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Cuadernos de Hematología 2007Directores:

Dr. José María Fernández-RañadaServicio de HematologíaHospital QuirónMadrid

Dr. Adrián Alegre AmorServicio de HematologíaHospital Universitario de la PrincesaMadrid

Actividad Acreditadapor la Comisión de

Formación Continuada

0,7 Créditos

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Índice

Editor asociado:Dr. Adrián Alegre Amor

Cuad

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de

Hem

ato

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ulo 1

Tratamiento de la amiloidosis primaria ALDr. José García Laraña

Bortezomib: mecanismo de acción y actualizaciónde los resultados clínicos en mieloma múltiple

Dr. Adrián Alegre Amor, Dra. Beatriz Aguado Bueno,

Dra. Carmen Martínez-Chamorro, Dr. José María Fernández Rañada

Patogénesis y tratamiento de la púrpuratrombótica trombocitopénica.

Dr. Julio del Río Garma, Dr. Alberto Alvarez Larrán,

Dr. Arturo Pereira Saavedra*

Trombocitemia esencial: manejo terapéuticoDra. Carmen Burgaleta.

Epidemiología de los linfomas en España:resumen del Registro Español de Linfomas(RELINF)

Dra. Reyes Arranz, Dr. Agustín Acevedo,Dra. Ana García-Noblejas**Becario de la Fundación Leucemia y Linfoma.

ISBN: 978-84-690-5295-2DL:

Tratamientode la amiloidosis

primaria AL

Cuadernos

deHem

atología Dr. José García Laraña

Hospital Ramón y Cajal (Madrid)

I

Se debe sospechar amiloidosis AL ante cualquier paciente no diabéticocon síndrome nefrótico, miocardiopatía no isquémica, hepatomegalia noaclarada o neuropatía periférica en ausencia de diabetes.

Ante la sospecha clínica de amiloidosis AL debemos realizar una inmuno-fijación en suero y orina, que será positiva en el 90% de los casos. Ladeterminación de cadenas ligeras libres en suero aumenta la positividad al98% y es el mejor método para monitorizar la respuesta al tratamiento.

La confirmación histológica se obtiene con positividad a la tinción de rojoCongo en biopsia de grasa subcutánea y de médula ósea en el 90% delos casos.

En ocasiones puede ser necesario descartar otros tipos de amiloidosismediante tinciones inmunohistoquímicas del material amiloideo.

El pronóstico de los pacientes dependerá del número de órganos afec-tos y muy especialmente de la afectación cardiaca, que debe ser valo-rada con ecocardiografía y medición de troponina T y NT-pro BNP.

Trat

amie

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L Resumen

Una vez establecido el diagnóstico, se debe valorar la edad y el númerode órganos afectados para diseñar una propuesta de tratamiento adap-tada al riesgo.

En los pacientes de bajo riesgo, el autotrasplante de progenitores hema-topoyéticos como tratamiento de primera línea es la mejor opción. Ladosis de melfalán se ajustará dependiendo de la edad del paciente.

En los pacientes de alto riesgo, el autotrasplante está contraindicado yserán tratados con método estándar de melfalán y prednisona o incluidosen protocolos experimentales en formato de ensayos clínicos.

En los pacientes no candidatos a trasplante, la combinación de melfa-lán con dosis altas de dexametasona constituye una buena opción tera-péutica.

Aparte del tratamiento etiológico de la enfermedad es fundamental eltratamiento de soporte sobre los órganos afectados por la enfermedad.

Tratamiento

dela

amiloidosis

primaria

AL

La amiloidosis AL es una enferme-dad sistémica que resulta del depó-sito extracelular en diversos tejidosde una proteína amiloide, definida asípor su estructura en forma fibrilarinsoluble, resistente a la proteolisis ycon una configuración tridimensio-nal. En esta forma de amiloidosis, elcomponente proteico fibrilar estácompuesto de fragmentos de cade-nas ligeras monoclonales, expresiónde una discrasia de células plasmáti-cas que puede estar asociada a mie-loma múltiple u otras neoplasias lin-foides B, aunque en la mayoría delos casos la infiltración plasmática espequeña y escasamente proliferativa.Se han encontrado en pacientes conamiloidosis AL alteraciones citogené-ticas similares a las observadas enmieloma múltiple, como transloca-ciones 14q y deleciones 13q, peroes rara la evolución a mieloma sinto-mático. Aunque del 10 al 15% depacientes con mieloma múltiple tie-nen amiloidosis AL, es muy poco fre-cuente que un paciente con amiloi-dosis AL desarrolle un mieloma múl-tiple, quizás por la corta superviven-cia de estos pacientes(1).

La acumulación de amiloide va alte-rando de forma progresiva la estruc-tura normal de los tejidos, producien-do finalmente daño orgánico, que semanifiesta predominantemente enriñones, corazón, hígado y sistemanervioso periférico.

La historia natural de la amiloidosisAL es la de una enfermedad progre-siva y fatal en un periodo inferior a

dos años en más del 80% de lospacientes(2). En los casos en los queel tratamiento consigue reducir laproducción de las cadenas ligerasmonoclonales se puede producir unaestabilización o regresión de losdepósitos de amiloide, con la conse-cuente mejoría en la función de losórganos afectados y en la calidad devida, así como una significativa pro-longación de la supervivencia.

Presentación clínicaLos síntomas de presentación estánen relación con la disfunción de losórganos afectados, junto con sínto-mas generales como fatiga y pérdidade peso. Los datos clínicos más fre-cuentes al diagnóstico de la enfer-medad son un síndrome nefrótico,miocardiopatía congestiva, neuropa-tía periférica y hepatomegalia.

Los pacientes con afectación renaldesarrollan edema por síndromenefrótico, siendo la amiloidosis AL lacausa del 10% de este síndrome enlos pacientes no diabéticos. La afec-tación renal está causada por unalesión glomerular que produce unamarcada proteinuria, que desembo-ca en un síndrome nefrótico. Puedehaber una alteración moderada de lafunción renal, pero no es frecuenteque se produzca una insuficienciarenal progresiva.

La mitad de los pacientes con amiloi-dosis AL tienen una miocardiopatíacon expresión clínica, que oscilaentre disnea leve e insuficiencia car-diaca congestiva debido a disfunción

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Cuadernos de Hematología - 2007

diastólica o arritmias. Los signos clí-nicos se corresponden con los deuna insuficiencia cardiaca derecha, olos asociados a un bajo gasto, inclu-yendo hipotensión ortostática y sín-cope. El electrocardiograma muestrabajo voltaje y el ecocardiograma unengrosamiento de la pared del ventrí-culo derecho, del septo interventricu-lar y de la pared libre del ventrículoizquierdo. La medición de troponinaT sérica se ha mostrado como unfactor pronóstico de supervivenciaen amiloidosis AL, igual que la medi-ción del fragmento aminoterminal delpéptido natriurético tipo B (NT-proBNP), de tal forma que con la combi-nación de ambas mediciones se hadesarrollado un nuevo sistema deestadiaje en amiloidosis AL(4).

La afectación del hígado en la amiloi-dosis AL sucede en 1/6 de los pacien-tes aproximadamente y se caracterizapor hepatomegalia palpable, eleva-ción de la fosfatasa alcalina, con pocaalteración de las transaminasas y sinelevación de la bilirrubina, salvo enfase preterminal.

Aproximadamente el 20% de lospacientes con amiloidosis AL pre-sentan síntomas de polineuropatíaperiférica sensitiva-motora. Los sín-tomas se manifiestan sobre todo enextremidades inferiores, con predo-minio de sintomatología sensitivasobre la motora. Con frecuencia seasocia un síndrome de túnel carpia-no. Más importante es la neuropatíaautonómica, que se manifiesta contrastornos digestivos, alternando estre-

ñimiento y diarrea, cuadros pseudo-obstructivos con vómitos y otros sín-tomas como hipotensión ortostáticae impotencia.

Otras manifestaciones incluyen alte-raciones en varias zonas del tractodigestivo, como la macroglosia, quese presenta en el 10% de los pacien-tes, afectación focal o difusa enintestino que puede causar trastor-nos del ritmo, sangrado digestivo eincluso perforación. Otras localiza-ciones menos frecuentes pueden seren piel y tejidos blandos, articulacio-nes, hueso, glándulas endocrinascomo tiroides o suprarrenales, ade-nopatías, etc. En realidad, cualquierórgano puede estar afectado por laamiloidosis AL.

Finalmente, son frecuentes las com-plicaciones hemostáticas; la máshabitual es la púrpura por fragilidadcapilar, causada por depósitos endo-teliales de amiloide, siendo muycaracterística la púrpura periorbitaria.Así mismo, en un 5% de los pacien-tes se objetiva un déficit de factor X,generalmente asociado a afectaciónhepática y esplénica extensa.

Diagnóstico de la amiloidosis ALSe debe sospechar el diagnóstico deamiloidosis AL ante cualquier pacien-te sin una causa aclarada de protei-nuria de rango nefrótico, miocardio-patía infiltrativa, neuropatía periférica,hepatomegalia, cuadros pseudo-obstructivos intestinales o mielomaatípico (Tabla I).

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Una vez establecida la sospecha clí-nica, y teniendo en cuenta que laamiloidosis AL es el resultado de unadiscrasia de células plasmáticas, sedebe realizar una inmunofijación ensuero y orina que va a demostrar lapresencia de una cadena ligeramonoclonal en un 90% de los casos.La electroforesis no es demostrativamuchas veces porque una propor-ción importante de pacientes no vana tener una inmunoglobulina patoló-gica en suero u orina en cantidadsuficiente para producir un pico en lacurva de electroforesis. En los últimosaños se ha desarrollado una técnicade detección de cadenas ligeraslibres por nefelometría con una gran

especificidad y sensibilidad, que nosva a dar un resultado positivo en un98% de los pacientes con amiloidosisAL. Esta técnica se ha mostrado muyútil no sólo en la fase diagnóstica ini-cial de la amiloidosis AL, sino tambiénen la monitorización y seguimiento dela respuesta al tratamiento(3). El aspi-rado y biopsia de la médula óseapueden ser normales o mostrar unapequeña infiltración por células plas-máticas, a menos que el pacientetenga un mieloma múltiple. Los estu-dios de inmunofenotipo pueden defi-nir la clonalidad de esta pequeña pro-porción de plasmáticas.

El componente P es una glicoproteí-na que forma parte de la estructurano fibrilar del amiloide y constituye el10% del peso de la proteína deposi-tada. Este componente se puedeligar a un radioisótopo (I123 o I131) ypuede ser detectado mediante escá-ner seriado, un método de imagenútil para demostrar depósitos de ami-loide, aunque no distingue entre lasdistintas formas de amiloide ni sirvepara detectar afectación miocárdica.

Aunque la combinación de la presen-cia de cadenas ligeras y del compo-nente P es muy sugestiva de amiloi-de AL en un contexto clínico ade-cuado, para el diagnóstico definitivoes fundamental la confirmación his-tológica. Ésta se puede hacermediante biopsia del órgano afecta-do (riñón, corazón, hígado, etc.),pero generalmente es suficiente unabiopsia que contenga vasos sanguí-neos en zonas de menor riesgo para

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Tabla I

Síntomas clínicos en los que se debeinvestigar amiloidosis AL

Síndrome nefrótico (no diabético)

Miocardiopatía no isquémicaDisfunción diastólica

Engrosamiento de la pared ventricular enecocardiograma

Bajo voltaje en electrocardiograma

Neuropatía autonómica (no diabético)Hipotensión ortostática

Disfunción gastrointestinal

Neuropatía periférica (no diabético)

Hemorragia microvascularEquimosis periorbitariasDeficiencia de factor X

Depósitos en tejidos blandosMacroglosia

Afectación muscular o articular

el paciente, siendo lo más habitualrealizar una biopsia de grasa subcu-tánea que tiene una sensibilidad del80%, y una biopsia de médula óseaen la que, aparte de demostrardepósitos de amiloide en un 50%aproximado de pacientes, nos ayu-dará a descartar la presencia de unmieloma múltiple. Con la combina-ción de biopsia de grasa subcutá-nea y de médula ósea se diagnosti-can el 90% de los pacientes conamiloidosis AL. Otras zonas de pro-bable biopsia con bajo riesgo son lamucosa rectal, gingival o de glándu-las salivares.

Los depósitos de amiloide, se tiñencon rojo Congo y producen unabirrefringencia rojo-verdosa bajomicroscopio de luz polarizada. Unavez comprobado que el material debiopsia contiene amiloide convieneasegurar que se trata de una amiloi-dosis AL. Si el paciente tiene cade-nas ligeras libres en suero u orina, eldiagnóstico es muy probable, peroes oportuno comprobarlo medianteinmunohistoquímica con antisueroskappa y lambda en los depósitos deamiloide biopsiados. En caso denegatividad, puede ser necesariodescartar en el material amiloide lapresencia de fibrinógeno, transtireti-na, lisozima o apollipoproteína A,responsables de otras formas fami-liares o secundarias de amiloidosis.Se debe recordar que un 3% de losadultos mayores pueden tener unagammapatía monoclonal de signifi-cado incierto (MGUS), que puedecoincidir con una amiloidosis no AL.

Tratamiento de la amiloidosis ALEl tratamiento de la amiloidosis ALestá dirigido a suprimir la clonacelular plasmática que produce lasíntesis de las cadenas ligerasmonoclonales responsables de laformación de amiloide, junto conmedidas de soporte para preservarla función de los órganos afecta-dos. Los depósitos de amiloidepueden ser reabsorbidos y la fun-ción de los órganos afectadosmejorada una vez anulada la pro-ducción de la proteína amiloidogé-nica, consiguiendo los pacientesuna mayor supervivencia y mejoríaen su calidad de vida, pero estebeneficio clínico se produce alcabo de bastante tiempo de untratamiento efectivo. Dada la evo-lución progresiva de daño funcio-nal en órganos fundamentales, esimportante intentar suprimir laclona anormal tan rápido comosea posible. Sin embargo, muchospacientes con amiloidosis AL pre-sentan una toxicidad ante la qui-mioterapia intensiva muy superiora los pacientes con mieloma múlti-ple, debido precisamente a laafectación de órganos fundamen-tales. Por otra parte, si el daño orgá-nico es muy avanzado, puede serirreversible pese a conseguir unabuena respuesta en cuanto a supre-sión de la paraproteína monoclonalproductora de amiloide. Por todo elloes muy importante seleccionar el tra-tamiento más adecuado a cadapaciente, en función de su situaciónclínica, edad y número de órganosafectos.

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Monitorización de la respuestaLa respuesta hematológica se definede forma similar a la utilizada en mie-loma múltiple (Tabla II). El seguimien-to mediante la cuantificación de laparaproteína es a menudo difícil porsu presencia en cantidades muypequeñas. La introducción de lamedición de las cadenas ligeras libres

ha mejorado esta situación y se haconvertido en el mejor medio demonitorizar la respuesta hematológicaen estos pacientes.

