbestosis NOC

Artritis reumatoide Silicosis

Otras enf. granulomatosas Linfangitis carcinomatosa

Infección por VIH

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25

RESUMEN

El abordaje diagnóstico de un paciente conuna enfermedad pulmonar intersticial difusarepresenta un reto considerable para el médi-co. El contexto clínico en el que se desarrollala enfermedad es, con frecuencia, inespecífi-co, pero resulta crucial a la hora de diseñar yordenar el uso de los diferentes procedimien-tos diagnósticos. La tomografía computariza-da de alta resolución (TACAR) ha supuesto unavance muy importante en el estudio de lasEPID y es especialmente útil en el diagnósti-co de la fibrosis pulmonar idiopática. En laactualidad, la TACAR es un procedimientoestándar en la evaluación inicial de casi todoslos pacientes con procesos pulmonares inters-ticiales. En los casos en los que una valoraciónclínico-radiológica y las técnicas broncológi-cas no proporcionan un diagnóstico específi-co, hay que considerar la necesidad de llevara cabo una biopsia pulmonar quirúrgica, unatécnica no exenta de morbi-mortalidad ni deproblemas en la interpretación histológica delas muestras. El enfoque estructurado y mul-tidisciplinario (clínico, radiológico y anatomo-patológico) se considera, hoy en día, la mejorestrategia para garantizar el diagnóstico y tra-tamiento adecuados de estos pacientes.

INTRODUCCIÓNLas enfermedades pulmonares intersticiales

difusas (EPID) constituyen un grupo heterogé-neo de procesos caracterizados por la infiltra-ción celular y no celular de las estructuras alve-olointersticiales pulmonares. Estas enfermedades

tienen en común rasgos fisiopatológicos, clíni-cos y radiológicos y pueden ser agudas, sub-agudas o crónicas. Cuando no se resuelven, bienespontáneamente o tras el oportuno tratamiento,suelen conducir a una fibrosis pulmonar, quedestruye las unidades alveolocapilares y alteragravemente el intercambio gaseoso.

El paciente con una EPID suele plantear unproblema diagnóstico de gran envergadura. Paraintertar resolverlo, el clínico debe tener en cuen-ta varias consideraciones previas: 1) en las EPID,muchos agentes etiológicos producen similareso idénticas reacciones pulmonares. Es decir,enfermos con procesos de origen diverso pue-den presentar un cuadro clínico muy parecido.Típicamente éste consiste en disnea de esfuer-zo, un patrón alveolar y/o intersticial difuso enla radiografía de tórax y una alteración ventila-toria restrictiva en la exploración funcional res-piratoria; 2) en la evaluación de un paciente conEPID, el clínico se enfrenta con un heterogéneogrupo de enfermedades que incluye, al menos,150 entidades diferenciadas y la lista continúacreciendo. Debido a la extensión del diagnósti-co diferencial, es muy útil ordenar las distintasEPID de una manera sencilla y fácil de recordar.Nosotros proponemos una clasificación en 5 gru-pos (Tabla 1); y 3) algunos procesos infecciosos,neoplásicos o incluso hereditarios y el edemapulmonar cardiogénico o no cardiogénico, queen principio no se encuadran dentro de las enfer-medades intersticiales pulmonares, pueden serclínicamente indistinguibles de estas últimasy, por tanto, deben tenerse en cuenta en el diag-nóstico diferencial (Tabla 2).

ENFERMEDADES PULMONARESINTERSTICIALES. ABORDAJEDIAGNÓSTICO

José Manuel Fernández Sánchez-Alarcos, María Asunción Nieto Barbero,Ana Bustos García de Castro

J.M. FERNÁNDEZ SÁNCHEZ-ALARCOS ET AL.

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HISTORIA CLÍNICA

Duración de la enfermedadAnte una EPID, la investigación clínica ini-

cial debe establecer el comienzo, la duración yla rapidez de progresión de los síntomas(1). Lo

más útil es preguntar por la duración del sín-toma más común, que es la disnea, o revisarlas radiografías de tórax anteriores disponibles.Una presentación aguda (días a pocas semanas)reduce considerablemente el diagnóstico dife-rencial (Tabla 3). Un cuadro clínico-radiológicoque evoluciona en brotes o de manera episó-dica es más habitual en la neumonía eosinófi-la, las vasculitis, la alveolitis alérgica extrínsecay la neumonía organizada criptogenética. Porúltimo, las alveolitis fibrosantes más comunes,como la fibrosis pulmonar idiopática (FPI), lasneumoconiosis, la sarcoidosis o las asociadas aenfermedades del colágeno, suelen ser proce-sos crónicos, que evolucionan en meses o años.

AnamnesisEn las EPID el síntoma de presentación

más común es la disnea lentamente progresi-va, con o sin tos, que habitualmente es seca,pero que puede volverse productiva en la enfer-medad avanzada. Una historia clínica correc-

TABLA 1. Clasificación de la enfermedadpulmonar intersticial difusa

Asociada con enfermedades reumatológicasy vasculitis• Esclerosis sistémica• Artritis reumatoide• Lupus eritematoso sistémico• Granulomatosis de Wegener• Granulomatosis de Churg-Strauss

• Síndromes de hemorragia alveolar difusa

Causada por agentes ambientales,ocupacionales o fármacos• Alveolitis alérgica extrínseca• Silicosis• Asbestosis• Siderosis• Fármacos y quimioterapia

• Radiación

Enfermedades granulomatosas• Sarcoidosis

• Alveolitis alérgica extrínseca

Neumonía intersticial idiopática• Fibrosis pulmonar idiopática• Neumonía intersticial no específica• Neumonía intersticial descamativa• Bronquiolitis respiratoria asociada con

enfermedad pulmonar intersticial • Neumonía intersticial aguda• Neumonía organizada criptogenética

• Neumonía intersticial linfocítica

Otras enfermedades pulmonares difusas• Proteinosis alveolar• Eosinofilias pulmonares• Linfangioleiomiomatosis

• Granulomatosis de células de Langerhans

TABLA 2. Diagnóstico diferencial de laenfermedad pulmonar intersticial difusa

• Edema pulmonar• Bronquiectasias• Neumonía bilateral• Tuberculosis miliar• Linfangitis carcinomatosa• Carcinoma bronquioalveolar• Linfoma

TABLA 3. Enfermedad pulmonar intersti-cial difusa (EPID) de presentación aguda

• Neumonía intersticial aguda• Alveolitis alérgica extrínseca• Neumonía organizada criptogenética• Síndromes de hemorragia alveolar difusa• Neumonía eosinófila aguda• EPID producida por drogas• Edema pulmonar• Proceso infeccioso

ta puede orientar e, incluso, resolver el pro-blema diagnóstico en una parte sustancial delas EPID(2,3). El primer paso es una anamnesiscuidadosa, que debe incluir datos sobre lossiguientes apartados:

Edad, sexo y hábito tabáquicoAlgunas EPID son más frecuentes entre los

20-40 años de edad, como es el caso en la sar-coidosis, la granulomatosis de células de Lan-gerhans (GCL), la bronquiolitis respiratoria aso-ciada con enfermedad pulmonar intersticial(bronquiolitis respiratoria/EPID) y la linfan-gioleiomiomatosis (LAM). Por el contrario, lamayoría de los pacientes con una FPI tienenmás de 55 años. La LAM ocurre exclusivamenteen mujeres en edad fértil. La GCL, la neumo-nía intersticial descamativa, la bronquiolitisrespiratoria/EPID y la proteinosis alveolar afec-tan con más frecuencia a los fumadores.

Antecedentes familiaresLa historia familiar proporciona informa-

ción muy útil(4). Un 5% de los pacientes conFPI tienen algún otro miembro de la familiaafecto (FPI familiar). La microlitiasis alveolar, lafibrosis quística, la esclerosis tuberosa, la neu-rofibromatosis y el síndrome de Hermansky-Pudlak son otros ejemplos de infiltración pul-monar difusa con historia hereditaria.

Historia ocupacional y laboralLa búsqueda exhaustiva de una exposición

ambiental a determinados agentes etiológicoses imprescindible y en algunos casos propor-ciona el diagnóstico(5,6). Así sucede en las neu-mopatías intersticiales por inhalación de pol-vos inorgánicos (neumoconiosis) u orgánicos(alveolitis alérgicas extrínsecas). También debepreguntarse al enfermo acerca de la utilizaciónde fármacos (amiodarona, nitrofurantoína,citostáticos) o de tratamientos que sean poten-cialmente tóxicos para el pulmón (radiotera-pia). La historia laboral debe ser muy completa,porque algunas enfermedades ocupacionalesaparecen mucho tiempo después de la expo-sición. El diagnóstico de la EPID de etiología

ambiental y profesional habitualmente se logracon una detallada historia clínica. En ocasio-nes es necesario una prueba de evitación o deprovocación con el agente causal pero rara-mente es necesaria una biopsia pulmonar.

Síntomas respiratoriosCon antecedentes de asma bronquial debe-

mos pensar en el síndrome de Churg Strauss,en la eosinofilia pulmonar y en la aspergilosisbroncopulmonar alérgica. La presencia de dis-nea sibilante también se puede encontrar enlas EPID con afectación de la vía aérea, comoes el caso en la granulomatosis de células deLangerhans, la sarcoidosis y la linfangioleio-miomatosis. La hemoptisis es un síntoma carac-terístico de los síndromes de hemorragia alve-olar difusa y nos obliga al diagnóstico diferencialcon una insuficiencia cardiaca, el cáncer y latuberculosis. El antecedente de un neumotó-rax sugiere quistes pulmonares periféricos, loque ocurre principalmente en la GCL y la LAM.La presencia de una pleuritis o un derrame pleu-ral puede ocurrir en las enfermedades del colá-geno y en exposiciones a drogas o asbesto, perocasi nunca se ve en la FPI. Si se trata de un qui-lotórax, la LAM, la esclerosis tuberosa y el lin-foma son los diagnósticos más probables.

Síntomas extrapulmonaresCuando la EPID es componente de una

enfermedad sistémica, una anamnesis por apa-ratos puede resolver el problema diagnóstico.Antecedentes de aspiración o disfagia, artritis,sinusitis, afectación dérmica u ocular puedenaportar datos importantes y dirigir los tests delaboratorio apropiados. Por ejemplo, un títuloelevado de factor reumatoide, anticuerpos anti-citoplasma del neutrófilo (C-ANCA), anticuer-pos anti-Jo-I o anticuerpos antimembrana basalglomerular pueden evitar, en una situación clí-nica apropiada, la necesidad de pruebas diag-nósticas invasivas.

Exploración físicaLos datos del examen físico suelen ser poco

expresivos en el tracto respiratorio. Los ester-

ENFERMEDADES PULMONARES INTERSTICIALES. ABORDAJE DIAGNÓSTICO

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tores crepitantes, descritos como tipo “velcro”,al final de la inspiración y de predominio biba-sal son característicos de la mayoría de lospacientes con una FPI. Con menos frecuenciase detectan en otras EPID y son un hallazgoraro en las enfermedades pulmonares granu-lomatosas (sarcoidosis). La auscultación de sibi-lancias nos orienta hacia las EPID (ya comen-tadas anteriormente) que cursan con asma ycon afectación de la vía aérea. Las acropaquiasson habituales en los pacientes con una FPI,pero también se aprecian en otros tipos deEPID como la asbestosis, la neumonía inters-ticial no específica y la neumonía intersticialdescamativa. Son poco frecuentes en la sar-coidosis, en las enfermedades reumatológicas,en la neumonía organizada criptogenética yen la neumonía intersticial linfocítica.

El examen de signos extrapulmonaresresulta más útil para el diagnóstico al identi-ficar enfermedad ocular (sarcoidosis, vasculi-tis), cutánea (sarcoidosis, proceso reumatoló-gico, vasculitis), afectación musculoesquelética(proceso reumatológico), síndrome de Raynaud(esclerosis sistémica), xerostomía y querato-conjuntivitis seca (síndrome de Sjögren), agran-damiento de la parótida (sarcoidosis, síndro-me de Sjögren) y una variedad de neuropatíascentrales y periféricas (sarcoidosis y mono-neuritis múltiple en la vasculitis).

EXPLORACIÓN FUNCIONAL RESPIRATORIALas pruebas de función pulmonar son una

herramienta básica para confirmar la presen-cia de una EPID, valorar su gravedad y moni-torizar la progresión o la respuesta al trata-miento, pero carecen de utilidad en eldiagnóstico de entidades específicas(7). La mayo-ría de los pacientes revelan una disfunción ven-tilatoria restrictiva con capacidad de trasferenciapara el CO (DLCO) reducida. En la EPID los volú-menes estáticos no están disminuidos unifor-memente. El descenso de la capacidad vital(VC) es habitualmente mayor que el de la capa-cidad funcional residual (FRC) y que el del volu-men residual (RV). Por consiguiente, la capaci-dad pulmonar total (TLC) suele estar menos

reducida que la VC y el VR/TLC suele estaraumentado(8). El mecanismo por el que la FRCy el RV pueden estar conservados no está cla-ro; seguramente es una consecuencia del cie-rre prematuro de las pequeñas vías aéreas conatrapamiento aéreo o de la presencia de cam-bios quísticos en el parénquima pulmonar.

La gasometría arterial muestra una hipo-xemia progresiva con normocapnia o hipo-capnia y un aumento del P(A-a) O2 (gradientealveoloarterial de oxígeno). Una exploraciónfuncional normal no excluye la existencia deuna EPID. En procesos más sutiles o inicialescon pruebas de función respiratoria normal enreposo, la realización de un test de ejerciciopuede detectar la enfermedad: descenso dela PaO2 y aumento del gradiente, reflejandoanormalidades del intercambio gaseoso pordesigualdad en la relación ventilación-perfusióny limitación de la difusión con el ejercicio(9).

En los casos en los que la EPID ocasionaobstrucción de la vía aérea, el defecto venti-latorio puede ser mixto obstructivo-restrictivoo con un claro predominio de la obstrucción.Esta situación se observa con frecuencia en laGCL, la LAM, la silicosis y entre un 5 y un 63%de los casos con sarcoidosis(10).

En los últimos años se han estudiado lasimplicaciones pronósticas de la exploraciónfuncional respiratoria en la EPID, con la mayo-ría de los trabajos realizados sobre casos conFPI y con neumonía intersticial no específica(NINE). La evaluación funcional inicial se harevelado imprecisa y a veces contradictoria des-de un punto de vista pronóstico(11,12). Sin embar-go, la evolución en el tiempo de las variablesfisiológicas es un buen método para predecirla supervivencia en la neumonía intersticialidiopática. Una caída del 10% o más en la capa-cidad vital forzada (FVC) en los primeros 6meses de seguimiento es el mejor indicador demal pronóstico(13,14). También se ha encontra-do una menor supervivencia, con significaciónestadística, en los casos que presentaban undescenso del 10% o más en la TLC o en la FVCdurante el primer año o un aumento de 5 mmHg del P(A-a)O2 en los primeros 6 meses(14-16).


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La evolución de la DLCO tiene un valor limita-do y no aporta información pronóstica adicio-nal a los anteriores indicadores(13).

ESTUDIOS RADIOLÓGICOS

Radiografía de tóraxLa existencia de una EPID habitualmente se

confirma con una radiografía de tórax, quemuestra sombras o infiltrados bilaterales y difu-sos. Para interpretar de forma correcta un patrónradiológico difuso es preciso tener en cuenta eltamaño, la forma y la distribución de los infil-trados, si se mantienen o no los volúmenes pul-monares y valorar si coexiste cardiomegalia,afectación mediastínica o lesión pleural.

La radiografía de tórax tiene sus limitacio-nes a la hora de detectar y caracterizar unaEPID: un 10-15% de los pacientes con unaenfermedad probada anatomo-patológica-mente tienen una radiografía de tórax nor-mal(17). Incluso evaluada por radiólogos exper-tos, los hallazgos encontrados en la radiografíade tórax son con frecuencia inespecíficos. Envarios estudios la sensibilidad y especificidadglobal de la Rx de tórax en la detección de unaEPID es del 80 y 82%, respectivamente(18). Sepuede realizar un diagnóstico de presunción

en sólo el 23% de los casos, siendo correctoen el 77% de ellos(19). En la tabla 4 se refle-jan las características radiológicas de las enfer-medades pulmonares intersticiales.

Tomografía computarizada de alta resolución La tomografía computarizada de alta reso-

lución (TACAR), descrita por primera vez en1982, ha permitido una visualización detalla-da del parénquima pulmonar y ha modifica-do la evaluación diagnóstica de los pacientescon una EPID. La técnica de la TACAR empleaun espesor de corte fino (1-2 mm) y un algo-ritmo para reconstruir las imágenes de altaresolución, lo que facilita la visualización delos detalles anatómicos(17,18,20). El estudio serealiza habitualmente en supino y en apneatras una inspiración máxima, y los cortes serealizan cada 10-20 mm. La falta de imágenescontiguas implica que hallazgos importantes,como los nódulos pulmonares, puedan no servisualizados. Sin embargo, en la EPID resultauna técnica de muestreo suficiente, permite larepresentación adecuada del proceso patoló-gico y disminuye la dosis de radiación admi-nistrada al paciente.En casos seleccionados elestudio puede repetirse en prono o en espi-ración para ver si hay atrapamiento aéreo.


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TABLA 4. Hallazgos más frecuentes en la radiografía de tórax en las distintas enfermedadespulmonares intersticiales difusas

• Predominio de los infiltrados en las zonas media y superior de los pulmones: sarcoidosis,histiocitosis X, silicosis, fibrosis quística

• Patrón alveolar: proteinosis, hemorragia alveolar difusa, edema pulmonar, neumonía eosinófila,carcinoma broncoalveolar

• Patrón micronodular: tuberculosis miliar, silicosis, sarcoidosis, alveolitis alérgica extrínseca,histiocitosis X, enfermedad metastásica

• Líneas B de Kerley: edema pulmonar, linfangitis carcinomatosa• Patrón en panal: fibrosis pulmonar idiopática, cualquier alveolitis fibrosante en estadio avanzado• Adenopatías hiliares: sarcoidosis, beriliosis, silicosis• Adenopatías mediastínicas: sarcoidosis, linfomas, tuberculosis, silicosis, carcinomas• Neumotórax: histiocitosis X, linfangioleiomiomatosis• Derrame pleural: enfermedades reumatológicas, fármacos, asbestosis. Si se trata de quilotórax:

linfangioleiomiomatosis, esclerosis tuberosa y linfoma• Hiperinsuflación pulmonar: linfangioleiomiomatosis, histiocitosis X, silicosis, fibrosis quística

La evaluación de los pacientes con una EPIDmediante una TACAR se basa en los distintospatrones radiológicos y en su distribución. Losprincipales hallazgos radiológicos son: patrónseptal y reticular, micronodular, quistes aéreos,alteración estructural, densidad en vidrio esme-rilado (o deslustrado) y consolidación alveolar.Además, hay que tener en cuenta los mismoshallazgos asociados que en la radiografía detórax. La tabla 5 muestra los patrones radio-lógicos de la TACAR en algunas de las neumo-patías intersticiales más comunes.

En la actualidad la TACAR se ha convertidoen una prueba rutinaria en el estudio de lasEPID, con el siguiente papel: a) detección ycaracterización de la EPID incluyendo aquellosprocesos iniciales, aún no visibles en la radio-grafía de tórax; b) contribuir al diagnóstico deenfermedades específicas sin tener que recu-rrir a la biopsia pulmonar; c) predecir el pro-nóstico y la respuesta al tratamiento; d) selec-cionar el lugar y el tipo de biopsia pulmonar,cuando se requiera; y e) seguimiento de la EPIDy evaluación tras el tratamiento médico.

Gracias a su mayor resolución espacial y decontraste, la TACAR puede poner de manifies-to enfermedades pulmonares difusas sospe-chadas clinicamente, pero no aparentes en la

radiografía de tórax. Sin embargo, aunque variostrabajos han comprobado su mayor sensibili-dad con respecto a la radiografía convencional,al menos dos estudios han demostrado que laTACAR puede ser normal en el 12 y el 18%, res-pectivamente, de los casos de EPID documen-tadas mediante una biopsia(21,22). Por lo tanto,una TACAR normal no descarta la posibilidadde una enfermedad pulmonar intersticial.

Con respecto a la rentabilidad de la TACARpara diagnosticar enfermedades pulmonaresinfiltrativas específicas, la revisión de la abun-dante literatura existente resulta más comple-ja porque, en general, se trata de estudios retros-pectivos y con problemas metodológicos en laselección de pacientes y en la comprobacióndiagnóstica. El trabajo de Raghu et al.(23), fue elprimero que evaluó de manera prospectiva laeficacia diagnóstica de la TACAR en conjuncióncon el diagnóstico clínico, en 59 pacientes conuna EPID estudiados consecutivamente en unaconsulta especializada cuando se compara condiagnósticos histopatológicos. De acuerdo coneste autor, la sensibilidad y la especificidadde la TACAR en el diagnóstico de enfermeda-des intersticiales distintas a la FPI fue del 59y 40%, respectivamente, pero en la FPI alcan-zó el 78 y el 90%. Si se combinan un diag-


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TABLA 5. Patrones más característicos de la tomografía computarizada de alta resolución enla enfermedad pulmonar intersticial difusa

• Fibrosis pulmonar idiopática: infiltrados reticulares de predominio bibasal, periférico ysubpleural. Son frecuentes la panalización, la desectructuración del parénquima y lasbronquiectasias por tracción

• Neumonía intersticial no específica: densidad en vidrio esmerilado de predominio bibasal ysubpleural; engrosamiento de septos interlobulillares e intralobulillares; desestructuración delparénquima; bronquiectasias por tracción; la panalización es menos frecuente que en la fibrosispulmonar idiopática

• Sarcoidosis: nódulos, habitualmente de 5 a 10 mm de localización peribroncovascular; adenopatíashiliares y mediastínicas; predominio en lóbulos superiores

• Histiocitosis X: miconódulos de distribución peribroncovascular que con frecuencia se cavitanformando quistes aéreos, habitualmente de menos de 10 mm, de predominio en los camposmedios y superiores; los ángulos costo-frénicos suelen estar respetados

• Linfangioleiomiomatosis: espacios quísticos de distinto tamaño distribuidos difusamente, con unparénquima circundante relativamente normal

nóstico radiológico de FPI con un diagnósticoclínico y una biopsia transbronquial negativapara un diagnóstico específico, la especifidadaumenta a un 97%, con un descenso de la sen-sibilidad a un 62%. Posteriormente Hunning-hake et al.(24), en otro estudio prospectivo, estavez multicéntrico y con 91 pacientes, obtu-vieron resultados muy similares.

De estos resultados pueden extraerse dosconclusiones principales:1. La principal utilidad diagnóstica de la TACAR

es la de seleccionar a los pacientes conhallazgos típicos de FPI (Fig. 1). La alta espe-cificidad de la TACAR en el diagnóstico dela FPI, ya comprobada previamente porotros estudios retrospectivos(25-27), hace inne-cesario una verificación histológica en lospacientes con características clínicas y radio-lógicas típicas (Tabla 6). Sin embargo, el valorpredictivo negativo del diagnóstico clínico-radiológico en el diagnóstico de la FPI eslimitado (70%)(23). Por tanto, la ausencia deun patrón típico no excluye la enfermedad.

2. La TACAR no discrimina adecuadamenteentre EPID diferentes a la FPI.En los casosen los que tras un estudio clínico y radio-

lógico completo el diagnóstico permaneceincierto, la biopsia pulmonar continúa sien-do imprescindible. Dos enfermedades pue-den ser la excepción. En la linfangioleio-miomatosis los hallazgos de la TACAR, enun determinado contexto clínico, puedenser diagnósticos (Fig. 2). En la proteinosisalveolar la TACAR es muy característica ydirige la realización de un lavado broncal-veolar diagnóstico (Fig. 3).La TACAR también nos ayuda en la esti-

mación de la reversibilidad y el pronóstico dela enfermedad pulmonar difusa. En general,las imágenes en vidrio deslustrado son indica-tivas de inflamación y favorecen la reversibili-dad, mientras que un patrón reticular y la pana-lización indican fibrosis y cambios irreversibles.La presencia y la magnitud de estos hallazgos“fibróticos” e irreversibles son aspectos muyimportantes a la hora de decidir sobre la nece-sidad de una biopsia pulmonar quirúrgica.

LAVADO BRONCOALVEOLAREl lavado broncoalveolar (LBA) aporta datos

interesantes en el estudio de la EPID y, en oca-siones, puede orientar definitivamente su diag-


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FIGURA 1. Varón con disnea y tos seca de meses de evolución. A) Radiografía posteroanterior de tórax enla que se observa un patrón intersticial reticular bilateral que predomina claramente en las bases y en laperiferia pulmonar; se asocia a una pérdida de volumen de los lóbulos inferiores. B) TACAR pulmonar enla que se confirma este patrón viéndose una panalización que consiste en pequeños quistes aéreos conpared de distribución subpleural y predominio basal (flecha negra) y bronquiectasias por tracción (flechablanca). Estos hallazgos son típicos de una fibrosis pulmonar idiopática.

A B

nóstico. La presencia en el fluido del LBA deabundantes histiocitos de Langerhans, iden-tificados mediante técnicas de inmunofluo-rescencia, utilizando anticuerpos monoclona-les (células CD1 positivas igual o por encimadel 5%) o con el microscopio electrónico, con-firma la existencia de una histiocitosis X. Elhallazgo de material lipoproteico PAS-positivo,muy característico cuando se examina ultraes-tructuralmente, es propio de una proteinosisalveolar. La observación macroscópica de un

LBA hemático con numerosos macrófagos car-gados de hemosiderina (siderófagos) con latinción de Perls, apoya el diagnóstico de unahemorragia alveolar difusa. El análisis mine-ralógico tiene interes para el diagnóstico de lasneumoconiosis. Por ejemplo, la presencia decuerpos de asbesto en el LBA, identificablesmediante microscopía óptica, es sugerente deuna asbestosis, aunque no confirma el diag-nóstico. Los cuerpos de asbesto son un mar-cador de exposición, no de enfermedad(28).


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TABLA 6. Diagnóstico clínico-radiológico de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI): se requie-ren los 4 criterios mayores y al menos 3 de los menores

Criterios mayores• Exclusión de otras causas conocidas de EPID• Alteración ventilatoria restrictiva y/o afectación del intercambio de gases• TACAR característica de FPI• BTB y LBA que no indican un diagnóstico alternativo

Criterios menores• Edad superior a los 50 años• Disnea de esfuerzo de comienzo insidioso, no explicada por otra causa• Duración de los síntomas superior a 3 meses• Estertores crepitantes inspiratorios y bibasales

EPID: enfermedad pulmonar intersticial difusa; TACAR: tomografía axial computarizada; BTB: biopsiatransbronquial; LBA: lavado broncoalveolar.

FIGURA 2. Mujer joven en edad fértil. A) Radiografía posteroanterior de tórax en la que se observa unpatrón intersticial reticular bilateral y difuso. B) TACAR pulmonar que demuestra de forma muy clara losmúltiples quistes aéreos de pared fina distribuidos difusamente por ambos pulmones; el parénquima entrelos quistes es normal. Se trata de una linfangioleiomiomatosis.

A B

El recuento diferencial de las células reco-gidas en el líquido del LBA es útil por su carác-ter orientativo (Tabla 7). Un aumento en la pro-porción de linfocitos (alveolitis linfocítica) espropio de la sarcoidosis y de las alveolitis alér-gicas extrínsecas, mientras que los neutrófilossuelen estar elevados en la fibrosis pulmonaridiopática. Un predominio eosinofílico (> 20%),combinado con un cuadro clinicorradiológicocompatible, puede establecer el diagnóstico deuna neumonía eosinófila sin necesidad de recu-rrir a una biopsia pulmonar. Por último, el LBAes muy útil para identificar o aislar microorga-nismos (Mycobacterium, hongos, P. carinii) océlulas malignas, eventualmente causantes deenfermedad infiltrativa pulmonar difusa de etio-logía infecciosa o neoplásica.

BIOPSIA PULMONARPreviamente se ha comentado que las enfer-

medades intersticiales de etiología ambientalo laboral y las que acompañan a enfermeda-des sistémicas pueden diagnosticarse, enmuchos casos, con una detallada historia clíni-ca y la ayuda de pruebas no invasivas. En el res-to de las ocasiones, el examen del material his-tológico es el procedimiento diagnóstico másimportante y preciso. El método inicial habi-tualmente utilizado es la biopsia transbronquial

(BTB) obtenida mediante una fibrobroncosco-pia. Se trata de una técnica muy segura para elenfermo, que se asocia con alrededor de un 5-10% de complicaciones menores (hemorragiaso neumotórax) y rarísimas complicacionesmayores. Además, es posible llevarla a cabo enla misma exploración broncoscópica que el LBA.La BTB se obtiene a través de la vía bronquialy, por tanto, los procesos patológicos situadosalrededor de los bronquíolos terminales y res-piratorios o que son de distribución linfáticapueden ser facilmente alcanzados con la pinzade biopsia. De acuerdo con Descombes et al.(29),que revisaron los datos clínicos e histológicosde 530 BTB consecutivas en 516 pacientesinmunocompetentes, hay una relación directaentre el número de muestras obtenidas y la efi-cacia diagnóstica. Estos autores recomiendanque deben obtenerse, al menos, 5 ó 6 especí-menes en cada broncoscopia. La BTB es muyútil en aquellas enfermedades en las que mues-tras de tejido pulmonar muy pequeñas o inclu-so pocas células pueden brindar el diagnósti-co. Esto sucede en la sarcoidosis, la tuberculosisy otras infecciones, la linfangitis carcinomato-sa, la proteinosis alveolar, la hemosiderosis, laneumonía eosinófila y, con menos frecuencia,en la neumonía organizada criptogenética y enla alveolitis alérgica extrínseca.


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FIGURA 3. Varón con disnea de varios meses de evolución. A) Radiografía posteroanterior de tórax en laque se aprecia un patrón intersticial bilateral de predominio basal. B) TACAR que pone de manifiesto unpatrón en empedrado (crazy paving) bilateral y bastante difuso formado por áreas de aumento de la ate-nuación, pero que no borran los vasos (en vidrio esmerilado) y un engrosamiento de los septos interlo-bulillares. En el lavado broncoalveolar se recuperó un fluido de aspecto lechoso con material proteináceoPAS-positivo típico de la proteinosis alveolar.

A B

En las restantes EPID la BTB suele propor-cionar hallazgos menos específicos por lo quepara alcanzar un diagnóstico preciso debe recu-rrirse, de acuerdo con la mayoría de las reco-mendaciones(30-33), a la biopsia pulmonar qui-rúrgica (BPQ) por toracotomía o porvideotoracoscopia. La segunda opción es, hoyen día, la técnica de elección, pues permiteuna mejor selección de la zona a biopsiar ydisminuye de forma significativa la estanciamedia hospitalaria y el tiempo de drenaje. Sinembargo, la cirugía videotoracoscópica no esposible en presencia de importantes adhe-rencias pleurales que impidan el colapso pul-monar o en pacientes que no toleren la venti-lación de un solo pulmón. Por estos motivos,en un 11% de los casos, aproximadamente, serequiere la reconversión a una toracotomía(34).

La BPQ es más agresiva que la BTB, requie-re anestesia general y su mortalidad, aunquebaja (alrededor del 1-2%), no es despreciable.Por este motivo, la BPQ no está exenta de con-troversia. Dos trabajos realizados durante ladécada de los noventa, dedicados a investigarla práctica clínica en la EPID en Inglaterra yEstados Unidos, concluyeron que sólo el 7,5%de los clínicos ingleses y el 42% de los ame-ricanos realizaban una biopsia pulmonar qui-

rúrgica despues de una BTB inespecífica onegativa, reflejando que, a pesar de las reco-mendaciones de las distintas sociedades cien-tíficas, los clínicos en la EPID prefieren los diag-nósticos clínicos a los histológicos(35,36).

Los principales argumentos a favor de laBPQ son: a) establece un diagnóstico clínico-patológico; b) permite informar adecuadamenteacerca del pronóstico y las posibilidades tera-péuticas de la enfermedad; c) casi todos los tra-tamientos actuales de la EPID pueden tenerimportantes efectos adversos y, por tanto, pre-cisan de diagnósticos seguros; y d) la detecciónde procesos relacionados con determinadasexposiciones pueden implicar compensacionespara el paciente o consecuencias importantesde salud pública, por ejemplo, en la asbestosis.

El principal argumento en contra es que laBPQ es un gold standard imperfecto, con variosproblemas importantes en la interpretaciónhistológica. En primer lugar cabe citar los erro-res derivados de la elección del sitio de la biop-sia. El espécimen de la BPQ puede provenir deun área no representativa del proceso patoló-gico o haber diagnósticos divergentes entre 2o más áreas de biopsia. En dos trabajos recien-tes se aprecian discordancias entre los diag-nósticos de FPI y NINE en el 12,5 y 26%, res-


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TABLA 7. Análisis celular del lavado broncoalveolar en las enfermedades pulmonares inters-ticiales difusas

Enfermedad CaracterísticasSarcoidosis Linfocitosis, cociente CD4/CD8 > 3,5*Alveolitis alérgicas extrínsecas Linfocitosis, inversión del cociente CD4/CD8Neumonía organizada criptogenética Linfocitosis, inversión del cociente CD4/CD8,

moderada neutrofilia/eosinofiliaNINE (variante celular) Linfocitosis, inversión del cociente CD4/CD8NINE (variante fibrótica) Neutrofilia con o sin eosinofiliaNID, bronquiolitis respiratoria/EPID Macrófagos pigmentados, moderada neutrofiliaFibrosis pulmonar idiopática Neutrofilia con o sin eosinofiliaAsbestosis Neutrofilia con o sin eosinofiliaEosinofilias pulmonares Eosinofilia

NINE: neumonía intersticial no específica; NID: neumonía intersticial descamativa; bronquiolitis respirato-ria/EPID: bronquiolitis respiratoria asociada con enfermedad pulmonar intersticial difusa. *El cocienteCD4/CD8 también puede estar aumentado en la beriliosis y en la tuberculosis.

pectivamente, de los casos con múltiples biop-sias(37,38). Si sólo se biopsia una zona, el diag-nóstico anatomopatológico de NINE puede sererróneo y la evolución de la enfermedad mos-trará la presencia de una FPI en las áreas nobiopsiadas. Es probable, aunque no está pro-bado, que el riesgo de biopsiar el “área equi-vocada” pueda minimizarse utilizando la TACARpara seleccionar varios sitios de biopsia repre-sentativos del conjunto de los hallazgos mor-fológicos. La normativa SEPAR recomiendatomar muestras de, al menos, dos áreas dife-rentes, una con aspecto macroscópico patoló-gico y otra con aspecto macroscópico normaly el consenso ATS/ERS considera que las mues-tras deben corresponder a dos lóbulos dife-rentes(3,33). Las zonas con fibrosis evidente(panalización en el TACAR) probablemente novan a ser útiles en el diagnóstico diferencial y,por tanto, no deben ser biopsiadas(39).

En segundo lugar debe considerarse lavariabilidad entre patólogos. En un estudioreciente(40), la variación interobservador en lainterpretación histológica entre 10 histopató-logos torácicos experimentados fue reseñable(coeficiente kappa de 0,40) y apenas acepta-ble clínicamente. Sánchez-Varilla et al.(41) apre-ciaron una discordancia en el informe histo-lógico en 10 de los 33 casos con EPIDestudiados (30,3%), 9 de ellos en el grupo de

las neumonías intersticiales idiopáticas. Porúltimo, está el problema de “la neumoníaintersticial inclasificable”. Incluso con una BPQhay dificultades para hacer un diagnóstico espe-cífico en el 10-20% de los procesos pulmona-res difusos(33,40). En este escenario es espe-cialmente importante el consenso entreclínicos, radiólogos y patólogos.

Si tenemos en cuenta que la BPQ es un“gold standard achacoso”(42) y la falta de opcio-nes terapéuticas curativas de las enfermeda-des intersticiales más comunes, puede con-cluirse que aún no se conoce con certeza elimpacto de la BPQ en el cuidado del pacientecon una EIPD. En la tabla 8 se señala en quépacientes es posible evitar la biopsia quirúrgi-ca y en cuáles la necesidad de una confirma-ción histológica es absoluta. Probablementeentre estos dos extremos se encuentran muchosenfermos que deben evaluarse individualmentey con gran cuidado y en los que la experienciadel médico y su sentido clínico son esenciales.

ESTRATEGIA DIAGNÓSTICA EN LAS EPIDAsignar un diagnóstico a un paciente con

EPID es difícil y a menudo impreciso. Comose ha expuesto a lo largo de este capítulo, hayque considerar más de 150 entidades clínico-patológicas diferentes. La información clínica,funcional y radiológica, aunque tiene un papel


35

TABLA 8. Enfermedad pulmonar intersticial difusa y biopsia pulmonar quirúrgica (BPQ)

Situaciones en las que puede evitarse la BPQ• Pacientes con criterios clínico-radiológicos de FPI• En pacientes asintomáticos o paucisintomáticos con una función pulmonar conservada, puede

estar justificada la opción de observación y seguimiento

Pacientes con indicación absoluta de BPQ• Manifestaciones extrapulmonares no explicables: fiebre, pérdida de peso, sudoración, hemoptisis,

vasculitis periférica sin filiación• Pacientes relativamente jovenes (< 50 años)• TACAR no característica de FPI• Ausencia de diagnóstico en el LBA y la BTB• Enfermedad progresiva

FPI: fibrosis pulmonar idiopática; TACAR: tomografía computarizada de alta resolución; LBA: lavado bron-coalveolar; BTB: biopsia transbronquial.

muy útil, carece con frecuencia de especifici-dad y la histología es un gold standard de pla-ta. Además, el apartado de las neumoníasintersticiales idiopáticas, uno de los más impor-tantes en las EPID, no está todavía bien carac-

terizado y su clasificación actual probable-mente es provisional(43-45).

En un intento por mejorar la estrategia diag-nóstica, la American Thoracic Society y la Euro-pean Respiratory Society en el año 2002 pro-


36

FIGURA 4.

*Determinados pacientes asíntomáticos o paucisintomáticos con función pulmonar conservada. TACAR: tomografíacomputarizada de alta resolución; LBA: lavado broncoalveolar; BTB: biopsia transbronquial; FPI: fibrosis pulmonar idiopática.

Diagnósticoclínico-

patológico

Historia clínica, Rx de tórax, exploración funcional

Sospecha de EPID

EPID

– Radioterapia– Fármacos– Neumoconiosis– Neumopatías por hipersensibilidad– Gases, vapores, humos, aerosoles

– Colagenosis– Síndromes de hemorragia alveolar– Enfermedades digestivas– Enfermedades hereditarias– Vasculitis– Infecciones– Cáncer

Broncoscopia: LBA, BTB

EPID ambiental/ocupacional EPID en enfermedad sistémica EPID de etiología no filiada

Diagnósticoclínico-

radiológicode FPI

Biopsiapulmonarquirúrgica

Observación*– Sarcoidosis– Tuberculosis– Hemosiderosis– Eosinofilia pulmonar– Proteinosis– Neumonía organizada criptogenética

Broncoscopia no diagnósticaDiagnóstico

Otros diagnósticosTACAR

Investigación etiológica

ponen que el abordaje de los pacientes con unaEPID se lleve a cabo mediante una interrela-ción dinámica entre clínicos, radiólogos y pató-logos(33). Este consenso en la práctica clínicano es fácil. Los diferentes servicios trabajanseparados en el espacio, a veces en el tiempoy con distintas agendas de trabajo. Sin embar-go, en las EPID, un proceso diagnóstico inte-gral y multidisciplinario es fundamental y hasido comprobado en la literatura. Flaherty etal., en dos trabajos, han demostrado que lacombinación de un diagnóstico radiológico ehistológico predice mejor el pronóstico que cadauna de las modalidades por separado(46), y queel diagnóstico alcanzado mediante consensocambia con frecuencia el diagnóstico inicialalcanzado individualmente por un clínico, unradiólogo o un patólogo(47). En la figura 4 seexpone un algoritmo diagnóstico para las EPID.

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RESUMENDentro de las enfermedades pulmonares

intersticiales difusas (EPID), la fibrosis pul-monar idiopática (FPI) constituye una entidadclínica bien definida, limitada exclusivamen-te al pulmón, que se caracteriza por el patrónhistológico de neumonía intersticial usual (NIU).La FPI es la EPID idiopática que mayor interésha suscitado en los últimos años, debido a sumal pronóstico y a la ausencia de una tera-pia eficaz que consiga frenar su progresión.Debido a que los síntomas de la enfermedadson inespecíficos (disnea y tos seca), el diag-nóstico de la FPI no siempre es fácil y sueleretrasarse. Requiere la realización de una his-toria clínica meticulosa, y de una serie de prue-bas complementarias entre las que destaca laexploración funcional respiratoria, el lavadobrocoalveolar (LBA) y la tomografía computa-rizada de alta resolución (TACAR). El diagnós-tico definitivo de la FPI requiere la confirma-ción histológica de la NIU. La interpretaciónde los resultados de las pruebas diagnósticasdebe ser analizada de forma conjunta entre unneumólogo, un radiólogo y un anatomopató-logo con el fin de obtener un diagnóstico decerteza. No existe ningún tratamiento quemodifique el pronóstico de la enfermedad. Noobstante, la mejora en la comprensión de lapatogénesis de la FPI, a partir de diferentesmodelos animales y experimentales, ha per-mitido avanzar en la búsqueda de fármacosantifibróticos y poner en marcha ensayos clí-nicos rigurosos y bien diseñados en esta enfer-medad.

DEFINICIÓNLa fibrosis pulmonar idiopática (FPI), tam-

bién conocida en el pasado como alveolitisfibrosante criptogenética, es un tipo de enfer-

medad pulmonar intersticial difusa (EPID) deetiología desconocida y que se caracteriza porel patrón histológico de neumonía intersticialusual (NIU) en una muestra de tejido pulmo-nar(1). En el documento de consenso elabora-do por la American Thoracic Society (ATS) y laEuropean Respiratory Society (ERS) en el año2002(2), la FPI se engloba dentro de las neu-monías intersticiales idiopáticas cuya caracte-rización y definición han suscitado un graninterés en los últimos años.

Antes de la inclusión de la neumonía inters-ticial no específica (NINE) en la clasificaciónde las EPID idiopáticas, en el año 1998(3), estaentidad se englobaba dentro de la FPI. Hoy endía, el principal reto diagnóstico que se nosplantea es la distinción entre la FPI (NIU) y laNINE, dadas las diferencias pronósticas y tera-péuticas(4). La supervivencia media estimadaen la FPI es de 3-5 años desde el diagnósti-co, con escasa o nula respuesta al tratamien-to esteroideo e inmunosupresor. El pronósticode la NINE es claramente mejor, ya que lamayoría de los pacientes se estabilizan o inclu-so mejoran tras el tratamiento con glucocorti-coides.

La FPI es la más frecuente de las EPID, conuna prevalencia estimada de 20/100.000 habi-tantes en varones y 13/100.000 habitantes enmujeres. En el registro llevado a cabo por elgrupo EPID, de la Sociedad Española de Neu-mología y Cirugía Torácica (SEPAR)(4), la FPIconstituyó el 38,7% de los casos, seguida dela sarcoidosis (14,9%) y de la neumonía orga-nizada criptogenética (NOC) (10,4%).

La etiología de la FPI es desconocida aun-que se piensa que sea consecuencia de la inter-acción de factores ambientales en individuosgenéticamente predispuestos. Entre los facto-res ambientales relacionados con la FPI, cabe

FIBROSIS PULMONAR IDIOPÁTICA

Álvaro Casanova Espinosa

destacar el hábito tabáquico, la exposición apolvos de madera y determinados metales yalgunos virus (virus de la hepatitis C, adeno-virus y virus Epstein-Barr). Se ha postulado queel reflujo gastroesofágico (RGE) podría consti-tuir un factor de riesgo para el desarrollo deFPI debido a que más del 80% de los pacien-tes con FPI presentan RGE(5,6).

PATOGENIALa característica esencial de la FPI es la pro-

liferación de fibroblastos y la acumulación anor-mal de moléculas de la matriz extracelular,especialmente fibras colágenas. Las teoríasfisiopatológicas aceptadas en el pasado soste-nían que un agente causal desconocido pro-duciría una inflamación crónica del parénqui-ma pulmonar que llevaría con el tiempo aldesarrollo de fibrosis. Sin embargo, durantedécadas se han administrado dosis altas defármacos antiinflamatorios (corticoides) einmunosupresores sin observarse los benefi-cios esperables. Estudios recientes consideranque la inflamación constituye un fenómenosecundario. Las nuevas hipótesis fisiopatoló-gicas consideran que el acontecimiento prin-cipal en el desarrollo de la FPI es la lesión celu-lar del epitelio alveolar, que estimula eldesarrollo de la fibrosis(7).

Se han implicado numerosas citocinas enel desarrollo de fibrosis pulmonar. Entre ellascabe destacar el factor beta de transformaciónde crecimiento (TGF-β), el factor de necrosistumoral alfa (TNF-α), la interleucina I, el fac-tor de crecimiento derivado de plaquetas

(PDGF) y, más recientemente, el factor de cre-cimiento del endotelio vascular (VEGF)(8-10). Laliberación en exceso de estas citocinas proin-flamatorias con capacidad fibrogenética con-duce a la activación de focos fibroblásticos yla subsiguiente fibrosis pulmonar.

El papel de la endotelina I en la patogeniade la FPI ha sido demostrado tanto in vitrocomo in vivo. Además de su potente efectovasoconstrictor, la endotelina I estimula la pro-liferación de fibroblastos y miofibroblastos,células claves en la formación de colágeno ymatriz extracelular(11). Las concentraciones deendotelina I están elevadas en un gran núme-ro de enfermedades como la hipertensión arte-rial pulmonar, las enfermedades del colágenoy la fibrosis pulmonar.

La oxidación/reducción es otro factor impli-cado en la patogénesis de la FPI. La marcadaalteración del epitelio alveolar que se produceen la FPI se debe en parte a la liberación deradicales libres (oxidantes) por las células infla-matorias(12). En efecto, la FPI se caracteriza porun estrés oxidativo excesivo en el tracto res-piratorio inferior(13). Además de este aumentode la oxidación, en la FPI existe un déficit deglutatión (L-gamma-glutamyl-L-cysteinyl-glyci-ne, GSH) el mayor componente del sistema dedefensa antioxidante del pulmón humano(14).

ANATOMÍA PATOLÓGICAEl patrón histológico típico de la FPI es el

de neumonía intersticial usual (NIU). El patrónanatomopatológico de NIU no es exclusivo dela FPI, por lo que deben descartarse otras pato-logías. En la tabla 1 se exponen otras entida-des clínicas que se asocian con el cuadro his-tológico de NIU.

Dicho patrón se caracteriza por una des-estructuración difusa de la arquitectura pul-monar, con áreas de fibrosis, lesiones quísti-cas fibróticas (áreas de “panal de abejas”) y lapresencia de focos de proliferación fibroblás-tica(3). La inflamación parenquimatosa sueleser leve o moderada, con infiltración de losseptos alveolares por linfocitos, células plas-máticas e histiocitos asociados a hiperplasia

A. CASANOVA ESPINOSA

40

TABLA 1. Entidades clínicas que seasocian con el cuadro histológico de NIU

Fibrosis pulmonar idiopática

Enfermedades del tejido conectivo

Enfermedad pulmonar intersticial por fármacos

Alveolitis alérgica extrínseca crónica

Asbestosis

Síndrome de Hermansky-Pudlak

de los neumocitos tipo II. Las lesiones son par-cheadas y heterogéneas alternando zonas depulmón normal, con áreas de inflamación,fibrosis y de proliferación fibroblástica. Estadistribución temporal de las lesiones permitediferenciarlas de otras neumonías intersticia-les como la NINE, que se caracteriza por la uni-formidad de las lesiones y la ausencia de focosfibroblásticos. Las alteraciones histológicas enla NIU predominan en las regiones periféricasy subpleurales.

Un problema añadido en la diferenciaciónde estas 2 entidades es el hecho de que unmismo paciente presente alteraciones histo-lógicas de NIU y de NINE en las muestras debiopsia obtenidas de diferentes lóbulos o inclu-so en un mismo lóbulo pulmonar. Según dosestudios realizados en este campo, el diag-nóstico que prevalecería en estos casos es elde NIU, ya que los pacientes con ambas alte-raciones histológicas tenían la misma super-vivencia que los pacientes que sólo teníanNIU(15,16).

CLÍNICA: SÍNTOMAS Y SIGNOSAl igual que ocurre en el resto de enfer-

medades pulmonares intersticiales, en la FPIes imprescindible llevar a cabo una anamne-sis exhaustiva y una historia clínica detallada.La historia familiar puede proporcionar infor-mación útil (se estima que un 5% de lospacientes con FPI tienen algún otro miem-bro de la familia afecto). En cuanto a la edady al sexo, la FPI suele aparecer por encima delos 50 años y es más frecuente en varones.

El inicio de la enfermedad suele ser insi-dioso, siendo la disnea de esfuerzo el síntomacardinal(17). El paciente lo suele atribuir a “laedad” o “no estar en forma”. Por lo general, ladisnea es lentamente progresiva, mayor de 3-6 meses de duración, lo que hace que el enfer-mo acuda al médico después de semanas omeses de iniciado el proceso patológico. Estoconlleva un retraso diagnóstico en la mayo-ría de los casos.

El otro síntoma destacado que refieren lamayoría de los pacientes es una tos seca, irri-

tativa y molesta, que no suele mejorar tras latoma de fármacos antitusígenos. En algunasocasiones puede acompañarse de un cuadropseudogripal con fatiga, pérdida de peso y dolo-res musculares y articulares. La presencia desíntomas sistémicos más específicos debehacer sospechar diagnósticos alternativos.

Entre los hallazgos más destacados en laexploración física se encuentran los estertorescrepitantes “tipo velcro”, teleinspiratorios y depredominio bibasal, presentes en más del 80%de los casos y las acropaquias o “dedos en pali-llo de tambor” en el 20-50% de los casos(18).A medida que la enfermedad progresa suelenaparecer signos de insuficiencia cardiaca dere-cha y de hipertensión pulmonar (cianosis, ede-mas, refuerzo del 2º tono cardiaco, hepato-megalia e ingurgitación yugular).

HALLAZGOS ANALÍTICOSLa evaluación analítica rutinaria en un

paciente con sospecha de FPI no suele ser útilsalvo para descartar otras causas de EPID. Pue-de existir elevación de los reactantes de faseaguda como la proteína C reactiva, la lactato-deshidrogenasa (LDH) y la velocidad de sedi-mentación globular (VSG). Los anticuerpos anti-nucleares (ANAs) y el factor reumatoide sonpositivos en el 10-20% de los pacientes conFPI, aunque raramente a títulos altos. La pre-sencia de ANAs a títulos altos (> 1:160) debesugerir una enfermedad del tejido conectivo.La elevación de otros parámetros analíticos,como la enzima convertidora de angiotensina(ECA), los anticuerpos anti-citoplasma de neu-trófilos (ANCAs) o la creatín-fosfokinasa (CPK)puede ser útil para sugerir diagnósticos alter-nativos.

RADIOLOGÍALa radiografía de tórax convencional (RT)

muestra típicamente un patrón intersticial oinfiltrados reticulonodulares de distribuciónbibasal y periférica (subpleural). La mayoríade los pacientes presentan una RT anormal enel momento del diagnóstico. En ocasiones,cuando se revisa de forma retrospectiva RT


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antiguas de pacientes con FPI, se observa queya presentaban opacidades reticulares biba-sales incluso antes de la aparición de sínto-mas. Los infiltrados alveolares son raros ydeben sugerir un diagnóstico alternativo comoneumonía organizada criptogenética (NOC) oneumonía intersticial descamativa (NID). Laafectación pleural y las adenopatías no sonhallazgos comunes en la FPI. A pesar de suslimitaciones, la RT sigue teniendo utilidad enla evaluación inicial y en el seguimiento. Anteun deterioro clínico del paciente, puede ponerde manifiesto un empeoramiento radiológicoo identificar complicaciones como infeccioneso tumores sobreañadidos.

La tomografía axial computarizada de altaresolución (TACAR) se ha convertido en la prue-ba de imagen fundamental al ser una técnicamás sensible y específica que la radiología con-vencional(19). Los hallazgos característicos dela FPI en la TACAR de tórax consisten en imá-genes reticulares, engrosamientos de septos,bronquiectasias por tracción e imágenes en“panal de abejas” de distribución bibasal y sub-pleural (Figs. 1 y 2)(20). Estas alteraciones carac-terísticas se consideran criterio diagnóstico.La sensibilidad diagnóstica de esta técnica enla FPI oscila en torno al 90%. El patrón envidrio deslustrado suele ser mínimo o estarausente. La presencia de áreas extensas de

vidrio deslustrado debe sugerir otro diagnós-tico, particularmente la NID, la NOC, la NINEo la neumonitis por hipersensibilidad (NH).Áreas extensas de panalización son propias dela FPI, siendo raras en otras neumopatíasintersticiales. Cuando no están presentes loshallazgos radiológicos característicos de la FPI,puede resultar indistinguible de la NINE. Así,en el 20-25% de los pacientes con FPI, loshallazgos radiológicos son similares a los de laforma fibrótica de la NINE. La extensión de lasalteraciones de la TACAR de tórax se correla-ciona con las alteraciones funcionales respi-ratorias, en especial con la capacidad vital for-zada (CVF) y la capacidad de difusión delmonóxido de carbono (DLCO)(21).

EXPLORACIÓN FUNCIONALRESPIRATORIA

Las pruebas funcionales respiratorias (PFR)tienen como objetivo fundamental cuantifi-car la afectación fisiopatológica, orientar el pro-nóstico, controlar la evolución de la enferme-dad y monitorizar la respuesta al tratamiento.Las PFR son inespecíficas desde un punto devista etiológico. Las alteraciones funcionalestípicas de la FPI consisten en un patrón venti-latorio restrictivo con disminución de los volú-menes pulmonares tanto dinámicos como está-ticos (capacidad vital, CVF y capacidad


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FIGURA 1. Fibrosis pulmonar idiopática. La TACARde tórax muestra áreas de reticulación y áreas de“panalización” de distribución periférica y bibasal.

FIGURA 2. Fibrosis pulmonar idiopática. La TACARde tórax muestra una enfermedad en fase avanza-da con áreas extensas de “panalización” y bron-quiectasias por tracción.

pulmonar total). En pacientes fumadores conenfisema asociado los volúmenes pulmonarespueden ser normales o estar aumentados. LaDLCO está disminuida y la DLCO corregida conel volumen alveolar (KCO) suele estar normalo levemente disminuida. La gasometría arte-rial basal es normal en las fases iniciales de laenfermedad. La hipoxemia puede aparecerdurante el esfuerzo y en reposo, en las fasesavanzadas de la enfermedad. El gradiente alve-olo-arterial de oxígeno tiende a incrementarsea medida que progresa la enfermedad. La prue-ba de la marcha de los 6 minutos es útil paravalorar la capacidad respiratoria durante el ejer-cicio y la evolución de la enfermedad. Cuandola CVF es menor del 50% del valor predichoy la DLCO cae por debajo del 45% del valorpredicho, suelen incrementarse las resistenciasvasculares y cabe esperar hipertensión pul-monar y cor pulmonale crónico.

LAVADO BRONCOALVEOLAREl lavado broncoalveolar (LBA) realizado a

través de la fibrobroncoscopia es una técnicasencilla y útil en el diagnóstico de las EPID(22).En la FPI, las alteraciones del LBA no se con-sideran diagnósticas por sí solas. En el recuen-to celular del LBA suele existir un exceso deneutrófilos asociado a un incremento leve omoderado de eosinófilos. La linfocitosis no estípica de la FPI y, cuando es mayor de un 20%,debe sugerir un diagnóstico alternativo comola NINE, NH, NOC o sarcoidosis. Del mismomodo, un incremento excesivo de los eosi-nófilos (mayor del 20% del total de células)deber hacer sospechar una enfermedad eosi-nofílica pulmonar.

BIOPSIA PULMONARLa biopsia pulmonar quirúrgica, ya sea por

videotoracoscopia o por minitoracotomía, seconsidera el método definitivo en el diagnós-tico de la FPI. Se recomienda obtener mues-tras de más de un lóbulo pulmonar. La renta-bilidad de la biopsia pulmonar es muy alta,siendo la mayoría de los casos correctamentediagnosticados tras su realización.

Pero, ¿cuándo y en qué pacientes debe rea-lizarse una biopsia pulmonar quirúrgica? Larespuesta a esta cuestión no es uniforme ydepende de los protocolos de referencia de losdistintos grupos, en base a su propia expe-riencia. Nuestra recomendación es individua-lizar cada caso según el estado clínico delpaciente y las teóricas ventajas terapéuticasde tener un diagnóstico de certeza.

ENFOQUE DIAGNÓSTICOEn la figura 3 se expone un algoritmo diag-

nóstico secuencial de la FPI. Ante la sospechadiagnóstica de FPI, debe realizarse una histo-ria clínica meticulosa para descartar otras enti-dades que cursan con un cuadro clínico y radio-lógico similar (EPID asociada a conectivopatía,NH, asbestosis, etc.). La radiografía de tórax,los análisis sanguíneos, la fibrobroncoscopiacon LBA y las pruebas funcionales respirato-rias son imprescindibles en la orientación diag-nóstica inicial y ayudan a descartar otras pato-logías. El siguiente escalón diagnóstico loconstituye la TACAR de tórax. El patrón radio-lógico característico, sumado a los criteriosdiagnósticos de la ATS/ERS (Tabla 2) permiteestablecer el diagnóstico de FPI con una fia-bilidad superior al 90%. Sin embargo, el diag-nóstico definitivo o de certeza requiere la con-firmación histológica de NIU. Cuando el patrónradiológico no es típico de FPI, la biopsia pul-monar quirúrgica es estrictamente necesariapara establecer el diagnóstico.

PRONÓSTICODentro de las neumopatías intersticiales idio-

páticas, la FPI es la de peor pronóstico. Traba-jos clásicos sobre supervivencia, como el lleva-do a cabo por el grupo del Royal BromptonHospital de Londres en 1980, estimaban unasupervivencia de un 50% a los 5 años y de un25% a los 8 años. El 57% de los pacientes tra-tados con corticoides manifestaba una mejoríasubjetiva de su disnea y, en un 17%, se cons-tató una mejoría objetiva adicional(17,23). La revi-sión a posteriori de las muestras anatomopato-lógicas de este y otros estudios realizados en las


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décadas de los 70, 80 y 90 ha puesto de mani-fiesto que incluían un grupo heterogéneo depacientes con patología intersticial pulmonardiferente a la FPI/NIU, con mejor pronóstico ymejor respuesta al tratamiento corticoideo, talescomo la NINE, la NID, la NH o la EPID asocia-da a las enfermedades del tejido conectivo.

Desgraciadamente hoy día sabemos quela FPI es una enfermedad progresiva y letal,con un pronóstico infausto y que conduce a lamuerte del paciente en la mayoría de los casos.En trabajos recientes, la supervivencia mediaestimada desde el diagnóstico de los pacien-tes con FPI es inferior a 3 años, significativa-mente peor que en otros subgrupos de neu-mopatías intersticiales crónicas(24,25).

