dra. rossio medina b. oncologia medica 2014. temario generalidades tratamiento en la enfermedad...
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DRA. ROSSIO MEDINA B.ONCOLOGIA MEDICA
2014
TRATAMIENTO SISTEMICO DE CANCER DE OVARIO
TEMARIO
• GENERALIDADES
• TRATAMIENTO EN LA ENFERMEDAD TEMPRANA
• TRATAMIENTO EN LA ENFERMEDAD AVANZADA
• TRATAMIENTO DE LA RECURRENCIA
• CONCLUSIONES
GENERALIDADES
Incidencia : 7° lugar
6.3/ 100.000 habitantes
70% enfermedad avanzada
EPIDEMIOLOGIA
Primera causa de mortalidad por cáncer ginecológico
Gallardo, D. “Estudio Observacional: tratamiento del Cancer de ovario en el Instituto Nacional de Cáncerología
CANCER DE OVARIO EN MEXICO Y EL MUNDO
Etapa Clínica
SG 5ª
IA 87.6%
IB 84.5%
IC ( 1C1,C2,C3)
81.7%
IIA 69.3%
IIB 70.2%
IIIA(A 1i, A1ii, A2)
52.0%
IIIb 45.3%
IIIc 32.1%
IV(IV A, IVB)
15.3%
Jaime Prat; Staging Classification for cancer of tehe ovary, fallopian tube and peritoneum; International Journal of Gynecology ans Obstetrics;124(2014): 1-5
Enfermedad Temprana
Enfermedad Avanzada
SUPERVIVENCIA POR ETAPAS
TIPOS HISTOLOGICOS
• Cáncer de ovario
• Epitelial (90% casos)• Germinales ( 3-5%)• Cordones sexuales – estroma
• < 1%
Diferencias fundamentalesSeroso Mucinoso Cel Claras Endometrioide
Proporción
72% 3% 10% 10%
Diagnósticos < 50
años
18% 33% 30% 17%
Etapa I 11% 53% 54% 48%
Supervivencia
(5 años )
34% 36% 27% 32%
Schavione et al. Am J Ob and Gyn 205: 408e 1 -8 ASCO 2013
Células transicionalesEpidermoide
Mixto< 1%
High-grade serous
PTENb-catenin
KRASBRAFHER2
PIK3CApTENBAF250
KRASHER2
LG Serous
EndometrioidClear cell
Mucinous
TP53 pathwayBRCA ness or notAKT
Cho KR, et al. Annu Rev Pathol. 2009;4:287-313.Kuo KT, et al. Cancer Res. 2009;69(9):4036-4042.Singer G, et al. J Natl Cancer Inst. 2003;95(6):484-486.Kuo KT, et al. Am J Pathol. 2009;174(5):1597-1601.Salani R, et al. Int J Gynecol Cancer. 2008;18(3):487-491.Singer G, et al. Am J Surg Pathol. 2005;29(2):218-
224.
TIPOS MOLECULARES
Factores pronósticos
Factores pronóstic
os
Estadio clínico
Grado de diferenciaci
ónY tipo
histologico
Implantes peritoneales
e invasividad
Tamaño tumoral Cirugía
primaria y enfermedad
residual
Sensibilidad a platino
Edad y ECOG
Benedet JL, ET AL 2000. . FIGO Committee on Gynecologic
Oncology. International Journal of Gynecology and Obstetrics 70:209–262.