La respuesta de la afectación orgáni-ca se expresa en la tabla III y consis-te en la realización de tests funciona-les de los órganos afectados con

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Tabla II

Criterios de respuesta hematológica

Respuesta completa (RC)Proteína monoclonal negativa en suero y orina por inmunofijación.Índice de cadenas ligeras libres en suero normal.<5% de células plasmáticas en médula ósea.

Respuesta parcial (RP)Reducción del 50% del componente M sérico o urinario.Reducción del 50% de la cadena ligera libre en suero.

ProgresiónDesde RC: Inmunoglobulina monoclonal detectable en suero u orina o índiceanormal de cadenas ligeras libres.Desde RP: Aumento del 50% de componente M en suero (>0,5 g/dl) u orina(>200 mg/dl) o de las cadenas libres en suero (>10 mg/dl).

EstableNo RC, RP o progresión.

Tabla III

Criterios de respuesta orgánica en la amiloidosis AL

A) Respuesta

Riñón Reducción de la proteinuria del 50% en ausencia de insuficiencia renal progresiva.

Corazón Reducción >2 mm del diámetro medio de la pared del ventrículo izquierdo porecocardiograma, o disminución de dos puntos en la clasificación NYHA.

Hígado Reducción >50% del nivel inicial de fosfatasa alcalina y disminución del tamañodel hígado al menos en 2 cm (ecografía o escáner).

Neuropatía Mejoría clínica comprobada por historia clínica, exploración neurológica, signosvitales ortostáticos, resolución del estreñimiento o disminución >50% de ladiarrea. Electromiografía si indicada.

continúa

una periodicidad aproximada semes-tral tras el inicio del tratamiento(5).

Altas dosis de melfalány trasplante autólogoEl tratamiento más efectivo de laamiloidosis AL es la administraciónde melfalán en altas dosis, seguidode trasplante autólogo. La primeraserie de 25 pacientes publicada en1998 por Comenzo et al(6) fue segui-da de otras comunicaciones(7,8) quemostraban que este tratamientopuede revertir las manifestacionesclínicas de la enfermedad en el 35 a50% de los pacientes y esto se aso-cia a la regresión de los depósitos deamiloide y a la reducción o elimina-ción de la clona plasmática respon-sable de la producción de la para-proteína amiloidogénica. Así mismo,los pacientes que responden, mejo-ran su estado general y su calidad devida. Sin embargo, también se pudoobservar desde el principio que latoxicidad derivada del procedimientoera superior a la que se producía en

el mieloma múltiple, siendo la morta-lidad peritrasplante de hasta el 43%en las series iniciales. Esta elevadamortalidad estaba causada por elefecto tóxico de la quimioterapia enaltas dosis sobre los órganos afecta-dos por la amiloidosis. El número deórganos afectos se mostró con valorpronóstico en varias series. Estoshallazgos hicieron obvia la necesidadde diseñar una aproximación adap-tada al riesgo basada en la edad y enel número de órganos afectos (TablaIV) para definir la indicación del trata-miento y la intensidad del acondicio-namiento(9). Con este tipo de estrate-gia se reducen los candidatos a auto-trasplante a un 16% a 50%, depen-diendo de la población de pacientesy los criterios de exclusión. Se consi-deran excluidos para autotrasplantelos que tienen tres o más órganosafectos o con insuficiencia cardiacacongestiva clínica o aquellos confracción de eyección inferior al 30%.El límite de edad se suele fijar en 65años, aunque algunos autores han

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Tabla III (cont.)

Criterios de respuesta orgánica en la amiloidosis AL

B) Progresión

Riñón Aumento >50% de la proteinuria, o reducción 50% del aclaramiento de creatinina.

Corazón Evidencia ecocardiográfica de empeoramiento con aumento >2 mm de la paredcardiaca o disminución de la fracción de eyección >20%.

Hígado Aumento > 50% del nivel de fosfatasa alcalina, elevación al doble de los niveles debilirrubina o transaminasas, o aumento en el tamaño del hígado al menos en 3 cm

Neuropatía Empeoramiento clínico comprobado por historia clínica, empeoramiento designos vitales ortostáticos. Electromiografía si clínicamente indicada.

comunicado su experiencia conpacientes mayores de 65 años, perocon el resto de datos de riesgo bajo,con resultados similares a pacientesmás jóvenes(10).

Se han descrito complicacionesmortales durante la movilización yleucoaféresis en pacientes con afec-tación cardiaca o multiorgánica,incluyendo edema pulmonar no car-diogénico, isquemia aguda, y altera-ciones súbitas del ritmo con fibrila-ción ventricular(11). Se recomiendausar sólo G-CSF como agente movi-

lizador, aunque aun así se han obser-vado complicaciones mortales.

El acondicionamiento habitualmenteempleado es melfalán 200 mg/m2 enlos casos de bajo riesgo o 140 mg/m2

en pacientes con riesgo intermedio.La radioterapia corporal total se aso-cia con una mayor toxicidad cardia-ca. Teniendo en cuenta que en lamayor parte de los pacientes conamiloidosis AL la población clonal espequeña, no parece necesario reali-zar un tratamiento previo con qui-mioterapia tipo VAD o melfa-

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Tabla IV

Aproximación adaptada al riesgo para el tratamiento con autotrasplante deprogenitores hematopoyéticos en la amiloidosis primaria

Riesgo bajoDebe cumplir todos los criterios siguientes:1 ó 2 órganos afectos.No afectación cardiaca.Aclaramiento de creatinina >51 ml/minuto.

Melfalán: 200 mg/m2 si edad <60.140 mg/m2 si edad 61-70.100 mg/m2 si edad >71.

Riesgo intermedioMenor de 71 años. Debe cumplir alguno de los siguientes criterios:1 ó 2 órganos afectos (debe incluir corazón o riñón).Afectación cardiaca asintomática o compensada.Aclaramiento de creatinina <51 ml/minuto.

Melfalán: 140 mg/m2 si edad <60.100 mg/m2 si edad 61-70.

Alto riesgoCualquiera de los criterios siguientes:3 órganos afectos.Afectación cardiaca avanzada.

Tratamiento: Melfalán/prednisona en dosis convencionales.Terapias investigacionales (ensayos clínicos).

lán/prednisona, que además enalgunos estudios randomizados seha mostrado incluso perjudicial, alpermitir la progresión de la enferme-dad antes del autotrasplante(12,17).

La mortalidad tóxica precoz (<100días) asociada al procedimiento siguesiendo significativa pese a aplicar cri-terios estrictos de selección. En laserie de Boston(8) es del 13%, casi lamitad de ellos por toxicidad cardiaca,un 25% por sepsis y el resto de cau-sas diversas. Se han descrito muertespor arritmias fatales o insuficienciarespiratoria aguda en relación con lainfusión del producto de aféresis, indi-cando que estos pacientes son mássensibles a la toxicidad del DMSO.

Aplicando criterios de selección ade-cuados, la mayoría de las seriespublicadas(13-16) muestran una res-puesta hematológica entre el 50 y60% con remisiones completas (RC)en el 30-35% y respuesta clínica delos órganos afectos en un 35-55%de los pacientes. La respuesta orgá-nica aumenta con el periodo deobservación post-trasplante, pudien-do tardar en responder la insuficienciarenal, por ejemplo, hasta un año des-pués del tratamiento. Los pacientescon respuesta hematológica y orgá-nica mejoran en su calidad de vida yprolongan su supervivencia, que enla mayoría de las series con segui-miento suficiente muestra unamediana de 55 a 70 meses.

El trasplante alogénico es una indica-ción infrecuente en la amiloidosis AL

debido a la necesidad de donanteHLA idéntico y al riesgo de las com-plicaciones, sobre todo la EICH. Sinembargo, el EBMT ha comunicadosus resultados en 19 pacientes conun alto índice de mortalidad tóxica(40%), pero siete de diez pacientesque consiguieron remisión (8 RC, 2RP) obtuvieron una prolongada super-vivencia libre de enfermedad(18).

Quimioterapia convencionalLa combinación de melfalán y pred-nisona se ha mostrado superior aplacebo o a colchicina en estudiosrandomizados en cuanto a reducciónde componente monoclonal y mejo-rar la función orgánica en un 20-30%de paciente(19), pero las remisionescompletas son poco frecuentes ytardan tiempo en producirse, aproxi-madamente un año, de forma quealgunos pacientes fallecen antes deque se pueda constatar su grado derespuesta. Los pacientes con síndro-me nefrótico tienen mejor respuestaque los que presentan neuropatíaperiférica o afectación cardiaca. Laadición de otros agentes alquilantesa la pauta de melfalán y prednisonano se ha mostrado eficaz en estudiosrandomizados(20).

El régimen VAD produce en el mielo-ma múltiple un patrón de respuestarápida en un 60% de pacientes, porlo que se ha empleado en la amiloi-dosis AL, donde la rapidez de res-puesta es muy importante. Tiene losproblemas potenciales de la cardio-toxicidad de la adriamicina, la exa-cerbación de la neuropatía por la vin-

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cristina o la excesiva retención defluidos por la dexametasona. En elUK National Amyloidosis Center, 98pacientes que no presentaban insufi-ciencia cardiaca sintomática, neuro-patía autonómica o neuropatía peri-férica severa, fueron tratados conVAD. La mortalidad tóxica fue del7%, la respuesta hematológica del63% y la orgánica en el 50% de lospacientes. La mediana de supervi-vencia global fue de 50 meses(21).

La dexametasona en pulsos de dosissimilares a los empleados en el VAD,pero sin la toxicidad derivada de lavincristina y adriamicina, se ha mos-trado también eficaz en pacientescon amiloidosis AL. En un estudio delSWOG, 87 pacientes fueron tratadoscon tres ciclos de dexametasonacon la misma secuencia y dosis quelas utilizadas en el VAD, seguido detratamiento de mantenimiento condexametasona (40 mg, 4 días almes) e interferón. La principal com-plicación limitante de dosis fue laexcesiva retención de fluidos en un12% de los pacientes, siendo la mor-talidad tóxica del 7%. La respuestahematológica se obtuvo en un 53%de los pacientes, con un 24% de RC.La respuesta orgánica fue del 45% yla mediana de supervivencia globalde 31 meses(22).

La asociación de melfalán y dexame-tasona en dosis altas es una opciónmuy interesante para pacientes nocandidatos a autotrasplante. Palladiniet al comunicaron los resultados deeste esquema en 46 pacientes inele-

gibles para trasplante, obteniendo un67% de respuestas con 33% RC yrespuesta orgánica del 46%. La mor-talidad tóxica fue sólo del 4%(23). Enconjunto, son unos excelentes resul-tados teniendo en cuenta que se tra-taba de una población de pacientesde alto riesgo.

Nuevas drogasEn los últimos años se han incorpora-do nuevas drogas en el tratamientode las discrasias plasmáticas, espe-cialmente en el mieloma múltiple,como los inhibidores de proteosomas(bortezomib) y las drogas inmunomo-duladoras talidomida y lenalidomida.Estas drogas se están mostrandotambién activas en la amiloidosis AL,aunque las experiencias comunica-das son fundamentalmente en casosavanzados, muchos de ellos en reci-diva tras previas terapias.

En una comunicación en el ASH de2006, el National Amyloidosis Centeringlés comunicó resultados prelimi-nares con Velcade® solo o asociadoa dexametasona en 18 pacientescon amiloidosis AL en progresión orecidiva tras terapias previas, obte-niendo un 77% de respuesta hema-tológica y un 27% de respuestaorgánica con aceptable toxicidad.

La talidomida como agente único seha mostrado poco eficaz y relativa-mente mal tolerada en pacientes conamiloidosis AL. Sin embargo, su acti-vidad se ve potenciada al combinar-la con dexametasona o en la pautarecientemente publicada con ciclo-

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fosfamida y dexametasona que en75 pacientes con enfermedad avan-zada, 44 de ellos previamente trata-dos consiguió una respuesta hema-tológica en el 78% de pacientes,una mediana de supervivencia glo-bal de 41 meses, siendo la mortali-dad tóxica del 4%(24). Con la lenalido-mida la experiencia es similar, efica-cia modesta como agente único,que se ve potenciada al añadir dexa-metasona con respuestas hematoló-gicas de 41% y 67% en publicacio-nes recientes(25,26).

Tratamiento de soporteEn la amiloidosis AL, aparte del trata-miento etiológico sobre la discrasiaplasmática causante de la enferme-dad, es muy importante mantener unadecuado tratamiento de soportesobre los órganos afectos y estoobliga muchas veces a un esfuerzomultidisciplinar coordinado de diver-sas especialidades. El manejo de lainsuficiencia renal, la insuficienciacardiaca, la polineuropatía, etc.,puede ser muy complejo. Algunos delos medicamentos habituales en elmanejo de estas patologías puedenser inefectivos o perjudiciales en laamiloidosis AL. Por ejemplo, la digo-xina no es eficaz habitualmente, qui-zás con la excepción de los pacien-tes con fibrilación auricular con rápi-da respuesta ventricular. La basefundamental del tratamiento de lamiocardiopatía se basa sobre todoen la restricción de sal y el uso ade-cuado de diuréticos, como furosemi-da sola o asociada a espironolacto-na, pero cuidando de no agravar la

depleción de volumen intravascularque pueda estar ocasionando la pre-sencia simultánea de un síndromenefrótico. En los pacientes con insufi-ciencia cardiaca terminal, la únicaalternativa es el trasplante de cora-zón, existiendo experiencias enpacientes muy seleccionados dondese ha realizado primero un trasplantede corazón y en un segundo tiempoun trasplante de progenitores hema-topoyéticos. El tratamiento de la ami-loidosis renal se limita al control delos edemas con diuréticos. Cuandoexiste una insuficiencia renal termi-nal, los pacientes son tratados condiálisis peritoneal o con hemodiálisis,ambas efectivas. El trasplante renalse ofrece a pacientes muy seleccio-nados sin una afectación extrarrenalsignificativa. En los pacientes que pre-sentan una insuficiencia hepáticasevera también se han realizado tras-plante de hígado, en ocasiones segui-do de autotrasplante de progenitoreshematopoyéticos. En todos estosmodelos de trasplante de órganoafecto antes del tratamiento causalde la enfermedad, la mayor limitaciónconsiste en la infiltración amiloideposterior en el órgano trasplantado sino responde adecuadamente al tra-tamiento quimioterápico.

La diarrea puede ser un síntoma muyincapacitante, que puede ser maneja-do con octreótido. Los pacientes conmalabsorción severa o cuadros pseu-do-obstructivos pueden requerir ali-mentación parenteral prolongada.

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Bibliografía

1. Rajkumar SV, Gertz MA, Kyle RA. Primary systemic amyloidosis with delayed progression tomultiple myeloma. Cancer 1998;82:1501-1505.

2. Kyle RA, Gertz MA, Greipp PR et al. Long term survival (10 years or more) in 30 patients withAL amyloidosis. Blood 1999;93:1062-1066.

