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Dr Rodríguez TafurFebrero 2006

www.alergomurcia.com

Inmunodeficiencias Primarias Humanas

(Primera parte)

Inmunodeficiencias Primarias Humanas

(Primera parte)Dr. Juan Rodríguez-Tafur D

Prof. Asociado de Inmunología y FarmacologíaGrupo Latinoamericano de Inmunodeficiencias Primarias

Facultad de MedicinaUniversidad Nacional Mayor de San Marcos

Lima (Peru)

Dr. Juan Rodríguez-Tafur DProf. Asociado de Inmunología y Farmacología

Grupo Latinoamericano de Inmunodeficiencias PrimariasFacultad de Medicina

Universidad Nacional Mayor de San MarcosLima (Peru)



INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA

Son defectos genéticos que incrementan la susceptibilidad para infecciones que se manifiestan en la infancia temprana o en la niñez y que raras veces se detecta tardiamente. En USA 1 de cada 500 niños nace con un defecto de alguno de los componentes del sistema inmune y solo una pequeña proporción de estos niños seran afectados severamente (1/10,000).

INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA

Son defectos genéticos que incrementan la susceptibilidad para infecciones que se manifiestan en la infancia temprana o en la niñez y que raras veces se detecta tardiamente. En USA 1 de cada 500 niños nace con un defecto de alguno de los componentes del sistema inmune y solo una pequeña proporción de estos niños seran afectados severamente (1/10,000).

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INMUNODEFICIENCIAS HUMANASINMUNODEFICIENCIAS HUMANAS

CAUSAS: Primarias y SecundariasCAUSAS: Primarias y Secundarias

. Genéticas (AR, AD, X, delecciones)

. Bioquímicas y metabólicas

. Deficit de oligoelementos (Vit H, B12, Zn)

. Secuestros en la embriogénesis

. Enfermedades autoinmunes.

. Inmunodeficiencias adquiridas o secundarias,HIV, cancer, desnutrición, etc.

. Genéticas (AR, AD, X, delecciones)

. Bioquímicas y metabólicas

. Deficit de oligoelementos (Vit H, B12, Zn)

. Secuestros en la embriogénesis

. Enfermedades autoinmunes.

. Inmunodeficiencias adquiridas o secundarias,HIV, cancer, desnutrición, etc.

Espectro de infección y tipo de inmunodeficiencia

-++-+++Fagocit.

---+++Complemento

++++++++++++Celula T

+-++++Anticuerpo

ProtozoalHongoViralBacteriaImmunodefic.

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Herencia Autosomal Recesiva



Herencia Ligada X

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Inmunodeficiencias ligadas al Cromosoma X



Mas común forma de SCIDPresentación es esporádicaMas común forma de SCID

Presentación es esporádica

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10 SEÑALES DE PELIGRO EN LAS INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

SEGUN LA JEFFREY MODEL FOUNDATION

10 SEÑALES DE PELIGRO EN LAS INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

SEGUN LA JEFFREY MODEL FOUNDATION



8 o mas infecciones oticasen un año.

Dos o mas neumonías en un año

Dos o mas sinusitis infecciosasgraves en un año.

Dos o mas meses tomando antibióticos con pocos resultados

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No aumento de peso ni crecimiento normal

Abscesos cutáneos recurrentesprofundos o de órganos

Aftas persistentes en boca después de una año de edad

Necesidad de antibióticos IVpara aliviar infecciones



Dos o mas infecciones profundamentearraigadas (meningitis, osteomielitis,celulitis, o sepsis)

Antecedentes familiares de Inmunodeficiencia Primaria

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EL GRUPO LATINOAMERICANO DE INMUNODEFICIENCIAS

(LAGID)http://www.lagid.lsuhsc.edu/

EL GRUPO LATINOAMERICANO DE INMUNODEFICIENCIAS

(LAGID)http://www.lagid.lsuhsc.edu/



Signos de Alerta para las Inmunodeficiencias Primarias en la America Latina (LAGID)

1. Dos o mas neumonias en un año.2. Cuatro o mas otitis en un año.3. Estomatitis recurrentes o candidiasis por mas de 2 meses.4. Abscesos recurrentes o ectima.5. Un episodio de infección severa (meningitis, celulitis, o sepsis)6. Infecciones intestinales recurrentes.7. Alergia respiratoria.8. Enfermedad autoinmune o del colágeno.9. Fenotipo clínico.10. Historia familiar de inmunodeficiencia.

