Autora Dra Daniela Garcia, Red Argentina de Monitoreo de Seguridad en uso de Medicamentos.

AAFH Abril 2012

Fallo terapéutico

Cronofarmacología La cronofarmacología estudia cómo varían los efectos de los fármacos con

el tiempo biológico y las periodicidades endógenas. Se han descrito variaciones circadianas en el efecto y la toxicidad de numerosos fármacos.

Cuántas veces hemos recibido reportes de falta de respuesta a un determinado

fármaco asociado a una sospecha de falla en la calidad? Es el único factor a tener en

cuenta? Los actuales sistemas de investigación y desarrollo presuponen que los pacientes son un conjunto homogéneo y que, por consiguiente, los medicamentos eficaces y bien tolerados en unos lo serán, también en el resto (paradigma “one drug fits all”). La experiencia clínica nos muestra una realidad muy distinta: medicamentos que funcionan bien en unos pacientes son ineficaces en otros y los que causan reacciones adversas muy graves en algunos son bien tolerados por otros.

Los medicamentos que se encuentran disponibles en el mercado han seguido un proceso que han permitido su registro y han autorizado su comercialización. Con algunas diferencias, las condiciones exigidas para dicha autorización consisten en que los fármacos cumplan determinadas exigencias de calidad, seguridad y eficacia , definida como el grado en que una determinada intervención origina un resultado beneficioso en condiciones ideales y controladas, o sea, utilizando pacientes seleccionados, evitando además la presencia de circunstancias que puedan interferir en la respuesta. Cuando en la práctica clínica habitual se utilizan estos medicamentos se esperan que sean efectivos, definido como el grado en que una determinada intervención origina un resultado beneficioso en condiciones reales, donde existen otras circunstancias que puedan interferir en la respuesta. Puede ocurrir, y de hecho ocurre, que la efectividad de un medicamento utilizado en la práctica clínica no siempre es igual a la eficacia que mostró en un ensayo clínico controlado.

Eficacia:

Grado en que una determinada intervención origina un resultado beneficioso en ciertas condiciones, medido en el contexto de un ensayo clínico controlado.

Efectividad

Grado en que una determinada intervención origina un resultado beneficioso en las condiciones de la práctica habitual, sobre una población determinada.

Eficiencia

Efectos o resultados alcanzados con una determinada intervención, en relación con el esfuerzo empleado para aplicarla, en términos de recursos humanos, materiales y tiempo.

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Antes de la prescripción de un tratamiento, es necesario adquirir conciencia de que las variaciones interindividuales e incluso intraindividuales de las respuestas a los fármacos son importantes en el manejo seguro y eficaz de los mismos.

Con la utilización de medicamentos no siempre se consiguen los resultados positivos buscados en el tratamiento de los pacientes, en ocasiones la farmacoterapia falla. Falla cuando provoca daños y falla cuando no se consiguen los efectos terapéuticos buscados, estos hechos tienen un costo en los recursos sanitarios y los convierten en un problema de salud pública.(1,2)

Una falla terapéutica podría tener muchos orígenes. Podría deberse a errores en el diagnóstico, errores en la selección del medicamento, errores en la dosis utilizada, el uso de un medicamento de mala calidad farmacéutica, la falta de cumplimiento del tratamiento, una mala biodisponibilidad del medicamento o una falta de eficacia del producto, por errores de medicación o por la aparición de reacciones adversas al medicamento (3).

La teoría biológica y la práctica clínica muestran que no hay dos seres exactamente iguales. Tras la administración de una misma dosis habitual de un medicamento, algunos pacientes presentan la respuesta esperada, otros responden de manera excesiva, y otros muestran una respuesta farmacológica insuficiente o nula(4) , las variaciones individuales puede ser bien a que en igualdad de dosis administrada, se alcanza concentraciones diferentes del fármaco en el lugar en donde éste debe mediar su efecto o bien a que frente a la misma concentración del fármaco, cada paciente puede mediar respuestas diferentes. En el primer caso, hablamos de variaciones de tipo farmacocinético, las cuales son las principales determinantes de la variabilidad inter e intraindividual en la respuesta a los fármacos (5) y por este motivo debemos prestar especial atención a los factores que modifican la absorción, distribución, metabolización y excreción del fármaco en cada paciente.

