DOSIS DAN RESPON TIK: Setelah mempelajari topik perkuliahan ini mahasiswa akan dapat : Menjelaskan pengertian dosis dan respon dalam toksikologi Menjelaskan hubungan antara dosis dan respon dalam toksikologiMenghitung dosis dan respon, letal dan subletal.

DOSIS DAN RESPONTidak ada zat kimia yang benar-benar aman dan tidak ada zat kimia yang dianggap benar-benar berbahaya.

Zat kimia apapun diijinkan untuk bersentuhan dengan suatu mekanisme biologi, tanpa menimbulkan efek tertentu asalkan kadar zat kimia tersebut berada di bawah tingkat efektif minimal.

Segala zat kimia dapat menimbulkan efek yang tidak diinginkan jika kadarnya cukup besar.

Satu-satunya faktor yang paling menentukan potensi bahaya atau amannya suatu senyawa hubungan antara kadar zat kimia itu dan efek yang ditimbulkannya atas mekanisme biologi tertentu.Antara efek akhir yang diwujudkan sebagai ada Respon dan tidak ada respons terdapat suatu kisaran kadar zat yang akan memberikan suatu efek bertingkat diantara dua jenis titik ekstrim tersebut (ada dan tidak ada respon)

PERCOBAAN PENETAPAN KISARAN DOSIS

Perkiraan dampak pencemar terhadap lingkungan memerlukan pengetahuan yang luas tentang dosis dan dampak. DOSIS Jumlah materi atau substansi yang dihirup, dicerna atau diserap lewat kulit atau juga jumlah yang suntikan atau dimasukkan.Hasil konferensi Stockhom (U.N., 1972) menyebutkan pengertian dosis sebagai exposure atau pendedahan jumlah agen fisik atau kimiawi yang mencapai sasaran atau target.Menurut Nordberg (1976), dosis jumlah atau konsentrasi dari suatu senyawa kimia yang ada pada lokasi dampak pada setiap saat setelah pengambilan (uptake) tunggal atau pada permulaan pengambilan kronis.PERCOBAAN PENETAPAN KISARAN DOSIS

Ada 2 istilah penting yang berkaitan dengan dosis ini yaitu intake dan uptake.Intakemasuknya suatu senyawa ke paru-paru, organ pencernaan makanan atau jaringan subkutan dari hewan, Nasib dari senyawa ini ditentukan oleh proses penyerapan.Uptake penyerapan dari suatu senyawa ke dalam cairan ekstra seluler. Nasib dari senyawa yang diserap akan ditentukan oleh proses metabolisme.Dosis dapat dihitung dengan cara DESTRUKSI dan NON-DESTRUKSI (tidak langsung)

Secara tidak langsung dosis dapat diukur dari perhitungan uptake atau Persamaan Retensi atau konsentrasi yang ada di ekskreta atau perhitungan distribusi yang ada di berbagai jaringan tubuh.Laju dosis (dose rate) fungsi dari konsentrasi Dosis total (total dose) konsentrasi X waktuDosis = 0t C(x) dx C(t) = q(t) mC (x)= Konsentrasi pada waktu xC (t)= Konsentrasi pada waktu tQ (t)= Jumlah [encemar di dalam massa m pada waktu tm= Massa dari tubuh/organ

Kandungan pencemar dalam organ/tubuh menurut Butler (1972) dapat dihitung dengan persamaan q (t)= 0t I(s) Rs (t s) dsq (t)= jumlah pencemar dalam tubuh pada waktu xI(s)= Laju Uptake pada waktu sRs (t s)= Fraksi sisa dari uptake tunggal setelah waktu (t s)

BEBERAPA CONTOH UPTAKE Pada Manusia Manusia bisa tercemar udara, sehingga fraksi partikel yang ikut bersama pernafasan sesuai ukuran partikel.Partikel yang masuk bersama pernapasan dibagi ke dalam tiga kelas berdasarkan lamanya tinggal di paru-paru, yaitu : D (hari); W (minggu); dan Y (tahun)Persamaan dari partikel yang diserap adalah sebagai berikut :fD = 0,48 + 0,15 frfW = 0,12 + 0,5 frfY = 0,05 + 0,6 frfr = Bag dari partikel yang diserap dan masuk ke dalam cairan ekstraseluler

