DIABETES MELLITUS T – 2

TRATAMIENTO COMBINADO CON FÁRMACOS ORALES

Dr. Enrique Reyes González.

2

DM T-2 SE CARACTERIZA POR DEFICIENCIA DE INSULINAY RESISTENCIA A LA INSULINA

AGL=Ácidos grasos libres. Adaptado deYki-Järvinen H. In: Textbook of Diabetes 1. 3rd ed. Oxford, UK: Blackwell; 2003:22.122.19.

Gluco-lipotoxicidad

Producción de glucosaen el higado

Sobrepeso, inactividad(genético/adquirido)

AGL

Diabetes Mellitus T2

Factores: genético/adquirido

Captación de Glucosa

Deficiencia insulina Resistencia a la insulina

Hiperglucemia

Resistenciaa la Insulina

Diabetes tipo 2

Disfuncióncélula b

Resistenciaa Insulina

Hiperg

lucem

ia

Concentración Insulina

Acción Insulina

Normoglucemia

Falla cel

Normal IGA ITG ± Obesidad Diagnóstico DM 2

Progresión dela DM 2

ANOMALÍAS EN LA DM 2:

“APUNTANDO A UN BLANCO MÓVIL”

DeFronzo et al. Diabetes Care 1992;15:318-68

DISMINUCIÓN PROGRESIVA DE LA FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS A TRAVÉS DEL TIEMPO

-10 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6

100

80

60

40

P < 0.0001

Modelo HOMA, tratados con dieta, n = 376

Tiempo (años)

100

Fu

nci

ón

de

célu

las

β (

%

)

80

60

40

20

0

Adaptado de Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998; 40 (Supplement):S21–S25.

Inicio del tratamiento

Retinopatía diabéticaPrincipal causa de ceguera en adultos1,2

Nefropatía diabéticaPrincipal causa de enfermedad renal terminal

Enfermedad cardiovascular

EVCIncremento en la mortalidad cardiovascular y EVC 2 a 4 veces5

Neuropatía diabética

Principal causa de amputaciones no traumáticas de extremidades pélvicas7,8

8/10 individuos con diabetes mueren de eventos CV6

IMPACTO DE LA DIABETES MELLITUS

1. UKPDS Group. Diabetes Res 1990;13:1–11. 2. Fong DS et al. Diabetes Care 2003;26(Suppl. 1):S99–S102. 3. The Hypertension in Diabetes Study Group. J Hypertens 1993;11:309–317. 4. Molitch ME et al. Diabetes Care 2003;26(Suppl. 1):S94–S98. 5. Kannel WB et al. Am Heart J 1990;120:672–676. 6. Gray RP & Yudkin JS. Cardiovascular disease in diabetes mellitus. In Textbook of Diabetes 2nd Edition, 1997. Blackwell Sciences. 7. King’s Fund. Counting the cost. The real impact of non-insulin dependent diabetes. London: British Diabetic Association, 1996. 8. Mayfield JA et al. Diabetes Care 2003;26(Suppl. 1):S78–S79

MECANISMO AGENTES

Secreción de Insulina

SulfonilureasGlinidas

Inh. DPP-IV

Producción Glucosa

BiguanidasTiazolidinedionas

Inh. DPP-IV

Retrasan digestiónDe carbohidratos

-Inhibidores-glucosidasas

Sensibilidad Periférica a la Insulina

Tiazolidinedionas Biguanidas

Inh. DDP-IV??

SITIO Y MECANISMO DE ACCIÓN SITIO Y MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS DIFERENTES ANTIDIABÉTICOS ORALESDE LOS DIFERENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES

SITIO DE ACCIÓN

DeFronzo. Ann Intern Med 1999;131:281-303

GLIMEPIRIDA MECANISMO DE ACCIÓN• Se fija a su receptor específico en la membrana de la

célula beta.• Fijado a su receptor, éste cierra los canales de K+

sensibles a ATP.

• La membrana se despolariza y abre los canales de Ca++ que son dependientes de voltaje.

• Se produce un flujo de Ca++ al interior de la célula.