3. Dispenzieri A, Lacy MQ, Katzmann JA et al. Absolute values of immunoglobulin free lightchains are prognostic in patients with primary systemic amyloidosis undergoing peripheralblood stem cell transplantation. Blood 2006 Apr 15;107(8):3378-3383.

4. Dispenzieri A, Gertz MA, Kyle RA et al. Serum cardiac troponins and N-terminal pro-brainnatriuretic peptide: a staging system for primary systemic amyloidosis. J Clin Oncol 2004 Sep15;22(18):3751-3757.

5. Gertz MA, Comenzo R, Falk RH et al. Definition of organ involvement and treatment responsein immunoglobulin light chain amyloidosis (AL): a consensus opinion from the 10thInternational Symposium on Amyloid and Amyloidosis, Tours, France, 18-22 April 2004. Am JHematol 2005;79:319-328.

6. Comenzo RL, Vosburgh E, Falk RH et al. Dose-intensive melphalan with blood stem supportfor the treatment of AL (amyloid light chain) amyloidosis: survival and response in 25 patients.Blood 1998;91: 3662-3670.

7. Gertz MA, Lacy MQ, Gastineau DA et al. Blood stem transplantation as therapy for primarysystemic amyloidosis (AL). Bone Marrow Transplant 2000; 26:963-969.

8. Skinner M, Sanchorawala V, Seldin DC et al. High-dose melphalan and autologous stem-celltransplantation in patients with AL amyloidosis: an 8-year study. Ann Intern Med 2004 Jan20;140:85-93.

9. Perfetti V, Siena S, Palladini G et al. Long-term results of a risk-adapted approach tomelphalan conditioning in autologous peripheral blood stem cell transplantation for primary(AL) amyloidosis. Haematologica 2006;91:1635-1643.

10. Seldin DC, Anderson JJ, Skinner M et al. Successfull treatment of AL amyloidosis with high-dose melphalan and autologous stem cell transplantation in patients over age 65. Blood.2006;108:3945-3947.

11. Comenzo RL, Gertz MA. Autologous stem cell transplantation for primary systemicamyloidosis. Blood 2002;99:4276-4282.

12. Sanchorawala V, Wright DG, Seldin DC et al. High-dose intravenous melphalan andautologous stem cell transplantation as initial therapy or following two cycles of oralchemotherapy for the treatment of AL amyloidosis: results of a prospective randomized trial.Bone Marrow Transplant 2004;33:381-388.

13. Vesole DH, Perez WS, Akasheh M et al. High-dose therapy and autologous hematopoieticstem cell transplantation for patients with primary systemic amyloidosis: a Center forInternational Blood and Marrow Transplant Research Study. Leuk Lymphoma 2006;47:963-964.

14. Goodman HJ, Gillmore JD, Lachmann HJ et al. Outcome of autologous stem celltransplantation for AL amyloidosis in the UK. Br J Haematol 2006;134:417-425.

15. Perz JB, Rahemtulla A, Giles C et al. Long-term outcome of high-dose melphalan andautologous stem cell transplantation or AL amyloidosis. Bone Marrow Transplant2006;37:937-943.

16. Dispenzieri A, Kyle RA, Lacy MQ. Superior survival in primary systemic amyloidosis patientsundergoing peripheral blood stem cell transplantation: a case-control study. Blood2004;103:3960-3963.

11


17. Perz JB, Schonland SO, Hundemer M. High-dose melphalan with autologous stem celltransplantation after VAD induction chemotherapy for treatment of amyloid light chainamyloidosis: a single centre prospective phase II study. Br J Haematol 2004;127:543-551.

18. Schonland SO, Lokhorst H, Buzyn A et al. Allogeneic and syngeneic hematopoietic celltransplantation in patients with amyloid light-chain amyloidosis: a report from the EuropeanGroup for Blood and Marrow Transplantation. Blood 2006;107:2578-2584.

19. Kyle RA, Gertz MA, Greipp PR et al. A trial of three regimens for primary amyloidosis:colchicine alone, melphalan and prednisone, and melphalan, prednisone, and colchicine. NEngl J Med 1997;336:1202-1207.

20. Gertz MA, Lacy MQ, Lust JA et al. Prospective randomized trial of melphalan and prednisoneversus vincristine, carmustine, melphalan, cyclophosphamide, and prednisone in thetreatment of primary systemic amyloidosis. J Clin Oncol 1999; 17:262-267.

21. Bird J, Cavenagh J, Hawkins P et al. Guidelines on the diagnosis and management of ALamyloidosis. Br J Haematol 2004;125:681-700.

22. Dhodapkar MV, Husein MA, Rasmussen E et al. Clinical efficacy of high-dose dexamethasonewith maintenance dexamethasone/alpha interferon in patients with primary systemicamyloidosis: results of United States Intergroup Trial Southwest Oncology Group (SWOG)59628. Blood 2005;104:3520-3526.

23. Palladini G, Perfetti V, Obici L et al. Association of melphalan and high-dose dexamethasoneis effective and well tolerated in patients with AL (primary) amyloidosis who are ineligible forstem cell transplantation. Blood 2004;103:2936-2938.

24. Wechalekar AD, Goodman HJ, Lachmann HJ et al. Safety and efficacy of risk adaptedcyclophosphamide, thalidomide and dexamethasone in systemic AL amyloidosis. Blood2007;109:457-464.

25. Dispenzieri A, Lacy MQ, Zeldenrust SR et al. The activity of lenalidomide with or without dexa-methasone in patients with primary systemic amyloidosis. Blood 2007;109:465-470.

26. Sanchorawala V, Wright DG, Rosenzweig M et al. Lenalidomide and dexamethasone in thetreatment of AL amyloidosis: results of a phase II trial. Blood 2007; 109:492-496.

12


La prueba analítica más eficaz para la detección y el seguimiento delcomponente monoclonal en la amiloidosis AL es:

Electroforesis de proteínas séricas y urinarias.

Inmunoelectroforesis.

Determinación de cadenas ligeras libres en suero pornefelometría.

Inmunofijación.

La infiltración por células plasmáticas en médula ósea en pacientescon amiloidosis AL es habitualmente:

<10%

>50%

>75%

>30%

En un paciente de 60 años con amiloidosis AL, con tres órganosafectados y/o cardiopatía avanzada, la indicación de autotrasplantede progenitores hematopoyéticos:

Se debe hacer precozmente para evitar el progreso de laenfermedad.

Está contraindicado.

Se debe hacer tras inducir respuesta hematológica conciclos tipo VAD.

Se debe hacer precozmente, pero disminuyendo la dosis demelfalán.

Cuestionario

EvaluaciónTratamiento de la amiloidosis primaria AL

1

2

3

a

b

c

a

b

c

d

a

b

c

d

d

El acondicionamiento mejor en el autotrasplante de progenitoreshematopoyéticos en la amiloidosis AL en un paciente de bajo riesgomenor de 60 años es:

Ciclofosfamida e irradiación corporal total.

Busulfán y melfalán.

Melfalán 200 mg/m2.

Melfalán 140 mg/m2 e irradiación corporal total.

En el tratamiento de la amiloidosis AL, las drogas inmunomodulado-ras talidomida y lenalidomida:

Son muy activas y poco tóxicas en monoterapia.

Son muy activas en monoterapia, aunque con importantetoxicidad.

Son relativamente poco activas en monoterapia, mejorandoclaramente su efecto cuando se asocian con dexametasona.

Están contraindicadas en la amiloidosis AL.

Tratamiento de la amiloidosis primaria AL

4a

b

c

d

5a

b

c

d

CuestionarioRespuestascorrectas:

1.c2.a3.b4.c5.c

Bortezomib: mecanismode acción y actualizaciónde los resultados clínicos

en mieloma múltiple

Cuadernos

deHem

atología

Dr. Adrián Alegre AmorDra. Beatriz Aguado Bueno

Dra. Carmen Martínez-Chamorro*Dr. José María Fernandez-Rañada

Servicio de HematologíaHospital Universitario de la Princesa

(Madrid)*Servicio de Hematología

Clínica Ruber (Madrid)

II

El bortezomib (Velcade®) constituye un nuevo tipo de agente antineoplásicoque actúa mediante la inhibición de los proteosomas, con especial activi-dad en mieloma múltiple y potencial actividad en otras neoplasias tantohematológicas como no hematológicas.

En actualidad es una de las opciones de tratamiento más eficaz en el MM,estando aprobado para pacientes en recaída/refractarios en segunda líneay probablemente en breve para pacientes de nuevo diagnóstico.

La forma de administración es hospitalaria ambulante, en infusión iv rápidalos días 1, 4, 8, 11 cada 21 días, siendo recomendable administrar unosocho ciclos para alcanzar la máxima respuesta. Algunos autores recomien-dan una pauta de mantenimiento de un ciclo cada 3 ó 4 meses tras con-seguir respuesta.

La tasa de respuestas favorables en pacientes con MM en recaí-da/refractarios en segunda línea varía entre el 35 y 55%, con una impor-tante fracción RC IF-/+ y siendo en general duraderas. El retratamiento seha confirmado eficaz en diversos estudios.

La toxicidad es compleja, siendo más relevante en los primeros dos ciclos.Las más importantes son la neuropatía sensitiva periférica en diverso grado,que suele ser reversible y que requiere tratamiento sintomático o ajuste dedosis, la digestiva y la hematológica con trombopenia y neutropenia rever-sible. Estos efectos secundarios suelen ser predecibles y manejables.Bo

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Resumen

La combinación de bortezomib con otros fármacos, como la dexameta-sona o la doxorubicina liposomal, ha mostrado incremento de la tasa derespuestas y, lo que es más importante, en un corto espacio de tiempo.

La combinación de bortezomib con esquemas convencionales propor-ciona respuestas del >90% y RC IF neg del 30% en ensayos realizadosen pacientes >65 años no candidatos a TASPE, estando pendiente deconfirmar su superioridad en cuanto a supervivencia de este grupo depacientes.

El bortezomib no afecta a la recogida de progenitores hematopoyéticosni a la recuperación post-trasplante, por lo que se están realizandoestudios de empleo en inducción en pacientes con MM de novo <65años, candidatos a TASPE, asociado a otros agentes como talidomidao lenalidomida y dexametasona.

La asociación de este tipo de agentes con quimioterapia o nuevasmoléculas que actúen sobre señales celulares o sobre el microambien-te del tumor (angiogénesis) o inmunomodulación, pueden ser una víapara incrementar las tasas de curabilidad y la supervivencia del cáncer.

Con la disponibilidad de este agente y otros nuevos fármacos no citos-táticos en el MM, se ha abierto todo un abanico de opciones y quizápor vez primera la posibilidad de controlar de forma permanente laenfermedad. No obstante, es preciso un uso individualizado, racional yadecuado, considerando el coste de estos agentes.

Bortezomib:m

ecanismo

deacción

yactualización

delos

resultadosclínicosenm

ieloma

múltiple

IntroducciónLos proteosomas son complejos deenzimas proteolíticas cuya función esla degradación de las proteínas intra-celulares una vez que éstas realizansu función. Se encuentran en el cito-plasma y en el núcleo de todas lascélulas eucariotas y constan de unaunidad 26S formada por dos com-plejos funcionales: una subunidadcentral 20S catalítica y dos cápsulas19S como subunidades reguladoras.Las proteínas celulares, para serdegradadas por los proteosomas,han de haber sido señalizadas pre-viamente con unas moléculas deno-minadas ubicuitinas(1). Los proteoso-mas ejercen su acción degradandotanto a las proteínas dañadas comoa las proteínas normales, que partici-pan en el ciclo celular, siendo muyimportantes, por tanto, para unaadecuada proliferación y diferencia-ción celular (Fig. 1).

El proteosoma 26S es un gran com-plejo proteico que degrada las proteí-nas ubicuitinadas. La vía de ubicuiti-na-proteosoma desempeña una fun-

ción esencial en la organización delrecambio de proteínas específicas,por lo cual mantiene la homeostasisproteica celular. Muchas de las prote-ínas reguladas por la degradación delproteosoma son esenciales para elcontrol de procesos celulares talescomo la progresión ordenada del ciclocelular, la división y la supervivenciacelulares. La inhibición del proteoso-ma 26S impide esta proteólisis dirigi-da, lo que puede afectar a diferentescascadas de señalización de la célula.

Entre los complejos proteicos sobrelos que actúan los proteosomas des-taca el denominado complejo IkB/NF-kB y también las proteínas p23, p21 yBCL1. El factor nuclear NF-kB inducela transcripción de genes que favore-cen la proliferación y supone un efec-to de antiapoptosis de las células(2,3).Por tanto, los proteosomas son vita-les en numerosas vías de señalescelulares como son la regulación delciclo celular(4), la apoptosis(5), la adhe-sión(6), la transcripción(7) y la angiogé-nesis(8). Por ello se dedujo que la inhi-bición de los proteosomas podríaconllevar un potencial mecanismoantineoplásico, puesto que entreotros mecanismos de acción los inhi-bidores de proteosomas conllevaríanla inhibición de la angiogénesis, lainfraexpresión de moléculas de adhe-sión y la inhibición del mecanismo dereparación del ADN(3,4).

Primer inhibidor de proteosomas:bortezomib (Velcade®)El primer inhibidor de proteosomasque se desarrolló para uso clínico es

1


Figura 1. Estructura del proteosoma 26S.

2

un dipéptido derivado del ácidoborónico denominado bortezomib(Velcade®)(5). El bortezomib es con-cretamente el ácido dipeptidil bóricomodificado (Fig. 2).

Inicialmente se denominó PS-341.Tiene una acción inhibidora selectivay reversible de la actividad quimotrip-sina del proteosoma 26S. La capaci-dad media de inhibición de proteo-soma por parte del bortezomib esaproximadamente del 60-70%. Dichainhibición se recupera en unas 72horas, motivo por el que se reco-

mienda al menos este intervalo míni-mo entre dos dosis consecutivas debortezomib. Mediante este efectoparticular de inhibición del proteoso-ma, el bortezomib tiene la capaci-dad de influir en múltiples vías deseñales celulares, necesarias para lasupervivencia de las células tumora-les por lo que induce la apoptosis(Fig. 3). Una vía celular muy impor-tante de proliferación celular que escontrolada por el proteosoma es elcomplejo formado por el factornuclear kB (NFkB) y su inhibidor IkB(Fig. 4). Cuando funciona correcta-mente el proteosoma el inhibidor IkBes degradado y el NFkB se traslada alinterior del núcleo de la célula, promo-viendo señales que favorecen la proli-feración celular e inhiben la apoptosis,activando efectores implicados en losmecanismos de reparación del ADN,en el correcto plegamiento de proteí-nas, en la sobreexpresión de molécu-las de adhesión y en el aumento de laangiogénesis.

Figura 2. Fórmula estructural del bortezomib.

Figura 3. Mecanismo de acción de bortezomib.