TRATAMIENTO ETAPA TEMPRANA
TRATAMIENTO PRIMARIO
• La cirugía citoreductiva es el tratamiento inicial recomendado
GUIAS NCCN VERSION 3.2014
IMPORTANCIA DE LA QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE
Aproximadamente 10 a 50% de las pacientes con CA de ovario etapa temprana que fueron sometidas a cirugía como tratamiento primario, recurren en los siguientes 5 años y estas recurrencias son a menudo resistentes a varias formas de tratamiento
J Natl Cancer Inst 95:113-125, 2003
FACTORES DE RIESGO
Excelente pronóstico
EC Ia
G1
G 2 J Clin Oncol 2007;25:2909-2920
Riesgo deRecurrencia:5%Excepto célulasClaras
Riesgo deRecurrencia:30 – 40 %
INDICACIONESQUIMIOTERAPIA ADYUVANTE
• Estadios iniciales de alto riesgo IA grado 3
• IB grado 2 o 3
• IC
• IIA
• Histología de células claras
Noviembre1990 – Enero 2000
224 QT base a platino 4-6 c
224 observación
CDDP :75 mg/m2CBP: 350 mg/m2
ProspectivoFASE III
Vs
Estadio I A- IB grado 2,3 ICIIA
Todos I-IIA células claras
HTA + SOB
448
J Natl Cancer Inst 95:113-125, 2003
SGSLE
Sitios de recurrencia de la enfermedad por brazo de tratamiento
Variable QT adyuvante Observación TotalN= 448
Sin recurrencia (%)
Recurrencia ( %)
PélvicaExtra pélvica
Ambos
( 82)
( 18%)(6)(9)(3)
( 73)
( 27%)(9)(13)(5)
( 78)
( 22)(8)(11)(4)
J Natl Cancer Inst 95:113-125, 2003
• CONCLUSIONES
• La QT adyuvante se asocia con un incremento de la SLR en pacientes con CA de ovario en estadio clinico temprano
• El beneficio aparenta estar limitado a pacientes con estadiaje sub-optimo y en tumores moderado y pobremente diferenciados
477 pacientes con CA de ovario EC I- III
QT adyuvante basada en
PLATINO
241 QT 6 ciclosEsquemas:147:CBP3 : CAP
17: Cisplatino
236Observación
SG
ICON 1
CBP mono droga AUC de 5CAP ( ciclofosfamida 500 mg/m2, doxorrubicina 50
mg/m2, CDDP: 50 mg /m2)Cisplatino monodroga :
70mg/m2: J Natl Cancer Inst 2003;95:125–32
Supervivencia Global
Supervivencia libre de Recurrencia
79 %
70%
73%
62%
QT
observación
BA 9% BA 11%
QUIMIOTERAPIA ADYUVANTELa QT adyuvante basada en
platino mejora la supervivencia y disminuye la recurrencia en pacientes con
CA de ovario estadio tempranoBA a 10 años de 9% en SG
11% en SLR
3 ciclos
6 ciclos
Vs
457Ia G3Ib G3
Células ClarasEC II resecado
Paclitaxel - 175 mg/m2 3 h
CBP - AUC 7
232 pacientes
6 ciclos225 pacientes
3 ciclos Beneficio TerapéuticoAnálisis de Recurrencia
Supervivencia
Fase IIIAleatorizado
Gynecologic Oncology 116 (2010) 301–306
Supervivencia Global
Supervivencia libre de Recurrencia
Seroso 6 ciclos
No Seroso 6 ciclos
No Seroso 3 ciclos
Seroso 3 ciclos
Seroso 3 cicloSeroso6 ciclosNo seroso 3 ciclos No seroso 6 ciclos
S
up
erv
iven
cia
Lib
re d
e
en
ferm
ed
ad
Tiempo ( meses)
p=0.007
• CONCLUSIONES
• Observación : IA G1 “ citorreducción optima"
• Mayor beneficio en pacientes de alto riesgo
• (EC Ic , G3, histología desfavorable, células claras)
• SG: BA 9 %
• SLE : BA 11 %
• Esquema: CBP/ Paclitaxel
• 6 > 3
• Histología serosa
QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE
ENFERMEDAD AVANZADA
TRATAMIENTO PRIMARIO
ESMO , NCCN• Tratamiento estándar inicial del CEO avanzado es
la cirugía de citorreducción seguida de QT• Citorreducción máxima no se logra inicialmente,
se debe considerar cirugía de intervalo• Cirugía de intervalo idealmente se realiza
después de 3 ciclos de QT y 3 ciclos posterior a la cirugía
National Comprehensive Cancer Network. Epithelial ovarian cancer, version 3.2014Colombo N, et.al. Newly diagnosed and relapsed epithelial ovarian carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines. Annals of Oncology 21, 2010
Quimioterapia
1980 – GOG
Ciclofosfamida +Doxorrubicina
1996 - GOG
Taxano + Platino 2008
Antiangiogénicos
Bevacizumab
Devita, Hellman & Rosenberg's Cancer: Principles & Practice of Oncology, 9a edición
• Objetivo: Comparar dos esquemas de QT por 6 ciclos en CEO
McGuire WP et al. Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and stage IV ovarian cancer. NEJM 1996; 334: 1-6.