1. Dos o mas neumonias en un año.2. Cuatro o mas otitis en un año.3. Estomatitis recurrentes o candidiasis por mas de 2 meses.4. Abscesos recurrentes o ectima.5. Un episodio de infección severa (meningitis, celulitis, o sepsis)6. Infecciones intestinales recurrentes.7. Alergia respiratoria.8. Enfermedad autoinmune o del colágeno.9. Fenotipo clínico.10. Historia familiar de inmunodeficiencia.

Carneiro-Sampaio M. Primary Immunodeficiencies in Latin AmericaAllergy & Clinical Immunology 11(5):157-161, (1999)Carneiro-Sampaio M. Primary Immunodeficiencies in Latin AmericaAllergy & Clinical Immunology 11(5):157-161, (1999)

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FRECUENCIA DE LOS PRINCIPALES TIPOS DE INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA EN LATINOAMERICA

(LAGID)

FRECUENCIA DE LOS PRINCIPALES TIPOS DE INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA EN LATINOAMERICA

(LAGID)

1428 CASOS

DEFICIENCIA DE ANTICUERPOS (58%)DEFICIENCIA DE ANTICUERPOS (58%)CELULAR Y HUMORAL (18%)

ASOCIADA A OTRAS ANORMALIDADESCELULAR Y HUMORAL (18%)

ASOCIADA A OTRAS ANORMALIDADES

GRANULOCITICA (8%)GRANULOCITICA (8%)

FAGOCITOSIS (9%)FAGOCITOSIS (9%)COMPLEMENTO (2%)COMPLEMENTO (2%)ID COMBINADA (5%)

Carneiro-Sampaio,M“Primary immunodeficiencies in Latin America”ACI internacional 11/5 (1999)

Carneiro-Sampaio,M“Primary immunodeficiencies in Latin America”ACI internacional 11/5 (1999)



INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIASINMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

CLASIFICACIONCLASIFICACION

. Defectos principalmente de anticuerpos

. Defectos principalmente de inmunidad celular

. Defectos combinados Inmunidad celular y humoral

. Defectos de fagocitosis

. Defectos del complemento

. Defectos principalmente de anticuerpos

. Defectos principalmente de inmunidad celular

. Defectos combinados Inmunidad celular y humoral

. Defectos de fagocitosis

. Defectos del complemento

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eri plaq

mie

neu m∅

linf

nk

antigenoti

CD8+

CD4+

CTL

TH2

TH1

Desarrollo de los Defectos en lasInmunodeficiencias primarias

Desarrollo de los Defectos en lasInmunodeficiencias primarias




DEFECTOS DE ANTICUERPOSDEFECTOS DE ANTICUERPOS

• Hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia• Hipogammaglobulinemia ligada al cromosoma X• Agammaglobulinemia autosómica recesiva• Inmunodeficiencia con Hiper-IgM, ó IgG• Sindrome de Buckley o Hiper IgE

• Hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia• Hipogammaglobulinemia ligada al cromosoma X• Agammaglobulinemia autosómica recesiva• Inmunodeficiencia con Hiper-IgM, ó IgG• Sindrome de Buckley o Hiper IgE

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DEFECTOS DE ANTICUERPOSDEFECTOS DE ANTICUERPOS

. Deficiencia selectiva de IgA ó IgM

. Deficiencia selectiva de subclases de IgG1,2,3,4.

