en resumen : visión integral del tratamiento en pacientes...
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“En Resumen”: Visión Integral del
Tratamiento en Pacientes con MM
avanzado.
Dra. Yolanda López Mateos
Complejo Asistencial de Zamora
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Ugurel S. et al Eur J Cancer, 2016;53:125-134
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Ugurel S. et al. Eur J Cancer. 2016;53:125-134
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Tratamientos aprobados en Europa para MM (1970-2015)
< 2000 2011 2012 2013 2014 2015 …
DTIC
Dacarbacina
1970s
IntronA
(Interf a-2b)
2000
Yervoy
(Ipilimumab) Jul 2011
Zelboraf
(vemurafenib)
Feb 2012
Tafinlar
(dabrafenib)
Ago 2013
Mekinist
(trametinib)
Jun 2014
Tafinlar + Mekinist
Ago 2015
Keytruda
(pembrolizumab)
Jul 2015
Imlygic (T-VEC)
Dic 2015
http://www.emaeuropa.edu
Opdivo
(nivolumab)
Jun 2015
Zelboraf + Cotellic
(vemu + cobimetinib)
Nov 2015
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Bases de la decisión terapeútica en Mayo de 2016
BRAF
CARGA TUMORAL
ESTADO GENERAL
RESECABILIDAD
“Protobiomarcadores”
LDH
Mts cerebrales
F
A
R
M
A
C
O
S
D
I
S
P
O
N
I
B
L
E
S
Múltiples algoritmos / guías
nacionales / internacionales
ESMO, NCCN, SEOM… Comorbilidades
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Fármacos “disponibles” España. Inmunoterapia.
Indicación:1ª línea Melanoma avanzado en adulto
• Anti CTLA-4
– Yervoy (ipilimumab)
• 3mg/kg/21 días x 4 dosis
• Compromiso Bristol: comparar dosis 3 vs 10 mg/kg (CA184169). Datos en 2017
• Anti PD1
– Opdivo® (nivolumab) • F III.- CheckMate-066 (vs DTIC) / CheckMate-037 (pretratados)
• 3 mg / kg / 2 semanas IV (60’)
– Keytruda® (pembrolizumab)
• FIII.- Keynote-006 (pacientes Ipi-naive) y -002 (vs QT en Ipi previo / iBRAF si mutado)
• 2 mg / kg / 3 sem IV (30’)
• Frente IPI:
• Más eficaces: SLP. RO. SG
• Menos tóxicos
• BRAF mutados (pocos) también responden.
• No biomarcador: Independiente niveles PD-L1
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Fármacos “disponibles” España. Terapia dirigida
Indicación: Melanoma BRAF V600 MUT avanzado en adulto
iBRAF iMEK
• Zelboraf (vemurafenib)1 Cotellic (cobimetinib)
– 960 mg /d vo - 60 mg/d1-21 c/28 vo (acceso expandido)
• Tafinlar (dabrafenib)2 Mekinist (trametinib)
– 150 mg/12h vo - 2mg/d vo
1 BREAK-3. 2 BRIM-3 3 CoBRIM. 4 COMBI-d. 5 COMBI-v
Terapia combinada3,4,5:
•Más eficaz
•Buen perfil seguridad
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1ª línea en nuestro medio (Mayo de 2016)
BRAF
CARGA
TUMORAL
ESTADO
GENERAL
RESECABILIDAD
Protobiomarcador
LDH
Mts cerebrales
Comorbilidades
Paciente
susceptible
tratamiento
sistémico
BRAF
nativo
BRAF
mutado
Anti PD1
• Nivolumab
• pembrolizumab
Terapia dirigida • Dabra + Trametinib
• Vemura + Cobimetinib
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BRAF mut : terapia dirigida /inmunoterapia
• Vía (oral /iv)
• Toxicidad
Inmunoterapia
AEs: inmunomediados
•Rash
•Enterocolitis
•Hepatitis
•Endocrinopatías (hipofisitis)
•Raro (<2%): Neumonitis,
MG , Guillain Barré
Terapias dirigidas
AEs: ¿Mecanismos?