Ciclofosfamida /
Cisplatino
Paclitaxel/
Cisplatino
P
N 202 184
Tasa de respues
ta
60% 73% 0.01
Respuesta
completa
31% 51% 0.01
Respuesta
parcial
29% 22% NS
SLP 13 meses 18 meses
0.001
SG 24 meses 38 meses
0.001
386 C. Subóptima
E III-IV
ALEATORIZACIÓN
Cada 21 días6 ciclos
Ciclofosfamida 750mg/m2Cisplatino 75 mg/m2
Paclitaxel 135mg/m2 IC 24 horasCisplatino 75 mg/m2
GOG 111
McGuire WP et al. Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and stage IV ovarian cancer. NEJM 1996; 334: 1-6.
Desenlace
primario
ConclusiónPaclitaxel + CDDP es superior en SG y SLP comparado con Ciclofosfamida +
CDDP en CEO III-IV
Estándar de tratamiento
Paclitaxel + CDDP38 meses
Ciclofosfamida + CDDP24 meses
SG
SLP
Ciclo + CDDP13 meses
CISPLATINO VERSUS CARBOPLATNO ?
• Objetivo: Estudio de no inferioridad
Phase III trial of carboplatin and paclitaxel compared with cisplatin and paclitaxel in patients with optimally resected Stage III ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2003; 21: 3194-3200
792 pacEIIIEnf
residual < 1 cm
ALEATORIZACIÓN
Carboplatino (AUC 7.5) Paclitaxel (175 mg/m2, 3h ) cada 21 días
Cisplatino (75 mg/m2) Paclitaxel (135 mg/m2, IC 24h) cada 21 días
SLP (primario)SG (secundario)
• Objetivo: Estudio de no in
Phase III trial of carboplatin and paclitaxel compared with cisplatin and paclitaxel in patients with optimally resected Stage III ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2003; 21: 3194-3200
SG
DENSIDAD DE DOSIS ?
• Objetivo: Evaluar la SLP entre dosis densa de paclitaxel-carboplatino comparado con la dosis estándar
Katsumata N et al. Dose-dense paclitaxel once a week in combination with carboplatin every 3 weeks for advanced ovarian cancer: a phase 3, open label, randomised controlled trial. Lancet 2009; 374:
1331-8
631 pacientesII-IV
Enfermedad residual >1cm
Paclitaxel (180 mg/m2, 3 h) Carboplatino (AUC 6) IV c 21 d x 6
Paclitaxel (80 mg/m2, 1 h) D1,8,15 - Carboplatino (AUC 6) D1 IV c 21 d x 6
Katsumata N et al. Dose-dense paclitaxel once a week in combination with carboplatin every 3 weeks for advanced ovarian cancer: a phase 3, open label, randomised controlled trial. Lancet 2009; 374:
1331-8
Estándar Dosis-densa
P
N 320 312
6 ciclos 73% 62%
Grado 3-4 Anemia 44% 69%
p<0.0001
TR RC RP
54% 16% 38%
56% 20% 36%
Muertes 124 (39%)
96 (30%)
SLP 17.2 mo 28 mo HR 0.71 (95% IC,
0.58-0.88), p=0.0015
SG (3-años) 65.1% 72.1% HR 0.75 (95% IC
0.57-0.98), p=0.03
SLP
Dosis densa28 meses
Dosis convencional17 meses
SG
Dosis densa72%
Dosis convencional65%
Toxicidad Dosis DensasN= 312
Grupo convencional
N= 319
NeutropeniaAnemiaNeutropenia FebrilNeuropatía (motora)Neuropatía (sensitiva)Mialgias
92%69%9%5%7%1%
88%44%9%5%6%1%
NauseaVomitoDiarreaFatiga
10 %3%3%5%
11%4%3%3%
p:<0.001
TOXICIDADES
Dosis densas de paclitaxel incrementa SG
y SLP
• Fase III
• CA ovario IC- IV
• 2 brazos:
- CBP AUCE 6/ Paclitaxel 175 mg c/ 3semanas
- CBP AUC 3 / Paclitaxel 60 mg c/semana
• SLP 17 meses Vs 18.3 meses ( semanal) p:0.6
• Neutropenia 56% vs 42% ( trisemanal)
• El régimen semanal puede ser una opción razonable como tratamiento de primera línea, no incrementa la SLP
The Lancet Oncology, Volume 15, Issue 4, Pages 396 - 405, April 2014
MITO 7
2014
CONCLUSIONES DOSIS DENSA
• Resultados discordantes MITO 7- Japonés
• Es una opción por el diferente perfil de toxicidad
DOCETAXEL VERSUS PACLITAXEL ?