. Deficiencia de cadenas Kappa

. Inmunodeficiencia secundaria de células B

. Inmunodeficiencia común variable no clasificable

. Deficiencia selectiva de IgA ó IgM

. Deficiencia selectiva de subclases de IgG1,2,3,4.

. Deficiencia de cadenas Kappa

. Inmunodeficiencia secundaria de células B

. Inmunodeficiencia común variable no clasificable




DEFECTOS PRINCIPALMENTE DE INMUNIDAD CELULARDEFECTOS PRINCIPALMENTE DE INMUNIDAD CELULAR

. Aplasia tímica congénita (Sd. de DiGeorge)

. Candidiasis mucocutánea crónica

. Deficiencia de células T asociada a deficit de fosforilasa de purina nucleótido

. Deficiencia de células T asociada a ausencia glicoproteínas de membrana

. Deficiencia células T asociada con ausencia de HLA I ó II (Síndrome del linfocito desnudo).

. Aplasia tímica congénita (Sd. de DiGeorge)

. Candidiasis mucocutánea crónica

. Deficiencia de células T asociada a deficit de fosforilasa de purina nucleótido

. Deficiencia de células T asociada a ausencia glicoproteínas de membrana

. Deficiencia células T asociada con ausencia de HLA I ó II (Síndrome del linfocito desnudo).

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DEFECTOS COMBINADOS (CELS. T Y B)DEFECTOS COMBINADOS (CELS. T Y B)

. Inmunodeficiencia combinada severa(AR,X,esporadica)

. Inmunodeficiencia celular con síntesis anormal de Igs(Síndrome de Nezelof)

. Inmunodeficiencia con Ataxia-telangiectasia.

. Inmunodeficiencia con eccema y trombocitopenia(Síndrome de Wiskott-Aldrich)

. Inmunodeficiencia combinada severa(AR,X,esporadica)

. Inmunodeficiencia celular con síntesis anormal de Igs(Síndrome de Nezelof)

. Inmunodeficiencia con Ataxia-telangiectasia.

. Inmunodeficiencia con eccema y trombocitopenia(Síndrome de Wiskott-Aldrich)



INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIASINMUNODEFICIENCIAS PRIMARIASDEFECTOS COMBINADOS (CELS. T Y B)DEFECTOS COMBINADOS (CELS. T Y B)

. Inmunodeficiencia con enanismo de miembros cortos

. Inmunodeficiencia con deficiencia de Deaminasa de adenosina

. Inmunodeficiencia con deficiencia de fosforilasa de nucleósido

. Inmunodeficiencia con deficiencia múltiple de carboxilasa dependiente de biotina

. Inmunodeficiencia con enanismo de miembros cortos

. Inmunodeficiencia con deficiencia de Deaminasa de adenosina

. Inmunodeficiencia con deficiencia de fosforilasa de nucleósido

. Inmunodeficiencia con deficiencia múltiple de carboxilasa dependiente de biotina

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DEFECTOS DE FAGOCITOSISDEFECTOS DE FAGOCITOSIS

. Enfermedad granulomatosa crónica

. Deficiencia de glucosa-6-fosfato-dehidrogenasa

. Deficiencia de mieloperoxidasa

. Deficiencia de Tufsina

. Síndrome de Chediak-Higashi

. Síndrome del leucocito perezoso

. Sd. Hipergammaglobulinemia E – Sind de Buckley

. Enfermedad granulomatosa crónica

. Deficiencia de glucosa-6-fosfato-dehidrogenasa

. Deficiencia de mieloperoxidasa

. Deficiencia de Tufsina

. Síndrome de Chediak-Higashi

. Síndrome del leucocito perezoso

. Sd. Hipergammaglobulinemia E – Sind de Buckley




EVALUACION DE INMUNIDAD HUMORALEVALUACION DE INMUNIDAD HUMORAL

• Cuantificación de Igs (electrof., IDR, ELISA, Nefel., QL.)• Test de Schick (mide respuesta específica de IgG)• Títulos de isohemaglutinina (anti-A, anti-B)• Cuantificación de Ac. específicos post-inmunización• Cuantificación de células B con Ac. monoclonales