Pada Ikan Laju pengambilan pencemar via makanan tergantung dari laju metabolisme dan pertumbuhan I (t)penc = Cf (0,25 m 0,8 + 2 ) fr (g/hari)I (t)penc = Laju penyerapan dari usus (g/hari)Cf= Konsentrasi pencemar dalam makanan (g/g)m = Massa tubuh (g)dm/dt= Laju pertumbuhan (g/hari)fr= Bagian yang diserap dari usus dmdt

Penyerapan pencemar via insang ikan air tawar tergantung laju metabolisme (20 C)I (t)Resp= 1000 X m 0,8 + Cw X fr (g/hari)I (t)Resp= Laju penyerapan via insang (g/hari)m= Massa tubuh (g)Cw= Laju pertumbuhan (g/hari)Fr= Bagian yang diserap dari insang

Pada Tanaman Salah satu data dari penyerapan pencemar oleh tanaman darat didapat dari studi 90Sr yang berbahaya bagi kesehatan manusia (Burton et al., 1960)C= Pd Fd + Pr FrC= Konsentrasi rata-rata 90Sr dalam susu sapi (pCi/g)Pd= Faktor tanahFd= Deposit menyeluruh 90Sr dalam tanah (mCi/km2)Pr = Faktor lajuFr= Laju jatuhan tahunan dari 90Sr (mCi/km2)

Pada tanaman air, penyerapan pencemar air oleh batang dan daun > penting dari akar Hg tanaman = 3000 t Hg airT = Waktu tumbuh (hari)

KARAKTERISTIK PEMAPARANEfek toksik terjadi bila bahan kimia mencapai organ target pada konsentrasi dan lama waktu yang cukupTerjadinya respons toksik tergantung : Sifat kimia dan fisik bahan toksikSituasi pemaparan dan Kerentanan sistem biologis dari subjekFaktor utama yang mempengaruhi toksisitas yang berhubungan dengan situasi pemaparan terhadap bahan kimia adalah : Jalur masuk ke dalam tubuh, jangka waktu, dan frekuensi pemaparan.

JALUR MASUK DAN TEMPAT PEMAPARAN Jalur utama bahan toksik masuk ke tubuh :Saluran pencernaan (ingesti);Paru-paru (inhalasi); Kulit (topikal) danJalur parenteral lain.Penyebab efek paling besar dan respons cepat intravena > inhalasi > intra peritonial > subkutan > intramuskular > intradermal > oral > topikalBahan kimia yang didetoksifikasi di hati akan < toksik bila diberikan via oral d/p via inhalasiPemaparan bahan toksik di lingkungan industri inhalasi dan topikal, sedangkan keracunan akibat kecelakaan/bunuh diri ingesti oral

JANGKA WAKTU DAN FREKUENSI PEMAPARANEmpat kategori pemaparan bahan kimia :Akut < 24 jamSub akut pemaparan berulang 1 bulanSub kronikpemaparan berulang > 1 - 3 bulanKronik pemaparan berulang > 3 bulan Efek toksik setalah pemaparan tunggal berbeda dengan efek pemaparan berulangEx : Benzene tunggal toksik akut depresi ssp Benzene berulang leukemia

INTERAKSI BAHAN KIMIAEfek dari dua bahan kimia yang diberikan secara bersamaan bisa berdampak aditif, sinergis atau antagonisEfek ADITIFefek gabungan dari dua bahan kimia sama dengan jumlah dari efek masing-masing bila diberikan sendiri-sendiri (2 + 3 = 5)Ex : Dua pestisida OP terhadap penghambatan ChE