Vasey PA et al. Phase III randomized trial of docetaxel–carboplatin versus paclitaxel–carboplatin as first-line chemotherapy for ovarian carcinoma. J Natl Cancer Inst 2004; 96: 1682-91
1077EIC-IV
Enf residual >2cm
Carboplatino (AUC 5) + Paclitaxel 175 mg/m2 3 hrs cada 21 días
Carboplatino (AUC 5) + Docetaxel 75 mg/m2 1 hr cada 21 días
SLP
TRIPLETE VERSUS DOBLETE?
• Objetivo: Evaluar la adición de un tercer medicamento de QT a Carboplatino-Paclitaxel
Bookman MA et al. Evaluation of new platinum-based treatment regimens in advanced-stage ovarian cancer: a Phase III trial of the Gynecologic Cancer Intergroup. J Clin Oncol 2009; 27: 1419-25
4312 pacientesE III-IV
Óptima y subóptimaSG (primario)
SLP (secundario)
ALEATORIZACIÓN
Gemcitabina 800 mg/m2 D1,8 x 8 ciclos
Doxorrubicina liposomal 30 mg/m2 ciclo 1,3,5,7
Topotecan 1.25 mg/m2 D1-3 x 4
Gemcitabina 1000 mg/m2 D1,8 x 4c CBP AUC 6 + taxol 175 mg/,2 x 4 ciclos más
ICON 5
CBP AUC 6Taxol 175 mg/m2
Bookman MA et al. Evaluation of new platinum-based treatment regimens in advanced-stage ovarian cancer: a Phase III trial of the Gynecologic Cancer Intergroup. J Clin Oncol 2009; 27: 1419-25
ConclusiónComparado con el estándar, agregar un tercer agente citotóxico no impacta en SG ni SLP
después de citorreducción óptima o subóptima
SG
Conclusiones:
• Tratamiento estándar: 6 ciclos
• Platinos:• Carboplatino: Mejor perfil de toxicidad
• Agregar taxano:• Incremento de la Supervivencia Global: 38 vs 24 m• Incremento SLP: 18 meses
• Densidad de dosis :• Sin impacto en SLP• Diferente perfil de toxicidad
• Docetaxel vs paclitaxel• Sin diferencias en SLE y SG • Mayor toxicidad hematológica con Docetaxel• Mayor toxicidad neurológica con Paclitaxel
• Agregar un 3er fármaco no impacta en SG y SLE
Conclusiones:
MANTENIMIENTO ?
Markman M et al. Phase III randomized trial of 12 versus 3 months of maintenance paclitaxel in patients with advanced ovarian cancer after complete response to platinum and paclitaxel-based
chemotherapy: a Southwest Oncology Group and Gynecologic Oncology Group Trial. J Clin Oncol 2003; 21: 2460-5
277 pacientesCa ovario III-IV
Respuesta completadespués 5-6 QT
Paclitaxel 175 mg/m2 cada 28 días x 3
Paclitaxel 175 mg/m2 cada 28 días x 12
Supervivencia libre de progresión
21 meses
Cierre prematuro
• 12 ciclos de consolidación mejoraron SLP
• No diferencia en SG
• No se valoró calidad de vida
• Cierre prematuro del estudio por toxicidad
Markman M et al. Phase III randomized trial of 12 versus 3 months of maintenance paclitaxel in patients with advanced ovarian cancer after complete response to platinum and paclitaxel-based chemotherapy: a
Southwest Oncology Group and Gynecologic Oncology Group Trial. J Clin Oncol 2003; 21: 2460-5
INCORPORACION DE BEVACIZUMAB
Bevacizumab
15 meses
Paclitaxel (P)
Carboplatino (C)
Carboplatino (C)
Paclitaxel (P)
Carboplatino (C)
Paclitaxel (P)
Placebo
Placebo
1873Primera línea: cáncer epitelial OV, PP o TF
● Estadío III óptimo (macroscópico)● Estadío III
subóptimo● Estadío IV
I
II
III
Brazo
1:1:1
Bevacizumab
ALEATORIO
(CP)
(CP + BEV)
(CP+ BEV BEV)
QT (6 ciclos) Mantenimiento(16 ciclos)