• Cuantificación de Igs (electrof., IDR, ELISA, Nefel., QL.)• Test de Schick (mide respuesta específica de IgG)• Títulos de isohemaglutinina (anti-A, anti-B)• Cuantificación de Ac. específicos post-inmunización• Cuantificación de células B con Ac. monoclonales

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EVALUACION DE INMUNIDAD CELULAREVALUACION DE INMUNIDAD CELULAR

• Cuantificación total de linfocitos.• Test cutáneos de hipersensibilidad retardada.• Respuesta linfocitaria a mitógenos (PHA).• Respuesta inflamatoria a antígenos.• Población y subpoblación de células T.• Producción de citoquinas (IL-1, IL-2, TNF).• Moleculas de HLA I - II.

• Cuantificación total de linfocitos.• Test cutáneos de hipersensibilidad retardada.• Respuesta linfocitaria a mitógenos (PHA).• Respuesta inflamatoria a antígenos.• Población y subpoblación de células T.• Producción de citoquinas (IL-1, IL-2, TNF).• Moleculas de HLA I - II.




EVALUACION DE LA FAGOCITOSISEVALUACION DE LA FAGOCITOSIS

. Cuantificación total Neutrófilos

. Nitroazul de tetrazolio

. Quimiotaxis (cámara de Boyden)

. Quimioluminiscencia

. Medida de funciones metabólicas del PMN.

. G-6-P-DH, fosfatasa alcalina, mieloperoxidasa.

. Glicoproteínas de membrana (Sd. LFA-1/Mac-1)

. Cuantificación total Neutrófilos

. Nitroazul de tetrazolio

. Quimiotaxis (cámara de Boyden)

. Quimioluminiscencia

. Medida de funciones metabólicas del PMN.

. G-6-P-DH, fosfatasa alcalina, mieloperoxidasa.

. Glicoproteínas de membrana (Sd. LFA-1/Mac-1)

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Primer Nivel: Recuento de LinfocitosMorfologia de LinfocitosP. de Hipersensibilidad RetardadaInmunoglobulinas- SubclasesRespuesta Especifica a AnticuerposEstudio de Rayos X

Segundo Nivel: Marcadores de Superf. LinfocitosInmunohistologia de org. linfoidesEstudios de Prolif. de mononuclearesAnalisis de IgG y subclasesEstudios de Cititoxicidad de celulas TScreening para complemento

Primer Nivel: Recuento de LinfocitosMorfologia de LinfocitosP. de Hipersensibilidad RetardadaInmunoglobulinas- SubclasesRespuesta Especifica a AnticuerposEstudio de Rayos X

Segundo Nivel: Marcadores de Superf. LinfocitosInmunohistologia de org. linfoidesEstudios de Prolif. de mononuclearesAnalisis de IgG y subclasesEstudios de Cititoxicidad de celulas TScreening para complemento

NIVELES DE PRUEBAS INMUNOLOGICASNIVELES DE PRUEBAS INMUNOLOGICAS



Tercer Nivel: Determinaciones enzimaticasADAInosina Fosforilasa

Determinacion de CitoquinasEstudios de FagocitosisEstudios de Complemento ComplejosEstudios de CitogeneticaBiologia MolecularDiagnostico Prenatal

Tercer Nivel: Determinaciones enzimaticasADAInosina Fosforilasa

Determinacion de CitoquinasEstudios de FagocitosisEstudios de Complemento ComplejosEstudios de CitogeneticaBiologia MolecularDiagnostico Prenatal

NIVELES DE PRUEBAS INMUNOLOGICASNIVELES DE PRUEBAS INMUNOLOGICAS

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CITOMETRIA DE FLUJOCITOMETRIA DE FLUJO