Se han estudiado algunos factores predic-tores de la evolución de la enfermedad. Unamayor afectación de CVF y de la DLCO en elmomento del diagnóstico se asocia a unamenor supervivencia. Collard et al. demostra-

ron cómo los cambios en variables clínicas yfisiológicas a lo largo del tiempo predecíansupervivencia en la FPI (26). Para ello analiza-ron los volúmenes pulmonares (FVC, TLC) y laDLCO de 81 pacientes con FPI en el momen-to del diagnóstico, a los 6 meses y a los 12meses, concluyendo que los cambios en estosparámetros pulmonares constituyen predicto-res estadísticamente significativos de super-vivencia en FPI, lo que proporciona a los clí-nicos una información pronóstica más precisaque el análisis único de los valores basales. Laextensión de las áreas de reticulación y depanalización en la TACAR de tórax constituyenun factor independiente de mortalidad en lospacientes con FPI(27).

TRATAMIENTONo existe ningún tratamiento que modifi-

que el pronóstico de la enfermedad. Además,se puede afirmar que no hay evidencia sufi-


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FIGURA 3. Algoritmo diagnóstico de la FPI.

Sospecha de FPI

Historia clínica:– Edad > 50 años– Disnea y tos seca– Estertores crepitantes– AcropaquíasRx tórax

Descartar otras EPID:– EPID-ETC (ANA, ENA, ANCA, CK)– Asbestosis– NH PFR

LBA

TACAR tórax

– Reticulación periférica– Bronquiectasias por tracción– “Panal de abejas”– Bibasal, subpleural

NIU/FPI

Patrón típico Patrón atípico

Biopsia pulmonar quirúrgica

FPI probable

ciente que justifique el uso rutinario de ningúnesquema terapéutico en el manejo de la FPI.

Tratamiento clásico de la FPILas teorías fisiopatológicas clásicas con-

sideraban que la inflamación pulmonar cró-nica era el paso previo al desarrollo de fibro-sis. Por este motivo durante las últimasdécadas el tratamiento de la FPI se ha basa-do en el uso de fármacos antiinflamatorios(corticosteroides) asociados o no a inmuno-supresores (azatioprina o ciclofosfamida). Sinembargo, a pesar de este tratamiento, lamayoría de los pacientes experimentan undeterioro clínico progresivo que les conducea la muerte en un periodo relativamente cor-to de tiempo.

El documento de consenso elaborado porla ATS y la ERS en el año 2000 estableciócomo recomendación el uso de corticoidesasociados a azatioprina o ciclofosfamida en

el tratamiento de la FPI (Tabla 3)(28,29). De losescasos trabajos publicados, el único pros-pectivo con resultado positivo en términos desupervivencia en la FPI fue el llevado a cabopor Raghu et al.(30). Compararon la asociaciónde azatioprina y prednisona frente al trata-miento con prednisona. Aunque la muestrafue pequeña, consiguieron demostrar unaumento ligero de la supervivencia en el sub-grupo de azatioprina, cuando se ajustaba poredad.

La azatioprina es más utilizada que la ciclo-fosfamida debido a su mejor tolerabilidad ymenor número de efectos secundarios. Unavez iniciado el tratamiento deben realizarsecontroles analíticos periódicos con mediciónde las enzimas hepáticas (transaminasas) dadoel riesgo de hepatotoxicidad. Los corticoidespresentan una gran morbilidad. Pueden pro-ducir, entre otros, osteoporosis, ganancia depeso, hiperglucemia y cataratas.


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TABLA 2. Criterios diagnósticos de la FPI

En los pacientes con la presencia de NIU en la biopsia pulmonar deben cumplirse los siguien-tes criterios:• Exclusión de otras causas conocidas de EPID

• Alteraciones en la exploración funcional respiratoria: alteración ventilatoria restrictiva y/o alteracióndel intercambio de gases: aumento de AaPO2 en reposo o durante el ejercicio o disminución de la DLCO

• Alteraciones típicas de la enfermedad en la radiografía de tórax o TAC

En los pacientes sin biopsia pulmonar y sin enfermedades inmunodepresivas deben cumplirselos siguientes 4 criterios mayores y 3 de los menores:

Criterios mayores• Exclusión de otras causas conocidas de EPID

• Alteraciones en la exploración funcional respiratoria: alteración ventilatoria restrictiva y/o alteracióndel intercambio de gases: aumento de AaPO2 en reposo o durante el ejercicio o disminución de la DLCO

• Alteraciones típicas de la enfermedad en la radiografía de tórax o TAC

• Ausencia de alteraciones en la biopsia transbronquial o en el lavado broncoalveolar que sugieran undiagnóstico alternativo

Criterios menores• Edad superior a los 50 años

• Disnea de esfuerzo de comienzo insidioso no explicada por otra causa

• Duración de los síntomas superior a 3 meses

• Estertores crepitantes bibasales, inspiratorios y persistentes

A la espera de la realización de un nuevodocumento de consenso, es recomendaciónde los autores individualizar cada caso, valo-rando, en consonancia con el paciente, los ries-gos y beneficios del tratamiento convencionalya que ante la ausencia de ensayos clínicoscontrolados con corticoides, azatioprina y ciclo-fosfamida, no existe evidencia suficiente quejustifique su uso de forma rutinaria en el tra-tamiento de la FPI.

Otros fármacos como la D-penicilamina,el clorambucil o el metotrexato sólo se han uti-lizado en casos aislados por lo que se desco-noce su verdadera eficacia.

Fármacos antioxidantes (N-acetilcisteína)Al igual que ocurre en otras enfermedades

pulmonares como asma y EPOC, en la FPI seha observado un desequilibrio entre oxidan-tes y antioxidantes, a favor de los primeros.Este excesivo estrés oxidativo va a ser claveen el daño celular epitelial que se produce enla patogenia de esta enfermedad(31).

El efecto antioxidante de la N-acetilcisteína(NAC) se ha demostrado tanto in vitro como in

vivo(32-34). El estudio IFIGENIA (Idiopathic pul-monary Fibrosis International Group ExploringN-Acetylcysteine I Annual) analizó el efecto a lolargo de un año de la NAC administrada por víaoral, a dosis altas (600 mg tres veces al día), aso-ciada al tratamiento clásico con corticoides yazatioprina. En el grupo control administraroncorticoides, azatioprina y placebo. No se obtu-vieron diferencias en cuanto a mortalidad. Cuan-do se analizaron variables funcionales respira-torias, se obtuvieron resultados beneficiosos enel grupo NAC (había una reducción relativa deun 9% en la pérdida de CVF y una reducciónrelativa de un 24% en la pérdida de la DLCO)(35).

Estos resultados ponen de manifiesto queen los pacientes tratados con corticoides yaztioprina, la adición de NAC a dosis altas (600mg tres veces al día) preserva mejor la funciónpulmonar en los pacientes con FPI que la tera-pia clásica sola, con un excelente perfil de cum-plimentación y seguridad.

Fármacos antifibróticosActualmente se considera que el aconteci-

miento principal en el desarrollo de la FPI esla lesión celular del epitelio alveolar, que esti-mula el desarrollo de fibrosis, y que la infla-mación representa un proceso secundario. Enel desarrollo de la fibrosis pulmonar intervie-nen numerosas citocinas, como la interleuci-na 1, el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), el factor de crecimiento derivado deplaquetas (PDGF), el factor de crecimiento delendotelio vascular (VEGF) y el factor beta detransformación del crecimiento (TGF-β). La libe-ración de estas citocinas proinflamatorias concapacidad fibrogenética en las fases inicialesde la FPI hace que un objetivo lógico del tra-tamiento sea una actuación directa en esenivel.

La mejora en la comprensión de la pato-génesis de la FPI ha permitido identificar nue-vas dianas terapéuticas en la búsqueda de fár-macos con propiedades antifibróticas y poneren marcha ensayos clínicos rigurosos y biendiseñados en esta enfermedad. En la tabla 4se exponen los ensayos clínicos en fase II/III


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TABLA 3. Tratamiento “clásico” de la FPI

Glucocorticoides (prednisona o equivalente)• 0,5 mg/kg de peso/día, vía oral, 4 semanas

• 0,25 mg/kg de peso/día, vía oral, 8 semanas

• Disminuir la dosis hasta 0,125 mg/kg depeso/día o 0,25 mg/kg de peso/días alternos

Asociar azatioprina o ciclofosfamida• Azatioprina (2-3 mg/kg de peso/día)

– Dosis inicial: 25-50 mg/día

– Incrementar la dosis 25-50 mg cada1-2 semanas

– Dosis máxima: 150 mg/día

• Ciclofosfamida (2 mg/kg de peso/día)

– Dosis inicial: 25-50 mg/día

– Incrementar la dosis 25-50 mg cada1-2 semanas

– Dosis máxima: 150 mg/día

que se están llevando a cabo actualmente enla FPI(36). • Fármacos anti-TNF-α: el TNF-α es libera-

do por los macrófagos alveolares y los lin-focitos T. Promueve la inflamación cróni-ca e induce la proliferación de losfibroblastos. Varios grupos han demostra-do que el TNF-α se sintetiza y excreta enexceso en la FPI, tanto en modelos ani-males como en humanos(37). Un estudiocon una molécula inhibidora del TNF-α(etanercept) sobre la seguridad y eficaciaen la FPI está actualmente en curso.

• Interferón gamma-1b (INF-γ1b): el INF-γ esuna citocina pleiotrópica con efectos anti-fibróticos, tales como la inhibición de laproliferación fibroblástica y de la síntesisde colágeno, los cuales se deben en partea su capacidad de bloquear el TGF-β. Variosestudios preliminares analizaron los efec-tos del INF-γ1b en la FPI, con resultadosesperanzadores, sobre todo en los pacien-tes con una afectación funcional menor(CVF > 55% y DLCO > 35%) en elmomento del diagnóstico(38,39). Reciente-mente han sido presentados los resultadosdel ensayo clínico en fase III con INF-γ1ben la FPI (estudio INSPIRE) en el que par-

ticiparon 826 pacientes con FPI con unaafectación leve-moderada. El INF-γ1b nodemostró aumentar la supervivencia. Porlo tanto, su uso no está justificado hoy enel tratamiento de la FPI.

• Pirfenidona: la pirfenidona (5-methyl-1-phenyl-2-[1H]-pyridone) inhibe la prolife-ración fibroblástica y la formación de colá-geno de una manera dosis dependiente.Reduce la producción de determinadas cito-cinas profibróticas como el TNF-α, el TGF-β y el PDGF. Los resultados de 3 estudiosclínicos preliminares en humanos con pir-fenidona en la FPI(40-42) han permitido quese ponga en marcha el ensayo clínico enfase III denominado CAPACITY (Clinical Stu-dies Assessing Pirfenidone in IPF: Researchof Efficacy and Safety Outcomes) con la par-ticipación de varios centros españoles. Enmayo de 2007 concluyó el periodo de ran-domización. El objetivo primario del estu-dio es evaluar el cambio absoluto de la CVFdesde el inicio hasta la semana 60ª.

• BIBF 1120: el BIBF 1120 es un potente inhi-bidor de los receptores tirosín-kinasas delVEGF y del PDGF. Estudios in vitro e in vivohan sugerido beneficios de esta moléculaen FPI. Un estudio en fase II con BIBF 1120


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TABLA 4. Ensayos clínicos actuales en FPI

Ensayo Diana Variables primariasFase III

Pirfenidona (CAPACITY) TGF-β1, PDGF2 Cambio en CVF5

Bosentán (BUILD 3) Endotelina Tiempo de supervivencia sin progresión

Fase II

Etanercept TNF-α3 Seguridad y eficacia calidad de vida

Mesilato de imatimib TGF-β, PDGF Progresión de la enfermedad

Tetratiomolibdato TNF-α, TGF-β Seguridad, cambios en CVF y DLCO6

BIBF 1120 VEGF4, PDGF Cambios en CVF

1TGF-β: factor transformador de crecimiento beta; 2PDGF : factor de crecimiento derivado de plaquetas; 3TNF-α:factor de necrosis tumoral alfa; 4VEGF: factor de crecimiento del endotelio vascular; 5CVF: capacidad vitalforzada; 6DLCO: capacidad de difusión de monóxido de carbono.

(randomizado, doble-ciego, controlado conplacebo) va a iniciarse en un futuro pró-ximo.

• Antagonistas de la endotelina I (bosen-tán): además de su potente efecto vaso-constrictor, la endotelina I es una molé-cula con fuertes efectos fibrogénicos comola inducción de proliferación de fibro-blastos y miofibroblastos, células respon-sables de la síntesis de matriz extracelu-lar(43). La endotelina I se encuentra elevadaen los pulmones de los pacientes con FPI.Actualmente se está llevando a cabo elensayo clínico BUILD 3 (efectos del bosen-tán sobre la morbilidad y mortalidad en

pacientes con FPI). Se trata de un estudioen fase III, randomizado, multicéntrico,doble ciego y controlado con placebo, cuyoobjetivo primario es demostrar si el bosen-tán retrasa el tiempo de empeoramientode la enfermedad y disminuye la mortali-dad de los pacientes con FPI.

Estrategias futurasOtras vías antifibróticas incluyen la inhi-

bición de la apoptosis epitelial y la capacidadde influir en los mecanismos implicados en lacorrecta reparación epiteliomesenquimal. Eneste sentido, es posible hipotetizar que la admi-nistración de mitógenos de células epitelia-


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FIGURA 4. Algoritmo terapéutico de la FPI.

FPI/NIU

CAPACITY (pirfenidona)BUILD 3 (bosentán)

Otros

Riesgos/beneficiostratamiento “clásico”

CorticosteroidesAzatioprina

N-Acetilcisteína

No tratamientoOxígeno domiciliario

Unidad de trasplante

Mejoría o estabilidad Empeoramiento

Mantener tratamiento Retirar tratamiento

Evaluar a los 6 meses

Sí No

¿Cumple el paciente los criterios de inclusión en un ensayo clínico?

Consenso con el paciente

les alveolares puede tener un efecto benefi-cioso en el tratamiento de la fibrosis. En lo querespecta a la genética y, si bien diferentes estu-dios indican que la FPI es una enfermedad poli-génica, lo que dificulta la identificación de dia-nas moleculares para futuras genoterapias,sigue siendo en la actualidad una vía abiertade investigación. El papel de las células tron-cales y su posible implicación en la regenera-ción del epitelio alveolar de la mano, tal vez,de la llamada clonación terapéutica, consti-tuye otra estrategia de futuro(44-46).

Enfoque terapéutico actual en la FPIEn la figura 4 se expone el algoritmo tera-

péutico de la FPI. Una vez establecido el diag-nóstico, ante la ausencia de evidencia cientí-fica que justifique el uso de un determinadofármaco en la FPI, se recomienda revisar si elpaciente cumple los requisitos necesarios paraparticipar en cualquiera de los ensayos clíni-cos experimentales en curso(47). En caso de queel paciente no cumpla los criterios de inclu-sión, no desee participar o no tenga accesibi-lidad a un centro con un ensayo clínico en cur-so, debe analizarse detalladamente, de acuerdocon el paciente, los riesgos y beneficios del tra-tamiento clásico. En caso de iniciar dicho tra-tamiento administraremos azatioprina, pred-nisona y NAC según las dosis establecidas enel consenso, monitorizando la función pul-monar a los 6 meses. Si se objetiva mejoría oestabilidad clínica y funcional respiratorias,mantendremos dicho tratamiento. Si el pacien-te experimenta empeoramiento, se reco-mienda su retirada. La oxigenoterapia domi-ciliaria se indicará cuando sea necesario y alos pacientes seleccionados se les remitirá auna unidad de trasplante pulmonar.

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51

INTRODUCCIÓNLas enfermedades pulmonares intersticia-

les difusas (EPID) constituyen un grupo hete-rogéneo de entidades patológicas de etiologíavariada –de causa conocida en una tercera par-te de ellas–, que comparten una serie de mani-festaciones clínicas, radiológicas y funciona-les parecidas. Las principales alteracionesanatomopatológicas que se observan en ellasafectan primordialmente a las estructuras alve-olointersticiales y, ocasionalmente, a las peque-ñas vías aéreas, así como al lecho vascular pul-monar(1).

Dentro del grupo de enfermedades (EPID)se agrupan básicamente tres grupos de proce-sos: los de causa conocida o asociados a enti-dades clínicas bien establecidas (enfermedadesdel colágeno, neumoconiosis, fármacos, radia-ciones, etc.); los primarios o asociados a otrasenfermedades no bien definidas (sarcoidosis, his-tiocitosis X-granulomatosis de células de Lan-gerhans, amiloidosis, etc.); y, finalmente, losidiopáticos, con una clínica e histología biendefinidas, y que serán objeto del presente capí-tulo (Tabla 1).

La primera clasificación morfológica de lasneumonías intersticiales idiopáticas (NII) fuepropuesta por Averill Liebow y Carrington(2) en1969. Posteriormente, más de un cuarto desiglo después, Katzenstein y Myers (Tablas 2 y3) revisaron la actual clasificación existente,introduciendo un nuevo término de “neumo-nía intersticial no específica” (NINE), dondeincluían a un grupo de pacientes con carac-terísticas morfológicas diferentes a la de losgrupos ya establecidos y que, además, tení-an un curso clínico claramente más favora-ble que el de la neumonía intersticial usual(3,4).

En el año 2002 se alcanzó un nuevo Con-senso entre clínicos, radiólogos y patólogos dela American Thoracic Society/European Respi-ratory Society(5), unificando las definiciones ylos criterios diagnósticos de las NII. El cambiomás significativo se centró en que la definiciónde cada entidad exigía un abordaje multidisci-plinar, basándose en criterios clínicos, radioló-gicos (TACAR torácico) y anatomopatológicos,mejorándose notablemente, de esta forma, lainevitable variabilidad interobservador(6-9).

A pesar del amplio consenso alcanzado,continúa habiendo entidades de las que no dis-ponemos de una definición clara, y tambiénde otras no incluídas, que se describieron pos-teriormente, como la “neumonía intersticialbronquiolocéntrica idiopática” (fibrosis centro-lobular, fibrosis pulmonar intersticial centradaen las vías aéreas y neumonía intersticial bron-quiolocéntrica idiopática), quedando pendientesu posicionamiento en la futura clasificaciónde las EPID, pues todavía no se hallan com-pletamente definidas en la actualidad(10-13).

Finalmente Leslie et al.(14) plantearon unaútil clasificación de todos estos procesos en lapráctica clínica diaria, definiendo seis patro-nes morfológicos, y valorando en cada uno deellos los distintos diagnósticos diferencialesposibles, según el tipo de células inflamatorias,clase de estructuras afectadas, afectación pleu-ral asociada, así como por el tipo de fibrosis yotra serie de datos anatomopatológicos.

En el presente capítulo se analiza el citadoConsenso de la American Thoracic Society y laEuropean Respiratory Society, referente a las neu-monías intersticiales idiopáticas, excluyéndosela fibrosis pulmonar idiopática (FPI)/neumoníaintersticial usual (NIU) que, aunque incluida

OTRAS NEUMONÍAS INTERSTICIALESIDIOPÁTICAS (NII)

Javier Gaudó Navarro, Antonio Sueiro Bendito

J. GAUDÓ NAVARRO Y A. SUEIRO BENDITO

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en este grupo de NII, será objeto de una expo-sición detallada en otro capítulo específico(15-17).

NEUMONÍA INTERSTICIAL NO ESPECÍFICA(NINE)

No existe absoluta certeza sobre si la neu-monía intersticial no específica (NINE) es unaentidad en sí misma, pero su reconocimiento yseparación de la FPI/NIU en 1994 han tenido unimpacto importante en el conocimiento de lasNII. Corresponde al 14-36% de las fibrosis pul-monares diagnosticadas antes de considerarseseparadamente de la FPI. Hasta un 60% de loscasos son idiopáticos, mientras que también pue-de estar asociada fundamentalmente a algunasconectivopatías –como la esclerosis sistémica o

la dermatomiositis–, y a otros procesos como laalveolitis alérgica extrínseca, ciertos fármacos,la infección por VIH, y antecedente de Síndro-me del Distrés Respiratorio Agudo (SDRA). Laaparición de la enfermedad puede ser insidiosao subaguda, con tos y disnea de esfuerzo. Lamitad de los pacientes presentan síntomas sis-témicos, tales como astenia, fiebre, disminuciónde peso y –hasta un tercio de ellos– acropaquias.El lavado broncoalveolar (LBA) es variable y noresulta diagnóstico, mostrando una linfocitosisen la mitad de los casos y un cociente CD4/CD8disminuído. Las pruebas de función respiratoriason normales en el 14% de los pacientes, obser-vándose un patrón espirométrico restrictivo puroen la práctica totalidad del resto.

TABLA 1. Clasificación de las Enfermedades Pulmonares Intersticiales Difusas (EPID)

Neumonías intersticiales idiopáticas (NII)Fibrosis pulmonar idiopática (FPI)

Neumonía intersticial aguda (NIA)

Neumonía intersticial no específica (NINE)

Bronquilitis respiratoria con enfermedad pulmonar intersticial (BR/EPID)

Neumonía intersticial descamativa (NID)

Neumonía organizada criptogenética (NOC)

Neumonía intersticial linfocítica (NIL)

De causa conocida o asociadaAsociadas a enfermedades del colágeno

Causadas por polvos inorgánicos (neumoconiosis)

Inducidas por fármacos y radioterapia

Causadas por polvos orgánicos (alveolitis alérgicas extrínsecas)

Asociadas a enfermedades herediatarias (Enf. de Hermansky Pudlak, otras)

Primarias o asociadas a otros procesos no bien definidosSarcoidosis

Proteinosis alveolar

Microlitiasis alveolar

Linfangioleiomiomatosis

Eosinofilias pulmonares

Histiocitosis X (granulomatosis de células de Langerhans)

Amiloidosis

Otras EPID

La radiografía de tórax y la TomografíaAxial Computarizada de Alta Resolución(TACAR) –ambas pruebas, también inespecífi-cas y no diagnósticas– muestran generalmenteuna ausencia de panalización, predominandolas imágenes de opacidades en “vidrio des-lustrado”, generalmente bilaterales, con unadistribución subpleural y asociadas a pérdidade volumen de los lóbulos inferiores. Tambiénpueden estar presentes imágenes reticulares,de distribución simétrica y basal. En ocasio-nes, los hallazgos de la TACAR pueder ser indis-tinguibles de los de la FPI.

El diagnóstico de esta entidad ha de incluirla realización de una biopsia pulmonar, que amenudo muestra a nivel microscópico que laslesiones se encuentran en un mismo estadio.

Si la biopsia objetiva áreas de neumonía inters-ticial usual se clasificará como fibrosis inters-ticial idiopática. En algunos casos se han obser-vado lesiones de NIU y de NINE en un mismopaciente, lo que ha sugerido a algunos autoresla consideración de la NINE como una lesiónprecursora de la NIU. Según los hallazgos ana-tomopatológicos, se distinguen tres grupos deNINE: grupo I: predominio de inflamación; gru-po II: grado de inflamación y fibrosis similar;y grupo III: predominio de fibrosis.

Un gran número de pacientes, sobre todolos que tienen la forma inflamatoria-celular, res-ponden al tratamiento con corticoides, que cons-tituyen el pilar del tratamiento. El ConsensoERS/ATS recomienda la utilización de predni-sona o equivalente, por vía oral a la dosis de 1

OTRAS NEUMONÍAS INTERSTICIALES IDIOPÁTICAS (NII)

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TABLA 2. Clasificación de Neumonías Intersticiales Idiopáticas (NII) (Consensointernacional ATS/ERS 2002)

Patrón histológico Diagnóstico clínico-radiológico-patológicoATS/ERS 2002 ATS/ERS 2002Neumonía intersticial usual (NIU) Fibrosis pulmonar idiopática/alveolitis fibrosante

criptogenética (FPI)

Neumonía intersticial no específica Neumonía intersticial no específica (NINE)Patrón celular/fibrosante

Neumonía en organización Neumonía en organización criptogenética (NOC)

Daño alveolar difuso Neumonía intersticial aguda (NIA)

Bronquiolitis respiratoria Bronquiolitis respiratoria/enfermedadintersticial de pulmón (BR-EPI)

Neumonía intersticial descamativa Neumonía intersticial descamativa (NID)

Neumonía intersticial linfocítica Neumonía intersticial linfocítica (NIL)

Neumonía intersticial inclasificable

TABLA 3. Clasificación de Liebow (1975) y clasificación de Katzenstein modificada (1997)

Liebow 1975 Katzenstein 1997NIU neumonía intersticial usual NIU neumonía intersticial usual

NID neumonía intersticial descamativa NID/BR/EPI neumonía intersticial descamativa/bronquiolitis respiratoria-enfermedad de pulmón intersticial

BO/NI bronquiolitis obliterante neumonía intersticial NIA neumonía intersticial aguda

NIL neumonía intersticial linfocítica NINE neumonía intersticial no específica

NICG neumonía intersticial de células gigantes

mg/kg de peso/día (máximo, 80 mg), duranteal menos 1 mes, que se disminuirá a razón de10 mg cada 15 días, hasta alcanzar la dosis de20 mg/día. Esta dosis se mantendrá 2 semanasy posteriormente se disminuirá de forma pro-gresiva hasta 5-10 mg/día a días alternos, quese mantendrán hasta la resolución/estabiliza-ción clínica-radiológica-funcional respiratoria.En los casos de ausencia de respuesta a los glu-cocorticoides, se puede considerar la adición deazatioprina, a las mismas dosis estándar quelas utilizadas en la FPI (2-3 mg/kg peso/día,alcanzando una dosis máxima de 150 mg/día).

El pronóstico en su conjunto es mejor queel de la fibrosis pulmonar idiopática. La super-vivencia a los 10 años en las formas celularesalcanza el 100%. La forma fibrosante tiene unasupervivencia a los 5 y 10 años del 90 y 35%,respectivamente, frente al 43 y 15% de la FPI,dependiendo de las series consultadas(18-23).

NEUMONÍA ORGANIZADACRIPTOGENÉTICA (NOC)

Su principal característica anatomopato-lógica, como su nombre indica, es el de unaneumonía organizada, en la que no siempreestá presente la bronquiolitis obliterante, moti-vo por el que han de abandonarse definicio-nes previas como “bronquiolitis obliterantecon neumonía organizada” (BONO). Puedeser idiopática o asociada a conectivopatías,infecciones, fármacos, radioterapia, etc.

Aunque en algunos casos el inicio es agu-do con insuficiencia respiratoria grave, general-mente el inicio de la enfermedad suele ser sub-agudo, con tos, disnea progresiva y, a menudo,con fiebre. Este hecho puede motivar su confu-sión con infecciones respiratorias. También pue-de estar presente cierto grado de astenia y mode-rada pérdida de peso. En general, evoluciona ensemanas o meses, y su pronóstico es favorable.Las pruebas de función respiratoria tienen unpatrón restrictivo de leve a moderado. En loscasos típicos la radiografía de tórax y la TACARevidencian opacidades nodulares múltiples uni-laterales-bilaterales, o bien consolidación de espa-cios aéreos de distribución subpleural o peri-

bronquiolar, de predominio basal, que caracte-rísticamente pueden migrar o recidivar.

En otras ocasiones hay una imagen únicamás o menos nodular, e incluso hay pacientescon un patrón infiltrativo con pequeñas opa-cidades alveolares. En el LBA hay linfocitosismarcada del 20 al 40% con disminución delcociente CD4/CD8, a veces con neutrofilia y/oeosinofilia (menor del 25%).

El diagnóstico exige por lo tanto un cuadroclínico-radiológico compatible y la demostra-ción histológica de neumonía organizada enlas muestras biopsia pulmonar, bien trans-bronquial o quirúrgica, con los hallazgos delLBA que orientan a esta entidad.

El cuadro morfológico es el de una repa-ración tisular inespecífica con ocupación deespacios aéreos distales por yemas de tejidofibroinflamatorio laxo que se extiende de unalvéolo a otro a través de los poros de Kohny Lambert, ocasionando una distribución dela afectación parcheada en torno a pequeñasvías aéreas. Deben buscarse microabscesos deeosinófilos y microgranulomas para descartaruna neumonía eosinófila y una neumonitis porhipersensibilidad, respectivamente.

La evolución es buena, con respuesta rápi-da a los corticoides en el 80% de los pacien-tes, aunque la recidiva es habitual al disminuirla dosis –entre 50-60% de los pacientes pre-sentan recidivas de la enfermedad, habitual-mente 6-12 meses después del inicio del tra-tamiento cuando la dosis de glucocorticoidessuele ser ≤ 10 mg–. Las recidivas no alteran elpronóstico, y algunos casos pueden evolucio-nar a fibrosis.

En aquellos casos en los que no exista res-puesta al tratamiento, o bien exista la necesi-dad de un tratamiento prolongado con gluco-corticoides, podría añadirse azatioprina, a lasmismas dosis que las utilizadas en la FPI, aun-que no existen evidencias suficientes sobre laeficacia de este fármaco en la NOC(24,25).

NEUMONÍA INTERSTICIAL AGUDA (NIA)Descrita por Hamman y Rich en 1935, se

caracteriza por una presentación aguda –oca-


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sionalmente pseudogripal– y un curso gene-ralmente fulminante, que puede evolucionara insuficiencia respiratoria aguda grave y nece-sidad de ventilación mecánica, con una mor-talidad media de los pacientes del 60%, a losseis meses del diagnóstico.

Se corresponde morfológicamente con eldaño alveolar difuso (DAD) –característica ana-tomopatológica del SDRA– en el parénquimapulmonar, y puede ser ocasionado por infec-ciones, inhalación de productos tóxicos, fárma-cos, radioterapia y enfermedades del colágeno.El término NIA debe utilizarse exclusivamenteen los casos de SDRA idiopático.

Al inicio del proceso hay una fase exuda-tiva, con presencia de membranas hialinas.Después de una o dos semanas se produce unaorganización del exudado intraalveolar, tras laruptura de la membrana basal alveolar y lamigración y proliferación de fibroblastos y mio-fibroblastos, que puede conllevar una fibro-sis intersticial con zonas de panalización ymetaplasia escamosa y bronquiolar. Son fre-cuentes los trombos en arterias pulmonares.

La radiografía de tórax muestra infiltradosalveolares bilaterales y el TACAR muestra des-de imágenes en “vidrio deslustrado” a conso-lidación confluente y difusa de los espacios,que se han relacionado con la fases exudativasdel DAD. En las fases proliferativa y fibrótica,pueden aparecer imágenes de bronquiectasiasde tracción y panalización pulmonar.

El LBA muestra polimorfonucleares, y pue-de ayudar en el diagnóstico diferencial inicialcon procesos como la neumonía eosinófila agu-da o las neumonitis asociadas a conectivopa-tías, medicamentos o hipersensibilidad. Ade-más de otras causas de distrés respiratorioagudo, debe descartarse una exacerbación deuna fibrosis pulmonar idiopática.

A pesar de su mal pronóstico, se sugiereque los casos en la fase exudativa de la enfer-medad tienen una evolución más favorable. Lamortalidad en la fase aguda puede alcanzarhasta el 70%. El 40% de los supervivientesevolucionan a fibrosis, mientras otros recobrantotalmente la función pulmonar, o quedan con

déficit funcional estable. Las recurrencias sonraras. Aunque no se han realizado estudios con-trolados, el tratamiento con glucocorticoidesa altas dosis (100-250 mg/día de metilpred-nisolona iv) se ha mostrado efectivo en la faseexudativa de la enfermedad.

En el año 2002 Beasley(26) et al. describie-ron una neumonía aguda o subaguda deno-minada neumonía fibrinoide y organizadaaguda, no encuadrable en los criterios de dañoalveolar agudo, de la bronquiolitis obliteran-te ni de la neumonía eosinofílica. Esta entidadparece representar una variación del daño alve-olar difuso con un patrón de daño pulmonarcon los espacios alveolares repletos de cúmu-los fibrinoides en forma de “bolas” pero sinmembranas hialinas. La distribución es par-cheada con leve engrosamiento de los tabiquesalveolares con escasos linfocitos. Puede haberpequeñas áreas de bronquiolitis obliterante.La forma aguda tiene un curso fulminante. Másde la mitad de los casos se asociaron a enfer-medades del colágeno, exposición a animaleso laca(27,28).

BRONQUIOLITIS RESPIRATORIA ASOCIADACON ENFERMEDAD PULMONARINTERSTICIAL DIFUSA (BR/EPID)

En 1987, Myers describe inicialmente seispacientes con bronquiolitis respiratoria mor-fológicamente –cúmulos de macrófagos pig-mentados en espacios peribronquiolares– ycon manifestaciones clínico-radiológicas deenfermedad pulmonar intersticial difusa. Enalgunos casos, las lesiones se extienden a losalvéolos, dando lugar a la BR/EPID. Afecta afumadores de > 30 paquetes/año y apenasproduce síntomas, o bien son poco llamativos.Para algunos autores la BR/EPID puede repre-sentar la fase inicial de la NID.

La TACAR puede mostrar escasas imáge-nes en “vidrio deslustrado” y engrosamientode los septos alveolares con micromódulos sinpanalización.

Al igual que el resto de entidades que veni-mos abordando, el diagnóstico ha de estable-cerse por biopsia pulmonar abierta.


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El proceso raramente progresa a fibrosis,y regresa al dejar el hábito tabáquico sin secue-las significativas. Algunos sujetos seguidosmediante LBA seriados, una vez abandonadoel hábito tabáquico, tardaron hasta tres añosen normalizar sus niveles de macrófagos hiper-pigmentados. En caso de persistencia de sín-tomas y/o alteraciones radiográficas o funcio-nales respiratorias, deben administrarseglucocorticoides, a las mismas dosis que lasutilizadas en la NINE(29-30).

NEUMONÍA INTERSTICIAL ESCAMATIVA(NID)

Es una entidad patológica caracterizadapor el acúmulo intraalveolar de macrófagos,que parece estar relacionada con la BR-EPID.Aunque no hay evidencia de evolución desdeuna BR-EPID, es considerada como la faseavanzada de aquélla, debido a la similitud delos hallazgos anatomopatológicos y su asocia-ción con el tabaquismo. No se asocia a sínto-mas sistémicos ni, generalmente, a otras enfer-medades –se consideraba inicialmente comola fase inflamatoria de la FPI.

El inicio de la enfermedad puede ser insi-dioso o subagudo, con tos y disnea de esfuer-zo, sin síntomas sistémicos. En algunos casospuede evolucionar a la insuficiencia respira-toria grave. El 50% de los pacientes presentanacropaquia. Si bien es rara la asociación dela NID con otras enfermedades, existen des-critos casos asociados a conectivopatías.

En la TACAR predominan las imágenes difu-sas de atenuación en “vidrio deslustrado” aun-que puede haber engrosamiento difuso de losseptos alveolares con líneas reticulares.

Morfológicamente los alvéolos están relle-nos de macrófagos con un fino pigmento gra-nular parduzco (Perls y PAS positivos), mientraslos septos alveolares no muestran prácticamentealteraciones. Un aspecto semejante puede ver-se en la periferia de lesiones ocupantes de espa-cio, así como en enfermedades pulmonaresdifusas: hemorragia alveolar, asbestosis y neu-moconiosis inorgánicas, proteinosis alveolar yneumonía eosinófila crónica. La abundancia de

histiocitos gigantes multinucleados debe hacerpensar en patología por metales pesados.

La supervivencia alcanza el 70% a los 10años y suele responder al cese del consumo detabaco y al tratamiento con corticoides, a lasmismas dosis que las utilizadas en la NINE(31,32).

NEUMONÍA INTERSTICIAL LINFOCÍTICA (NIL)Se la considera actualmente una variante de

la hiperplasia linfoide pulmonar, con predomi-nio de las alteraciones intersticiales. La formaidiopática es excepcional, y deben descartarsesobre todo inmunodeficiencias (VIH) y enfer-medades autoinmunes (tiroiditis de Hashimoto,miastenia gravis, anemia perniciosa, cirrosisbiliar primaria, Sjögren) e inmunodeficiencias(agammaglobulinemia). Representa también uncriterio para definir el sida pediátrico.

Es una entidad caracterizada por infiltra-dos linfocitarios intersticiales en el parénqui-ma pulmonar. Si bien se postuló como unaenfermedad linfoproliferativa pulmonar, pre-cursora de linfomas pulmonares, posterior-mente se demostró su excepcionalidad.

El inicio suele ser subagudo con tos, disneade esfuerzo y, en ocasiones, síntomas sistémi-cos con frecuente anemia e hipergammaglo-bulinemia. En el LBA hay linfocitosis evidente.

La radiografía de tórax y la TACAR mues-tran imágenes en vidrio deslustrado, aunquepueden observarse imágenes reticulares ynodulares-micronodulares difusas.

La preceptiva biopsia pulmonar abiertadiagnóstica muestra a nivel microscópico uninfiltrado linfocitario polimorfo intersticial, difu-so y multifocal. A diferencia del linfoma, nohay lesiones linfoepiteliales, destrucción alve-olar ni afectación pleural. El 70% de los pacien-tes responden a los corticoides –a las mismasdosis que las utilizadas en la NINE– y en el 20-30% de los casos restantes, la enfermedad evo-luciona a la fibrosis pulmonar, pudiendo un5% evolucionar a linfomas(33).

En conclusión, el diagnóstico y la clasifica-ción de las NII todavía plantean problemas dediversa índole a los clínicos, radiólogos y ana-tomopatólogos, como se refleja en las nume-


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rosas publicaciones existentes al respecto. Lareciente clasificación de consenso ERS/ATS esta-blece unos serie de criterios clínicos, radioló-gicos y patológicos que permite individualizarcada una de las entidades, y hace hincapié en

la necesaria aproximación multidisciplinar. Encaso de carecer de una información clínico-radio-lógica suficiente, parece que puede ser útil, des-de el punto de vista histológico, la clasificaciónsegún patrones morfológicos. Los nuevos avan-


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TABLA 4. Hallazgos anatomopatológicos y radiológicos TACAR de las NII

Entidad Anatomía Radiología Distribución en Hallazgos Diagnósticopatológica de tórax TACAR tórax TACAR tórax diferencial

NIU Focos de Patrón Periférica; Reticular; basal; Asbestosis; fibroblastos; reticular; subpleural; panalización; conectivopatías;fibrosis intersticial basal basal bronquiectasias alveolitis con de tracción; alérgicaheterogeneidad distorsión de la extrínsecatemporal arquitectura; (AAE);

mínimo vidrio sarcoidosis deslustrado

NINE Homogeneidad Vidrio Periférica, Vidrio deslustrado; NIU; NID; temporal tanto deslustrado; subpleural, líneas irregulares; NOC; AAEde la inflamación basal; hallazgos basal, consolidacióncomo de la fibrosis inespecíficos simétrica

BR-EPID Acúmulo Vidrio Difusa Vidrio deslustrado; NID; NINE; nacrófagos deslustrado; Engrosamiento AAEbronquiolocéntricos; Engrosamiento pared bronquial;fibrosis bronquiolar pared nódulosleve e inflamación bronquial centrolobulillarescrónica

NID Difusa, uniforme; Vidrio Basal; Vidrio deslustrado; BR-EPID;acúmulo deslustrado; periférica; líneas reticulares; AAE;macrofágico 20% normal difusa panalización sarcoidosisalveolar;engrosamientofibrótico septosalveolares

NIA Fase exudativa Vidrio Difusa Vidrio deslustrado; NOC; edema(membranas deslustrado; bronquiectasias pulmonar;hialinas); fase aparición de tracción neumonía;alveolar y fase progresiva (tardía) neumoníafibrótica eosinófila

NOC Consolidación Consolidación Subpleural Consolidación; Infección;de espacios parcheada nódulos grandes vasculitis;aéreos; pueden bilateral o pequeños sarcoidosis;migrar o recidivar linfoma; NIL

NIL Infiltración Vidrio Difusa Vidrio deslustrado; NOC; difusa linfocitos; deslustrado; Multifocal reticular; nodular linfomahiperplasia reticular;linfoide/MALT nodular

ces en técnicas de imagen –TACAR más sofis-ticados–, una mayor definición de los criteriospatológicos que incluya las nuevas entidades, yel mejor conocimiento de la historia natural deestas enfermedades, contribuirán a un mejorconocimiento sobre su evolución, patogenia,pronóstico y tratamiento (Tablas 4 y 5)(34-60).

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TABLA 5. Diagnóstico diferencial NIA, NID y NIU

NIA NID NIUComienzo Agudo (1 a 2 semanas) Subagudo (semanas a meses) Crónico (>3 meses)

Radiografía Afectación difusa, Opacidades en Opacidades reticularesde tórax opacidades bilaterales ground-glass o en bilaterales

vidrio deslustrado “panal de abeja”/panalizaciónPredominio lóbulos Predominio lóbulosinferiores inferiores

TACAR Bilateral, simétrica; Opacidades en Opacidades intralobularestorácico opacidades en ground-glass o en intersticiales

ground-glass o en vidrio deslustrado; Engrosamiento irregularvidrio deslustrado predominio interlobular septal Consolidación bilateral lóbulos inferiores Bronquiectasias por traccióndel espacio aéreo y “panal de abeja”/panalización

Predominio lóbulos inferiores

Anatomía Difusa, uniforme; Difusa, uniforme; Heterogénea, parcheada;patológica daño alveolar difuso acúmulos macrófagos fibrosis intersticial

(membranas hialinas) intraalveolares subpleural y “panal de abeja”/panalización

Tratamiento Ventilación mecánica Respuesta a corticoides Pobre respuesta a corticoidesRespuesta a corticoides u otros inmunosupresoresdesconocida

Pronóstico 60% mortalidad en 5% mortalidad a 5 años 50-70% mortalidad a 5 años<6 meses

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60

61

INTRODUCCIÓNLas enfermedades del tejido conectivo

representan un grupo de enfermedades infla-matorias mediadas inmunológicamente, en lasque pueden estar implicados distintos órganosy sistemas, entre ellos el aparato respiratorioa distintos niveles: vías aéreas, parénquimapulmonar, vasos pulmonares, pleura y tejidomúsculo-esquelético del tórax.

La afectación pulmonar en la patología deltejido conectivo complica su manejo y enmuchos casos empeora su evolución, siendocausa importante de morbilidad y mortalidad.En ocasiones los síntomas respiratorios son laprimera manifestación de la enfermedad, difi-cultando su diagnóstico. La enfermedad pul-monar intersticial difusa (EPID) es fundamentalen la evolución de este tipo de patología. Seestima que aproximadamente en el 15% depacientes que presentan EPID subyace unaenfermedad del tejido conectivo (ETC)(1).

Aunque la mayoría de las colagenosis pue-den asociarse con fibrosis pulmonar, la artri-tis reumatoide y la esclerodermia son los dosprocesos que con mayor frecuencia la pre-sentan(2). La fibrosis pulmonar asociada concolagenosis presenta generalmente un cursoclínico más benigno que la fibrosis pulmonaridiopática (FPI). En los estudios con tomogra-fía computarizada de alta resolución (TCAR) lafibrosis pulmonar que se observa en pacien-tes con colagenosis puede ser indistinguiblede la FPI, aunque en ocasiones presenta algu-nas diferencias(3):• El patrón reticular fino predomina sobre la

panalización.

• La panalización es menos frecuente queen la FPI.

• El vidrio deslustrado es un hallazgo fre-cuente.

• La afectación pleural puede estar presen-te en las colagenosis, pero no existe en laFPI, excepto cuando se asocia otro proce-so como fallo cardiaco o tromboembolis-mo pulmonar.La TCAR es una técnica de imagen no inva-

siva que permite también detectar las áreasde mayor afectación pulmonar y seleccionarel lugar y tipo de biopsia para establecer eldiagnóstico histológico definitivo.

Las ETC más relevantes son: Artritis Reu-matoide (AR), Lupus Eritematoso Sistémico (LES),Esclerosis Sistémica (ES), Polimiositis/Dermato-miositis (PM/DM), Síndrome de Sjögren (SS) yEnfermedad Mixta del Tejido Conectivo (EMTC).

ARTRITIS REUMATOIDELa AR es una enfermedad sistémica de cau-

sa desconocida y evolución crónica que afec-ta fundamentalmente a las articulaciones, perocon frecuentes manifestaciones extraarticula-res (nódulos subcutáneos, ulceraciones cutá-neas, afectación oftálmica, neuropatías, peri-carditis, síndrome de Felty) y diversaspleuropulmonares (pleuritis, fibrosis pulmo-nar, nódulos necrobióticos, síndrome de Caplano neumoconiosis reumatoidea, bronquiolitisobliterante con o sin neumonía organizada,bronquiectasias, hipertensión pulmonar, afec-tación de la pared torácica y diafragma). Suprevalencia se sitúa alrededor del 1% y es másfrecuente entre los 40 y 70 años.

ENFERMEDAD PULMONAR INTERSTICIALASOCIADA A TRASTORNOS DEL TEJIDOCONECTIVO

Asunción Perpiñá Ferri, Nuria Abad Santamaría, Vicente Guadaño Salvadores

EpidemiologíaLa frecuencia de fibrosis pulmonar (FP) varía

según las series publicadas. En el reciente regis-tro español de AR, la enfermedad pulmonarintersticial tiene una prevalencia del 3,7% cuan-do se evalúa sólo la radiografía de tórax y has-ta el 80% si se evalúan los hallazgos histoló-gicos de biopsia pulmonar(4). Estudiosprospectivos recientes utilizando la tomografíaaxial computarizada de alta resolución (TCAR)sitúan estas cifras en el 19%(5). Por otra parte,la FP asociada a AR es más frecuente en hom-bres de mediana edad, con enfermedad sero-positiva y, en casi el 90% de los casos, la enfer-medad articular precede a las manifestacionespulmonares. Sin embargo, hay estudios queconfirman la existencia de FP clínica en el 14%de los pacientes con AR de menos de dos añosde evolución, y subclínica hasta en el 44%(6).

El principal factor de riesgo que se puedeprevenir es el hábito tabáquico. En un estudiorealizado en 336 pacientes con AR, aquellosfumadores > 25 paquetes/año tenían mayorprobabilidad de afectación radiológica por unaEPID (odds ratio de 3,76; 95% CI: 1,59-8,88)(7).

Presentación clínicaLa EPID ocasiona síntomas de forma tardía

en el curso de la AR, sobre todo cuando la fibro-sis está ya instaurada, aunque están descritoscasos de evolución rápidamente fatal. La clíni-ca más frecuente es inespecífica, con disneaprogresiva y tos no productiva. Otras manifes-taciones menos frecuentes son la fiebre y eldolor torácico. El examen físico puede ser nor-mal en fases iniciales y después suele mostrarcrepitantes en la mayoría de los casos y acro-paquias en la mitad de ellos. Suelen coexistirnódulos subcutáneos y altos títulos de factorreumatoide (FR) o anticuerpos antinucleares(ANA) circulantes. Por último, los signos dehipertensión pulmonar e insuficiencia respira-toria son comunes en las fases avanzadas.

Pruebas diagnósticasEl diagnóstico se basa en la combinación

de la presentación clínica, pruebas funciona-

les respiratorias, hallazgos radiológicos y, enalgunos casos, la biopsia pulmonar. La bron-coscopia y el lavado broncoalveolar (BAL) sonútiles en la exclusión de otras enfermedadesintersticiales, pero no son necesarias en todoslos pacientes con sospecha de EPID-AR.

Las pruebas de función respiratoria (PFR)están alteradas incluso en estadios subclíni-cos, inicialmente con disminución de la DLCOy, posteriormente, con patrón restrictivo engrados variables. Se considera, por tanto, unaherramienta muy importante en el seguimientode estos pacientes. Ya en fases avanzadas seobserva desaturación con el ejercicio e hipo-xemia en reposo.

Los hallazgos radiológicos son similares ala neumonía intersticial usual (NIU), incluyen-do engrosamiento de septos interlobulillares,opacidades irregulares reticulares, vidrio des-lustrado, panalización, bronquiectasias portracción y bronquioloectasias (Fig. 1). La afec-tación predomina en bases y presenta una dis-tribución periférica, subpleural(8). A medidaque la enfermedad progresa, se desarrollapanalización y existe disminución del volumenpulmonar.

El BAL es una técnica útil para descartarprocesos infecciosos o enfermedad inducidapor fármacos(9) y muestra alteraciones inclusoen los pacientes asintomáticos en los que sedetecta una linfocitosis. Este hallazgo pareceasociarse a un mejor pronóstico dada la natu-

A. PERPIÑÁ FERRI ET AL.

62

FIGURA 1. Artritis reumatoide. Engrosamiento sep-tal y panal en bases de predominio subpleural.

raleza subclínica de la enfermedad pulmonar.Por el contrario, en los pacientes con sinto-matología se observa un recuento global celu-lar aumentado, un predominio de los neutró-filos, y a veces de los eosinófilos, lo queconllevaría un peor pronóstico. Se han detec-tado también incrementos en la producciónde factor de necrosis tumoral alfa, anión supe-róxido, fibronectina y actividad colagenasa.Sin embargo, no son datos patognomónicos yno ayudan a predecir la respuesta al trata-miento ni el pronóstico.

La TCAR ha reemplazado a la biopsia pul-monar en un alto número de casos, aunque eldiagnóstico patológico será necesario sobretodo en los patrones con una distribución atí-pica. La biopsia transbronquial resulta, por logeneral, inadecuada para un diagnóstico fide-digno. La biopsia pulmonar, bien mediantevideotoracoscopia o toracotomía, se ha de con-siderar teniendo en cuenta la situación clínicadel paciente y el impacto de los resultadossobre el tratamiento del mismo, por lo quehabitualmente no se realiza de forma rutina-ria.

Hallazgos histopatológicosLas formas histopatológicas más frecuen-

tes son la NIU y la neumonía intersticial noespecífica (NINE) (Tabla 1). Los pacientes conNIU-AR suelen ser más jóvenes que los que

desarrollan NIU idiopática. Aunque los hallaz-gos anatomopatológicos son muy similares, sedescriben actualmente algunos elementos cla-ve para su distinción en los casos de EPID-ARbien documentada, como son la concurrenciade reacciones inflamatorias en fase aguda, sub-aguda y crónica en una misma muestra debiopsia y la presencia de una hiperplasia foli-cular que puede encontrarse en la vecindad delas vías aéreas terminales, en las zonas de con-solidación parenquimatosa secundaria a fibro-sis y, de forma más característica, afectandoa la pleura(10).

TratamientoLa decisión de tratar se ve influenciada por

la edad del paciente, la severidad y rapidez deprogresión de la enfermedad y la comorbili-dad asociada (p.ej.: osteoporosis). Por ello,es útil observar si existe deterioro de la fun-ción pulmonar en un período aproximado deuno a tres meses. De este modo, el tratamientodebe considerarse en los pacientes jóvenes sin-tomáticos con empeoramiento de las PFR,aquellos pacientes con evidencia de actividadinflamatoria por TCAR, predominio de linfo-citos en el BAL o un patrón histopatológico dife-rente a la NIU.

Tradicionalmente, los corticoides se hanempleado en el tratamiento de la EPID-ARindependientemente del patrón histopatoló-

ENFERMEDAD PULMONAR INTERSTICIAL ASOCIADA A TRASTORNOS DEL TEJIDO CONECTIVO

63

TABLA 1. Histopatología más frecuente de las EPID en relación con las enfermedadesreumáticas*

Neumonía intersticial no específica ES, PM/DM, AR, LES, SS, EMTC

Neumonía intersticial usual AR, ES, PM/DM, SS

Neumonía organizada criptogenética PM/DM, AR, ES, LES, SS

Neumonía intersticial linfocítica SS, LES, AR, EMTC

Neumonía intersticial descamativa LES,AR, ES

Neumonía intersticial aguda LES, ES, PM/DM, AR, EMTC

EPID: enfermedades pulmonares intersticiales difusas; PM/DM: polimiositis/dermatomiositis; AR: artritisreumatoide; LES: lupus eritematoso sistémico; ES: esclerosis sistémica; SS: síndrome de Sjögren, EMTC: enfer-medad mixta del tejido conectivo. *La clasificación se establece de mayor a menor frecuencia tanto en laslesiones histopatológicas como en las enfermedades reumáticas.

gico subyacente, ya que se obvia la biopsia pul-monar por la potencial morbilidad de esta ciru-gía y por la creencia de que el conocimientode la lesión histológica específica no va a cam-biar sustancialmente la actitud terapéutica. Losestudios realizados para evaluar su efecto sonretrospectivos, no controlados o series de casosclínicos y, aunque en ellos se ha documenta-do una mejoría de los síntomas, la toleranciaal ejercicio, los hallazgos radiológicos y la fun-ción pulmonar, se desconocen los pacientesportadores de una lesión distinta de una NIU(11).

La experiencia con otras terapias es limita-da. La ciclofosfamida, ciclosporina(12), azatio-prina(13) e hidroxicloroquina se han empleadocomo alternativas en los pacientes con EPID-AR refractarios a la terapia con corticoides oasociadas a éstos. Por otro lado, estudios pre-liminares con el factor de necrosis tumoral alfa(infliximab), agente aprobado en el manejo delas enfermedades reumatológicas, demostra-rían su utilidad en el tratamiento de las EPIDasociadas a estos procesos(14). No hay estudioscontrolados con seguimiento a largo plazo queaporten una evidencia clínica sobre cuál es elmejor tratamiento, por lo que se recomienda elmismo que para la FPI. Éste se basa en que lainterrupción del proceso inflamatorio disminu-ye el grado de fibrosis, pero ninguna terapia laaltera o revierte de forma inequívoca. Aún así,se acepta el uso de corticoides con o sin inmu-nosupresores, como azatioprina o ciclofosfa-mida(15). El metotrexato se ha asociado en algu-nos casos al desarrollo de una neumonitis porhipersensibilidad, fibrosis pulmonar y predis-posición a la infección por P. carinii indepen-dientemente del uso de corticoides. En la prác-tica se prefiere evitar su uso o utilizarlo a dosisbajas, ya que es imposible diferenciar su toxi-cidad pulmonar de la progresión de la EPID(16).

El trasplante unipulmonar podría consti-tuir una opción en las fases más avanzadas dela EPID-AR, aunque no se dispone de estudiosque avalen sus resultados. Dado que el pro-nóstico parece más benigno comparado conla FPI, es más difícil llegar a plantearse estaterapia. No obstante, a raíz de la nueva clasi-

ficación de las neumonías intersticiales idio-páticas, varios centros han analizado las carac-terísticas anatomopatológicas de las EPID aso-ciadas a colagenosis y se ha observado quemuchos casos catalogados como NIU eran enrealidad NINE, lo cual podría explicar el mejorpronóstico de la enfermedad(17).

LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICOEl lupus eritematoso sistémico es un tras-

torno autoinmune multisistémico cuya inci-dencia y prevalencia varían geográficamen-te, pero la mayor frecuencia en mujeres seconfirma en todos los estudios. El Colegio Ame-ricano de Reumatologia establece once crite-rios diagnósticos (Tabla 2) de los cuales elpaciente ha de presentar cuatro para poderconfirmar la enfermedad.

Alrededor del 90% de los pacientes conLES presentan ANA positivos. Algunos casosque son ANA negativos se positivizan a lo lar-go de la enfermedad.

La afectación torácica es más frecuente enel LES que en otras conectivopatías y la mayo-ría de los pacientes con LES desarrollan pato-logía pulmonar o pleural durante el curso desu enfermedad. La enfermedad pulmonar enel LES se conoce desde que la describiera Osleren el año 1904 y aparece hasta en un 60% delos pacientes en algún momento de su evolu-ción clínica(18). Estas cifras aumentan hasta un90% en pacientes asintomáticos bajo el pun-to de vista respiratorio, incluidos en un mues-treo con estudio funcional, técnicas de ima-gen y exámenes histológicos(19). Aunque lasepsis y la afectación renal son las causas máscomunes de muerte, la patología pulmonar esuna manifestación predominante de la enfer-medad y, en muchos casos, el indicador delpronóstico. En la tabla 3 se muestra la dife-rente patología respiratoria en el LES. En estecapítulo trataremos exclusivamente sobre laalteración pulmonar intersticial.

Neumonitis lúpica aguda (NLA)Es un proceso de presentación aguda,

febril, de etiología no infecciosa, poco fre-


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cuente, que aparece en el 4% de los pacien-tes con LES, pero la prevalencia exacta es difí-cil de determinar porque los datos aportadosen la literatura son casos aislados o series cor-tas. En alrededor del 50% de pacientes conLES que desarrollan NLA, la complicación pul-monar es el primer síntoma de la enferme-dad(19).

Los síntomas iniciales son inespecíficos:disnea, fiebre, tos, cianosis, dolor torácico pleu-rítico y, en ocasiones, hemoptisis. Aunque pue-de ser la primera manifestación de la enfer-medad, también aparece durante unaexacerbación y se asocia a enfermedad mul-tisistémica incluyendo nefritis, artritis, serosi-tis y hallazgos serológicos del LES. La gaso-metría arterial basal (GAB) objetiva hipoxemiae hipercapnia. En ocasiones hay un rápidodeterioro clínico que progresa a fallo respira-torio agudo requiriendo ventilación mecánica.Su presentación clínica puede ser idéntica a lade la hemorragia pulmonar. Algunos autoresconsideran que ambas forman parte de unespectro de enfermedades pulmonares en elLES que resultan de una agresión a la unidadalveolo-capilar(20). También puede ser difícil dediferenciar de un cuadro infeccioso, lo quees vital para indicar el tratamiento adecuado.

Los hallazgos histopatológicos no son diag-nósticos ni patognomónicos. Incluyen daño

alveolar difuso, necrosis, infiltrado inflamato-rio intersticial linfocitario, hemorragia, edemay membranas hialinas. Con microscopia elec-trónica e inmunofluorescencia se han objeti-vado depósitos de IgG, C3, anticuerpos y antí-geno ADN en los septos alveolares lo quesugiere que pueden jugar un papel en la pato-génesis.

La radiología muestra generalmente afec-tación alveolar bilateral, más frecuente enbases pulmonares. Se asocia derrame pleuralen el 50% de los pacientes(21). Estos hallazgosson inespecíficos y pueden ser indistinguiblesde otras causas de infiltrados pulmonares enpacientes con LES, como infección, edema ohemorragia.

El diagnóstico diferencial de la NLA esamplio e incluye infección, hemorragia alveo-lar, embolismo pulmonar o aspiración. La rea-lización de fibrobroncoscopia y BAL puede des-cartar el origen infeccioso. Diferenciar entreNLA y hemorragia alveolar es difícil. Si elpaciente puede cooperar se debe realizar untest de difusión, donde un aumento de DLCOes sugestivo de hemorragia alveolar. En oca-siones puede ser necesaria una biopsia pul-monar a través de videotoracoscopia paraexcluir otras etiologías. Es frecuente que en lapráctica se llegue al diagnóstico por exclusióndespués de no haber podido comprobar unaetiología infecciosa o tromboembólica.


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TABLA 2. Criterios diagnósticos del LES

• Exantema malar

• Lupus discoide

• Fotosensibilidad

• Úlceras orales

• Artritis

• Serositis

• Afección renal

• Afección neurológica

• Alteraciones hematológicas

• Alteraciones inmunológicas

• Anticuerpos antinucleares positivos

TABLA 3. Patología respiratoria en el LES

• Pleuritis con o sin derrame

• Neumonitis lúpica aguda

• Neumonitis intersticial crónica

• Hemorragia pulmonar

• Hipertensión pulmonar

• Tromboembolia pulmonar

• Bronquiolitis obliterante con neumoníaorganizada

• Hipoxemia aguda reversible

• Enfermedad neuromuscular

No existen estudios controlados en el tra-tamiento de la NLA. Las recomendacionesactuales están basadas en la experiencia clí-nica de los autores(19,21). La terapia inicial de unpaciente con LES que comienza de forma agu-da con fiebre, tos e infiltrados pulmonares debeincluir antibióticos de amplio espectro hastaque se excluya el origen infeccioso. Las altasdosis de corticoides son la base del tratamiento:prednisona a dosis de 1-2 mg/kg/día o enpacientes en situación crítica bolos IV de metil-prednisolona, 1 g/día durante tres días conse-cutivos. En pacientes con escasa respuesta pue-den utilizarse inmunosupresores como laciclofosfamida, inmunoglobulinas IV o plas-maféresis.