Farmacogenética La farmacogenética es la disciplina médica que estudia la

influencia de los factores genéticos en la acción de los medicamentos. Su finalidad es desarrollar sistemas analíticos de

base genética que permitan, para cada paciente, determinar a priori cuál va a ser la opción terapéutica probablemente más

segura y eficaz de entre las existents. Además, permitirá valorar la influencia de los factores externos sobre el metabolismo del

paciente y, de acuerdo con su perfil genético, ajustar la dosificación de cada medicamento lo mejor

posible.

Factores que modifican la respuesta a un fármaco

Los conocidos…….

La absorción de un fármaco depende de características individuales (variabilidad interindividual) , fisiológicas (recién nacido, embarazo, anciano), yatrogénicas (interacciones medicamentosas) y patológicas (enfermedades gastrointestinales, insuficiencia cardíaca, shock, etc.).

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La velocidad de absorción oral del fármaco puede variar tanto por las características biofarmacéuticas del medicamento (condicionan la liberación del fármaco en el lugar de administración y, en consecuencia, la cantidad y velocidad de su absorción), como por circunstancias individuales fisiológicas (actividad del tránsito intestinal), patológicas (colestasis, malabsorción) o circunstanciales (interacciones con alimentos u otros medicamentos).

La distribución del fármaco luego de la absorción, depende de la fracción libre, no asociada a proteínas plasmaticas y de sus características de solubilidad. Cualquier factor que modifique la proporción de fármaco fijado a las proteínas plasmaticas (interacción con otros fármacos, hipoalbuminemia, etc) modificará sus propiedades farmacocinéticas y deben ser considerados como fuente de variabilidad. Los fármacos muy hidrosolubles verán modificadas sus concentraciones tisulares en pacientes con escasa o gran retención de líquidos y fármacos muy liposolubles, seran acumulados en el tejido graso de los pacientes obesos, modificando en última instancia sus efectos farmacologicos respecto de pacientes con un índice bajo de masa grasa corporal.

La variabilidad interindividual en la velocidad de metabolización (y excreción) del fármaco en el hígado puede determinar los niveles plasmaticos estacionarios del mismo, su concentración tisular, así como la intensidad y duración del efecto farmacológico. Los factores (alimentos, fármacos, tóxicos, etc) capaces de interferir en el metabolismo del fármaco mediante inducción o inhibición de los sistemas enzimáticos, seran también responsables de las variaciones intra e interindividuales. De igual forma, multiples factores (fisiológicos y patológicos) pueden influir en la velocidad de la excreción renal, intra e interindividual de los fármacos y sus metabolitos y secundariamente modificar la eficacia y toxicidad de los mismos.

Los olvidados……..

Uno de los motivos principales por el cual puede ocurrir falla terapéutica es el mal uso de los medicamentos, como por ej: Cumplimiento: La falta de cumplimiento de las pautas posológicas prescritas por el médico es la causa mas frecuente del fracaso terapéutico en los tratamientos farmacológicos.

Forma farmacéutica: Especial interés reciben las distintas formas farmacéuticas para administración oral: comprimidos de liberación prolongada (no deben fraccionarse ya que se produce pérdida de las características de liberación), comprimidos con cubierta entérica (no deben fraccionarse ya que la pérdida de cubierta puede inactivar el principio activo).

Horario de administración: La cronofarmacología, rama de la farmacología, estudia la interacción entre los ritmos biológicos

y la respuesta farmacológica. Pueden existir diferencias hasta del 100% en la intensidad del efecto medicamentoso a una misma dosis, dependiendo del horario en la que el fármaco se administre.

Jugo de pomelo:

El jugo de pomelo afecta la biodisponibilidad de algunos fármacos, por ej: amiodarona, carbamazepina, ciclosporina, nifedipina, sirolimus, tacrolimus, etc.