CELULAS T : CD2 CD3 CD5

SUBPOBLACIONES DE CEL T: CD4 CD8

CELULAS B: CD19 CD20 kappa lambda mu

NK: CD16 CD56

MONONUCLEARES: CD14

CELULAS T y MONONUCLEARES: HLA-DR

CELULAS T : CD2 CD3 CD5

SUBPOBLACIONES DE CEL T: CD4 CD8

CELULAS B: CD19 CD20 kappa lambda mu

NK: CD16 CD56

MONONUCLEARES: CD14

CELULAS T y MONONUCLEARES: HLA-DR


www.alergomurcia.com60-590 80-340 80-340 Absolute [CD16+/CD56+] and CD3-

4-26 3-19 3-19 NK-cells: % [CD16+/CD56+] and CD3-

62-540 430-3300 430-3300 Absolute CD19+ and CD3-

6-23 11-45 11-45 B-cells: % CD19+ and CD3-

0.8-3.5 1.17-6.62 1.17-6.62 CD4:CD8 ratio

171-914 570-2230 680-2470 Absolute CD8+ and CD3+

13-40 16-38 16-34 Suppressor T-cells: % CD8+ and CD3+

141-747 50-1500 50-1500 Absolute CD4+ and CD45RO+

10-33 5-30 5-30 Memory helper T-cells: % CD4+ and CD45RO+

117-816 200-3400 200-3400 Absolute CD4+ and CD45RA+

9-37 15-70 15-70 Naive helper T-cells: % CD4+ and CD45RA+

443-1345 1020-3600 1580-4850 Absolute CD4+ and CD3+

31-58 31-54 38-62 Helper T-cells: % CD4+ and CD3+

88-561 430-3300 430-3300 Absolute HLA-Dr

7-24 11-45 11-45 % HLA-Dr

782-2204 1460-5440 2170-6500 Absolute CD3+

60-87 53-81 58-85 Total T-cells: % CD3+

821-2477 3100-4200 3800-5300 Absolute CD2

68-89 55-88 55-88 % CD2

2 yrs & over 12-23 months 0-11 months Cluster Designation

Linfocitos Panel

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Edad Leucocitos Neutrofilos Segmentados Abastonados Linfocitos Monocitos Eosinofilos BasofilosRN 9,100-34,000 6,000-23,500 6,000-20,000 <3,500 2,500-10,500 <3,500 <2,000 <400

1-23m 6,000-14,000 1,100-6,600 1,000-6,000 <1,000 1,800-9,000 <1,000 <700 <100

2-9 a 4,000-12,000 1,400-6,600 1,200-6,000 <1,000 1,000-5,500 <1,000 <700 <100

10-17 a 4,000-10,500 1,500-6,600 1,300-6,000 <1,000 1,000-3,500 <1,000 <700 <100

>18a 4,000-10,500 1,500-6,600 1,300-6,000 <1,000 1,500-3,500 <1,000 <700 <100

Laboratorios Clinicos del Children’s Hospital-BuffaloLaboratorios Clinicos del Children’s Hospital-Buffalo

Leucocitos y Diferencial en Numeros Absolutos deVarias Edades

Leucocitos y Diferencial en Numeros Absolutos deVarias Edades



0-6 m 6-12 m 12-18 m 18-24 m 24-30 m 30-36 m >3 a.% Total 62 - 72% 60 - 69% 56 - 63% 52 - 59% 45 - 57% 38 - 53% 22 - 69%

# Absoluto(x106/L) 5395 - 7221 5284 - 6714 4943 - 5943 4437 - 5508 3855 - 5248 3315 - 5058 1622 - 5370% CD4 50 - 57% 49 - 55% 46 - 51% 42 - 48% 38 - 46% 33 - 44% 27 - 57%

CD4 Absoluto(x106/L) 2780 - 3980 2630 - 3499 2307 - 2864 1919 - 2472 1538 - 2213 1216 - 2009 562 - 2962% CD8 8 - 31% 14 - 34%