El pronóstico es muy malo, con una mor-talidad de alrededor del 50% a pesar de untratamiento agresivo. Los factores que contri-buyen a una mala evolución son: infecciónintercurrente, aspiración, disfunción diafrag-mática, fallo renal y cardiaco. Los pacientesque sobreviven pueden desarrollar enferme-dad pulmonar intersticial crónica.

Enfermedad pulmonar intersticial crónica(EPID-LES)

Su aparición puede ser precedida de unepisodio de NLA o desarrollarse independien-temente. Es menos frecuente en pacientes conLES que en AR o esclerodermia.

La prevalencia de la EPID-LES aumenta conla duración de la enfermedad, llegando a serde un 9% en pacientes evolucionados, aunquepuede ser mayor en enfermedad subclínica(21).Es más común en hombres y posiblemente enaquellos pacientes con anticuerpos anti-Ropositivos.

Su presentación clínica y radiológica pue-de ser indistinguible de la fibrosis pulmonaridiopática. Sin embargo, el curso de la enfer-medad que complica el LES es menos severo.El comienzo de la disnea es insidioso y seacompaña de tos seca y dolor pleurítico. Entrelos signos clínicos se escuchan crepitantessecos bibasales en la auscultación pulmonar.Funcionalmente la capacidad vital (CV) y la

capacidad pulmonar total (CPT) se encuentrandisminuidas con descenso de la difusión.

Anatomopatológicamente sus hallazgosson inespecíficos y puede seguir el patrón deNIU o NINE(19). En fases tempranas puede serevidente una alveolitis con células inflamato-rias activadas.

En el LBA podemos objetivar, además delas células inflamatorias, inmunocomplejos. Lapresencia de más de un 10% de neutrófilos enel LBA es sugestiva de EPID-LES, aunque estehallazgo puede observarse en otras enferme-dades de tejido conectivo o en la fibrosis pul-monar idiopática. En ocasiones puede ser nece-saria una biopsia pulmonar si el diagnósticoes dudoso a pesar de la realización previa deotras pruebas menos invasivas.

La afectación en la radiografía simple detórax es mucho menor que en la TCAR, el 3%y el 30%, respectivamente. Se identifican alte-raciones en la TCAR incluso en pacientes sinsíntomas respiratorios y con pruebas funcio-nales respiratorias normales(22,23). Se afectasobre todo la periferia de los lóbulos inferio-res, con engrosamiento septal interlobulillar,engrosamiento intersticial intralobulillar, peque-ñas áreas de consolidación redondeadas, opa-cidades en vidrio deslustrado, áreas de pana-lización y distorsión de la arquitecturapulmonar(21). Los hallazgos en TCAR de la enfer-medad intersticial pulmonar crónica asociadaa LES pueden ser indistinguibles de la NIU,pero la evolución es habitualmente menos gra-ve que en ésta(24).

Aunque no existen estudios controladosque demuestren la eficacia de los esteroides yotros agentes usados en el tratamiento se reco-mienda su uso en fases tempranas cuandose demuestre alveolitis, pudiendo mejorar oestabilizar el proceso. Si no existe respuesta alos corticoides pueden emplearse inmunosu-presores como la ciclofosfamida.

Hemorragia pulmonarLa hemorragia pulmonar (HP) es una com-

plicación poco frecuente y se suele asociar aactividad del LES en otros órganos como la nefri-


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tis lúpica. Puede variar desde leve a masiva ysu mortalidad llega a ser del 50%(20). En gene-ral aparece en pacientes con varios años de evo-lución de la enfermedad, aunque en ocasioneses la primera manifestación de la misma.

La aparición de anemia, consolidación delespacio aéreo y hemoptisis nos orientaría haciael diagnóstico de HP. Aun sin la existencia dehemoptisis, esta patología debe ser conside-rada en pacientes con inicio brusco de la sin-tomatología acompañado de disnea y marca-do descenso del hematocrito.

Los hallazgos anatomopatológicos son ines-pecíficos, observándose hemorragia intraal-veolar y capilaritis con alteración de los peque-ños vasos por un mecanismo inmune. Se handetectado depósitos de inmunocomplejos, IgGo C3 en las paredes alveolares que parecentener importancia en los mecanismos pato-génicos de la enfermedad(19,20).

En el estudio radiológico se identifica afec-tación alveolar bilateral, parcheada, mal defi-nida, de predominio en bases pulmonares.Cuando cesa la hemorragia, la radiología mejo-ra en 2-4 días, a diferencia de los procesosinfecciosos que requieren más tiempo. En laTCAR pueden observarse, además de consoli-dación pulmonar, áreas con densidad en vidriodeslustrado(20).

Es fundamental realizar un diagnósticotemprano mediante fibrobroncoscopia y LBA,donde se detectan macrófagos cargados dehemosiderina y los cultivos negativos. Si fue-ra posible realizar test de difusión el aumentode DLCO sería de utilidad para diferenciar dela NLA.

El tratamiento de la HP no está bien defi-nido. Se iniciará con altas dosis de esteroi-des sistémicos asociados a ciclofosfamida intra-venosa, medidas de soporte como ventilaciónmecánica e incluso plasmaféresis(1). Es preci-so incluir tratamiento antibiótico hasta des-cartar la etiología infecciosa.

ESCLEROSIS SISTÉMICAEs una conectivopatía en la que, además

de la piel, se afectan órganos internos como

el aparato digestivo, pulmón, corazón, riñón,la sinovial y los vasos sanguíneos. La lesión pri-maria estaría en el endotelio vascular e indu-ciría la activación del sistema inmune, libera-ción de mediadores, proliferación defibroblastos, síntesis y depósito de colágeno ydaño orgánico.

Existen tres formas clínicas de esclerosissistémica (ES): limitada, difusa y sine escle-rodermia. La afectación esofágica es la másfrecuente, aunque se ha hallado evidencia deenfermedad pulmonar en el 70% de lospacientes con ES. Dentro de las manifesta-ciones pulmonares destacan la enfermedadintersticial difusa y la hipertensión arterialpulmonar. Otras manifestaciones menos fre-cuentes son: derrame pleural, neumonía aspi-rativa, neumotórax espontáneo, bronquiec-tasias, neumonitis secundaria a toxicidad porfármacos y cáncer pulmonar sobre todo enaquellos pacientes que cursan con afectacióndifusa de la piel.

Presentación clínicaLa EPID-ES aparece en más del 70% según

las series necrópsicas y se asocia con fenó-meno de Raynaud severo, úlceras digitales yafectación tendinosa(25). Las formas inicialesde EPID-ES son frecuentemente asintomáti-cas. Los síntomas más comunes son astenia,disnea en relación con el ejercicio y tos seca.El examen físico pone de manifiesto crepi-tantes bibasales tipo “velcro” al final de la ins-piración. En un 15% de los pacientes que tie-nen afectación cutánea difusa se ha descritouna rápida evolución a una enfermedad res-trictiva severa por lo que será importante lamonitorización mediante PFR.

Marcadores serológicosLos anticuerpos antitopoisomerasa/Scl-70,

anti U3-RNP y anti Th/To pueden identificar aaquellos pacientes con ES con riesgo de de-sarrollar EPID, mientras que los anticuerposanticentrómero parecen tener un efecto pro-tector(26). Por otro lado, se ha descrito que unalto nivel en plasma de homocisteína puede


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considerarse como un marcador de la severi-dad de la afectación pulmonar, aunque es difí-cil evaluar si dicho incremento se debe a fac-tores nutricionales, inflamatorios o vascularesdebidos al fenómeno de Raynaud más que ala enfermedad pulmonar per se(27).

Pruebas diagnósticasLas PFR pueden estar alteradas incluso en

ausencia de síntomas respiratorios y de afec-tación en la radiografía de tórax. En la espiro-metría y pletismografía puede observarse undefecto restrictivo con descenso de los volú-menes pulmonares, aunque valores normalesno descartan una EPID incipiente. En lospacientes con ES en los que se objetiva unaCVF normal en el debut de su enfermedad, seha descrito un menor riesgo de progresión aformas de EPID severa, aunque el parámetroque mejor se correlaciona con el grado de afec-tación por EPID y que tiene una implicaciónpronóstica es la DLCO. Una reducción de laDLCO asociada a un patrón restrictivo y des-censo de volúmenes pulmonares es altamen-te sugestiva de EPID-ES y en relación con espi-rometría y pletismografía normales habría quepensar en una enfermedad vascular pulmo-nar.

Las alteraciones iniciales suelen ser sutilesen la Rx convencional y consisten en un reti-culado fino que se identifica más fácilmentecon la progresión de la enfermedad. Las radio-grafías seriadas realizadas durante un periodode 2-3 años pueden mostrar pérdida de volu-men pulmonar y empeoramiento de la afec-tación intersticial. En la TCAR existen con fre-cuencia alteraciones por neumonitis y fibrosisen pacientes con Rx normales o dudosas. Loshallazgos predominan en los lóbulos inferio-res, con distribución periférica y posterior eincluyen micronódulos parenquimatosos sub-pleurales, patrón reticular intralobulillar, líne-as subpleurales, áreas de atenuación de la den-sidad en vidrio deslustrado y panalización (Fig.2), que es menos frecuente que en otras conec-tivopatías y que en FPI(1,24). En los pacientescon ES que presentan alteraciones del inters-

ticio pulmonar en la TCAR es frecuente la exis-tencia de adenopatías mediastínicas (diáme-tro del eje corto mayor de 10 mm), que no seidentifican si no existe patología intersticialpulmonar(28).

Hay que considerar también en estospacientes que alteraciones pulmonares comocondensación unifocal o multifocal o afecta-ción en vidrio deslustrado, especialmente enlóbulos inferiores, pueden estar en relacióncon neumonía por aspiración debido a tras-tornos de la motilidad esofágica(10). La afecta-ción pleural es menos frecuente en ES que enotras conectivopatías y habitualmente se aso-cia con enfermedad pulmonar.

El hallazgo de alveolitis en los pacientescon ES, es decir, de neutrofilia o eosinofilia enel BAL se ha utilizado con frecuencia comoindicador pronóstico y terapéutico con agen-tes citotóxicos. En el primero, identificandoa los pacientes con riesgo de deterioro de lafunción pulmonar y en el segundo a aquellosque responderían mejor al tratamiento conciclofosfamida. No obstante, la detección dealveolitis no se trata de un requisito para eldesarrollo de una enfermedad pulmonar pro-gresiva, ya que una sustancial proporción depacientes sin ella sufre igualmente un dete-rioro. Existe actualmente una gran disparidaden la interpretación de los niveles elevados deneutrófilos y eosinófilos en el BAL en cuanto


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FIGURA 2. Esclerodermia. Afectación intersticialen LM y LID con micromódulos y líneas curvas sub-pleurales.

a su implicación pronóstica, por lo que no seconsideran de utilidad al menos como pre-dictores de la evolución de la función pulmo-nar(29).

Hallazgos histopatológicosLas lesiones histológicas tempranas en ES

incluyen infiltrado inflamatorio linfoide y plas-mocelular de las paredes alveolares, fibrosisintersticial y aumento de macrófagos. El patrónhistopatológico más frecuente es la neumoníaintersticial no específica (NINE) que puedemanifestarse con predominio de la inflama-ción (forma celular) o de la fibrosis (fibrótica).Algunos investigadores consideran la primerauna fase temprana en la evolución hacia la for-ma fibrótica. Aunque la NINE pueda contenerun alto grado de fibrosis la afectación es usual-mente uniforme y es rara la existencia de focosfibroblásticos y de patrón en panal. En unaminoría de pacientes se ha descrito una NIU,en la que la afectación deja de tener unifor-midad para presentarse con zonas de fibro-sis densa alternando con focos fibroblásticos,inflamación, pulmón normal y patrón en panal.Algunos autores han sugerido que la severidadde la enfermedad en su presentación es másdeterminante que el patrón histopatológico,aunque los estudios realizados son retrospec-tivos y con un número muy reducido de biop-sias pulmonares realizadas(30).

TratamientoLos mejores candidatos para plantear una

terapia son aquellos pacientes con síntomasrespiratorios, función pulmonar alterada y/oprogresivo deterioro, evidencia de inflamaciónalveolar o intersticial activa por TCAR y ausen-cia de contraindicación para el manejo deinmunosupresores. La decisión de tratar pue-de resultar difícil toda vez que debe indivi-dualizarse y sopesar los beneficios que suelenser modestos, y la toxicidad que puede sersevera. Son escasos los datos de que se dis-ponen dado que resulta muy complicada larealización de estudios randomizados y con-trolados en pacientes con una sintomatolo-

gía tan heterogénea, y distintos grados de afec-tación y de progresión de su enfermedad.

De forma general, se recomienda la ini-ciación del tratamiento con bajas dosis de glu-cocorticoides (equivalente a ≤ 10 mg/día deprednisona) y ciclofosfamida oral (dosis de 1mg/kg/día según tolerancia) o intravenosa enforma de bolo (dosis de 600 mg/m2/mes). Seha demostrado así un menor descenso en laCVF y la CPT junto con una discreta mejoríaen la sintomatología y en la calidad de vida delos pacientes. Aunque la administración oralde ciclofosfamida es la que ha proporciona-do mejores resultados, se emplea habitual-mente la forma intravenosa ya que resultamenos tóxica. El tratamiento se prolongadurante al menos seis meses, tras los que sedebe realizar un control de síntomas, PFR yTCAR. Sólo debe continuarse el tratamiento siha existido mejoría y cuando ésta alcance unplateau se planteará una reducción de la tera-pia(31).

También se discute la dosis de glucocorti-coides a emplear, de tal manera que un estu-dio observacional concluye que los pacientestratados con altas dosis asociadas a ciclofos-famida intravenosa obtendrían más beneficiossobre la función pulmonar y la inflamación porTCAR frente a los sometidos a bajas dosis. Noobstante, en la mayor parte de los estudios enlos que se han demostrado buenos resultadoscon esta terapia se han empleado los corti-coides a dosis bajas y, por tanto, han de con-siderarse el punto de referencia hasta que serealicen más investigaciones al respecto(32).

Por otro lado, los pacientes sometidos atratamiento con ciclofosfamida tienen un altoriesgo de infección por Pneumocistis jiroveci,por lo que se recomienda tratamiento profi-láctico con trimetoprim-sulfametoxazol(160/800 mg) tres días en semana. Igualmen-te, se deben monitorizar los niveles de gló-bulos blancos, la orina y la función renal porel riesgo de leucopenia y cistitis hemorrágica.

La azatioprina es una alternativa a la ciclo-fosfamida en aquellos pacientes con con-traindicación para su uso o falta de respuesta


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a la misma, aunque es menos efectiva. Se debeasociar también a los glucocorticoides y seemplea a una dosis de 2,5 mg/kg/día hasta unmáximo de 150 mg/día.

El trasplante pulmonar se ha de conside-rar en los pacientes con EPID-ES severa sinrespuesta a la intervención farmacológica. Unacuidadosa selección puede hacer que estospacientes tengan la misma morbilidad y mor-talidad tras el trasplante que los sometidos aél por una FPI.

En fase de investigación se encuentran elmofetil micofenolato (MMF), el imatinib y eltrasplante de médula ósea.

POLIMIOSITIS/DERMATOMIOSITISLa PM/DM es una miopatía inflamatoria

idiopática que ha de presentar cinco criteriosclínicos para su diagnóstico: 1) debilidad delos músculos de las cinturas escapular y pel-viana con o sin compromiso de los músculosrespiratorios; 2) signos de necrosis y regene-ración muscular en la biopsia; 3) elevación deenzimas musculares; 4) alteraciones electro-miográficas; y 5) erupción cutánea típica.

La afectación pulmonar en esta patologíaes bastante frecuente en una u otra forma. Alre-dedor del 45% de los pacientes con DM/PMpresentan alguna de las siguientes complica-ciones pulmonares: enfermedad intersticialpulmonar, hipoventilación e insuficiencia res-piratoria por debilidad de los músculos respi-ratorios, neumonía por aspiración y toxicidadpor drogas.

Presentación clínica de la EPID en PM/DMEs una complicación grave de la PM/DM

ya que representa una de las primeras causasde mortalidad y es un criterio de gravedad dela enfermedad. Su prevalencia varía muchosegún las comunicaciones desde el 5 al 65%.En el 50% de los casos precede a la apariciónde la enfermedad, incluso en años. Los pacien-tes refieren disnea y tos no productiva con cre-pitantes secos inspiratorios bibasales. Su for-ma de presentación puede ser: aguda (25%)con fiebre y rápida progresión clínica y radio-

lógica con fallo respiratorio, insidiosa (60%),con progresión lenta durante años, o subclíni-ca (15%), estando los pacientes asintomáticosbajo el punto de vista respiratorio(33). La seve-ridad de la enfermedad intersticial no está rela-cionada con la de la miositis o la elevación delas enzimas musculares. En los pacientes sin-tomáticos el pronóstico dependerá de la alte-ración pulmonar, siendo mayor la supervi-vencia en los pacientes sin enfermedadintersticial pulmonar.

Relación con marcadores serológicosLos pacientes con PM/DM tienen con fre-

cuencia anticuerpos contra antígenos nuclea-res y citoplasmáticos. El grupo de los antisin-tetasa (anticuerpos contra las aminoacil-RNAtsintetasa) tienen una relación muy estrechacon el desarrollo de la enfermedad pulmonarintersticial. El 80% de los pacientes con PM/DMque los presentan desarrollan esta complica-ción. De ellos el más común es el anti-Jo-1, quese encuentra en alrededor de un 20% de lospacientes con PM/DM. Otros anticuerpos anti-sintetasa son anti-PL-7, anti-PL-12, anti-EJ yanti-OJ(34). Se denomina “síndrome antisinte-tasa” el que presenta los siguientes hallazgos:síntomas constitucionales como fiebre, fenó-meno de Raynaud, manos “de mecánico”,artritis y enfermedad pulmonar intersticial.Son pacientes con anticuerpos antisintetasaaunque no siempre presentan el síndromecompleto y clínicamente pueden estar afecta-dos con un cuadro menos intenso de miositis.

Hallazgos histológicosPara el diagnóstico de enfermedad inters-

ticial en la PM/DM no es preciso, en general,confirmación histológica. Pero la biopsia per-mite objetivar el tipo de lesión pulmonar que,además, nos ayudaría para el pronóstico. Loshallazgos histológicos son similares a los encon-trados en otras enfermedades del tejido conec-tivo con patología intersticial difusa. General-mente la histología es de neumonitis intersticialno específica, aunque también han sido des-critas neumonía intersticial usual, bronquioli-


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tis obliterante con neumonía organizada y dañoalveolar difuso(10).

Otros métodos diagnósticosLas pruebas funcionales respiratorias mues-

tran un patrón restrictivo con importante des-censo de la capacidad de difusión.

La fibrobroncoscopia y el LBA pueden ayu-dar e descartar otras causas de infiltrado inters-ticial sobre todo de origen infeccioso. La biop-sia transbronquial no suele ser suficiente paraconfirmar la histología.

Los hallazgos radiológicos incluyen neu-monía por aspiración secundaria a debilidadde los músculos faríngeos (50% de pacien-tes) y fibrosis intersticial sin derrame pleural,similar a FPI en el 5-30%. También puedeasociarse una neumonía organizada, que semanifiesta como consolidación del espacioaéreo(35-37).

TratamientoEl tratamiento de primera elección son los

corticoides a dosis de 1 g/kg/día. Se mantie-nen hasta la remisión de los síntomas, con des-censo progresivo hasta lograr la mínima dosisde mantenimiento. Los pacientes que mejorresponden son los que presentan en la biop-sia pulmonar neumonía organizada o infiltra-do celular, los más jóvenes y los que tienencifras más elevadas de CK(24).

Los inmunosupresores como ciclofosfa-mida se utilizan en pacientes con un inicio ful-minante, rápida progresión de la enfermedadpulmonar o con mala respuesta a los corticoi-des(1,33).

SÍNDROME DE SJÖGRENSe trata de un transtorno inflamatorio cró-

nico que se caracteriza por la infiltración lin-focítica de las glándulas exocrinas, especial-mente salivales y lagrimales, provocandoxerostomía y queratoconjuntivitis seca. No obs-tante, puede extenderse también a la piel, pul-món, corazón, riñón, sistema neurológico yhematopoyético. Puede presentarse como for-ma primaria que afecta sobre todo a mujeres

de entre 50 y 70 años, o secundaria asocián-dose a otros procesos autoinmunes tales comoAR, LES y ES.

Desde el punto de vista respiratorio, pue-de existir una infiltración linfocítica y atrofiade las glándulas mucosas traqueobronquia-les u ocasionar una EPID, pleuritis o vasculitispulmonar. La enfermedad intersticial es másfrecuente en la forma de SS primaria y en lospacientes que tienen afectación glandular yextraglandular y más severa en la SS secun-daria. En torno a un 25% de los pacientes conSS desarrollan una EPID aunque su prevalen-cia exacta no se ha podido establecer.

Las manifestaciones clínicas más frecuen-tes son disnea y tos seca, y en la exploraciónfísica es habitual la auscultación de crepitan-tes “velcro” bibasales al final de la inspiración.Los pacientes asintomáticos pueden padecerun proceso SS subclínico cuya identificaciónsólo sea posible mediante PFR o TCAR. Porotro lado, no se han podido identificar mar-cadores serológicos de la afectación pulmonar.

Las PFR evidencian un patrón restrictivocon descenso de la DLCO más común en laforma primaria, un defecto obstructivo en laforma secundaria e inflamación de la peque-ña vía aérea en los pacientes con afectacióntraqueal (xerotráquea) por el SS.

El hallazgo radiológico más frecuente es laafectación intersticial pulmonar, que se obser-va en 10-14% de pacientes en Rx y 34% enTCAR, con características similares a otrasconectivopatías. Existe una asociación con laneumonía intersticial linfocitaria (NIL), que semanifiesta como un patrón reticulonodular depredominio en lóbulos inferiores o como exten-sas áreas de afectación en vidrio deslustradoy múltiples quistes de paredes finas(38,39). Seha descrito también mayor incidencia de lin-foma, que debe sospecharse cuando los pacien-tes con SS presentan adenopatías mediastí-nicas o masa pulmonar(24).

La biopsia pulmonar puede revelar unamplio espectro histopatológico. La NINE, laneumonía organizada criptogenética (NOC) yla NIU, son más frecuentes en la SS asociada


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a otras enfermedades reumatológicas. Pero lomás característico es la infiltración linfocíticaen forma de bronquiolitis folicular, NIL, hiper-plasia nodular linfoide (pseudolinfoma) o lin-foma. En algunos casos se han descrito gra-nulomas no necrotizantes en las proximidadesde los alvéolos lo que sugeriría la concurren-cia de una sarcoidosis.

Es probable que la prevalencia de NIL seamayor que la documentada, ya que se detec-ta alveolitis linfocitaria, de linfocitos T CD8, enmuestras de BAL de muchos pacientes y unareducción de la actividad natural killer secun-daria a un defecto en la producción de inter-leukina-2(40).

En los pacientes con NIL, se ha descritouna tasa de respuestas al tratamiento con glu-cocorticoides de aproximadamente un 70% yen el 20-30% de los casos la enfermedad evo-luciona a una fibrosis pulmonar. En aquellospacientes sintomáticos y con evidencia de dete-rioro funcional se propone, por tanto, iniciartratamiento con corticosteroides a las mismasdosis que las establecidas para la NINE y aso-ciar terapia inmunosupresora (azatioprina) encasos de ausencia de respuesta a éstos, a lasmismas dosis que las utilizadas en la FPI. Estaestrategia está basada, no obstante, en estu-dios no controlados y retrospectivos, por loque no deja de tener un fundamento empíri-co(41).

ENFERMEDAD MIXTA DE TEJIDOCONECTIVO

La EMTC se define como una enfermedadsistémica autoinmune que presenta síntomasde PM/DM, ES y LES. Están presentes en todoslos casos títulos elevados de anticuerpos anti-Ui ribonucleoproteína. Puede estar afectadocasi cualquier órgano, sin embargo sugiere lapresencia de EMTC: aparición de fenómenode Raynaud, ausencia de enfermedad severarenal o del sistema nervioso central, artritis einicio insidioso de hipertensión pulmonar norelacionada con fibrosis pulmonar.

La enfermedad pulmonar afecta al 80% delos pacientes y puede presentarse fundamen-

talmente como EPID e hipertensión pulmonar,pero también como tromboembolismo pul-monar, hemorragia alveolar, disfunción dia-fragmática y neumonía por aspiración.

La EPID aparece en el 30-50% de lospacientes y suele ser subclínica. Los síntomasque deben ponernos alerta son disnea y tosseca. Se objetiva un descenso de la DLCO, sien-do ésta la técnica más sensible para predecirla presencia de enfermedad intersticial.

Los hallazgos radiológicos son similares aotras conectivopatías, con afectación intersti-cial que se manifiesta en la TCAR por engro-samiento septal, áreas de vidrio deslustrado ydensidades lineales no-septales, con distribu-ción periférica y en bases (Fig. 3). Pueden exis-tir áreas de consolidación por neumonía poraspiración o hemorragia pulmonar difusa(42).

El tratamiento se realiza con corticoides,con respuesta en algunos casos de más del50%, y en los pacientes no respondedoresse puede añadir ciclofosfamida.

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RESUMENLas neumoconiosis engloban un grupo muy

amplio de enfermedades pulmonares causa-das por la inhalación de polvo inorgánico enconcentraciones altas y muchas veces de ori-gen ocupacional. Esta característica, que lasconvierte en enfermedades prevenibles, no hatenido como consecuencia su erradicación, nisiquiera en países con legislatura laboral avan-zada y siguen siendo causa de abundante mor-bi-mortalidad. La aparición y descubrimientocontinuo de nuevas sustancias tóxicas y expo-siciones de riesgo hace necesario que el cono-cimiento de sus cuadros clínicos siga siendoimprescindible para el neumólogo y médicoen general. En este capítulo exponemos bre-vemente las neumoconiosis más frecuentes,con las ocupaciones que actualmente suponenun mayor riesgo para su adquisición y los datosmás recientes sobre su diagnóstico y manejo.

ASPECTOS GENERALESLa exposición a ambientes con excesiva

concentración de partículas inorgánicas ha dadolugar a las enfermedades pulmonares deno-minadas neumoconiosis. La fibrosis pulmonarsecundaria se consideró durante muchos añosla respuesta patológica a la inhalación de estepolvo por parte de sujetos susceptibles. Seexcluían por tanto otras alteraciones paren-quimatosas o de las vías aéreas, causantes dealteraciones funcionales significativas con-secuentes a la toxicidad de las partículas inha-ladas. El término de neumoconiosis se definióen la 4ª Conferencia Internacional de Neu-moconiosis(1) como “la acumulación de polvoen los pulmones y las reacciones tisulares a supresencia” y suelen conllevar alteraciones his-tológicas del tipo de las fibrosis intersticiales(sílice y carbón), o la presencia de agregados

de macrófagos cargados de partículas con reac-ciones fibrosas acompañantes menos eviden-tes (hierro, estaño, bario). Posteriormente exis-ten disposiciones legales que definen comoneumoconiosis legal cualquier alteración oenfermedad pulmonar crónica y sus secuelasdebidas a la inhalación de polvo inorgánico(2).

En este grupo de enfermedades debe esta-blecerse siempre una relación causal entre laexposición ocupacional y la patología pulmo-nar, tanto en términos de tiempo y niveles deexposición como de latencia. Se distinguen delas fibrosis pulmonares causadas por inhala-ción de sustancias orgánicas precisamente porsus largos periodos de latencia. Es por tantode gran importancia el recoger una historialaboral detallada que analice todos los por-menores de la vida laboral del enfermo, inclu-yendo descripciones del ambiente general dellugar de trabajo, puesto que las fuentes de pro-ducción de polvo pueden ser paraocupacio-nales. Existen límites máximos establecidospor ley de partículas inhalables para cadaindustria con reconocimiento de riesgo de neu-moconiosis, y en países desarrollados los tra-bajadores tienen medidas de exposición y revi-siones periódicas para verificar la ausencia deenfermedades ocupacionales o apartar a lostrabajadores enfermos de los sitios expues-tos(3,4). A pesar de ello en los países desarro-llados siguen apareciendo casos con afecta-ciones severas y no tan esporádicos como seesperaría de una enfermedad evitable, debidoa exposiciones no catalogadas, industrias clan-destinas y falta de cumplimiento de las medi-das de protección(5). La mayoría de las publi-caciones actuales provienen de países endesarrollo donde las medidas de control deriesgos son escasas o inexistentes y las ocu-paciones de riesgo se multiplican, debido al

NEUMOCONIOSIS

M.A. Juretschke Moragues, B. Jara Chinarro

bajo coste de la mano de obra y la ausenciade legislación laboral(6).

Es útil cuando es factible conocer los nive-les de polvo y su composición a los que ha esta-do sometido el trabajador y puede ser tambiénde interés, sobre todo cuando se desconoce laexposición o hay exposición a múltiples par-tículas patógenas, la carga de partículas en teji-do pulmonar o lavado broncoalveolar (BAL).Existen diversos estudios que han establecidoniveles de partículas en los fluidos o tejidospara poder determinar niveles patológicos quedemuestren exposiciones significativas(7), pues-to que algunos de los compuestos son ubicuosy por tanto presentes en la población general.Posibilitan el diagnóstico cuando las exposi-ciones no son conocidas, son ambientales,domésticas(8) o incluso derivan de aficiones.

La lesión pulmonar desencadenada por lainhalación de estas partículas va a dependerde muchos factores como son: naturaleza quí-mica, tamaño y forma de éstas, concentraciónen el aire ambiente, duración de la exposición,distribución y mecanismos de depuración yvariaciones individuales en la respuesta inmu-ne e inflamatoria(9).

La radiografía de tórax ha sido un armaimportante para el cribado de trabajadores ysigue manteniendo un papel significativo enel diagnóstico, aunque en muchas ocasiones,sobre todo ante casos incipientes y de etiolo-gía incierta, la información más sensible, espe-

cífica y con significado pronóstico viene dadapor la tomografía computarizada (CT) de altaresolución(10,11).

Para intentar unificar la lectura de lasradiografías de los trabajadores expuestos laInternational Labour Office (ILO) desarrollóuna clasificación para codificar los cambiosparenquimatosos de forma sencilla y repro-ducible y que en las últimas versiones inclu-ye también patrones de alteración pleural(12).Es particularmente útil para estudios epide-miológicos y con fines de indemnización peroexige un cuidadoso aprendizaje de lecturapara evitar variaciones inter-observadores(13)

y sobrediagnósticos(14).

SILICOSISEl sílice es un material ubicuo compuesto

por moléculas de dióxido de silicio y que sepresenta en forma cristalina (cuarzo, tridimi-ta, cristobalita), microcristalina (pedernal, sílex)y amorfo (kieselgur/tierra diatomea). La expo-sición en concentraciones que pueden causarenfermedad respiratoria es típica de ciertasprofesiones (Tabla 1), no sólo por exposicióndirecta a esta sustancia, sino también en aque-llas ocupaciones donde el sílice no es la mate-ria buscada o manipulada, sino que actúacomo contaminante(15), abrasivo o relleno(16).Sigue siendo una causa significativa e inclu-so creciente(17) de morbilidad y mortalidad pesea ser prevenible y su incidencia tiende a ser

M.A. JURETSCHKE MORAGUES, B. JARA CHINARRO

76

TABLA 1. Profesiones de riesgo para silicosis

• Minería y obras públicas que impliquen perforación, extracción, transporte y molienda de minera-les (subsuelo) (mayor riesgo: perforista, enmaderador, carrilano, lampero, timbrero, motorista)

• Tallado y pulido de rocas que contengan sílice libre

• Uso de productos abrasivos de limpieza, metalurgia, joyería y prótesis de odontología

• Corte y pulido en seco

• Extracción, molienda y utilización de cuarzo de materia prima carga o componente de la cerámicasanitaria, la porcelana y materiales refractarios

• Fundición en trabajos de moldeo y extracción de piezas moldeadas (mayor riesgo)

• Decapado y pulido por chorro de arena (ruptura de partículas de arena)

• Demolición y construcción que expone a la sílice

subestimada. La silicosis mantiene una rela-ción dosis-respuesta casi estricta, siendo losfactores más importantes en su aparición laintensidad y la duración de la exposición a laforma cristalina del sílice. Se requieren tiem-pos de exposición prolongados para la apari-ción de silicosis (10-20 años) y una exposiciónsimilar va a producir lesiones comparables enla mayoría de los trabajadores expuestos. Losniveles máximos admitidos de exposiciónestán en discusión(18) y son influenciados pormuchas variables de naturaleza química, deexposiciones mixtas a otros polvos o en picos.Así se sabe que la forma cristalina y sobre todola cristobalina entre las isoformas, tienen gru-pos muy reactivos en la superficie que van areaccionar con las membranas celulares paracausar la lesión.

PatogeniaComo sucede con todas las partículas inha-

ladas, las mayores se depositan en vías cen-trales y son aclaradas casi inmediatamente porel sistema mucociliar, mientras que las quealcanzan el espacio alveolar pueden perma-necer indefinidamente o pasar al intersticio.El sílice tiene una persistencia en tejido muyalta y se mantiene biológicamente activo pormucho tiempo, dando lugar a enfermedad pro-gresiva, aun después de separar al individuodel ambiente pulvígeno.

La sílice inhalada es atrapada y fagocitadapor el macrófago alveolar, con liberación dedistintos factores de crecimiento fibroblástico,formación de radicales libres y lesión de lacélula epitelial con exposición del intersticio alos productos tóxicos liberados(9). Todo ello vaa conducir a las dos lesiones típicas: 1) el nódu-lo silicótico formado por capas concéntricasde colágeno y reticulina rodeado de macró-fagos, fibroblastos y linfocitos. En el inicio lascapas de colágeno rodean macrófagos carga-dos de partículas de polvo y que al crecer elnódulo y formar conglomerados se rodea detejido fibroso y bullas enfisematosas adoptandola forma de fibrosis masiva progresiva (FMP);y 2) la silicoproteinosis o silicosis aguda que

aparece ante inhalaciones masivas y con laten-cia mucho menor y en donde se observa unaocupación alveolar por material lipoproteiná-ceo similar al encontrado en la proteinosis alve-olar.

La primera forma es con mucho la más fre-cuente y en ella podemos encontrar partícu-las de polvo llevadas por los macrófagos fue-ra del parénquima a los ganglios linfáticoshiliares y mediastínicos o incluso lesiones extra-torácicas, con osificación distrófica secunda-ria típica.

ClínicaLas formas clínicas incluyen la silicosis sim-

ple, donde los nódulos tienen un tamaño menora 1 cm, que es la forma más común y no sue-le correlacionarse con alteraciones sintomáti-cas ni funcionales, a pesar de que la profusiónde nódulos en las radiografías de tórax puedeser muy evidente. Los nódulos tienden a serbien circunscritos y uniformes, predominan enlóbulos superiores y se acompañan frecuen-temente de adenopatías hiliares bilaterales queocasionalmente se calcifican adoptando elpatrón clásico en cáscara de huevo. En oca-siones el patrón radiológico puede semejar elde una fibrosis intersticial difusa(19). El enfer-mo puede sólo manifestar síntomas de unabronquitis crónica. Cuando la enfermedad pro-gresa los nódulos coalescen formando masasgrandes con fibrosis adyacente y zonas de enfi-sema(20) que se originan por la retracción de losconglomerados. En estos casos la distorsión delárbol bronquial se hace patente, evidencián-dose una marcada alteración funcional y de-sarrollo de disnea progresiva, datos de hiper-tensión pulmonar secundaria e insuficienciarespiratoria. La aparición de neumotórax espon-táneo por rotura de estas bullas es relativamentefrecuente. Ante situaciones de exposición altaa sílice puro puede verse una forma más ace-lerada de la silicosis con lesiones que se evi-dencian en 2-5 años. El término de silicosis agu-da o silicoproteinosis se reserva al cuadro clínicoque se encuentra ante exposiciones masivas asílice libre, fundamentalmente en tunelado-

NEUMOCONIOSIS

77

res de roca, abrasión con chorro de arena o usode polvo de sílice muy fino (Fig. 1). El cuadroclínico es superponible a la proteinosis alveo-lar con depósitos alveolares extensos de mate-rial proteináceo y lipídico y daño de membra-na alveolar extenso. Suelen seguir un cursorápidamente fatal a pesar de instaurar en ellosmedidas similares a las de la proteinosis alve-olar con lavados de pulmones para intentar dis-minuir la carga de polvo(21).

El diagnóstico se establece ante una clíni-ca y radiografía de tórax compatible y una his-toria de exposición apropiada, siendo estosrequisitos suficientes para la declaración comoenfermedad laboral y establecimiento de com-pensaciones. La necesidad de realizar CT, queevidentemente van a ser de mayor sensibili-dad y especificidad, o la realización de unabiopsia pulmonar que puede acompañarse deun análisis mineralógico, vendrá dada por elcuadro clínico atípico o la historia de exposi-ción no concluyente.

Comorbilidades

TuberculosisLa asociación entre estas dos entidades es

conocida desde el siglo XIX y temida por su

fatal desenlace. Actualmente se siguen consi-derando dos entidades patológicas que fre-cuentemente se asocian e influyen, la silico-tuberculosis. Es evidente que la silicosis es unfactor de riesgo para la aparición de tubercu-losis y puede ser difícil de diagnosticar y deerradicar, por lo que se aconseja quimiopro-filaxis en enfermos silicóticos infectados, peroes debatible si también en la exposición al síli-ce sin enfermedad pulmonar secundaria(22).Asimismo es frecuente la infección por mico-bacterias atípicas. Al tener presentacionesradiológicas similares y con formas poco baci-líferas, la sospecha diagnóstica puede ser esca-sa y retrasarse el tratamiento(23).

Enfermedades inmunológicasEn enfermos silicóticos es frecuente el

hallazgo de autoanticuerpos, niveles elevadosde inmunoglobulinas y positividad de pruebasde fijación de látex(24). Es conocida la asocia-ción con esclerodermia tanto en trabajado-res con silicosis como en casos de exposiciónsignificativa. Parece existir relación con artri-tis reumatoide (nódulos de Caplan), lupus eri-tematoso y glomerulonefritis y vasculitis aso-ciada a anticuerpos anti-mieloperoxidasa(25)

pero la evidencia es menor.

Cáncer de pulmónEstudios epidemiológicos demuestran una

fuerte asociación entre la exposición a la síli-ce y el desarrollo de cáncer de pulmón, perohay que valorar otros factores de confusióncomo son el tabaco y la exposición combina-da a radón e hidrocarburos. Aun corrigiendopor el factor tabaco parece haber un riesgoalgo mayor que en la población general (RR =1,3-1,6)(26).

TratamientoNo existe ningún tratamiento específico.

Se intentó disminuir la toxicidad de la síliceinhalando sales y óxido de aluminio, con efec-tos dudosos sobre la silicosis pero con toxici-dad neurológica evidente por el aluminio, orealizando lavados pulmonares totales para


78

FIGURA 1. CT de tórax de enfermo expuesto a los21años a chorro de arena en industria clandesti-na de pulido; desarrolló silicosis aguda con FMP,tuberculosis, neumotórax de repetición, hemopti-sis aguda masiva y actualmente aspergiloma encavidad residual.

disminuir la carga de polvo. También los cor-ticoides se han utilizado por su potencial antiin-flamatorio y con resultados beneficiosos anec-dóticos. La única medida útil es la prevencióncomo se demuestra en la escasez de casosavanzados en los países desarrollados, pero esuna medida que no se debe descuidar y habríaque extender a los países en desarrollo.

NEUMOCONIOSIS DE LOS TRABAJADORESDEL CARBÓN

El carbón es un mineral de composiciónno uniforme, variando en su pureza y por tan-to en su combustibilidad. Suele estar conta-minado en porcentaje variable por sustanciaspeligrosas fundamentalmente sílice. Antracitaes el carbón de mayor rango con contenido decarbón del 98%, lo que implica también elmayor poder fibrosante. Las diferencias de ran-go de los yacimientos de carbón y la conta-minación por sílice son las variables más fre-cuentes e importantes para entender lasdesigualdades de riesgo de cada mina o pues-to de trabajo(5).

El carbón es en general menos tóxico queel sílice y los ambientes de riesgo están con-finados habitualmente a las minas en especiala los trabajadores ubicados en tareas de cortede las superficie de la veta, etc.(13). En gene-ral la incidencia de esta enfermedad ha dis-minuido significativamente entre los mineros,gracias a la regulación del ambiente pulvíge-no, y sobre todo la aparición de casos gravescon fibrosis masiva progresiva, cuyo desarro-llo está en relación directa a la cantidad de pol-vo inhalado(27). Existen otras muchas ocupa-ciones con exposición a carbón o sustanciasderivadas como las cenizas volatilizadas, el gra-fito y el negro de carbón que pueden conlle-var también riesgo de neumoconiosis.

La lesión pulmonar primaria, que es la quese encuentra en la neumoconiosis simple, esla mácula de carbón. No es otra cosa que unacolección focal de polvo de carbón en macró-fagos cargados de pigmento y rodeando unbronquiolo respiratorio. Suelen ser más evi-dentes en lóbulos superiores y el pulmón inter-

puesto es normal. En general los casos de neu-moconiosis simple no suelen ser sintomáticos,aunque entre los mineros es muy frecuentela presencia de una bronquitis crónica con osin obstrucción crónica de las vías aéreas. Unfactor de confusión habitual es el tabaco pesea que los mineros de carbón fuman menos queotros mineros. Cuando aparecen focos mayo-res de pigmento (> 2 cm), con fibrosis alre-dedor, desestructuración parenquimatosa y enfi-sema se habla de neumoconiosis complicadao fibrosis masiva progresiva (FMP) y en ella apa-rece disnea de esfuerzo, alteración importan-te de la función pulmonar y del intercambiogaseoso. Estas masas pueden cavitarse en oca-siones produciendo una expectoración abun-dante y muy oscura llamada melanoptisis. Esuna enfermedad progresiva que puede llevar ala muerte y su desarrollo se ha puesto en rela-ción con la presencia de sílice en el polvo inha-lado, infecciones sobreañadidas de índole mico-bacteriana o enfermedades inmunológicas,pero el mayor responsable parece ser la canti-dad de polvo inhalado y el tiempo transcurri-do(27).

ComorbilidadEs muy conocida la asociación con la artri-

tis reumatoide y el desarrollo de masas biendelimitadas en el pulmón (síndrome deCaplan), que pueden desaparecer o cavitarsesin relación con la gravedad de la artritis o lapresencia de FMP.

Aunque se ha relacionado la neumoconio-sis de mineros del carbón con la presencia deenfermedad tuberculosa(28), la exposición alcarbón no se considera un factor de riesgo parasu adquisición, y las series descritas sólodemuestran que comparten factores de ries-go comunes en algunas comunidades.

Diagnóstico y manejoPara el diagnóstico se suele requerir una

historia ocupacional y el patrón radiológicocorrespondiente y la realización de estudioshistológicos sólo proviene de la necesidad deinvestigar la naturaleza de masas, conglome-

NEUMOCONIOSIS

79

rados o nódulos o en situaciones de exposi-ciones inciertas. El tratamiento, como en lasilicosis, debe incidir en la prevención y la reco-mendación del abandono del hábito tabáqui-co.

ASBESTOSISEl término asbesto es de origen griego y

significa inextinguible. Desde tiempo antes deCristo se conoce este material resistente al fue-go que se denominaba como lana de piedrapues se podía utilizar para la fabricación detejido(29). En la segunda mitad del XIX secomienza la producción industrial a gran esca-la, estando los depósitos más importantes enCanadá y Sudáfrica. En 1899 M. Murray diag-nostica el primer caso fatal de asbestosis.

El asbesto comprende un grupo de mine-rales fibrosos, que son silicatos de magnesio,sodio, calcio y hierro. Se caracterizan por suresistencia al calor y la fricción, pues tienenun punto de fusión muy elevado, y por su dis-posición en fibras(8). Se clasifican en serpenti-nas y anfíboles. Las serpentinas que incluyefundamentalmente el crisotilo o asbesto blan-co son de aspecto largo y curvilíneo, se rom-pen fácilmente y se disuelven en ambiente áci-do. Los anfíboles son fibras rectas en forma deaguja e incluyen la crocidolita (asbesto azul),que ya no se explota, la amosita (asbesto par-do) y la antofilita y tremolita, que son conta-minantes de otros minerales y aparecen endeterminadas zonas geográficas causandoexposición ambiental. El tipo de fibra es unfactor importante pero difícil de cuantificar enel desarrollo de enfermedad posterior. La asbes-tosis y el carcinoma broncogénico aparecenmás frecuentemente con la exposición a anfí-boles(30).

EpidemiologíaHay más de 300 ocupaciones en las que

se manipula el asbesto y más de 3.000 pro-ductos que lo contienen. En los países de-sarrollados el uso se ha prohibido, sin embar-go, en los países en desarrollo y sobre todoen los de Europa del Este aún se consume,

debido a regulaciones legales muy escasas.Dada la considerable latencia que caracteri-za las enfermedades derivadas del asbesto elpico de incidencia está aún por producirse,en relación a la exposición masiva de los años60 y 70.

Todas las patologías derivadas de la expo-sición al asbesto se caracterizan por guardaruna gran latencia (>10 años) con respecto alinicio de la misma. Se han establecido 4 cla-ses de exposiciones siendo la más frecuentela laboral, pero existen también la paraocu-pacional, la doméstica y la ambiental. Dentrode las ocupaciones de riesgo históricamentese han subdividido en aquellas dedicadas a laobtención del asbesto (minería y molido), lasderivadas de su transporte y posterior manu-factura de materiales de aislamiento (frenos,embragues, tubos, placas, textil), las industriasque utilizan asbesto como uso final (fundicio-nes, estaciones eléctricas, etc.), actualmentelas únicas que mantienen un foco de riesgo ennuestro entorno son aquellas que se ocupande la demolición o retirada de elementos quecontienen asbesto(31).

En general las patologías secundarias guar-dan una relación bastante buena con respec-to a la cuantía de la exposición. Los niveles depolvo admitidos en los diversos países han idodisminuyendo generalmente en los últimosaños hasta su total prohibición. Para unificarcriterios de exposición laboral o ambiental ungrupo de expertos de la ERS en 1998(7) senta-ron las bases para la determinación del análi-sis de fibras en muestras biológicas. Usando elmicroscopio óptico se analiza la presencia decuerpos de asbesto (CA) en tejido, LBA o espu-to. Estos CA no son otra cosa que fibras, pre-ferentemente las más largas y por tanto sue-len ser anfíboles, que los macrófagos alveolaresen su intento por fagocitarlas, acaban recu-briendo de ferroprotinas(32). Su hallazgo sueleestar en estrecha relación con la cantidad totalde fibras por gramo de tejido, o sea, la cargade fibras, y suelen hallarse en mayor cuantíaen lóbulos inferiores(33). Para determinar la car-ga total de fibras por gramo de tejido seco y la


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clase de éstas, se necesita el microscopio elec-trónico. El grupo de trabajo de la sociedad euro-pea (ERS) estableció los valores de referenciaaceptados para CA y fibras totales en las dis-tintas muestras y los niveles que indicarían unaexposición laboral significativa. La investiga-ción sólo estaría indicada en caso de exposi-ción no conocida o caso clínico atípico, espe-cialmente las pruebas cruentas. Además dela exposición laboral hay que tener en cuentala exposición paralaboral (compañeros de tra-bajo) y la de familiares de los trabajadores(exposición doméstica). A. Agudo(34) ha anali-zado otras exposiciones como las que sufrenlas personas que viven en zonas adyacentes alas fábricas de productos de asbesto hallandoriesgos relativos para el desarrollo de meso-telioma pleural elevados en ámbitos relativa-mente alejados y con niveles calculados deexposición bajos. Llegan por tanto a la con-clusión de que no existen niveles seguros deexposición. La exposición ambiental es la queaparece en ciertas regiones de Turquía o Fin-landia, donde el suelo contiene considerablecantidad de fibras de asbesto (tremolita, zeo-lita, actinolita), que usan para la construccióny blanqueo de sus casas.

PatogeniaLa vía de entrada actual es casi exclusiva-

mente inhalatoria, aunque históricamente serecogen otras vías de entrada como la dérmi-ca con la formación de “granos de asbesto” ola digestiva que, cuando es masiva, probable-mente favorece la aparición de mesoteliomaperitoneal(36). En el tejido pulmonar se va a pro-ducir una alveolitis macrofágica y posteriordigestión y aclaramiento de las fibras. Este acla-ramiento es muy incompleto, en especial conlos anfíboles, produciéndose una carga signifi-cativa de fibras retenidas que son las que vana mantener activa la alveolitis. De estas fibrasuna pequeña cantidad es convertida en cuer-pos de asbesto. La lesión pleural se produce alllegar las fibras por transporte linfático.

Las alteraciones derivadas del asbesto anivel de la pleura son el derrame benigno, las

placas pleurales, la fibrosis difusa y las atelec-tasias redondas; el tumor derivado es el meso-telioma. A nivel del parénquima encontramosla asbestosis y el carcinoma de pulmón. Tam-bién se ha puesto en relación con el asbestola fibrosis retroperitoneal(35) y el mesotelio-ma peritoneal.

En una evaluación inicial del enfermoexpuesto habrá que constatar que todas lasalteraciones tienen una latencia larga, siendodifícil encontrar alteraciones antes de diez añosdesde el inicio de la exposición. La exposicióndebe ser en general de duración superior a 6m, aunque en exposiciones masivas se pue-den encontrar tiempos más reducidos(31). Engeneral las distintas alteraciones pueden apa-recer independientemente unas de otras. Lossíntomas más frecuentes son disnea, dolortorácico y tos. En la exploración son caracte-rísticos los crepitantes “velcro” bibasales. Laradiografía de tórax es la exploración inicialmás útil, aunque presenta baja sensibilidad yespecificidad sobre todo ante lesiones inicia-les y ante prevalencias bajas de la enferme-dad. La tomografía computarizada de alta reso-lución (CTAR) va a permitir reconocer muchoantes y de forma más precisa las lesiones exis-tentes. En la exploración funcional lo más fre-cuente es encontrar un patrón restrictivo condifusión baja y en el análisis del LBA podre-mos encontrar cuerpos de asbesto, que vana servirnos como medida de exposición.

Derrame pleural benignoEs una de las alteraciones de aparición más

temprana, antes de los 10 años, con gran aba-nico de síntomas y evolución que puede cur-sar como proceso asintomático hasta presen-tarse como pleuritis inflamatoria con fiebre,dolor torácico, elevación de reactantes de faseaguda y abundante líquido. Éste es un exuda-do que puede ser hemorrágico, suele ser uni-lateral y persistir o resolverse para recurrir enel mismo hemitórax o el contralateral. Fre-cuentemente deja como secuela un pinza-miento pleural y se sabe que es un antecedentefrecuente de la fibrosis pleural difusa. En oca-

NEUMOCONIOSIS

81

siones es causa de dolor pleural crónico peroque suele ser leve(29). No se considera factor deriesgo para la aparición de mesotelioma.

Placas pleuralesSon el hallazgo radiológico(29) más fre-

cuente. Su aparición guarda relación con eltiempo transcurrido desde el comienzo de laexposición, de la severidad de la misma y sucalcificación sigue estas mismas reglas. No sue-len verse antes de los 20 años de latencia y noguardan relación con la exposición tabáquica.Aparecen como engrosamientos bilateralespero asimétricos de la pleura parietal que siguelos contornos costales y la pared posterior delos lóbulos inferiores y el diafragma, respe-tando habitualmente los senos costofrénicosy vértices. Son lesiones bien circunscritas decontorno interno liso o nodular, constituidasde tejido colágeno maduro dispuesto en red,preponderantemente avascular y acelular (Fig.2). No suelen encontrarse cuerpos de asbes-to en ni alrededor de las placas y están recu-biertas en la cara interna por mesotelio madu-ro. Crecen lentamente a lo largo de los añosaumentando la calcificación. Suelen detectar-se fácilmente con radiología simple y el CTARpuede visualizarlas mejor y más temprana-mente, posibilitando el diagnóstico diferencial

con otras patologías (sombra de músculos, depó-sito de grasa, etc.) y la valoración del parén-quima subyacente que frecuentemente es lugarde fibrosis incipiente (Fig. 3). No suelen pro-ducir alteraciones de función pulmonar(31), sal-vo casos muy severos y de escasa significacióny cualquier defecto aparente está más en rela-ción con fibrosis subyacente a veces no cuan-tificable. La significación pronóstica de las pla-cas pleurales y el riesgo que suponen con vistasal desarrollo de un mesotelioma u otra neo-plasia está en discusión, ya que en cualquiercaso son indicadores de la inhalación, depósi-to y consecuencias biológicas de las fibras deasbesto. En el último estado de las artes de lasociedad americana (ATS, septiembre 2004) seafirma que la presencia de placas es marcadorde riesgo para el desarrollo de malignidad.

Fibrosis pleural difusaRepresenta un engrosamiento de la pleu-

ra visceral extenso, que típicamente obliteralos senos costofrénicos y crea abundantesadherencias con la pleura parietal. Suele tenercomo antecedente un derrame pleural benig-no, guarda una clara relación dosis respuestay es progresiva. Aparece en el 8-22%(31) de lostrabajadores expuestos y frecuentemente seacompaña de tractos fibrosos que se extien-


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FIGURA 2. Mujer asintomática que hace 40 años ydurante 4 años estuvo cosiendo los sacos rotos endonde se transportaba el asbesto. Placas pleura-les en forma de “hoja de roble”.

FIGURA 3. Corte de CT, ventana de mediastino, depaciente con placas pleurales bilaterales que siguenel contorno de las costillas. Algunas están calcifi-cadas.

den hacia el parénquima pulmonar. Puede cur-sar con disnea y dolor pleurítico y suele tenerimpacto funcional importante causando undefecto restrictivo con una difusión alterada.En raras ocasiones(36) el curso progresivo haceque el enfermo desarrolle una insuficienciarespiratoria con cor pulmonale y se han des-crito muertes. En estos casos progresivos lapleurectomía puede ser beneficiosa.

Atelectasias redondasTambién llamado síndrome de Blesovsky,

es una forma especial de fibrosis difusa queno es específica de la exposición al asbesto(37).Tiene una morfología típica, en cola de come-ta, en las imágenes del CTAR que permite diag-nosticarla con ciertas garantías, pues planteadiagnóstico diferencial con una tumoración.Suele ser asintomática.

AsbestosisEs la neumonitis intersticial o fibrosis pul-

monar asociada a la exposición al asbesto.Requiera latencias largas, normalmente mayo-res a 20 años, es dependiente de la dosis deexposición y de la fibra específica. La progresiónde la enfermedad una vez separado el enfermode la fuente dependerá de la carga de fibras,se correlaciona positivamente con las alteracio-nes radiológicas iniciales, el tipo de fibra y conla susceptibilidad individual. Fundamentalmentese debe a exposiciones continuadas y se calcu-la que es necesaria una exposición total de másde 25 F/ml/año para su generación. El tabacojuega un papel sinérgico para su desarrollo.

Los síntomas van a venir marcados por tosy disnea, en la exploración aparecen crepi-tantes bibasales y es rara y tardía la apariciónde acropaquias. Funcionalmente encontramosun patrón restrictivo, con difusión (DLCO) baja,siendo característica la escasa sensibilidad dela capacidad vital (FVC) ante casos iniciales,que se puede mejorar realizando medidas lon-gitudinales. La DLCO es más sensible. En 1980la Sociedad Americana de Patólogos desarro-lla una clasificación y gradación de la asbes-tosis (Tabla 2), aunque sólo ocasionalmente se

precisa una confirmación ni gradación histo-lógica. La radiografía simple sigue siendo elprimer estudio a realizar pese a que su sensi-bilidad y especificidad son bajas, más aún aho-ra que la prevalencia de la enfermedad es bajacon un valor predictivo positivo (VPP) < al50%(38). Se observan pequeñas opacidades onódulos, predominantemente en lóbulos infe-riores, patrón este que se va haciendo más gro-sero hasta terminar en panal. El CTAR hademostrado ser mucho más exacto para eldiagnóstico precoz de la asbestosis, encon-trándose imágenes bastante típicas como sonlas líneas septales, subpleurales curvilíneas einterlobulares(38). Si se realiza un LBA se encon-trará la presencia de una alveolitis macrofági-ca con aumento del número de neutrófilos yeosinófilos, pero lo más específico es el hallaz-go de abundantes cuerpos de asbesto.

Ante una historia de exposición compati-ble en duración y latencia, el diagnóstico, laATS(31) lo basa en una alteración radiológicatípica junto con un defecto ventilatorio res-trictivo con afectación de la difusión y el hallaz-go de crepitantes bibasales. Si falta esta histo-ria de exposición tendremos que basar eldiagnóstico en hallazgos histológicos en lava-do broncoalveolar o tejido así como la ausen-cia de otro diagnóstico más probable. El mane-jo es sintomático, aunque debemos valorar elriesgo de desarrollo de cáncer de pulmón(39),que se multiplica si el enfermo es fumador.

OTRAS NEUMOCONIOSISExisten otras muchas sustancias inorgáni-

cas que pueden provocar enfermedad pulmo-nar. En muchos casos el comportamiento clí-nico, anatomopatológico y radiológico essemejante a los descritos para la silicosis o laasbestosis aunque estas sustancias son relati-vamente inocuas comparadas con el sílice oel asbesto. Además ha sido difícil demostraren algunas de ellas la relación causal tempo-ral con el agente descrito y los conocimientosse basan únicamente en descripciones decasos; por todo esto solo vamos a tratar las demayor frecuencia y/o relevancia (Tabla 2).

NEUMOCONIOSIS

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Silicatos

Beriliosis El berilio se extrae del silicato de aluminio

berilo a altas temperaturas. Durante este pro-ceso se puede producir una exposición ambien-tal a óxidos de berilio que son los causantesdel daño tisular. Actualmente, las fuentes poten-ciales de exposición son: la manipulación decompuestos de berilio en la industria aeroes-pacial y electrónica, la fabricación de girosco-pios y reactores nucleares, el procesamientode cerámicas, el empleo de aleaciones de beri-lio para componentes de automóviles y com-putadoras y la fabricación de prótesis denta-les(40).

La sensibilización puede aparecer a partirde niveles > 0,01 mcg/m3. El nivel estándarde seguridad se ha establecido en 2 mcg/m3

por la OSHA (United States Ocupational Safetyand Health Administration). La dosis y la dura-ción de la exposición se relacionan con la apa-rición de sensibilización y con las tasas de enfer-medad, que pueden alcanzar hasta el 20% enlos más expuestos. Sin embargo, esta correla-ción no es lineal ya que algunos desarrollanla enfermedad con niveles bajos.

Beriliosis agudaEs poco frecuente en la actualidad ya que

aparece con exposición a niveles elevados.Dependiendo de estos niveles la presentación


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TABLA 2. Otras neumoconiosis

Otros silicatos• Berilio: industria aeroespacial y electrónica, cerámicas, protésicos dentales

• Talco: minas, empresas de cuero, papel, medicamentos, toxicómanos...

• Mica: utilización industrial de tres compuestos: a) muscovita: compuesto de potasio resistente al calor,en fabricación de ventanas para estufas y hornos; b) flogopita: compuesto de magnesio en la indus-tria eléctrica; y c) vermiculita: en aislamientos, herbicidas y fertilizantes

• Caolín (arcilla china): relleno en plásticos, adhesivos, fabricación de ladrillos...