Bortezomib: mecanismo de acción y actualización de losresultados clínicos en mieloma múltiple

Dr. Adrián Alegre Amor, Dra. Beatriz Aguado Bueno, Dra. Carmen Martínez-Chamorro,Dr. José María Fernández-Rañada

El bortezomib bloquea esta activaciónde NFkB mediante la estabilizacióndel NFkB/IkB y como resultado dismi-nuyen las señales de proliferacióncelular e inhibición de la apoptosisgeneradas como consecuencia de laactivación de NFkB. Por otra parte, elbortezomib inhibe los efectores queparticipan en la reparación del ADN yen la conformación de proteínas conun mal plegamiento. Todos estosefectos se producen a nivel intracelu-lar. Este agente actúa también a nivelextracelular mediante la inhibición dela angiogénesis y bloqueando lasinteracciones entre la célula tumoral yel micromedioambiente medular (Fig.5). En este contexto, el bortezomibdisminuye también la adhesión de lascélulas plasmáticas al estroma celular,con la consiguiente reducción de libe-ración de citoquinas como TNF-a,VEG, IL-6, IGF-1(4-8).

Bortezomib inhibe la función del pro-teosoma 26S al unirse de manera

firme y reversible a un residuo de tre-onina en el lugar activo de tipo qui-motripsina del complejo enzimáticodel proteosoma. Esta actividad essuficiente para bloquear todas lasdemás actividades catalíticas delproteosoma (actividad de tipo tripsi-na y postglutamil). El proteosoma20S existe al menos como dos iso-formas. Sin embargo, bortezomib seune a todas las isoformas de manerasimilar, motivo por el cual su activi-dad biológica es independiente de lacomposición del proteosoma 26S.Estudios no clínicos han demostradoque la inhibición del proteosomamediada por bortezomib impide ladegradación de proteínas intracelula-res, lo que afecta a múltiples casca-das de señalización en el interior delas células. Como las células cance-rosas dependen de proteínas regula-das por el proteosoma para la proli-feración, la metástasis y la supervi-vencia, esto puede provocar lamuerte celular e inhibir el crecimientotumoral. Como el proteosoma influye

3


Figura 4. Mecanismo de acción de bortezomib.

4



de tantas formas, se están investi-gando otros mecanismos por loscuales bortezomib puede combatir elcáncer.

Justificación del uso debortezomib en mieloma múltipleLa inhibición de los proteosomasmediante el bortezomib actúa sobreuna serie de señales que conllevaránla muerte celular o apoptosis (Fig. 5).El proteosoma está implicado en ladegradación de un gran número deproteínas, entre las que se incluyendiversos oncogenes (c-myc, N-myc,c-fos/c-jun), proteínas reguladorasdel ciclo celular (ciclinas, quinasasdependientes de ciclinas...), proteí-nas inhibidoras de transcripción

(IkB), enzimas (fosfatasa Cdc25,hidrolasa denilalanina) e inhibidoresde la apoptosis (cIAP, XIAP)(3-10). Porestos motivos se postuló que la inhi-bición del proteosoma podría ser unaatractiva diana tumoral. Estas accio-nes van a ser más específicas sobrelas células tumorales, respetándoseen gran parte a las células normales,aunque hay que tener en cuenta quetambién pueden ser afectadas, mos-trando, por tanto, una acción selecti-va supresora del tumor. Por todosestos mecanismos se atribuyó a losinhibidores un potencial antineoplási-co, justificando su empleo en diversosestudios preclínicos, sobre todo enmieloma múltiple. Posteriores inves-tigaciones demostraron que el borte-zomib era un potente, pero reversi-

Figura 5. Efecto de la inhibición del proteosoma.

ble, inhibidor in vitro de una treoninaen el lugar activo de los proteosomas,complejos que son de las escasasproteasas que tienen una treonina. Elbortezomib muestra además unagran afinidad selectiva por los proteo-somas (Ki=0,6 nmol/l) con escasaacción sobre otras enzimas proteolíti-cas como la quimotripsina (Ki=320nmol/l) o la trombina (Ki=13.000nmol/l)(1,5).

Desde su descubrimiento, en 1995,el desarrollo clínico del bortezomib hasido muy rápido debido a los resulta-dos favorables observados en losestudios iniciales en mieloma múltiple(MM)(6-8). Estos resultados justificaronla realización rápida de estudios defase II y III cuyos resultados conlleva-ron la aprobación de este agente porparte de la FDA en Estados Unidosen el año 2003, y en Europa por partede la EMEA en el 2004, para el trata-miento de pacientes con mielomamúltiple en recidiva o refractarios atratamientos convencionales, inicial-mente para pacientes con más dedos líneas de tratamiento y actual-mente en segunda línea(11-15). A conti-nuación resumiremos los resultadosde los estudios preclínicos y clínicoscon bortezomib en MM.

Resultados preclínicos y deensayos fase I con bortezomibLa seguridad y eficacia del bortezomibcomo agente único fue establecidamediante diversos estudios preclíni-cos, in vitro y en modelo animal, asícomo ensayos clínicos en fase I en

humanos desarrollados en mielomamúltiple y otras neoplasias(14-15). En lostrabajos preclínicos, el bortezomibdemostró inhibición de la prolifera-ción e inducción de la muerte celular(apoptosis) en líneas celulares demieloma y en células aisladas depacientes con MM independiente-mente de la expresión de p21, p27 op53(14). Estos estudios demostraronque el bortezomib actuaba sobre lascélulas del MM por diversos meca-nismos, alterando las interaccionescelulares y la secreción de las citoqui-nas que promueven el tumor. Seobservó también que este agentesuperaba los mecanismos de resis-tencia a drogas. Posteriores estudiosin vivo demostraron en modelo ani-mal que este agente inhibía el creci-miento de xenoinjertos de plasmoci-tomas provocados en ratones, inclu-yendo regresión completa del tumory prolongación de su supervivencia(15).

En un estudio fase I realizado en 27pacientes con neoplasias hematoló-gicas refractarias se observó que elbortezomib inhibía la acción de losproteosomas de manera dosis-depen-diente. De esta serie de 11 pacientescon MM, en un caso se observó remi-sión completa (RC) y en ochopacientes respuesta menor (RM) oenfermedad estable(16). En otro estu-dio fase I con pacientes con tumoressólidos se observó también una res-puesta favorable con aceptable toxi-cidad(17). De estos estudios de fase Ise estableció el esquema de dosismás apropiado para subsecuentes

5


estudios de fase II y III(18-20) que con-siste en la administración de 1,3mg/m2 iv en pulsos de 4 días (días 1,4, 8 y 11), con diez días de descansoentre cada ciclo, y cuyos resultadosclínicos comentaremos posterior-mente (estudios SUMMIT, CREST yAPEX(18-20)).

Estudios de farmacocinéticaLos estudios de farmacocinéticamuestran que el bortezomib se distri-buye una vez administrado iv portodos los tejidos, con excepción detestes y del SNC, con una implanta-ción mayor a nivel renal y en médulaósea, lo que explicaría su potenteefecto sobre las células de MM.Estos estudios también demostraronque la función del proteosoma esinhibida en los 15 minutos inicialesde la administración del bortezomib,recuperándose los niveles basalesen 2 o 3 días(11-14). Por este motivo serecomienda separar la dosis almenos 72 horas y se escogió la dosi-ficación de dos pulsos semanalespara permitir la recuperación entrelas dosis de los proteosomas y redu-cir la toxicidad.

Resultados clínicos de ensayosfase II y IIIEl primer estudio fase II realizado enMM es el denominado SUMMIT(multicéntrico, abierto y no aleatori-zado)(18). En este estudio se evaluó laeficacia y seguridad de bortezomiben recaída/progresión. Se empleó en202 pacientes con al menos doslíneas previas de tratamiento. Elesquema consistió en la administra-

ción de bortezomib a dosis de 1,3mg/m2 vía intravenosa días 1, 4, 8 y11, con un periodo de descanso dediez días en cada ciclo (días 12 a 21).El número máximo de ciclos admi-nistrado eran ocho ciclos. Si tras doso cuatro ciclos de tratamiento nohabía respuesta favorable (enferme-dad progresiva tras los dos primeroso enfermedad estable tras cuatrociclos) se permitía asociar dexameta-sona. La tasa de respuestas favora-ble (remisión completa (RC) másremisión parcial (RP) fue del 27%(4% de RC con inmunofijación nega-tiva (IF-)). De los 202 pacientes inclui-dos, en 74 casos se precisó dedexametasona y en 13 de ellos(18%) se alcanzó una RP o una res-puesta mínima (RM), incluyendo seispacientes previamente refractarios adexametasona en monoterapia. Losúnicos factores pronósticos asocia-dos con una respuesta desfavorableen el análisis unifactorial (p<0,05)fueron el porcentaje de células plas-máticas en la médula ósea (>50%) yla edad avanzada (>65 años).

Es de destacar que en las respuestasfavorables observadas no influyó elnúmero de líneas ni el tipo de terapiasprevias, ni los niveles de ß-2 micro-globulina, y tampoco la presencia dealteraciones citogenéticas, incluyen-do la deleción del cromosoma 13.

La mediana de supervivencia global(SG) fue de 17 meses, lo que es casiel doble de la esperada para estetipo de pacientes con el tratamientohabitual. La mediana de tiempo

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hasta progresión (TTP) fue de 7meses, más de dos veces el experi-mentado con la última línea de trata-miento recibida (p=0,01).

La respuesta a bortezomib se aso-ciaba con una mejora en otros pará-metros del MM, como eran mejoríade la anemia con disminución de lasnecesidades transfusionales, mejoríay estabilización de la función renal eincremento de las concentracionesde inmunoglobulinas séricas. Engeneral, se observó una mejoría sig-nificativa en la calidad de vida de lospacientes respondedores.

En cuanto a los efectos secundariosobservados, fueron todos previsibles ycontrolables, coincidentes con losobservados en estudios preclínicos y clí-nicos en fase I que posteriormente secomentarán. Los acontecimientosadversos grado 3 incluyeron tromboci-topenia (28%), neuropatía periférica(12%), fatiga (12%) y neutropenia (11%).

Estos datos se confirman en posterio-res análisis con una tasa de respues-tas favorables (RC, nRC y RP) del28%, con una mediana actualizadade duración de la respuesta de 12,7meses. La mediana global de tiempohasta la progresión fue de 7 meses.

El otro estudio importante de fase IIrealizado hasta la fecha es el denomi-nado ensayo CREST(19). Se aleatorizóa 54 pacientes para recibir 1,3 mg/m2

o 1,0 mg/m2 de bortezomib y el dise-ño se ajustó al objetivo de confirmarlas observaciones del ensayo SUM-

MIT y considerar el efecto de la dosissobre las tasas de respuesta y la toxi-cidad. Se podía asociar dexametaso-na si tras dos ciclos de bortezomiben monoterapia se observaba pro-gresión o si tras cuatro ciclos la enfer-medad no mostraba respuesta yestaba estable. En los 54 pacientesincluidos la tasa de respuestas globa-les (RC + RP) fue del 30% y 38% enel grupo de pacientes que recibieronbortezomib en monoterapia a dosisde 1,0 y 1,3 mg/m2, respectivamente.

Cuando se incluyen a los pacientesque precisaron añadir dexametaso-na, la tasa global de respuestas (CR+ PR) fue del 37% y 50% para losgrupos que recibieron 1,0 y 1,3mg/m2, respectivamente. Aunqueesta diferencia en la tasa de respues-tas no es significativa, parece queexiste un efecto dosis-respuesta. Losefectos adversos, especialmente laneuropatía periférica, náuseas y dia-rrea, fueron inferiores en el grupo depacientes que recibieron bortezomiba 1,0 mg/m2, sin llegar las diferenciasa ser significativas. Los resultados deseguridad y eficacia coinciden conlos resultados observados en el estu-dio SUMMIT. Se observó actividadcon las dosis de 1,0 mg/m2 y 1,3mg/m2. Basándose en la relación ries-go/beneficio observada, se recomien-da una dosis inicial de 1,3 mg/m2, conreducción de la dosis según se consi-dere oportuno en caso de efectostóxicos. Los resultados del estudioCREST justifican el tratamiento de lastoxicidades, como la neuropatía peri-férica, mediante una reducción de la

7


dosis en función de la toxicidadobservada sin perderse en mayorgrado la eficacia antimieloma.

Tras estos estudios de fase II y consi-derando sus resultados, se realizó unensayo fase III denominado APEX(abierto, internacional y aleatoriza-do)(20). Este estudio fue diseñado paraevaluar la eficacia y la seguridad debortezomib frente a altas dosis dedexametasona. Tenía como objetivo elevaluar el tiempo hasta progresión(TTP) en pacientes con MM en recaídao refractario tras haber recibido de unaa tres líneas previas. Se incluyeron 669pacientes que fueron randomizados arecibir bortezomib o dexametasona aaltas dosis. Por todo ello, el APEX esel mayor estudio realizado sobre mie-lomas recidivantes hasta la fecha.

Un análisis preliminar realizado porun comité independiente observóuna mejoría significativa (p<0,0001)en el tiempo hasta la progresión enlos pacientes de la rama de bortezo-mib (6,2 meses de mediana) frente ala rama de dexametasona (3,5meses), lo que motivó que todos lospacientes de la rama de dexameta-sona pasaran a recibir bortezomib.La tasa de respuestas favorablesglobales (RC más RP) fue del 38%en la rama de bortezomib, frente al18% en la rama de dexametasona(p<0,0001), con un 13% y <1% deRC, respectivamente. Además, alseleccionar a los pacientes que sólohabían recibido una línea de trata-miento previo (n: 251), se confirmóque la tasa de respuestas era signifi-

cativamente superior en la rama debortezomib (45% vs. 26%). Esto, asu vez, se asociaba con ventaja en eltiempo hasta la progresión (7,0meses frente a 5,6 meses (p=0,021).El tratamiento con bortezomib tam-bién supuso una mejoría en la cali-dad de vida respecto al tratamientocon dexametasona.

Los acontecimientos adversos fue-ron similares en incidencia y grave-dad a los descritos en los estudiospreviamente referidos.

De nuevo en este estudio se observóque la presencia de deleción del cro-mosoma 13 no parece influir en tasade respuestas ni en la SG de lospacientes tratados con bortezomib,a diferencia de la rama de dexameta-sona a altas dosis, donde sí seobserva un descenso tanto en la SGcomo en la tasa de respuestas en elgrupo de pacientes que presentadeleción del cromosoma 13.

Posteriores actualizaciones de losdatos de este estudio (comunicadosen Blood en 2005 y ASH 2006)(47),confirman los hallazgos del análisisoriginal: se mantiene la ventaja ensupervivencia para bortezomib frentea dexametasona, tras una mediana deseguimiento de 22 meses, con mejo-ría de la respuesta global del 38% al43%. La tasa de respuestas es del43%. La supervivencia a un año es del80% con bortezomib frente a un 67%con dexametasona (p=0,0002). Seconfirma la respuesta inicial rápida abortezomib, con una mediana de

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tiempo para respuesta inicial de 1,4meses, obteniendo el 86% de lospacientes su 1.ª respuesta (RC + RP)durante los primeros cuatro ciclos detratamiento, obteniéndose la máximareducción de proteína M tras 6-8ciclos. La mediana de supervivenciaparece mayor en los pacientes quereciben bortezomib de manera pre-coz versus tardíamente, con mejortiempo hasta la progresión en lospacientes tratados en primera recidi-va. También se observa una mayorduración de la respuesta en lospacientes que consiguen una mejorcalidad de la respuesta (100% dereducción del componente M).