Burger, et al. ASCO 2010
Bevacizumab 15mg/kg
SLP Primer análisis
SG
Brazo 3: 14 meses
Brazo 1: 10 meses
p: 0.0001
N Engl J Med 2011;365:2473-83
GOG 218
Evento Bevacizumab inicio
Bevacizumab mantenimiento
Control
Gastrointestinal > G2
2.8% 2.6% 1.2%
Hipertensión G>2
16.5% 22.9% 7.2%
Proteinuria G>3
0.7% 1.6% 0.7%
Neutropenia G 4
63.3% 63.3% 57.7%
Sangrado SNC 0% 0.3% 0%
EVENTOS ADVERSOS
Perren, N Engl J Med 2011;365:2484-96
1528 mujeresEC I–IIa
(grado 3 o células claras) o EC IIb–IV
citorreducidos ≤1 cm o >1 cm
(todos los grados/ tipos histológicos)
CBP AUC 5-6Paclitaxel 175mg/m2 cada 3 semanas x 6
CBP AUC 5-6Paclitaxel 175mg/m2 cada 3 semanas x 6Bevacizumab 7.5 mg/kg cada 3 semanas x 6Continuar con 12 semanas adicionales
ICON 7
Perren, N Engl J Med 2011;365:2484-96
19.8 m
17.4 mP=0.04
15.9 m10.5 m
SLPPacientes de alto
riesgo
p:0.001
SGSG
Paciente de alto riesgo
Eventos adversos grado ≥3, %
GOG-0218a ICON7
CP + Pla → Pla
(N=601)
CP + Bev 15 → Bev(N=607)
CP(N=763)
CP + Bev 7.5 (N=746)
Hipertensión 2.0 9.9 0.3 6.2
Perforación GI 0.3 1.6 0.4 1.3
Fístula/absceso 0.8 1.3 0.7 0.8
Proteinuria 0.8 1.6 0.1 0.5
Complicación en cierre de herida
1.3 1.6 0.1 1.2
Sangrado no SNC 1.0 2.0 0.4 0.9
Sangrado SNC 0 0.2 0 0.4
ETA 2.3 3.0 1.4 2.7
ETV 2.7 2.3 1.6 4.0
Neutropeniab 87.0 86.8 14.9 16.5
Neutropenia Febril 3.5 4.4 1.8 2.5
ICC 0 0.5 0.4 0.3
SLPR 0 0 0 0aEl análisis regulatorio; bIncluye anormalidad laboratorial para GOG-0218. Roche data on file
Resumen de seguridadGOG 218 y ICON 7
Conclusiones:• Bevacizumab :
• Potencial en terapia de mantenimiento (1ra línea)• Beneficio en SLP : 4 meses
• Grupos mayor beneficio:• Avanzada: EC III y IV • Temprana : Enfermedad Suboptima (Alto riesgo G3)
• Perfil de toxicidad aceptable
• Mejor perfil de toxicidad a dosis de 7,5 mg/Kg
ENFERMEDAD VOLUMINOSA
QT de Inducción
• Candidatos: Metástasis viscerales en hígado y pulmón Implantes mesentéricos >2cm con invasión de
vasos mesentéricos Adenopatías por arriba de los vasos renales Infiltración del diafragma ECOG 2 o con co-morbilidades graves no
controladas Amplia extensión a la serosa que requiera
resección intestinal y ocasionar síndrome de intestino corto
Tercer Consenso Nacional de Cáncer de Ovario, Marzo 2011
670EC IIIc – IV
CEOPP
Trompas ECOG 0 -2
Debulking
336 Debulking
334QT basada en
platino 3 ciclos
QT basada en platino 3 ciclos
QT basada en platino 6 ciclos
Supervivencia Global
Tiempo en años
Cirugia optimaQT Neoadyuvante
N Engl J Med 2010;363:943-53
Morbilidad posoperatoria:Sangrado: 7.4 vs 4.2 %Infección: 8 vs 1 %Trombosis: 2.6 % vs 0%Mortalidad: 2.5 vs 0.7 %
TRATAMIENTO SISTEMICO DE LA ENFERMEDAD RECURRENTE
• La recurrencia del CEO es parte de la historia natural
• Recidivas hasta en el 70%
• Factor pronóstico y predictivo: ILP
Enfermedad Recurrente
Parmar MK, et al. Lancet. 2003;361:2099-2106.
SENSIBILIDAD AL PLATINO
Respuestas de acuerdo al intervalo libre de platino
70
6050
40
30
20
100
% d
e R
esp
uesta
5 – 12 meses 12 - 24 meses > 24 meses
Markman et al. Semin Oncol 2007 Apr;34(2 Suppl 2):S1-15
Cuando iniciar tratamiento ?
Basados en criterios de elevación de CA125 ?
