tratamiento de las metÁstasis Óseas ¿mÁs...
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TRATAMIENTO DE LAS
METÁSTASIS ÓSEAS
¿MÁS QUE UNA TERAPIA DE SOPORTE?
ISABEL RUIZ MARTÍN
HOSPITAL RÍO CARRIÓN. PALENCIA
Incidencia de M1 óseas en análisis postmortem
EL HUESO ES UNA LOCALIZACIÓN FRECUENTE DE M1
Coleman R. Clin Cancer Res 2006;12 (Suppl 20):6243-49
MORBILIDAD RELACIONADA CON LA ENFERMEDAD M1 ÓSEA
COMPRESIÓN
MEDULAR RT SOBRE EL
HUESO FRACTURAS
HIPERCALCEMIA
CIRUGÍA SOBRE
EL HUESO DOLOR
PTHrP, IL-1 IL-6, PGE2,
TNFα, M-CSF
Osteoblastos
Osteoclasto activado
PDGF, BMP, TGF-β, IGF,
FGF
RANKL
RANK
OPG Célula tumoral
RANKL, ligando del receptor activador del factor nuclear κB; RANK, receptor activador
del factor nuclear κB; OPG, osteoprotegerina
Adaptado de Boyle WJ et al. Nature 2003; 423: 337–342
“CÍRCULO VICIOSO” EN CÁNCER METASTÁSICO
Precursores del osteoclasto
Ca+2
DENOSUMAB
Fornier MN et al. J Clin Oncol 2010;28:5127-31
BIFOSFONATOS DENOSUMAB
BIFOSFONATOS PREVENCIÓN DE ERE
Rosen LS et al. Cancer 2003;98:1735-44
Saad F et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:879-82
Rosen LS et al. J Clin Oncol 2003:21:3150-7
ZOL reduce el riesgo de ERE y retrasa su aparición
Útiles en el control del dolor óseo
Eficacia en el tratamiento de la hipercalcemia
Sin diferencias en SG
PREVENCIÓN DE ERE
1.- Stopeck AT et al. JCO 2010;28:5132-39; 2.- Fizazi K et al. Lancet 2011;377:813-22; 3.- Henry DH et al. JCO 2011;29:1125-32
Pacie
nte
s s
in E
RE
(%
)
Denosumab
Meses de estudio
0 0 3 9 15 21 27
Estudio
Ca.
Mama1
(n = 2046)
HR = 0.82 (95% CI: 0.71–0.95)
P = 0.01 (superioridad)
Estudio
Ca.
Próstata2
(n = 1901)
HR = 0.82 (95% CI: 0.71–0.95)
P = 0.008 (superioridad)
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27
Estudio con
otros
tumores/MM3
(n = 1776)
HR = 0.84 (95% CI: 0.71–0.98)
P = 0.0007 (no inferioridad)
P = 0.06 (NS para superioridad)
0 6 9 12 15 18 21 24
100
80
60
40 26.4 meses
No alcanzada
20.6 meses
17.1 meses 16.3 meses
Acido zoledrónico
18%
20.7 meses
18%
16%
20
6 12 18 24 3
Tiempo al 1er ERE
VS. ÁCIDO ZOLEDRÓNICO
DENOSUMAB
PREVENCIÓN DE ERE
Supervivencia global VS. ÁCIDO ZOLEDRÓNICO
Scagliotti GV et al. J Thorac Oncol 2012;7:1823-9
Subgrupo CA. PULMÓN (n = 811)
BENEFICIO EN SG CON DENOSUMAB EN EL SUBGRUPO DE PACIENTES CON CÁNCER DE PULMÓN
• Beneficio en CNMP
• Beneficio en pac con M1 viscerales
• Beneficio en histología escamosa
DENOSUMAB
Fármaco Fármaco
Directo Efectos sobre el tumor primario o células
tumorales mts
Células tumorales
Microambiente o
células no tumorales
Indirecto Efectos sobre el microambiente o
células no tumorales
Células tumorales
EFECTO ANTITUMORAL TERAPIAS DIRIGIDAS
AL HUESO
Adaptado de: Mundy GR et al. Nat Rev Cancer 2002; 2:584-93
EFECTO ANTITUMORAL
Potencial efecto indirecto sobre el tumor
Potencial efecto directo sobre el tumor
Promover apoptosis de la célula tumoral
Inhibir la angiogénesis
Frenar la migración
Frenar la invasión
Frenar la invasión
Alterar el microambiente óseo
EFECTO ANTITUMORAL