Asociación del bortezomib aotros agentes en pacientes conMM refractarios

Recientemente se han desarrolladonuevos estudios con bortezomib encombinación con otros agentes enmieloma refractario o en recidiva. Labase racional para estos estudios esla potencial sinergia de diferentesagentes en el mieloma al actuarsobre diferentes bases patogénicas,siendo además un agente sensibiliza-dor de las células a la quimioterapia ylos esteroides(21-23). En este sentido,estudios en líneas celulares de MMquimiorresistentes han demostradoque la combinación de bortezomibcon otros fármacos (doxorubicina,melfalán, talidomida, dexametaso-na…) es capaz de vencer dicha resis-tencia in vitro, mostrando sinergismo.Hasta ahora han sido favorables losresultados en pacientes refractarios oen recidiva de MM con bortezomib

asociado a doxorubicina liposomalpegilada, así como asociado a talido-mida y/o dexametasona, con toxici-dad aceptable y unas tasas de res-puesta elevadas superiores al 50% ycon casos de RC. Ha sido eficazempleado a bajas dosis de melfalán,mostrando un efecto sinérgico inclusoen pacientes que recayeron a mono-terapia(21-25). También se ha empleadocon resultados favorables asociada adexametasona o quimioterapia enleucemia de células plasmáticas(26, 27).

En la página siguiente mostramosvarios estudios de combinaciones debortezomib en mieloma múltiple enrecidiva o refractario (abstracts publi-cados en Blood, vol 106, 11, ASH2005) (Tabla 1).

Se están llevando a cabo también-múltiples estudios con otras combi-naciones en mieloma múltiple enrecidiva o refractario:

Velcade® con doxorubicina liposo-mal y dexametasona.Velcade® con trióxido de arsénico.Velcade® con dosis intermedias demelfalán (100mg/m2) + talidomida +dexametasona con soporte deprogenitores hematopoyéticos(53).Velcade® con dosis bajas demelafalán intravenoso con talido-mida y prednisona(54).

Bortezomib en combinación enpacientes de nuevo diagnóstico

En pacientes de nuevo diagnósticotambién se han realizado ensayosfase I/II de bortezomib con diversas

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combinaciones, como por ejemplocon melfalán + prednisona orales oen asociación a talidomida + dexa-metasona, o incluso a adriamicina +dexametasona iv(28-38).

Hay ensayos fase II con bortezomiben monoterapia en pacientes con MMde nuevo diagnóstico. La tasa globalde respuestas es del 67% (4% RC;41% RP y 22% RM)(30-31). Un 22% de

los pacientes desarrollaron neuropatíaperiférica durante el tratamiento.

El ensayo llevado a cabo por Jagannathy cols.(32) permitía la opción de añadirdexametasona (40 mg el día de admi-nistración de bortezomib y el siguien-te) si no se alcanzaba RP tras dosciclos de tratamiento o RC tras cuatrociclos; 32 pacientes fueron evalua-bles para eficacia y tras dos ciclos de

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Régimen Fase N.º RC+RP RC+nRC Referencia

Velcade® Richardson. Abstract 2.547monoterapia III 331 43% 16% Blood, ASH 2005(APEX)

Velcade® + I / II 18 50% 5% Popat. Abstract 2.555melfalán iv a Blood, ASH 2005dosis bajas

Velcade® + Krnopff. Abstract 2.549ciclofosfamida II 50 82% 12% Blood, ASH 2005oral

Velcade® + II 30 60% 6% Svannasankha. Abstract 2.562esteroides Blood, ASH 2005

Velcade® + Orlowski et al. Blood 2005;doxorubicina I 42 73% 36% 05:3058-65liposomal Blood, ASH 2005

Velcade® +melfalán + II 36 58% 42% Terpos. Abstract 363dexametasona + Blood, ASH 2005talidomida (VMDT)

Velcade®+melfalán+ II 29 67% 20% Palumbo. Abstract 2.553prednisona + Blood, ASH 2005talidomida (VMPT)

Velcade® + Zangari. Abstract 2.552talidomida + I / II 85 55% 16% Blood, ASH 2005dexametasona (VTD)

Velcade® + Richardson. Abstract 365lenalidomida I 24 52% 10% Blood, ASH 2005

Tabla 1. Combinaciones de Velcade® con otros agentes. Blood, ASH 2005

bortezomib en monoterapia la tasaglobal de respuestas fue del 74%(44% RC + RP), similar a la observa-da en el ensayo anterior. En 22pacientes (68%) se añadió dexame-tasona y la tasa global de respuestasascendió al 94% (88% RC + RP).

Se han realizado diversos ensayosfase I/II con bortezomib en combina-ción con otros agentes en pacientescon MM de nuevo diagnóstico, paraevaluar la eficacia de estos esque-mas como tratamiento de inducciónprevio al trasplante autólogo, asícomo la influencia que bortezomibpueda tener tanto sobre la moviliza-ción y recogida de progenitoreshematopoyéticos. En principio pare-ce que no afecta para nada a lareserva medular a la hora de recogerprogenitores para autotrasplante.

El grupo francés(33) está investigando lacombinación bortezomib, a la dosisy esquema habitual, con dexameta-sona (40 mg en dos pulsos en el pri-mer ciclo y luego en un solo pulso),administrando cuatro ciclos y poste-rior recogida de progenitores hemato-poyéticos seguido de trasplante autó-logo. Se han incluido 53 pacientes y latasa global de respuestas es del 80%(incluyendo 17% RC). En todos loscasos se realizó la recogida de proge-nitores hematopoyéticos sin proble-mas y la frecuencia de acontecimien-tos adversos fue baja, con una inci-dencia de neuropatía periférica grado2 o superior del 9%. Estos datos con-firman los resultados descritos ante-riormente, indicando que la combina-

ción bortezomib y dexametasonapuede ser una combinación eficaz ypoco tóxica como inducción previa altrasplante autólogo.Cavenagh y cols.(34) han evaluado laeficacia del esquema bortezomib aso-ciado a adriamicina y dexametasona(PAD) como tratamiento de inducción,seguido de trasplante en 21 pacien-tes. Este esquema incluye cuatrociclos de bortezomib a dosis conven-cional en combinación con adriamici-na, durante 4 días, y dexametasona,administrada en tres pulsos el ciclo 1y un pulso los ciclos siguientes. El95% de los pacientes respondieron aesta combinación, con un 29% de RCtras los cuatro ciclos iniciales; estatasa de respuestas se incrementa trasel trasplante autólogo hasta el 57%de RC, utilizando melfalán 200 mg/m2

como acondicionamiento. No huboproblemas ni en la recogida de proge-nitores ni en la recuperación post-trasplante. En este esquema seobservó una elevada toxicidad conneuropatía periférica, en el 52% de lospacientes como neuropatía sensitiva yen el 43% como dolor neuropático.Por este motivo, se están realizandoestudios con dosis más bajas de bor-tezomib 1,0 mg/m2 con el fin de dis-minuir toxicidad, manteniendo la efi-cacia observada.

Barlogie y cols.(35) han comparado laadición de bortezomib, a dosis de1,0 mg/m2 en la secuencia conven-cional, al esquema DT-PACE (dosciclos). Han incluido 120 pacientes yla adición de bortezomib a DT-PACEmejora la tasa de respuestas globales

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(de un 60% a un 80%), acortándosesignificativamente el tiempo en alcan-zar la reducción del componentemonoclonal. Este grupo no ha tenidoproblemas en la recogida de progeni-tores hematopoyéticos ni en la recu-peración post-trasplante tampoco.Los acontecimientos adversos fuerontolerables, siendo la toxicidad hema-tológica lo más relevante.

El grupo del centro MD Anderson(36)

ha evaluado la asociación de borte-zomib en diferentes dosis (desde 1,0hasta 1,9 mg/m2) con talidomida(dosis de 100-200 mg) y dexameta-sona (20 mg en tres pulsos), esque-ma VELTALDEX, administrado cada28 días. La tasa global de respues-tas es del 80%. Lo más significativode este estudio es la mediana deltiempo en alcanzar la respuesta, quees muy precoz (0,6 meses), signifi-cativamente más corta que el referi-do con el esquema talidomida-dexa-metasona. Por tanto, los pacientesno necesitarían más de dos ciclosde VELTALDEX como terapia deinducción, lo que supone que eltiempo desde el diagnóstico hasta larealización del trasplante se acorta-ría (mediana de 3,6 meses) y conlle-varía una reducción de los costes ytoxicidad. En este sentido, a pesarde la combinación en este esquemade dos agentes potencialmente neu-rotóxicos, no se ha observado unasignificativa toxicidad neurológicagrado 3-4.

El Grupo Español de Mieloma (GEM)ha completado un ensayo fase I/IIcon bortezomib asociado a melfa-lán y prednisona como primera líneade tratamiento en pacientes mayoresde 65 años(38,49). Tras el desarrollo defase I, la dosis máxima tolerada se defi-nió como 1,3 mg/m2. Se han incluido60 pacientes. La tasa de respuestasglobales observadas ha sido del89% (32% RC/IF-), de las cuales lamitad de los pacientes alcanzan remi-sión inmunofenotípica. Los resultadosson significativamente superiores a latasa global de respuestas observadasen un grupo control histórico depacientes que recibieron melfalán yprednisona, con tasa de respuestadel 89% frente a 51%, así como encuanto a la supervivencia a 16 mesescon un 90% versus 62%. Además,bortezomib + melfalán + prednisonaparece vencer el mal pronóstico aso-ciado con deleción del gen del reti-noblastoma y translocaciones IgH.Los efectos secundarios observadosfueron todos previsibles y controla-bles, coincidentes con los observa-dos en estudios previos, aunque enpacientes mayores de 75 años sehacían más evidentes en ciclos pre-coces. Por tanto, este estudio con-cluye que la combinación bortezo-mib + melfalán + prednisona parecesignificativamente superior al están-dar MP en pacientes mayores de 65años, con una muy alta tasa de RC,incluso en pacientes con parámetrosde mal pronóstico.

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Del mismo modo, el estudio VISTAfase III, multicéntrico, internacionalcompara bortezomib + MP frente aMP en pacientes mayores de 65años con MM de nuevo diagnóstico.Los resultados favorables observa-dos en inducción en MM con tasasde respuesta mayores al 80% y unaelevada proporción de RC con estascombinaciones que incluyen borte-zomib, hacen presuponer que esta-mos en una nueva etapa a la hora deplanificar el tratamiento de inducciónsin tener que limitarnos a los resulta-dos ya conocidos con el esquemaVAD, las pautas alternantes VBCMP/VBAD, o el esquema MP en pacien-tes de edad más avanzada.

En este sentido, el Grupo Español deMieloma ha iniciado dos estudiosfase III (protocolos GEM-05), unopara menores de 65 años y otro paramayores de 65 años, en los que seemplean diferentes agentes en bra-zos randomizados, incluyendo elbortezomib, con el objetivo de mejo-rar los resultados de respuesta ysupervivencia (37):

GEM-05-MENOS-65Estudio Fase III nacional, abierto,multicéntrico, randomizado, compa-rativo de VBMCP-VBAD/Velcade®

versus talidomida/dexametasonaversus Velca-de®/talidomida/dexametasona comoterapia de inducción seguido dealtas dosis de quimioterapia contrasplante autólogo hematopoyéticoy posterior tratamiento de manteni-miento con interferón alfa-2b versus

talidomida versus talidomi-da/Velcade® en pacientes con mielo-ma múltiple sintomático de nuevodiagnóstico, estando pendientes delos resultados finales, de edadmenor o igual a 65 años.

GEM-05-MAS-65Estudio fase III nacional, abierto, multi-céntrico, randomizado, comparativode tratamiento de inducción con mel-falán/prednisona/Velcade® versus tali-domida/prednisona/Velcade®, seguidode tratamiento de mantenimiento contalidomida/Velcade® versus predniso-na/Velcade® en pacientes con mielo-ma múltiple sintomático de nuevodiagnóstico mayores de 65 años.

Se espera incluir 130 pacientes encada rama.

Retratamiento con bortezomibAunque todavía los datos relativos a larepetición del tratamiento con bortezo-mib son limitados, los resultados preli-minares muestran que el retratamientocon bortezomib tiene una prometedo-ra actividad, ya que no se conocenmecanismos de resistencia a bortezo-mib, con una toxicidad manejable queno parece ser acumulativa (43-45).

En la reunión de la AEHH 2006 secomunicó un estudio realizado sobreuna población de 39 pacientesrefractarios con una edad media de59 años (el 66,6% mayores de 65años) con respuesta al tratamientoinicial de 6% RC/IFE-, 10% RC/IFE+,12% RP, 2% RM y 9% fallo del trata-miento inicial. De ellos, el 15% pre-

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sentaron recaída o progresión conuna duración del seguimiento de 32meses. La respuesta al retratamientofue del 60% (RP)(46).

Los datos sugieren que el uso debortezomib tras un periodo libre detratamiento puede permitir un controlprolongado de la enfermedad.

Nuevas formas de administracióndel bortezomibSe están investigando nuevas for-mas de administración como son laadministración semanal y sobre todola formulación subcutánea siendo los

resultados preliminares favorables.Este modo de administración simpli-ficaría mucho su empleo.

Efectos adversos del bortezomibEl bortezomib es un agente con unperfil tóxico importante, sobre todo enlos primeros ciclos, por este motivo esnecesario su empleo sólo hospitalariocon monitorización adecuada de lospacientes(18-20,39,40). A continuación deta-llamos los efectos más relevantes.

Toxicidad gastrointestinal:En ensayos de fase II la toxicidaddigestiva fue frecuente, aunque no de

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Tipo depacientes

Respuestainicial

a bortezomib

Wolfet

al.

(ASCO2006)

Druck

etal.

(ASCO2006)

Soodet

al.

(ESMO2006)

Revisiónretrospectiva de10 pacientescon MMrefractario

MM refractariocon una

mediana de 5líneas previas

MM refractariocon una

mediana de 3tratamientosprevios.

Mediana deedad 71 años

28 pacientescon RC + RPson tratadosde nuevo

12 pacientesrespondedoresson retratados

11,1 meses

11,1 meses

39% dereducción<50%

paraproteína

Con los dostratamientosrealizados, eltiempo hasta laprogresiónestimado fuede 32 meses

50% RC + RP(sólo un

paciente enprogresión)

No sereportaroneventos

adversos gravesrelacionadoscon bortezomib

44% respondeny todos se

vuelven a tratar13 meses 50%

Ladiscontinuaciónpor toxicidaddisminuyedurante elretratamiento

Tiempo sintratamiento

(desde la últimadosis inicial

hasta la primeradosis del

retratamiento)

Respuestadurante el

retratamientoComentarios

importante gravedad.Aproximadamente la mitad de lospacientes presentaron síntomas: náu-seas (62%), vómitos (34%), estreñi-miento (41%) y diarrea (48%), siendomayor de grado 2 sólo en un 5% delos pacientes. Son más frecuentes alprincipio del tratamiento (ciclos 1 y 2),recomendándose la administración defármacos antieméticos antes de lasdosis y antidiarreicos si hay síntomas.Se debe prevenir la deshidratación conreposición de líquidos y electrolitos.