Efek ANTAGONIS dua bahan kimia diberikan bersama, efeknya saling mempengaruhi (4 + 0 = 1) (4 + 6 = 8), 4 + (-4) = 0POTENSIASI suatu senyawa kimia tidak mempunyai efek toksik terhadap sistem organ tertentu, namun bila ditambahkan ke bahan kimia lain akan > toksik 0 + 2 = 10Ex : Isopropanol (tidak bersifat hepatotoksik) namun bila diberikan di samping pemberian CCL4 efek hepatotoksik CCL4 >

DOSIS RESPON Karakteristik pemaparan dan spektrum efek secara bersamaan membutuhkan HUBUNGAN DOSIS RESPONS konsep dasar toksikologiBeberapa asumsi yang harus dipertimbangkan dalam hubungan dosis respon (Gb.1)Respon timbul karena bahan kimia yang diberikan merupakan hubungan sebab akibat atau kausal.Respon pada kenyataannya berhubungan dengan dosis.

Respon Merupakan Hasil Dari Berbagai Dosis Yang Diberikan Hubungan Sebab Akibat Harus DiketahuiGambar 1. Diagram hubungan Dosis Respons (dosis dalam mg/kg diplot dalam skala logaritma)

Harus ada metode kuantitatif untuk mengukur dan mengemukakan secara tepat toksisitas dari suatu bahan kimia.Dalam toksikologi kurva yang menghubungkan dosis zat kimia dengan presentase kumulatif organisme yang meberikan respon KURVA DOSIS RESPON (Gb.2) dosis kecil tidak ada respon, dosis besar merespon semua

Gambar 2. Kurva Dosis Respons bagi dua zat kimia (A dan B) yang diberikan pada suatu populasi spesimen biologi yang seragamPersen angka kematian dikonversikan menjadi probit angka kematian 50 % = probit 5; 50 % 1 SD = probit 6 atau 4; 50 % 2 SD = probit 7 atau 3

KONSEP STATISTIKA DAN LD50Sebagian besar kurva dosis respons adalah linier timbulnya resepon berkaitan dengan dosisBerbahaya/Amannya senyawa kimia tergantung pada dosisnyaLD50 dosis tunggal dari suatu zat yang secara statistik dapat diharapkan untuk menyebabkan kematian sebanyak 50 % organisme uji.Diperoleh secara statistika (Metode Grafik Litchifield dan Wilcoxon, 1949; Metode Kertas Grafik Probit Logaritma Miller & Tainer, 1994)LD16LD50 1 SDLD64LD50 + 1 SD

Persen angka kematian dikonversikan menjadi probit angka kematian 50 % = probit 5; 50 % 1 SD = probit 6 atau 4; 50 % 2 SD = probit 7 atau 3

Keterangan :Harga LD50 senyawa B> senyawa A senyawa B kurang toksik dari pada A atau senyawa A > bahaya dari B berdasarkan dosis dan letalitas untuk menggambarkan toksisitas relatif 2 senyawa perlu ada hubungan antara dosis yang diperlukan untuk menimbulkan efek yang setingkat.

POTENSI LAWAN TOKSISITAS LD50 senyawa B > LD50 senyawa A senyawa B < poten d/p A (Gb. 2)Bila dosis dan letalitas, merupakan satu-satunya pertimbangan senyawa A > toksik d/p B

Potensi (dipandang dari segi kuantitas zat yang terlibat), sedang toksisitas (dipandang dari segi berbahayanya) merupakan hubungan relatif yang hanya digunakan dengan zat kimia lainnya.

Penggolongan toksisitas berdasar jumlah besarnya zat kimia yang menimbulkan bahaya :Luar biasa toksik ( 1 mg/kg)Sangat toksik( 1 -50 mg/kg)Cukup toksik(50 500 mg/kg)Sedikit toksik (0,5 5 g/kg)Tidak toksik (5 15 g/kg)Relatif kurang berbahaya(> 15 g/kg)Bila dasar anggapan sifat sangat toksik itu karena dosis letalnya kecilDIMANA akan ditarik garis batas untuk memisahkan yang toksik dari yang non toksik ? (Gb.3)

Konsep toksisitas sebagai fenomena relatif hanya benar bila slop kurva kekerabatan dosis respons untuk berbagai senyawa tersebut identik.LD50 senyawa C < d/p LD50 senyawa D, tetapi LD5 senyawa D < LD5 senyawa C

Gb 3. Diagram Hubungan Dosis Respons (senyawa A lebih curam dari pada senyawa B).