Cáncer de próstata
Cáncer de mama
Mieloma múltiple
Carcinoma renal
Carcinoma de pulmón
EFECTOS DIRECTOS
Expresión de RANKL en ciertos tipos de células tumorales
Tipo de tumor Expresión de RANKL
El sistema RANK-RANKL se ha relacionado con la carcinogénesis en cáncer de mama y próstata
Gonzalez-Suarez E et al. Nature 2010;468:103-7
Santini D et al. J Cell Physiol 2011;226;780-4
Schramek D et al. Nature 2010;468:98-102
Chen G et al. Cancer 2006;107:289-98
TERAPIAS DIRIGIDAS AL HUESO
EFECTO ANTITUMORAL
CÁNCER DE MAMA CÁNCER DE PRÓSTATA
TERAPIAS DIRIGIDAS AL HUESO
CÁNCER DE PRÓSTATA
EFECTO ANTITUMORAL
CÁNCER DE MAMA
TERAPIAS DIRIGIDAS AL HUESO
EFECTO ANTITUMORAL
CÁNCER DE MAMA
ABCSG-121 Premenopáusicas, est I-II,
RE/RP+ (n=1803)
ANA + GOS vs TAM + GOS
+/- ZOL
HR 0.73; p=.022
HR 0.59; p=.027
AZURE2 Pre-/postmenopáusicas,
est II-III (n=3360) Tto. Sistémico
+/- ZOL HR 0.98; p=.079
HR 0.85; p=.07
ZO-FAST3 Postmenopáusicas,
est I-IIIA, RE/RP+ (n=1065)
LET + ZOL inmediato o
diferido
HR 0.66; p=.0375
HR 0.69; p=.1463
Z-FAST4
Postmenopáusicas, est I-IIIA, RE/RP+ (n=602)
LET + ZOL inmediato o
diferido
HR NR; p=.6283
HR NR
E-ZO-FAST5 Postmenopáusicas,
est I-IIIA, RE/RP+ (n=527) LET + ZOL
inmediato o diferido
HR 1.74; p=.14
HR NR
Población Tratamiento Estudio SLE SG
1.-Gnant M et al. Lancet Oncol 2011; 2.-Coleman RE et al. N Engl J Med 2011;365:1396-405; 3.-Coleman R et al. Ann Oncol
2013;24:398-405; 4.-Brufsky AM et al. Cancer 2012;118:1192-201; 5.-Lombart A et al. Clin Breast Cancer 2012;12:40-8
Á. ZOLEDRÓNICO
CÁNCER DE MAMA
EFECTO ANTITUMORAL
ABCSG-12 (N = 1803)
GOS + ANA vs GOS + TAM +/- ZOL x 3 años
Beneficio en SLE con AZ
Gnant M et al. N Engl J Med 2009;360:679-91; Gnant M et al. Lancet Oncol 2011;12:631-41; Gnant M et al. SABCS 2011;S1-S2
Beneficio en SG con AZ
Á. ZOLEDRÓNICO
CÁNCER DE MAMA
EFECTO ANTITUMORAL
ABCSG-12 (N = 1803)
GOS + ANA vs GOS + TAM +/- ZOL x 3 años
Mayor beneficio en pacientes > 40 a (menor nivel de estrogénos)
SLE
Á. ZOLEDRÓNICO
Gnant M et al. N Engl J Med 2009;360:679-91; Gnant M et al. Lancet Oncol 2011;12:631-41; Gnant M et al. SABCS 2011;S1-S2
EFECTO ANTITUMORAL
CÁNCER DE MAMA
(N = 3360)
AZURE
Tto sistémico +/- ZOL x 5 años
Coleman RE et al. N Engl J Med 2011;365:1396-405
Sin diferencias en SLE ni SG
Á. ZOLEDRÓNICO
EFECTO ANTITUMORAL
CÁNCER DE MAMA
(N = 3360)
AZURE
Tto sistémico +/- ZOL x 5 años
Coleman RE et al. N Engl J Med 2011;365:1396-405
SÍ beneficio con ZOL en un entorno pobre en estrógenos
Á. ZOLEDRÓNICO
EFECTO ANTITUMORAL
Coleman R et al. Ann Oncol 2013;24:398-405
CÁNCER DE MAMA
(N = 1065)
ZO-FAST
LET + ZOL inmediato o tardío x 5 años
Sin diferencias en SG Beneficio en SLE con ZOL inmediato
Á. ZOLEDRÓNICO
EFECTO ANTITUMORAL Á. ZOLEDRÓNICO
Coleman R et al. Ann Oncol 2013;24:398-405
CÁNCER DE MAMA
(N = 1065)
ZO-FAST
LET + ZOL inmediato o tardío x 5 años
SG
EFECTO ANTITUMORAL
CÁNCER DE MAMA
OTROS BIFOSFONATOS
NSABP-B341 Pre-/postmenopáusicas,
est I-III (n=3323)
Tto sistémico +/- CLO x 3 a
HR 0.91; p=.27
* Beneficio con CLO en >50a