Toxicidad hematológica:Esta toxicidad incluye sobre todotrombopenia y, en menor grado, neu-tropenia y anemia. La trombocitope-nia es transitoria y generalmente seresuelve en el intervalo de descansoentre los ciclos de tratamiento, siendomás frecuente en los ciclos 1 y 2, peropuede continuar a lo largo del trata-miento no existiendo evidencia detoxicidad acumulativa. Como prome-dio, los recuentos plaquetarios des-cienden un 60%. La causa y cinéticade la trombopenia secundaria a bor-tezomib son diferentes a las causadas

por los agentes citotóxicos estándar.La trombopenia se debe al efectoreversible de bortezomib sobre la inhi-bición de la activación de NF-kB, elcual actúa en la médula ósea facilitan-do la liberación de plaquetas desde elmegacariocito. Desde el punto devista práctico, si los pacientes presen-tan una trombocitopenia grado 4(<25.000 plaquetas/mm3) al comienzode un nuevo ciclo, éste debe pospo-nerse hasta que se alcancen plaque-tas >75.000/mm3, y en ese momento,reiniciar bortezomib con una reduc-ción de dosis del 25%. Si la tromboci-topenia aparece durante el ciclo y éstaes <30.000/mm3, la dosis correspon-diente de bortezomib se suspenderá(y no se recuperará). En caso de pro-ducirse suspensión de dos o másdosis de un ciclo de las cuatro pro-gramadas o tres o más de un ciclo deocho dosis de bortezomib, se reco-mienda la reducción de la dosis debortezomib (de 1,3 mg/m2 a 1,0mg/m2 o de 1,0 mg/m2 a 0,7 mg/m2).En caso de cifra de plaquetas superio-res a las indicadas, entre 30.000/mm3

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Variaciones del recuento plaquetar durante el tratamiento con bortezomib.

y 75.000/mm3 se puede administrar ladosis, valorando que luego sea rever-sible. En caso de cifras descendentesinferiores a 20.000/mm3 se puedeindicar transfusión según los criteriostransfusionales locales.

El patrón de neutropenia es similar alde trombocitopenia, con una reduc-ción general progresiva del recuentoabsoluto de neutrófilos (RAN) duran-te el periodo de administración debortezomib y un restablecimiento delos valores basales durante el perio-do de descanso de cada ciclo. En elestudio APEX se observó neutrope-nia en el 19% de los pacientes delgrupo de bortezomib; fue de grado 3en el 12% de éstos y de grado 4 enel 2%. La neutropenia febril fue muypoco frecuente (<1%). En casonecesario, se puede emplear G-CSF.

Neuropatía periférica:La neuropatía asociada al tratamien-to con bortezomib es fundamental-mente periférica, sensitiva de peque-ñas fibras, siendo lo más caracterís-tico la aparición de dolor neuropáti-co, especialmente en miembros infe-riores. La incidencia aumenta al prin-cipio del tratamiento y se ha obser-vado que alcanza un máximo duran-te el ciclo 5. En los ensayos fase II laneuropatía periférica fue notificadaen un 35% de los pacientes, quellegó a grado 3 en el 13% y a grado4 en el 1%. Se recomienda vigilaratentamente los síntomas de neuro-patía en los pacientes, ya que puedeser necesario modificar la dosis y pautade administración de bortezomib ante

la aparición de dolor neuropático odificultad para realizar actividadescotidianas (como escribir o vestirse),y así mejorar o retornar al nivel basal.En este sentido, en caso de neuro-patía grado 2 o grado 1 con dolorasociado, se recomiendo disminuir ladosis a 1,0 mg/m2. En caso de neu-ropatía de grado superior (grado 3 ogrado 2 con dolor neuropático) sesuspenderá el bortezomib hasta quela toxicidad desaparezca y en esemomento, reiniciar a dosis de 0,7mg/m2 semanales. La administraciónde complejos vitamínicos, gabapentinao pregabalina y pomada de capsaicina,puede ayudar a aliviar los síntomas.

Hipotensión/Astenia:Bortezomib puede producir hipoten-sión ortostática con astenia, aconteci-miento adverso observado en el 12%de los pacientes en los ensayos faseII; una minoría de ellos experimentóepisodios sincopales. Se desconoceel mecanismo de este efecto, aunquepodría deberse en parte a una neuro-patía del Sistema Nervioso Autónomo(SNA). La mayoría fueron de grado 1ó 2, llegando a grado 3 en el 4% delos pacientes. Se aconseja precau-ción durante el tratamiento de aque-llos con antecedentes de síncope,que reciben medicamentos con aso-ciación conocida con el desarrollo dehipotensión o que sufren deshidrata-ción por vómitos o diarrea recurren-tes. Se han observado casos aisladosde hiponatremia por lo que se reco-mienda hidratar antes del tratamiento(suero salino, incremento de ingestahídrica...), tratar a los pacientes sus-

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ceptibles (peor estado, ancianos...).Esto consiste en ajuste del tratamien-to antihipertensivo y rehidratación,siendo normalmente suficientes estasmedidas para su resolución.

Otras toxicidades:Insuficiencia cardiaca:Se ha descrito excepcionalmente laaparición o exacerbación de insufi-ciencia cardiaca congestiva duranteel tratamiento con bortezomib y/onueva aparición de una disminuciónde la fracción de eyección ventricularizquierda. En un estudio fase III, com-parativo y aleatorizado, la incidenciade insuficiencia cardiaca en el grupode bortezomib fue similar a la delgrupo dexametasona. La retenciónde fluidos puede ser un factor de pre-disposición para la aparición de sig-nos y síntomas de insuficiencia car-diaca. Los pacientes con factores deriesgo o con existencia de insuficien-cia cardiaca deben someterse a vigi-lancia estrecha. Hubo casos aisla-dos, en estudios clínicos, de prolon-gación del intervalo QT; no se haestablecido la causalidad.

Insuficiencia renal:Se ha demostrado una mayor inciden-cia de efectos adversos graves en lospacientes con insuficiencia renal leve amoderada (aclaramiento de creatinina<30 ml/minuto), en comparación conlos que tienen una función renal normal.Las complicaciones renales son fre-cuentes en los pacientes con mielomamúltiple. Debe someterse a una vigilan-cia estricta a estos pacientes, y consi-derar la reducción de dosis. Si el

paciente está en diálisis, la dosis debortezomib debería darse después dela misma. Se han publicado los datosde un estudio multicéntrico, retrospec-tivo sobre la seguridad y eficacia debortezomib en pacientes con mielomae insuficiencia renal y hemodiálisis; seconcluye que aunque no hay datos defarmacocinética, bortezomib puedeadministrarse de forma segura en estospacientes, aunque se precisan estudiosprospectivos con farmacocinética.

Insuficiencia hepática:La metabolización hepática de borte-zomib está disminuida en los pacien-tes con insuficiencia hepática, por loque a aquellos con insuficienciahepática hay que tratarlos con extre-ma precaución, considerando reduc-ción de dosis.

Fatiga, anorexia:Estas complicaciones se han notifi-cado hasta en un 54% de los pacien-tes, predominantemente de grado 1ó 2 de toxicidad. En algunos casosse complica por la asociación dehipotensión y neuropatía. La apari-ción de fatiga es mucho más fre-cuente durante los dos o tres prime-ros ciclos de tratamiento, aunque enlos ensayos fase II un 2% de lospacientes debieron suspender el tra-tamiento con bortezomib por fatiga.

Herpes zóster:En el estudio realizado en pacientes>65 años en inducción asociado amelfalán + prednisona del grupo espa-ñol y en otros estudios, se ha obser-vado una incidencia de Herpes zóster

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en un número relevante de casos(38).Puede que influyera el tipo de pacien-te, la edad, los corticoides, etc.Actualmente se recomienda la profi-laxis con aciclovir oral en todos loscasos que reciben bortezomib.

Síndrome de lisis tumoral:El bortezomib es un fármaco quepuede lisar con rapidez las célulasplasmáticas, con el riesgo de ocasio-nar un síndrome de lisis tumoral,sobre todo si los pacientes presentanuna gran carga tumoral antes del tra-tamiento (inducción, recaída muyagresiva...). Es necesario extremar lavigilancia de éstos adoptando medi-das de ingreso hospitalario en las pri-meras dosis con hiperhidratación yalcalinización de la orina, forzandodiuresis, administrando alopurinol y, sifuera preciso, rasburicasa.

Comentarios finalesEl bortezomib (Velcade®) constituyeun nuevo tipo de agente antineoplá-sico puesto que, mediante la inhibi-ción de los proteosomas, actúasobre diversos mecanismos celula-res en el mieloma múltiple y tiene unapotencial actividad en otras neopla-sias tanto hematológicas como nohematológicas. La asociación deeste tipo de agentes con quimiotera-pia o nuevas moléculas que actúensobre señales celulares o sobre elmicroambiente del tumor (angiogé-nesis) pueden ser una vía para incre-mentar las tasas de curabilidad y lasupervivencia del cáncer. El desarro-llo de esta molécula es un ejemplo yun modelo de cómo, de forma racio-

nal, con progresivos estudios preclí-nicos y clínicos, se puede comprobary demostrar la eficacia antineoplási-ca de un fármaco para lograr su dis-ponibilidad de la forma más rápidaposible. Constituye en la actualidaduna de las opciones de tratamientomás eficaz en el MM, lo que ha moti-vado su aprobación para pacientesen recaída/refractarios en segundalínea y probablemente en breve parapacientes de nuevo diagnóstico(41,42).La combinación de bortezomib conotros fármacos, como talidomida ydexametasona, produce una elevadatasa de respuestas y, lo que es másimportante, en un corto espacio detiempo. Además, no parece afectar ala recogida de progenitores hemato-poyéticos ni a la recuperación post-trasplante. En pacientes no candida-tos a trasplante, la combinación debortezomib con esquemas conven-cionales como melfalán y predniso-na, parece mejorar la tasa de res-puestas, estando pendiente de con-firmar su superioridad en cuanto asupervivencia de este grupo depacientes. Aún están por definir lascombinaciones óptimas en mielomade novo y refractario. Con la disponi-bilidad de estos nuevos agentes enMM se ha abierto todo un abanicode opciones y quizá por vez primerala posibilidad de controlar de formapermanente la enfermedad. Estaimpresión precisa una mayor expe-riencia y un mayor seguimiento delos resultados globales, siendo preci-so, además, un uso racional y ade-cuado dado el elevado coste deestos agentes.

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Bibliografía

1. Adams J, Behnke M, Chen S et al. Potent and selective inhibitors of the proteasome:dipeptidyl boronic acids. Bioorg Med Chem Lett 1998 Feb 17;8(4):333-8.

2. Adams J, Palombella VJ, Sausville EA et al. Proteasome inhibitors: a novel class of potent andeffective antitumor agents. Cancer Res 1999;59:2615-2622.

3. Orlowski M, Wilk S. Catalytic activities of the 20 S proteasome, a multicatalytic proteinasecomplex. Arch Biochem Biophys 2000;383:1-16.

4. King RW, Deshaies RJ, Peters JM et al. How proteolysis drives the cell cycle. Science 1996Dec 6;274(5293):1652-9.

5. Orlowski RZ. The role of the ubiquitin-proteasome pathway in apoptosis. Cell Death Differ1999 Apr;6(4):303-13.

6. Read MA, Neish AS, Luscinskas FW et al. The proteasome pathway is required for cytokine-induced endothelial-leukocyte adhesion molecule expression. Immunity 1995 May;2(5):493-506.

7. Desterro JM, Rodriguez MS, Hay RT. Regulation of transcription factors by protein degradation.Cell Mol Life Sci 2000 Aug;57(8-9):1207-19.

8. Dulic V, Kaufmann WK, Wilson SJ, Tlsty TD et al. p53-dependent inhibition of cyclin-dependent kinase activities in human fibroblasts during radiation-induced G1 arrest. Cell 1994Mar 25;76(6):1013-23.

9. Myung J, Kim KB and Crews CM. The ubiquitin-proteasome pathway and proteasomeinhibitors. Med Res Rev 2001;21(4):245.

10. Glickman MH and Ciechanover A. The ubiquitin-proteasome proteolytic pathway: destructionfor the sake of construction. Physiol Rev 2002;82(2):373.

11. Adams J. Proteasome inhibition in cancer: development of PS-341. Semin Oncol 2001;28:613-619.

12. Voorhees PM, Dees EC, O’Neil et al. The proteasome as a target for cancer therapy. ClinCancer Res 2003;9:6316-6325.

13. Nix D, Pien C, Newman R et al. Clinical development of a proteasome inhibitor PS-341 for thetreatment of cancer. Proc ASCO 2001;86a (abstract 339).

14. Hideshima T, Richardson P, Chauhan D et al. The protease inhibitor PS-341 inhibits growth,induces apoptosis and overcomes drug resistance in human multiple myeloma cells. CancerRes 2001;61:3071-3076.

15. LeBlanc R, Catley LP, Hideshima T et al. Proteasome inhibitor PS-341 inhibits humanmyeloma cell growth in vivo and prolongs survival in a murine model. Cancer Res2002;62:4996-5000.

16. Orlowski RZ, Stinchcombe TE, Mitchell BS et al. Phase I trial of the proteasome inhibitor PS-341 in patients with refractory hematologic malignancies. J Clin Oncol 2002;20:4420-4427.

17. Aghajanian C, Soignet S, Dizon DS et al. A phase I trial of the novel proteasome inhibitorPS341 in advanced solid tumor malignancies. Clin Cancer Res. 2002 Aug;8(8):2505-11.

18. Richardson PG, Barlogie B, Berenson J et al. A phase II study of bortezomib in relapsed,refractory myeloma. N Engl J Med 2003;348:2609-2617.

19. Jagannath S, Barlogie B, Berenson J et al. A phase 2 study of two doses of bortezomib inrelapsed or refractory myeloma. Br J Haematol 2004 Oct;127(2):165-72.

20. Richardson P et al. Bortezomib Demonstrates Superior Efficacy to High-Dose Dexamethasonein Relapsed Multiple Myeloma: Final Report of the APEX Study. Blood 2004;104(11): Abstractnumber 336.5.

19


21. Adams J, Kauffman M. Development of the proteasome inhibitor Velcade (bortezomib).Cancer Invest 2004;22(2):304-11.

22. Rajkumar SV, Richardson PG, Hideshima T, Anderson KC. Proteasome inhibition as a noveltherapeutic target in human cancer. J Clin Oncol 2005 Jan 20;23(3):630-9.