Polvos radioopacos inertes• Hierro: siderosis y silicosiderosis

• Plata: uso de colcótar (compuesto de óxido ferroso) en pulido de productos de este material

• Estaño: en minas (semejante a la neumoconiosis de mineros del carbón)

• Bario: agentes colorantes, fabricación de vidrio

• Antimonio: cosmética, fabricación de baterías, cerámicas...

• Tierras raras (cerio, escandio, itrio, lantano...)

Polvos inorgánicos diversos• Aluminio

• Cobalto y carburo de tungsteno

• Carburo de silicio (carborundum)

• Cloruro de polivinilo

• Dióxido de titanio

• Fibras minerales sintéticas

• Minerales usados por los técnicos dentales

• Agregados de nailon

clínica puede ser fulminante en forma de ede-ma agudo de pulmón o insidiosa con síntomassubagudos: tos seca, dolor retroesternal, disnea,anorexia, debilidad y pérdida de peso. En estetipo pueden aparecer además manifestacionesextrapulmonares como rinitis, faringitis, con-juntivitis y dermatitis. El estudio anatomopato-lógico muestra cambios de neumonitis químicaaguda: bronquitis, bronquiolitis y daño alveo-lar difuso. El estudio radiológico en la forma insi-diosa es anormal a partir de las 1ª-4ª semanasy los hallazgos más frecuentes son opacidadesparcheadas y un moteado aislado o confluente.La resolución radiológica se observa en 2-3meses tras la separación de la fuente.

Beriliosis crónicaEs la forma de presentación más frecuen-

te. Cursa como una enfermedad granulomato-sa sistémica que afecta a los pulmones, la pleu-ra, los ganglios linfáticos, la piel y los órganosviscerales. Por este motivo se producen con fre-cuencia errores diagnósticos con patologíascomo la sarcoidosis. Se ha demostrado que has-ta en un 40% de pacientes diagnosticados desarcoidosis existe exposición a berilio(41).

La aparición de la beriliosis tiene una pro-bable base patogénica inmunológica lo queexplica los casos documentados con exposi-ciones menores a 2 mcg/m3. El berilio actúacomo un antígeno provocando una respuestade hipersensibilidad de tipo retardado. Indu-ce la proliferación de linfocitos Th 1 con libe-ración de TNFα, IL 6, IF γ e IL 2. El compues-to antigénico del berilio se retiene en el pulmónpor su alta solubilidad e induce la apoptosis delos macrófagos liberando partículas de beriliopreviamente fagocitadas lo que mantiene larespuesta inflamatoria celular mononucleardando lugar a la formación de granulomas(42-

45). Se ha identificado un marcador genéticode susceptibilidad al berilio en el alelo HLA-DP, relacionado con los trastornos autoinmu-nes. Un 85% de los pacientes con beriliosisexpresan una variante del HLA-DPB1 que con-tiene una sustitución de glutamato por lisinaen la posición 69(46,47). Recientemente otra

variación del HLA DRB1 en posición 71 se haasociado con riesgo de desarrollo de berilio-sis, sobre todo en pacientes con el HLA citadoanteriormente negativo(48).

En el estudio histológico se observa neu-monitis intersticial, con tres patrones: a) infil-trado de células mononucleares; b) el prime-ro con células multinucleadas e inclusionesintracelulares calcificadas (cuerpos de Schau-mann); y c) granulomas no necrosantes (patrónindistinguible del de la sarcoidosis).

El tiempo de exposición medio hasta laaparición de la enfermedad es de 2 años. Tie-ne un inicio insidioso con síntomas inespecí-ficos: tos, fatiga, pérdida de peso, disnea yartralgias migratorias. En los casos que cursancon afectación sistémica pueden presentarmiocarditis, nefrolitiasis y lesiones dérmicassemejantes a las de la sarcoidosis.

Para establecer el diagnóstico es necesariala historia de exposición laboral o ambientalal berilio, un test de proliferación linfocíticapositivo en el LBA o sangre y la presencia degranulomas no caseificantes en la biopsia pul-monar. Si aparecen los dos primeros y no sedemuestra la existencia histológica de granu-lomas se considera un paciente “en riesgo”,con hipersensibilidad al berilio. De éstos un31% desarrollan la enfermedad en un segui-miento de 3 a 8 años(42). En el estudio analíti-co aparecen hipergammaglobulinemia, hiper-calciuria, hiperuricemia y poliglobulia.

El aumento de la celularidad en el LBA, conpredominio de linfocitos, se correlaciona conla gravedad de la enfermedad(49). Es posible undiagnóstico de sospecha mediante la demos-tración de una respuesta cutánea de hiper-sensibilidad a un parche tópico con berilio,pero el diagnóstico definitivo se obtiene aldemostrar una proliferación anormal de lin-focitos en sangre periférica o en células mono-nucleares del LBA en respuesta a la exposicióna distintas concentraciones de sales de beri-lio, con una sensibilidad y especificidad cer-canas al 100% (falsos positivos 1-3%, en LBAse debe tener en cuenta que el número demacrófagos aumenta en los fumadores)(50).

NEUMOCONIOSIS

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La radiografía de tórax no muestra unpatrón específico. Es posible que sea normal(hasta en un 25% de casos con demostraciónhistológica) o con un patrón de opacidadesdifusas, granular, que respeta los vértices y lasbases. Se pueden observar adenopatías hilia-res y nódulos, en ocasiones calcificados. En elCTAR se confirman los hallazgos previos: engro-samiento de los septos interlobulillares, nódu-los bien definidos a lo largo de los fascículosbroncovasculares o septos, que pueden ser coa-lescentes, y aumento de los ganglios linfáticoshiliares o mediastínicos(51,52).

En las pruebas de función pulmonar lamayoría de los pacientes presentan en las fasesprecoces una disminución de la difusión conuna espirometría normal y en fases más avan-zadas, inicialmente un patrón obstructivo y enlas más tardías, restricción(53). Las alteracionesfuncionales pueden preceder a las radiológi-cas.

La respuesta al tratamiento con esteroides,iniciados cuando se observa un detrimento delas pruebas de función pulmonar > del 10%,no suele ser buena por lo que se debe valo-rar siempre la relación riesgo/beneficio en cadacaso. Se han empleado en casos aislados, nun-ca en ensayos controlados, otros inmunosu-presores, como el metotrexate. Si progresa auna situación de cor pulmonale el pronósticoes infausto. Además debe tenerse en cuentaque el berilio se considera un agente carci-nógeno, sobre todo tras exposiciones masivascomo las que se producen en casos de beri-liosis agudas.

Otros silicatosDado que se trata de sustancias usadas en

compuestos con otros minerales existen dudassobre su responsabilidad directa en el dañopulmonar. Las manifestaciones clínicas, radio-lógicas y funcionales son semejantes a las des-critas para el asbesto.

TalcoSilicato de magnesio hidratado en forma de

cristales. Se emplea en la fabricación de cuero,

goma, papel, textiles, como aditivo en pintu-ras, alimentos, productos farmacológicos, insec-ticidas, etc. La enfermedad puede aparecer porexposición laboral en las minas y en cualquie-ra de estas empresas, o de forma accidental,no ocupacional: en niños por el uso de talcocosmético, en toxicómanos, por inyección intra-venosa de medicamentos orales que contienentalco, tras pleurodesis con talco(54-57). La com-posición del talco varía mucho de una indus-tria a otra asociando otros potenciales patóge-nos en distinta concentración como asbesto,mica, caolín, etc. Aun así, parece que el talcopor sí mismo es capaz de inducir una reacciónde células gigantes multinucleadas y daño tisu-lar(58). La embolización del talco provoca arte-ritis y una reacción neutrofílica de cuerpo extra-ño; migra desde la pared vascular al intersticioperivascular adyacente dando lugar a nódu-los coalescentes. Produce fibrosis pleural, conposible formación de placas, focos de fibrosisparenquimatosa nodular, fibrosis intersticial einfiltrados peribronquiovasculares de macró-fagos que contienen cristales birrefringentes.La principal alteración radiológica es la apari-ción de placas pleurales y una afectación paren-quimatosa similar a la de la asbestosis sobretodo perihiliar y en lóbulos superiores.

Polvos radioopacos inertes: siderosisSe produce por la inhalación de óxido de

hierro, sobre todo en soldaduras. Si el com-puesto contiene sílice (silicosiderosis) o se pro-voca la inhalación de otros materiales nocivosque se producen durante el proceso de solda-dura, presenta el mismo comportamiento quela silicosis ya descrita. En la siderosis “pura”sin embargo, se observa la presencia de Fe2 O3

en los macrófagos del intersticio peribronco-vascular y en los alveolares, con ausencia defibrosis. El patrón radiológico es reticulono-dular difuso. No hay síntomas de enfermedady los estudios funcionales son normales(59).

Otros polvos inorgánicos. AluminioLa exposición se puede producir durante

el proceso de fundición, en la preparación de


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polvo de aluminio para la estampación delmetal frío y en soldadura, afilado o pulido deproductos de aluminio. La oxidación térmicadel aluminio metálico produce micropartícu-las que son las potenciales causantes del dañotisular. Es difícil determinar, sin embargo, si elaluminio es el agente causal directo porque enla mayoría de estas actividades hay otras expo-siciones tóxicas. La concentración ambientalmáxima permitida es de 5 mg/m3. Sólo haytrabajos publicados de descripción de casos.Los estudios transversales en los profesionalescitados no demuestran mayor prevalencia deafectación funcional restrictiva o alteracionesradiológicas. No se ha podido demostrar, porlo tanto, una relación temporal entre la expo-sición y la enfermedad.

Los hallazgos radiológicos descritos varíandesde opacidades irregulares a un infiltradointersticial. Los datos histológicos son de fibro-sis intersticial difusa, nódulos fibróticos y necro-sis, así como neumonitis intersticial crónicadescamativa. La presencia de partículas y fibrasde aluminio en el tejido no demuestra una rela-ción causal con la fibrosis(60).

Cobalto y carburo de tungsteno (metalduro)

Se entiende por “metal duro” la aleaciónde tungsteno, carbono y cobalto. Se utiliza parala perforación y pulido de otros metales. Laexposición se puede producir durante su fabri-cación o su uso(61).

Probablemente el agente etiológico seael cobalto ya que los pulidores de diamantesque lo utilizan desarrollan una enfermedadidéntica. La inhalación de polvo de cobalto pro-duce distintas manifestaciones respiratorias:irritación de la vía aérea superior, asma y enfer-medad intersticial en forma subaguda, comoalveolitis, o crónica, como fibrosis progresiva.En las fases iniciales se caracteriza por la pre-sencia de células gigantes multinucleadas enel intersticio y la luz alveolar, así como en elLBA. La alteración parenquimatosa sólo se haobservado con la inhalación de polvo de cobal-to asociado a otros componentes, nunca con

el cobalto solo. Es probable que la sinergiaentre el cobalto y el tungsteno produzca toxi-cidad celular. El primero es termodinámica-mente capaz de reducir el oxígeno (O2)ambiental pero, por las características de suspartículas, esta reacción es muy lenta. El tungs-teno es un material inerte que no puede reac-cionar con el O2 pero es un buen conductor deelectrones y sus características químicas hacenque sea muy útil en procesos de catálisis. Cuan-do ambas partículas se unen los electrones delcobalto se transfieren fácilmente a la superfi-cie de las moléculas de tungsteno aumentan-do la tasa de reducción del O2 con producciónde radicales hidroxilo que podrían ser los cau-santes del daño (demostrado in vitro con cul-tivos celulares, pero no in vivo). Esto explica-ría que sólo un porcentaje bajo de los expuestos(1-5%) desarrollen la enfermedad: los indivi-duos con baja defensa antioxidante serían mássusceptibles al daño(62). Otra hipótesis pato-génica que defienden algunos autores es eldesarrollo de un mecanismo de hipersensibi-lidad semejante al descrito para la beriliosis yposiblemente favorecido por el tabaquismo(63).

Los síntomas más frecuentes son la tos yla disnea de esfuerzo. En la radiografía se obser-va un patrón micronodular y reticular difusocon aumento de los ganglios linfáticos y en faseavanzada posibles espacios quísticos. En elCTAR hay zonas de vidrio esmerilado, áreas deconsolidación, opacidades reticulares y bron-quiectasias de tracción. En el LBA se obtienencélulas gigantes multinucleadas. Las pruebasfuncionales son inespecíficas, encontrando tan-to patrones obstructivos como restrictivos.

Cloruro de poliviniloEmpleado en la fabricación de plásticos y

fibras sintéticas. Existen indicios de asociacióncon enfermedad pulmonar. Los expuestos pre-sentan obstrucción en las pruebas de funciónpulmonar en el 50% de los casos(64).

Dióxido de titanioSe utiliza como pigmento en pinturas y

papel, mordiente en la coloración, aditivo en

NEUMOCONIOSIS

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alimentos y aleación en metales duros. Se haobservado acúmulo del material intraalveo-lar con fibrosis mínima o ausente, aunque haydescritos algunos casos de enfermedad.

Fibras minerales sintéticasSon silicatos amorfos derivados de escoria

industrial, roca volcánica, cerámica o vidrio.Se utilizan en la industria textil, para refuer-zo de plásticos, en aislamientos. Se rompen deforma transversal cuando reciben un trauma-tismo, de ahí su bajo potencial para producirenfermedad. Existe un riesgo posible, aunqueno cuantificado, de desarrollo de enfermedadpulmonar.

Exposición al polvo en protésicos dentalesExisten en la literatura numerosos casos

descritos de enfermedad intersticial en estosprofesionales. Probablemente la causa se debaa la aleación de cobalto-cromo-molibdeno, aun-que es difícil de determinar por la compleji-dad de la exposición a polvos inorgánicos enun laboratorio dental. Las alteraciones funcio-nales observadas son sobre todo obstructi-vas lo que puede indicar un componente debronco- constricción ya descrito con el cobal-to y su interacción con el tabaquismo. Loshallazgos histológicos son superponibles a losde otras neumoconiosis: fibrosis nodular comoen la silicosis y fibrosis intersticial subpleuralcomo en la asbestosis(65,66).

Agregados de nailonFibras de nailon que se utilizan en tapice-

ría e industrias textiles. La alarma de su rela-ción con la enfermedad pulmonar se produ-jo en 1998 por la descripción de varios casosen una fábrica textil de Rhode Island (EE.UU.).Las fibras de nailon se cortan y se adhieren asuperficies para producir un material seme-jante al terciopelo utilizado sobre todo en fabri-cación de alfombras. La mayoría de las fábri-cas utilizan una guillotina para cortar las fibraspero en ésta usaban un sistema rotatorio queproducía pequeñas partículas que se inhala-ban siendo las responsables del daño tisular(67).

En España hay un caso descrito bajo las mis-mas circunstancias(68). El patrón histológico esel de una neumonitis intersticial inespecíficacon infiltrados linfoides peribroncovascula-res y bronquiolitis linfocítica con hiperplasialinfoide. La única medida terapéutica eficaz esel abandono del puesto laboral.

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RESUMENDentro de las enfermedades producidas por

iatrogenia, las que afectan al pulmón son unasde las más comunes. Virtualmente, cualquierfármaco es capaz de producir algún efecto secun-dario en el pulmón. Cada vez más fármacos seven involucrados como causa de enfermedadespulmonares, pleurales o mediastínicas. Las mani-festaciones clínicas son muy variadas y puedenabarcar cualquier forma de enfermedad del sis-tema respiratorio, incluidas casi todas las for-mas de enfermedad pulmonar intersticial.

El diagnóstico de estas enfermedades pue-de ser difícil, se basa en la relación temporalde la aparición de síntomas y alteracionesradiológicas con la administración del fárma-co implicado y sobre todo en descartar meti-culosamente cualquier otra posible etiología.

El tratamiento consiste, fundamentalmen-te, en la retirada del fármaco implicado y enla administración de corticoides en la mayo-ría de los casos.

También los tratamientos con radiacionespara el cáncer de pulmón, de mama o de lin-fomas, son una causa frecuente de patologíapulmonar. La afectación pulmonar depende dela dosis total utilizada y del volumen pulmonarirradiado. Se distinguen dos formas clínicas deafectación pulmonar por radiaciones: la neu-monitis actínica y la fibrosis por radiación.

ENFERMEDAD PULMONAR INTERSTICIALPOR FÁRMACOSGeneralidades

Existen un gran número de fármacos queson capaces de producir patología del sistema

respiratorio, fundamentalmente del parén-quima pulmonar, pero también de la pleuray del mediastino. Con la aparición de nuevosfármacos, la lista de sustancias potencialmentelesivas para el pulmón va en aumento. Actual-mente existe una página web donde se pue-den consultar qué fármacos y qué tipo delesión pueden producir en el pulmón(www.pneumotox.com).

Durante la anamnesis sobre cualquierenfermedad pulmonar se debe preguntar einsistir en los fármacos administrados tantode forma reciente como en el pasado, dadoque la reacción adversa en el pulmón puedemanifestarse meses o incluso años después dela exposición a la droga causante(1).

Aunque los fármacos son capaces de pro-ducir cualquier enfermedad en el sistema res-piratorio, afectando tanto a la vía aérea, alparénquima y a la pleura como a los múscu-los respiratorios, quizás una de las formas clí-nicas más frecuentes sea la afectación pul-monar intersticial(2). Los fármacos como causade enfermedad pulmonar intersticial (EPID)corresponden al 3% de todas las EPID(3).

En general se puede manifestar como algu-no de los siguientes síndromes(2,4):• Neumonitis aguda.• Neumonitis crónica.• Neumonitis por hipersensibilidad.• Daño alveolar difuso.• Síndrome vasculítico pulmonar.

La enfermedad intersticial inducida por fár-macos puede adoptar casi cualquier patrónanatomopatológico de neumonitis intersticialdescrito, incluyendo patrón de neumonía

ENFERMEDADES PULMONARESINTERSTICIALES INDUCIDAS PORFÁRMACOS Y RADIOTERAPIA

Luis Gómez Carrera, Concepción Prados Sánchez, Rodolfo Álvarez-Sala Walter

intersticial usual (NIU), neumonía intersticialno específica (NINE), neumonía organizadacriptogenética (NOC), neumonía intersticialdescamativa (NID), neumonía linfocítica (NIL)y reacción granulomatosa(5). Algunos fárma-cos también pueden producir daño alveolardifuso y otros hemorragia alveolar e inclusovasculitis pulmonar(5).

Otro cuadro que se ha asociado a diversosfármacos es la aparición de infiltrados pul-monares con eosinofilia e incluso verdaderasneumonías eosinófilas(6).

DiagnósticoEl diagnóstico de estas enfermedades es,

a veces, difícil. Se necesita un alto grado desospecha y conocer que los fármacos usadospueden ser capaces de producir el cuadro. Noexiste ninguna prueba analítica que por sí mis-ma pueda llegar al diagnóstico. El diagnósticose basa en la relación temporal entre la expo-sición al fármaco sospechoso y la aparición desíntomas o alteraciones radiográficas(2) y, sobretodo, es fundamental excluir otras causas deenfermedad pulmonar como infecciones, infil-tración tumoral o incluso fallo cardiaco(7). Aveces el diagnóstico es difícil porque la sinto-matología aparece una vez suspendido el fár-maco causante y es difícil relacionarlo con laenfermedad si no lo sospechamos. Para algu-nos fármacos se han desarrollado algoritmosque ayudan al diagnóstico(8).

RadiologíaLas manifestaciones radiológicas de las

enfermedades pulmonares inducidas por fár-macos corresponden a las caraterísticas delpatrón histológico que ocasionen(9). La tomo-grafía de alta resolución es mucho más sen-sible que la radiografía para la caracterizaciónde estas enfermedades.

La forma más frecuente de manifestarse(10)

es la neumonía intersticial no específica (NINE),que radiológicamente se caracteriza por la apa-rición de infiltrados en vidrio deslustrado conopacidades reticulares irregulares periféricasde predominio en bases. La amiodarona es

uno de los fármacos que suele producir estepatrón(11) y, a veces, aunque de forma muycaracterística, áreas de alta atenuación(9).

Los citotóxicos, como la bleomicina, sonlos fármacos que, con mayor frecuencia, pro-ducen una neumonitis con patrón de neumo-nía intersticial usual (NIU), que en el TC de altaresolución se caracteriza por un infiltrado reti-cular de predominio en bases con engrosa-miento de septos y formación de panal conbronquiectasias de tracción.

Cuando se produce una reacción de hiper-sensibilidad, como con el methotrexate, seobservan infiltrados en vidrio deslustrado par-cheados y nódulos centrolobulillares mal defi-nidos.

La neumonía organizada se manifiesta poropacidades o consolidaciones parcheadas, dedistribución periférica o peribroncovascular, aveces con dilataciones bronquiales en su inte-rior(9).

Algunos citotóxicos(12,13) y también la aspi-rina y otros antiiflamatorios no esteroide-os(14,15), pueden inducir la aparición de un ede-ma pulmonar no cardiogénico por dañoalveolar difuso que se caracteriza por la apa-rición de infiltrados alveolointersticiales difu-sos y engrosamiento de septos interlobulares.

Lavado broncoalveolarLa mayor importancia del lavado bronco-

alveolar (LBA) en el diagnóstico de estas enfer-medades es que ayuda a descartar otras etio-logías(16), fundamentalmente infecciones(17).

En general, el lavado broncoalveolar pue-de reflejar cualquier tipo de alveolitis (Tabla 1)(linfocítica, neutrofílica, eosinofílica o mixta)dependiendo del tipo de manifestación pul-monar que se haya producido. Lo más fre-cuente en la afectación pulmonar por fárma-cos es que se produzca una alveolitis linfocíticacon aumento de células CD8+(18,19), funda-mentalmente en casos de neumonitis porhipersensibilidad. También es característicoobservar cambios tóxicos y atipias de neu-mocitos tipo II, sobre todo en neumonitis agu-da con daño alveolar difuso.

L. GÓMEZ CARRERA ET AL.

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En la toxicidad pulmonar por amiodaronase pueden observar, de forma característica,macrófagos alveolares con citoplasma espu-moso(20), que reflejan el acúmulo de fosfolípi-dos en su interior. La ausencia de éstos podríaexcluir la toxicidad por el fármaco(16).

Toxicidad pulmonar por quimioterápicos

BleomicinaEs un antibiótico polipeptídico que inhi-

be la síntesis de DNA. Su efecto adverso másimportante es la toxicidad pulmonar, que pue-de aparecer en más del 20% de los pacien-tes tratados(21). Existen unos factores de ries-go que aumentan la frecuencia y gravedad dela toxicidad(22):• Dosis acumulada mayor de 450 U, la mor-

talidad puede llegar al 10% cuando la dosisacumulada sobrepasa los 550 U. Aunquetambién pueden aparecer reacciones gra-ves con dosis bajas.

• Edad mayor de 70 años.• Asociación a radioterapia.• Uso combinado con otros fármacos cito-

tóxicos.• Exposición a altas concentraciones de oxí-

geno.Generalmente se manifiesta por disnea de

esfuerzo progresiva, aunque existe una formade presentación aguda por hipersensibilidadque cursa con fiebre y eosinofilia(22). La dis-minución de la capacidad de difusión de monó-

xido de carbono (DLCO) es quizás la pruebamás sensible para detectar la toxicidad por ble-omicina, ya que puede estar alterada cuandoexiste toxicidad subclínica y puede predecir eldeterioro clínico. La disminución progresivade la DLCO debe hacer suspender el trata-miento con bleomicina(23).

La tomografía computarizada es muchomás sensible que la radiografía simple para eldiagnóstico(24). Puede mostrar un patrón reti-cular o micronodular de predominio basal ysubpleural, que puede llegar a un patrón fibró-tico. En algunas ocasiones aparecen nódulospulmonares, que simulan metástasis(22). Estosnódulos suelen reflejar un patrón histológicode neumonía organizada.

Si los cambios ocurridos no han sido gra-ves, el cuadro puede ser reversible al retirar elfármaco. Los corticoides pueden acelerar elcurso de la recuperación, aunque si los cam-bios fibróticos son significativos la enferme-dad puede progresar a pesar del tratamiento.

Mitomicina CEs un antibiótico alquilante. La incidencia

de toxicidad pulmonar oscila entre el 8 y el39%(22,25). Produce una neumonitis similar ala originada por bleomicina. Se ha descrito uncuadro de edema pulmonar no cardiogénicoasociado a síndrome hemolítico urémico conanemia hemolítica microangiopática y fallorenal(26). La mortalidad de la afectación pul-monar puede superar el 90%.

ENFERMEDADES PULMONARES INTERSTICIALES INDUCIDAS POR FÁRMACOS Y RADIOTERAPIA

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TABLA 1. Predominio celular en el lavado broncoalveolar

Linfocitosis Neutrofilia EosinofiliaMetotrexato Bleomicina Bleomocina

Azatiprina Busulfán Nitrofurantoína

Ciclofosfamida Minociclina Cotrimazol

Bleomicina Amiodarona Penicilina

Busulfán Sulfasalazina

Vincristina

Nitrofurantoína

Amiodarona

BusulfánEs un agente alquilante que se usa para el

tratamiento de síndromes mieloproliferativos.La incidencia de complicaciones pulmonareses de alrededor de un 6%, aunque en algunasseries alcanza el 43%(22). La aparición de lossíntomas puede ocurrir entre unas semanas adiez años de iniciado el tratamiento. La clíni-ca tiene un curso insidioso con disnea, tos, fie-bre, astenia y pérdida de peso. En la radiografíase pude ver un patrón reticular o reticulono-dular, o incluso alveolointersticial difuso de pre-dominio en bases. Funcionalmente se carac-teriza por un patrón ventilatorio restrictivo condisminución de la capacidad de transferen-cia gaseosa.

Es característico el hallazgo de unas célu-las mononucleares atípicas en el lavado bron-coalveolar o el esputo que pueden ser útilespara el diagnóstico.

El pronóstico es muy malo. El único trata-miento reconocido es la retirada del fármaco.La mortalidad, a pesar del tratamiento con cor-ticoides, es muy alta, llegando a superar el 80%.

CiclofosfamidaEs un agente alquilante usado en el trata-

miento de diferentes tumores sólidos y hema-tológicos y también como inmunosupresor envasculitis y otras enfermedades inflamatorias.

La toxicidad pulmonar es una complica-ción rara, con una incidencia menor del 1%,aunque puede estar infraestimada(22). Esta inci-dencia aumenta por el uso concomitante deradioterapia, otros fármacos con toxicidad pul-monar y altas concentraciones de oxígeno.

Se distinguen dos patrones de presenta-ción distintos(27):

• Neumonitis aguda que ocurre de forma pre-coz, en los primeros seis meses de trata-miento. Cursa con disnea, tos y puede pre-sentar fiebre. En general responde bien ala retirada del fármaco y al tratamiento concorticoides.

• Neumonitis tardía con fibrosis, que apare-ce en enfermos tratados durante meses oaños con ciclofosfamida. Clínicamente se

manifiesta con disnea insidiosa y progre-siva y tos crónica generalmente no pro-ductiva. El pronóstico es peor que en la for-ma precoz, ya que responde mal a laretirada de la ciclofosfamida y a los corti-coides.Radiológicamente, en ambas se pueden

observar opacidades reticulares o nodularesperiféricas, de predominio en lóbulos supe-riores. En el caso de neumonitis aguda tam-bién aparece vidrio deslustrado de predomi-nio en lóbulos superiores. Es característico elengrosamiento pleural en zonas medias y supe-riores del pulmón.

ClorambucilEs un agente alquilante que se usa para el

tratamiento de trastornos linfoproliferativoscrónicos. La toxicidad pulmonar dosis depen-diente y su incidencia baja, menor del 1%. Laforma de presentación es insidiosa, y aparecemeses o años después de iniciar el trata-miento(22). Produce una neumonitis y fibrosissimilar a la producida por otros agentes alqui-lantes.

En la radiografía se observa un patrón reti-cular difuso de predominio basal. La TC pue-de mostrar micronódulos diseminados porambos pulmones(28). No se asocian nódulosacinares ni derrame pleural. En el lavado bron-coalveolar encontraremos un aumento de lin-focitos con disminución del cociente CD4/CD8.

El tratamiento consiste en la retirada delfármaco, en general con buena respuesta. Tam-bién se pueden añadir corticoides, que sonmás efectivos si se instauran precozmente.

MelfalanEs un derivado de la mostaza nitrogenada,

que se usa para el tratamiento del mielomamúltiple. La incidencia de toxicidad pulmonares baja aunque podría estar subestimada(22).La clínica puede iniciarse de uno a cuatromeses de iniciado el tratamiento, con un cur-so agudo o subagudo. Radiológicamente semanifiesta por un patrón reticular o nodulardifuso.


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MetotrexatoEs un antagonista del ácido fólico usado

en muchas combinaciones de tratamiento detumores y también de enfermedades infla-matorias como la artritis reumatoide. La inci-dencia de toxicidad pulmonar oscila entre un4%, cuando se usa como antiinflamatorio, al7%, cuando se usa en el tratamiento de tumo-res(4).

Existen varias formas de presentación dela toxicidad pulmonar por metotrexato(29):• Neumonitis intersticial aguda.• Fibrosis intersticial.• Edema pulmonar no cardiogénico.• Bronquiolitis obliterante con neumonía

organizada.• Pleuritis y derrame pleural.

Además, el metotrexato favorece la apari-ción de infecciones pulmonares por gérmenesoportunistas, siendo el más frecuente el Pneu-mocystis jiroveci(22).

El más frecuente es la neumonitis agudaproducida por un mecanismo de hipersensi-bilidad. Existen unos factores de riesgo queaumentan la posibilidad de desarrollar toxici-dad por metotrexato(8), entre ellos:• Edad mayor de 60 años.• Afectación pulmonar por artritis reuma-

toide.• Uso concomitante o previo de otros fár-

macos modificantes antirreumáticos.• Hipoalbuminemia.• Diabetes Mellitus.

El curso clínico puede ser agudo o, másfrecuentemente, subagudo con disnea, tos noproductiva, puede aparecer fiebre y dolor torá-cico. En un 50% de las veces puede existireosinofilia en sangre periférica. En la radio-grafía de tórax aparecen infiltrados reticula-res difusos, consolidaciones parcheadas onódulos acinares mal definidos. La TC es mássensible y puede mostrar vidrio deslustradoparcheado o difuso con áreas de consolida-ción y reticulación, nódulos centrolobulilla-res mal definidos. En ocasiones también seobserva derrame pleural y adenopatías hilia-res.

En el lavado broncoalveolar existe una lin-focitosis con aumento de linfocitos CD4 yaumento del cociente CD4/CD8(30), ademáspueden observarse atipias de las células epi-teliales. Y, sobre todo, descarta otras etiologíascomo las infecciones.

Dada la dificultad que puede entrañar eldiagnóstico, se han propuesto unos criteriospara definir éste(31):

Criterior mayores:1. Histopatología con evidencia de pneumo-

nitis por hipersensibilidad sin organismospatógenos.

2. Evidencia radiológica de infiltrados alve-olares o intersticiales.

3. Hemocultivos (si fiebre) y cultivos de espu-to negativos para organismos patógenos.Criterios menores:

1. Dificultad respiratoria de menos de 8 sema-nas.

2. Tos no productiva.3. Saturación de oxígeno ≤ 90%.4. DLCO ≤ 70% del valor teórico para la edad.5. Leucocotois < 15 000 cel/mm3.

Se considera neumonitis por metotrexatodefinida si se cumple el criterio 1, o los crite-rios mayores 2 ó 3 y, al menos, tres criteriosmenores, y caso probable si se dan los crite-rios mayores 2 y 3 y dos criterios menores.

El tratamiento consiste en la retirada delfármaco y el uso de corticoides, teniendo engeneral un pronóstico favorable.

Citosina arabinosido (Ara-C)Se ha asociado al desarrollo de cuadros de

distrés respiratorio con edema pulmonar nocardiogénico, con una alta mortalidad. Histo-lógicamente se observa un acúmulo de mate-rial proteináceo intralveolar, sin atipias ni infil-trado mononuclear(22).

GencitabinaEs un análogo de la pirimidina. Se usa en

el tratamiento del cáncer de pulmón, pancre-ático, ovario y mama. Puede producir, por unmecanismo de idiosincrasia, un cuadro de dis-nea intensa con infiltrados pulmonares que


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pueden condicionar una insuficiencia respira-toria grave. La retirada del fármaco suele resol-ver el proceso. En casos graves se pueden aña-dir corticoides(32).

Carmustina (BCNU)Es un fármaco del grupo del las nitrosú-

reas. La incidencia de toxicidad pulmonar poreste fármaco puede llegar al 20% de lospacientes tratados y alcanza el 50% si la dosistotal supera los 1.500 mg/m2 (22). Puede exis-tir un efecto sinérgico con ciclofosfamida yradioterapia.

La toxicidad puede aparecer de forma pre-coz, con un cuadro agudo de disnea y tos noproductiva, con crepitantes pulmonares que,en algunos casos, puede evolucionar a un sín-drome de distrés respiratorio. Radiológicamentese caracteriza por la aparición de infiltradosreticulares difusos o infiltrados alveolares nodu-lares o difusos. En casos más agudos y gra-ves puede aparecer imagen de edema pulmo-nar. Histológicamente se puede observarfibrosis intersticial con distintos grados de ede-ma y formación de membranas hialinas. El tra-tamiento es la retirada del fármaco, siendo larespuesta a los corticoides escasa y variable.

Otra forma de presentación es más tardía,puede aparece incluso meses o años despuésde haberse terminado el tratamiento. Apare-ce fibrosis de predominio en lóbulos superio-res, sin datos anatomopatológicos de infla-mación. El curso de la enfermedad esprogresivo y tiene una mala respuesta a loscorticoides.

EtopoxidoLa incidencia de toxicidad pulmonar es

muy baja, la mayor parte de las veces ocurretras tratamientos prolongados. Se produce uncuadro de edema pulmonar no cardiogénicocon alteraciones de los neumocitos tipo II(22).

PaclitaxelPuede producir neumonitis intersticial. Aun-

que la incidencia de estos cuadros no está bienestablecida, oscila entre el 10 y el 68%(22).

DocetaxelPuede ocasionar reacciones de hipersen-

sibilidad. En asociación con gencitabina se hadescrito toxicidad pulmonar grave(33).

Toxicidad pulmonar por fármacos nocitotóxicos

Fármacos cardiovasculares

AmiodaronaEs un fármaco antiarrítmico benzofurano

yodado de naturaleza anfílica. Además de teneruna gran afinidad lípídica es un potente inhi-bidor de la fosfolipasa que induce a la acu-mulación de lípidos en los tejidos.

Se metaboliza en el hígado pasando a des-etilamiodarona, que es un metabolito activo.Ambas se acumulan en los tejidos. Las con-centraciones de amiodarona y desetilamioda-rona en pulmón pueden llegar a ser hasta 500veces más altas que en suero(34,35).

La incidencia de toxicidad pulmonar poramiodarona oscila entre el 1 al 15% de lapoblación tratada(35). Es más frecuente en hom-bres y su incidencia aumenta con la edad. Tam-bién se ha relacionado un aumento de la pre-valencia con el uso de dosis altas de formamantenida. Otros factores de riesgo para eldesarrollo de toxicidad pulmonar son la expo-sición a altas concentraciones de oxígeno, laventilación mecánica y la cirugía cardiaca opulmonar(35).

Se puede manifestar clínicamente de dosformas distintas. Una aguda, que tiene un ini-cio brusco, con disnea, a veces fiebre, y quepuede desarrollar un fracaso respiratorio enunas horas. Otra forma, la más frecuente, decurso subagudo, más insidioso, típica de laneumonitis crónica. Radiológicamente, en laforma aguda se pueden ver imágenes de con-densación acinares y, en la crónica, infiltradosintersticiales reticulares difusos. Existe una for-ma hiperaguda, que se manifiesta como unsíndrome de distrés respiratorio que ocurreúnicamente tras cirugía pulmonar o cardia-ca(35).


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Histológicamente se caracteriza por la pre-sencia de macrófagos alveolares con citoplas-ma espumoso, cargados de lípidos y tambiénun infiltrado inflamatorio con linfocitos, leu-cocitos, células plasmáticas y proliferación deneumocitos tipo II. Al microscopio electróni-co se observan en los macrófagos alveolarescuerpos laminares típicos de las fosfolipidosis.

En el lavado broncoalveolar se puede obte-ner un aumento de neutrófilos, de linfocitos ode ambos, con un predominio de linfocitosCD8. También se pueden ver macrófagos concitoplasma espumoso típicos, que sólo indicanexposición y no toxicidad, pero su ausenciahace improbable el diagnóstico(16).

Funcionalmente, la prueba más sensible yque más precozmente se altera es la capacidadde difusión de monóxido de carbono. Aunqueno es una prueba específica, su normalidad sir-ve para descartar la afectación pulmonar(35).

El tratamiento consiste en la supresión delfármaco. La evolución suele ser buena, conmejoría de los síntomas y de las alteracionesfuncionales y radiológicas en unos meses. Encasos graves se pueden añadir corticoides. Elpronóstico depende también de lo avanzadode la enfermedad.

Inhibidores de la enzima conversora deangiotensina

Captopril y perindopril se han asociado, aun-que de forma muy infrecuente, con el desarro-llo de neumonitis(36,37).

ProcainamidaPuede desarrollar un síndrome “lupus-like”,

con pleuritis y enfermedad pulmonar intersti-cial(38).

TocainidaEste antiarrítmico se ha asociado a la apa-

rición de neumonitis intersticial que puede evo-lucionar a fibrosis. Histológicamente se carac-teriza por una alveolitos neutrofílica conneumonía organizada. En general remite alsuspender el tratamiento. En casos graves pue-de ser necesario usar corticoides(39).

Antiinflamatorios y antirreumáticos

Aspirina (AAS) y antiinflamatorios noesteroideos (AINE)

Dosis terapéuticas de aspirina pueden pro-vocar broncoespasmo en asmáticos con hiper-sensibilidad al fármaco. La intoxicación agu-da por dosis elevadas puede producir edemade pulmón no cardiogénico por un aumentode la permeabilidad vascular pulmonar, en un30% de los casos. El tratamiento consiste enmedidas de soporte respiratorio y cardiocir-culatorio. En general, el pronóstico es bueno(40).

Tanto la aspirina como otros antiinflama-torios no esteroideos pueden ser causa de infil-trados pulmonares con eosinofilia, que tienenbuena respuesta al retirar el fármaco aunque,en ocasiones, sea necesario el tratamiento concorticoides(6,40).

D-PenicilaminaEs un derivado de la penicilina. Tiene una

acción antiinflamatoria. Se usa en el trata-miento de la artritis reumatoide, aunque actual-mente está disminuyendo su uso.

Puede provocar varios cuadros pulmona-res:• Síndrome pulmonar-renal(40): con clínica

similar al síndrome de Goodpasture. Es lacomplicación más rara pero más severadel tratamiento con penicilamina. Se mani-fiesta de forma aguda con disnea, hemop-tisis y hematuria y puede desarrollarse fra-caso renal e insuficiencia respiratoria. Enlas técnicas de imagen se pueden ver infil-trados alveolares difusos. Tiene una mor-talidad muy alta, de casi el 50%, a pesardel tratamiento con corticoides a dosis altasen combinación con ciclofosfamida y, aveces, plasmaféresis.

• Neumonitis crónica: aparece en el 3% delos pacientes tratados con penicilamina.Tiene un curso insidioso con tos, disneay crepitantes a la auscultación. En la radio-logía se pueden ver infiltrados reticularesdifusos. Funcionalmente aparece un patrónrestrictivo con disminución de la difusión.


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Tiene un buen pronóstico, en general conbuena evolución al suspender el fárma-co, aunque en algún caso puede ser nece-sario el tratamiento con corticoides.

• Cuadro de hipersensibilidad(6): con disnea,fiebre, infiltrados pulmonares y eosinofi-lia, que suceden de forma precoz una veziniciado el tratamiento.

• Bronquiolitis obliterante: similar al que apa-rece asociada a artritis reumatoide.

Sales de oroUsadas en el tratamiento de la artritis reu-

matoide. La incidencia de toxicidad pulmonares baja, menor del 1%(41). Clínicamente semanifiesta con disnea, tos, crepitantes, pue-de aparecer eritema cutáneo y eosinofilia ensangre periférica. En la radiografía se puedenver infiltrados intersticiales o alveolointersti-ciales difusos. En el lavado broncoalveolar exis-te una marcada linfocitosis con predominiode CD8(40).

Suele evolucionar favorablemente al sus-pender el fármaco, los corticoides se usan encasos de progresión a pesar de haber retiradolas sales de oro.

Tratamientos biológicosEtanercept, leflunomida, infliximab son

nuevos agentes biológicos usados en el trata-miento de la artritis reumatoide. Todos ellosaumentan el riesgo de infecciones pulmona-res, sobre todo tuberculosis.

El etanercep se ha asociado a neumonitisgranulomatosa(42,43), con buena respuesta a loscorticoides.

Además, se han descrito algunos casos deneumonitis, que pueden ser fatales, asociadosal tratamiento con infliximab(44,45); como fac-tores de riesgo para desarrollar la neumoni-tis se barajan el que exista enfermedad pul-monar previa por la artritis reumatoide y eltratamiento conjunto con metotrexato.

También la leflunomida puede provocarneumonitis graves, sobre todo si ya existíaenfermedad pulmonar previa por otros fár-macos o por la propia artritis(46).

Antibióticos

NitrofurantoínaEs un antibiótico que se ha empleado en

las infecciones urinarias. La incidencia de com-plicaciones pulmonares por nitrofurantoína esbaja. Se han descrito dos formas de presenta-ción de toxicidad pulmonar.

Una aguda, que es la más frecuente, media-da por un mecanismo de hipersensibilidad.Aparece a las horas o pocos días de iniciadoel tratamiento. Provoca un cuadro de tos, dis-nea, fiebre, exantema, acompañado frecuen-temente de eosinofilia periférica y pulmonar,que se puede manifestar en el lavado bronco-alveolar(6). Radiológicamente se manifiesta porinfiltrados alveolointersticiales parcheados odifusos de predominio en bases. Suele res-ponder bien a la suspensión del tratamiento.

La forma crónica aparece tras tratamien-tos prolongados. Tiene un curso más insidio-so con un cuadro similar a la fibrosis pulmo-nar idiopática. El pronóstico de esta formacrónica es peor que la aguda, aunque se handescrito casos de recuperación al cesar el tra-tamiento(47).

SulfasalazinaEs un antibiótico usado en el tratamiento

de la enfermedad inflamatoria intestinal. Laincidencia de toxicidad pulmonar es baja. Sue-le producir una neumonitis por hipersensibi-lidad(48) que se caracteriza por un cuadro dedisnea, tos, fiebre y eosinofilia periférica enun 50% de los casos. Histológicamente pue-de aparecer una neumonitis intersticial, a vecescon fibrosis y también en algunos casos semanifiesta como una neumonía eosinófila oeosinofilia pulmonar. Por tanto, en el lavadobroncoalveolar podemos encontrar un aumen-to de cualquiera de las series celulares. Fun-cionalmente se suele observar una alteraciónventilatoria restrictiva, aunque en algún casose puede encontrar obstrucción. En la radio-grafía se observan infiltrados difusos y en elTC infiltrados en vidrio deslustrado, que pue-den ser difusos o parcheados. La evolución del


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cuadro suele ser favorable al retirar el fárma-co y solo en algunas ocasiones se requiere tra-tamiento con corticoides.

Aunque con menos frecuencia también sehan descrito bronquiolitis obliterante con neu-monía organizada asociadas al tratamiento consulfasalazina.

Otros

HidroclorotiazidaLa frecuencia de toxicidad pulmonar por

este fármaco es muy pequeña. Se han descri-to algunos casos de edema pulmonar no car-diogénico(40), mediado posiblemente por unareacción de hipersensibilidad, ya que aparecea los pocos minutos de iniciarse el tratamien-to y puede recidivar con las nuevas adminis-traciones. El tratamiento se basa en la retira-da del fármaco, soporte respiratorio si esnecesario y corticoides, en general con buenarespuesta.

ENFERMEDAD PULMONAR PRODUCIDAPOR RADIACIÓN

Desde el inicio del uso de las radiacionesen medicina se conoce su posible toxicidadpulmonar. La enfermedad pulmonar porradiación se puede producir por la radiote-rapia para el cáncer de pulmón, cáncer demama y linfomas. El pulmón reacciona a lasradiaciones en todos los enfermos que lasreciben, sin embargo, el posible daño pul-monar depende tanto de factores del pro-pio paciente como del mismo tratamientoradioterápico. En general la radiación pro-duce cambios no sólo en la zona irradiadasino también en zonas más alejadas. Así, enalgunos enfermos, la radiación les puede pro-vocar daño difuso en el pulmón y desarrollaruna neumonitis difusa con síndrome de dis-trés respiratorio(49).

La incidencia de neumonitis sintomáticapor radiación está alrededor del 10%(2), aun-que pueden existir alteraciones radiográficasen un 45% de los pacientes, incluso perma-neciendo asintomáticos.

Factores de riesgoMuchos factores pueden influir en el de-

sarrollo de daño pulmonar por radiación. Unosdependen del tipo de tratamiento, otros a posi-ble sinergia con otros tratamientos concomi-tantes y también a características del propiopaciente.

La probabilidad de pneumonitis se rela-ciona directamente con el volumen pulmonarirradiado(2), es infrecuente si se irradia menosdel 20% y casi con toda seguridad se produ-cirá si se irradia más del 50% del pulmón. Tam-bién la dosis total se relaciona con el riesgo deproducirse fibrosis, dosis menores de 20 G yno suelen provocar daño pulmonar. Fraccio-nar la dosis también reduce el riesgo, al per-mitir una cierta reparación tisular entre lasdosis.

El tratamiento concomitante con citotó-xicos aumenta el riesgo de daño pulmonar, porun efecto sinérgico de toxicidad. Los agentesque se han implicado en este aumento de ries-go son bleomicina, busulfán, ciclofosfamida,mitomicina, metotrexate y vincristina. Tam-bién el interferón gamma aumenta la proba-bilidad de toxicidad pulmonar.

Otros factores de riesgo para el desarro-llo de neumonitis actínica son la edad eleva-da y la patología pulmonar previa, la dismi-nución de la función pulmonar y la irradiaciónpulmonar previa(2).

HistopatologíaLas alteraciones anatomopatológicas que

se producen en el pulmón van variando a lolargo del tiempo según el momento evoluti-vo de la enfermedad.

Inicialmente se produce daño de pequeñosvasos y capilares, que conduce a un estadohiperémico, con congestión mucosa y aumen-to de la permeabilidad capilar que lleva a unedema pulmonar con daño alveolar agudo, pre-sencia de membranas hialinas e hiperplasiay atipia de células epiteliales tipo I.

Posteriormente se produce una fase exu-dativa, que se caracteriza por engrosamientodel endotelio y del epitelio alveolar con obs-


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trucción de capilares y microtrombosis. Losalveolos están ocupados por membranas hia-linas y por células descamativas con marcadahiperplasia y atipias de neumocitos tipo II.

A esta fase le puede seguir otra de resolu-ción de los exudados alveolares y disoluciónde las membranas hialinas o bien iniciarse eldepósito de colágeno por fibroblastos conengrosamiento del intersticio que, posterior-mente,c conducirá a la fibrosis.

Dentro de todo el proceso inflamatorio quedirige a la aparición de neumonitis y fibrosisse han implicado numerosas moléculas queactúan como mediadores en este proceso(50).Así se ha visto que está aumentado el factortransformador de crecimento beta (TGF-beta)que induce el depósito de colágeno. Tambiénexiste una sobreproducción de citoquinasproinflamatorias como el factor de necrosistumoral-alfa (TNF-alfa) e interleuquina 1-alfa(IL-1a). El factor de crecimiento derivado deplaquetas (PDGF), que es un potente mitó-geno de fibroblastos, también está sobrerre-gulado.

Manifestaciones clínicasLa neumopatía por radiación comprende

varias formas clínicas, que se relacionan conlas alteraciones histopatológicas que sufre elpulmón tras la radiación.

Neumonitis por radiaciónAparece entre uno y tres meses desde la

radioterapia. Clínicamente se manifiesta contos seca aunque, en ocasiones, puede ser pro-ductiva, disnea, y es frecuente la fiebre. Radio-lógicamente aparecen condensaciones conpérdida de volumen en la zona irradiada, la TCde alta resolución es más sensible y puede diag-nosticar más precozmente la neumonitis, conun patrón en vidrio deslustrado. Funcional-mente se produce un patrón restrictivo y unadisminución de la capacidad de difusión, quees la prueba de función respiratoria más útilpara valorar la gravedad de la lesión(50). Tam-bién podría ser útil, para valorar la evolución,la prueba de la marcha de 6 minutos.

Fibrosis pulmonar Es el resultado del daño crónico produci-

do por la radiación. Generalmente sucede trasun episodio de neumonitis, aunque puede apa-recer sin sintomatología previa de neumoni-tis. Los pacientes pueden permanecer asinto-máticos por un tiempo, pero posteriormenteaparecerá disnea de diversa importancia jun-to a cambios fibróticos en la zona donde ante-riormente existió la neumonitis. Si la fibrosisprogresa se puede llegar a un fallo respirato-rio crónico y desarrollo de cor pulmonale.

Neumonía organizada y neumoníaeosinófila

Además de neumonitis y fibrosis pulmo-nar por radiación, se han descrito cuadros deneumonía oganizada(51), que se caracterizanpor la aparición de opacidades migratorias quese desarrollan semanas o meses después dela radiación.

También se han descrito casos de neumo-nía eosinófila en mujeres con asma tratadascon radioterapia por cáncer de mama(52).

TratamientoLo más importante es prevenir su aparición

programando la radioterapia de forma que sedisminuya en lo posible el campo pulmonarirradiado, con la menor dosis posible e inten-tando fraccionarla. Si a pesar de esto aparecela neumonitis, el tratamiento de elección sonlos corticoides a dosis de 60 mg/día durantevarias semanas con disminución posterior dela dosis de forma progresiva.

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CONCEPTOLa alveolitis alérgica extrínseca (AAE), tam-

bién conocida como neumonitis por hipersen-sibilidad (NH), es una enfermedad intersticialdifusa granulomatosa ocasionada por la inha-lación de una amplia variedad de productosorgánicos de procedencia muy diversa y casisiempre tiene un origen ocupacional(1). Recien-temente se han descrito casos de AAE desen-cadenadas por sustancias de origen inorgáni-co. Algunos autores prefieren considerarlascomo un síndrome o un grupo de enfermeda-des que comparten alteraciones inmunológicas,citológicas e histológicas similares, con inde-pendencia del antígeno involucrado, lo quesugiere una patogenia común.

La forma de presentación y la historia natu-ral de la enfermedad también variará en fun-ción de la intensidad, frecuencia y duraciónde la exposición al antígeno responsable. Enbase a estas premisas se clasifican en tres for-mas clínicas: aguda, subaguda y crónica. Laforma aguda se caracteriza por la aparición delos síntomas pocas horas después de habertenido contacto con una concentración alta deantígenos en un paciente previamente sensi-bilizado. La forma subaguda se debe a unaexposición continua o intermitente a una bajaconcentración del antígeno. La forma crónicase debe a un contacto persistente o recurren-te con el antígeno a muy baja concentracióny se diferencia de la forma subaguda por lapresencia de fibrosis. Se han propuesto otrasclasificaciones pero, dada la gran variabilidadde presentaciones y de curso, ninguna clasifi-cación ha sido del todo satisfactoria(2).

EPIDEMIOLOGÍANo conocemos con exactitud la prevalen-

cia ni la incidencia de las neumonitis por hiper-

sensibilidad debido a que existen pocos estu-dios poblacionales y a la falta de consenso enlos criterios diagnósticos utilizados en estosestudios. En base a estos estudios se sabe queexisten múltiples factores que van a influir enla prevalencia de esta entidad, además de laintensidad y duración del contacto con el antí-geno responsable, entre los que destacamos:el tipo de trabajo, área geográfica, el clima, laestación del año, las costumbres locales y elhábito de fumar(3-4). Otro dato a tener en cuen-ta es que en muchas ocasiones los casos deAAE de intensidad leve o subclínica a menu-do son infradiagnosticados y confundidos coninfecciones virales o asma.

El pulmón del granjero(5-7) (PG) y la enfer-medad del pulmón de cuidador de aves(8-10)

(PCA) son posiblemente las AAE mejor cono-cidas y más frecuentes. La prevalencia entregranjeros ronda entre el 0,4 y el 7%, es másfrecuente en climas fríos y húmedos al finaldel invierno cuando los granjeros utilizan elheno almacenado para alimentar el ganado.Otras AAE que ocupan un papel relevante enEspaña son la estipatosis(11-12) (esparto), la enfer-medad de los trabajadores del nácar(13), la sube-rosis(14-15) y la AAE por isocianatos(16-17).

El tabaquismo parece que juega un papelprotector en el desarrollo de esta enfermedad,encontrando que la prevalencia es mayor enaquellas personas que no fuman(18,19). Esto tam-bién ha sido descrito en otras enfermedadesgranulomatosas como la sarcoidosis. Los meca-nismos inmunológicos por los cuales las per-sonas que fuman tienen un riesgo menor dedesarrollar este síndrome no son bien cono-cidos. Sin embargo, cuando una persona quefuma desarrolla una AAE tiene una mayor pre-disposición a que la enfermedad sea más gra-ve y cronifique.

ALVEOLITIS ALÉRGICA EXTRÍNSECA

Carlos Almonacid Sánchez

ETIOLOGÍA

La AAE tiene una clara relación con la expo-sición del paciente a un antígeno que en per-sonas susceptibles desencadena una reaccióninmune anormal que da origen a la enferme-dad. Existe una clara relación con determi-nados tipos de trabajos y aficiones. El origenmás frecuente de los Ag son las proteínas séri-cas, excrementos, paja, cereales, maderas, ali-mentos, pieles, etc. En resumen, proteínas deprocedencia animal y vegetal, microorganis-mos (hongos, bacterias y protozoos), así comolos productos orgánicos de bajo peso molecu-lar. En la actualidad se conocen multitud deagentes responsables de desencadenar estecuadro y es frecuente que se vayan añadien-do nuevos agentes a la lista conforme avanzael tiempo.

Las poblaciones con mayor exposición ypor lo tanto riesgo de desarrollar una AAE son:los granjeros, profesiones que tienen contac-to con aguas contaminadas, sistemas de ven-tilación, cuidadores de aves, veterinarios, pro-cesado y carga de cereales, industria textil yde plásticos. En la tabla 1 se resumen los antí-genos más relevantes.

PATOGENIAPara que se produzca la reacción inmuno-

lógica las partículas tienen que depositarse enlos bronquiolos terminales y alveolos. Sólo laspartículas de un tamaño inferior a 5 micrasvan a ser capaces de alcanzar estas regionesy la intensidad del estímulo inmunológicodependerá del número de partículas que seinhalen. El número de partículas inhaladasestará determinado por la concentraciónambiental de partículas en la atmósfera y laduración de la exposición. Algunos autoresdefienden que ha de existir un umbral míni-mo de exposición para que exista una res-puesta inmune, desencadenándose una sen-sibilización previa antes del desarrollo de lossíntomas y signos de la enfermedad. No obs-tante ha de tenerse en cuenta que la sensibi-lización frente a un antígeno no siempre seacompaña de la aparición de síntomas(20-21).

En la patogénesis de esta enfermedad sehan implicado dos mecanismos de hipersen-sibilidad según la clasificación de Coombs yGell. El tipo III, mediado por la formación deinmunocomplejos antígeno-anticuerpo, sobretodo del tipo IgG. Estos inmunocomplejos vana intervenir en la activación del complemen-to. La respuesta de anticuerpos no es suficientepara causar la enfermedad y se requiere tam-bién una respuesta citotóxica de linfocitosCD8+.

El segundo mecanismo implicado es eltipo IV o mediado por células con predomi-nio de linfocitos, sobre todo del tipo Th1, quees responsable de la alveolitis linfocitaria y dela formación de granulomas. En las prime-ras 48 horas existe un predominio de neu-trófilos (alveolitis neutrofílica) que posterior-mente pasará a ser linfocitaria. Al estudiarel fenotipo de los linfocitos encontramos que,si bien la proporción de CD4+ y CD8+ estáaumentada, el número de CD8+ es mayorque el de CD4+, siendo el cociente CD4/CD8menor de uno. En la personas sensibilizadaspero asintomáticas también se observa en ellavado broncoalveolar una alveolitis linfocita-ria con predominio de CD8+, pero el por-centaje de CD4+ es menor en este grupo yla respuesta in vitro frente a antígenos espe-cíficos es menor comparado con los pacien-tes que sí desarrollan la enfermedad. Unrecuento elevado de neutrófilos (pasadas lasprimeras 48 horas) y de CD4+ en el lavadose ha relacionado con un mayor riesgo dedesarrollar fibrosis pulmonar(22). Otras célu-las implicadas son los macrófagos, mastoci-tos, linfocitos citotóxicos y las células gigan-tes multinucleadas(23).

Las citocinas y quimiocinas proinflama-torias activan los macrófagos alveolares,aumentan el número de linfocitos, sobre tododel tipo CD8+, estimulan el desarrollo de gra-nulomas y en ocasiones de fibrosis pulmonar.El interferón gamma (IFN-γ) es esencial parael desarrollo de la alveolitis y la interleucina10 (IL-10) parece que modula la gravedad dela enfermedad. El factor de necrosis tumoral

C. ALMONACID SÁNCHEZ

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alfa (TNF-α) y el factor transformador del cre-cimiento beta (TGF-β) se han relacionado con

el desarrollo de fibrosis pulmonar en la fasecrónica de la enfermedad(24,25) (Fig. 1).


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TABLA 1. Antígenos más relevantes implicados en la alveolitis alérgica extrínseca

Fuente del antígeno Antígeno EnfermedadHeno enmohecido S. rectivirgula, T. vulgaris Pulmón del granjero

Bagazo enmohecido T. vulgaris Bagazosis

Abono para champiñones S. rectivirgula, T. vulgaris Pulmón del cultivador de setas

Corcho enmohecido P. frecuentans Suberosis

Corteza de arce húmeda C. corticale Enf. descortezadores de arce

Esparto A. fumigatus Estipatosis

Serrín de sequoia Graphium, Pu. pullulans Sequoiosis

Pulpa de madera Alternaria Enf. trabajadores de la pulpa de madera

Cebada enmohecida A. clavatus y fumigatus Enf. de los trabajadores de la malta

Paja enmohecida A. versicolor Aspergilosis alérgica

Sueros, proteínas y T. vulgaris Pulmón del cuidador de avesexcrementos de aves

Harina de trigo Sitophilus granarius Enfermedad de los molineros

Soja Polvo de soja AAE por polvo de soja

Grano de café Polvo de grano de café AAE por polvo de grano de café

Pimentón molido Mucor AAE por polvo de pimentón

Moho de queso P. casei. Acarosiro Pulmón de los lavadores de queso

Tabaco Aspergillus Enf. de los procesadores de tabaco

Basura de plantas Streptomyces albus Enf. de los trabajadores de fertilizantes

Embutidos humedecidos Penicillium. Aspergillus Pulmón de limpiadores de embutidos

Harina de pescado Harina de pescado Pulmón de los trabajadores de harinade pescado

Acondicionadores, Termoactinomyces Alveolitis por acondicionadores humidificadores Proteínas de protozoos de aire

Caña de azúcar Termoactinomyces Pulmón de los cultivadores de cañade azúcar

Mezcla de Burdeos Solución de sulfato de cobre Pulmón de los rociadores de viñas

Pieles de astracán y zorro Polvo de la piel Pulmón de los peleteros

Detergentes enzimáticos Bacillus subtilis Pulmón de los detergentes

Pinturas, espumas y Isocianatos, colofonia, AAE del pintoradhesivos Anh. ftálicos y trimetílico

Plásticos Plásticos, colofonia Pulmón de trabajadores de plástico

S: Saccharopolyspora (previamente denominada Micropolyspora faeini). T: Termoactinomyces. P: Penici-llium. C: Cryptostroma. A: Aspergillus. Pu: Pullularia59.