CD8 Absoluto(x106/L) 351 - 2471 331 - 1445% CD2 55 - 88% 65 - 84%

CD2 Absoluto(x106/L) 3929 - 5275 3806 - 4881 3516 - 3868 3101 - 3868 2649 - 3639 2236 - 3463 1230 - 4074% CD3 55 - 82% 55 - 82%

CD3 Absoluto(x106/L) 3505 - 5009 3409 - 4575 3156 - 3899 2766 - 3508 2324 - 3295 1923 - 3141 1072 - 3890% CD19 11 - 45% 9 - 29%

CD19 Absoluto(x106/L) 432 - 3345 200 - 1259CD4/CD8 1.2 - 6.2 0.98 - 3.24

SUBPOBLACIONES LINFOCITOS T PEDIATRICAS

* Rilley Hosp for Children -Indiana Univ. Medical Center-1992

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HIPOGAMMAGLOBULINEMIA INFANTIL TRANSITORIAHIPOGAMMAGLOBULINEMIA INFANTIL TRANSITORIA

• HIPOGAMMAGLOBULINEMIA “FISIOLOGICA”• OCURRE ENTRE EL 5º-6º MES• RETRASO EN LA PRODUCCION PROPIA DE IgG

A VECES IgA ó IgM • ANTICUERPOS MATERNOS QUE SUPRIMEN LA

PRODUCCION PROPIO DE Igs

•• HIPOGAMMAGLOBULINEMIA HIPOGAMMAGLOBULINEMIA ““FISIOLOGICAFISIOLOGICA””•• OCURRE ENTRE EL 5OCURRE ENTRE EL 5ºº--66ºº MESMES•• RETRASO EN LA PRODUCCION PROPIA DE RETRASO EN LA PRODUCCION PROPIA DE IgGIgG

A VECES A VECES IgA IgA óó IgM IgM •• ANTICUERPOS MATERNOS QUE SUPRIMEN LAANTICUERPOS MATERNOS QUE SUPRIMEN LA

PRODUCCION PROPIO DE PRODUCCION PROPIO DE IgsIgs



Retardo en la Síntesis de Igs

Pobre cooperación de células T-BPobre cooperación de células T-B

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INMUNODEFICIENCIA COMUN VARIABLE (HIPOGAMMAGLOBULINEMIA ADQUIRIDA) INMUNODEFICIENCIA COMUN VARIABLE (HIPOGAMMAGLOBULINEMIA ADQUIRIDA)

• AMBOS SEXOS DESPUES DE LA NIÑEZ, 2 o 3 DECADA DE VIDA.

• INFECCIONES PIOGENAS RECURRENTESGRANULOMAS NO CASEOSOS

• MAYOR INCIDENCIA DE ENF. AUTOINMUNES• NIVELES TOTALES DE Igs TOTALES < 300 mg/dl• NUMERO NORMAL DE CELULAS B• CELULAS T ANORMALES

•• AMBOS SEXOS DESPUES DE LA NIAMBOS SEXOS DESPUES DE LA NIÑÑEZ, 2 o 3 EZ, 2 o 3 DECADA DE VIDA.DECADA DE VIDA.

•• INFECCIONES PIOGENAS RECURRENTESINFECCIONES PIOGENAS RECURRENTESGRANULOMAS NO CASEOSOSGRANULOMAS NO CASEOSOS

•• MAYOR INCIDENCIA DE ENF. AUTOINMUNESMAYOR INCIDENCIA DE ENF. AUTOINMUNES•• NIVELES TOTALES DE NIVELES TOTALES DE Igs Igs TOTALES < 300 TOTALES < 300 mgmg/dl/dl•• NUMERO NORMAL DE CELULAS BNUMERO NORMAL DE CELULAS B•• CELULAS T ANORMALES CELULAS T ANORMALES

dr. juan rodríguez-tafur d prof. asociado de … · • hipogammaglobulinemia transitoria de la...

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