HR 0.84; p=.13
GAIN2 Pre-/postmenopáusicas,
N+ (n=3023) ETC vs ECTX +/- IBA x 2 a
HR 0.94; p=.593
HR 0.96; p=.801
Población Tratamiento Estudio SLE SG
1.-Paterson AH et al. Lancet Oncol 2012;13:734-42; 2.- von Minckwitz G et al. J Clin Oncol 2013;31:3531-9
EFECTO ANTITUMORAL
CÁNCER DE MAMA
Wilson C et al. Cancer Treat Rev 2012;38:877-889
BIFOSFONATOS
EFECTO ANTITUMORAL
CÁNCER DE MAMA
D-CARE
5 años 0
Criterios de inclusión: • Cáncer de mama est. II/III • Alto riesgo de recaída
Tratamiento
(neo)adyuvante estándar
+
Denosumab 120 mg SC
6 dosis c/4 sem, luego c/3 m
Tratamiento
(neo)adyuvante estándar
+
Denosumab 120 mg SC
6 dosis c/4 sem, luego c/3 m
R A N D O M I Z A C I Ó N
Seguimiento anual con
mamografías, gammagrafía
ósea y TC o RM de tórax y abdomen
(N = 4500)
Objetivo 1º:
Supervivencia libre de M1 óseas
Objetivos 2º:
SLE, SG, seguridad, calidad de vida http://clinicaltrials.gov: NCT01077154
DENOSUMAB
CÁNCER DE MAMA
EFECTO ANTITUMORAL TERAPIAS DIRIGIDAS
AL HUESO
CÁNCER DE PRÓSTATA
EFECTO ANTITUMORAL
MRC PR051,2 CPHS, M1 (n=311)
CLO vs PLA SLP ósea HR 0.79; p=.066
HR 0.77; p=.032
MRC PR042,3 CP T2-T4, M0
(n=508) CLO vs PLA
HR 1.22; p=.23
HR 1.12; p=.94
ZOMETA 7044 CPHR, M0
(n=398) Cierre precoz
ZOL vs PLA No
diferencias NR
ZEUS5 CP M0, alto riesgo
M1 óseas (n=1433)
Tto estándar +/- ZOL
No diferencias
NR
Población Tratamiento Estudio SL M1 óseas SG
CÁNCER DE PRÓSTATA
1.- Dearnaley D et al. J Natl Cancer Inst 2003;95:1300-11; 2.-Dearnaley D et al. Lancet 2009;10:87-76; 3.- Mason M et al. J Natl
Cancer Inst 2007;99:765-76; 4.- Lee R et al. Therapy 2008;5:63-72; 5.- Wirth M et al. Eur Urol 2014 (epub ahead of print)
BIFOSFONATOS
EFECTO ANTITUMORAL
STUDY 1471 CPHR M0, PSA > 8 µg/L
y/o PSA DT < 10 m (n=1432)
DEN 120 mg sc/mes vs PLA
HR 0.85; p=.028
HR 1.01; p=.91
Población Tratamiento Estudio SL M1 óseas SG
CÁNCER DE PRÓSTATA
1.- Smith MR et al. Lancet 2012;379:39-46
DENOSUMAB
EFECTO ANTITUMORAL
CÁNCER DE PRÓSTATA
DENOSUMAB
(N = 1432)
STUDY 147
Smith MR et al. Lancet 2012;379:39-46
Beneficio en SLM1 óseas con DEN Sin diferencias en SG
DEN vs PLA
15%
EFECTO ANTITUMORAL
CÁNCER DE PRÓSTATA
Induce principalmente roturas en el DNA de doble cadena
Mínima toxicidad sobre el tejido sano y médula ósea
RADIO-223
EFECTO ANTITUMORAL
CÁNCER DE PRÓSTATA
ALSYMPCA
Parker C et al. N Engl J Med 2013;369:213-23
(N = 921)
RAD-223 vs PLA
CPHR con M1 óseas sintomáticas
Beneficio con Ra223 en todos los subgrupos
Mínima toxicidad
RADIO-223
En CÁNCER de PRÓSTATA tanto la inhibición de RANKL como la acción de 223Ra han demostrado su papel en la prevención del desarrollo tumoral
LAS TERAPIAS DIRIGIDAS AL HUESO:
Mejoran la CALIDAD DE VIDA en pacientes con M1 óseas
Pueden influir en el tumor, bien por un efecto DIRECTO sobre las células tumorales o bien por un efecto INDIRECTO, modificando el
microambiente óseo
En CÁNCER de MAMA en estadios tempranos, en ausencia de ESTRÓGENOS circulantes, la supresión de la RESORCIÓN ÓSEA puede
prevenir la aparición de METÁSTASIS