El número total de mastocitos también estáaumentado y suelen aparecer degranulados. Seha sugerido que un recuento mayor del 3% esparticularmente sugestivo de AAE(26). Se ha rela-cionado el reclutamiento de estas células conla intensidad de la linfocitosis, el infiltrado inters-ticial y el deterioro de la función pulmonar(27).

También se han descrito alteraciones en lacomposición del surfactante pulmonar conaumento de la proteína A(28) y de la interacciónde los componentes del surfactante con losmacrófagos alveolares estimulando la alveo-litis(29-30).

En sujetos sensibilizados la aparición deAAE puede verse precipitada por reaccionesinflamatorias inespecíficas, como infeccionesvirales o bacterianas, lo que explica que cier-tos sujetos puedan desarrollar la enfermedaddespués de un largo período de contacto conel antígeno, en los que ha existido un equili-brio entre el sistema inmune y el agente cau-sal sin la presencia de síntomas(31-32).

No todos los individuos expuestos des-arrollan la enfermedad, pudiendo existir cier-ta predisposición genética; sin embargo, estasinvestigaciones no han sido aclaratorias. Seha descrito en la enfermedad del cuidador deaves un aumento de la frecuencia de HLA-DRB1*1305 y HLA-DQB1*0501, un descen-so de HLA-BRB1*0802 y un aumento de lafrecuencia del polimorfismo del gen promo-tor del TNF-alfa TNF-2-308(24). Otros polimor-fismos que se han implicado son los relacio-nados con el inhibidor tisular de lametaloproteinasa 333 . En pacientes diagnos-ticados de AAE tipo estival se ha encontradouna prevalencia aumentada de HLA-DQw3(34).Se han descrito formas familiares de AAE, sinembargo las investigaciones genéticas reali-zadas han fallado a la hora de confirmar laexistencia de factores hereditarios para laAAE(35-38). Otros estudios no han encontradoasociación entre el tipo de HLA y el tipo deAAE.


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FIGURA 1. Reacciones inmunológicas implicadas en la patogenia de la AAE. RH: reacción de hipersensi-bilidad. Ig: inmunoglobulinas. Ag: antígenos(59).

Célula plasmática

RH tipo IIIReacción mediada por inmunocomplejos

Ig

Inmunocomplejos

Activación delcomplemento

Ag

Linfocito T activado

Macrófago alveolar(célula presentadora de Ag)

Atracción neutrófilos,macrófagos y LT

Alveolitislinfocíticas

Formaciónde granulomas AAE

Regresión Fibrosis

RH tipo IVRespuesta mediada por células T

ANATOMÍA PATOLÓGICA

Las AAE son a menudo difíciles de dia-gosticar ya que las manifestaciones clínicas noson específicas y los hallazgos radiológicos ehistológicos pueden parecerse al de otras enfer-medades intersticiales difusas o que afecten ala pequeña vía aérea(39).

Las alteraciones tisulares que podemos obser-var en la AAE estará en función de que se tratede un cuadro agudo, subagudo o crónico. Si bienesta clasificación es de ayuda, los pacientes amenudo comparten hallazgos con frecuenciasubagudos y crónicos. La reacción inflamatoriaen la AAE afecta a los alveolos, los bronquiolosterminales e intersticio pulmonar. En la fase agu-da de la enfermedad predomina el infiltrado deneutrófilos en bronquiolos y alveolos y puedeverse un patrón de daño alveolar difuso con uni-formidad temporal de las lesiones.

En la fase subaguda los hallazos anato-mopatológicos clásicos se caracterizan por unaalveolitis y bronquiolitis con formación de gra-nulomas. Es característica la presencia de uninfiltrado intersticial linfocitario con distribu-ción focal y peribronquiolar. También existeun aumento del número de otras células infla-matorias como histiocitos, PMN y células plas-máticas. El acúmulo de células inflamatoriasa este nivel se ha relacionado en un porcen-taje significativo de pacientes con una dismi-nución del calibre de los bronquiolos dandolugar a una bronquiloitis obliterante asociadaa neumonía organizada(39). En el espacio alve-olar existe un infiltrado con características simi-lares, con predominio de linfocitos y en las oca-siones, que se desarrolla la bronquiolitis escaracterístico un aumento del número demacrófagos espumosos. Otro hallazgo carac-terístico de esta enfermedad es la existenciade granulomas de pequeño tamaño formadospor histiocitos y/o células gigantes multinu-cleadas. Suelen estar peor definidos que enotras enfermedades granulomatosas como lasarcoidosis y no tienen necrosis central comolos granulomas de la tuberculosis(40).

En algunos pacientes con AAE se puedendetectar otros tipos de patrones intersticiales

del tipo de neumonía intersticial no específi-ca o neumonía intersticial usual. De hechoestos patrones son más frecuentes en las for-mas crónicas de la enfermedad siendo menosfrecuente el hallazgo de bronquiolitis oblite-rante con neumonía organizada(41).

MANIFESTACIONES CLÍNICASLa AAE se comporta como un síndrome

clínico complejo que varía en su presentacióninicial y evolución clínica. Como ya hemosmencionado antes se han hecho varios inten-tos de clasificar las AAE; por su sencillez,hemos seguido el modelo clásico. No se cono-cen con exactitud los factores que determinanla presentación clínica inicial y el curso de laenfermedad pero es probable que estén impli-cadas las características de la exposición, lascaracterísticas del antígeno y los factores modu-ladores que controlan la respuesta inmune delindividuo(42).

La forma de presentación aguda de la AAEes la más fácil de reconocer por la estrecharelación temporal de exposición al antígeno yaparición de los síntomas. Se caracteriza porla aparición de los síntomas a las pocas horasdespués de haber tenido contacto con una con-centración alta de antígenos en un pacientepreviamente sensibilizado. El paciente comien-za con tos seca, disnea progresiva, opresióntorácica, fiebre y escalofríos. En la exploraciónfísica destaca un aumento de la frecuencia car-diaca y respiratoria; en la auscultación pul-monar suelen apreciarse estertores crepitan-tes difusos y es raro oir sibilantes. Estossíntomas alcanzan su máxima expresión entrelas 6 y 24 horas del contacto y se resuelven enpocos días si cesa el contacto con el antíge-no responsable. La resolución clínica y la radio-lógica completa pueden durar varias semanas.Suelen confundirse con una infección viral obacteriana. Los síntomas suelen reaparecer sise produce una nueva exposición al antíge-no(42).

La forma de presentación subaguda es másinsidiosa, la disnea se manifiesta progresiva-mente a lo largo de semanas o meses. La expo-


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sición al antígeno suele ser de mayor duracióny frecuencia pero de menor intensidad. Lossíntomas más habituales además de la disneason la tos productiva, febrícula, astenia, ano-rexia, pérdida de peso y malestar general. Exis-te un aumento de la frecuencia respiratoria,estertores crepitantes difusos en la ausculta-ción pulmonar. La resolución del cuadro llevamás tiempo que la forma aguda(42).

La forma crónica puede ser consecuenciade la evolución de la forma aguda/subagudade la enfermedad o bien se puede llegar a ellasin necesidad de presentar formas agudas dela misma. Se caracteriza por presentar tos,disnea progresiva hasta hacerse de reposo yun cuadro constitucional con ausencia de fie-bre. Las acropaquias suelen ser infrecuentessi bien en algunas series de PCA se han des-crito hasta en un 50% de los afectados. Pre-sencia de crepitantes a la auscultación pul-monar(42,43).

Selman propuso una clasificación que enfa-tiza la naturaleza dinámica de la enfermedady permite ver la evolución de los diferentespatrones clínicos en el tiempo(2). Se divide tam-bién en tres patrones clínicos: agudo progre-sivo, agudo intermitente no progresivo y enfer-medad recurrente no aguda. La forma agudaprogresiva experimenta los síntomas despuésde la exposición al antígeno y éstos progresanconforme tienen nuevos contactos, el pacien-te reconoce el origen y para la exposición. Laforma aguda intermitente no progresiva tienelos síntomas de la forma clásica aguda perode menor intensidad. Muchos de estos sujetossiguen expuestos al antígeno y paradójica-mente los síntomas son menos graves en lasexposiciones sucesivas con el resultado de uncuadro clínico de larga evolución que se esta-biliza sin deterioro clínico ni de la función pul-monar durante años. En la enfermedad recu-rrente no aguda los síntomas son de naturalezainespecífica, crónicos y la ausencia de una rela-ción temporal con la exposición al antígenopuede conducir a un retraso en el diagnóstico.Esta forma equivale a la forma crónica clásicade la enfermedad.

DIAGNÓSTICO

La AAE es a menudo difícil de diagnosti-car porque las manifestaciones clínicas no sonespecíficas y los patrones radiológicos, fun-cionales e histológicos, pueden simular otrasenfermedades intersticiales difusas(39).

El diagnóstico de las AAE se debe basar enla anamnesis exhaustiva, con evidencia deexposición pasada o presente a un antígeno yestablecer la relación de los síntomas y la expo-sición al antígeno (Fig. 2). Existen una serie dedatos clínicos, radiológicos, funcionales, inmu-nológicos y citohistológicos que la pueden suge-rir, si bien no son patognomónicos de AAE(Tabla 2)(1).

Pruebas de laboratorioLos hallazgos de laboratorio no son espe-

cíficos en ninguna de las formas de presen-tación. En la forma aguda suele haber leuco-citosis, aumento de la VSG, la PCR y de la LDH.Existe un aumento de la fracción gamma enel proteinograma y de todas las inmunoglo-bulinas a excepción de la IgE(44,45).

La detección de precipitinas séricas o deanticuerpos específicos (IgG) frente al antí-geno mediante técnicas de difusión simpleo ELISA tiene una relevancia clínica cuestio-nable pues sirven como marcador de expo-sición, pero carecen de especificidad comopara tener valor diagnóstico por estar tam-bién presentes en aproximadamente la mitadde los sujetos expuestos asintomáticos. Lapreparación de los antígenos utilizados noestá estandarizada o puede existir un erroren la identificación de los mismos y por elloun informe negativo no excluye la enferme-dad(45-47).

Se han utilizado pruebas cutáneas de tipoinmediato y retardado para detectar sensibili-dad a los antígenos sospechosos pero en laactualidad no se consideran útiles en el diag-nóstico pues su especificidad es baja debido aque los extractos de agentes que se han utili-zado producen reacciones inespecíficas queno quiere decir que el sujeto esté sensibiliza-do al antígeno(39).


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Pruebas de imagenEn la forma de presentación aguda el patrón

radiológico característico es un patrón inters-ticial micronodular difuso con predominio enlóbulos inferiores y medios. El acúmulo demicronódulos si es muy numeroso puede simu-lar áreas de consolidación alveolar. Sin embar-go la radiografía de tórax puede ser normalentre un 10 y un 33% de los casos. La TC detórax es más sensible que la radiografía de tóraxconvencional, mostrando imágenes patológi-cas en pacientes con síntomas y la radiografíade tórax es normal. En la TC se aprecia unpatrón micronodular similar al que se veía enla radiografía de tórax con áreas bilaterales ate-nuadas en vidrio deslustrado y pequeñas opa-cidades nodulares centrolobulillares (Fig. 3-B).

La radiografía de tórax suele evolucionar haciasu resolución una vez que se retira la exposi-ción al antígeno si bien puede llegar a tardarsemanas en resolverse por completo(48-50).

En la enfermedad subaguda el patrón máscaracterístico de la radiografía de tórax es elmicronodular junto con áreas en vidrio des-lustrado, de distribución difusa pero con pre-dominio en las regiones medias y superiores.En la TC es típica, además de las previamen-te mencionadas, la presencia de un patrón focalen mosaico causado por áreas de vidrio des-lustrado asociadas a áreas de atrapamientoaéreo en los cortes en espiración. En ocasio-nes se ha descrito un patrón de enfisema. Lasopacidades en vidrio deslustrado se han rela-cionado con la presencia de neumonitis inters-


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FIGURA 2. Evaluación diagnóstica de un paciente con sospecha de alveolitis alérgica extrínseca. Ag: antí-genos. Ab: anticuerpos precipitantes. LBA: lavado broncoalveolar. BPE: broncoprovocación específica. BTB:biopsia transbronquial. BP: biopsia pulmonar(59).

Clínica - Rx Tx - PFT compatibles con EPID

Exposición conocida a Ag y Ab séricos positivos

SÍ

Mejoría

SÍ

AAE

NO

LBA

Linfocitos > 40%

SÍ

AAE

Prueba BPE

NO Prueba BPE

Linfocitos < 40%

Evitación de Ag

NO

ticial linfocítica difusa y en menor grado conzonas de neumonía organizada. Los nódulosmal definidos centrolobulares pueden ser cau-sados por la bronquiolitis y la distribución peri-bronquiolar de la neumonitis intersticial o áre-as focales de neumonía organizada. Labronquiolitis puede ser la responsable de la obs-trucción de las vías aéreas de pequeño tama-ño y de las imágenes de atrapamiento aéreo eimagen en mosaico que se ven en la TC en espi-ración. La combinación de patrón en mosai-

co (Fig. 3-A), áreas de vidrio deslustrado y nódu-los centrilobulares son muy sugerentes de AAE.No obstante, la AAE aguda o subaguda es indis-tinguible en multitud de ocasiones de la neu-monía intersticial descamativa y otras EPID,por ello es fundamental la realización de otraspruebas para confirmar el diagnóstico(48-50).

En la forma crónica los hallazgos de la radio-grafía de tórax convencional pueden simularlos de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI), apre-ciándose cambios fibróticos asociados a pérdi-


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FIGURA 3. TAC correspondiente a dos pacientes con AAE y forma de presentación subaguda. A) Patrónen mosaico, presencia de áreas con patrón en vidrio deslustrado combinado con áreas de radiolucenciasecundarias a atrapamiento aéreo por bronquiolitis, no existe engrosamiento de los septos ni distorsiónde las vías aéreas. B) Patrón micronodular bilateral, los nódulos son de distribución peribronquiolar y maldefinidos con aéreas de vidrio deslustrado típico de las formas de presentación aguda y subaguda.

BA

TABLA 2. Criterios diagnósticos de las alveolitis alérgicas extrínsecas(1)

Criterios mayores Criterios menores• Síntomas compatibles con AAE • Crepitantes bibasales

• Evidencia de exposición al antígeno sospechoso • DLCO disminuidao detección de anticuerpos en suero o LBAfrente a este antígeno

• Hallazgos compatibles en la radiografía de • Hipoxemia en reposo o en las pruebas tórax o TACAR de esfuerzo

• LBA con linfocitosis

• Histología compatible con AAE

• Prueba de provocación bronquial positiva

LBA: lavado broncoalveolar; TACAR: tomografía axial computarizada de alta resolución; DLCO: capacidadde transferencia pulmonar de CO.

da de volumen. En la TC de tórax suele coe-xistir un patrón compatible con fibrosis, patrónreticular, distorsión del parénquima pulmonar,panal y bronquiectasias por tracción que sue-len asociarse a imágenes de enfermedad sub-aguda con áreas extensas de atenuación envidrio deslustrado y micronodulillar de 2 a 4mm de diámetro (Fig. 4). El patrón reticular sue-le tener un predominio subpleural y de distri-bución peribroncovascular, pero suele respetarlas bases pulmonares al contrario de lo que pasaen la FPI, si bien la TC en la mitad de los casosno es de ayuda para diferenciar la AAE de la FPI(NIU) o de la neumonía intersticial no específi-ca (NINE)(51-53). Otra lesión que se ha descrito enla TC de tórax es la presencia de enfisema levea moderado, no estando claro si se debe a enfi-sema o sobreinsuflación lobulillar debido a labronquiolitis presente en la AAE(54).

Pruebas de función pulmonarEstas pruebas son útiles para valorar el

deterioro funcional de la enfermedad o paraconfirmar el mismo con pruebas de provoca-ción específica. En todas las formas de pre-sentación el patrón que predomina es el res-trictivo. Se acompaña de una disminución dela capacidad de difusión pulmonar para elmonóxido de carbono (DLCO) y de la disten-

sibilidad pulmonar estática. El patrón restric-tivo es el más frecuente, aunque en algunospacientes se ha descrito obstrucción de las víasaéreas de pequeño calibre, reflejado por elhallazgo de atrapamiento aéreo y disminuciónde las velocidades de flujo mesoespiratorio,que puede ser debido a la bronquilitis(55).

En pacientes con agudización grave o enfer-medad avanzada se acompaña de un descen-so de la presión arterial de oxígeno. Existe ungradiente alveolo arterial de oxígeno aumen-tado bien en reposo o con el ejercicio(56).

Las pruebas de provocación específica sonlas más fiables para hacer el diagnóstico (Tabla3)(1), tienen el inconveniente de que son unatécnica que no está estandarizada, es laborio-sa y debe hacerse en un medio hospitalariocon el paciente ingresado, pudiendo sólo hacer-se una provocación al día. Se realiza cuandoexiste una sospecha clínica razonable y nose ha llegado al diagnóstico con la anamnesis,radiología de tórax, anticuerpos precipitan-tes que demuestren la exposición y el LBA;también se realizan por motivos legales y confines de investigación clínica(57).


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FIGURA 4. TAC de un paciente con AAE cronifi-cada en la que se aprecia distorsión de las vías aére-as, bronquiectasias por tracción, áreas de panal,engrosamiento reticular intralobular y septal, queindica fibrosis irreversible. También existe algúnárea con patrón en vidrio deslustrado.

TABLA 3. Criterios diagnósticos en laprueba de provocación bronquial(1)

1. Disminución > 15% de la FVC o > 20% dela DLCO

2. Disminución entre el 10-15% de la FVC yademás uno de los siguientes criterios:

– Aumento ≥ 20% de neutrófilos en sangreperiférica

– Cambios radiográficos evidentes

– Disminución de la SaO2 > 3 mmHg

– Síntomas clínicos (temperatura corporal> 0,5º C respecto a la basal, tos, disnea,artromialgias, opresión pretorácica, crepi-tantes)

3. Disminución de la FVC aunque sea menordel 10% si va acompañada de al menos tresde los criterios enumerados en el apartado 2

FVC: capacidad vital forzada; DLCO: capacidadde transferencia pulmonar de CO; SaO2: satura-ción basal de oxígeno.

Lavado broncoalveolar (BAL) y biopsiatransbronquial (BTB)

Todos los pacientes con AAE presentan alte-raciones en el LBA de tal manera que un LBAnormal excluye el diagnóstico de AAE. Es elmétodo más sensible. En la forma de presen-tación aguda en las primeras 48-72 horas pue-de predominar la neutrofilia pasando poste-riormente a un predominio de linfocitos. En laforma subaguda existe predominio de linfoci-tos CD8 en el LBA con un cociente CD4/CD8menor de uno y en las biopsias transbron-quiales pueden observarse granulomas y bron-quiolitis linfocítica asociada o no a neumoníaorganizada. El perfil citológico y el histológicoson característicos aunque no patognomóni-co, como ya explicó previamente(58).

DIAGNÓSTICO DIFERENCIALEl diagnóstico diferencial de la forma agu-

da de la AAE incluye los procesos infecciosos(neumonía bacteriana o viral, infecciones porMycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumo-niae, TBC miliar, neumonía eosinófila aguda ocrónica y reacciones a fármacos, entre otras.

Las fiebres inhaladas, entre las que desta-ca el síndrome tóxico causado por polvo orgá-nico, también llamado fiebre del grano, pul-món del silo o micotoxicosis pulmonar. Laclínica es semejante pero en el LBA predomi-na la neutrofilia, no se acompaña de cambiosen la radiografía de tórax, el daño pulmonarno es permanente y no existe sensibilidad pre-via, con ausencia de anticuerpos séricos.

Otras enfermedades que han de barajarseen el diagnóstico diferencial son el asma y laEPOC que pueden verse agravadas por irritan-tes inespecíficos del material orgánico inhalado.

El diagnóstico de la forma subaguda y dela crónica de la AAE es más complejo debidoa la dificultad de establecer la relación tem-poral con la exposición al antígeno. Dentro deldiagnóstico diferencial se incluyen el resto deenfermedades pulmonares intersticiales difu-sas (EPID), en especial la fibrosis pulmonaridiopática, las asociadas a enfermedades deltejido conectivo (LES, AR, otras), la granulo-

matosis de Wegener o de Churg-Strauss y otrasvasculitis, las inducidas por drogas, las neu-moconiosis, sarcoidosis y beriliosis(39,59).

TRATAMIENTOLo más importante del tratamiento es el

diagnóstico precoz y evitar el contacto con elantígeno responsable, ya sea evitando la expo-sición mediante medidas de protección perso-nal o eliminando el antígeno del medio laboralcuando sea posible. Se han utilizado desinfec-tantes para eliminar el antígeno del medio; lautilización de mascarillas homologadas con fil-tros también pueden ser de utilidad, así comomodernizar las técnicas agrícolas con métodosde secado de la paja para evitar la humedad. Esimportante la educación del personal, infor-marles de los factores de riesgo y enseñarlesa detectar precozmente los síntomas, así comoadoptar las medidas para evitar el contacto(39,60).

En las formas agudas, muy sintomáticasy/o con deterioro progresivo de las pruebas defunción pulmonar, se ha indicado el uso de cor-ticoesteroides sistémicos. El esquema tera-péutico es similar al utilizado en otras EPID alusar una pauta de 1 mg/kg/día durante unperiodo de 4 semanas seguido de una reduc-ción gradual hasta alcanzar una dosis de man-tenimiento de 10-15 mg/día hasta que elpaciente se haya curado o bien no haya unarespuesta objetivable al tratamiento. El únicoensayo clínico aleatorizado, doble ciego, con-trolado con placebo, muestra una resoluciónalgo más rápida de algunas anormalidadesradiológicas y de las pruebas de función pul-monar(61). Sin embargo, a largo plazo no seencontraron diferencias con el grupo controly la recurrencia de la enfermedad es mayoren los que recibieron tratamiento con corti-coides. Algunos autores han encontrado mejo-ría de los síntomas, tos y opresión torácica,con el uso de corticoesteroides inhalados(62).

Reciban o no tratamiento farmacológico,es necesario un control y seguimiento médi-co de los pacientes a largo plazo, con evalua-ción de la clínica, pruebas de función pulmo-nar respiratoria y radiografía de tórax(63,64).


112

HISTORIA NATURAL Y PRONÓSTICO

El pronóstico de la enfermedad suele estarrelacionado con la forma de presentación. Unaexposición constante, prolongada y de bajaintensidad tiene un peor pronóstico que la expo-sición intermitente y a altas concentracionesya que esta última se diagnostica antes(65,66).

Diferentes publicaciones parecen coincidiren que el pronóstico suele ser bueno si se reco-noce la enfermedad en un estadio temprano yse elimina la exposición al antígeno de formaprecoz. Si el contacto con el antígeno persistehasta una tercera parte de las personas que de-sarrollan la enfermedad evolucionan a un esta-do de fibrosis pulmonar con deterioro clínico,radiológico y funcional permanente(67,68). Estasformas crónicas, una vez que se han desarro-llado, implican un peor pronóstico incluso cuan-do se evita el contacto con el antígeno.

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RESUMENLa sarcoidosis es una enfermedad multi-

sistémica de etiología desconocida, que afectapredominantemente a adultos jóvenes y secaracteriza por la presencia de granulomas epi-telioides no caseificantes. Aunque la causa deesta enfermedad es desconocida, se postula queocurre como consecuencia de la interrelaciónentre la predisposición genética del huésped conuno o más agentes ambientales específicos. Apesar de que la sarcoidosis puede afectar a múl-tiples órganos, el pulmón suele verse afectadoen la mayoría de los casos. Existen alteracionesradiológicas en el 85-95% de los casos, siendola más frecuente la presencia de adenopatíasintratorácicas. También pueden darse altera-ciones en las pruebas de función pulmonar ymanifestaciones clínicas como tos, disnea o dolortorácico. Sin embargo, del 30 al 60% de loscasos de sarcoidosis cursan de forma asinto-mática. La evolución de la enfermedad es varia-ble, pudiendo ocurrir remisión espontánea encasi dos tercios de los pacientes, mientras en un10-30% puede adoptar un curso crónico condeterioro progresivo de la función pulmonar. Lamortalidad de la sarcoidosis es del 1 al 5%. Aun-que en la actualidad el tratamiento de la sar-coidosis continúa siendo controvertido, los cor-ticoesteroides son la terapia de primera elección.Los fármacos inmunosupresores, citotóxicos oinmunomoduladores, se utilizan en los pacien-tes que no responden o que presentan efectossecundarios a los corticoesteroides. El trasplantepulmonar es una opción para aquellos casos desarcoidosis pulmonar avanzada que no res-ponden al tratamiento médico.

SARCOIDOSIS PULMONAR. DEFINICIÓNLa sarcoidosis es una enfermedad multi-

sistémica de etiología desconocida, que afec-

ta predominantemente a adultos jóvenes y secaracteriza por la presencia de granulomas epi-telioides no caseificantes en uno o más órga-nos(1,2). Afecta fundalmentalmente a los pul-mones y a los ganglios linfáticos del tórax y,con menor frecuencia, a los ojos y a la piel,si bien puede afectarse cualquier órgano(3). Sucurso es variable, desde asintomático con reso-lución espontánea hasta la progresión de laenfermedad con fallo orgánico e incluso muer-te(4).

EPIDEMIOLOGÍALa prevalencia y la incidencia anual de la

sarcoidosis son muy variables en distintaszonas geográficas. En ello influye, además derazones ambientales y genéticas, el nivel desospecha de la enfermedad, ya que a menu-do cursa de forma asintomática. En los dife-rentes estudios presentados, la prevalenciavaría entre 0,03 y 640 casos por 100.000 habi-tantes(5). En Europa y en Estados Unidos, sehan descrito cifras de prevalencia entre 10 y40 casos por 100.000 habitantes. En España,datos epidemiológicos retrospectivos seña-lan una incidencia de 1,36 casos por 100.000habitantes y año(6).

La mayor parte de los casos se encuentranen personas de 20 a 40 años, pero el proce-so también puede afectar a niños y ancianos.En los países escandinavos y en Japón existeun segundo pico de incidencia en mujeresmayores de 50 años. Las formas de comienzoinsidioso-crónico inciden en general en eda-des más avanzadas. La sarcoidosis que cursacon eritema nudoso es claramente más fre-cuente en mujeres, con una relación 3:1, peroen el conjunto de casos la frecuencia entresexos es parecida(4). Mientras que en Europala enfermedad afecta sobre todo a individuos

SARCOIDOSIS PULMONAR

Mª Jesús Chillón Martín, Javier de Miguel Díez, Jesús de la Torre Fernández

de raza blanca, en Estados Unidos, la mayoríade los pacientes son de raza negra, con unaproporción entre éstos y los de raza blanca queoscila entre 10:1 y 17:1(7). Además, se ha suge-rido que la sarcoidosis resulta más grave en laraza negra, mientras que en los caucasianoses más frecuente que se presente de formaasintomática(3).

Se han identificado agrupaciones espacia-les curiosas de la enfermedad, tanto en pare-jas conyugales como en personas no empa-rentadas que mantienen una convivencia muyestrecha dentro de una comunidad, lo quesugiere la existencia de una transmisión per-sona a persona o la participación de un agen-te ambiental en la patogenia de la enferme-dad. En algunos estudios se ha observadotambién una agregación estacional de los casosde sarcoidosis en el invierno y a principios dela primera(6,8). Por otra parte, existen numero-sas observaciones de aglomeración familiarsignificativa, con un máximo de un 10% decasos entre los familiares, prevalencia que seríaabsolutamente superior a la de la poblacióngeneral. El análisis del antígeno leucocitariohumanoo (HLA) en las familias afectadas sugie-re que la herencia es, posiblemente, poligéni-ca. Por último, y a diferencia de muchas enfer-medades que afectan al pulmón, la sarcoidosises más frecuente en los no fumadores, hechoque está poco explicado(7).

ETIOLOGÍA A pesar de los avances que se han produ-

cido en el conocimiento de la sarcoidosis des-de su descripción inicial, la causa de esta enfer-medad continúa siendo desconocida. Noobstante, en la actualidad se postula que estaenfermedad ocurre como consecuencia de lainterrelación entre una predisposición genéti-ca del huésped con uno o más agentes ambien-tales específicos(9).

La predisposición genética se basa en laexistencia de agregaciones familiares de sar-coidosis, así como en variaciones raciales enla incidencia, forma clínica y pronóstico. Endiferentes estudios se ha tratado de identificar

el gen o los genes implicados en el desarro-llo de esta enfermedad. Shürmann et al.(10)

encontraron una relación con una sección enel seno del complejo mayor de histocompati-bilidad en el brazo corto del cromosoma 6.Varios alelos conferirían susceptibilidad (HLADR11, 12, 13, 14, 15, 17) y otros por el con-trario parecían ser protectores (HLA DR, DR4,y tal vez HLA DQ* 0202). Por otra parte, lospolimorfismos del TNF-α podrían determi-nar la forma clínica o la severidad de la enfer-medad. Otros polimorfismos, como la enzimaconversora de la angiotensina (ECA), se hanvinculado también con la susceptibilidad y lacronicidad de las lesiones(6).

La identificación de brotes de sarcoidosisen determinados grupos sociales y zonas geo-gráficas sugiere la posibilidad de exposición otransmisión de algún agente ambiental. En estesentido, se ha sugerido que la sarcoidosis podríaasociarse con la exposición a determinadosagentes ambientales y ocupacionales. Sinembargo, sólo el berilio y sus sales han demos-trado producir granulomas similares a losencontrados en la sarcoidosis. No obstante, apesar de haberse realizado una búsqueda inten-siva, no se ha podido identificar un agenteexterno responsable de esta enfermedad(11).

Numerosos microorganismos, sobre todolas micobacterias, han sido implicados comoposibles agentes etiológicos de sarcoidosis(12-

22). Además, la aparente transmisión de estaenfermedad después de un trasplante cardia-co y de médula ósea, también ha proporcio-nado soporte para sugerir la existencia de unagente etiológico infeccioso(23-25).

Las similitudes histológicas de la sarcoi-dosis con la infección por Mycobacterium tuber-culosis han llevado a la valoración de estemicroorganismo como un posible factor etio-lógico(12). Algunos estudios han demostrado lapresencia de Mycobacterium tuberculosis enmuestras de tejidos sarcoideos(13,14), aunqueen otros no se han podido confirmar estoshallazgos, a pesar de emplear técnicas simila-res(15-19). En otro trabajo se demostró el creci-miento de bacilos ácido-alcohol resistentes des-

M.J. CHILLÓN MARTÍN ET AL.

118

provistos de pared (formas L) en 19 de 20pacientes con sarcoidosis pero en ninguno delos controles(20). Sin embargo, se desconoce siestos microorganismos son etiológicamenteimportantes en la sarcoidosis. Así, en un granestudio de casos y controles no se detecta-ron diferencias en el número de formas L demicobacterias en hemocultivos de pacientescon y sin sarcoidosis(21).

Por técnicas de reacción en cadena de lapolimerasa se ha intentado establecer tambiénuna relación causal de la sarcoidosis con Pro-pionibacterium acnei y Propionibacterium gra-nulosus(19). Sin embargo, no se ha consegui-do establecer el papel de este microorganismoen el desarrollo de la enfermedad.

Por último, en un estudio se detectaronsecuencias de DNA del virus herpes humano(VHH)-8 en todas las biopsias pulmonares delos pacientes con sarcoidosis, en comparacióncon 3 de 56 controles(26). Sin embargo, en estu-dios posteriores no se han confirmado estoshallazgos(27,28).

PATOGENIA Y ANATOMÍA PATOLÓGICALos granulomas se forman en respuesta a

uno o varios antígenos que, al actuar de for-ma persistente, son capaces de inducir unarespuesta inmunitaria exagerada en individuosgenéticamente predispuestos. La estimulaciónantigénica da lugar a la activación de macró-fagos y a la liberación de diversas linfocinas.Debido a ello, en los órganos afectos se acu-mulan linfocitos CD4 positivos y macrófagosactivados, que segregan interleucina 2 (IL-2) einterferón γ (respuesta inmunológica de tipoTh1). Esto condiciona el desarrollo de una dis-minución de la inmunidad celular en sangreperiférica y anergia cutánea. De forma con-comitante se produce una hiperactividad de lainmunidad humoral por activación de los lin-focitos T, que puede causar hipergammaglo-bulinemia. En los tejidos afectos, los linfocitosCD4 positivos y los macrófagos activados setransforman en células epitelioides y gigantesmultinucleadas, dando lugar a la formación degranulomas(6,8).

El granuloma sarcoideo típico, no necroti-zante, está constituido por un agregado de célu-las epitelioides de origen histiocitario, salpi-cadas por algunas células multinucleadasgigantes tipo Langhans, algunos linfocitos yotras células inflamatorias. Sus bordes songeneralmente bien delimitados y a menudoestán rodeados por una zona de fibroblastos.En algunas ocasiones pueden existir pequeñosfocos de necrosis central. Puede haber unaserie de inclusiones en el seno de los granu-lomas y de los histiocitos, como los cuerposasteroides, los de Schaumann y los conoides,aunque ninguno de ellos puede considerarsecomo patognomónico de sarcoidosis. Tambiénpueden observarse partículas birrefringentesde oxalato cálcico en el seno de los granulo-mas, correspondientes a las mencionadasinclusiones(6). En los casos en los que la enfer-medad progresa puede aparecer fibrosis conproliferación de células mesenquimales y depó-sito de productos de tejido conectivo(29).

MANIFESTACIONES CLÍNICASAunque en la sarcoidosis prácticamente

cualquier órgano puede verse afectado, porlo general suele predominar la afectación pul-monar(30). Tos, disnea, hiperreactividad bron-quial o dolor torácico son los síntomas másfrecuentes y especialmente en los pacientescon alteración del parénquima pulmonar o anivel endobronquial(31). Pueden aparecer tam-bién síntomas inespecíficos como fiebre(generalmente no muy alta, aunque en oca-siones puede llegar hasta los 40° C), anore-xia, pérdida de peso, astenia y malestar gene-ral(32). La sarcoidosis puede presentarse dedos formas: una aguda, que puede manifes-tarse como el síndrome de Löfgren, caracte-rizado por adenopatías hiliares bilaterales,artritis, eritema nudoso y síndrome consti-tucional, y otra crónica de comienzo insidio-so donde predominan los síntomas de afec-tación pulmonar y el síndrome general esmenos frecuente(33). Sin embargo, del 30 al60% de los casos de sarcoidosis cursan deforma asintomática.


119

La evolución de la enfermedad es hetero-génea, pudiendo ocurrir remisión espontáneaen casi dos tercios de los pacientes, mientrasen un 10-30% puede adoptar un curso cróni-co(31). Por lo general los casos de enfermedadaguda tienen una mayor probabilidad de reso-lución espontánea y un mejor pronóstico quelos de inicio insidioso, en los que la evoluciónhacia la cronicidad es más probable(34), pudien-do ocurrir pérdida de la función pulmonar ydesestructuración de la arquitectura pulmo-nar(31). La mortalidad de la sarcoidosis es del1 al 5%(35), atribuyéndose en Estados Unidosel 87% de las muertes a complicaciones pul-monares(36).

DIAGNÓSTICOLos criterios para el diagnóstico de sarcoi-

dosis incluyen: 1) la presencia de un cuadroclínico y radiológico compatible; 2) la demos-tración de granulomas no caseificantes en labiopsia; y 3) exclusión de otras situaciones quepuedan dar un cuadro similar, como infeccio-nes, enfermedades autoinmunes o trastornospor inhalación. El pulmón es el órgano que conmayor frecuencia se ve afectado en la sarcoi-dosis, dando manifestaciones clínicas, radio-lógicas o ambas en más del 90% de loscasos(30). Por lo general los síntomas y la explo-ración física no son específicos. Los pacientespueden presentar tos, disnea, dolor torácico orespiración sibilante. La auscultación pulmo-nar puede mostrar crepitantes, sibilancias oser normal(34).

Técnicas radiológicasEn más del 90% de pacientes con sarcoi-

dosis hay afectación torácica. Hay cinco esta-dios radiológicos de cambios intratorácicos(37,38)

(Tabla 1): radiografía de tórax normal (estadio0), presencia de adenopatías (estadio I), ade-nopatías y afectación parenquimatosa (estadioII), afectación parenquimatosa sin adenopatí-as (estadio III) y fibrosis pulmonar (estadio IV).

En la presentación la distribución por esta-dios es(37): estadio 0 (5-10%), estadio I (50%),estadio II (25-30%), estadio III (15%).

Radiología convencionalLas adenopatías intratorácicas es el hallaz-

go más común y se da en el 85% de los casos.El patrón más típico son adenopatías hiliaresbilaterales y paratraqueales derechas (Fig. 1).También se suelen afectar las paratraquealesizquierdas y subaórticas pero son más difícilesde detectar en la radiografía convencional(37,38).

Puede haber patrones atípicos como ade-nopatías mediastínicas sin afectación hilar oadenopatías hiliares unilaterales que se dan enmenos del 3% de pacientes. Estos patronesson más frecuentes en los pacientes en los quese presenta después de los 50 años(37).

La afectación parenquimatosa típica esintersticial y puede ser nodular, retículonodu-lar (Fig. 2), “acinar”, con nódulos mal defini-dos pero intersticiales y, en casos raros, unamasa o nódulo único(37). La afectación paren-quimatosa puede ser confluente y producirmasas o conglomerados similares a los de lafibrosis masiva progresiva.

Tomografía computarizadaLa tomografía computarizada (TC) es

mucho más sensible y permite, no sólo detec-tar adenopatías no visibles en la radiología con-vencional, sino que permite valorar la distri-bución de la afectación parenquimatosa dela sarcoidosis, lo que nos permite un diag-nóstico preciso.

Si el estudio no se realiza con TC tipo mul-tidetector se debe hacer con técnica de altaresolución. En el caso de multidetectores se


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TABLA 1. Estadios radiológicos de lasarcoidosis pulmonar

• Estadio 0: radiografía de tórax normal

• Estadio I: adenopatías

• Estadio II: adenopatías y afectaciónparenquimatosa

• Estadio III: afectación parenquimatosa sinadenopatías

• Estadio IV: fibrosis pulmonar

puede hacer un estudio con técnica espiral sinperder resolución en el eje longitudinal.

Los granulomas sarcoideos tienen una dis-tribución típica a lo largo de los haces bron-covasculares y subpleurales, lo que se cono-ce como distribución perilinfática. Ésta es unade las características más útiles para el diag-nóstico diferencial patológico(39,40). La afecta-ción tiene un predominio zonal en camposmedios y superiores.

Los hallazgos que podemos encontrar sepueden resumir en(38-40):• La afectación más característica son los

nódulos de distribución perilinfática: peri-broncovasculares, tanto centrales comocentrilobulillares y subpleurales (cisuras,región costal subpleural y septos interlo-bulillares) dando un engrosamiento nodu-lar e irregular (Fig. 3).

• Nódulos grandes (> 1 cm) o áreas de con-solidación.

• Áreas de opacidades en “vidrio deslustra-do” (Fig. 4 A).

• Afectación de vía aérea. En ocasiones esdifícil distinguir una verdadera afectaciónde la pared bronquial del engrosamientodel intersticio peribroncovascular.

• Masas o conglomerados de predominiosuperior que contienen broncogramaaéreo.

• Conglomerados superiores con bron-quiectasias por “tracción” en el estadio IV.


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FIGURA 1. Las radiografías posteroanterior y lateral de tórax muestran voluminosas adenopatías hiliaresbilaterales (flechas) y adenopatías de menor tamaño en la región paratraqueal derecha.

FIGURA 2. La radiografía posteroanterior de tóraxmuestra un infiltrado pulmonar bilateral reticulo-nodular con predominio en los campos medios ycon voluminosas adenopatías hiliares bilaterales.

• Hallazgos de fibrosis: engrosamiento irre-gular de septos, bronquiectasias por “trac-ción” y/o panalización.

• Afectación ganglionar con mayor sensibi-lidad que la radiología convencional y aunmás si el estudio se realiza con contrasteintravenoso (Fig. 4 B).La TC de alta resolución nos permite esti-

mar la severidad de la afectación pulmonarpor la sarcoidosis.

Diagnóstico diferencial radiológicoLas enfermedades con las que hay que

hacer el diagnóstico diferencial radiológicoson(40):• Linfangitis carcinomatosa: los nódulos son

también de distribución perilinfática peropredominantemente son septales y peri-broncovasculares y en la sarcoidosis sonsubpleurales y peribroncovasculares. Ade-más, en la linfangitis el predominio zonales inferior y tampoco hay distorsión de laarquitectura pulmonar.

• Silicosis y neumoconiosis del minero decarbón: los nódulos son centrilobulillaresy subpleurales. La afectación suele ser simé-trica y con predominancia posterior y encampos medios y superiores. Además el

antecedente de exposición profesional escrucial para el diagnóstico.

Pruebas de función pulmonarLos pacientes con sarcoidosis pueden tener

una función pulmonar normal, incluso con alte-raciones radiológicas, o pueden mostrar res-tricción, obstrucción, alteración del intercam-bio gaseoso o una combinación de estasalteraciones(34). Existe alguna anomalía en laspruebas de función pulmonar en un 20% apro-ximadamente de los pacientes con sarcoido-sis estadio I y en el 40-80% de los pacientescon afectación parenquimatosa (estadios II, IIIy IV). La alteración más característica es undefecto restrictivo con disminución de los volú-menes pulmonares, como son la capacidadvital (VC) y la capacidad pulmonar total (TLC).La capacidad de difusión del monóxido de car-bono (DLCO) es el más sensible de los pará-metros de función respiratoria(41). Incluso cuan-do la radiografía de tórax es normal, lacapacidad vital forzada (FVC) se encuentrareducida en un 15 a 25% de los casos y laDLCO en un 25 a 50%(42). La presencia en laTC de patrón en panal se asocia con mayor fre-cuencia a restricción y disminución de laDLCO(43). Por otro lado, la oxigenación seencuentra preservada hasta fases avanzadasde la enfermedad(31).

Puede haber obstrucción al flujo aéreo,demostrada por la disminución del volumenespiratorio forzado en el primer segundo (FEV1)y de los flujos espiratorios, en el 30-50% de lospacientes con sarcoidosis pulmonar(41). Dichaobstrucción puede deberse a varios mecanis-mos que incluyen afectación de la pared bron-quial por lesiones granulomatosas o fibróticas,fibrosis peribronquiolar, distorsión de la víaaérea por fibrosis, compresión extrínseca poradenopatías, enfermedad de la pequeña víaaérea e hiperreactividad bronquial(31,41,44). Aun-que varios autores describen la disminución dela CV y de la DLCO como las alteraciones másfrecuentes, en un estudio de 107 pacientes condiagnóstico reciente de sarcoidosis se detectóuna disminución de la relación FEV1/FVC en 61


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FIGURA 3. El corte de tomografía computarizada(TC) con ventana de pulmón muestra engrosa-miento peibroncovascular nodular bilateral y nódu-los subpleurales en las cisuras y en la periferia pul-monar (flechas).

de ellos (57%), un descenso de la DLCO en 29(27%) y únicamente 7 (6%) mostraban res-tricción. También se objetivó que la obstruc-ción era más frecuente en los casos de mayorafectación radiológica(45). Existen alteracionesen la TC que pueden hacer sospechar la pre-sencia de obstrucción, como son engrosa-miento de la pared bronquial, estrechamien-to de la pequeña vía aérea, distorsión bronquialo patrón en mosaico de atrapamiento aéreo(46).Viskum y Vestbo detectaron un mayor riesgode mortalidad (OR: 1,9) en los pacientes consarcoidosis que tenían una relación FEV1/FVCinferior al 70% del valor de referencia, en com-paración con los pacientes con FEV1/FVC supe-rior al 70%(47).

En la sarcoidosis pulmonar puede habertambién hiperreactividad bronquial con prue-ba de metacolina positiva, cuyo mecanismono está del todo aclarado, pero parece reflejarla presencia de inflamación granulomatosa enla mucosa bronquial(48). Estudios recientes(49)

han detectado hiperreactividad bronquial en46 de 80 pacientes con sarcoidosis (58%).

Otra de las alteraciones que puede apare-cer en los pacientes con sarcoidosis, y con-tribuir a la disnea y a la limitación al ejercicio,

es la afectación funcional de los músculos res-piratorios, con disminución de la resistenciade los músculos inspiratorios(41).

Del 28 al 47% de los pacientes con sar-coidosis pulmonar presentan alteraciones enlas pruebas de esfuerzo cardiopulmonar, inclu-so cuando las pruebas de función pulmonarestáticas son normales. Los hallazgos típicosincluyen limitación ventilatoria o aumento dela relación volumen del espacio muerto/volu-men corriente (VD/VT) o incremento del gra-diente alveolo-arterial de oxígeno (A-a O2)durante el ejercicio(44).

La presencia de desaturación durante elejercicio se correlaciona con la reducción de laDLCO y es poco frecuente en pacientes conestadio I radiológico o con DLCO conserva-da(44,50). En una serie de 32 pacientes con sar-coidosis pulmonar la DLCO < 55% mostró unaalta sensibilidad (85%) y especificidad (91%)en predecir desaturación durante el ejercicio(51).Sin embargo, ni los volúmenes pulmonaresni los flujos espiratorios guardan relación conlos parámetros de intercambio gaseoso duran-te el ejercicio(52). Por otra parte, algunos estu-dios han demostrado que la desaturación arte-rial y la DLCO se correlacionan con la extensión


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FIGURA 4. La tomografía computarizada (TC) con ventana de pulmón en reconstrucción coronal (A) mues-tra infiltrados pulmonares bilaterales en “vidrio deslustrado” en el seno de los cuales se demuestranademás nódulos de escasos milímetros. La ventana del mediastino (B) muestra la extensa y voluminosaafectación ganglionar hiliar y mediastínica bilateral.

A B

y severidad de la afectación pulmonar en laTC(53).

Aunque las pruebas de esfuerzo cardio-pulmonar son más sensibles que las de fun-ción pulmonar estáticas en la predicción de lacapacidad al ejercicio, su valor práctico es limi-tado. Dada la variabilidad de la DLCO(42), gene-ralmente para el seguimiento de la enferme-dad se utilizan la espirometría y la oximetría.En casos seleccionados se pueden realizar estu-dios adicionales como DLCO, TLC o paráme-tros de intercambio gaseoso. En los casos másseveros, el test de marcha de 6 minutos es útilpara proporcionar datos cuantitativos adicio-nales(54). Hoy en día no existen criterios vali-dados de respuesta al tratamiento o mejoría.La mayoría de los autores definen como sig-nificativo un incremento de la FVC superior al10-15% o de la DLCO superior al 20%(55). Larespuesta al tratamiento suele ser evidente tras6 a 12 meses de iniciado el mismo(42).

Parámetros de laboratorioSe recomienda realizar una analítica de

sangre y orina rutinaria para excluir hipercal-cemia y afectación hepática, renal o hemato-lógica(33). Los niveles séricos de ECA se encuen-tran elevados en el 30-80% de los pacientescon sarcoidosis y puede ser un marcador dela carga total de granulomas(31). Se han descritofalsos positivos en menos del 20% de pacien-tes con otras enfermedades pulmonares. Sinembargo, los valores de ECA pueden ser nor-males en pacientes con sarcoidosis activa. Paraalgunos autores la ECA proporciona informa-ción adicional cuando, basándose en datos clí-nicos, no se puede confirmar la actividad dela enfermedad. Sin embargo, la ECA no debeutilizarse como único dato para tomar deci-siones terapéuticas(54). Los niveles séricos delreceptor soluble de la IL-2 parece ser un mar-cador útil en la valoración de la severidad yactividad de la sarcoidosis(56,57).

Medicina nuclearSe han empleado distintas técnicas de

Medicina Nuclear en el diagnóstico y la detec-

ción de actividad de la sarcoidosis, como lagammagrafía con 67galio, con análogos de lasomatostatina o con 99tecnecio o, más recien-temente, la tomografía por emisión de posi-trones (PET) con 18-fluorodeoxiglucosa (18-FDG). Éstas son unas técnicas caras y deaplicación hoy en día limitada en la sarcoido-sis(54). La TC ha demostrado ser superior endeterminar la afectación intratorácica en la sar-coidosis(58). Sin embargo, la gammagrafía con67galio puede ser útil en pacientes seleccio-nados de difícil diagnóstico, como en caso deradiografía de tórax normal y sospecha de sar-coidosis extratorácica(59).

La PET puede detectar aumento de la acti-vidad metabólica en pacientes con sarcoido-sis pulmonar, pero el valor clínico de esta téc-nica es aún incierto(59), aunque podría jugarun papel en la identificación de actividad sar-coidea a nivel extrapulmonar, en concreto anivel cardiaco(60). Brudin et al.(61) han compa-rado el metabolismo de la 18-FDG con laspruebas de función pulmonar, la radiografíade tórax y la ECA sérica antes y después deltratamiento con corticoesteroides en sietepacientes con sarcoidosis. El grado de fijaciónde la 18-FDG mostró una buena correlacióncon los niveles de ECA y la extensión de laenfermedad y se normalizó durante el trata-miento.

Actualmente el valor de las técnicas deMedicina Nuclear en la sarcoidosis intrato-rácica no está del todo establecido, aunquepueden ser de ayuda en el seguimiento paradiferenciar la inflamación activa de la fibro-sis(59).

FibrobroncoscopiaEl diagnóstico histológico de la sarcoido-

sis se basa en la detección de los granulomassarcoideos no caseificantes característicos. Lafibrobroncoscopia con biopsia transbronquiales el método de elección en pacientes con sos-pecha de sarcoidosis pulmonar, con una sen-sibilidad del 60-90%, siendo menor en loscasos de estadio 0 radiológico(31). Se reco-mienda tomar biopsias de mucosa bronquial,


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ya que se consigue la demostración de gra-nulomas en un 40-60% de los casos aunquela mucosa sea de aspecto normal. Cuandoexisten alteraciones endoscópicas de la muco-sa, como nodularidad, edema o hipervascu-laridad, la sensibilidad puede alcanzar el90%(62). Si existen adenopatías mediastínicas,la punción-aspiración es diagnóstica en el 63-90% de los pacientes(54). La ecobroncoscopiapuede ser de ayuda en la detección de ade-nopatías mediastínicas para la punción, aun-que la experiencia es limitada en pacientescon sarcoidosis(63).

El lavado broncoalveolar (LBA) ha aporta-do importantes datos en el estudio de la pato-genia de la sarcoidosis y puede ser de ayudaen el diagnóstico. En la sarcoidosis el LBAposee un incremento del número de linfocitosactivados (linfocitos T CD4+), macrófagos alve-olares, citocinas y mediadores proinflamato-rios. Se detecta linfocitosis en el LBA en másdel 85% de los pacientes con sarcoidosis pul-monar, mientras que el número de granulo-citos suele ser normal o estar disminuido. Enel 50-60% de los casos la relación CD4/CD8se encuentra elevada. En fases avanzadas dela enfermedad puede haber un aumento delos neutrófilos, de los mastocitos o de ambos.En la sarcoidosis los hallazgos del LBA no sonespecíficos, pero pueden ser de utilidad parael diagnóstico diferencial. Por otro lado, el per-fil citológico del LBA no ha demostrado ser útilpara el pronóstico ni para valorar la respuestaterapéutica(64).

Otros métodos de toma de biopsiasPueden obtenerse muestras de biopsia y

citológicas mediante punción transtorácicaguiada con TC de lesiones pulmonares o deadenopatías mediastínicas. En aquellos casosen que con distintos métodos no se haya con-seguido el diagnóstico, estaría indicada la biop-sia abierta pulmonar o de las adenopatíasmediastínicas. Para ello generalmente se apli-can técnicas mínimamente invasoras como lamediastinoscopia, la minitoracotomía o la vide-otoracoscopia(54).

COMPLICACIONES DE LA SARCOIDOSISINTRATORÁCICA

Afectación vascular pulmonarEn la sarcoidosis la afectación vascular pul-

monar clínicamente significativa es poco fre-cuente. Sin embargo, se han detectado lesio-nes granulomatosas sarcoideas y afectaciónhistológica de los vasos pulmonares en el 42-89% de biopsias pulmonares abiertas depacientes con sarcoidosis(54). La hipertensiónarterial pulmonar (HAP) puede ocurrir en el 1-5% de los pacientes con sarcoidosis(65). Losmecanismos responsables de la HAP en la sar-coidosis incluyen la vasoconstricción hipóxi-ca, la infiltración u obliteración de los vasospulmonares por granulomas, la presencia defibrosis y la compresión extrínseca de las arte-rias pulmonares por adenopatías. En un estu-dio retrospectivo sobre 22 pacientes con sar-coidosis y HAP, la presión arterial pulmonarmedia no se correlacionaba con los paráme-tros de la espirometría (como FVC y FEV1) perosí lo hacía, de forma inversa, con la DLCO(66).Los pacientes con HAP severa tienen una pro-babilidad siete veces mayor de necesitar oxí-geno suplementario(67). Además, la presenciade HAP disminuye la supervivencia, como hademostrado un estudio reciente en el cual lasupervivencia a los 2 y 5 años de los pacien-tes con sarcoidosis y HAP fue del 74 y 59%,respectivamente, mientras que la de los pacien-tes sin HAP fue del 96,4%. Los datos de quese dispone sobre el tratamiento de la HAP enla sarcoidosis son limitados. Se han descritoalgunos casos de mejoría con corticoides, siem-pre que no existiera además evidencia de fibro-sis pulmonar(66). El papel de los vasodilatado-res no está del todo establecido, aunque se haconseguido respuesta en algunos casos(65). Sinembargo, algunos autores recomiendan pre-caución a la hora de plantear el tratamientovasodilatador a causa de la posibilidad de pro-vocar edema pulmonar en pacientes con enfer-medad veno-oclusiva(66).

Otras complicaciones vasculares poco fre-cuentes incluyen la estenosis arterial pulmo-


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nar como consecuencia de la afectación gra-nulomatosa de los vasos, la compresión extrín-seca de las arterias pulmonares por adenopa-tías hiliares o mediastinitis fibrosante y laenfermedad veno-oclusiva debida a la obs-trucción de las venas de los septos interloba-res por granulomas o fibrosis perivascular(54).Por último, se han descrito algunos casos ais-lados de síndrome de vena cava superior debi-do al estrechamiento y obstrucción de dichavena por fibrosis vascular o del mediastino(68).

Angeítis necrotizante sarcoideaLa angeítis necrotizante sarcoidea y gra-

nulomatosis, descrita inicialmente por Liebowen 1973(69) y considerada como una variantede sarcoidosis, es una entidad poco frecuentecaracterizada por vasculitis pulmonar, granu-lomas y nódulos pulmonares en la radiografíade tórax. Además se han descrito adenopatí-as hiliares en el 10-60% de los pacientes. Labiopsia pulmonar demuestra vasculitis granu-lomatosa que afecta a arterias y venas, gra-nulomas no necrotizantes confluentes en losbronquios, bronquiolos y parénquima pulmo-nar, diversos grados de fibrosis, así como focosde necrosis parenquimatosa. La afectación vas-cular (angeítis) consiste de forma característi-ca en granulomas intraluminales o infiltradosde linfocitos y células plasmáticas en la paredvascular. El pronóstico es por lo general exce-lente, con resolución en la mayoría de los casosde forma espontánea o tras el tratamiento concorticoesteroides(70).

Estenosis bronquialPuede existir estenosis o compresión de

los bronquios como consecuencia de variosfactores que incluyen inflamación granulo-matosa de la pared bronquial, compresiónextrínseca por adenopatías hiliares o distor-sión bronquial por fibrosis parenquimatosa.La estenosis bronquial proximal puede provo-car disnea, tos, respiración sibilante o estridor.También puede ocurrir atelectasia, siendo ellóbulo medio el más afectado. La incidenciade broncoestenosis en pacientes con sarcoi-

dosis detectada con fibrobroncoscopia varíadel 2 al 26%, siendo poco frecuente la bron-coestenosis severa. Los hallazgos endoscópi-cos incluyen estenosis focal única o múltipley estenosis difusa del árbol bronquial con sig-nos de edema e inflamación mucosa en laszonas de estenosis. La TC también puede serde utilidad para la detección de las lesionesestenóticas(54,71). El tratamiento precoz con cor-ticoesteroides puede ser eficaz en la resolu-ción de la estenosis, mientras que el retrasoen el inicio del tratamiento puede traer comoconsecuencia una estenosis fija y un defectoventilatorio persistente. En los casos de faltade respuesta al tramiento se deberá conside-rar la posibilidad de métodos endoscópicos dedilatación(72).

Afectación pleuralLa afectación pleural clínicamente signifi-

cativa aparece en el 2 al 4% de los pacientescon sarcoidosis(73). Puede existir engrosamientopleural sobre todo en los casos de fibrosisparenquimatosa (estadio IV)(74). Se han detec-tado mediante TC nódulos pleurales o sub-pleurales en el 22 al 76% de los casos de sar-coidosis, pero generalmente no causansíntomas(75). Puede aparecer derrame pleuralcomo complicación de la sarcoidosis en menosdel 3% de los pacientes y por lo general cur-sa de forma asintomática. El derrame pleuralsarcoideo puede ser trasudado o exudado, conlinfocitosis en dos tercios de los casos con pre-dominio de CD4. Únicamente se han descritoalgunos casos de derrame eosinofílico o de qui-lotórax(73,76). Puede aparecer neumotórax comoconsecuencia de rotura de bullas o necrosis degranulomas subpleurales(73).

MicetomasEn pacientes con estadios III o IV de sar-

coidosis pueden desarrollarse micetomas enlas lesiones quísticas, especialmente de loslóbulos superiores. Estos micetomas de formacaracterística se deben a especies de Aspergi-llus. Aunque a menudo son asintomáticos, pue-de ocurrir hemorragia masiva debido a inva-


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sión de la pared vascular. Tienen un mal pro-nóstico, con una mortalidad superior al 50%que en muchos casos es por progresión de laenfermedad subyacente más que por una com-plicación directa del micetoma. Puede plan-tearse la resección quirúrgica en el caso delesiones localizadas en pacientes en condicio-nes de tolerar la cirugía(77,78). En algunos casosla hemorragia puede controlarse con emboli-zación vascular bronquial. Por otro lado, no seha comprobado la eficacia del tratamiento anti-fúngico sistémico(77).

Otras complicaciones

Sarcoidosis en pacientes infectados por elvirus de la inmumodeficiencia humana(VIH)

Tanto a nivel pulmonar como extrapulmo-nar puede darse una respuesta granulomato-sa tipo sarcoidea como complicación rara dela infección por el VIH. Aunque la mayoría delos casos aparecen tras el inicio del tratamientoantirretroviral, algunos lo hacen antes de ini-ciar el mismo. Los hallazgos radiológicos e his-tológicos son similares a los de la sarcoidosisen pacientes no infectados por el VIH(79). Laadministración de IL-2 exógena, que provocaun incremento en los linfocitos T CD4, pue-de precipitar una reacción granulomatosa tiposarcoidea en pacientes infectados por le VIHy los síntomas suelen remitir al interrumpir eltratamiento con IL-2. El tratamiento de estecuadro es controvertido, pero se han descritocasos de respuesta favorable a los corticoi-des(80).