• Los iones de Ca++ se unen a la Cadmodulina.

• Este aumento de concentración intracelular de calcio actúa como disparador de la secreción de insulina.

Receptor de GLP-1

Gránulos de Insulina

EFECTO PANCREÁTICO DE GLIMEPIRIDA: SECRECIÓN FISIOLÓGICA DE INSULINA

Célula β Pancreática

↑ATP/ADP

Transportador de Glucosa

CanalK/ATP

Canal voltaje-dependienteCa2+

GLIMCa2+

Liberaciónpulsátil de

Insulina

Receptor SU

65 Kd

140 Kd

Glimepirida se disocia de la subunidad ligera del receptor, estimulando la secreción de insulina de una forma pulsátil

Müller & Wied. Diabetes. 1993;42: 1852-1867

– Glimepirida ↑ la translocación de los transportadores GLUT4 desde los microsomas de baja densidad hacia la membrana plasmática de las células grasas y musculares resistentes a insulina.

– Glimepirida ↑ la

incorporación periférica de la glucosa y mimetiza la acción de la insulina.

EFECTO EXTRAPANCREÁTICO DE GLIMEPIRIDA: DISMINUCIÓN DE LA RESISTENCIA A INSULINA

GlimepiridaGlucosa

Glucosa

Membrana plasmática

Microsomas de baja densidad

EFECTOS DE GLIMEPIRIDA

Mejora el control glucémico del paciente con DM-2, al restaurar la 1a y mejorar la 2ª fase de la secreción de insulina posteriores a la carga de glucosa.

La capacidad para aumentar la 1ª fase de la secreción representa un atributo clave de glimepirida.

Inhibe la secreción de glucagon en los islotes de Langerhans.

Inhibe la agregación plaquetaria, que es uno de los pasos clave en la cascada de la coagulación, por lo tanto reduce el riesgo de complicaciones CV.

GLIMEPIRIDA PRESENTACIÓM Y DOSIS

PRESENTACIÓN: Tabletas de 2 y 4 mg

DOSIS

• Mínima 1 a 2 mg/día

• Media 3 a 4 mg/día

• Máxima 6 a 8 mg/día

GLIMEPIRIDA INDICACIONES

DIABETES MELLITUS TIPO – 2MONOTERAPIA

TRATAMIENTO COMBINADO • Metformina

• Tiazolidindionas

• Inhibidores de las disacaridasas (Acarbosa)

• Potencializadores de incretinas: Vildagliptina y Sildagliptina.

• Insulina.

GLIMEPIRIDA CONTRAINDICACIONES

- Diabetes tipo 1.

- Embarazo.

- No recomendada en cirugías mayores,

infección grave, descontrol por

enfermedades asociadas.

- Predisposición a hipoglucemia grave (falla

renal, hepática).

GLIMEPIRIDA EFECTOS ADVERSOS

• Alergia

• Dermatológicos

• HIPOGLUCEMIA.

• Intolerancia gastrointestinal.

• Hepatoxicidad: Ictericia, colestasis.

• Problemas hematológicos: Anemia hemolítica, trobocitopenia, agranulocitosis.

1Chu NV, et al. Diabetes Care 2002; 25:542–549. 2Kirpichnikov D, et al. Ann Int Med 2002; 137:25–33. 3DeFronzo RA, et al. New Eng.J Med 1995; 333:541–549.

METFORMINA

Y FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR.

Dislipidemia

HipofibrinolisisInflamaciónReduce niveles PAI-12

Incrementa HDL-c

Disminuye PCR1

Reduce AGL 10-20%, TG 10-20%, Col.T.5-10% y LDL-c2,3

Metformina

Reduce la enfermedad CV

MAS ALLÁ DEL CONTROL GLUCÉMICO

EN MÉXICO, MÁS DE LA MITAD DE LOS PACIENTES CON DM T-2 SE ENCUENTRAN EN DESCONTROL

2,4%44,7%

52,9%

No Controlados Controlados Sin medición

Porcentaje de adultos con GPA > 140 mg/dl ó Gluc. espontánea > 200 mg/dl

GPA = Glucosa Plasmática en AyunoAdaptado de Encuesta Nacional de Salud 2000, Instituto Nacional de Salud Pública

DMT-2 TRATAMIENTO COMBINADO CON HO “BASES”

EL TRATAMIENTO COMBINADO SE BASA EN: - MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS MEDICAMENTOS.