Ket : LD50 senyawa A dan B sama 8 mg/kg tapi dosis setengah LD50 (4 mg/kg) yang terpapar senyawa A 20 % mengalami kematianPerlu ditentukan batas keamanan memisahkan yang toksik dan non toksik

Bila dosis merupakan satu-satunya pertimbangan, bisa jadi C < toksik D (LD5C < LD5D)Pada sisi lain C > toksik D respons paling nyata berkaitan dengan perbandingan toksisitas relatif dua senyawa.

BATAS KEAMANAN Batas keamanan besaran kisaran dosis yang dilibatkan yang bergerak dari suatu dosis tidak efektif sampai dosis letal (Gb. 4)

Gambar 3a. Kurva Dosis Respons Hipotetik bagi dua zat kimia (C dan D) yang diberikan pada suatu populasi spesimen biologi yang seragam;

BATAS KEAMANAN Batas keamanan besaran kisaran dosis yang dilibatkan yang bergerak dari suatu dosis tidak efektif sampai dosis letal (Gb. 4)

Slop dari kurva dosis respons merupakan indeks batas keamanan.Batas keamanan (bagi ahli farmakologi)Kisaran dosis yang menimbulkan efek letal dengan dosis yang menimbulkan efek yang diinginkan (Gb. 5)Indeks Terapi = indeks terapi tinggi efek letal sedikitE= efek terapi obatED= efek dosis respons terapi kumulatif D= efek letal obatLD= Letal Dosis respon letal kumulatif ED50 dan LD50 bagi 50 % hewan uji

LD50ED50

Gambar 4. Kurva Dosis Respons Hipotetis bagi tiga zat kimia (E, F, dan G) yang diberikan pada suatu populasi spesimen biologi yang seragam.

Keterangan :Senyawa Ekisaran dosis cukup besar yang bergerak antara tanpa efek dan efek 100 % yang tidak timbal balikSenyawa Fkisaran lebih kecil dari ESenyawa Gdosis harus sangat kecil supaya efeknya kurang dari letalKesimpulan : senyawa E memiliki batas keamanan yang lebih besar dari senyawa G dan F

Gambar 5. Kurva Dosis Respons bagi suatu obat yang diberikan pada populasi hewan yang seragam. Kurva A melukiskan efek terapi dan kurva B melukiskan efek letal.

Keterangan :Kalau kurva letalitas digeser ke kiri sehingga mendekati kurva efektif maka rasio indeks terapinya menjadi lebih kecil batas keamanan berkurang toksisitas senyawanya bertambah.Batas keamanan Kisaran dosis yang menimbulkan efek letal dan dosis yang menimbulkan efek yang diinginkan.

TUGAS KULIAH YANG AKAN DATANG

SELASA, 27 MARET 2012 INTERAKSI ZAT DALAM TOKSIKOLOGI

PAKAR INTERAKSI ZAT PADA FASE EKSPOSISIKELAS AKELAS BB1J008105ASEP SETIADIB1J008018ANDRIAN PUTRA BB1J009005MAHARANI NURSYAMSUB1J008044PUTRI NURUL KHANIFB1J009008IMAY MEIDIA ALANDANAB1J008061DITA PRATIWI K WB1J009010YETI YULIANTIB1J008065R. RORO THERESIAB1J009019NADIA AYUNINGTHIASB1J008075TJAN HERWINDA KB1J009027ANITA RACHMAN SB1J008082ANDRI PRAJAKA SANTOB1J009032R RINDY REDHITA APB1J008098ANNA YULITAB1J009034SODIK WURYANTOB1J008127YENI PARERAB1J009058ARINI MAESAROHB1J008150MUAMARB1J009070AMANAH INDAH AGUSTIAB1J008187APRILIA DWI K. P.B1J009073HAFIDH SYAIFUDDINB1J009077ADZANI GHANI I