Sarcoidosis como complicación deltratamiento con interferón tipo 1

Los interferones tipo 1, como el interferónalfa o el beta, utilizados en el tratamiento de lahepatitis vírica, la esclerosis múltiple y diver-sas enfermedades autoinmunes o malignas,pueden provocar un incremento de interferóngamma y de IL-2, provocando una reacción tipoTh1 y una respuesta granulomatosa. Sin embar-go la sarcoidosis es una complicación rara del

tratamiento con interferón alfa o beta y en lamayoría de los casos el cuadro se resuelve alinterrumpir el tratamiento o al disminuir ladosis, aunque en ocasiones es preciso añadircorticoesteroides. Sin embargo, en pacientescon hepatitis vírica los corticoesteroides o losfármacos inmunosupresores pueden aumen-tar la carga viral, por lo que estos tratamientosdeben reservarse para casos seleccionados(81).

TRATAMIENTOSe desconoce la causa por la cual unos

pacientes presentan remisión de la enferme-dad mientras que en otros progresa. Inclusotras una aparente mejoría inicial, un ciertonúmero de pacientes presenta recidiva. Losfactores que se asocian con mal pronóstico sonla edad avanzada en el momento del diag-nóstico, la raza afroamericana, evolución dela enfermedad superior a 6 meses, infiltradospulmonares, esplenomegalia, lupus pernio yel número de órganos afectados. Es importantetener en cuenta que la enfermedad puederegresar espontáneamente sin tratamiento.Por esta razón la mayoría de los protocolosincluyen un periodo inicial de observación sintratamiento, siempre que sea posible(34).

CorticoesteroidesEn la actualidad el tratamiento de la sar-

coidosis continúa siendo controvertido. Loscorticoesteroides orales son el tratamiento deprimera elección en la mayoría de los casosde enfermedad severa o progresiva. Sin embar-go, el beneficio a largo plazo de los cortico-esteroides no está del todo establecido, ya quepueden ocurrir recidivas tras la suspensión deltratamiento. Uno de los puntos clave es la deci-sión de tratar la enfermedad y cuándo comen-zar el tratamiento. Para ello es necesario rea-lizar una valoración cuidadosa de la actividad,extensión y severidad del proceso, de los posi-bles efectos secundarios así como del ries-go/beneficio(54). Se han estudiado una serie demarcadores biológicos como posibles indica-dores de actividad de la sarcoidosis, tanto ensuero como en LBA. Sin embargo, no se reco-


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mienda el empleo de ninguno de ellos de for-ma rutinaria, quizá con excepción de la ECAsérica, que refleja la carga de granulomas, y elreceptor soluble de la IL-2, que refleja la acti-vidad de las células T. La ECA sérica puede serútil en el seguimiento del curso de la enfer-medad. Sin embargo, parece que actualmen-te la mejor forma de valorar la actividad con-tinúa siendo mediante los datos clínicos, comoson la forma de comienzo de la enfermedad,la persistencia o el empeoramiento de los sín-tomas, los cambios en la radiografía de tórax,el empeoramiento de las pruebas de funciónpulmonar o la progresión de la afectación extra-pulmonar, si existe(33).

Hoy en día no existe consenso en cuantoa la pauta de tratamiento en la sarcoidosis. Porlo general se acepta que los corticoesteroidesson efectivos en pacientes con enfermedadactiva y sintomática(54). En una revisión devarios estudios sobre el efecto de los cortico-esteroides orales en la sarcoidosis pulmonar,se concluye que este tratamiento produce unamejoría de los síntomas, una disminución delos marcadores biológicos y una mejoría de lafunción pulmonar y de la alteración radioló-gica tras 3-6 meses de tratamiento, especial-mente en pacientes con afectación parenqui-matosa(82). Sin embargo, casi no existen datossobre los efectos a largo plazo de los cortico-esteroides en la sarcoidosis. Por lo tanto, la pre-gunta clave sobre si los corticoesteroides soncapaces de prevenir el desarrollo a largo pla-zo de daño pulmonar irreversible, como fibro-sis, y por lo tanto disminuir la mortalidad, per-manece sin respuesta(83).

No existe un protocolo estandarizado detratamiento con corticoesteroides en la sar-coidosis pulmonar, sin embargo, la mayoríade los autores coinciden en que por lo gene-ral los pacientes en estadio I no precisan tra-tamiento a no ser que tengan síntomas evi-dentes extrapulmonares. En pacientessintomáticos en estadio II o III algunos auto-res recomiendan valorar la necesidad de tra-tamiento con corticoesteroides orales tras unperiodo de observación de 3 a 6 meses(34) o de

6 a 12 meses(54), según otros. Si durante o traseste período se aprecia persistencia o progre-sión del cuadro, se planteará iniciar un ciclode tratamiento(34). Sin embargo, se recomien-da iniciar inmediatamente el tratamiento trasel diagnóstico en caso de síntomas severos,importante afectación funcional pulmonar osospecha de alveolitis activa. También se debecomenzar el tratamiento de inmediato en casode afectación de órganos vitales como el cora-zón o el sistema nervioso central, insuficien-cia renal, fallo hepático, afectación ósea o mus-cular incapacitante o enfermedad ocular queno responde a tratamiento tópico(30). Por otrolado, el tratamiento rara vez es eficaz enpacientes con estadio radiológico IV(54). Unode los puntos más controvertidos es la indi-cación o no de tratamiento en los pacientesasintomáticos con infiltrados pulmonares per-sistentes. Algunos trabajos han demostradouna mejoría en los parámetros de función pul-monar en este grupo de pacientes tras la tera-pia con corticoesteroides, mientras que otrosno han demostrado una mejoría clínicamen-te significativa. Por ello algunos autores norecomiendan el tratamiento en estos casos(84).

Las dosis y la duración del tratamiento varí-an de un centro a otro. Generalmente se uti-liza una dosis inicial entre 20 y 40 mg al díade prednisona, o su equivalente, durante 1-2meses, que posteriormente se disminuye deforma progresiva. Algunos autores emplean lapauta de días alternos. Por lo general se reco-mienda mantener el tratamiento durante almenos 12 meses(34,54,84). En algunos casos selec-cionados es preciso mantener el tratamientoa largo plazo, incluso durante años, con dosisbajas de prednisona en días alternos para evi-tar las recidivas(54).

Existen pocos estudios sobre la eficacia delos corticoesteroides inhalados en el trata-miento de la sarcoidosis pulmonar. Sin embar-go, no se ha demostrado que modifiquen lasalteraciones radiológicas ni que tengan un efec-to significativo sobre la función pulmonar.Únicamente se ha observado en algún estudiouna ligera mejoría de los síntomas(82). Sin


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embargo, estos fármacos pueden ser útilespara controlar la tos y la hiperreactividad bron-quial(54).

Tratamiento no esteroideoEn los pacientes con sarcoidosis pulmonar

que no responden a los corticoesteroides o quepresentan efectos adversos a dichos fármacosse han empleado agentes inmunosupresores,citotóxicos e inmunomoduladores. Se han obte-nido respuestas favorables con metotrexato,azatioprina, leflunamida, ciclofosfamida, anti-maláricos (cloroquina, hidroxicloroquina) ymoduladores de las citocinas (pentoxifilina,talidomida, infliximab)(54,85). Algunos autoresemplean la talidomida y la pentoxifilina úni-camente para estudios clínicos. En pacientescon enfermedad progresiva refractaria a cor-ticoesteroides puede indicarse tratamiento conazatioprina vía oral a dosis de 100-150 mg/díao con metotrexato a dosis de 15-25 mg unavez por semana vía oral. Estos fármacos pue-den utilizarse en lugar de los corticoesteroideso asociados a ellos. La hidroxicloroquina (200mg dos veces al día) tiene una mínima toxi-cidad y puede tener cierto efecto como tera-pia adyuvante. El infliximab es un agente anti-TNF-α que se utiliza en casos severosrefractarios a los corticoesteroides y otros fár-macos alternativos(54).

Trasplante pulmonarLos pacientes con sarcoidosis pulmonar

severa y progresiva que no responde al tra-tamiento médico pueden ser candidatos atrasplante pulmonar. La decisión de cuándoindicar el trasplante es difícil ya que no exis-ten modelos predictores de mortalidad vali-dados(86). Se han descrito como factores rela-cionados con una mayor mortalidad la HAP,la necesidad de oxigenoterapia y la raza afro-americana(67). Baughman et al., en un estu-dio realizado durante 7 años sobre la evolu-ción clínica de 479 pacientes con sarcoidosis,han detectado que la mayoría de los pacien-tes que murieron por fallo respiratorio tení-an una FVC menor de 1,5 l(87). Sin embargo,

muchos otros estudios no han demostradorelación entre las pruebas funcionales pul-monares y la mortalidad en pacientes consarcoidosis pulmonar(67). En la tabla 2 se expo-ne una guía para la selección de pacientescandidatos para el trasplante pulmonar, inclu-yendo las indicaciones y contraindicacio-nes(88). Recientemente se ha propuesto un sis-tema de puntuación que se aplica a cadapaciente basado en diversas variables queincluyen pruebas de función pulmonar, datoshemodinámicos pulmonares, situación fun-cional y requerimiento de oxigenoterapia.Este sistema intenta valorar la urgencia delpaciente para el trasplante(86).

Para algunos autores, en pacientes con sar-coidosis la presencia de afectación severaextrapulmonar, especialmente neurológica ycardiaca, excluye la posibilidad de trasplan-te pulmonar(34). La existencia de micetomas(generalmente aspergilomas), que puede ocu-rrir en pacientes con afectación fibroquística,se considera una contraindicación relativa parael trasplante pulmonar. Si existen aspergilo-mas puede darse diseminación de la infeccióndurante el procedimiento quirúrgico. La per-sistencia de infección subclínica residual con-lleva un alto riesgo de desarrollar infecciónsevera e incluso letal durante el tratamientoinmunosupresor tras el trasplante. Aunqueel tratamiento antifúngico previo al trasplan-te no elimina los micetomas, sí disminuye lapoblación de microorgamismos y por lo tan-to de riesgo de infección tras el trasplante.También se recomienda el tratamiento anti-fúngico específico post-trasplante en pacien-tes con presencia o sospecha de miceto-mas(34,86).

La decisión de realizar trasplante de uno oambos pulmones o cardiopulmonar dependeráde varias circunstancias y se hará de formaindividualizada. Por lo general los pacientescon afectación pulmonar y cardíaca son can-didatos a trasplante cardiopulmonar. En lospacientes con micetomas en que se decidael trasplante, éste será bipulmonar siempreque existan micetomas bilaterales. El trasplante


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bipulmonar se valorará de forma individuali-zada en caso de micetomas unilaterales, dadala posibilidad de que existan micetomas nodetectados radiológicamente en el pulmón pre-servado y el riesgo de desarrollar micetomasen el pulmón trasplantado. La presencia debronquiectasias bilaterales se considera indi-cación de trasplante bipulmonar. Sin embar-go, en la mayoría de pacientes con sarcoido-

sis pulmonar avanzada está indicado el tras-plante unipulmonar(34,86).

Se han publicado múltiples casos de recu-rrencia de sarcoidosis en los pulmones tras-plantados. Mientras que en algunos casos estehecho se asocia a deterioro clínico, en otrosno conlleva significación clínica y por lo gene-ral parece que no contribuye a incrementar lamorbimortalidad(86).


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TABLA 2. Guía para la selección de candidatos para trasplante pulmonar en la sarcoidosis*

Indicaciones• Enfermedad pulmonar en fase avanzada o enfermedad vascular pulmonar con empeoramiento

funcional a pesar de tratamiento óptimo y con limitación de las expectativas de supervivencia

• Limitación funcional severa, disminución significativa de la calidad de vida

• Edad ≤ 55 años para trasplante pulmón-corazón, ≤ 60 años para trasplante bipulmonar, ≤ 65 añospara trasplante unipulmonar

Contraindicaciones absolutas• Insuficiencia renal (ClCr < 50 mg/ml/min) o fallo hepático

• Enfermedad coronaria importante o insuficiencia ventricular izquierda

• Importante afectación orgánica por hipertensión, diabetes mellitus u otras enfermedades sistémicas

• Enfermedad maligna en los últimos 2-5 años, según el tipo

• Enfermedad aguda o crítica

• Trastorno psiquiátrico importante y activo

• Consumo de tabaco u otras drogas dentro de los 6 últimos meses

• Mala situación funcional con incapacidad para realizar rehabilitación pulmonar

• Peso corporal inferior al 70% o superior al 150% del peso ideal

• Enfermedad neuromuscular progresiva

• Positividad para VIH, HbsAg o hepatitis C con biopsia que demuestre enfermedad hepáticasignificativa

Contraindicaciones relativas• Pobre control de enfermedades como hipertensión arterial, diabetes mellitus o úlcera péptica

• Necesidad de ventilación mecánica invasora

• Presencia de aspergiloma de gran tamaño o periférico con reacción pleural significativa

• Lobectomía, pleurodesis u otro procedimiento torácico previo

• Enfermedad del colágeno activa subyacente con evidencia de afectación orgánica extrapulmonar

• Osteoporosis sintomática con fracturas previas

• Historia de falta de cumplimiento de revisiones médicas y de medicación

* Adaptado de la cita bibliográfica 88. ClCr: aclaración de creatinina. VIH: virus de la inmunodeficienciahumana. HbsAg: antígeno de superficie de la hepatitis B.

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134

135

RESUMENLa eosinofilia pulmonar (EP) agrupa a dis-

tintas enfermedades que comparten la pre-sencia de infiltrados pulmonares y eosinofi-lia sanguínea o pulmonar en algún momentode su evolución. Debido a que son un grupoheterogéneo y que la función del eosinófilo esdiferente en las distintas entidades, se hanhecho múltiples clasificaciones, pero no exis-te una clasificación óptima aceptada de formauniversal. Allen y Davis, en 1994, las dividióen aquellas en las que se piensa que el eosi-nófilo es parte consistente y fundamental dela inflamación pulmonar y tiene importanciapatogénica, y las que asocian eosinofilia de for-ma más infrecuente y variable. La eosinofiliaes anormal si supera los 350 eosinófilos/µl ensangre periférica o el 5% del porcentaje enel lavado broncoalveolar (LBA). La eosinofiliasanguínea no asegura una afectación pulmo-nar y la afectación pulmonar eosinofílica nosiempre se acompaña de una eosinofilia san-guínea. El diagnóstico de las EP se basará enun cuadro clínico-radiológico compatible sien-do el LBA una de las pruebas más útiles sinnecesidad de confirmación histológica en lamayoría de los casos. Un cuadro clínico-radio-lógico típico con eosinofilia en el LBA y eosi-nofilia sanguínea (más frecuente) o no, y unarespuesta precoz al tratamiento corticoeste-roide, excluyendo otras causas de esosinofilia,es suficiente para el diagnóstico de la neu-monía eosinófila crónica (NEC) sin necesidadde confirmación histopatológica. En los casosdudosos o atípicos será necesaria la biopsiapulmonar. En un fracaso respiratorio agudoacompañado de infiltrados pulmonares noexplicados, y dado que los esteroides puedensalvar la vida del paciente, debe considerarse

siempre la neumonía eosinófila aguda (NEA)en el diagnóstico diferencial y realizarse unLBA lo antes posible si se sospecha el diag-nóstico, debido a la presentación clínica tanpoco específica y la ausencia de eosinofilia ensangre periférica. La asociación de asma, rini-tis o sinusitis y eosinofilia periférica acompa-ñada de lesiones cutáneas o neuropatía debesugerir un síndrome de Churg-Strauss (SCS).Se requiere la presencia de vasculitis pero, enausencia de ella, la positividad de c-ANCA ayu-da a apoyar el diagnóstico. El diagnóstico delas eosinofilias pulmonares idiopáticas másfrecuentes (NEC, NEA y síndrome de Löeffler)no es definitivo hasta la exclusión del resto deposibles causas conocidas de eosinofilia pul-monar. La historia clínica y las determinacio-nes analíticas deberán excluir intencionada-mente que la eosinofilia sea secundaria afármacos, parásitos o enfermedades sistémi-cas como las vasculitis, colagenosis o enfer-medad maligna. Los corticoides permanecencomo el principal tratamiento de muchas delas EP; en las EP secundarias a fármacos laretirada del mismo será el tratamiento funda-mental, y en las EP por parásitos el tratamientoes el especifico para cada uno no siendo nece-sarios generalmente los corticoides.

INTRODUCCIÓNLa esosinofilia pulmonar (EP) es un gru-

po heterogéneo de entidades clínicas poco rela-cionadas entre sí (1-2% de los pacientes neu-mológicos), que comparten la presencia deinfiltrados pulmonares y un aumento delnúmero de eosinófilos en sangre periférica y/otejido pulmonar en algún momento de su evo-lución(1-3). Algunas afectan sobre todo a las víasaéreas, mientras que otras son parenquima-

EOSINOFILIAS PULMONARES

María Jesús Linares Asensio, Mercedes García-Salmones Martín,José María Oliver Goldaracena

tosas o mixtas(4). En estas entidades la pre-sencia de eosinófilos en fundamental y puedeser un marcador muy útil para el diagnóstico,aunque pueden caracterizarse por la presen-cia de otras células inflamatorias (macrófagos,neutrófilos y linfocitos) que también serán lasresponsables de la lesión pulmonar(4,5). La pre-sencia de eosinófilos no establece una relacióncausa-efecto. En algunos casos el eosinófilo esmeramente parte del proceso inflamatorio ypuede incluso estar presente para proteger eltejido huésped mientras que en otros casos eleosinófilo parece estar directamente relacio-nado con el daño tisular(6).

Los corticoesteroides permanecen comoel principal tratamiento de muchas de las EP.El mecanismo en estas enfermedades es com-plejo. Los corticoides conducen a un secues-

tro de eosinófilos rápido y reversible dentrodel compartimento vascular y pueden bloqueartambién la producción de eosinófilos por lamédula ósea. La adherencia de los eosinófilos,como la quimiotaxis puede también ser inhi-bida por los corticoides(7). La supervivencia delos eosinófilos puede prolongarse por un núme-ro de citoquinas producidas por los linfocitosT por la vía de la inhibición de la apoptosis(muerte celular programada). Los corticoidespueden alterar los efectos de estas citoqui-nas y por tanto reducir la supervivencia deleosinófilo(4,8).

CLASIFICACIÓNSe han hecho muchos intentos para crear

una clasificación clínica útil. Crofton et al., en1952, propusieron la primera de todas basadaen 5 síndromes que asociaban infiltrados pul-monares con eosinofilia periférica(9): 1) EP sim-ple (síndrome de Löeffler); 2) EP prolongada,posteriormente denominada neumonía eosi-nófila crónica (NEC) por Carrington et al. en1969(10); 3) EP asociada a asma; 4) EP tropical;y 5) EP con panarteritis nudosa. Éstos son losdenominados síndromes de infiltrados pul-monares con eosinofilia o síndrome IPE, tér-mino que fue acuñado por Reeder y Goo-drich(11). Schatz et al, en 1981, propusieron unanueva clasificación basada también en el sín-drome IPE, según éste fuera un componentemayor o menor(12) (Tabla 1). Aunque en la actua-lidad no hay una clasificación universalmenteaceptada u óptima, nosotros nos basaremosen la que propusieron Allen y Davis en 1994(4)

distinguiendo dos grupos; uno de 10 enfer-medades en las cuales se cree que el eosinófi-lo es parte consistente y fundamental de lainflamación pulmonar y tiene importancia pato-génica, además de ser parte de la definiciónen la mayoría de ellas, y un segundo grupo queasocia eosinofilia de forma más infrecuentey variable (Tabla 2). Una mejor comprensióndel papel de las citoquinas y de otros factoresque controlan el tráfico eosinófilo en el pulmónpodrá permitir en el futuro una clasificacióndefinitiva de estas enfermedades(4).

M.J. LINARES ASENSIO ET AL.

136

TABLA 1. Clasificación de las EP (Schatz,1981). IPE: infiltrados pulmonares coneosinofilia

1. Enfermedades en las que el IPE es uncomponente mayor• Aspergilosis broncopulmonar alérgica

(ABPA)

• Neumonía eosinófila crónica

• Fármacos

• Síndrome hipereosinofílico idiopático

• Parásitos

• Vasculitis (Churg-Strauss)

2. Enfermedades con el IPE infrecuente ymenor• Infecciones: tuberculosis, brucela y

bacterias

• Hongos

• Neoplasias

• Inmunológicas: sarcoidosis, artritisreumatoide

3. IPE sin las características de los gruposprevios mencionados

EP: eosinofilias pulmonares.

APROXIMACIÓN DIAGNÓSTICALas tres definiciones posibles de EP son:

1. Infiltrados pulmonares y esosinofilia ensangre periférica, o el llamado síndromeIPE(9,12). La cifra de eosinófilos en sangreperiférica normal se encuentra entre 50y 250 eosinófilos/µl, considerándose queun paciente presenta eosinofilia a partir de350/µl(4,13). Es preferible el valor absolutoal porcentaje de eosinófilos.

2. Eosinofilia en el LBA(4). Esta técnica es segu-ra, mínimamente invasiva y puede ser rea-

lizada en varios momentos del curso deuna enfermedad para valorar la respues-ta al tratamiento. La eosinofilia en el LBAse define como un incremento en su por-centaje más que un aumento en el núme-ro absoluto. Este hallazgo se correlacionacon la presencia de eosinofilia en el tejidopulmonar(14). El LBA contiene pocos eosi-nófilos y el porcentaje normal no superanormalmente el 5%. En pacientes sanoses menor del 1%(15,16). Un porcentaje deeosinófilos ≥ 5% en el LBA se observó enaproximadamente el 5% de los pacien-tes y fue más frecuentemente asociado aenfermedades pulmonares intersticiales,neumonía por P. carinii asociada al virusde la inmunideficiencia humana (VIH), neu-monías eosinofílicas idiopáticas y enfer-medad pulmonar por fármacos(17). En elsíndrome de distrés respiratorio y en laneumonía bacteriana los eosinófilos estánvirtualmente ausentes en el LBA(17).

3. Presencia de eosinofilia en el tejido pul-monar obtenido por biopsia transbronquial(BTB) o biopsia pulmonar (BP)(4). Aunquela biopsia pulmonar abierta permanecesiendo la “prueba oro”, ésta no es nece-saria en la mayoría de los casos, en los queel diagnóstico y el tratamiento se basan enlos criterios clínicos, sin la necesidad deun procedimiento diagnóstico quirúrgico,a no ser que sean casos dudosos o atípi-cos(4). La BTB evita la necesidad de la BPaunque representa sólo una muy pequeñacantidad de tejido alveolar y poca o nin-guna cantidad de tejido vascular. Sinembargo el aumento de eosinófilos puededemostrarse en la BTB de los pacientes conalgunos tipos de EP. La mejor información clínica se deriva de

una buena historia clínica dirigida y de la explo-ración física. Se valorará la ingestión o inha-lación de fármacos previos a la enfermedad,consumo de drogas ilegales y la existencia deviajes recientes o pasados a zonas con para-sitosis endémicas; el contacto con animalescomo gatos o perros puede sugerir infección


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TABLA 2. Clasificación de las EP (Allen, 1994)

Principales enfermedades pulmonares coneosinofilia• Eosinofilia pulmonar simple (síndrome de

Löffler)

• Neumonía eosinófila crónica

• Neumonía eosinófila aguda

• Asma

• Aspergilosis broncopulmonar alérgica

• Síndrome hipereosinófilo idiopático

• Infecciones por parásitos

• Reacción a fármacos

• Granulomatosis broncocéntrica

Otras enfermedades pulmonares asociadascon eosinofilia• Fibrosis pulmonar idiopática

• Granuloma eosinófilo

• Sarcoidosis

• Neumonitis por hipersensibilidad

• BONO

• Colagenosis

• Vasculitis (PAN, Wegener)

• Enfermedades malignas

• Enfermedades por hongos o protozoos

• Colitis ulcerosa

• Tuberculosis

EP: eosinofilias pulmonares.

por Ancyilostoma y Toxocara. También se inves-tigarán los antecedentes de asma o atopia (fre-cuentes en NEC, aspergilosis broncopulmonaralérgica (ABPA), granulomatosis broncocén-trica y SCS), los riesgos para el VIH y los sín-tomas o signos sistémicos que sugieran vas-culitis, colagenosis o enfermedad maligna. Lapresentación de los síntomas de forma agudao crónica y la duración y severidad de los mis-mos, son muy importantes también para orien-tar el diagnóstico. Aunque la eosinofilia san-guínea no asegura una afectación pulmonar,y la afectación pulmonar eosinofílica no siem-pre se acompaña de eosinofilia sanguínea, ladeterminación de eosinófilos en sangre es fun-damental, orientando a EP simple, NEC, ABPA,SCS, EP por parásitos, por algunas drogas,infecciones fúngicas y el SHE. Por otra parte,enfermedades como la granulomatosis de célu-las de Langerhans, la NEA, la neumonía por P.carinii y algunas enfermedades pulmonaresinducidas por drogas, pueden tener eosinofi-lia pulmonar aumentada sin eosinofilia en san-gre periférica(4). Las determinaciones séricasdependerán de la sospecha diagnóstica e inclu-yen IgE, precipitinas a Aspergillus u otros, per-fil inmunológico para colagenosis y vasculitis,y determinación de parásitos en heces (envarias muestras y en varias ocasiones). La nega-tividad de estos últimos no excluye su diag-nóstico, ya que parásitos como el Ascaris yel Strongyloides pueden causar eosinofilia pul-monar semanas antes de que puedan deter-minarse los huevos en heces y otros no pue-den ser diagnosticados por examen de lasmismas, como son el caso de Toxocara canisy las filarias Wuchereria bancronfti y Brugiamalayi, siendo el diagnóstico por serología.También las serología será útil si se sospechaStrongyloides y no puede hallarse en las heces.Las pruebas de función respiratoria, ademásde confirmar alteración ventilatoria obstructi-va (asma, ABPA, síndrome de Churg-Strauss)o restrictiva (NEA, NEC, EP tropical, broquio-litis obliterante con neumonía organizada[BONO] y enfermedades intersticiales), seránútiles para el seguimiento. El LBA mediante

broncoscopia es la prueba de gran utilidad paraconfirmar la afectación eosinofílica, sobre todoen los que presenten eosinofilia en sangre peri-férica; en aquellos sin ella, el LBA puede ser laprimera o única pista de una enfermedad pul-monar eosinófila. La eosinofilia en LBA es anor-mal a partir del 5%. Un porcentaje muy ele-vado, especialmente superior al 20%, sugiereel diagnóstico de las neumonías eosinófilasidiopáticas (NEA, NEC, y síndrome de Löffler)el SCS, el SHE y las secundarias a fármacos oparásitos. El examen microbiológico del LBApuede establecer el diagnóstico de infecciónpor Strongyloides, Ascaris, coccidioidomicosis,neumonía por P. carinii y neumonía por Asper-gillus, identificando estos organismos en elLBA; asimismo, el examen citológico puedeestablecer malignidad, y puede ser diagnós-tico en varias enfermedades intersticiales(18).Por último, la biopsia pulmonar abierta no seránecesaria la mayoría de las veces, aunque sedeberá realizar en casos atípicos o dudosos ypuede ser imprescindible para confirmar enfer-medades como la granulomatosis broncocén-trica, el síndrome de Churg-Strauss y algunasenfermedades pulmonares intersticiales difu-sas, y debe evitarse si existe una afectaciónextrapulmonar más accesible(4,17). El diagnós-tico de NEC se realizará si existe un cuadro clí-nico-radiológico compatible y la respuesta alos corticoides es rápida y completa y en gene-ral no requiere biopsia. Asimismo, la NEA nor-malmente tampoco precisa biopsia para suconfirmación a menos que la historia clínicasugiera una infección fúngica y exista con-traindicación para un ensayo con corticoeste-roides(4). La figura 1 representa un esquemade aproximación diagnóstica.

PRINCIPALES ENFERMEDADESPULMONARES CON EOSINOFILIA

Eosinofilia pulmonar simpleLa EP simple fue originalmente descrita en

1932 por Löffler (síndrome de Löffler). Se carac-teriza por la presencia de infiltrados pulmo-nares migratorios acompañados de eosinofilia


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en sangre periférica y síntomas respiratoriosmínimos (malestar, fiebre y tos) o ausentes. La

radiografía simple de tórax muestra infiltrados,unilaterales o bilaterales, transitorios, migra-


139

FIGURA 1. Algoritmo diagnóstico.

Historia clínica y exploración física

– Enfermedades del colágeno– Riesgo VIH– Fármacos y drogas– Historia de asma– Viajes

Examen de huevos y parásitos en heces

– Parásitos– Tuberculosis– Cultivos bacterias, virus, hongos– Células malignas

Exploración funcional pulmonar

Afectaciónórganos

extrapulmonares

Obstrucción

Síndrome deChurg-Strauss

Afectación pulmonar

Asma ABPAGranulomatosisbroncocéntrica

Rx tóraxnormal

IgE < 1.000

Rx tóraxanormal

IgE > 1.000

> 20%eosinófilos

< 20%eosinófilos

– Parásitos, protozoos– Virus, hongos, bacterias– Tuberculosis– Células malignas

– Enfermedades intersticiales– EP por fármacos– Enfermedades malignas

LBA

Síndromehipereosinofílico

Neumonía eosinófila crónicaEosinofilia pulmonar simple

Neumonía eosinófilaaguda

Eosinofiliaperiférica

Elevada Moderada Leve/normal

Restricción

torios, no segmentarios, normalmente con unpatrón mixto alveolo-intersticial, de tamañovariable y de distribución periférica con unabase pleural.

En un tercio de las casos no existe una cau-sa evidente y el resto se ha atribuido a fár-macos o parásitos, por lo que es precisa unabúsqueda cuidadosa de estas posibles etiolo-gías, ya que EP simple debería interpretarsecomo un signo de posible enfermedad subya-cente(4). Su pronóstico es excelente y la normaes que tanto la eosinofilia como los infiltradossuelen resolverse completamente de formaespontánea, en aproximadamente un mes; enraras ocasiones precisa tratamiento con corti-coesteroides por su gravedad(1,2,4,19).

Neumonía eosinófila crónicaAunque infrecuente, es la mejor caracte-

rizada de los “síndromes de neumonía eosi-nófila idiopática”. Christoforidis la describiópor primera vez en 1960(20), pero fue Carring-ton et al. quienes la definieron de forma deta-llada como una entidad distinta por primeravez en 1969(10). Es una enfermedad rara, deetiología desconocida y, al contrario que la EPsimple, potencialmente grave y que requiereun tratamiento específico, aunque el pronós-tico en general es bueno. Es una enfermedadsin claro componente hereditario(4) que afec-ta predominantemente a mujeres atópicas(relación 2:1) de mediana edad, con un picoen la 5ª década de la vida(4,10,21-23) y, aunquepuede darse en individuos de cualquier edady sexo, es raro en niños y adolescentes(21,24).Debido a que la mayoría de casos publicadosde NEC no eran fumadores(21-23) y, aunque laexplicación a la baja proporción de fumadoresno está clara, algunos han sugerido que fumarpodría tener un efecto inmunomodulador quepudiera prevenir la aparición de la NEC(23).

El inicio de los síntomas suele ser sub-agudo o crónico con un tiempo medio antesdel diagnóstico entre 4 y 7 meses(10,21,23), aun-que también puede ser de presentación agu-da (inferior a 2 semanas)(14). Los síntomas máscomunes son los respiratorios inespecíficos

(tos seca, disnea), la fiebre y el síndrome cons-titucional, con pérdida de peso a veces muymarcada; menos frecuentes son la expecto-ración, la sudoración nocturna y el malestargeneral. La hemoptisis y el dolor torácico sonraros. En la exploración física pueden existircrepitantes o sibilancias (sobre todo en pacien-tes con asma)(10,21,23). Los síntomas extrapul-monares como artralgias, hipertransansami-nasemia, pericarditis y púrpura cutánea, entreotros, han sido ocasionalmente publicados(23,25)

y se deben considerar ”una rareza en unaenfermedad rara”, lo que debe hacer recon-siderar el diagnóstico(23). El fracaso respirato-rio que requiere ventilación mecánica sólo hasido publicado en ocasiones, normalmente encasos rápidamente progresivos y con retrasoen el diagnóstico(26-28). Existe una historia deatopia en aproximadamente 2/3 de los casos;el asma y la rinitis alérgica se encuentran pre-sentes en más del 50% de los casos. El asmapuede preceder, con un tiempo variable devarios años, coexistir, o iniciarse después deldiagnóstico de la NEC(10,21-23). La eosinofilia ensangre periférica se observa en más del85%(21,23) de los casos y en esputo en el 50%.La IgE está elevada en sangre en el 50-66%de los pacientes, con niveles inferiores a 1.000kU/l en la mayoría de los pacientes(21,23). Sepuede ver la presencia de inmunocomplejoscirculantes y factor reumatoide positivo, lo quesugiere un mecanismo inmunopatogénico(22,23).También pueden existir trombocitosis y ele-vación de la velocidad de sedimentación. Laspruebas funcionales respiratorias de los pacien-tes con NEC pueden ser normales en las for-mas leves pero la mayoría de los pacientespresentan al diagnóstico alteración ventilato-ria restrictiva con disminución de difusión,hipoxemia y aumento del gradiente alveolo-arterial de oxígeno(4,21,23,29), aunque tambiénpueden mostrar un patrón obstructivo, inclu-so hasta el 50% de los casos(23), especialmentelos pacientes con historia previa de asma, losfumadores o con bronquiolitis asociada. En elcurso de la enfermedad, la pruebas de funciónrespiratoria pueden normalizarse mientras que


140

el desarrollo de un patrón obstructivo tambiénes común e incluso en ausencia de signos derecaída clínica o radiológica, teniendo mayorriesgo de presentarla los pacientes con mayoreosinofilia en el LBA al inicio de la enferme-dad(29). Algunos autores concluyen que elpatrón obstructivo, en el momento del diag-nóstico y durante el curso de la enfermedad,presentes incluso en pacientes sin historia deasma previa, demuestra que la NEC no es unaenfermedad meramente alveolo-intersticialsino también de las vías aéreas, idea que con-cuerda con el hallazgo de infiltración eosino-fílica en la submucosa bronquial de pacientescon NEC(23).

La radiografía de tórax muestra en lamayoría de los casos(21,30) infiltrados pulmo-nares periféricos (Fig. 2) en los dos terciossuperiores de los campos pulmonares y amenudo son bilaterales(21,23), aunque puedenser unilaterales hasta en el 50%(22) de los casos.Los infiltrados densos, bilaterales, progresi-vos, no segmentarios, homogéneos y exten-sos, de predominio axilar (“bolsillos axilares”),más frecuentes en lóbulos superiores y quehan sido comparados con el negativo foto-gráfico del edema pulmonar, virtualmentediagnóstico en la NEC para algunos autores(31),sólo se observan en un 25% de los casos(21) y

no es patognomónico, pues ha sido descritotambién en la BONO(32), sarcoidosis(33) o reac-ción a fármacos(34). Los nódulos cavitados, ate-lectasias o derrame pleural son infrecuentes;en algún caso la radiografía de tórax puedeser normal. La tomografía axial computariza-da (TAC) es de gran utilidad en estos casos atí-picos, y casi siempre identifica el predominioperiférico de los infiltrados y muestra unpatrón en vidrio deslustrado sin clara conso-lidación, que puede pasar desapercibido enla radiografía de tórax(21). Puede haber ade-nopatías mediastínicas de forma variable enel 17 al 50% de los casos(22,35). Sheehan et al.publicaron un caso inusual cuya radiografíamostraba consolidaciones bilaterales y simé-tricas en los segmentos basales de los lóbulosinferiores con migración simétrica ascenden-te en el curso de la enfermedad, característi-ca observada en la BONO(36).

Tanto los estudios histológicos como los delLBA implican a los eosinófilos en la patogéne-sis de esta enfermedad. El análisis del LBA enlos segmentos afectos muestra un porcentajede eosinófilos elevados en la fase aguda supe-riores al 25%, que se normalizan tras el trata-miento con corticoesteroides(21,23). Los porcen-tajes de linfocitos y neutrófilos pueden sernormales o mínimamente elevados. Hallar un


141

FIGURA 2. Neumonía eosinófila crónica. Rx tórax muestra infiltrados bilaterales y periféricos. Una TACtóracica confirma la afectación periférica.

porcentaje de eosinófilos en el LBA puede serla primera pista para el diagnóstico de NEC enpacientes que se presentan como una enfer-medad intersticial difusa pulmonar. Asimismose han encontrado niveles elevados de mas-tocitos, interferón alfa, IgE o IgG, de IL-5, IL-6y IL-10, prostaglandina E2 y factor de necrosistumoral en el LBA de segmentos afectados(4,23).

El diagnóstico diferencial incluye los otrossíndromes IPE y la BONO, cuyo cuadro clínico-radiológico es muy similar al de la NEC y pue-de también tener eosinofilia en el LBA aunquelo característico es la linfocitosis con un por-centaje de eosinófilos siempre inferior al de lin-focitos(16). El hallazgo de un cuadro clínico-radio-lógico típico con eosinofilia en el LBA con o sineosinofilia periférica y una respuesta precoz alos corticoesteroides, excluyendo el resto de lasetiologías de EP, es suficiente para el diagnós-tico de NEC sin necesidad de confirmación his-topatológica, que se reservará en los casos atí-picos o dudosos donde la BP y, en ocasiones laBTB, mostrará un acúmulo alveolo-intersticialde eosinófilos y linfocitos, engrosamiento delas paredes alveolares y fibrosis intersticial; tam-bién puede encontrarse bronquiolitis oblite-rante en el 25% de los casos y, más raramen-te, abscesos eosinofílicos, granulomas nocaseificantes o vasculitis de bajo grado(4,10,21,23).

Su curso es benigno y requiere tratamien-to coticoesteroide ya que en menos del 10%de los casos se resuelve espontáneamen-te(4,21,23). El uso de prednisona a dosis de 40-60mg/día se caracteriza por una respuesta espec-tacular con resolución de los síntomas en 24-48 h y de la radiografía de tórax en unos 10días. La mayoría de los pacientes sufren reca-ídas al disminuir o suspender el tratamiento,sobre todo si la duración es inferior a los 6meses por lo que se recomienda mantener eltratamiento al menos durante este tiempo(21,23).Las recaídas suelen aparecer con los mismossíntomas e infiltrados en la misma o distintalocalización a la del cuadro inicial, y respon-den igual de bien a los corticoesteroides. Laresolución completa es lo más frecuente, y lamayoría de los pacientes pueden discontinuarlos esteroides sin más recaidas, después de unperiodo más o menos largo de tratamiento (1año o más), con dosis bajas de esteroides entre5-20 mg/día de prednisona vo(4,21,22) aunquealgunos pueden precisar tratamiento indefini-damente(22). Se ha sugerido que las recaídasdel la NEC pueden ser menos frecuentes enpacientes que reciben tratamiento con corti-coides inhalados después de suspender losesteroides sistémicos(23), aunque esto está encontroversia(37). Son raras las anomalías resi-duales como las descritas a nivel de la peque-ña vía aérea, con ligera fibrosis peribronquialy, de forma ocasional, fibrosis pulmonar o casosmortales con insuficiencia respiratoria(10,21,23).

Neumonía eosinófila agudaLa NEA fue originalmente descrita en

1989(38,39), y representa una entidad distintaclínicamente. Los criterios diagnósticos(4,40) semuestran en la tabla 3. La sensibilidad y laespecificidad de estos “criterios clásicos” soncuestionadas en el estudio de Philit et al.(41) porencontrar una mayor duración entre los sín-tomas y el diagnóstico (7 a 31 días) y resolu-ción espontánea sin corticoesteroides en variospacientes. Normalmente los afectados son jóve-nes sanos con un ligero predominio en varo-nes sin historia de asma ni atopia, aunque pue-


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TABLA 3. Criterios diagnósticos de laneumonía eosinófila aguda

• Enfermedad febril y aguda < 1 mes(especialmente duración < 5-7 días)

• Insuficiencia respiratoria hipoxémica

• Infiltrados difusos alveolares o mixtos

• Eosinofilia en el LBA* > 25%

• Exclusión de infecciones acompañantes(hongos, parásitos y otras)

• Respuesta rápida y completa a loscorticoesteroides

• Ausencia de recaídas al finalizar los cortico-esteroides.

*LBA: lavado broncoalveolar.

de darse a cualquier edad(39-41). Se presentacomo una enfermedad febril de instauraciónaguda (1-5 días) acompañada de mialgias, dolortorácico pleurítico e insuficiencia respiratoriahipoxémica que a menudo requiere ventila-ción mecánica(39-41). Clínicamente es indistin-guible de un proceso infeccioso agudo o delsíndrome de distrés respiratorio del adulto(SDRA). Es el LBA el que da la clave diagnós-tica. En la exploración física existen crepitan-tes difusos bilaterales, y son raras las sibilan-cias. En la mayoría no se objetiva eosinofiliasanguínea, y sólo en algunos casos es muy lige-ra(4,39,40) a diferencia de la del LBA, que es muymarcada, en ocasiones mayor del 40%. La IgEestá elevada sólo en algunos pacientes. Ini-cialmente, la radiografía de tórax muestra uninfiltrado intersticial fino acompañado a menu-do de líneas B de Kerley. En pocas horas o díasprogresa hacia la formación de infiltrados difu-sos bilaterales, alveolares, intersticiales o mix-tos, y que raramente son periféricos. El derra-me pleural de pequeño a moderado y bilaterales frecuente (Fig. 3) y en general con pH y eosi-nofilia elevada. La TAC confirma estos hallaz-gos, unos septos interlobulillares muy marca-dos y la ausencia de adenopatías(40). Laspruebas funcionales respiratorias reflejan unaalteración restrictiva y disminución de la difu-

sión que se normaliza con el tratamiento en lamayoría de los casos, con obstrucción en algúncaso en que era fumador importante(40).

El diagnóstico de la NEA es un diagnósti-co de exclusión habiendo descartado infec-ciones, parásitos y fármacos como posiblescausas. La gran eosinofilia en el LBA da la cla-ve, obviando en casi todos los casos la nece-sidad de una biopsia pulmonar que muestramayor infiltración alveolar y bronquial y menorafectación intersticial de eosinófilos y ausen-cia de vasculitis. Sólo en una minoría de casosla biopsia será necesaria y para algunos auto-res estaría indicada en pacientes inmunode-primidos o en inmunocompetentes si hay sos-pecha de aspergilosis invasiva ya que el LBApuede mostrar elevado porcentaje de eosinó-filos(4,40,41).

Aunque la resolución espontánea es posi-ble, el tratamiento de elección son los corti-coesteroides con una respuesta completa yrápida (24-48 h); se administran inicialmen-te dosis elevadas (60-125 mg de metilpredni-solona/6 h iv) hasta la resolución de la insufi-ciencia respiratoria, con posterior paso a vo ydisminución de forma progresiva en 2-4 sema-nas. La mayoría de los pacientes sobreviven yrecuperan una función pulmonar normal conausencia de recaídas tras la suspensión del tra-tamiento, aunque se ha publicado un caso sinrespuesta al tratamiento con fallecimiento alos 3 días(42).

La causa es desconocida aunque puede serdebida a una reacción de hipersensibilidad agu-da a antígenos inhalados no identificados enindividuos, por otra parte, sanos(38). Los pacien-tes con NEA que han sido publicados realiza-ban distintas actividades en los pocos días pre-vios al inicio de la enfermedad por lo que laNEA pudiera estar en relación con una granvariedad de agentes potencialmente causa-les(40,41,43). Por otra parte, los fumadores fueronmás frecuentes en pacientes con NEA(40,41) quecon NEC(23), habiéndose publicado casos quedesarrollaron NEA tras el inicio del hábito tabá-quico, postulándose una relación con el mis-mo(44,45). Se desconoce si la inhalación del


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FIGURA 3. TAC de tórax. Neumonía eosinófila agu-da con infiltrados bilaterales y derrame pleural bila-teral.

humo del tabaco o la exposición a otros agen-tes ambientales son la causa de la NEA (y esimprobable que fumar sea la única causa dadala elevada incidencia de fumadores en unaenfermedad tan rara como la NEA), pero fumary otros agentes podrían facilitar o contribuiral desarrollo de una NEA, debida a otra cau-sa no identificada, o en pacientes con una pre-disposición inexplicada(41).

AsmaEl eosinófilo es la célula inflamatoria más

característica del asma y es frecuente su eleva-ción en la sangre, esputo e incluso en el LBA obiopsias, observando una correlación con el gra-do de obstrucción. La radiografía no suele obje-tivar infiltrados pulmonares, aunque algunospacientes pueden presentar atelectasias e infil-trados segmentarios o lobares en relacion a tapo-nes mucosos bronquiales o impactación mucoi-de(4). La discusión del asma sobrepasa el objetivode este capítulo pero es imprescindible consi-derarla en el diagnóstico diferencial de la EP.

Aspergilosis broncopulmonar alérgicaLa aspergilosis broncopulmonar alérgica

(ABPA) es una reacción compleja inmunoalér-

gica en el bronquio y en el parénquima pul-monar adyacente, causada por hipersensibi-liad a los los antígenos del hongo Aspergillus,especialmente el A. fumigatus, que coloniza lasvías aéreas de los pacientes asmáticos. Estarespuesta de hipersensibilidad que combinael tipo I y el tipo III (mediada por inmunoglo-buinas E y G, respectivamente) produce undaño en el tejido bronquial y pulmonar. Pue-de ser producida por otros hongos además deAspergillus, como Candida albicans, Pseuda-llescheria boydii y Cladiosporium herbarium(46).Fue descrita por primera vez por Hinson en1952(47). Ocurre principalmente en adultos conasma, a menudo mal controlada y que requie-ren frecuentemente corticoesteroides orales ycon eosinofilia periférica, en el 1-8%, y has-ta el 7,8% de los pacientes con fibrosis quís-tica(48). Los síntomas incluyen tos, normalmenteproductiva, con tapones mucosos marronáce-os, fiebre, disnea, sibilancias y malestar gene-ral aunque, sin embargo, los pacientes fre-cuentemente están asintomáticos. Los criteriosdiagnósticos se reflejan en la tabla 4(49). Lostapones mucosos que contienen Aspergillusobstruyen las vías aéreas, produciéndose ate-lectasias, daño en la pared bronquial y bron-quiectasias proximales. Las radiografías detórax y la TAC muestran infiltrados transitorioso fijos, típicamente en campos pulmonaressuperiores y medios; las bronquiectasias, pre-sentes en el 85% de los casos(4,50), son cen-trales y se localizan también en los dos terciossuperiores de los campos pulmonares(50). Sereconoce que hay un grupo de pacientes enun estadio temprano de la enfermedad o conuna enfermedad leve, que no tienen bron-quiectasias centrales aunque satisfacen losotros criterios diagnósticos de ABPA denomi-nados ABPA-S o seropositivos, mientras quese denominan ABPA-CB cuando presentanbronquiectasisas centrales(51).

En asmáticos se recomienda realizar comoscreening inicial para ABPA un prick a Asper-gillus ya que quedará excluida si es negativo;sin embargo, un resultado positivo no es espe-cífico, dado que alrededor del 25%(52) de los


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TABLA 4. Criterios diagnósticos deaspergilosis broncopulmonar alérgica

Criterios mayores• Asma

• Eosinofilia sanguínea

• Reactividad cutánea inmediata a Aspergillus

• Precipitinas frente a Aspergillus

• IgE total elevada (>1.000 mg/ml)

• IgE e IgG específicas para Aspergillus

• Infiltrados pulmonares transitorios

• Bronquiectasias centrales

Criterios menores• Aspergillus en esputo

• Expectoración de moldes o tapones mucosos

• Reactividad cutánea retardada a Aspergillus

asmáticos y el 29% con fibrosis quística estánsensibilizados a A. fumigatus lo que no signi-fica necesariamente, que desarrollarán ABPA.Por tanto, un test cutáneo positivo inmediatodebe ser seguido de otras pruebas serológicasy radiológicas para determinar si se cumplenun mínimo de criterios diagnósticos.

El tratamiento de las exacerbaciones siguesiendo con corticoesteroides(53). En el estadioI o agudo, los pacientes cumplen los criteriosde ABPA y, generalmente, responden al trata-miento con corticoesteroides orales presen-tando resolución de los síntomas, y de las alte-raciones radiológicas, normalización odisminución con estabilización de los nivelesde IgE y, en la mayoría de los casos, el acla-ramiento del esputo; si los niveles de IgE nodisminuyen más del 35% en los dos mesessiguientes, se debe considerar la no cumpli-mentación del tratamiento u otro diagnósti-co alternativo(54). Si esta resolución persistedurante al menos 6 meses, se considera quelos pacientes están en el estadio II o de remi-sión. El estadio II puede persistir indefinida-mente o la enfermedad puede recurrir, connuevos infiltrados radiológicos, elevación delos niveles de IgE, o recurrencia de cualquiercriterio diagnóstico, incluso en pacientes asin-tomáticos, o pueden desarrollar fiebre, mial-gias, aumento de producción de esputo o rea-gudización del asma, lo que constituye laprogresión al estadio III o de exacerbación orecaída. El nivel de IgE total, por tanto, sirvepara la monitorización de la evolución y paradetectar exacerbaciones recomendando reali-zar una radiografía de tórax, cuando los nive-les se doblan, incluso en pacientes asintomá-ticos. Este estadio también se trata concorticoesteroides. El estadio IV o de asma cor-ticodependiente ocurre cuando los corticoes-teroides orales no pueden ser retirados sinempeoramiento del asma y los niveles de IgEse mantiene elevados. El estadio V o fibróti-co es el más severo con bronquiectasias difu-sas llegando a desarrollarse fibrosis y cavita-ción pulmonar, y alteración obstructivairreversible o restricción, requiriendo cortico-

esteroides de forma crónica diaria. Normal-mente estos pacientes, aunque no todos, tie-nen una historia de tratamiento recurrente concorticoesteroides orales sin reconocer ABPA.El aspergiloma puede desarrollarse(2,4) aunquela coexistencia de ABPA y aspergiloma es bas-tante raro. El papel exacto de los agentes anti-fúngicos aún no está bien determinado,habiendo además mayor riesgo de supresiónsuprarrenal cuando se dan con los corticoes-teroides, por lo que sólo deberían utilizarse enpacientes donde los corticoesteroides esténabsolutamente contraindicados. El tratamien-to con itraconazol permite una reducción dela dosis de corticoesteroides orales, mejorala clínica y reduce la tasa de exacerbacionescomparado con placebo, pero sus efectos a lar-go plazo en la función pulmonar se descono-ce(55,56).

Granulomatosis broncocéntricaFue descrita por primera vez por Liebow

en 1973(57). Esta entidad no es un síndromeclínico definido claramente sino que dependede criterios morfológicos y es un diagnósticode exclusión que requiere biopsia, caracteri-zada por granulomas necrotizantes en las pare-des bronquiales(2,4). El diagnóstico diferencialincluirá la granulomatosis de Wegener, tuber-culosis, infecciones por hongos y enfermedadpulmonar reumatoide que, a diferencia deéstos, no presenta granulomas extrabron-quiales.

Alrededor del 50% de los pacientes tienenasma, normalmente de evolución rápida, tos,fiebre, eosinofilia periférica y cultivo de espu-to positivo para Aspergillus; la mayoría de estospacientes cumplen los criterios de ABPA y res-ponden bien al tratamiento con corticoeste-roides, a pesar de frecuentes recurrencias, porlo que algunos autores identifican esta entidadcomo un ABPA evolucionada. Existe una pobrecorrelación entre el patrón clínico y el radio-lógico(58). La radiografía de tórax muestra lesio-nes nodulares o masas (60%), o infiltrados pul-monares tipo alveolares o consolidaciones(20%), únicos (47%), predominantemente uni-


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laterales y en los lóbulos superiores(58,59). El tra-tamiento de elección son los corticoesteroi-des(4).

Síndrome de Churg-StraussEste síndrome, descrito en 1951 por Churg

y Strauss en autopsias(60) y llamado también“angeítis granulomatosa alérgica”, ha sidoincluido en el grupo de vasculitis de pequeñovaso en la conferencia de consenso de ChapelHill en 1994 y se definió como “inflamacióngranulomatosa y rica en eosinófilos que com-promete el tracto respiratorio y vasculitis necro-tizante que afecta a vasos de pequeño y media-no calibre en asociación con asma yeosinofilia”(61). En 1984, Lanham et al.(62) pro-pusieron unos criterios diagnósticos que fueronmodificados y ampliados en 1990 por la Ame-rican College of Rheumatology(63) que son: 1)asma; 2) eosinofilia mayor del 10% en sangreperiférica; 3) mononeuropatía o polineuropatía(atribuible a vasculitis sistémica); 4) infiltradospulmonares no fijos, migratorios o transitorios(atribuibles a vasculitis sistémica); 5) anomalí-as de senos paranasales; y 6) biopsia con pre-sencia de eosinófilos extravasculares. La pre-sencia de 4 o más de estos 6 criteriosdiagnostica este síndrome con una sensibilidaddel 85% y una especificidad del 99,7%.

El síndrome de Churg-Strauss (SCS) es unaenfermedad rara(62,64-66) que afecta a ambossexos por igual y a individuos especialmenteen la 4ª-5ª décadas de la vida(62,67). La evolu-ción típica sigue tres etapas(44): 1) rinitis alér-gica de unos 8-10 años de evolución, sinusitiso poliposis nasal y asma normalmente severay corticodependiente; 2) infiltración eosinofí-lica (especialmente en pulmón, miocardio ytracto gastrointestinal); y 3) manifestacionesextrapulmonares con vasculitis, varios añosdespués del inicio del asma con atenuación desu severidad en esta última fase(67,68). Esto haceque en las primeras fases pueda ser difícil dis-tinguir el SCS de otras eosinofilias pulmona-res como la ABPA o la NEC, siendo la eviden-cia de vasculitis extrapulmonar la que lasdiferencia. Dado que los pacientes con asma

reciben corticoesteroides en la primera fase,el diagnóstico de SCS puede retrasarse enpacientes con una presentación moderada dela enfermedad poco florida, dando lugar a lasllamadas ”formas frustradas de SCS” y des-arrollar la enfermedad posteriormente, cuan-do los corticoesteroides se disminuyen(69). Lasmanifestaciones extrapulmonares incluyenastenia, pérdida de peso, fiebre, artralgias omialgias. La afectación neurológica principal-mente consiste en mononeuritis múltiple enun 77% de los casos(68) o polineuropatía asi-métrica, mientras que la afectación del siste-ma nervioso central (SNC) es menos común.La afectación cardiaca es frecuente (60%) y lacausa principal de muerte hasta en el 50% delos casos(62) por miocarditis eosinofílica y/oarteritis coronaria(62,66,68,70); también es fre-cuente el derrame pericárdico. La afectacióndigestiva ocurre en el 31% de los casos(68), yla cutánea está presente en cerca del 50% delos pacientes(68), principalmente en forma depúrpura palpable en miembros inferiores,nódulos subcutáneos, erupción eritematosa yurticaria. La afectación renal es menos común(25% de los casos), siendo la típica lesión renalla glomerulonefritis necrotizante focal y la seg-mentaria(62,68).

La radiografía de tórax puede permanecernormal en el curso de la enfermedad; los infil-trados pulmonares, presentes en el 37-72%de los casos(62,68) son bien definidos, a menu-do migratorios y transitorios de densidad varia-ble. Puede observarse derrame pleural mode-rado. Al contrario que en la granulomatosisde Wegener, los nódulos cavitados son excep-cionales. La TAC de alta resolución muestraáreas de vidrio deslustrado o consolidacionesalveolares de predominio periférico y menoscomún nódulos centrilobulares, engrosamientode paredes bronquiales, adenopatías hiliareso mediastínicas y derrame pleural o pericár-dico.

Los anticuerpos citoplasmáticos antineu-trófilo (ANCAS) son frecuentes entre el 48 y el73%, contribuyen al diagnóstico y son princi-palmente perinucleares (p-ANCA) con especi-


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ficidad anti-mieloperoxidasa (MPO)(68,51). Dosestudios recientes han publicado que lospacientes con SCS con ANCA positivos (38%de los casos en ambos, la mayoría con anti-MPO) difieren clínicamente de los que sonANCA negativos(71,72). Los pacientes con ANCApositivos en ambos estudios(71,72) tenían unamayor frecuencia de afectación renal (espe-cialmente glomérolunefritis necrotizante), sín-drome constitucional, púrpura, hemorragiaalveolar y/o mononeuritis múltiple, mientrasque los que eran ANCA negativos tenían másfrecuentemente cardiomiopatía e infiltradospulmonares; la vasculitis fue documentadamenos frecuentemente en las muestras histo-lógicas de los pacientes con ANCA negativospero con igual(72) o mayor(71) infiltración his-tológica por eosinófilos. La IgE en el SCS estámarcadamente elevada. Asimismo están ele-vados en sangre IL-10, IL-4, IL-5, IL-13.

Histológicamente se caracteriza por vas-culitis necrotizante de vasos pulmonares y sis-témicos de pequeño y mediano tamaño, gra-nulomas vasculares y extravasculares, yeosinofilia sanguínea con infiltración eosino-fílica tisular. Sin embargo, todas estas carac-terísticas raramente coexisten en el tiempo,encontrándose en una biopsia única, sola-mente en una minoría de pacientes. El diag-nóstico histológico puede obtenerse de biop-sias de nervio, músculo o lesiones cutáneassiendo esta última el procedimiento más sim-ple y común para obtener la evidencia pato-lógica de vasculitis.

Los corticoesteroides son el principal tra-tamiento de SCS(62,73) con bolos de metilpred-nisolona inicialmente en los casos más seve-ros, pasando después a tratamiento oral a dosisde 1 mg/kg/día de prednisona durante variosmeses, con posterior reducción. Cerca del 50%de los pacientes sin factores de mal pronósti-co presentan remisión completa sólo con cor-ticoesteroides sin recidivas(74), aunque las rea-caídas de vasculitis son comunes. Losinmunosupresores (azatioprina y pulsos deciclofosfamida) se reservan a los pacientes congran morbilidad o afectación que pueda resul-

tar mortal, y con factores de mal pronóstico alinicio de la enfermedad (proteinuria 1 g/día,insuficiencia renal con creatinina sérica > 140µmol/L o 1,58 mg/dl, afectación del tracto gas-trointestinal, cardiomiopatía y afectación delSNC) y aquellos con recaídas moderadas-seve-ras(73); el tratamiento con ellos no previeneneficientemente las recaídas. El pronóstico haido mejorando con los años, con una supervi-vencia del 79% a los 5 años(70).

El SCS está considerado un proceso autoin-mune donde están involucradas las células T,las células endoteliales y los eosinófilos. Se hasospechado un posible papel de la alergia,especialmente en casos con rinitis alérgica ehistoria familiar de atopia, así como otrosmuchos factores(75). La posible causa del recep-tor de los antagonistas de los leucotrienos enel desarrollo del SCS está aún en debate, aun-que se deberían evitar en pacientes con asma,eosinofilia periférica y manifestaciones com-patibles con SCS(69).

Síndrome hipereosinofílicoEl síndrome hipereosinofílico (HES) es una

rara enfermedad de causa desconocida carac-terizada por: 1) persistente eosinofilia 1.500u/L durante más de 6 meses; 2) exclusión deotras causas de eosinofilia como parasitosis oalergia; y 3) signos y síntomas de múltiplesórganos afectados tras su infiltración por eosi-nófilos maduros(76). La causa del HES es des-conocida pero parece que representa en rea-lidad un grupo heterogéneo de enfermedadesque resultan especialmente de la proliferaciónclonal anormal de linfocitos o eosinófilos(75).Afecta normalmente a varones (9:1) de entre20 y 50 años(4,76), con un inicio insidioso dedebilidad, fatiga, sudoración, tos que frecuen-temente empeora por la noche y disnea(76). Laafectación pulmonar se presenta en el 40% delos casos(76) en forma de derrame pleural e infil-trados pulmonares focales o difusos. Puedeevolucionar a fibrosis pulmonar(76). Existe eosi-nofilia elevada en el LBA(77). La mayor causade morbimortalidad es la afectación cardiaca(58%)(76) en forma de fibrosis endomiocárdi-


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ca, miocardiopatía restrictiva, formación detrombos murales y lesiones valvulares. Otrasmanifestaciones extrapulmonares principalesson las de la piel con pápulas o placas urtica-riales, y las del sistema nervioso (central y peri-férico), siendo junto con la cardíaca la afecta-ción clínico-patológica más severa; laneuropatía periférica normalmente apareceen casos avanzados(76). También se afectan elhígado y el tracto gastrointestinal, los riñonesy las articulaciones(4,76).