- EFECTO SINÉRGICO DE LOS FÁRMACOS A COMBINAR.

• MECANISMO DE ACCIÓNUsar 2 ó más HO con mecanismo de acción diferente.

• EFECTIVIDADQue haya sido probada en ensayos clínicos controlados como monoterapia y terapia combinada.

• EFECTOS COLATERALESSin efectos adversos y contraindicaciones de los HO a usar.

• COSTOS: Evaluar el costo-beneficio.

DMT-2 TRATAMIENTO COMBINADO CON HO SU “GLIMEPIRIDA Y METFORMINA”

COMBINACIÓN BASADA EN:• Los efectos secretagogos de insulina de las SU.

• Efectos antihiperglucémicos de la metformina vía incremento de la sensibilidad tisular a la insulina y reducción en la producción hepática de glucosa.

• Sus efectos son aditivos, contribuyen al control metabólico y pueden usarse por tiempo prolongado.

• Descensos de la glucemia en ayuno hasta de 50 mg/dL.

• Disminución de la glucemia PP hasta 40 mg/dL.

• Descenso de la HgbA1c de 1% adicional con el empleo de ambos compuestos.

CASO CLÍNICO # 1

HISTORIA CLÍNICA • Mujer de 49 años de edad con diagnóstico de Diabetes Mellitus

Tipo 2 desde hace 3 años, ama de casa.

• Antecedentes de Obesidad con múltiples tratamientos.

• SÍNTOMAS: se queja de decaimiento (astenia).

• Ha tratado de apegarse a un plan de alimentación adecuado y se le hace difícil mantener una rutina de ejercicio.

• TRATAMIENTO ACTUAL:

- Cambios en el estilo de vida.

- Metformina (1500 mg/día, antes de las comidas principales) desde hace 2 años.

EXAMEN FÍSICO ANÁLISIS

- Peso: 110 kg IMC:35.9

- Talla: 1.75 Mts.

- Circunferencia abdominal:102 cm.

- T/A: 120/70 mmHg.

- Edema en miembros pélvicos.

1. GPA: 168 mg/dl.

2. HbA1c: 8.5 %.

3. Colesterol total: 198 mg/dl.

4. Tg: 146 mg/dl.

5. Colesterol-HDL: 48 mg/dl

PREGUNTA PARA DISCUSIÓN DEL GRUPO

• ¿Cuál es el diagnóstico actual de la paciente?

• ¿Recomendaría un tratamiento combinado?

RAZONES PARA EL TRATAMIENTO COMBINADO- Efectuar abordaje terapéutico de acuerdo a alteraciones

fisiopatológicas de la Diabetes Mellitus.

- Obtener efectos benéficos sobre los factores de riesgo cardiovascular.

- Disminuir la dosis individual de los medicamentos combinables.

- Mejorar el control metabólico favoreciendo llegar a las metas de tratamiento en el corto plazo.

- Mejorar el apego al tratamiento con una combinación fija.

• ¿Cuál sería el manejo adecuado de esta paciente según las guías de la ADA?

PREGUNTA PARA DISCUSIÓN DEL GRUPO

Diagnóstico de Diabetes tipo 2

Cambios de estilo de vida + metformina

HbA1c >7% después de 2 a 3 meses

Metformina + Insulina Basal

Metformina + Glitazonas*

* Glitazonas asociadas con: un incremento en la retención de fluidos, insuficiencia cardíaca congestiva, fracturas

Metformina+Sulfonilurea “Glimepirida”

ALGORITMO ADA/EASD

Adaptado de Nathan

EL SIGUIENTE PASO…

CASO CLÍNICO # 2

HISTORIA CLÍNICA - Paciente masculino de 52 años de edad con Diabetes Mellitus

Tipo 2 desde hace 5 años. Peso actual normal.