¿Con o sin alimentos?: respetar las condiciones recomendadas de :administración en ayunas: (tomarlo una hora antes o 2 horas después de la ingestión de cualquier alimento), administración inmediatamente antes de las comidas (no significa en ayunas, sino 20-30 minutos antes de la ingestión de cualquier alimento), administrar después de las comidas: Significa 30-45 minutos después de la ingesta de cualquier alimento.

Preparación de las mezclas intravenosas:

Factores a tener en cuenta:

• Incompatibilidad con los diluyentes Ej: Anfotericina diluída con solución de cloruro de sodio 0,9%.

• Adsorción a materiales (PVC) : La sorción (adsorción y absorción) de fármacos en la matriz plástica es un proceso que suele producirse en el caso del diazepam y nitroglicerina cuando se utilizan envases de PVC. En el caso de la amiodarona, molécula de elevada lipofilia, se han observado pérdidas significativas por adsorción en los envase de PVC en el plazo de 24 horas.

• Estabilidad: condiciones como la luz y temperatura pueden convertirlo en ineficaz, a la vez que le añade el riesgo de manifestarse mediante un efecto indeseado.

• Conservación: ej: aciclovir si se conserva en la heladera puede precipitar

Los nuevos………

Los factores anteriormente expuestos son circunstanciales y fácilmente identificables, sin embargo existen factores genéticos que pueden modificar de forma significativa la respuesta del paciente a los fármacos. Con el fin de mejorar la seguridad y eficacia de los fármacos se han desarrollado dos campos de enorme interés: la farmacogenética, que pretende predecir, en base a

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polimorfismos de un número reducido de genes, que medicamentos ofrecen mayor beneficio terapéutico o menor probabilidad de desarrollar una reacción adversa en un paciente determinado, y la farmacogenómica que estudia de forma sistematizada todo o gran parte del genoma del paciente en relación con la respuesta a los fármacos y el descubrimiento o desarrollo de nuevos fármacos.

Riesgo sanitario:

a) ALTO: probabilidad de aparición de complicaciones de la enfermedad, amenzantes para la vida o para la integridad psicofísica de la persona y/o de reacciones adversas graves (OMS), cuando la concentración sanguínea de la droga no se encuentra dentro de la ventana terapéutica (Ej: piridostigmina, antirretrovirales ,carbamazepina, oxcarbazepina, valproato, ciclosporina, teofilina, verapamilo, digoxina e isotretinoína.)

b) INTERMEDIO: probabilidad de aparición de complicaciones de la enfermedad no amenazantes para la vida o para la integridad psicofísica de la persona, y/o de reacciones adversas no necesariamente graves cuando la concentración sanguínea de la droga no se encuentra dentro de la ventana terapéutica.

c) BAJO: probabilidad de aparición de una complicación menor de la enfermedad, y/o de reacciones adversas leves, cuando la concentración sanguínea de la droga no se encuentra dentro de la ventana terapéutica.

Bioequivalencia

La ANMAT adoptó para el abordaje de la bioequivalencia el concepto de RIESGO SANITARIO y cuáles son las drogas a las que se les exige bioequivalencia en Alemania, E.E.U.U. y Canadá, países de alta vigilancia sanitaria.

Las formas farmacéuticas de las especialidades medicinales que no requieren estudios de equivalencia. Estas son las siguientes:

a) Especialidades medicinales que se administran por vía parenteral como soluciones acuosas, que contengan idénticos principios activos, en las mismas concentraciones, y esencialmente los mismos excipientes en concentraciones equivalentes. Se exceptúan los productos biológicos y/o biotecnológicos .

b) Especialidades medicinales constituídas por soluciones para uso oral que contengan idénticos principios activos en la misma concentración.

c) Especialidades medicinales constituidas por polvos o granulados para ser reconstituidos como solución, cuando la solución satisfaga los criterios a) y b).