•Rash /Astenia, cefalea, naúsea /artralgia, mialgia /Queratosis / queratoacantomas
•Fotosensibilidad / toxicidad ocular / transaminasemia
•Radiosensibilización
•Fiebre / FEV
•No marcador predictivo para elección 1ª línea de tratamiento
•No marcador para STOP
•“Percepción”
• Inmunoterapia “lenta” / respuestas duraderas
• Terapia dirigida “rápida” / aparición de resistencias
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La “realidad”…
Todos son menos activos en enfermedad agresiva y
rápida (LDH)
Terapias dirigidas pueden dar larga supervivencia
BRAF mut y alta carga/rápidos: Guías recomiendan
terapias dirigidas 1ª línea
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MM BRAF mutado 1ª línea: ¿nos dará la respuesta?
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Pacientes “sin datos”
I Renal I Hepática PS > 2 Mts SNC Enf
autoinmune
Pacientes excluidos ensayos clínicos
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Metástasis cerebrales
RDT holocraneal • No spv
• neurotoxicidad1
Radiocirugía / RT estereotáctica
•SRS + inmunoterapia o SRS +
terapias dirigidas …resultados
prometedores2
1Chowdhurty IH, et al Radiation Oncol.2015;10:248 2Goyal S,et al. JAMA Oncol.2015;1:668-676
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Enfermedad locorregional
Opciones terapeúticas
CO2 láser
Perfusión miembro
ElectroQT
T-VEC1
Inmunoterapia
Terapia dirigida
Observación
Resección
• No excluyentes
• Enfoque multidisciplinar
1 JCO. Sept 2015
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SRS
Ensayo
Anti-CTLA-4 Ipilimumab
Anti-PD-1 Nivolumab
Pembrolizumab
Anti-CTLA-4 +
Anti-PD-1
Ipi + Nivo
Ipi + Pembro
Inmunoterapi
a
RDT
Cirugía
QT
Inhibidores
BRAF
Vemurafenib
Dabrafenib
Terapia
Combinada
Vemura + Cobi
Dabra + Trame
Inhibidor MEK Cobimetinib
Trametinib
Terapia
dirigida
Terapia
viral
oncolítica
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Retos
¿Cómo hacer un mejor uso
de los tratamientos?
¿Podemos cambiar la
estrategia en función de…
?
¿Y los no respondedores?
¿ Cómo mantenemos
costes razonables?
• Combinación / secuenciación
• Adyuvancia / neoadyuvancia
• Carga tumoral
• Biomarcadores
• Coste
• ¿Qué es progresión?
• ¿Cambio rápido? ¿más tarde?
• Paciente (HRQoL)
• Sociedad (coste económico)
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Varón 57 años. PS0. LDH normal.
Mut BRAF V600
Agosto 2015 Sep 2015 Oct 2015 Nov 2015 Dic 2015
Crisis convulsiva • LOE parietal D
4 cm
• Dudosa mm
TC extensión
negativo
Resección LOE parietal
AP: Mts MM mut BRAF
RDT holocraneal
OM:
•PET/TC: mts suprarrenal,
óseas
•Exéresis lesión sospechosa
espalda (melanoma en
regresión)
Dabrafenib
+ Trametinib (UC)
Mayo 2016:
•¿Respuesta?
•No toxicidad
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Varón 80 años. PS0. LDH normal
BRAF WT
2008 (72 a) 2013 2014 2015 2016
DIAGNÓSTICO
M raiz nasal pT2b
pNx M0
Excisión local
Recaída ganglionar
cervical
VCF: N3+/12.
Extensión
extracapsular
• Rechaza IFN a2b
• RDT adyuvante
Recaída local
Mts parotídea 6 cm
Mts pulmonares
BRAF no mutado
1ª.- Fotemustina (1)
2ª?.- Ipilimumab x 4
• Diarrea g3 (3º)
• RP
• Última:Enero-15
Lenta progresión
Paciente asintomático
•Ensayo Nivolumab:
excluido por diarrea
Progresión parotídea y
local sintomática
Nivolumab
•RC a la 2ª infusión
Ileitis ( 4ª dosis.
Feb 2016). STOP
Mayo 2016: RC