23. Orlowski RZ, Voorhees P, Reynaldo A et al. Phase I trial of the proteasome inhibitor bortezomiband pegylated liposomal doxorubicin in patients with advanced hematologic malignancies.Blood 2005;105:3058–3065

24. Richardson PG, Mitsiades C, Hideshima T, Anderson KC. Proteasome Inhibition in theTreatment of Cancer. Cell Cycle 2005 Feb 3;4(2).

25. Jagannath S, Barlogie B, Berenson JR SUMMIT/CREST Investigators. Bortezomib inrecurrent and/or refractory multiple myeloma. Initial clinical experience in patients with imparedrenal function. Cancer 2005 Mar 15;103(6):1195-200.

26. Esparis-Ogando A, Alegre A, Aguado B et al. Bortezomib is an efficient agent in plasma cellleukemias. Int J Cancer 2005 Apr 20;114(4):665-7.

27. Alegre A, Aguado B, Lahuerta JJ et al. Efficacy of bortezomib (Velcade®) on Plasma Cellleukaemias. Haematologica 2005; Vol 90, 104: MM 10th workshop Sydney 2005(A) PO733.

28. Ma MH, Yang HH, Parker K et al. The proteasome inhibitor PS-341 markedly enhancessensitivity of multiple myeloma tumor cells to chemotherapeutic agents. Clin Cancer Res2003;9:1136-44.

29. Zangari M, Barlogie B, Jacobson J et al. VTD Regimen comprising Velcade + Thalidomide andadded Dex for non-responders to V+T effects a 57% PR Rate among 56 patients withMyeloma relapsing after autologous transplant. Blood 2003; 102(11): Abstract number 830.

30. Richardson P, Chanan-Khan A, Schlossman R et al. Phase II Trial of Single Agent bortezomib(Velcade®) in Patients with Previously Untreated Multiple Myeloma (MM). Blood 2004;104:Abstract number 336.

31. Richardson PG, Barlogie B, Berenson J. Clinical factors predictive of outcome withbortezomib in patients with relapsed, refractory multiple myeloma. Blood 2005 Nov1;106(9):2977-81.

32. Jagannath S, Durie BG, Wolf J bortezomib therapy alone and in combination withdexamethasone for previously untreated symptomatic multiple myeloma. Br J Haematol 2005Jun;129(6):776-83.

33. Harousseau JL, Attal M, Leleu X et al. Bortezomib (Velcade®) Plus Dexamethasone as InductionTreatment Prior to Autologous Stem Cell Transplantation in Patients with Newly DiagnosedMultiple Myeloma: Preliminary Results of an IFM Phase II Study. Blood 2004;104: Abstractnumber 1490.

34. Cavenagh J, Popat R, Curry N et al. PAD combination therapy (PS-341/bortezomib,Adriamycin and dexamethasone) for previously untreated patients with multiple myeloma.Blood 2004;104: Abstract number 413.

35. Barlogie B, Hollming K, Zangari M et al. Total Therapy 3 (TT 3) for Newly Diagnosed Myeloma,Incorporating Velcade into Remission Induction with DT PACE: Early Results RegardingEfficacy, PBSC Mobilization and Toxicities. Blood 2004;104: Abstract number 538.

36. Alexanian R, Wang L, Weber D. VTD (Velcade®, Thalidomide, Dexamethasone) as PrimaryTherapy for Newly-Diagnosed Multiple Myeloma. Blood 2004;104: Abstract number 210.

37. Protocolos Terapéuticos de los Grupos de Trabajo de la AEHH. GEM (pethema, geth y gel-tamo) en www.aehh.org/geth.

38. Mateos MV, Bladé J, Díaz Mediavilla J et al. A phase I/II national, multicenter, open-label studyof Velcade® plus Melphalan and Prednisona in elderly untreated multiple myeloma patients.Hematologica 2005;Vol 90,104: MM workshop Sydney 2005 (A) P0 726.

20



39. San Miguel J, Bladé J, Boccadoro M et al. A practical update on the use of bortezomib in themanagement of multiple myeloma. Oncologist 2006. Jan; 11(1):51-61.

40. VELCADE - US Package Insert FDA/MPI Millennium Pharmaceuticals, Inc. and Janssen-CilagPackage Information y Ficha Técnica de Velcade®. Ministerio de Sanidad y Consumo.www.msc.es/profesional/farmacia/informaMedicamentos/Pdf/ppiosActivos2005.pdf.

41. San Miguel JF, Gutiérrez N, García Sanz R, Pandiella A. Thalidomide and new drugs fortreatment of múltiple myeloma. Hematol J 2003;4(suppl 3):201-207.

42. Alegre A. Bortezomib en mieloma múltiple. Mecanismo de acción y ensayos de fase I.Jornada sobre Nuevos Tratamientos en Hemopatías Malignas. Papel del bortezomib. ManualJanssen-Cilag. Madrid, Feb 2005.

43. Monografía de Velcade®. Janssen-Cilag. Agosto 2006.

44. Channan-Khan AA, Richardson P, Lonial S et al. Safety an efficacy of bortezomib in multiplemieloma patients with renal failure requiring dialysis. Blood 2005, volume 106, abstract 2550.

45. Wolf JL, Leblanc AL, Batelman DS et al. Utility of bortezomib retreatment among patients withrefractory multiple myeloma. 42nd ASCO Annual meeting 2006; Abstract 17.549.

46. Druck M, Walters IB, Carloss H et al. A phase IV, open-label trial using bortezomib forretreatment of patients with multiple myeloma (MM) following an initial response tobortezomib. 42nd ASCO Annual meeting 2006; Abstract 17.539.

47. Sood R, Carloss H, Kerr R et al. Retreatment with bortezomib alone or in combination forpatients with multiple myeloma following an initial response to bortezomib: a phase IV, open-label trial. 31st ESMO Congress, September 29-October 3, 2006, Estambul.

48. Rubio-Martínez A, Recaséns V, Delgado P et al. Estudio de una cohorte de pacientes conmieloma múltiple en recaída o refractarios sometidos a tratamiento con bortezomib. XLVIIIreunión nacional de la AEHH 2006. Póster asociado al abstract P-042.

49. P. Richardson, P. Sonneveld, M. Schuster et al. Bortezomib Continues Demonstrates SuperiorEfficacy Compared with High-Dose Dexamethasone in Relapsed Multiple Myeloma: UpdatedResults of the APEX Trail. Session Type: Poster Session 751-II. ASH Annual meeting 2006.

50. Richardson P, Bartlogie B, Berenson J et al. Extended follow-up of a phase II trial in relapsed,refractory Multiple Myeloma. Cancer 2006;106:1316-9.

51. Mateos MV, Hernández JM, Hernández MT et al. Bortezomib plus melphalan and prednisonein elderly untreated patients with multiple myeloma: results of a multicenter phase 1/2 study.Blood 2006 Oct 1;108(7):2165-72.

52. Palumbo A, Ambrosini MT, Benevolo G et al. Bortezomib, melphalan, prednisone andthalidomide for relapsed multiple myeloma Blood 2006 Dec 5;(Epub ahead of print).

53. Pour LP et al. Exanthema and herpes zoster infection during Velcade use. Incidence,treatment and prophylaxis. 11th Congress of the European Hematology Association EHA2006. Abstract 1227.

54. Palumbo A, Avonto I, Bruno B et al. Intermediate-dose melphalan (100 mg/m2)/bortezomib/thalidomide/dexamethasone and stem cell support in patients with refractory orrelapsed myeloma. Clin Lymphoma Myeloma 2006 May;6(6):475-7.

55. Palumbo A, Avonto I, Bruno B et al. Intravenous melphalan, thalidomide and prednisone inrefractory and relapsed multiple myeloma. Eur J Haematol 2006 Apr;76(4):273-7.

21


¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre el mecanismo de accióndel bortezomib en el tratamiento del mieloma múltiple es falsa?:

Su principal mecanismo de acción es el efecto antiangiogénico.

Entre sus mecanismos de acción se encuentran la infraex-presión de moléculas de adhesión y la inhibición del meca-nismo de reparación del ADN.

Su efecto de inhibición del proteosoma es reversible en lamayoría de las células.

Uno de los efectos más relevantes es el bloqueo de la activa-ción del factor nuclear NFkB en las vías de señalización celular.

Con respecto al tratamiento del bortezomib en el tratamiento del mie-loma, ¿cuál de las siguientes afirmaciones es correcta?:

El bortezomib no se puede asociar a quimioterapia ni a este-roides a altas dosis.

La indicación aprobada actual en España es sólo parapacientes con MM en recidiva o refractarios tras una primeralínea de tratamiento.

El número de ciclos máximo a administrar de bortezomib esde cuatro.

La administración de bortezomib puede ser en días consecu-tivos si se tolera bien.

Señalar la respuesta verdadera en relación con los efectos adversosdel bortezomib:

Los efectos adversos más importantes aparecen a partir del4.º ó 5.º ciclo de tratamiento.

La neuropatía que se observa es sólo motora y es reversible.

Es importante monitorizar el hemograma antes de cada ciclode bortezomib.

El bortezomib compromete la recogida de progenitoreshemopoyéticos en pacientes candidatos a trasplante autólo-go (TASPE).

Cuestionario

EvaluaciónBortezomib:

mecanismo de acción y actualización de losresultados clínicos en mieloma múltiple

1

2

3

a

b

c

d

a

a

b

b

c

c

d

d

En relación con el retratamiento con el bortezomib en pacientes conmieloma múltiple, indicar la respuesta correcta:

La neuropatía impide su empleo en muchos pacientes.

El retratamiento sólo es eficaz en algunos casos aislados.

Se suele observar efecto favorable con el retratamiento en ungrupo importante de pacientes.

La dosis a emplear es siempre más baja que en la etapainicial.

Paciente de 70 años de edad en recaída de un mieloma múltiple trastratamiento con melfalán + prednisona. Presenta trombopenia de40.000/mm3 por infiltración masiva medular de mieloma. Indicar quérespuesta es correcta:

El paciente no es candidato a bortezomib, pues presentatrombopenia severa.

Se puede administrar bortezomib, pues la trombopenia espor infiltración y si hay repuesta se recupera.

Es imprescindible vigilar si se precisa transfusión de plaque-tas en el tratamiento con bortezomib en este paciente.

Las respuestas b y c son correctas.

Bortezomib: mecanismo de acción y actualización delos resultados clínicos en mieloma múltiple

4a

b

c

d

5a

b

c

d

CuestionarioRespuestascorrectas:

1.a2.b3.c4.c5.d

Patogénesis ytratamiento de la

púrpura trombóticatrombocitopénica

Cuadernos

deHem

atología Dr. Julio del Río Garma*

Dr. Alberto Alvarez Larrán**Dr. Arturo Pereira Saavedra***

*Servicio de HematologíaComplejo Hospitalario de Orense

**Servicio de HematologíaHospital del Mar. Barcelona***Servicio de Hemostasia y

Hemoterapia. Hospital Clinic iProvincial. Barcelona

III

El diagnóstico de la PTT sigue siendo de carácter clínico. Se debesospechar ante un cuadro de anemia, trombocitopenia y una pruebade Coombs directo negativa, y confirmarlo con la presencia deesquistocitos en el frotis de sangre periférica.

El modelo fisiopatológico actual se basa en el déficit severo de laactividad de la metaloproteasa ADAMTS13, cuya función es escindirel FvW nativo en multímeros de menor tamaño. Los multímeros degran tamaño producen más fácilmente agregados plaquetares queobstruyen la microcirculación.

El déficit de ADAMTS13 puede ser causado por anticuerpos inhibi-dores (PTT adquirida) o por déficit de producción (PTT congénita),como condición necesaria, pero no suficiente, para desarrollar elcuadro clínico.

Pato

géne

sis

ytra

tam

ient

ode

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rpur

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tica

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boci

topé

nica

Resumen

El tratamiento debe instaurarse cuanto antes con recambios plas-máticos (RP), aunque no estén presentes alteraciones neurológicas,fiebre o insuficiencia renal. Si no es posible hacerlo en el mismo día,se debe infundir plasma fresco.

En ocasiones, el diagnóstico diferencial entre PTT y SHU no esclaro. Aun así, mientras no se demuestre que estamos ante otraenfermedad, se deben continuar los recambios plasmáticos hastala remisión.

Ante una PTT con múltiples recaídas ha de valorarse la posibilidadde realizar la esplenectomía. El anticuerpo monoclonal anti-CD20(rituximab) es una alternativa actual válida.

Patogénesisy

tratamiento

dela

púrpuratrom

bóticatrom

bocitopénica

Clínica y factores asociadosLa púrpura trombótica trombocitopé-nica (PTT) se caracteriza por la pre-sencia de una anemia hemolíticamicroangiopática, trombocitopenia,afectación del Sistema NerviosoCentral, fiebre y/o insuficiencia renal(1).Afecta con mayor frecuencia a adultosjóvenes, con predominio en mujeres.Aunque tradicionalmente el diagnós-tico de PTT se ha fundamentado enla presencia de todos estos signos,no siempre se acompaña de fiebre yla afectación neurológica puede fal-tar inicialmente(2). El hallazgo anato-mopatológico característico en laPTT es la presencia de trombos ricosen plaquetas en la microcirculaciónarterial. En la mayoría de los casos,la PTT es idiopática, mientras que enotros pacientes se relaciona con laingesta de fármacos (como la ticlopi-dina, el clopidogrel o la quinina) obien se asocia al embarazo, el tras-plante de médula ósea, la infecciónpor VIH o enfermedades autoinmu-nes como el LES. El tratamiento deelección es el recambio plasmático(RP) con infusión de plasma fresco,con lo que se consigue la remisiónen más del 80% de los casos(3). Seseñalan las características de la PTTidiopática y otros síndromes asocia-dos (Tabla I).

La incidencia de PTT es baja. En unregistro muy amplio de casos enOklahoma (EE.UU.), la sospechadiagnóstica de PTT/SHU idiopática seestimó en cuatro casos por millón dehabitantes y año y fue más frecuenteentre la población de raza negra y en

las mujeres(4). La edad media de pre-sentación es de 40 años.

Las alteraciones neurológicas (50-70%) son típicamente multiformes yfluctuantes y pueden progresar haciael estupor y el coma. No se debenconfundir con la encefalopatía quepuede acompañar a la uremia o a laHTA maligna. La trombocitopenia semanifiesta por púrpura y no suelenproducirse hemorragias severas deinicio, pero sí si permanece durantelargo tiempo. Existe fiebre en el 15-40% de los pacientes y puede habercoluria. Curiosamente, es rara laafectación de hígado o pulmón, perosí puede afectar al páncreas.

En sangre periférica (SP), normal-mente se observa una ligera leucoci-tosis (o normal), cifras de hemoglobi-na moderamente bajas (8-9 g/dl) ytrombopenia severa, a menudo pordebajo de 20.000/dl. En el frotis deSP se observa la presencia deesquistocitos, dato necesario para eldiagnóstico. Las pruebas de coagu-lación plasmática suelen ser norma-les, lo que resulta útil para distinguirla PTT de la CID. La LDH sérica sueleestar mucho más elevada (>1000UI/L) que en la AHAI, y la prueba deCoombs directo es negativa.