529Pacientes CA Ovario en remisión completa después de primera línea de tto con platino
CA 1252 veces el límite normal
265Inicio temprano QT
264Inicio tardio
Lancet 2010; 376: 1155–1163
TempranaRetardada
Mesesmeses
Tiempo ( meses)
Pro
porc
ión d
e s
uperv
ivenci
a
SUPERVIVENCIA GLOBAL
Tiempo medio de deterioro (meses)
Tratamiento Temprano
N= 174
Tratamiento RetardadoN= 178
Edo. Funcional
FísicoRolEmocionalCognitivoSocial
Síntomas FatigaNausea y vomitoDolorDisneaInsomnioPerdida de apetitoConstipaciónDiarreaEconómicos
Tiempo de la disminución en la calidad de vida : EORTC QLQ-C30
Lancet 2010; 376: 1155–1163
Iniciar tratamiento de acuerdo a la progresión clínicaTratamiento Temprano:
No impacta en supervivencia globalCausa deterioro de la calidad de vida
SENSIBLE A PLATINO
Parmar MK, et al. Lancet. 2003;361:2099-2106.
802 pacientesCO recurrentePlatino sensible> 6 meses
ALEATORIZACIÓN
Paclitaxel 175mg/m2 3 hCBP AUC 5-6 ó CDDP 75mg/m2D1 cada 3 semanas x 6 ciclos SG
QT basada en platino convencional
ICON 4
Parmar MK, et al. Lancet. 2003;361:2099-2106.
Paclitaxel + Platino
SGSLP
Taxol+ CDDP 29 meses24 meses
Taxol + CDDP12 meses
9 meses
AGENTE N PFS (m) OS (m)
Cbp + paclitaxelICON-4 2003
802 12 vs 9 (HR: 0.76)(0.0004)
29 vs 24 (HR: 0.82)(0.023)
Cbp + paclitaxelA. Gonzalez 2005
81 11.4 vs 7.8 (HR: 0.54) (0.002)
NA vs 17 (HR:0.31) (0.0002)
Cbp + GemcitabinaPfisterer 2006
356 8.6 vs 5.8 (HR: 0.72)
(0.0031)
18 vs 17.3 (0.96)
CBP + DLPCALYPSO
976 11.3 Vs 9.4 ( HR 0.82) ( 0.0005)
30.7 vs 29 ( HR 0.99) ( 0.04)
OTROS AGENTES DE QT
TOXICIDADES
AGENTE TOXICIDAD
Gemzar Anemia (22%)Neutropenia (41%)Trombocitopenia (30%)
Doxorrubicina liposomal Mayor Mucositis (39% ) y trombocitopenia (38% )Menor neuropatía (39 vs 73%)
OCEANS
Agahanian y cols. JCO. Junio 2012; 30:2039-2045
CA de ovario recurrente platino sensible
Enfermedad medibleECOG 0-1
No previa QT para ovario recurrente
No previo Bevacizumab
Estratificación de las variables:Intervalo libre de platino
6-12 meses Vs >12 meses
Pro
porc
ión p
aci
ente
s (
%)
Tiempo (meses )
Resultado
1er análisis
2º Análisis
SG Media (meses)HR
35 vs 290.75
35 vs 331.027
SLP
12.4 meses
8.4 meses ConclusiónAñadir Bevacizumab a QT en enfermedad recurrente sensible a platino incrementa la SLP y la tasa de respuesta de 57 % a
78.5%.La combinación es una opción solida de tratamiento
Parcialmente sensibles
672 CEO
Progresión RecurrentePersistente
Trabectidina 1 .1 mg/m2
DLP 30 mg/m2
DLP 50 mg/m2
Supervivencia Libre de
Progresión
OVA 301
J Clin Oncol 28:3107-3114. 2010
Platino sensible
Platino Resistente
Tiempo (meses)
Tiempo (meses)
SLP
Trabectedina aumenta la SLP en pacientes platino sensibles
Es considerada una opción de tratamiento
RESISTENTE A PLATINO
Agente Terapia Citotoxica
Agente Preferido Etoposido oral GemcitabineDoxorrubicina Liposomal Paclitaxel Semanal Topotecan Docetaxel
Agente Hormonal AnastrozolLetrozolLeuprolideMegestrolTamoxifeno
GUIAS NCCN VERSION 3.2014
tino resistenteAUTOR TX SVG SVLP
Gordon et alJ Clin Oncol 2001;19:3312-22.N = 473
A-DLP (50mg/m2 c/4 sem)
B-TOPOTECAN (1.5mg/m2/d x 5d)
A-108 sem
B-71.1 sem
A-28.9semPlat sens
B-23.3sem
Huinink et alAnn Oncol 2004;15:100-1003N = 226
A-TOPOTECAN (1.5mg/m2/dx5d)
B-PACLITAXEL (175mg/m2)
A-63sem
B-53sem
A-18.9sem
B-14.7sem
Mutch et alJ Clin Oncol 2007;25:2811-18N = 195
A-GEMCITABINE (1gr/m2 d1 y 8)
B-DLP (50mg/m2 c/4sem)
A-12.7m
B-13.5m
A-3.6m
B-3.1m
Ferrandina et al.J Clin Oncol 2008 26:890-896. N = 153
A. GEM(1,000 mg/m2D1,8,15
c/28d)