- SÍNTOMAS: Ha cursado con pérdida de peso y poliuria.

- Refiere que por situaciones laborales viaja mucho y no puede

llevar un plan de alimentación adecuado.

- Recientemente tuvo un cuadro de sudoración fría, temblor y

visión borrosa que resolvió con alimentos.

- TRATAMIENTO : (Metformina 500mg /glibenclamida 5 mg) antes

de las comidas principales.

- Suspensión del medicamento de antes de la comida.

EXAMEN FÍSICO ANÁLISIS

• Peso: 67 kg

• IMC: 23.5.

• Talla: 1.69 Mts.

• Circunferencia abdominal:89 cm.

• T/A: 130/70 mmHg.

1. GPA: 108 mg/dl.

2. GPP: 200 mg/dL.

3. HbA1c: 8.2 %.

4. Colesterol T: 232 mg/dl.

5. Tg: 180 mg/dl.

6. HDL- C: 42 mg/dl.

PREGUNTA PARA DISCUSIÓN DEL GRUPO

¿Cuál es el diagnóstico actual del paciente?

¿ Cómo interpretaría el cuadro que presentó?

• ¿Cuál sería el manejo adecuado de este paciente ?

• ¿ Usted sugeriría para este paciente cambiar de

tratamiento?

• Justifique su respuesta.

PREGUNTA PARA DISCUSIÓN DEL GRUPO

GLIMEPIRIDA

+ METFORMINA

En una sola tableta

VENTAJAS DE LA ADICIÓN DE GLIMEPIRIDA A METFORMINA

• Los datos clínicos apoyan la adición de Glimepirida a la terapia de los pacientes cuando la glucemia no está controlada adecuadamente con monoterapia de metformina

– Con base en los datos de un metaanálisis a gran escala1, se puede esperar una reducción adicional de 1% en HbA1c con la terapia combinada de metformina + sulfonilurea en comparación con la monoterapia de metformina.

– En un estudio a gran escala, aleatorizado, doble ciego2, la adición de Amaryl® a la metformina produjo una reducción significativamente mayor de HbA1c, GPA y glucosa postprandial

– La adición de Amaryl® a la metformina mejora la resistencia a insulina3 y reduce el requerimiento de insulina exógena4

1Bolen S, y cols. Ann Intern Med 2007; 147:386-399; 2Charpentier G y cols. Diabet Med. 2001;18:828-34; 3Bermúdez-Pirela VJ, y cols. Am J Therapeutics 2007; 14: 194-202; 4Kabadi UM, Kabadi M.. Diabet Res Clin Pract. 2006; 72: 265-270; 5Nathan DM, y cols. Diabetologia 2008; 51(1): 8-11; 6Rosenkranz B, y cols. Diabetologia 1996; 39: 1617-1624

GLIMEPIRIDA Y METFORMINA: UNA COMBINACIÓN SINÉRGICA

- Glimepirida mejora la secreción temprana de insulina perdida en los diabéticos contra los niveles máximos de glucosa post-prandial1

- La metformina mejora el control glucémico general por medio de la reducción de GPA2

- La combinación permite el manejo del riesgo glucémico completo los niveles máximos de glucosa post-prandial, GPA y HbA1c 1Hanefeld M, et al. Diabetes Care 2000;23:202–207.

2DeFronzo RA, et al. N Engl J Med 1995;333:541–549.

FIN

GRACIAS

• Se une a los sitios de unión del receptor de elevada afinidad para las sulfonilureas que se encuentran en la membrana celular de las células Beta pancreáticas, lo que resulta en la liberación de insulina.

• Posee efecto de sensibilización a la insulina al incrementar su acción sobre la glucosa.

• Efecto imitador de la insulina al activar el transportador de glucosa (GLUT-4).

GLIMEPIRIDA MECANISMO DE ACCIÓN

A nivel molecular, el mecanismo de estimulación del transporte de glucosa por parte de la insulina en las células musculares y grasas se basa en la traslocación de la isoforma del GLUT-4 desde los depósitos intracelulares (microsomas de baja densidad).