Los pacientes son tratados con corticoes-teroides pero sólo en el 50% presentan unabuena respuesta clínica(4). Otros tratamientosincluyen agentes quimioterápicos (hidroxiu-rea, vincristina, etopóxido), ciclosporina e inter-ferón alfa, particularmente en la variante mio-loproliferativa(75). Recientemente se hanpublicado varios casos con buena respuestacon imatinib, un inhibidor de la tirosina-kina-

sa que hace también sugerir un posible meca-nismo patogénico(78). El pronóstico del SHE hamejorado de forma marcada con una super-vivencia cerca del 70% a los 10 años en lasseries recientes(76).

Eosinofilias por drogas y radioterapiaLa reacción a fármacos es una de las cau-

sas más frecuentes de EP. Debe realizarse unahistoria clínica cuidadosa y exhaustiva, e inves-tigarse todos los fármacos que se hayan toma-do en las semanas o meses previos a un sín-drome clínico de EP. Aunque han sidopublicadas más de 80 drogas o fármacos aso-ciadas a EP, muchos como casos aislados úni-cos, no ha sido establecida la causalidad paramuchas de ellas. La única prueba absoluta deque una droga es responsable de EP es su rein-troducción con recaída de la neumonía, peroesta práctica supone un peligro. La regresiónde la EP tras el cese del fármaco es una bue-na pista de su causa yatrógena, pero como amenudo los coticoesteroides son administra-dos de forma concomitante con la retirada dela droga para acelerar la mejoría clínica, la res-ponsabilidad del fármaco no puede ser esta-blecida de forma definitiva. Gran parte sonantiinflamatorios no esteroideos o antibióti-cos; en la tabla 5 se han listado las más fre-cuentes y documentadas(4). La presencia derash cutáneo o derrame pleural incrementa laprobabilidad diagnóstica. La presentación clí-nica es variada desde cuadros a menudo levesen forma de eosinofilia pulmonar simple has-ta cuadros severos de neumonía eosinófila agu-da(4). La mayoría de los casos con EP induci-das por drogas mejoran clínicamente con lasimple suspensión de la medicación, utilizan-do con éxito en casos severos o persistenteslos corticoesteroides.

Existen dos síndromes de interés: 1) el sín-drome de mialgias con esosinofilia es secun-dario al consumo de productos manufactura-dos que contenían L-triptófano(79). Tiene uninicio relativamente agudo (semanas) conmialgias severas generalizadas, fatiga y eosi-nofilia periférica con IgE normal; en el 50%


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TABLA 5. Principales parásitos causantesde EP

• Ancylostoma sp

• Ascaris sp

• Brugia malayi

• Clonorchis sinesis

• Distomum hepaticum

• Dirolilaria immitis

• Echinococus sp

• Entamoeba histolytica

• Fasciola hepática

• Necator americans

• Opisthorchiasis sp

• Paragonimus westermani

• Schistosoma sp

• Strongyloides stercolaris

• Taenia saginata

• Toxocara sp

• Trichinella spirallis

• Trichuris trichiura

• Wurchereria bancrofti

de los casos hay síntomas respiratorios(4) detos y disnea, y debilidad muscular respirato-ria, pudiéndose observar infiltrados pulmo-nares, derrame pleural y signos de hiperten-sión pulmonar en la radiografía de tórax. Laspruebas respiratorias revelan una alteraciónrestrictiva con disminución de la difusión. 2)El síndrome del aceite tóxico(80) es una enfer-medad multisistémica epidémica que apare-ció en España en 1981 secundario a un acei-te de colza adulterado que afectó a unas20.000 personas con algo más de 450 muer-tes. Los pacientes presentan fiebre, náuseas,cefalea y, principalmente, síntomas respira-torios con tos y disnea, pudiendo desarrollarfracaso y distrés respiratorio, neumonitis, fibro-sis e hipertensión pulmonar. Existe eosinofi-lia en sangre periférica con elevación o no dela IgE en fases iniciales. En la exploración físi-ca se encuentran crepitantes, rash, hepatoes-plenomegalia y linfoadenopatía generalizada.Los corticoesteroides son efectivos en la faseaguda pero no en las tardías.

Aunque la BONO tras radioterapia enpacientes con carcinoma de mama es bienconocida, se ha publicado recientemente uncuadro de EP similar a una NEC en varias muje-res tras tratamiento con radioterapia para elcáncer de mama, todas con historia de asmay/o alergia(81).

Infecciones por parásitosRepresenta la causa principal de EP en el

mundo. La mayoría son nematodos; los másfrecuentes se encuentran en la tabla 6. Aun-que prevalentes en regiones tropicales y sub-tropicales, se han publicado casos en otras par-tes del mundo debido a la globalización y alturismo transcontinental cada vez más fre-cuente. La afectación pulmonar se observa nor-malmente en la fase de larva en su migracióny paso por el pulmón. La familiaridad y el gra-do de sospecha de estas enfermedades, debi-do a la diferente prevalencia según las áreasgeográficas, es crítica para el diagnóstico, quepuede pasar desapercibido, dada la rareza enalgunas zonas y la similitud de las mismas con

otras enfermedades(4). Las manifestaciones clí-nicas son inespecíficas y si se sospecha debenrealizarse las pruebas adecuadas para su diag-nóstico. En Estados Unidos las infecciones máscomunes son las causadas por especies deStrongyloides, Ascaris, Toxocara y Ancylosto-ma(4). En general los síntomas digestivos nor-malmente dominan el cuadro y los síntomasrespiratorios de tos y sibilancias normalmen-te son leves. El tratamiento es el específicopara cada parásito y los corticoides no se nece-sitan generalmente.

La infección por Ascaris lumbricoides es lamás frecuente en humanos, especialmente enniños en aréas tropicales y subtropicales y queafecta hasta al 25% de la población(4). Es elparásito que con más frecuencia causa EP y laetiología de la mayoría de los pacientes consíndrome de Löffler(4). Los síntomas se limitannormalmente a tos, sibilancias, fiebre transi-toria y a veces erupción pruriginosa que seresuelve en pocos días, mientras que la eosi-nofilia periférica permanece durante variassemanas. Los síntomas respiratorios se resuel-ven espontáneamente y no requieren trata-miento, aunque la infección intestinal requie-re terapia con mebendazol(4).

La EP por parásitos más grave y mejorcaracterizada es la EP tropical(82). Es el resul-tado de una reacción de hipersensibilidad alos componentes antigénicos de las microfila-rias Wuchereria bancrofti y Brugia malayi, queson comunes en el sudeste de Asia, India, Sud-américa y ciertas partes de África y China. Losseres humanos son infectados por larvas depo-sitadas en la piel por la picadura de un mos-quito. Hay evidencia de que los individuos noinmunizados, como los turistas que viajan alas zonas endémicas, tienen más posibilidadde desarrollar la enfermedad que los de lapoblación endémica por haber desarrolladoéstos inmunización a la infección(82). Las carac-terísticas clínicas incluyen tos, sibilancias y dis-nea así como manifestaciones sistémicas comofiebre, anorexia y pérdida de peso, eosinofiliamarcada en sangre periférica (> 3.000/cc) yen LBA, títulos elevados de anticuerpos anti-


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filarias e IgE total y ausencia de microfilariasen sangre. Ha habido varios casos de EP tro-pical que se presentan como asma aguda orefractaria. A menos que haya un alto gradode sospecha y una historia de exposición enáreas endémicas el diagnóstico puede fácil-mente pasar desapercibido dada su rareza yla no especificidad de sus síntomas. El trata-miento es con dietilcarbamacina, con una res-puesta favorable(4,82) y debe instaurarse lo antesposible para prevenir las complicaciones a lar-go plazo como la fibrosis pulmonar y el fra-caso respiratorio. También los esteroides aso-ciados pueden ser beneficiosos.

OTRAS ENFERMEDADES ASOCIADAS CONEOSINOFILIA

Enfermedades pulmonares intersticialesLas enfermedades pulmonares intersti-

ciales pueden presentar un aumento de loseosinófilos en el LBA en el 10-20% de loscasos(2,4,17) En la fibrosis pulmonar frecuente-mente se observa un aumento de los eosinó-filos en sangre periférica y en el LBA aunqueen éste es inferior al 20% en la mayoría de los

casos, y su presencia por encima del 5% seha asociado a un peor pronóstico, una afec-tación más grave y una respuesta pobre al tra-tamiento pareciendo que los eosinófilos con-tribuyen a la fibrosis(4,17). Otras enfermedadesque presentan niveles bajos de eosinófilos enel LBA son las fibrosis pulmonares asociadasa colagenosis, la neumonitis por hipersensi-bilidad, sarcoidosis, fibrosis postradiación osíndrome de Sjögren(4). En el granuloma eosi-nófilo, se encuentra eosinofilia en el 81% delas biopsias pulmonares, aunque en el LBAsólo en el 15% de los casos y la eosinofiliasanguínea es rara. Por otra parte en la BONOse ha observado una eosinofilia inferior al20%(4), dificultando en ocasiones el diagnós-tico diferencial con formas atípicas de la NEC,al poder hallarse una histología similar a estaúltima(2,4,23).

Enfermedades malignasLa eosinoflia en asociación a patología

tumoral no es rara y puede ser la responsablede hasta el 10% de las eosinofilias sanguíne-as, la mayor parte asociadas a tumores sólidoscomo carcinomas, sarcomas y algunas neo-


150

TABLA 6. Principales fármacos causantes de EP

Ac. acetilsalicilíco Clofibrato Imipramina Pirimetamina

Aceite de colza adulterado Clorpromazina Interleuquina 2 y 3 Procainamida

Clorpropamida I soniacida Quinidina

Amiodarona Coaína inhalada L-Triptófano Salazopirina

Ampicilina Contraste iodados Mefenesina Sales de oro

Anticonceptivos orales Cromoglicato o desipramina Metifenidato Sulfadimetoxina

Metotrexate Sulfadoxina

Antidepresivos tricíclicos Diclofenaco Minociclina Sulfasalazina

Estreptomicina Naproxeno Sulindac

Azatioprina Febarbamato Níquel Tamoxifeno

Beclometasona inhalada Fenbufeno Nitrofurantoína Tetraciclina

Feinotoína PAS Tiacidas

Bleomicina Glafenina Penicilina Tiopramina

Captopril Hidralazina Penicilamina Tolazamida

Carbamazepina Ibuprofeno Pentamidina Tolbutamida

plasias hematológicas(2,4,83). Ha sido atribuidaa una necrosis tumoral con hipersensibilidada los productos de degradación, diseminaciónmetastásica o como una reacción a una inva-sión medular, y siempre debe descartarse laposibilidad de que sea secundaria a un trata-miento quimioterápico(83). La eosinofilia pue-de aparecer antes de reconocer el tumor y esun signo de mal pronóstico, especialmente enlos tumores de origen pulmonar, ya que sueleindicar metástasis o gran masa tumoral. Sue-le descender si el tumor responde al trata-miento y reaparece en las recaídas. Hasta el50% de las piezas quirúrgicas de los carcino-mas broncogénicos muestran una eosinofiliadel tumor y/o parénquima, que también hasido observada en el 20% de casos con enfer-medad de Hodking(4,9). El linfoma no Hodkingy la leucemia linfocítica pueden asociarse ainfiltrados pulmonares y eosinofilia, simulan-do una NEC.

InfeccionesVarias infecciones producidas por hongos

y protozoos, como la infección por Pneu-mocystis carinii en pacientes con VIH, puedenasociarse a eosinofilia en el LBA. La coccidioi-domicosis primaria presenta eosinofilia san-guínea, en el LBA y en las biopsias realizadasen la mayoría de los casos(4). También ha sidodescrita en la tuberculosis hasta en el 10% delos casos, aunque es rara o atípica, en otrasmicobacteriosis, en infecciones bacterianas ovíricas, como en el virus sincitial respirato-rio, Corynebacterium y tosferina infantil(2,4).

MisceláneaLa eosinofilia pulmonar puede aparecer

tanto en la colitis ulcerosa, como en la gas-troenteritis eosinofílica, debiendo descartar enestos casos la EP inducida por sufasalazina ylos parásitos intestinales(4). Otras entidades noinfecciosas con eosinofilia en el LBA son el sín-drome de ataxia-telangiectasia hereditaria y eltransplante de médula ósea(2,4), y algunas vas-culitis como la enfermedad de Wegener(28,6%) y en la panarteritis nudosa (12%).

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155

RESUMENEntre las enfermedades intersticiales pul-

monares poco frecuentes, se incluyen la pro-teinosis alveolar, la histiocitosis de células deLangerhans pulmonar, la linfangioleiomioma-tosis, y otras enfermedades menos frecuentes,como la amiloidosis, la neurofibromatosis, laenfermedad de Gaucher y la enfermedad deNiemann-Pick.

La proteinosis alveolar se produce comoconsecuencia de la ocupación de los espaciosalveolares por un exudado lipoproteináceo. Eldiagnóstico se sospecha por las manifestacio-nes clínico-radiológicas, y se puede confirmarpor el lavado broncoalveolar, la biopsia trans-bronquial o la biopsia pulmonar quirúrgica. Elprincipal tratamiento es el lavado broncoalve-olar terapéutico, si bien existen otros trata-mientos en experimentación.

La histiocitosis de células de Langerhanspulmonar es la consecuencia de la infiltra-ción pulmonar por células de Langerhans yotras células inflamatorias. Con la sospechaclínica, y un patrón sugerente en la tomo-grafía axial computarizada –nódulos depequeño tamaño y quistes de paredes finasde distribución principalmente en lóbulossuperiores– se puede establecer el diagnós-tico, apoyados en los hallazgos del lavadobroncoalveolar o la biopsia pulmonar. El prin-cipal tratamiento es el abandono del hábitotabáquico.

La linfangioleiomimotasosis se caracterizapor una proliferación de músculo liso, que pue-de obstruir las vías aéreas, los linfáticos y losvasos sanguíneos. Con unas manifestacionesradiológicas que demuestran la existencia dequistes de paredes finas en el parénquima pul-monar, el diagnóstico se establece con lademostración histológica de células que reac-cionan con el anticuerpo HMB45. Teniendo encuenta la relación de la enfermedad con losestrógenos, los tratamientos se han dirigido aantagonizar la acción de esta hormona.

En este capítulo se exponen algunas enfer-medades pulmonares intersticiales de etiolo-gía desconocida y de baja prevalencia, comola proteinosis pulmonar, la histiocitosis de célu-las de Langerhans, la linfangioleiomatosis, laamiloidosis o la neurofibromatosis.

PROTEINOSIS ALVEOLARLa proteinosis alveolar representa un gru-

po heterogéneo de enfermedades que com-parten la ocupación de los espacios alveolarespor un exudado lipoproteináceo. Se han des-crito tres entidades que se producen por estemecanismo(1), y que se describen a continua-ción. La primera de ellas es una enfermedadcongénita, que incluye el 2% de los casos, yque se manifiesta en el período neonatal porhipoxemia, y es el resultado de defectos gené-ticos en el gen de la proteína del surfactante-B, o en la molécula del factor estimulante de

PROTEINOSIS ALVEOLAR. HISTIOCITOSISDE CÉLULAS DE LANGERHANSPULMONAR. LINFANGIOLEIOMIOMATOSIS.OTRAS ENFERMEDADES PULMONARESINTERSTICIALES

Victoria Villena Garrido

colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF). La segunda incluye el 5-10% de los casosy es secundaria a otras enfermedades, que semuestran en la tabla 1. Sus manifestacionesclínicas, radiológicas y patológicas son muysimilares a las de la forma idiopática. Por últi-mo, en el 90% de las ocasiones, la enferme-dad se produce en un sujeto previamente sano.

EpidemiologíaEs una entidad distribuida universalmen-

te, pero afecta con mayor frecuencia a cau-casianos y orientales. Es más frecuente en varo-nes (2,4:1), y en adultos jóvenes.

EtiopatogeniaAunque se ha descrito la enfermedad aso-

ciada a múltiples agentes (Tabla 1), la mayo-ría de las veces se trata de una enfermedad de

etiología desconocida. La acumulación delmaterial lipoproteináceo podría ser la conse-cuencia de una mayor producción de surfac-tante por los neumocitos tipo II, o del menoraclaramiento del mismo por los macrófagosalveolares(2,3). La patogenia no está aclarada,pero en ella se han implicado alteraciones deGM-CSF, y una disfunción de los macrófagosalveolares, que facilitaría una susceptibilidadpara infecciones con determinados gérmenesoportunistas.

Anatomía patológicaLa proteinosis alveolar se caracteriza por

la existencia de un material lipoproteináceoeosinofílico PAS positivo y diastasa resistenteque ocupa los alveolos y bronquiolos termi-nales de forma difusa, mientras que la arqui-tectura pulmonar está preservada(4). Son fre-

V. VILLENA GARRIDO

156

TABLA 1. Condiciones asociadas a proteinosis alveolar

1. Exposiciones ambientales: aluminio, cemento, sílice, titanio

2. Enfermedades y neoplasias hematológicas:

5. Anemia de Fanconi

6. Enfermedad de Hodgkin

7. Leucemia de células peludas

8. Leucemia linfoide aguda

9. Leucemia mieloide aguda

10. Leucemia mieloide crónica

11. Linfoma no Hodgkin

12. Mieloma múltiple

13. Policitemia vera

14. Síndrome mielodisplásico

15. Trombocitosis esencial

3. Otras neoplasias

16. Melanoma

4. Enfermedades inmunológicas y miscelánea

17. Amiloidosis

18. Déficit de IgA

19. Dermatomiositis

20. Gammapatía monoclonal

21. Trasplante pulmonar

cuentes los macrófagos alveolares espumososy las células fantasmas (con membrana celu-lar todavía visible, pero en las que el núcleo seha disuelto). A microscopía electrónica seobservan cuerpos lamelares en los neumoci-tos tipo II.

Manifestaciones clínicasLos síntomas más frecuentes son la disnea

progresiva y la tos. En el 50% de los pacien-tes la enfermedad se hace patente a raíz de unepisodio de infección respiratoria. Menos fre-cuentemente puede haber expectoración puru-lenta, febrícula o molestias torácicas. La aus-cultación pulmonar puede ser normal opresentar crepitantes. El 25-30% de los pacien-tes tienen acropaquias. Los pacientes tienenuna mayor susceptibilidad para infeccionesproducidas por Nocardia asteroides, tubercu-losis, infecciones fúngicas o P. jiroveci.

Función pulmonarDesde el punto de vista funcional, se obser-

va un patrón restrictivo, con disminución delos volúmenes y la difusión. Además, la hipo-xemia es severa en los casos con afectaciónextensa, con aumento del gradiente alveolo-arterial de oxígeno.

Manifestaciones radiológicasEl patrón radiológico se corresponde con

consolidación de los espacios aéreos bilate-ral y parcheado, sin otros datos específicos. Enel 50% es perihiliar, siendo típico el aspectoen “alas de mariposa”, similar al edema agu-do pulmonar, pero también puede ser perifé-rica, y en el 20% de los pacientes es asimé-trica. En la figura 1 se puede observar laradiografía de tórax de una paciente con pro-teinosis alveolar.

En la tomografía axial computarizada(TACAR) se observa una consolidación alveo-lar parcheada, en ocasiones con distribuciónperihiliar. Las manifestaciones pueden incluirla consolidación de los espacios aéreos, opa-cidades en vidrio deslustrado, o un patrón reti-cular, con engrosamiento de los septos inter-

lolulares, lo que puede producir un típicopatrón en mosaico(4,5).

DiagnósticoCon la sospecha clínico-radiológica, el diag-

nóstico se puede confirmar con los resultadosde las pruebas de broncoscopia. En el lavadobroncoalveolar, con la tinción de PAS típica-mente se puede encontrar un exudado amor-fo, granular y lipoproteináceo. La sensibilidadde la biopsia transbronquial oscila entre el 37y el 83%(6,7), y en casos dudosos se puede rea-lizar biopsia quirúrgica.

Además, se ha descrito la existencia en sue-ro de un anticuerpo contra el factor estimu-lante de las colonias de granulocitos y macró-fagos (anti-GM-CSF), presente en todos lospacientes con proteinosis alveolar y en el 5%de los controles, por lo que si el cuadro clíni-co-radiológico es muy sugestivo, esta pruebapuede ser diagnóstica.

TratamientoDurante años, el principal tratamiento de

esta enfermedad ha sido el lavado broncoal-veolar terapéutico, que se realiza con varioslitros de suero salino(8,9). Otra opción terapéu-tica para aquellos pacientes con enfermedad

PROTEINOSIS ALVEOLAR. HISTIOCITOSIS DE CÉLULAS DE LANGERHANS PULMONAR. LINFANGIOLEIOMIOMATOSIS...

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FIGURA 1. Radiografía posteroanterior de tórax deuna paciente con proteinosis alveolar. Se puedeobservar un patrón intersticial de predominio reti-cular, con distribución hiliófuga y afectación pul-monar bilateral extensa.

crónica, todavía en experimentación, es la uti-lización de GM-CSF o de métodos para dis-minuir los anticuerpos contra el GM-CSF, comola plasmaféresis o la inmunosupresión(10). Aun-que con estos métodos se han encontrado res-puestas algo más del 50% de pacientes, senecesitarían estudios aleatorizados para excluirque en realidad la aparente respuesta no seala consecuencia de la evolución natural de laenfermedad.

PronósticoPreviamente a los tratamientos disponibles

en la actualidad, la proteinosis alveolar cursa-ba con una mortalidad del 30%. Sin embar-go, actualmente son muy pocos los pacientesque fallecen por esta enfermedad. En el 8%de los casos se produce la remisión espontá-nea y, además, lo habitual es que la necesidaddel tratamiento se distancie con el tiempo. Sinembargo, ocasionalmente es necesario reali-zar un trasplante pulmonar, habiéndose des-crito la recidiva de la enfermedad(11).

HISTIOCITOSIS DE CÉLULAS DELANGERHANS PULMONAR (HCLP)

El término histiocitosis hace referencia avarias enfermedades proliferativas de los his-tiocitos. Entre ellas se incluyen desde prolife-raciones malignas por un lado, a proliferacio-nes reactivas en los ganglios linfáticos. En esteespectro se incluyen las histiocitosis de célu-las de Langerhans, en la que se produce dis-función orgánica por infiltración de los histio-citos.

EpidemiologíaLa HCLP se presenta habitualmente en cau-

casianos entre 30 y 50 años y, aunque en lasprimeras series había un predominio de varo-nes, en los últimos años ha aumentado elnúmero de mujeres, en probable relación conlas modificaciones en los hábitos de taba-quismo. La HCLP se produce casi exclusiva-mente en sujetos fumadores y, si bien es másfrecuente en fumadores importantes, tambiénafecta a fumadores leves(12-14).

EtiopatogeniaEn su patogenia juegan un papel primor-

dial las células de Langerhans, que derivan delas células mononucleares CD34+, y son célu-las del sistema inmunitario que actúan pre-sentando el antígeno e induciendo la prolife-ración de los linfocitos. En el pulmón normallas células de Langerhans se encuentran casiexclusivamente en el epitelio traqueobronquialy actúan como defensa de primera línea con-tra los antígenos intraluminales. Se conoce queel humo del tabaco origina un aumento de célu-las de Langerhans pulmonares. Además, enestos pacientes se han encontrado aumenta-dos en el tejido pulmonar mediadores comoel factor de necrosis tumoral-alfa, el GM-CSF oel factor transformante-beta (TGF-beta)(15).

Anatomía patológicaEn los estadios más precoces hay nódulos

bronquiolocéntricos, de hasta 2 cm, que pue-den estar cavitados. Estos nódulos están for-mados por células de Langerhans, eosinófilos,linfocitos, fibroblastos y macrófagos alveola-res pigmentados. La identificación de las célu-las de Langerhans se puede realizar por elhallazgo de los gránulos de Birbeck (estructu-ras pentalaminares intracelulares), con micros-copía electrónica, o por la tinción del antíge-no CD1a en la superficie celular, o de laproteína S100 con inmunohistoquímica. Ade-más existen lesiones quísticas, por destruccióncelular y del tejido conectivo perivascular. Enel 70-80% de los casos hay engrosamiento dela media vascular o inflamación mural vascu-lar.

En estadios más avanzados existe hiperin-suflación, con un pulmón enfisematoso y fibró-tico, de predominio en los lóbulos superiores,y patrón en panal(16).

Manifestaciones clínicasEntre el 15 y el 30% de los pacientes están

asintomáticos, y la enfermedad se descubre alrealizar una radiografía de tórax por otros moti-vos. En dos tercios de los pacientes, la enfer-medad se descubre por la aparición de sínto-

V. VILLENA GARRIDO

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mas. Principalmente en estos pacientes pue-de haber disnea y tos no productiva. Menosfrecuentemente hay dolor torácico, síntomasconstitucionales o hemoptisis, que obliga adescartar la infección fúngica o la asociaciónde un carcinoma broncogénico(14). Cuando laenfermedad progresa, pueden aparecer acro-paquias o datos de cor pulmonale. La explo-ración física es habitualmente normal.

El neumotórax es la forma de presentaciónen el 10-15% de los pacientes, pero se pue-de producir hasta en el 25% durante la evo-lución, y puede ser bilateral o recurrente(12,17).

Función pulmonarLa repercusión funcional depende de la

extensión de la enfermedad. La función pul-monar puede ser normal hasta en el 10-15%de los pacientes, y no es infrecuente ademásque pacientes con afectación radiológica exten-sa presenten una alteración funcional leve omoderada(12). La capacidad de difusión del COes la alteración más frecuente, y se observa enel 70-90% de los pacientes. En la mayoría delos pacientes se produce un patrón obstructi-vo, con disminución de la capacidad vital, levedisminución de la capacidad pulmonar total,y aumento del volumen residual. Con la pro-

gresión de la enfermedad se suma al cuadrola existencia de insuficiencia respiratoria.

Manifestaciones radiológicasLa radiografía de tórax es patológica en

la mayoría de los casos. En los estadios ini-ciales se puede apreciar un patrón intersti-cial micronodular o reticulonodular, de pre-dominio en la los lóbulos superiores, y tambiénpuede haber quistes. La afectación pulmonarsuele respetar los senos costofrénicos, mien-tras que su afectación se asocia a un peor pro-nóstico. Cuando la enfermedad progresa, dis-minuyen los nódulos y predominan los quistes.Los volúmenes pulmonares son normales oestán aumentados.

En el TACAR se pueden observar nóduloscavitados que miden entre pocos milímetrosy 2 cm, junto con quistes de paredes finas yforma irregular, de predominio en los lóbulossuperiores (Fig. 2). Con la progresión aumen-ta el número de quistes y finalmente se obser-va un patrón en panal de abeja (Fig. 3).

DiagnósticoLa sospecha clínica se establece en base a

la sintomatología y las manifestaciones radio-


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FIGURA 2. Tomografía axial computarizada en ven-tana parénquima. Se observa un patrón microno-dular, con escasos quistes, correspondiente a unpaciente con histiocitosis de células de Langerhanspoco evolucionada.

FIGURA 3. Radiografía posteroanterior de tórax deun paciente con histiocitosis de células de Langer-hans pulmonar. Se observan quistes pulmonaresbilaterales. Los senos costofrénicos laterales estánrespetados.

lógicas, principalmente en el TACAR. La identi-ficación de células de Langerhans es necesariapara establecer el diagnóstico, pero su presen-cia no es suficiente, ya que también se encuen-tran en otras enfermedades. Esta identificaciónse puede realizar en la biopsia transbronquial,que presenta una sensibilidad entre el 10 y el40%, por la naturaleza parcheada de la enfer-medad, o en el lavado broncoalveolar. No estáclaro el porcentaje de estas células que se nece-sita para establecer el diagnóstico, y las reco-mendaciones oscilan entre más del 3 y del 5%;sin embargo, la sensibilidad con el valor supe-rior es baja. En los pacientes con sospecha clí-nica pero con resultados negativos en las mues-tras de broncoscopia se puede considerar larealización de una biopsia pulmonar abierta.

TratamientoDebido a la escasa incidencia de la enfer-

medad, no existen ensayos clínicos aleatori-zados sobre su tratamiento, y las recomenda-ciones se basan en opiniones de expertos. Laprimera medida a realizar es el abandono delhábito tabáquico. Algunos pacientes mejorantras este abandono, lo que no sería de extra-ñar, teniendo en cuenta la patogenia de laenfermedad. Además, esta medida tendríatambién importancia en la disminución de laincidencia de carcinoma broncogénico, queparece estar aumentada en estos pacientes.

En los pacientes que persistan con sínto-mas o en los que la enfermedad progrese apesar de abandonar el tabaquismo, se ha pro-puesto el tratamiento con corticoides, a dosisde 0,5 a 1 mg/kg/día, con dosis descendentesdurante 6 meses a 1 año. Se han descrito mejo-rías en algunos pacientes con este tratamien-to, pero no existe ningún estudio aleatorizado,por lo que no es posible asegurar que la mejo-ría sea la consecuencia del tratamiento. Enalgunos pacientes sin respuesta a dicho tra-tamiento, y principalmente en los que tienenafectación extrapulmonar, se ha propuesto lautilización de citostáticos.

En los pacientes con enfermedad grave yprogresiva, se debe valorar la posibilidad de

realizar trasplante pulmonar, para lo que esimprescindible la abstinencia tabáquica. Se hadescrito algún caso de recidiva de la enfer-medad a pesar de dicha abstinencia(18,19).

PronósticoPor la escasa prevalencia de la enferme-

dad, no existen estudios prospectivos que ana-licen la historia natural o los factores pronós-ticos. El escaso conocimiento de que sedispone sobre la evolución de la HCLP provienede la descripción de casos clínicos. La media-na de supervivencia es de unos 12 años enalgunas series(20). Con la suspensión del taba-quismo un número importante de pacientespresenta mejoría o estabilización de la enfer-medad. Sin embargo, en algunos continúa eldeterioro progresivo. Se ha asociado con unpeor pronóstico la existencia de edad avanza-da, afectación multiorgánica, afectación exten-sa de quistes o patrón en panal de abeja en elTACAR, afectación radiológica de los senos cos-tofrénicos, o mayor gravedad en la afectaciónfuncional. Hasta en un 5% se puede asociaren la evolución una neoplasia hematológica(20).

LINFANGIOLEIOMIOMATOSISLa linfangioleiomiomatosis (LAM) es una

enfermedad multisistémica, que se caracteri-za por la existencia de una proliferación delmúsculo liso, que puede obstruir las vías aére-as, los linfáticos y los vasos. La enfermedad sepuede asociar con angiomiolipomas renales ymasas linfáticas axiales denominadas linfan-gioleiomiomas.

EpidemiologíaLa enfermedad afecta principalmente a

mujeres, y clásicamente se describe más fre-cuentemente en edad fértil, y principalmenteen la tercera y cuarta décadas de la vida. Sinembargo, en los últimos años se han encon-trado con mayor frecuencia casos con un ran-go de edad más amplio (entre los 18 y los 76años), no siendo infrecuente el diagnóstico enpacientes con más de 40 años(21,22). Excepcio-nalmente se ha descrito en varones. Existe una

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forma esporádica, y otra asociada a la escle-rosis tuberosa, en la que más del 40% de lasmujeres con esta enfermedad también tienenLAM. Se ha descrito principalmente en Amé-rica del Norte, Europa y Japón, pero puede quesea una consecuencia de la frecuencia con laque se establece el diagnóstico por la mayordisponibilidad de medios en dichas zonas geo-gráficas, más que secundariamente a diferen-cias en la prevalencia de la enfermedad.

EtiopatogeniaEn los casos esporádicos se ha descrito la

mutación del gen del complejo de la esclero-sis tuberosa 2 (TSC2). Este gen codifica la tube-rina, cuyas mutaciones producen una pérdi-da de la actividad antiproliferativa de estaproteína, favoreciendo la proliferación del mús-culo liso. En los pacientes con esclerosis tube-rosa existe mutación de los genes TSC1 oTSC2. El TSC1 codifica la producción dehamartina. Parece que la TSC1 y TSC2 traba-jan conjuntamente, con una señal única, y nose han observado diferencias fenotípicas entreambas mutaciones(23).

Anatomía patológicaLa afectación del parénquima pulmonar

consiste en la aparición de múltiples quistesde paredes finas de 0,5 a 2 cm de diámetro,en cuyas paredes predominan los neumocitostipo II, lo que les diferencia del enfisema, enel que predominan los neumocitos tipo I. Ade-más, hay focos de células musculares lisasanormales. Estos focos, compuestos por célu-las musculares pequeñas en el centro, y gran-des células epitelioides de disposición perifé-rica, pueden afectar a la pleura adyacente, laspequeñas vías aéreas y los vasos(24). Los dostipos celulares referidos reaccionan con antí-genos musculares específicos, y las células epi-telioides reaccionan con el anticuerpo mono-clonal HMB45.

La afectación extrapulmonar puede con-sistir en:• Masas de músculo liso dependientes de las

estructuras linfáticas axiales. Las células mus-

culares invaden la cápsula de los ganglioslinfáticos y el tejido graso circundante, y sepuede producir obstrucción linfática.

• Angiomiolipomas renales o de otros órga-nos abdominales. Son tumores que con-tienen células musculares lisas, así comovasos escasamente formados.

Manifestaciones clínicasLas formas más frecuentes de presenta-

ción de la enfermedad son la disnea o el dolortorácico, consecuencia en el primer caso de ladestrucción parenquimatosa, y en el segundode un neumotórax. Con el desarrollo de mejo-res métodos de imagen ha aumentado el por-centaje de pacientes que se encuentran asin-tomáticas cuando se realiza el diagnóstico(22).

Durante la evolución, la principal mani-festación respiratoria es la disnea de esfuerzoprogresiva, consecuencia de la progresiva des-trucción pulmonar por los quistes, y de la obs-trucción al flujo aéreo. Dos tercios de lospacientes presentan neumotórax en algúnmomento de su evolución y, menos frecuen-temente, derrame pleural quiloso. En ocasio-nes puede haber hemoptisis o quiloptisis, porobstrucción de los capilares y linfáticos pul-monares. Los síntomas secundarios a la afec-


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FIGURA 4. Tomografía axial computarizada de unpaciente con histiocitosis de células de Langerhanspulmonar evolucionada. Se observan múltiplesquistes pulmonares bilaterales y escasos nódulos.

tación abdominal son menos frecuentes, aun-que a veces hay distensión abdominal por lasmasas, o por ascitis quilosa.

La exploración física suele ser normal, oen ocasiones puede haber escasos crepitantes.No suele haber acropaquias.

Función pulmonarLa función pulmonar es normal en etapas

tempranas, y posteriormente suele presentarun patrón obstructivo o mixto, con aumentode volúmenes pulmonares(21). Se observa dis-minución de la difusión de CO en casi todaslas pacientes, incluso de forma desproporcio-nada con la afectación de los flujos y volúme-nes pulmonares, lo que sugiere alteracionesde la ventilación/perfusión. La tolerancia al ejer-cicio está disminuida, y se observa desatura-ción con ejercicio incluso con FEV1 y DLco nor-males, lo que sugiere alteraciones en lavascularización pulmonar.

Manifestaciones radiológicasLa radiografía de tórax de estas pacientes

en los estadios precoces puede ser normal.

Con la evolución, presenta volúmenes pulmo-nares normales o aumentados, con quistes pul-monares (Fig. 5). En el TACAR se pueden obser-van quistes de paredes finas, de 2 mm a 4 cm(Fig. 6), que se diferencian del enfisema porla ausencia de paredes en este último(25). Algu-nos autores recomiendan realizar también unaresonancia magnética nuclear cerebral, ya queparece estar aumentada la incidencia de lesio-nes hamartomatosas y astrocitomas de bajogrado. La afectación pleural es frecuente. Pue-de haber neumotórax o derrame pleural, uni-lateral o bilateral, además de las secuelas dela realización de drenajes torácicos o de pleu-rodesis(26).

Otras manifestaciones radiológicas de estaenfermedad son la dilatación del conducto torá-cico, linfoadenopatías y linfangioleiomiomas,ascitis quilosa y angiomiolipomas renales.

DiagnósticoEl diagnóstico se realiza mediante el aná-

lisis histológico, con reactividad de las célulascon el anticuerpo HMB45. Aunque se ha des-crito que la citología del líquido pleural o de laascitis puede sugerir el diagnóstico, con elhallazgo de células musculares lisas anorma-

V. VILLENA GARRIDO

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FIGURA 6. Tomografía axial computarizada de tóraxen ventana de parénquima pulmonar, de una pacien-te con linfangioleiomiomatosis. Se observan múlti-ples quistes de paredes finas que ocupan la prácti-ca totalidad del parénquima de forma bilateral. Enla base izquierda se observa un aumento de densi-dad, correspondiente a una proliferación linfáticalocal.

FIGURA 5. Radiografía posteroanterior de tórax deuna paciente diagnosticada de linfangioleiomatosis.Se observan aumento de tamaño de los campos pul-monares de forma bilateral, así como imágenes line-ales correspondientes a las paredes de los quistespulmonares, y un aumento de densidad en la basederecha, secundario a patología linfática.

les, y asimismo reactivas al HMB45, no hayseries que determinen la rentabilidad diag-nóstica de este análisis(27).

Las características del TACAR, en un con-texto clínico adecuado, son muy sugerentesdel diagnóstico, o incluso pueden ser sufi-cientes si hay manifestaciones extrapulmo-nares, como los angiomiolipomas renales(28).

TratamientoDada la relación entre la LAM y los estró-

genos, la mayoría de los tratamientos se hanbasado en contrarrestar la acción estrogéni-ca. Así, se ha descrito la posible utilidad dehormonas androgénicas, como la medroxi-progesterona, o agonistas de la hormona lutei-nizante (LH-RH), con resultados controverti-dos en distintos estudios, y sobre los que noexiste un ensayo aleatorizado. Respecto a laprogresterona, existen dos estudios retros-pectivos, uno de los cuales encontró unareducción no significativa en la velocidad dedescenso del FEV1 y una reducción significa-tiva del descenso de la capacidad de difusiónpulmonar en los pacientes tratados con pro-gesterona en comparación con los no trata-dos(29). El otro, de diseño también retrospec-tivo, no encuentra diferencias en la evoluciónde la función pulmonar en ambos grupos depacientes(30). Otros procedimientos terapéuti-cos, como la utilización de danazol, tamoxi-fén, o la ooforectomía, no han demostradomejorías en la enfermedad. Cuando la enfer-medad progresa, se debe realizar tratamien-to de la insuficiencia respiratoria con oxige-noterapia.

El neumotórax habitualmente precisa lainstauración de tubos de drenaje torácico, ycon frecuencia la realización de pleurodesis.El quilotórax también suele requerir el dre-naje torácico mediante toracocentesis, o contubo de drenaje y realización de pleurodesis.

En fases avanzadas debe considerarse laposibilidad de realizar un trasplante pulmonar,si bien se ha descrito algún caso esporádicode recurrencia de la enfermedad o de quilo-tórax persistente(31).

PronósticoLa LAM es habitualmente una enferme-

dad progresiva. La supervivencia a 10 añosen estos pacientes oscila ente el 40 y el 70%en diferentes series. Sin embargo, es posibleque el mal pronóstico que se desprendía dela descripción de las series iniciales puedahaber cambiado al mejorar los métodos diag-nósticos e incluirse en las series pacientescon una enfermedad menos evolucionada,ya que, en un estudio realizado en el ReinoUnido, se encontró una supervivencia a los10 años del 91%(32). Se ha descrito una pun-tuación histológica asociada con el pronós-tico(33). Se han asociado con un peor pronós-tico una DLCO más baja(34), o la mayordesaturación con el ejercicio, así como unpatrón de proliferación de células de la LAMen contraposición con el predominio de quis-tes pulmonares.

OTRAS ENFERMEDADES PULMONARESINTERSTICIALES

Aunque son muchas las enfermedades pul-monares poco frecuentes que pueden produ-cir afectación intersticial pulmonar, en estecapítulo incluiremos sólo la amiloidosis, la neu-rofibromatosis, la enfermedad de Gaucher yla enfermedad de Niemann-Pick.

AmiloidosisLa amiloidosis es una enfermedad produ-

cida como resultado del depósito extracelu-lar de proteínas plasmáticas solubles en for-ma fibrilar. Existen varias formas de afectacióndel tracto respiratorio por la amiloidosis, de lasque en este texto sólo se hará mención a laamiloidosis difusa pulmonar(35-37).

La amiloidosis difusa pulmonar se produ-ce en pacientes con amiloidosis primaria omieloma múltiple. Frecuentemente se asociacon afectación cardiaca y vascular pulmonar.Los síntomas principales son disnea progre-siva y tos. Radiológicamente se observan infil-trados retículo-nodulares bilaterales, en oca-siones con adenopatías hiliares y mediastínicas.En el TACAR en alguna ocasión se han des-


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crito calcificaciones en el patrón intersticial, opresencia de quistes.

El diagnóstico se establece con la obser-vación de amiloide-sustancia amorfa, eosino-fílica, de color verde con la tinción de rojo con-go, en las paredes alveolares y en los vasos-en la biopsia pulmonar. El tratamiento prin-cipal es el de amiloidosis sistémica. Si presentainsuficiencia respiratoria, se debe añadir oxi-genoterapia. El pronóstico es desfavorable.

NeurofibromatosisEs una enfermedad que se produce como

consecuencia de la proliferación de células dela cresta neural, que pueden afectar a cualquierórgano. Se transmite con herencia autosómi-ca dominante, pero el 50% de los casos supo-nen mutaciones nuevas. La afectación pulmo-nar se produce sólo en el tipo I, que secaracteriza además por la presencia de man-chas café con leche en la piel, neurofibromascutáneos, y del sistema nervioso central. En el20% de estos pacientes se puede producir unaenfermedad intersticial pulmonar. Se suelemanifestar con disnea de esfuerzo progresiva,que comienza en sujetos de edad media. Laradiografía de tórax presenta infiltrados reti-culonodulares de predominio en los lóbulosinferiores, que pueden acompañarse de cam-bios bullosos de predominio en lóbulos supe-riores(38). Funcionalmente se puede observarun patrón mixto restrictivo y obstructivo.

Histológicamente al principio existe unaalveolitis con un infiltrado inflamatorio, y pos-teriormente se desarrolla fibrosis de los sep-tos alveolares. Se ha descrito una mayor inci-dencia de carcinoma broncogénico, favorecidopor las áreas cicatriciales.

Enfermedad de GaucherEn una enfermedad de herencia autosó-

mica recesiva, que se produce secundaria-mente a deficiencias en la actividad de la glu-cocerebrosidasa. Como consecuencia, seacumulan macrófagos cargados de lípidos(células de Gaucher) en distintos órganos, prin-cipalmente el bazo, el hígado, la médula ósea,

los ganglios linfáticos y el sistema nerviosocentral.

Se han descrito tres cuadros clínicos. El tipo1, o de adultos, es la más benigna, el tipo 2,de niños, es mortal por la afectación del sis-tema nervioso central, y el tipo 3 se denomi-na forma juvenil.

El pulmón se puede afectar en todos lossubtipos, en algunas series necrópsicas inclu-so en un tercio de los pacientes(39). Las mani-festaciones radiológicas incluyen un patrónintersticial reticulonodular o miliar. La afecta-ción pulmonar es difusa. En el TACAR se pue-de observar un engrosamiento interlobulillarintersticial difuso, y nódulos interlobulares(4,40).

Funcionalmente, las alteraciones más fre-cuentes son la disminución de la capacidad dedifusión del CO y del volumen residual pul-monar.

Histológicamente, es típica la presencia decélulas de Gaucher, que infiltran las paredesalveolares y rellenan los espacios aéreos. Estascélulas son PAS positivas, y se pueden obser-var también en el lavado broncoalveolar.

Enfermedad de Niemann-PickEs una enfermedad que se caracteriza por

el acúmulo intracelular de esfingomielina enlas células del sistema reticuloendotelial (his-tiocitos azul marino) y del sistema nervioso

V. VILLENA GARRIDO

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FIGURA 7. Radiografía posteroanterior de tórax deun paciente con enfermedad de Nieman-Pick. Seobserva un patrón reticular de predominio en lasbases pulmonares.

central, como consecuencia del déficit de esfin-gomielinasa. Se han descrito 6 tipos, que sedenominan con las primeras letras del abece-dario. En el tipo B, poco frecuente y sin afec-tación del sistema nervioso central, los pacien-tes pueden llegar a la edad adulta. En este tipose ha descrito la afectación pulmonar intersti-cial.

En el pulmón, las células con esfingomie-lina se acumulan en los septos alveolares, lasparedes bronquiales y la pleura. Las manifes-taciones radiológicas consisten en un infiltra-do intersticial lineal difuso, e infiltrados nodu-lares de predominio en las bases, así comopatrón en panal. En el TACAR puede obser-varse un patrón en vidrio deslustrado en lasregiones pulmonares superiores, y engrosa-miento de los septos interlobulares en las zonasbasales (Fig. 7).

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FIGURA 8. Tomografía axial computarizada de altaresolución de un paciente con enfermedad de Nie-mann-Pick. Se observa un patrón en panal sub-pleural, así como en vidrio deslustrado de formadifusa en el parénquima pulmonar.

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V. VILLENA GARRIDO

166

167

RESUMENLas enfermedades pulmonares intersticia-

les (EPID) constituyen un extenso y variadogrupo de patologías que conducen a la insu-ficiencia respiratoria y fallecimiento de unnúmero significativo de pacientes. La alta tasade progresión de estas enfermedades a pesardel tratamiento médico hace necesarias otrasopciones terapéuticas. El trasplante pulmonarrepresenta el último recurso terapéutico enpacientes seleccionados con enfermedad pul-monar terminal. En la actualidad, las EPIDsuponen el 24% de las indicaciones de tras-plante pulmonar a nivel mundial con la fibro-sis pulmonar idiopática (FPI) como patologíafundamental dentro de este grupo (19% deltotal de trasplantes pulmonares).

En comparación con otras indicaciones detrasplante pulmonar, las EPID (y específicamentela FPI) registran mayor mortalidad precoz post-trasplante y un curso postoperatorio más tór-pido. Sin embargo, existe un beneficio de super-vivencia, función pulmonar y calidad de vidacontrastado y significativo en los pacientes tras-plantados frente a los que reciben tratamientomédico. A largo plazo, los resultados de super-vivencia son comparables con los de otras indi-caciones de trasplante pulmonar y los avances,tanto en los aspectos técnico-quirúrgicos comoen la selección de receptores y manejo posto-peratorio han permitido mejorar estos resulta-dos de forma significativa en la última década.

RECUERDO HISTÓRICOEl trasplante pulmonar comienza su de-

sarrollo experimental en animales en torno a

1950-60. En el año 1946 Demikhov llevó acabo el primer trasplante cardiopulmonar enel perro. Un año después realizó el primer tras-plante unipulmonar(1). En aquel momento elobjeto del estudio no era otro que evaluar lasupervivencia del animal trasplantado, los efec-tos hemodinámicos del trasplante y la calidaddel intercambio gaseoso del injerto. Para valo-rar si este injerto podía ser capaz de realizarun correcto intercambio de gases, grupos comolos de Hardy y Veith usaron modelos experi-mentales de autotrasplante y alotrasplanteacompañándolos de la ligadura de la arteriapulmonar contralateral.

Henri Metras fue el primer autor que efec-tuó con éxito un alotrasplante en el perro y, en1950 publicó una serie de 20 trasplantes consupervivencias de hasta 3 semanas(2). Sinembargo, los aspectos técnicos constituyen ellegado más importante de Metras. Según esteautor, la secuencia de anastomosis preferidasería: bronquio, arteria y, por último, aurículaizquierda. También introdujo la profilaxis de latrombosis a nivel de la anastomosis de lasvenas pulmonares propugnando la sutura deun parche de la aurícula izquierda del donan-te a la aurícula del receptor en vez de realizarla sutura de las 4 venas pulmonares. Además,Metras abordó el problema de la interrupciónen el flujo de las arterias bronquiales y pro-puso como solución la revascularización usan-do un parche de pared aórtica que incluyeralas arterias bronquiales del donante.

El primer trasplante pulmonar en huma-nos se realizó en 1963 en el Mississippi Medi-cal Center por James D. Hardy (1918-2003).

TRASPLANTE PULMONAR ENENFERMEDADES PULMONARESINTERSTICIALES

Francisco Javier Moradiellos Díez, José Luis Campo-Cañaveral de la Cruz, Andrés Varela de Ugarte

El receptor era un condenado a cadena per-petua diagnosticado de carcinoma broncogé-nico y enfisema pulmonar a quien se realizóun trasplante unipulmonar izquierdo, falle-ciendo a los 18 días por insuficiencia renal(3).

Entre 1963 y 1974 se llevaron a cabo unos40 trasplantes pulmonares con pobres resul-tados: solamente un paciente consiguió sobre-vivir 10 meses, falleciendo finalmente por unaneumonía. La mayoría de los enfermos falle-cían por infecciones y dehiscencias de la anas-tomosis bronquial en el postoperatorio inme-diato.

En este período se introdujeron dos mejo-ras técnicas para intentar resolver el proble-ma de la dehiscencia bronquial. En 1970Trummer et al. describieron la sección delbronquio donante próxima a la bifurcaciónlobar(4) y Veith et al. recomendaron el teles-copaje bronquial(5). Por otro lado, el grupo dela Universidad de Toronto dirigido por Pear-son y Cooper había investigado específica-mente el tema de la revascularización bron-quial desde 1960(6). En el año 1981 estemismo grupo demostró la relación causal entreel uso de esteroides a altas dosis y la eleva-da incidencia de dehiscencia y necrosis en laanastomosis bronquial(7). Una nueva serie deexperimentos en los que se sustituyeron losesteroides por un recién introducido agenteinmunosupresor, la ciclosporina A, demostróque los animales sometidos a este tratamientopresentaban resistencia a la tensión anasto-mótica similar a la de animales que no reci-bieron inmunosupresión(8). Finalmente, la adi-ción de la omentopexia(9) a la sutura bronquial,que conseguía restablecer la circulación bron-quial en tan sólo cuatro días, permitió obte-ner supervivencias considerables en estemodelo canino. La conjunción de todos estosavances en la técnica quirúrgica, la introduc-ción de la ciclosporina A como inmunosu-presor de elección, las mejoras en la seleccióntanto de los donantes como de los receptoresy los esperanzadores resultados en los expe-rimentos animales fomentaron un optimismoque culminó el 7 de noviembre de 1983. En

esta fecha el mencionado grupo de Torontollevó a cabo el primer trasplante pulmonarhumano unilateral derecho con éxito a largoplazo. El receptor fue un paciente de 58 añoscon fibrosis pulmonar en estadio terminal alque se dio de alta a las 6 semanas y que falle-ció a los 6 años y medio por insuficienciarenal. Gracias a este programa, los pacientescon fibrosis pulmonar intersticial fueron con-siderados receptores idóneos para el trasplanteunipulmonar y se despertó el interés por eltrasplante como tratamiento para otros tiposde enfermedad pulmonar.

Los pacientes con patología séptica pul-monar como la fibrosis quística no eran, sinembargo, candidatos adecuados para un tras-plante unilateral, lo que desembocó en el de-sarrollo del trasplante bipulmonar para estaindicación. En 1982 Reitz et al. ya habían des-crito la técnica y resultados iniciales del tras-plante cardiopulmonar para pacientes conhipertensión pulmonar secundaria a insufi-ciencia cardiaca(10). Sin embargo, el trasplan-te cardiopulmonar planteaba dos problemas:la elevada mortalidad del procedimiento (25-30%) y lo innecesario del trasplante de vísce-ra cardiaca, puesto que el corazón de lospacientes con fibrosis quística era sano. Enel año 1988 Patterson, Cooper y Dark culmi-nan sus experimentos de trasplante bipulmo-nar sin corazón y sin circulación extracorpó-rea en primates, comunicando la realizacióndel primer trasplante bipulmonar realizado enuna mujer de 42 años con enfisema terminalsecundario a déficit de alfa1-antitripsina(11). Lasanastomosis se realizaron en la tráquea, la arte-ria pulmonar principal y la aurícula izquierda.El mayor inconveniente de este nuevo proce-dimiento fue, una vez más, la cicatrización dela vía aérea, siendo la incidencia de isquemiatraqueobronquial mayor que en el trasplantecardiopulmonar. La explicación podía estar enla interrupción de la irrigación colateral coro-nario-bronquial. A este respecto, Noirclerc etal. proponen la anastomosis bronquial bilate-ral, tanto en el trasplante bipulmonar como enel bloque cardiopulmonar(12). Couraud et al.

F.J. MORADIELLOS DÍEZ ET AL.

168

propugnan otra vía(13): revascularizan ambosbronquios mediante un by-pass con vena safe-na entre la aorta y las bronquiales, canalizadomediante un parche de aorta que incluía laarteria intercostobronquial. En 1992 se publi-can 11 casos sin complicaciones anastomóti-cas.

Sin embargo, el avance fundamental pro-cede del grupo de la Universidad Washingtonen Saint Louis, Missouri. En 1990 Pasque et al.presentan a los 3 primeros pacientes someti-dos a trasplante bipulmonar secuencialmediante toracoesternotomía(14). Las ventajasde este procedimiento residen en la realiza-ción de anastomosis bronquiales indepen-dientes, en la no necesidad de circulación extra-corpórea y en el mantenimiento de lainervación cardiaca. Un año más tarde estegrupo publica otros 24 casos. Las indicacionesmás importantes serían la fibrosis quística, lasbronquiectasias y el enfisema terminal. A medi-da que nuevas publicaciones confirman lamejora en los resultados de supervivencia, eltrasplante bipulmonar secuencial sustituye defi-nitivamente al bipulmonar en bloque y al car-diopulmonar en pacientes con enfermedadobstructiva, supurativa y vascular sin afecta-ción cardiaca.

En la actualidad, la experiencia acumula-da en trasplante pulmonar es extensa. Hastamediados de 2006 se han realizado un totalde 23.716 trasplantes pulmonares en el mun-do, con 110 centros trasplantadores activosdurante ese año(15). Durante el año 2005 elnúmero de trasplantes pulmonares realizadosa nivel mundial ascendió a 2.169. A nivel glo-bal, la vida media de los receptores de tras-plante pulmonar es de 5,3 años (6,4 años con-dicionada a la supervivencia en el primer año).

En España, el primer trasplante cardio-pulmonar fue realizado en 1990 por el doctorRamón Arcas en el Hospital Gregorio Marañónde Madrid. Sin embargo, tras una breve expe-riencia inicial, no se han vuelto a realizar tras-plantes pulmonares en este centro. Tambiénen 1990 se inicia el programa de trasplantepulmonar en el Hospital Vall d´Hebron de Bar-

celona, seguido por el de la Clínica Puerta deHierro en 1991, el Hospital La Fe de Valenciaen 1992, el Hospital Reina Sofía de Córdobaen 1993, el Hospital Marqués de Valdecilla deSantander en 1997, el Hospital de Ramón yCajal de Madrid en 1998 y el Hospital JuanCanalejo de La Coruña en 1999(16). En total, yhasta 2006, se han realizado un total de 1.641trasplantes pulmonares en España (incluyen-do cardiopulmonares). En los últimos 5 añoslos seis grupos trasplantadores de pulmón acti-vos en España han realizado una media de 160trasplantes pulmonares al año(17). Si a ello aña-dimos unos resultados de supervivencia simi-lares o incluso mejores a los del registro inter-nacional de trasplantes se deduce que eltrasplante pulmonar está plenamente conso-lidado en nuestro país(18).

En los últimos 15 años el progreso en eltrasplante pulmonar ha sido vertiginoso desdetodos los puntos de vista: nuevas soluciones depreservación que permiten tiempos de isque-mia más largos(19), mejoras en la coordinacióntanto nacional como europea, nuevos inmu-nosupresores, uso de donantes extendidos(20),trasplantes con donantes en asistolia(21), etc. Enlos próximos años, sin embargo, todavía que-dan retos que afrontar. La ampliación de lasindicaciones obliga a desarrollar estrategiaspara incrementar el número de posibles donan-tes (recuperación de pulmones mediante reper-fusión ex vivo(22), trasplante lobar de donantesvivos(23), protocolos de optimización de donan-tes pulmonares, etc.) así como para mejorar elbeneficio de cada procedimiento ante un núme-ro limitado de órganos disponibles (prevencióny tratamiento de la disfunción precoz del injer-to y del rechazo crónico). Esta perspectiva con-vierte al trasplante pulmonar en un procedi-miento en continúa expansión y evolución.

INDICACIONES GENERALES DETRASPLANTE PULMONAR

Idealmente el trasplante de órganos se con-sidera indicado cuando la esperanza de vidaestimada del paciente sin trasplante sea menorque la del paciente trasplantado y siempre que

TRASPLANTE PULMONAR EN ENFERMEDADES PULMONARES INTERSTICIALES

169

la primera supere al tiempo previsto en listade espera(24). Formalmente y como indicacióngeneral habría que considerar susceptible detrasplante al paciente menor de 65 años conpatología pulmonar en fase avanzada (clasefuncional III-IV) y al límite de tratamiento médi-co con una expectativa de vida menor de 2años y siempre que no existan contraindica-ciones absolutas(25). Las contraindicacionesexcluyen a aquellos pacientes cuya patologíaprevia, situación clínica o esperanza de vidales impediría beneficiarse de un procedimientoque acarrea una considerable morbimortali-dad incluso en las mejores condiciones. Estascontraindicaciones, según el Informe de Con-senso del año 2006 de la Sociedad Interna-cional de Trasplantes de Corazón y Pulmón seresumen en la tabla 1. Adicionalmente, existeuna serie de contraindicaciones relativas porlo que la decisión final de incluir a un pacien-te en lista de espera de trasplante pulmonarse toma de forma consensuada por cada gru-po trasplantador tras revisar cada caso indivi-dualmente.

Al establecer las indicaciones de trasplan-te se diferencian cuatro grupos de enferme-dades: enfermedades obstructivas, enferme-dades intersticiales, enfermedades supurativasy enfermedades vasculares pulmonares. Cada

uno de estos grupos presenta característicasparticulares en cuanto a evolución, pronósti-co y beneficio obtenido con el trasplante. Porello, aunque la recomendación general es queel paciente debe ser enviado lo antes posiblepara valoración por el equipo de trasplante, seconsidera que existe una “ventana de tras-plante” o momento óptimo para el mismo enbase a criterios clínico-funcionales y a la pro-babilidad de sobrevivir en la lista de espera.Este concepto es el fundamento de las reco-mendaciones específicas para cada patologíaexpresadas en las guías y protocolos interna-cionales(24) y nacionales(25).