PAKAR INTERAKSI ZAT PADA FASE TOKSOKINETIKKELAS AKELAS BB1J009081NINA ROHATIB1J009002AGUS DWI SANJOYOB1J009084NUR KHASANAHB1J009007AGUS ZAKARIAB1J009089FITRIA DWI ASTUTIB1J009011MUKHLISAL IBRAHIMB1J009092YUNIKA RAHMANB1J009017MUHIMATUL UMAMIB1J009096HARI SUKAPTOB1J009021DEWI APRIYANIB1J009099HARYANTOB1J009040LUCKY ARDIYANTIB1J009100DIYANTOB1J009051SANTI HEROWATIB1J009101ASRI HESTININGSIHB1J009057INSAN MAULINAB1J009104SWASTHO WIDYATOMOB1J009059IKA SAFRIHATINB1J009105NUR ULI BHAYANGKARAB1J009072SRI MALAYSIANTIB1J009114KUKUH RIYAN MAULANAB1J009118MASPENTI

PAKAR INTERAKSI ZAT PADA FASE TOKSODINAMIKKELAS AKELAS BB1J009119ANNISA BAYU CB1J009086RIKA DENY RIANIB1J009124RAHMAT HIDAYATB1J009088DEVI OLIVIA MB1J009128MIFTAKHATUNB1J009111SHEVITA DWI YANIB1J009129DWI ARDI ARINI NB1J009117SEKAR ARUM MARLITA B1J009134PUTRI EKA SARIB1J009120NUR CAHYATIB1J009136MAYA ISMA WIDIYANTIB1J009121TRI MULYANIB1J009139ALFIYAH LILIK MB1J009131PUJI RAHMAWATIB1J009140NURAENIB1J009133AGUS HERMAWANB1J009142NINA AGUSTINAB1J009137SRI NURYANTIB1J009144GISTI RAHMAWATIB1J009146ANI SITI NURAINIB1J009149NOVRIDA VECILYA S

PAKAR EFEK BIOLOGIS ZAT TOKSIKKELAS AKELAS BB1J009155DHEWANTI PUSPITASARIB1J009145LILIS ARIYANTIB1J009158CUPU NURWANTIB1J009151TIA APRIANIB1J009171ABDUL FATAHB1J009153THOHAROH ERNAWATIB1J009175ASNA HB1J009163NURHADI EKO F.B1J009178SETIYANIB1J009170AI ANGGUN P FB1J009187AYU RAHAYUB1J009172AGUS SUKOYOB1J009192LAELI ROKHMATINB1J009180TOCHIRUNB1J010013FITRIA AGUSTINAB1J009195WASMIDB1J010130GINA ANISAB1J009197LIFANNUR G. TYASB1J010137KUKUH IMAN PUTRAB1J010197MEILINA RETNO ASIH

DAFTAR REFERENSIYu, M. 2004. Environment Toxicology: Biological and Health Effects of Pollutants. CRS Press, Washington.Casaret, L.J. and John Doulll, M.D. 2008. Toxicology : The Basic Science of Poisons. The McGraw-Hill Companies, Inc. New Year.Ariens, E.J.E. Mutschler, dan A.M. Simonis. 1994. Pengantar Toksikologi Umum. Penerbit Gadjah Mada University Press. Yogyakarta.Connel, D.W. dan G.J. Miller. 1995. Kimia dan Ekotoksikologi Pencemaran. Penerbit UI Press. Jakarta.Loomis, T.A. 1978. Toksikologi Dasar. Edisi ketiga. Alih Bahasa Imono Argo Donatus. Penerbit IKIP Semarang Press. SemarangLu, F.C. 1995. Toksikologi Dasar. Edisi ke-2. Penerbit UI Press. Jakarta.

TERIMA KASIH ATAS PERHATIANNYA

*