B. DLP(40 mg/m2 c/28 days
A. 51 sem.
B. 56 sem.P 0.048
A. 20 sem.
B. 16 sem.
ESQUEMAS DE QUIMIOTERAPIA
Drugs 2011; 71 (11): 1397-1412
CEO resistente a platino
≤2 Líneas de tratamiento previo
Sin historia de Obstrucción mecánica
QT no platino
BEV 15 mg/kg c/3 s+ QT no platino
Opciones de quimioterapia:Paclitaxel 80 mg/m2 d 1, 8, 15, 22
c/4 sTopotecan 4 mg/m2 d 1, 8, & 15 c/4 s
(or 1.25 mg/m2, d 1–5 c/3s)DLP 40 mg/m2 d 1 q
PROGRESION O TOXICIDAD
AURELIA
Eric Pujade. JCO marzo 2014; 32: 1-10
AURELIA
Eric Pujade. JCO marzo 2014; 32: 1-10
SLP SG
BEV + CT6.7 mesesCT
3.4 meses
16.6 m
13.3 m
Conclusiones
• No existe un esquema estándar
• Etopósido vía oral: Respuestas 26%
• Paclitaxel semanal: EE. 46%
• GMZ vs DLP = > calidad de vida con DLP
• BEV + QT : SLP 3 meses
CONCLUSIONES ENFERMEDAD RECURRENTE
Monodroga, Adriamicina Liposomal,
Topotecan,Gmz,VP-16
Trabectidina+Adriamic
ina Liposomal
Sales Platinadas
+ Taxanos,DL Gemcitabin
e
Platinos +
taxanos
QUIMIOTERAPIA INTRAPERITONEAL
QUIMIOTERAPIA INTRAPERITONEAL
• Es la administración directa de agentes citotóxicos a la cavidad peritoneal y es una estrategia diseñada para incrementar la exposición de la droga al tumor que se encuentra confinada en la cavidad abdominal
Cannistra SA.Intraperitoneal chemotherapy comes of age. NEJM 2006; 345(1):77-79
INDICACIONES:
Etapa III y cirugía inicial optima ( tumor residual < 1cm)
GUIAS NCCN
Completar la cirugía en
pacientes con adecuada
respuesta y en los potencialmente
resecables
QT IV con CDDP/ Taxol
6-8 ciclosCategoría 1
QT intraperitoneal
en cirugía optima con
residual < 1cm en estadio II y
III ( categoría 1)
EstadioIIIIIIV
Guias NCCN 3.2014
CARACTERISTICAS DEL AGENTE CITOTOXICO
Soluble en agua
No debe ser un agente ciclo especifico
Debe depurarse rápidamente de la
circulación
Alto peso molecular
Arjen qitkamp. Cancer treatment reviews 2001;27:365-374
Agente No ciclo especifico
Mitomicina C Si
Cisplatino Si
Melfalam Si
Mitoxantrona Si
Bleomicina Si
Doxorrubicina Si
Taxanos Si
5FU No
QT INTRAPERITONEALEstudio/Aleatorización No. pac SLP mediana
(m)SG mediana (m)
HR (95%IC, P)
GOG104-SWOG 8501CDDP IP 100mg/m2Ciclofosfamida IV 600mg/m2
CDDP IV 100mg/m2Ciclofosfamida IV 600mg/m2
546 NA
NA
49
41
0.76(0.61-0.96) p .02
GOG114CBP AUC 9 X 2Paclitaxel IV 135mg/m2CDDP IP 100 mg/m2
Paclitaxel IV 135mg/m2CDDP IV 75 mg/m2
46228
22
63
52
0.81(0.64-1)p .056
GOG 172
Paclitaxel D1 175mg/m2 IVCDDP D2 100mg/m2 IPPaclitaxel D8 60mg/m2 IP
Paclitaxel IV 135mg/m2CDDP IV 75 mg/m2
429
23.8
18.3
65.6
49.7
0.75(.58-.97) p .03
Estudio SLP SG SLP SG
Alberts, GOG 104
NS 41 NS 49
Markman, GOG 114
22.2 52.2 27.9 63.2
Amstrong, GOG 172
18.3 49 23.8 65.6
Intravenoso Intraperitoneal
Comparación con QT IV
Alberts DS y cols.NEJM 1996;335:1950-1955Markman y cols. JCO2001;19:1001-107
Amstrong y cols.NEJM.2006; 354 (1):34-43
Pacientes con etapa III con residual < 1.0 cm
Armstrong D, et al. N Eng J Med. 2006;354:34-43.