e) Especialidades medicinales óticas u oftálmicas que contengan idénticos principios activos, en las mismas concentraciones, y esencialmente los mismos excipientes.

f) Especialidades medicinales de aplicación tópica, dérmica o mucosa sin efecto terapéutico sistémico, que contengan idénticos principios activos, en las mismas concentraciones, y esencialmente los mismos excipientes.

g) Especialidades medicinales inhalables o aerosoles nasales en soluciones acuosas, que contengan idénticos principios activos en las mismas concentraciones por unidad de dosis de administración.

h) Especialidades medicinales de administración oral, cuyos principios activos no necesiten ser absorbidos para ejercer su acción terapéutica.

¿Todos los medicamentos deberìan ser sometidos a estudios de bioequivalencia?

No, internacionalmente se acepta que existen formas farmacéuticas que, por sus características, no requieren estudios de equivalencia.En agosto de 2000, el Centro para la Evaluación de Medicamentos e Investigación, de la FDA, publicó el documento "Dispensa de estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia in vivo para formas farmacéuticas orales sólidas de liberación inmediata", aplicable en general para modificaciones de productos ya registrados. Estas dispensas o excepciones se basan en la "Clasificación Biofarmacéutica", que estratifica a los principios activos en las siguientes cuatro categorías, de acuerdo a su solubilidad y permeabilidad (absorción):

Clase 1: alta solubilidad y alta permeabilidad.

Clase 2: baja solubilidad y alta permeabilidad.

Clase 3: alta solubilidad y baja permeabilidad.

Clase 4: baja solubilidad y baja permeabilidad.

En este documento se establece que la demostración de bioequivalencia puede no ser necesaria para medicamentos que contienen principios activos comprendidos en la Clase 1 (alta solubilidad y alta permeabilidad).

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 ¿Cómo  deberían  reportarse  estos  fallos  en  el  tratamiento?

 Habitualmente ante una falla en el tratamiento se suele notificar como “falta de eficacia asociada a fallas en la calidad del medicamento”. El fallo terapéutico o falta de eficacia es un término que ha sido revisado e incorporado en la Terminología de Reacciones Adversas (WHOART) y también en el diccionario médico de terminología para actividades regulatorias (MeDRA). Meyboom y col (6) plantean que un evento adverso se define como “ la respuesta a un fármaco que es nociva y no intencionada, y que se produce a las dosis normalmente utilizadas por el hombre” ,y que desde el punto de vista farmacológico el fracaso terapéutico podría no ser un verdadero efecto adverso pero que si tenemos en cuenta la definición , el mismo es nocivo y no deseado y es uno de los problemas más frecuentes relacionados con los medicamentos. La aparición inesperada de inefectividad terapéutica es importante para un programa de farmacovigilancia, en especial para conocer la magnitud y los condicionantes de los problemas de efectividad, por lo que más allá de ser o no un verdadero efecto adverso debería ser reportado como tal.

Referencias

1. Faus MJ. Atención Farmaceútica como respuesta a una necesidad social. Ars Pharm 2000; 41:137-143. 2. Fernández-Llimós F, Tuneu L, Baena MI, García-Delgado A, Faus MJ. Morbidity and mortality associated with pharmacotherapy.Evolution and current concept of drug-related problems. Curr Pharm Desing. 2004; 10: 3947-67. 3-Figueras A, Laporte J-R. Editorials. Failures of the therapeutic chain as a cause of drug ineffectiveness. BMJ 2003; 326: 895-896. (26 April). 4-Joan Ramon Laporte .Principios Básicos de Investigación Clínica. 5-Lin JH, PharmacoKinetic and pharmacodynamic variability: a daunting challange in drug therapy. Curr Drug Metab 2007; 8: 109-36.) 6-Ronald H.B. Meyboom, Maire Lindquist, Anna-Karin Flygare, Cecilia Biriell and I. Ralph Edwards. The Value of Reporting Therapeutic Ineffectiveness as an Adverse Drug Reaction. Drug Safety 2000 Aug; 23 (2): 95-99