Glimepirida aumenta de 3-3.5 veces la expresión de GLUT-4 en la membrana plasmática mientras que la insulina aumentó de 7-8 veces.

EFECTO SOBRE LA TRASLOCACIÓN/DEFOSFORILACIÓN DE GLUT-4

GLIMEPIRIDA MECANISMO DE ACCIÓN

• Una posible explicación de la aparente actividad hipoglucemiante extrapancreática in vivo de las sulfonilureas podría ser la estimulación directa del consumo periférico de glucosa.

• Se ha comprobado que la actividad extrapancreática de Glimepirida apenas se afecta por la resistencia a la insulina

MECANISMO DE LA ACTIVIDAD EXTRAPANCREÁTICA DE LAS “SU” IN VIVO

GLIMEPIRIDA MECANISMO DE ACCIÓN

SITIOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS ORALES

DISMINUYE LA HIPERGLUCEMIADISMINUYE LA HIPERGLUCEMIA

METFORMINA METFORMINA

MetforminaMetformina

Reduce la excesiva Reduce la excesiva

producción de glucosa hepática (producción de glucosa hepática (+++++)+++++)

Reduce la resistencia Reduce la resistencia

periférica a la insulina (periférica a la insulina (++)++)

Receptor de GLP-1

Gránulos de Insulina

MECANISMO DE ACCIÓN SULFONILUREAS DE 1ª Y 2ª GENERACIÓN

Célula β Pancreática

↑ATP/ADP

Transportador de Glucosa

CanalK/ATP

Canal voltaje-dependienteCa2+

SUCa2+

Liberación contínua

de Insulina

Receptor SU

65 Kd

140 Kd

La SU se queda unida a la subunidad pesada del receptor estimulando de manera continua la secreción de insulina

• Estudios in vitro demuestran que Glimepirida

tiene una actividad secretora de insulina más

pronunciada que glibenclamida, esto, ya que

se ejerce una interacción molecular diferente

con el mecanismo de secreción de insulina en

las células Beta.

• Glibenclamida se une a la subunidad de 140

Kd del receptor de sulfonilurea y Glimepirida

se une de 2-3 veces más rápido a la subunidad

de 65 Kd del mismo.

GLIMEPIRIDA MECANISMO DE ACCIÓN

VENTAJAS DE GLIMEPIRIDAEficacia:

Mayor eficacia en comparación a las sulfonilureas de 1ª y 2ª generación y otras clases de antidiabéticos,

Secreción fisiológica de insulinaMayor rapidez de acción

Efectos extrapancreáticosDisminuye la resistencia a la insulina

Efecto neutro sobre el peso corporal

• Inhibe la secreción de glucagon en los islotes de Langerhans.

• Actúa menos que otras sulfonilureas con los canales de K+ sensibles al ATP, los cuales controlan algunas respuestas cardiovasculares como el flujo sanguíneo.

• Inhibe la agregación plaquetaria, que es uno de los pasos clave en la cascada de la coagulación, por lo tanto reduce el riesgo de complicaciones CV.

GLIMEPIRIDA MECANISMO DE GLIMEPIRIDA MECANISMO DE ACCIÓNACCIÓN

Glimepirida cierra los canales dependientes de K+ ATP en las células Beta, esto produce la despolarización de la membrana ejerciendo una señal a los canales de Ca++ dependientes del voltaje (CCVD) para que se abran, permitiendo el ingreso de iones Ca++ a la célula.

• Este aumento de concentración intracelular de calcio actúa como disparador de la secreción de insulina.

• Provoca una despolarización que eventualmente lleva al inicio de un nuevo ciclo de secreción de insulina.

GLIMPIRIDA ESTIMULACIÓN DE LA SECRECIÓN DE INSULINA

Mejora estado proinflamatorioProteína C, fibrinógeno

Incrementa adiponectina y HDL

FlexibilidadEn múltiples combinaciones farmacológicas

Uso potencial en niños

Seguridad: Menor riesgo de hipoglucemia

Mayor seguridad en pacientes con Insuficiencia Renal

No inhibe el preacondicionamiento isquémico

VENTAJAS DE GLIMEPIRIDA