Esquema I(n = 210)
Paclitaxel 135 mg/m2/24 hrs IV
Cisplatin 75 mg/m2 IV
3 wks for 6 cycles
Esquema II (n = 205)
Paclitaxel 135 mg/m2/24 hrs IV Day 1
Cisplatin 100 mg/m2 IP Day 2
Paclitaxel 60 mg/m2 IP Day 8
3 wks for 6 cycles
Armstrong. The NEJM ;354; 1, enero 2006;34-43
SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESION
SUPERVIVENCIA GLOBAL
65.6 meses
18 meses
50 meses
Evento QT Intravenoso
QT Intraperitoneal
Valor p
Leucopenia 64% 76% <0.001
Plaquetas <25000
4% 12% 0.002
GI 24% 46% <0.001
Renal 2% 7% 0.03
Eventos metabólicos
7% 27% <0.001
Infección 6% 16% 0.001
Dolor 1% 11% <0.001
Alt. hepáticas <1% 3% 0.05
Solo 42% de las pacientes completaron los 6 ciclos
Basave y cols. Advances in surgical Sciences.2013; 2:6-10
Cisplatino 25 mg/m2/LMitomicina C 3.3 mg/m2/LPara 90 minutosLa solución de perfusión debe mantenerse a 40-43°El total de la QT se fracciona en 3 porciones:50%, 25% y 25%, cada dosis se perfunde en 30 minutos
14 Pacientes CA de ovario recurrente2007-2012
Mortalidad : 0%Morbilidad : 40%SG : 14 meses
La mayor complicación post-operatoria fue
sangrado 7%, fistula 7% y falla renal 7%
HIPEC es una interesante y prometedora alternativa de tratamiento en pacientes con CA ovario recurrente con
citoreducción óptima
Autor Droga
Tipo Tumor
Respuestas
Toxicidad
Conclusión
Coleman Trabectedina+ DLP
FASE III OvarioPlatino sensible
En cursoIncio ener 2014
Creselda Nintedanib + DLP
FASE I CA Ovario platino resistente 1° LINEA
En curso
William Tew
Bevacizumab + everolimu
Fase II CA OvarioRecurrente
SLP :5,9 Vs 4.5 meses
Anemia, neutropenia, mucositis
Es activa pero no reduce la progresion ni aumenta la SG
KurxederPENELOPE AGOVAR
Pertuzumab + QT
FASE III Ca ovario platino resistenete
SG: 13,8 vs 8,4 meses
Resúmenes ASCO 2014
CONCLUSIONES GENERALES
CONCLUSIONES
El tratamiento definitivo es guiado por la extensión de
la enfermedad y condiciones de la paciente
El tratamiento primario es una
adecuada cirugía
Estadios IA-IB de bajo grado posterior a
cirugia no requieren QT adyuvancia
CONCLUSIONES
QT adyuvante en I C, algo grado, células claras y todos los estadios IIB-IV
( ICON 1, ACTION)
Esquema ideal CBP/ Paclitaxel 6 ciclos
Opcion: Docetaxel / CBP
En enfermedad voluminosa se prefiere QT de inducción con CBP/Taxol ( 3 ciclos)
CONCLUSIONES
Bevacizumab en primera línea mejora la SLP ( ICON 7, GOG218)
En segunda linea mejora la SLP en platino sensibles ( OCEANS) y en platino resistentes
( AURELIA)
La QT intraperitoneal indicada en pacientes con EC III y cirugia inicial óptima es la
unica que tiene beneficio en SG(GOG 172)
Gracias…..