INDICACIONES EN ENFERMEDADESPULMONARES INTERSTICIALES

Las enfermedades pulmonares intersticia-les difusas (EPID) constituyen un amplio y hete-rogéneo grupo de patologías fibróticas quecomparten algunas características clínicas,radiológicas y fisiopatológicas. En la actuali-dad, las EPID constituyen la segunda indica-ción más frecuente de trasplante pulmonar(24% del total de trasplantes pulmonares)(15).La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es la for-ma más frecuente de EPID y supone el 26%de los trasplantes unilaterales y el 13% de lostrasplantes bilaterales a nivel mundial. Otras


170

TABLA 1. Contraindicaciones del trasplante pulmonar(24,25)

• Antecedentes de malignidad en los últimos 2-5 años

• Infección crónica extrapulmonar incurable

– Serología para AgHBs positiva

– Serología para VHC positiva con evidencia histológica de hepatopatía

– Infección por VIH

• Disfunción irreversible avanzada de otros órganos (corazón, hígado, riñón)

• Hábitos tóxicos en los últimos 6 meses (tabaco, alcohol, drogas)

• Incapacidad para deambular o cumplir con éxito un programa de rehabilitación

• Deformidad espinal o torácica severa

• Valoración psiquiátrica negativa

• Ausencia de apoyo social o familiar estable

• Negativa a cumplir con el protocolo diagnóstico y el terapéutico

EPID que se benefician del trasplante pulmo-nar son la sarcoidosis, otras fibrosis pulmona-res, la linfangioleiomiomatosis, la bronquioli-tis obliterante proliferativa y las patologíasreumatológicas con afectación del intersticiopulmonar (artritis reumatoide, lupus eritema-toso sistémico, esclerosis sistémica progresi-va, síndrome de Sjögren, dermatomiositis/poli-miositis, enfermedad mixta del tejido conectivo,espondilitis anquilosante, etc.). La frecuenciade cada EPID dentro de las indicaciones detrasplante pulmonar según datos del RegistroInternacional se expone en la tabla 2.

Considerando el diferente pronóstico, pre-valencia y evolución de las EPID más fre-cuentes, debemos analizarlas por separado encuanto a sus indicaciones de trasplante pul-monar.

Fibrosis pulmonar idiopáticaSegún la evidencia científica disponible, el

tratamiento que aporta el mayor beneficio entérminos de supervivencia en la FPI es el tras-plante pulmonar(26). La esperanza de vida delos pacientes con FPI es de 2,5-3,5 años apro-ximadamente tras el diagnóstico. No es deextrañar por tanto que estos pacientes regis-tren la mayor mortalidad en la lista de espe-ra de trasplante(15,27) respecto a pacientes conotros diagnósticos, llegando hasta un 30% elporcentaje de fallecidos esperando la dona-ción(28). Por otro lado, los pacientes con FPI se

benefician más del trasplante pulmonar queaquellos con otros diagnósticos(29). Existe puesun consenso creciente respecto a la necesidadde referir precozmente a estos pacientes a lasunidades de trasplante, de modo ideal inme-diatamente tras el diagnóstico. Ello se ve apo-yado por la observación de que los pacientesfallecidos en lista de espera habían sido diag-nosticados un promedio de dos años antes deser referidos(30).

En este sentido, en los últimos años dis-ponemos de información adicional sobre losfactores pronósticos de la FPI que pueden ayu-dar al especialista a decidir el momento ópti-mo para remitir al paciente para valoración detrasplante.

Desde el punto de vista radiológico, lospacientes con hallazgos típicos de neumoníaintersticial usual (NIU) en el escáner de altaresolución (TACAR) tienen peor pronóstico queaquellos con imágenes atípicas(31). Asimismo,un mayor grado de fibrosis radiológica se haasociado a menor supervivencia(32,33). Por otrolado, la presencia de hallazgos histológicoscaracterísticos de NIU en las biopsias pulmo-nares de pacientes con FPI también se corre-laciona con una peor supervivencia respectoa la mayoría de los pacientes con histología deneumonía intersticial inespecífica.

Respecto a las variables funcionales respi-ratorias, el valor pronóstico de la capacidadvital forzada (FVC) se ha analizado en varias


171

TABLA 2. Las EPID dentro de las indicaciones de trasplante pulmonar a nivel mundial(enero 1995-junio 2006)

Unilateral (n=8.316) Bilateral (n=9.300) Total (n=17.616)FPI 26% 13% 19%

Sarcoidosis 2,1% 2,8% 2,5%

LAM 0,7% 1,2% 1%

BOS (sin re-Tx) 0,6% 1,1% 0,8%

ETC 0,6% 0,7% 0,7%

NI 0,3% 0,1% 0,2%

FPI: fibrosis pulmonar idiopática. LAM: linfangioleiomiomatosis. BOS: bronquiolitis obliterante. ETC:enfermedades del tejido conjuntivo. NI: neumonitis intersticial (descamativa o inespecífica).

publicaciones, sugiriéndose que un valor menoral 60% del predicho se asociaría con un incre-mento de la mortalidad(34). Datos más fiablesprocedentes de un estudio prospectivo indi-can, sin embargo, que los pacientes con unafunción pulmonar relativamente preservadatienen un riesgo similar de mortalidad queaquellos con una función más deteriorada(35).Ello significa que una función pulmonar con-servada no debería retrasar la remisión paravaloración de trasplante. Las pruebas de difu-sión(36) gravemente alteradas (DLCO < 35-39%) y la desaturación(37,38) durante la pruebade la marcha de 6 minutos (6MWT sO2 <88%) también permiten identificar a aquellospacientes con mayor riesgo de mortalidad quedeberían ser remitidos de forma precoz.

Finalmente, estudios recientes(39-41) sostie-nen que el empeoramiento de los parámetrosclínicos y funcionales del paciente durante elseguimiento es un claro factor predictivo demortalidad. En concreto, una caída de la FVCde un 10% o más durante 6-12 meses de segui-miento debería considerarse una señal de inclu-sión en lista de espera ya que se asocia a unpronóstico especialmente malo. Igualmente,un empeoramiento de la disnea o una hospi-talización por causas respiratorias son facto-res independientes de riesgo de mortalidad.Por último, Flaherty et al. demuestran en unestudio de 2006 que los cambios en la DLCOcon empeoramientos relativos de 10-15% tam-bién son predictivos de una corta superviven-cia(42).

La edición de 1998 de las pautas interna-cionales para la selección de candidatos a tras-plante pulmonar consideraba el fracaso del tra-tamiento esteroideo como un factor relevantepara determinar el momento adecuado parael trasplante(43). Sin embargo, la evidencia acu-mulada desde entonces apunta a un beneficiomuy limitado de los tratamientos actuales porlo que esperar la respuesta terapéutica de lospacientes con FPI antes de remitirlos para tras-plante probablemente tenga como conse-cuencia retrasos innecesarios. En el caso deotras EPID como la neumonía intersticial ines-

pecífica, sin embargo, y a falta de nuevos estu-dios prospectivos, es posible que exista algúnbeneficio terapéutico con los nuevos inmuno-supresores que justifique diferir la valoraciónde trasplante.

La mayor parte de esta evidencia ha sidoincorporada a las últimas recomendaciones dela Sociedad Internacional de Trasplante deCorazón y Pulmón(24) por lo que incluimos unresumen de las mismas en la tabla 3.

SarcoidosisAproximadamente el 90% de los pacien-

tes con sarcoidosis desarrollan enfermedadpulmonar(44). El pronóstico de los pacientescon sarcoidosis pulmonar como única mani-festación suele ser bueno, observándose remi-sión espontánea o estabilización de la enfer-medad en la mayoría de los casos entre 2 y5 años tras el diagnóstico. Sin embargo, enel 10% de los casos, la afectación pulmonarprogresa a estadios terminales de fibrosis pul-monar. La tasa de mortalidad oscila entre el 1y el 6%, siendo la mayoría de las muertes atri-buibles a insuficiencia respiratoria(45).

La sarcoidosis supone el 2,5% de los tras-plantes pulmonares realizados a nivel mun-dial, siendo la sexta indicación en frecuencia(15).La mortalidad en lista de espera de los pacien-tes diagnosticados de sarcoidosis oscila entreel 30 y el 50%(46).

Debido a lo variable de su curso y mani-festaciones resulta difícil establecer unas reco-mendaciones claras y basadas en la evidenciapara la valoración e inclusión en lista de espe-ra. La correlación entre función pulmonar ymortalidad sugerida por analogía con la FPIy por algunos estudios no ha sido corrobora-da por publicaciones más recientes(47,48).

Se han descrito múltiples factores de ries-go asociados con un peor pronóstico de la sar-coidosis. Sin embargo, en la población con-creta de pacientes con sarcoidosis a la esperade trasplante pulmonar se ha determinado unconjunto específico de variables que condi-cionan una mayor mortalidad(47) (Tabla 4). Enconcreto, la presión elevada en la aurícula


172

izquierda suele indicar una disfunción severadel ventrículo derecho, constituyendo un fac-tor pronóstico ominoso asociado a una altamortalidad a corto plazo.

En la valoración de trasplante del pacien-te con sarcoidosis se deben considerar parti-cularmente las manifestaciones extrapulmo-nares de la enfermedad(49): cardíacas, hepáticaso neurológicas y valorar su repercusión en elpronóstico del trasplante. Por otro lado, es habi-tual la presencia de bronquiectasias en estospacientes. La colonización de estas bron-quiectasias se consideraría enfermedad pul-monar supurativa y sería indicación de tras-plante bilateral para evitar la contaminacióndel injerto por el pulmón nativo. Otro puntode atención es la eventual presencia de unmicetoma, que puede aparecer en pacientescon formas fibriquísticas de sarcoidosis. Estehallazgo se considera una contraindicaciónrelativa para el trasplante pulmonar puesaumenta el riesgo de siembra fúngica duran-te el explante y de aspergilosis diseminada,dificulta la neumonectomía –prolongando lostiempos de isquemia–, aumenta el riesgo desangrado postoperatorio y de fallecimiento por

Aspergillus en el contexto de la inmunosupre-sión. A la hora de considerar la realizaciónde un trasplante pulmonar en estos casos debevalorarse la posibilidad de un trasplante bila-teral así como aplicarse un protocolo antifún-gico preoperatorio y postoperatorio que dis-minuya la carga de microorganismos en elreceptor.

Finalmente, se ha estimado que la preva-lencia de hipertensión pulmonar en los pacien-tes con sarcoidosis oscila entre el 4 y el 28%.Aunque habitualmente la hipertensión pul-monar asociada a sarcoidosis es leve o mode-


173

TABLA 3. Recomendaciones de remisión para valoración de trasplante pulmonar einclusión en lista de espera en pacientes con FPI(24)

Recomendaciones de remisión para valoración• Evidencia histológica o radiológica de neumonía intersticial usual independientemente de la

capacidad vital

• Evidencia histológica de neumonía intersticial inespecífica fibrótica

Recomendaciones de inclusión en lista de espera• Evidencia histológica o radiológica de neumonía intersticial usual y alguno de los siguientes:

– DLCO<39% del predicho

– Descenso de FVC >= 10% durante 6 meses de seguimiento

– Desaturación con sO2<88% durante el test de la marcha de 6 minutos

– Panalización en TACAR (score de fibrosis >2)

• Evidencia histológica de neumonía intersticial inespecífica y alguno de los siguientes:

– DLCO<35% del predicho

– Descenso de FVC >= 10% durante 6 meses de seguimiento

– Descenso de DLCO >=15% durante 6 meses de seguimiento

TABLA 4. Factores de riesgo demortalidad en pacientes con sarcoidosis enlista de espera de trasplante pulmonar(47,48)

• Presión de aurícula derecha >15 mmHg

– Riesgo de mortalidad x 5,2

• Hipertensión pulmonar subyacente

• Necesidades de oxigenoterapia

• Etnia afro-americana

– Riesgo de mortalidad x 2

rada, manifestándose a veces sólo durante elejercicio, la posibilidad de hipertensión pul-monar severa y disfunción ventricular derecha(fundamentalmente en las formas fibróticasmás graves) debe tenerse presente, mante-niendo un alto índice de sospecha y realizan-do estudios específicos ante el menor indicio.En este sentido, la demostración de hiperten-sión pulmonar moderada o severa aconseja larealización de un trasplante pulmonar bilate-ral para minimizar el riesgo de disfunción pre-coz del injerto.

Como conclusión, las recomendaciones devaloración y trasplante pulmonar en pacien-tes diagnosticados de sarcoidosis se resumenen la tabla 5.

Linfangioleiomiomatosis (LAM)Se trata de una rara enfermedad que afec-

ta casi exclusivamente a mujeres en edad fér-til. El pulmón es el órgano más afectado conproliferación intersticial de células musculareslisas, desarrollo de grandes espacios quísticosy pérdida de parénquima funcionante. Clíni-camente cursa con disnea progresiva, neu-motórax recidivante, hemoptisis, tos y derra-me pleural quiloso y su evolución condicionauna supervivencia estimada de entre 40 y 78%a los diez años(50,51). El manejo terapéutico ini-

cial se basa en el tratamiento antihormonal:fármacos antiestrogénicos, progresterona, hor-mona luteinizante e incluso ooforectomía. Estaestrategia parece retrasar la progresión de laenfermedad y el deterioro de la función res-piratoria en algunos casos. Recientemente seha propuesto una nueva línea de tratamientocon un nuevo fármaco inhibidor específico dela kinasa 1 de la proteína ribosómica S6 (S6K1)denominado rapamicina. Este fármaco hademostrado eficacia in vitro bloqueando la pro-liferación de las células características de laLAM(52). La rapamicina ya ha comenzado a serutilizada en ensayos clínicos aunque los resul-tados iniciales son todavía contradictorios(53,54).

Sin embargo, una vez agotado el trata-miento médico y a medida que la enfermedadprogresa, el trasplante pulmonar se convier-te en la última opción viable. En la actuali-dad la LAM supone el 1% de los trasplantespulmonares realizados en el mundo, segúndatos del Registro Internacional(15). El interva-lo medio entre la aparición de los síntomas yla realización del trasplante fue de 11 años (ran-go, 3-24 años) según publicaron Boehler et al.en 1996(55) en una serie de pacientes con LAMsometidos a este procedimiento. Los factoresasociados a un peor pronóstico son, entreotros: disminución del cociente FEV1/FVC,incremento de la TLC y predominio de lesio-nes quísticas sobre la proliferación leiomiocí-tica en las muestras histológicas. Los crite-rios recomendados para referir e incluir a unpaciente en un programa de trasplante pul-monar se resumen en la tabla 6.

Debemos hacer un comentario adicionalsobre la frecuencia y manejo del neumotóraxen los pacientes con LAM. Habitualmente, laaparición de neumotórax espontáneo secun-dario es el primer signo que conduce al diag-nóstico de la enfermedad(56), siendo su inci-dencia mayor que en cualquier otra enfermedadpulmonar crónica. En un estudio reciente sobreuna serie de 395 pacientes diagnosticados deLAM, el 66% tuvieron al menos un episodio deneumotórax espontáneo durante su vida(57). Latasa de recurrencia fue del 77%, en la mitad de


174

TABLA 5. Recomendaciones de remisiónpara valoración de trasplante pulmonar einclusión en lista de espera endiagnosticados de sarcoidosis(24)

Recomendaciones de remisión paravaloración• Clase funcional III o IV de la NYHA

Recomendaciones de inclusión en lista deespera• Clase funcional III o IV de la NYHA y cualquiera

de los siguientes:

– Hipoxemia en reposo

– Hipertensión pulmonar

– Presión auricular derecha > 15 mmHg

los casos ipsilateral y con un intervalo medioentre el primer episodio y la recurrencia de 1,8años. En la mayoría de las ocasiones los neu-motórax aparecieron en reposo o durante unaactividad física mínima. Por otro lado, un 8%de los pacientes sufrieron neumotórax espon-táneo bilateral. Esta rara presentación del neu-motórax en una mujer joven debe hacer pen-sar inmediatamente en el diagnóstico de LAM.

Respecto al tratamiento del neumotóraxespontáneo secundario a LAM, el 80% de lospacientes sufren el primer episodio antes deldiagnóstico de la enfermedad por lo que eshabitual que el manejo inicial sea conservador(observación, aspiración, drenajes torácicos,válvulas de Heimlich). Esta estrategia tiene unatasa de recurrencia del 66% por lo que suelenser necesarias medidas más agresivas. En lamencionada serie, más del 50% de los pacien-tes tuvieron que ser tratados mediante pleu-rodesis química, cirugía o una sucesión de lasdos. Ello disminuyó la tasa de recurrencias has-ta un 30% aproximadamente.

Sin embargo, estas medidas, pese a sernecesarias en muchos casos, tienen efectosnegativos en el momento del trasplante pul-monar. En primer lugar, la lateralidad del tras-plante: en un 27% de los pacientes un pro-cedimiento pleural previo condicionó el lado

elegido para el trasplante unilateral. En segun-do lugar, las complicaciones postoperatorias:un 31% de los pacientes tuvieron sangradopostoperatorio, requiriendo reintervención enla mitad de los casos. Estos datos contrastancon el 3% de incidencia de complicacioneshemorrágicas en pacientes con hemitórax sinmanipulación previa. Pese a todo, la pleuro-desis previa no aumentó el riesgo de mortali-dad postquirúrgica ni prolongó significativa-mente la estancia media hospitalaria por loque este procedimiento no parece contraindi-car per se la realización con éxito de un tras-plante pulmonar en el futuro.

En nuestra opinión, el manejo del neu-motórax espontáneo secundario a LAM debeser inicialmente conservador. En caso de quelas recurrencias obliguen a aplicar tratamien-tos más agresivos con posibles consecuenciasen la indicación y resultados de un eventualtrasplante, estos pacientes deberían ser remi-tidos a unidades de cirugía torácica con expe-riencia trasplantadora para valorar la relaciónriesgo/beneficio de una posible intervencióne indicar el procedimiento más adecuado encada caso.

Histiocitosis pulmonar de células deLangerhans (granuloma eosinofílico)

Esta enfermedad supone solamente el0,2% de los trasplantes pulmonares(15). Afec-ta sobre todo a adultos jóvenes fumadores yes más frecuente en la raza caucásica. Se aso-cia a neumotórax recurrentes y a hipertensiónpulmonar severa y aproximadamente el 20%de los casos desarrollan afectación pulmonargrave terminal(58). Algunos de los factores demal pronóstico de esta enfermedad son: edadavanzada al diagnóstico, reducción del FEV1,reducción de la relación FEV1/FVC, aumentodel volumen residual, descenso de la capaci-dad de difusión e hipertensión pulmonar. Eltratamiento fundamental es el cese del hábitotabáquico pero el trasplante pulmonar es unaopción para pacientes con enfermedad avan-zada(59). Así pues, según las recomendacionesinternacionales de 2006(24), incluiremos al


175

TABLA 6. Recomendaciones devaloración e inclusión en lista de esperade trasplante pulmonar para pacientesdiagnosticados delinfangioleiomiomatosis(24)

Recomendaciones de valoración• Clase funcional III o IV de la NYHA

Recomendaciones de inclusión en lista deespera• Clase funcional III o IV de la NYHA y cualquiera

de los siguientes:

• Hipoxemia en reposo

• Deterioro grave de la función pulmonar y lacapacidad de ejercicio

paciente en la lista de espera cuando cumplalos siguientes criterios: • Clase funcional NYHA III-IV. • Severo deterioro de la función pulmonar y

de la capacidad de ejercicio.• Hipoxemia en reposo

Enfermedad pulmonar intersticialasociada a enfermedades del tejidoconectivo

La enfermedad pulmonar avanzada pue-de aparecer en la mayoría de las conectivo-patías y supone el 0,7% de las indicacionestotales de trasplante. La mayor experiencia seha acumulado en los casos de esclerosis sis-témica. La introducción de los fármacos inhi-bidores de la enzima conversora de angio-tensina ha permitido controlar parcialmentela enfermedad renal, convirtiendo la enfer-medad pulmonar intersticial difusa en la pri-mera causa de mortalidad en la esclerosis sis-témica(60). Tradicionalmente, los pacientesafectos de enfermedades sistémicas con afec-tación multiorgánica como la esclerosis sisté-mica no eran considerados candidatos ade-cuados para trasplante pulmonar por el altoriesgo de complicaciones postoperatorias y laelevada probabilidad de progresión de suenfermedad, incluso tras el trasplante. La expe-riencia acumulada y los avances técnicos, jun-to con la introducción de nuevos inmunosu-presores, han cambiado el panorama y en laactualidad el trasplante pulmonar se consi-dera una opción viable en determinados casos.Esta evolución se ha visto reforzada por lapublicación de alentadores resultados en ungrupo muy seleccionado de pacientes conesclerosis sistémica sometidos a trasplantepulmonar cuya supervivencia a medio plazoes comparable a la de pacientes con FPI(61). Lainclusión de estos pacientes en lista de espe-ra de trasplante, por tanto, ha de ser consi-derada de manera individual y cuidadosa porcada equipo trasplantador, valorando tanto laafectación pulmonar como el espectro decomorbilidades que podría hacer inaceptableel riesgo del trasplante.

ASPECTOS TÉCNICOS DEL TRASPLANTEPULMONAR

Técnica quirúrgicaLos aspectos básicos de la técnica quirúr-

gica del trasplante pulmonar han sufrido pocasmodificaciones desde las descripciones ini-ciales del trasplante unipulmonar y bipulmo-nar en 1983 y 1990, respectivamente. Des-cribiremos brevemente a continuación ambosprocedimientos.

Trasplante unipulmonarExisten dos vías fundamentales de abor-

daje. Una de ellas es la toracotomía subma-maria a través del cuarto espacio intercostal.La otra, preferible en los casos en los que elhilio pulmonar se encuentra retraído, es la tora-cotomía posterolateral a través del quinto espa-cio intercostal. Tras lograr el acceso al tórax seprocede a la liberación de las adherencias pleu-roparietales y a la sección del ligamento pul-monar. Se diseca el hilio pulmonar hasta elmediastino posterior y se completa la neu-monectomía reglada con sección y ligadura lomás distalmente posible de la arteria pulmo-nar y ambas venas pulmonares. A continua-ción se abre el pericardio parietal alrededor deestas estructuras para conseguir unos pedícu-los vasculares con longitud suficiente para rea-lizar las anastomosis sin tensión. La hemos-tasia del pericardio, grasa mediastínica yadenopatías locales es fundamental en estemomento para disminuir el riesgo de sangra-do postoperatorio. El injerto pulmonar ya pre-parado se introduce en la cavidad pleural delreceptor cubierto con bolsas plásticas estéri-les y rodeado de hielo para mantener baja sutemperatura hasta la reperfusión.

Las anastomosis de las distintas estructu-ras, con posibles variaciones según las cir-cunstancias y las preferencias del equipo qui-rúrgico, suelen llevar el siguiente orden:primero el bronquio, luego la arteria y, por últi-mo, la aurícula. La anastomosis entre el par-che auricular del injerto y la aurícula del recep-tor, en contraposición a la anastomosis por


176

separado de cada vena pulmonar, reduce eltiempo quirúrgico, facilita técnicamente la sutu-ra y, fundamentalmente, disminuye el riesgode complicaciones trombóticas locales. La anas-tomosis bronquial suele realizarse con mate-rial monofilamento reabsorbible, practicandouna sutura continua en la pars membranosa ycon puntos sueltos en la porción cartilaginosa.Si existiese discrepancia entre los diámetrosdel bronquio receptor y donante, se telesco-pan ambas estructuras. Las anastomosis vas-culares suelen realizarse con suturas irreab-sorbibles en las que es fundamental evitar tantola estenosis como una excesiva longitud delpedículo que favorecería la torsión del mis-mo y la interrupción del flujo sanguíneo en elpostoperatorio. Tras eliminar el aire de amboscircuitos, especialmente de la aurícula izquier-da para evitar el riesgo de embolismo gaseo-so cerebral, se procede a la reperfusión con-trolada abriendo lenta y progresivamente elpaso de la arteria pulmonar durante 10 minu-tos. Esta estrategia expone al injerto a la pre-sión arterial pulmonar (PAP) del receptor deforma paulatina y ha demostrado su eficaciaen la disminución de la lesión de isquemiareperfusión (LIR) tanto en estudios experi-mentales(62) como en la clínica(63). Tras elimplante se realiza una broncoscopia para revi-sar la sutura bronquial y aspirar secreciones yrestos hemáticos de la vía aérea, al mismotiempo que se toman muestras para cultivo ytinción con el fin de iniciar una profilaxis anti-biótica apropiada lo antes posible.

Trasplante bipulmonar secuencialEn este caso, el abordaje preferido es la

toracotomía submamaria bilateral a través delcuarto espacio intercostal. Si se necesitase cir-culación extracorpórea (CEC) o se previese unaexposición deficitaria de los hilios pulmona-res, ambas toracotomías pueden unirsemediante una esternotomía transversa (inci-sión tipo clamshell). El primer implante se rea-liza sobre el lado que tiene menor perfusióncon los objetivos de mantener la oxigenacióndel paciente mediante la ventilación del pul-

món contralateral, evitar en lo posible entraren circulación extracorpórea y minimizar elriesgo de disfunción precoz del primer injertopor hiperaflujo sanguíneo. Se procura prepa-rar las dos neumonectomías antes de extraerel primer pulmón para reducir al máximo eltiempo que el primer injerto esté sometido atodo el gasto cardíaco. La técnica quirúrgicade implante es la misma que la descrita parael trasplante unipulmonar.

Uso de circulación extracorpóreaLa CEC durante el trasplante pulmonar esta-

blece un circuito alternativo que mantiene laoxigenación sistémica sin necesidad de ven-tilación pulmonar y permite realizar una reper-fusión progresiva del injerto. La mayoría de losgrupos trasplantadores no indican rutinaria-mente la CEC para realizar el trasplante y elporcentaje de pacientes que requiere esta téc-nica varía según los autores entre el 16 y el46%(64). La indicación de CEC se puede esta-blecer de forma programada antes del tras-plante, fundamentalmente en casos que aso-cien hipertensión pulmonar severa o algunacircunstancia que impida la ventilación uni-pulmonar. También puede establecerse intrao-peratoriamente, de forma habitual ante la apa-rición de hipoxemia severa o fracaso ventricularderecho que no respondan a las medidas anes-tésicas. Las consecuencias deletéreas del usode CEC en el trasplante pulmonar resultan con-trovertidas, aunque la mayoría de los autorescoinciden en que aumentan la incidencia dedisfunción precoz del injerto y las necesidadestransfusionales. Asimismo, existen numerosaspublicaciones en las que se asocia el uso deCEC con un incremento de la morbimortali-dad del trasplante por lo que otras alternati-vas de menor impacto como la utilización deoxigenadores de membrana extracorpóreos(ECMO) podrían ofrecer una relación ries-go/beneficio más favorable(65).

Técnica anestésicaGeneralmente la intubación se realiza con

un tubo de doble luz izquierdo (Robertshaw)


177

del mayor calibre posible. En teoría, en lainducción se trata de evitar el N2O, por su ten-dencia a aumentar los espacios aéreos, porla imposibilidad de usar FiO2 altas, por la inhi-bición de la vasoconstricción pulmonar hipó-xica y por la elevación de las resistencias vas-culares periféricas, con la consiguientehipertensión pulmonar y disminución del gas-to cardíaco.

Es fundamental vigilar que durante elimplante del primer injerto la ventilación uni-pulmonar permita una buena oxigenación yque el paciente tolere hemodinámicamenteque todo el gasto cardiaco se dirija hacia el pul-món nativo sin un incremento excesivo en laPAP.

El respirador a utilizar debe poder funcio-nar controlado por volumen y por presión,mantener flujos inspiratorios altos, relacionesinspiración-espiración de hasta 1:5 y aplicarpresión positiva al final de la espiración (PEEP).La monitorización respiratoria debe incluir: volu-men-minuto, volumen corriente, presiones ins-piratorias (media, pico, meseta), complianza,resistencia, curvas de presión y flujo, capno-grama, fracciones inspiratorias/espiratorias degases y son necesarios dispositivos que per-mitan aplicación de presión positiva continuaen la vía aérea (CPAP).

Se utilizara la FiO2 (mezcla de O2/aire) ade-cuada para mantener una saturación de O2 >90%. Existe evidencia de que las FiO2 eleva-das aumentan la vasodilatación de las zonasventiladas, disminuyendo el shunt durante laventilación unipulmonar.

Específicamente en los trastornos restric-tivos existe dificultad en grado variable parala ventilación debido a la pérdida de volumenpulmonar y la reducida complianza por lo quese deben emplear ciertos parámetros venti-latorios específicos que se resumen en lossiguientes puntos: • Volumen corriente 8-10 ml/kg.• Relación inspiración/espiración elevada,

con inspiraciones prolongadas que mejo-ren la distribución.

• Presión meseta <35 cmH2O.

• PEEP, para mantener la oxigenación duran-te la ventilación unipulmonar.

• Frecuencia respiratoria variable en funciónde la PaCO2 (hipercapnia permisiva).Como se ha mencionado, la monitoriza-

ción anestésica de la respuesta del pacientea la ventilación unipulmonar o a la oclusión dela arteria pulmonar resulta fundamental paraaconsejar al cirujano la indicación de CEC cuan-do otras medidas de soporte sean insuficien-tes.

Manejo postoperatorioEl paciente sale de quirófano con un tubo

orotraqueal de una luz y con una ventilacióncontrolada por presión para evitar el baro-trauma sobre la línea de sutura. Los objeti-vos del manejo respiratorio en el postopera-torio del trasplante pulmonar son:• Oxigenación adecuada para conseguir una

PaO2 mayor de 90 mmHg con la menorFiO2 posible.

• Presión positiva de insuflación limitada <30-35 mmHg para no dañar las anasto-mosis bronquiales.

• Medidas de asepsia estrictas.• Extubación precoz, excepto en la hiper-

tensión pulmonar.La FiO2 se intenta mantener al mínimo

intentando evitar la toxicidad del oxígeno. Encuanto a la extubación del paciente, ésta serealiza dependiendo de la estabilidad hemo-dinámica y la respiratoria, de modo que lamayoría de los pacientes sin hipertensión pul-monar pueden ser extubados en 24-48 horas,salvo complicaciones. Los casos con hiper-tensión pulmonar, que requieren una monito-rización más estrecha de parámetros como elgasto cardíaco y las presiones pulmonares asícomo soporte inotrópico, pueden ser extuba-dos pasadas las primeras 72 horas si la evolu-ción es favorable.

Complicaciones post-trasplanteEl espectro de las complicaciones post-tras-

plante es verdaderamente amplio en cuanto asu variedad y severidad, y se ve condicionado


178

por varios factores concurrentes: deterioro clí-nico previo del receptor, trauma quirúrgicosevero, características del injerto, circunstan-cias técnicas del trasplante, polimedicación,necesidad de intubación prolongada, uso deinmunosupresores, etc. Un resumen no exhaus-tivo de las complicaciones del trasplante pul-monar se expone en la tabla 7. Como com-plicación inicial paradigmática haremos acontinuación un breve comentario sobre la dis-función precoz del injerto.

Disfunción precoz del injerto tras eltrasplante pulmonar

La disfunción precoz del injerto es unacomplicación frecuente (25-35% de los pacien-tes) que aparece en las primeras horas post-trasplante pulmonar. Cursa de manera similaral síndrome de “distrés” respiratorio agudo(ARDS), con la aparición de hipoxemia severay evidencia radiológica de infiltrados alveola-res difusos. Fisiopatológicamente se explicapor la lesión de la membrana alveolocapilar yel consiguiente desarrollo de edema pulmo-nar. Desde un punto de vista etiológico se harelacionado el riesgo de disfunción precoz delinjerto con numerosos factores del donante(características del donante, tiempo de isque-mia, tipo de preservación, etc.), del trasplan-te (duración de la cirugía, uso de CEC, ausen-cia de reperfusión controlada) y del receptor(presencia de hipertensión pulmonar, manejoanestésico perioperatorio, patología de base,etc). Su aparición en grado severo condicionaun incremento significativo de la mortalidady morbilidad precoz y tardía tras el trasplantepulmonar(66) así como de la incidencia de BOSy de deterioro de la función pulmonar a lar-go plazo(62). Los principios básicos del manejode la disfunción precoz del injerto (restricciónde fluidos, fármacos vasoactivos a baja dosisy vasodilatadores pulmonares) siguen vigen-tes en la actualidad(63), junto con nuevas estra-tegias de tratamiento como los inhibidores delcomplemento, los antagonistas del factor acti-vador plaquetario o el uso de ECMO para loscasos más graves. El conocimiento de la natu-

raleza multifactorial de esta complicación asícomo de las circunstancias que aumentan suincidencia permite mantener una actitud espe-cialmente vigilante en aquellos receptores dealto riesgo e instaurar medidas terapéuticas deforma precoz.

SUPERVIVENCIALa supervivencia a largo plazo del trasplante

pulmonar es el objetivo fundamental que jus-tifica ética y científicamente un tratamientotan agresivo para el paciente como costosopara el sistema sanitario. Los datos finales desupervivencia son la consecuencia de infini-dad de decisiones de un gran número de pro-fesionales sanitarios, desde el médico que refie-re inicialmente al paciente para valoración detrasplante hasta el que realiza el seguimientopost-trasplante pasando por cirujanos toráci-cos, neumólogos, anestesistas, rehabilitadores,patólogos, coordinadores de trasplante, equi-pos de enfermería médicos y quirúrgicos, etc.En este sentido, el seguimiento especializadoa medio y largo plazo del paciente trasplan-


179

TABLA 7. Complicaciones precoces deltrasplante pulmonar

• Disfunción precoz del injerto

• Hemorragia postoperatoria

• Rechazo agudo

• Infecciones

– Bacterianas

– Víricas

– Fúngicas

• Estenosis de vía aérea

• Dehiscencia anastomótica

• Tromboembolismo pulmonar

• Arritmias supraventriculares

• Complicaciones gastrointestinales

• Insuficiencia renal

• Alteraciones hematológicas (PTT y SHU)

PTT: púrpura trombótica trombocitopénica. SHU:síndrome urémico hemolítico.

tado de pulmón es un pilar fundamental paralograr unos resultados aceptables por lo queremitimos al lector al documento “Estudio yseguimiento del receptor de un trasplante pul-monar”, publicado por SEPAR(69) como basepara profundizar en este aspecto.

La contribución y relevancia específica decada decisión o intervención terapéutica en elresultado final es un dato todavía desconoci-do en muchos casos aunque los continuosavances y el análisis de una experiencia cadavez mayor nos presentan el panorama gene-ral del trasplante pulmonar con creciente cla-ridad.

Supervivencia del trasplante de pulmónen la FPI

La FPI es la forma más frecuente de EPIDen el adulto así como la segunda indicaciónmás frecuente de trasplante pulmonar a nivelmundial. Ello explica que la mayoría de losdatos publicados de supervivencia post-tras-plante en las EPID se refieran a esta patología.El trasplante pulmonar brinda a los pacien-tes con FPI un beneficio de supervivencia supe-rior al del mejor tratamiento médico disponi-ble(28), reduciendo el riesgo de fallecimiento enun 75%. Los resultados de supervivencia segúndiferentes autores(15,28,70-74) e incluyendo losdatos del Registro Internacional se exponenen la tabla 8.

Numerosas publicaciones coinciden en quelos resultados del trasplante en estos pacien-

tes son peores que los registrados para otrasindicaciones, sin que exista una explicaciónsatisfactoria hasta la fecha. Sabemos, sinembargo, que los receptores con FPI formanun grupo heterogéneo de pacientes en los quela concurrencia de determinadas circunstan-cias condiciona una peor supervivencia post-trasplante. Algunos de los factores de riesgoidentificados son: ventilación mecánica pre-via, discordancia de serología para citomega-lovirus entre donante y receptor, edad delreceptor y del donante, hipertensión pulmo-nar, índice de masa corporal del receptor,requerimientos de oxígeno en reposo, presiónde enclavamiento pulmonar, gasto cardíaco,etc. A todo ello le debemos añadir el rápidodeterioro que sufren algunos de estos pacien-tes en lista de espera, así como el riesgo deprogresión de la enfermedad en el pulmónnativo en los casos de trasplante unilateral(75).

Trasplante unilateral frente a bilateral enla FPI

La elección de un trasplante unilateral fren-te a uno bilateral en los receptores con pato-logías no supurativas sigue siendo una cues-tión controvertida hasta la fecha. En el casodel enfisema pulmonar, la mayoría de los auto-res recomiendan la realización de un trasplantebilateral para los receptores más jóvenes. Enel caso de la FPI la respuesta es menos evi-dente. Un estudio publicado por Meyer et al.(71)

mostraba un beneficio de supervivencia para


180

TABLA 8. Supervivencia de pacientes con FPI sometidos a trasplante pulmonar segúndiferentes autores

30 días 1 año 3 años 5 años 7 añosMeyers et al. (2000)(74) 76% 54%

Thabut et al. (2003)(28) 79% 39%

Meyer et al. (2004)(71) 77-91% 48-74% 40-64% 53%

Orens et al. (2006)(72) 44%

OPTN/SRTR (2006)(73) 91% 80% 61% 47%

Mason et al. (2007)(70) 95% 73% 56% 44% 36%

Trulock et al. (2007)(15) 72% 56% 44% 33%

el trasplante unilateral aunque la elevada cifrade mortalidad perioperatoria (10% para el uni-lateral, 21% para el bilateral) podría suponerla pérdida de beneficio que se podría obtenera largo plazo con el trasplante bilateral. Otroestudio de Meyers et al.(74) tampoco mostróbeneficio con la realización de un trasplantebilateral aunque se trataba de una serie rela-tivamente pequeña de 32 procedimientos uni-laterales comparados con 13 bilaterales. Lapublicación con mayor número de pacientesse basó en los datos del Registro Internacional(Whelan et al.(76)) y mostraba un riesgo mayorde mortalidad en los primeros tres meses parael trasplante bilateral en los pacientes con FPI.No obstante, el carácter multiinstitucional delos datos y la relativamente pequeña propor-ción de pacientes sometidos a trasplante bila-teral (26% de la serie) impedían a los auto-res recomendar categóricamente unprocedimiento sobre otro.

Por otro lado, en una publicación recientede Mason et al.(70) sobre una serie de 81 pacien-tes con FPI se defiende “cautelosamente” larealización de trasplantes bilaterales en la FPIbasados en sus excelentes datos de supervi-vencia tras este procedimiento, que se apro-ximan incluso a los de pacientes con otros diag-nósticos.

Finalmente, el análisis global más recien-te del Registro Internacional de trasplantes(15)

sobre un total de 3.362 procedimientos sobrereceptores con FPI muestra unas curvas desupervivencia que otorgan un beneficio signi-ficativo (p=0,03) a largo plazo para los recep-tores de un trasplante bilateral frente a los deuno unilateral considerando un periodo deseguimiento de 10 años. Si se considera el pri-mer año post-trasplante, sin embargo, la super-vivencia es peor para los receptores someti-dos a un procedimiento bilateral (Fig. 1).

En conclusión, hasta la realización de unestudio aleatorizado y prospectivo resulta impo-sible recomendar categóricamente un proce-dimiento u otro para estos pacientes. Cada gru-po trasplantador debe consensuar y establecersus propios criterios, basados en las caracte-

rísticas de sus receptores con FPI (tiempo enlista de espera, edad, situación funcional, pre-sencia de hipertensión pulmonar, etc.) así comoen la disponibilidad de órganos y en sus pro-pios resultados de supervivencia con cada tipode trasplante.

Supervivencia del trasplante de pulmónen la sarcoidosis

Los resultados de supervivencia de lospacientes con sarcoidosis sometidos a tras-plante pulmonar no son significativamentediferentes de los obtenidos en pacientes conFPI. La estimación de superviviencia a 1, 3,5 y 7 años es del 68, 55, 49 y 43%, respecti-vamente, según el Registro Internacional(15).Con respecto al procedimiento de elección, noexiste un consenso general aunque probable-mente se debería indicar un trasplante bilate-ral en los receptores con hipertensión pulmo-nar severa, sarcoidosis fibroquística, micetomasy bronquiectasias. Respecto a la presencia demicetomas, no se considera una contraindi-cación para el trasplante aunque el pronósti-co post-trasplante de estos pacientes es peor(77).Aquellos pacientes que recibieron terapia anti-fúngica agresiva previa al trasplante obtuvie-ron supervivencias aceptables.

La recurrencia histológica de la sarcoido-sis en el pulmón trasplantado ha sido confir-mada por diversos autores con una incidenciaestimada de entre el 47 y el 67%. En la mayo-ría de los casos esta recurrencia es asintomá-tica, aunque los casos sintomáticos suelen res-ponder bien al tratamiento. En general, larecurrencia no afecta negativamente a la super-vivencia del paciente ni a la función del implan-te(78).

Supervivencia del trasplante de pulmónen la linfangioleiomiomatosis

La supervivencia actuarial del trasplantepulmonar en la LAM es del 86% en 1 año,76% en 3 años y 65% en 5 años según lapublicación más reciente de Kpodonu et al.(79)

sobre una serie de 79 pacientes trasplantadosen Estados Unidos. Ello supone unos resulta-


181

dos comparables o mejores que los de otrasindicaciones de trasplante pulmonar. En estaserie el 57% de los trasplantes fueron bilate-rales, sin demostrarse diferencias de mortali-dad entre trasplante unilateral o bilateral. Elantecedente de procedimientos de pleurode-sis o la presencia de numerosas cavidades quís-ticas con infecciones de repetición puedendeterminar la elección de un procedimiento uotro en cada caso particular. Aunque se hainformado de recurrencias de la enfermedaden el implante, su incidencia es mucho menorque en la sarcoidosis y su significado clínicoresulta incierto.

Supervivencia del trasplante pulmonar enEPID asociada a enfermedades del tejidoconectivo

La mayor experiencia con trasplante pul-monar en estas patologías es la recogida enpacientes con esclerosis sistémica progresiva.Diversos estudios coinciden en mostrar resul-tados de supervivencia a 1 y 4 años simila-res a los obtenidos en pacientes trasplantadospor otras causas. La serie más importante has-

ta la fecha es la publicada por Massad et al.(80),quienes revisaron un total de 47 pacientes conesclerodermia seleccionados y trasplantadosen 23 centros de Estados Unidos entre 1987y 2004. La supervivencia a 1 y 3 años fue del68 y 46%, respectivamente, y se realizó untrasplante unilateral en el 57% de los casossin que el tipo de procedimiento fuera rele-vante en el resultado. Como se ha menciona-do previamente, las peculiaridades clínicas deestos pacientes: insuficiencia renal, disfunciónesofágica y riesgo de aspiración, extensión delas lesiones cutáneas e incidencia y grado dehipertensión pulmonar, etc., hacen necesariauna cuidadosa selección de los receptores paralograr unos resultados aceptables.

CONCLUSIONESEl trasplante pulmonar es el tratamiento

de elección para las EPID avanzadas una vezagotadas las opciones terapéuticas médicas.Este tratamiento ha demostrado su efectividaden la mejora de la función y calidad de vidade estos pacientes, así como de su supervi-vencia. Paralelamente a la aparición de nue-


182

FIGURA 1. Supervivencia post-trasplante en la FPI según el tipo de procedimiento. (Adaptado de Trulocket al.(15))

0

25

50

75

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8

Años

Supe

rviv

enci

a (%

)

9 10

UnilateralBilateral

vos y mejores tratamientos médicos para lasEPID, los resultados del trasplante pulmonarhan mejorado significativamente en la últimadécada. La experiencia acumulada en estosaños ha permitido optimizar tanto el manejoperioperatorio como la selección de los recep-tores, incluso en patologías que previamenteno se consideraban subsidiarias de trasplan-te. El desarrollo de guías que ayudan al clíni-co en la elección del momento adecuado parareferir al paciente con EPID a una unidad detrasplante pulmonar resulta fundamental paraque un mayor número de potenciales recep-tores obtengan beneficios con este tratamiento.

Los retos para el futuro son numerosos perose centran en torno a un problema clave: obte-ner los máximos beneficios para la poblaciónmediante el uso del recurso limitado de los pul-mones, fruto de las donaciones altruistas de lasociedad. Desde los avances técnicos en la ciru-gía hasta un mejor aprovechamiento de lospotenciales donantes, desde la implementa-ción de nuevos tratamientos que retrasen elmomento del trasplante hasta la introducciónde nuevos inmunosupresores o inmunomo-duladores que mejoren el rendimiento y lasupervivencia de cada órgano, desde la ade-cuada selección de receptores hasta la priori-zación de aquellos que más se pueden bene-ficiar del trasplante; todos éstos son focos deinvestigación activa, tanto clínica como bási-ca, que van a iluminar el panorama del tras-plante pulmonar en las EPID en los próximosaños.

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Abad Santamaría, NuriaSección de Neumología. Hospital Severo Ochoa.Leganés, Madrid

Almonacid Sánchez, CarlosServicio de Neumología. Hospital Universitario deGuadalajara

Álvarez-Sala Walter, RodolfoServicio de Neumología. Hospital Universitario La Paz.Madrid

Arias Arias, Eva MaríaServicio de Neumología. Hospital Central de la Defensa-Gómez Ulla. Madrid

Bustos García de Castro, AnaServicio de Radiodiagnóstico. Hospital Clínico SanCarlos. Madrid

Campo-Cañaveral de la Cruz, José LuisServicio de Cirugía Torácica. Hospital UniversitarioPuerta de Hierro. Madrid

Casanova Espinosa, ÁlvaroServicio de Neumología. Hospital Universitario de laPrincesa. Madrid

Chillón Martín, Mª JesúsServicio de Neumología. Hospital General UniversitarioGregorio Marañón. Madrid

De Granda Orive, IgnacioServicio de Neumología. Hospital Central de la Defensa-Gómez Ulla. Madrid

de la Torre Fernández, JesúsServicio de Radiodiagnóstico. Hospital GeneralUniversitario Gregorio Marañón. Madrid

de Miguel Díez, JavierServicio de Neumología. Hospital General UniversitarioGregorio Marañón. Madrid

Fernández Sánchez-Alarcos, José ManuelServicio de Neumología. Hospital Clínico San Carlos.Madrid

García-Salmones Martín, MercedesUnidad de Neumología. Fundación Hospital Alcorcón.Alcorcón, Madrid

Gaudó Navarro, JavierServicio de Neumología. Hospital Universitario Ramón yCajal. Madrid

Gómez Carrera, LuisServicio de Neumología. Hospital Universitario La Paz.Madrid

Guadaño Salvadores, VicenteServicio de Radiodiagnóstico. Hospital Severo Ochoa.Leganés, Madrid

Jara Chinarro, B.Servicio de Neumología. Hospital Universitario deGetafe Getafe, Madrid

Jareño Esteban, José JavierServicio de Neumología. Hospital Central de la Defensa-Gómez Ulla. Madrid

Juretschke Moragues, M.A.Servicio de Neumología. Hospital Universitario deGetafe. Getafe, Madrid

Linares Asensio, María JesúsUnidad de Neumología. Fundación Hospital Alcorcón.Alcorcón, Madrid

Moradiellos Díez, Francisco JavierServicio de Cirugía Torácica. Hospital UniversitarioPuerta de Hierro. Madrid

Nieto Barbero, María AsunciónServicio de Neumología. Hospital Clínico San Carlos.Madrid

Oliver Goldaracena, José MaríaUnidad de Diagnóstico por Imagen. Fundación HospitalAlcorcón. Alcorcón, Madrid

Perpiñá Ferri, AsunciónSección de Neumología. Hospital Severo Ochoa.Leganés, Madrid

Índice de autores

Prados Sánchez, ConcepciónServicio de Neumología. Hospital Universitario La Paz.Madrid

Sueiro Bendito, AntonioServicio de Neumología. Hospital Universitario Ramón yCajal. Madrid

Varela de Ugarte, AndrésServicio de Cirugía Torácica. Hospital UniversitarioPuerta de Hierro. Madrid

Villena Garrido, VictoriaServicio de Neumología. Hospital Universitario 12 deOctubre. Madrid

188

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Adenopatías hiliares, 29, 30, 77, 86, 95,119, 120, 121, 126, 146, 163

Adenopatías mediastínicas, 29, 68, 71, 120,125, 141

Afectación pleural, 42, 51, 56, 61, 68, 126,162

Afectación vascular pulmonar, 125Agregados de nailon, 84, 88Aluminio, 78, 84, 86, 87, 156Alveolitis alérgica extrínseca (AAE), 12, 26,

29, 33, 40, 52, 57, 103, 104, 105, 106,107, 108, 109, 110, 111, 112

Amiloidosis, 12, 51, 52, 155, 156, 163, 164,187

Angeítis necrotizante sarcoidea, 126Antibióticos, 66, 98, 148Antiinflamatorios, 40, 45, 97, 148Antirreumáticos, 95, 97Artritis reumatoide, 14, 21, 26, 61, 62, 63,

78, 79, 95, 97, 98, 171Asbestosis, 14, 20, 21, 26, 28, 29, 32, 34,

40, 43, 56, 57, 80, 81, 83, 86, 88Asma, 27, 28, 46, 87, 100, 103, 112, 135,

136, 137, 138, 140, 141, 142, 144, 145,146, 147, 149, 150

Aspergilosis broncopulmonar alérgica, 27,136, 137, 138, 144

Atelectasias redondas, 81, 83

Beriliosis, 20, 21, 29, 34, 84, 85, 86, 87,112

Biopsia bronquial (BB), 19Biopsia pulmonar, 14, 18, 21, 25, 27, 30, 31,

33, 34, 35, 43, 45, 53, 54, 55, 56, 62,63, 64, 65, 66, 71, 78, 85, 109, 126,135, 137, 138, 143, 155, 160, 164quirúrgica, 21

Biopsia transbronquial (BTB), 14, 19, 21, 31,32, 33, 34, 35, 45, 63, 71, 109, 112, 124,137, 142, 155, 157, 160, 187

Bleomicina, 92, 93, 99, 150Bronquiolitis respiratoria con enfermedad

pulmonar intersticial (BR/EPID), 12, 52,55

Busulfán, 94, 99

Cáncer de pulmón, 78, 83, 91, 95, 99Carmustina (BCNU), 96Ciclofosfamida, 45, 46, 64, 66, 67, 68, 69,

71, 72, 93, 94, 96, 97, 99, 129, 147Clorambucil, 46, 94Cloruro de polivinilo, 84, 87Cobalto y carburo de tungsteno, 84, 87Complicaciones post-trasplante, 178Corticoesteroides, 112, 117, 124, 126, 127,

128, 129, 136, 138, 140, 141, 142, 143,144, 145, 146, 147, 148, 149

Dermatomiositis, 52, 61, 63, 70, 156,171

Derrame pleural, 27, 29, 65, 67, 71, 81, 82,94, 95, 126, 141, 143, 146, 147, 148,149, 161, 162, 174

Derrame pleural benigno, 81, 82Dióxido de titanio, 84, 87Docetaxel, 96

Enfermedad de células de Langerhans,12, 21

Enfermedad de Gaucher, 155, 163, 164Enfermedad de Niemann-Pick, 155, 163,

164, 165Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo

(EMTC), 61, 63, 72, 171Enfermedad pulmonar intersticial asociada a

enfermedades del tejido conectivo, 176Enfermedad pulmonar intersticial crónica

(EPID-LES), 66Enfermedad pulmonar intersticial difusa, 13,

25, 26, 30, 32, 34, 35, 39, 55, 61, 176

Índice de materias

Enfermedad pulmonar intersticial porfármacos, 40, 91

Enfermedad pulmonar producida porradiación, 99

Enfermedades hereditarias, 12Enfermedades inmunológicas, 78, 79, 156Enfermedades malignas, 137, 150Enfermedades pulmonares intersticiales, 9,

11, 21, 25, 29, 34, 39, 41, 51, 52, 63, 91,112, 137, 138, 150, 155, 163, 167, 170,187difusas (EPID), 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15,16, 18, 19, 20, 21, 25, 26, 27, 28, 29,30, 31, 32, 34, 35, 36, 37, 39, 41, 43,44, 45, 51, 52, 55, 56, 57, 61, 62, 63,64, 66, 67, 68, 70, 71, 72, 91, 110, 112,138, 167, 170, 171, 172, 180, 182, 183,187, 189

Eosinofilia pulmonar (EP), 27, 98, 135, 137,138, 148, 151simple, 137, 138, 148

Eosinofilias por drogas, 148Eosinofilias pulmonares, 12, 19, 20, 26, 34,

52, 135, 136, 137, 146Esclerosis sistémica, 26, 28, 52, 61, 63, 67,

171, 176, 182Estenosis bronquial, 126Etopoxido, 96Exploración funcional respiratoria, 15, 25,

28, 39, 42, 45

Fármacos antifibróticos, 39, 46Fármacos antioxidantes, 46Fármacos cardiovasculares, 96Fibras minerales sintéticas, 84, 88Fibrobroncoscopia (FB), 18, 19, 33, 43, 65,

67, 71, 124, 126, 187Fibrosis pleural difusa, 81, 82Fibrosis pulmonar, 9, 10, 12, 15, 17, 19, 20,

25, 26, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 39,40, 42, 46, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 61,62, 64, 66, 72, 75, 83, 98, 100, 104,105, 110, 112, 113, 120, 125, 137, 142,147, 150, 167, 168, 170, 171, 172, 187

idiopática (FPI), 9, 10, 12, 13, 14, 17, 18,19, 20, 21, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31,32, 33, 34, 35, 39, 40, 41, 42, 43, 44,45, 46, 47, 48, 49, 51, 52, 53, 54, 55,56, 61, 64, 66, 68, 70, 71, 72, 98, 110,111, 112, 137, 167, 170, 171, 172, 173,176, 180, 181, 182, 187

Gencitabina, 95, 96Granuloma eosinofílico, 175Granulomas, 72, 85, 104, 107, 112, 117, 118,

119, 120, 121, 124, 125, 126, 128, 142,145, 147

Granulomatosis broncocéntrica, 137, 138,145

Hemorragia pulmonar, 65, 66, 72Hiperinsuflación pulmonar, 29Histiocitosis de células de Langerhans

pulmonar (HCLP), 13, 155, 158, 159,160, 161, 175

Histiocitosis X, 10, 12, 13, 29, 30, 32, 51, 52

Infecciones, 13, 33, 42, 54, 55, 79, 92, 95,98, 103, 106, 112, 120, 136, 137, 138,142, 143, 145, 149, 151, 156, 157, 168,179, 182por parásitos, 137, 149

Infiltrados, 21, 29, 30, 41, 42, 55, 56, 65,66, 86, 88, 92, 95, 96, 97, 98, 123, 126,127, 128, 135, 136, 137, 138, 139, 140,141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 149,151, 163, 164, 165, 179

Lavado broncoalveolar 14, 18, 19, 21, 31,32, 33, 34, 35, 39, 43, 45, 52, 62, 66,67, 71, 76, 80, 81, 83, 92, 93, 94, 95,97, 98, 104, 109, 110, 112, 125, 127,135, 137, 138, 141, 142, 143, 144, 147,149, 150, 151,155, 157, 160, 164, 187

Líneas B de Kerley 29, 143Linfangioleiomiomatosis (LAM), 12, 13, 18,

26, 27, 29, 30, 31, 32, 52, 155, 160,162, 171, 174, 175, 181 160

190

Lupus eritematoso sistémico, 26, 61, 63, 64,171

Medicina nuclear, 124Melfalan, 94Metotrexato, 46, 64, 93, 95, 98, 129Micetomas, 126, 129, 130, 181Microlitiasis alveolar, 12, 27, 52Mitomicina C, 93

Neumoconiosis, 10, 12, 14, 26, 27, 32, 51,52, 56, 61, 75, 79, 83, 84, 88, 112, 122,187de los trabajadores del carbón, 79

Neumonía eosinófila, 21, 26, 29, 33, 54, 55,56, 98, 100, 112, 135, 136, 137, 140,141, 142, 143, 148aguda, 26, 55, 112, 135, 137, 142, 143,148crónica, 56, 135, 136, 137, 140, 141

Neumonía intersticial aguda (NIA), 11, 12,13, 20, 26, 52, 53, 54, 63

Neumonía intersticial descamativa (NID), 12,13, 20, 26, 27, 28, 34, 42, 52, 53, 56,63, 92, 110

Neumonía intersticial linfocítica (NIL), 12,13, 26, 28, 52, 53, 56, 63, 92

Neumonía intersticial no específica (NINE),12, 26, 28, 30, 34, 39, 51, 52, 53, 63,69, 92, 107, 111

Neumonía organizada, 10, 12, 13, 26, 28,33, 34, 39, 42, 52, 54, 61, 63, 65, 71,92, 93, 95, 97, 99, 100, 107, 110, 112,138, 187criptogenética, 10, 12, 13, 26, 28, 33,34, 39, 42, 52, 54, 63, 71, 92

Neumonía organizativa criptogenética(NOC), 12, 39, 42, 52, 53, 54, 71

Neumonitis lúpica aguda (NLA), 64, 65, 66,67

Neumonitis por radiación, 100Neumotórax, 27, 29, 33, 67, 77, 78, 126,

159, 161, 162, 163, 174, 175Neurofibromatosis, 27, 155, 163, 164

Nódulos, 18, 29, 30, 57, 61, 62, 77, 78, 80,83, 86, 87, 92, 93, 94, 95, 110, 120, 121,122, 123, 126, 141, 146, 155, 158, 159,161, 164

Paclitaxel, 96Patrón alveolar, 25, 29Patrón en panal, 29, 69, 122, 158, 159, 160,

165Patrón micronodular, 29, 87, 109, 110, 159Placas pleurales 81, 82, 86Polimiositis 61, 63, 70, 171Polvos inorgánicos 12, 27, 52, 84, 86, 88,

188Polvos orgánicos 12, 52Predisposición genética 106, 117, 118Proteinosis alveolar 12, 18, 20, 21, 26, 27,

31, 32, 33, 52, 56, 77, 78, 155, 156,157, 158, 188

Radiografía de tórax 14, 21, 25, 29, 30, 41,43, 45, 53, 54, 55, 56, 62, 68, 76, 78,81, 86, 95, 109, 110, 112, 120, 122, 124,126, 128, 141, 142, 143, 145, 146, 149,157, 158, 159, 162, 164

Radioterapia 10, 12, 27, 52, 54, 55, 91, 93,94, 96, 99, 100, 148, 149, 188

Sarcoidosis 10, 12, 13, 14, 15, 18, 20, 21,26, 27, 28, 29, 30, 33, 34, 39, 43, 51,52, 57, 72, 85, 103, 107, 112, 117, 118,119, 120, 122, 123, 124, 125, 126, 127,128, 129, 130, 136, 137, 141, 150, 171,172, 173, 174, 181, 182, 188pulmonar 117, 120, 122, 123, 124, 125,128, 129, 130, 172

Siderosis 26, 84, 86Silicosis 21, 26, 28, 29, 76, 77, 78, 80, 83,

86, 88, 122Síndrome de Churg-Strauss (SCS) 135, 138,

146, 147Síndrome de Sjögren (SS) 28, 61, 63, 71,

150, 171Síndrome hipereosinofílico (HES), 136, 147

191

Tomografía axial computarizada de altaresolución 11, 14, 16, 17, 18, 19,25, 29, 30, 35, 39, 61, 62, 63, 66, 67,68, 69, 71, 72, 81, 18, 42, 53, 62, 110,165

Tomografía computarizada (TC) 11, 18, 21,25, 29, 30, 35, 39, 61, 76, 81, 92, 93,94, 95, 98, 100, 109, 110, 111, 120, 122,123, 124, 125, 126, 188

Toxicidad pulmonar por fármacos nocitotóxicos 96

Toxicidad pulmonar por quimioterápicos 93Trasplante bipulmonar secuencial 169, 177Trasplante pulmonar 49, 70, 117, 129, 130,

156, 158, 160, 163, 167, 168, 169, 170,171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178,179, 180, 181, 182, 183

Trasplante unipulmonar 64, 130, 167, 168,176, 177

Tratamiento no esteroideo 129Tuberculosis 13, 26, 27, 29, 33, 34, 78, 98,

107, 118, 136, 137, 145, 151, 157

192

enfermedades pulmonares intersticiales difusas...enfermedades pulmonares intersticiales difusas...

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