FisiopatologíaEl Factor von Willebrand (FvW) estáconstituido por multímeros de diver-so peso molecular. Los multímerosrecién secretados desde la célulaendotelial tienen un PM muy elevado(MMEPM) y una actividad proagre-

1


gante mucho mayor que los que seencuentran habitualmente en el plas-ma. Cuando una célula endotelial esactivada o lesionada se libera FvW

en forma de MMEPM. En condicio-nes fisiológicas, estos multímerosson rápidamente escindidos a niveldel dominio A2 de FvW (entre los

2

Patogénesis y tratamiento de la púrpuratrombótica trombocitopénica

Dr. Julio del Río Garma, Dr. Alberto Álvarez Larrán, Dr. Arturo Pereira Saavedra

Tabla I

Clasificacion y tratamiento de la PTT y síndromes asociados

Categoría Datos clínicos Patogenia Tratamiento Eficaciaindicado

PTT idiopática

PTT congénita

PTTsecundaria

SHU asociadoa diarreasanguinolenta

SHU atípico Fallo renal agudo,frecuentementeoligúrico, sinenfermedaddiarreica previa

Defectos de laregulación de lasproteínas delcomplemento. Raroel déficit deADAMTS13

Fallo renal agudo,frecuentementeoligúrico, sinenfermedaddiarreica previa

No se hademostrado laeficacia de losRPs, peroalgunas seriesparecenmostrarbeneficio

Fallo renal agudo,frecuentementeoligúrico,precedido pordiarrea consangre

Daño endotelial portoxina Shiga-like pro-ducida por E. coli. Esraro encontrar déficitde ADAMTS13

Tratamiento desoporte; enocasiones,diálisis

No se hademostradola eficacia delrecambioplasmático

Enfermedadesasociadas:cáncer, infección,trasplante deprogenitoreshematopoyéticoso de órganossólidos, algunosmedicamentos

Coombs negativo,sin CID. Puedencoexistircondicionesespecíficas con laPTTidiopática.Infrecuente fallorenal severo

Similares a laPTT adquirida.Recurrenciasfrecuentes

Déficit deADAMTS13 pormutaciones del gen

El mecanismo no seconoce enprofundidad. Esmoderado o raro eldéficit deADAMTS13

Transfusión deplasma frescocongelado

Cáncermetastásico: noindicados los RPs.Ticlopidina/clopido-grel y mitomicina(remisión de laenfermedad debase): RPTrasplante PH /órganos sólidos:RP/ infusión

Probada en loscasospublicados

Según causa:Cáncermetastásico: No.ticlopidina: igualque PTTadquirida. TPH:no evidencia deeficacia de RP

Déficit autoinmunede ADAMTS13 porpresencia de anti-cuerposinhibidores en lamayoría de loscasos

Recambioplasmático conplasma frescocongelado

>80% derespuestas a losrecambiosplasmáticos. Losfármacosinmunosupresorespueden sereficaces

aminoácidos 842Tyr-843Met) por unametaloproteasa que da lugar a unFvW de estructura multimérica nor-mal. Esta proteasa se denominaADAMTS13 (A Disintegrin-like andMetalloprotease with TromboSpondintype 1 motif), inicialmente citada comoel factor-cleaving protease del FvW.Se sintetiza en las células estrelladasdel hígado y tiene una vida media de2-3 días, mucho más larga que la deotras proteasas del plasma.

La actividad proteolítica de laADAMTS13 se ve favorecida por lascondiciones de flujo con alto coefi-ciente de cizallamiento, como las quese dan en las arteriolas terminales(5).Su actividad también varía según elgrupo sanguíneo ABO (O> A>B>AB)y puede verse afectada por polimor-fismos de su propio gen o el del FvW.Hay una relación inversa entre losniveles plasmáticos de ADAMTS13 ylos de FvW, lo que sugiere que elFVW podría actuar como reguladorde los niveles de ADAMTS13. En losdos últimos trimestres del embarazodesciende su actividad, sobre todoen el parto y el puerperio(6).

La actividad ADAMTS13 en el plas-ma normal presenta una alta variabi-lidad, con valores del 50% al 178%(7).Las técnicas de detección de laADAMTS13 descritas inicialmentemiden sólo la actividad de la protea-sa. Actualmente, el método másusado mide la capacidad residual deunión del FvW al colágeno (basadoen la pérdida de esta capacidad delos multímeros de FvW de menor

tamaño), y permite realizar determi-naciones en bloques de mayornúmero de muestras(8).

La aplicabilidad de estas técnicas allaboratorio de rutina todavía es limita-da por su coste, el sistema de medi-ción y el tiempo que ocupa. Además,ha habido un cierto debate al hallardiferentes resultados respecto al por-centaje de pacientes con déficit deADAMTS13 en las diversas series decasos con PTT. En un estudio multi-céntrico que comparó alícuotas idén-ticas de plasma entre 11 laboratorios,todas las técnicas detectaron bien undéficit severo (<5% de lo normal) de laADAMTS13, pero la sensibilidad fuediferente para niveles normales o lige-ramente reducidos(9). Los nuevosmétodos de determinación de la acti-vidad del ADAMTS13 (FRETS-FVW73, péptido de 73 aa con sustra-to fluorogénico en el punto de esci-sión mencionado del FvW)(10) o deELISA para el antígeno o el anticuer-po, son sencillas y rápidas en la eje-cución y presentan buena una con-cordancia respecto a la técnica inicial.

El modelo fisiopatológico actual dela PTT y de otros síndromes asocia-dos asume que el evento inicial es lalesión endotelial extensa de la micro-circulación, la cual puede deberse adiversos factores (infección, citoci-nas, toxinas). Esta activación o lesiónendotelial provoca la salida abruptade MMEPM a la circulación. Lospacientes con PTT presentan undéficit de actividad de la ADAMTS13,de modo que los MMEPM no son

3


adecuadamente escindidos, y suelevada capacidad proagregantedesencadena la agregación plaque-tar de forma incontrolada, formandolos trombos hialinos en las arteriolas.Estos trombos ocluyen la circulación,y originan el cuadro hemolítico y deisquemia tisular descrito antes.

El mecanismo patogénico de la PTTadquirida es distinto al de la congéni-ta (Tabla I).

a) En la mayor parte de los pacien-tes con diagnóstico clínico dePTT adquirida (habitualmenteadultos) existe un déficit de activi-dad de la ADAMTS13 asociada,en la mayor parte de los casos, ala presencia de anticuerpos inhi-bidores de tipo IgG(11). Se haseñalado en algunas series -apar-te los raros casos de PTT familiar-que el déficit severo deADAMTS13 (<del 5% de la nor-malidad) es un hallazgo específi-co de la PTT adquirida idiopática(diagnosticada con criterios clíni-cos)(12). Sin embargo, en otrasseries, al margen de posiblesdiferencias en los criterios deselección, tal déficit sólo seencuentra en el 60% (33-100%)de los casos diagnosticados dePTT adquirida(13). Se desconocecuál es el mecanismo fisiopatoló-gico principal en esos pacientescon un nivel normal o sólo mode-radamente bajo de ADAMTS13.Un estudio en ratones transgéni-cos con ausencia del gen de laADAMTS13 ha comprobado que

existía un estado protrombótico,pero que esto no era suficientepara que los ratones desarrolla-ran el cuadro típico de PTT. Quizáotros estudios relacionados conel déficit de algunos factores delcomplemento (presentes en casosde SHU familiar), con el papel delos leucocitos PMN o con el de lapropia Shiga-toxin (en estudiosbásicos ha mostrado provocar ladisminución de ADAMTS13), ten-gan cierta implicación en estoscasos, al igual que en el SHU.

b) Por otro lado, en los pacientes conPTT congénita (mucho menos fre-cuente) los niveles de la ADAMTS13suelen estar por debajo del 5%,debido a mutaciones del gen dela ADAMTS13 (síndrome deUpshaw-Ullmann).

Estas diferencias tienen repercusio-nes terapéuticas: en los casos con-génitos basta con aportar ADAMTS13mediante infusión de plasma, mien-tras que en los adquiridos se necesi-ta el recambio plasmático para elimi-nar el anticuerpo inhibidor.

En pacientes con síndrome hemolíti-co urémico (SHU), los valores de laADAMTS13 suelen ser normales omoderadamente bajos, lo que justifi-caría que los RP no sean eficaces enal menos una parte importante deestos casos. En formas familiares delSHU se han encontrado diversasalteraciones del complemento (facto-res MCP, CFH, y IF), con respuestasdiferentes a los RP según el tipo de

4



mutación(14). La toxina Shiga-likepuede producir también una dismi-nución de la ADAMTS13 en modelosanimales de SHU.

Las microangiopatías asociadas altrasplante de médula ósea (y otrosórganos) o a otras causas (carcino-mas diseminados, quimioterapia,etc.) suelen presentar una actividadnormal o sólo moderadamente dismi-nuida de ADAMTS13 y, en general, elRP no es eficaz en estas entidades.

DiagnósticoEl diagnóstico de PTT sigue siendoclínico-hematológico y por exclusión.Debe tenerse un alto grado de sos-pecha cuando exista anemia hemolí-tica con prueba directa de Coombsnegativa, trombocitopenia periférica,presencia de esquistocitos en el fro-tis de sangre periférica y LDH muyelevada, que no puedan explicarsepor otra causa, tanto si existen o nofiebre, alteraciones neurológicas orenales.

El diagnóstico diferencial debeincluir otras causas de microangio-patía como la hipertensión maligna,las enfermedades hipertensivas delembarazo, el síndrome antifosfolípi-dico, el síndrome uremico-hemolíticoo las carcinomatosis diseminadas,sobre todo de tumores mucosecre-tores. La distinción entre PTT y SHUno siempre es fácil. En general, setiende a aceptar el diagnóstico dePTT cuando existe clínica neurológi-ca, la trombocitopenia es severa, y laafeccción renal, leve.

Respecto a la utilidad de la determi-nación de la ADAMTS13 en el diag-nóstico de la PTT, ya se ha comen-tado el estado actual de estas prue-bas, casi restringidas a la investiga-ción. Pero en un futuro no lejano esposible que sean útiles, también enrelación al tratamiento y al pronósti-co. Lo habitual en las PTT idiopáticasadquiridas es la presentación con undéficit severo de actividad ADAMTS13en la fase aguda de la enfermedad,casi siempre asociado a la presenciade anticuerpos inhibidores. Con laremisión de la enfermedad, suelenrecuperarse los niveles normales dela ADAMTS13 y desaparace el inhibi-dor o bajan notoriamente sus nive-les. Sin embargo, en la práctica nose han demostrado con rotundidadestas correlaciones(13,15). En las PTTcongénitas se observa, aun sin clíni-ca, un déficit de la actividad de laADAMTS13, más acusado en lasfases agudas.

TratamientoLos recambios plasmáticos (RP)son el tratamiento de elección en laPTT adquirida. Los nuevos conoci-mientos fisiopatológicos han propor-cionado un fundamento más racionala este tratamiento, inicialmenteempírico(3). Los RP conseguirían eli-minar del plasma los anticuerposinhibidores y los MMEPM y, comple-mentariamente, aportarían la protea-sa deficitaria.

Como se ha dicho, varios estudioshan comprobado que los pacientesque al diagnóstico presentaban défi-

5


cit severo de la actividad de la protea-sa y altos títulos altos de inhibidor,cuando mejoraban clínicamente, tam-bién lo hacían en estos parámetrosbiológicos. Sin embargo, no todas lasPTT adquiridas idiopáticas presentande inicio los mismos hallazgos biológi-cos ni la respuesta a la RP es igual entodos los casos. En una serie ampliareciente la tasa de respuestas al trata-miento con RP fue similar en loscasos de PTT que tenían una activi-dad ADAMTS13 baja y en aquellosque tenían una actividad normal.Además, en muchas de estas serieshay pacientes en los que no seobserva una correlación precisaentre la presencia/ausencia de déficitsevero de la proteasa (o de su inhibi-dor) al diagnóstico, y la evoluciónposterior(15). Por tanto, con los datosde que se dispone hasta el momen-to, no es posible establecer conrotundidad que los niveles de laADAMTS13 o de su inhibidor al diag-nóstico puedan predecir la respuestaal tratamiento en la PTT idiopática. Síse ha referido que los casos conniveles altos de inhibidor presentanmayor refractariedad a los RP. En latabla I se sintetiza también el trata-miento de eleccion de la PTT y lossíndromes asociados.

Se sugiere un algoritmo terapéuticobásico para las PTT idiopáticas (grá-fico 1). Aunque muchas facetas relati-vas al modo de aplicar los RP varíansegún la experiencia de cada centro,hay un acuerdo en que los RPs hande instaurarse con prontitud, en cuan-to se sospeche la PTT, y mantenerse

mientras no exista evidencia de otraenfermedad de base tratable. Engeneral, también se admite que ha deconllevar la infusión de grandes volú-menes de plasma fresco y realizarse adiario hasta la consecución de laremisión(16). En cuanto al fluido idealpara hacer los recambios, tanto elplasma fresco congelado cuarentena-do como el sobrenadante de criopre-cipitado, y los tratados con solvente-detergente o con psoraleno, handemostrado una eficacia similar. Estápor dilucidar si el plasma fotoinactiva-do con azul de metileno es igual deeficaz(17). Cuando el recambio plasmá-tico no pueda instaurarse con pronti-tud, deberá administrase plasma fres-co hasta que el paciente sea traslada-do a un centro que disponga de esaposibilidad terapéutica.

El que la respuesta no se alcance enlos primeros días augura que elpaciente difícilmente responderá sólocon recambio plasmático, aunqueexisten pacientes que inicialmente nomejoran y que tras múltiples sesionesde RPs acaban haciéndolo. En loscasos que no responden a losrecambios con plasma es necesarioañadir otros tratamientos. La existen-cia de inhibidores puede explicar laeficacia referida con el uso de inmu-nosupresores (IS). Los corticosteroi-des se usan de modo habitual, aun-que no haya estudios que demues-tren un mejor pronóstico respecto alos RP sólos. Algunos estudios hanmostrado, en series cortas o casosaislados que la infusión de vincristi-na(18), o la realización de la esplenec-

6



tomía, pueden rescatar a algunos deestos casos refractarios.

En ocasiones, la prolongación de losRPs origina infecciones del catétercentral que retrasan el alcance de laremisión, por lo que es fundamental laasepsia y la mejor localización posibledel catéter para evitar dichas infeccio-

nes. La tasa de recaídas precocesaumenta si el tratamiento con recam-bios plasmáticos se suspende brusca-mente, por lo que la conducta habituales la de proceder a una retirada pau-latina.

La administración de plaquetas en laPTT ha sido un tema controvertido.

7


Recambios plasmáticos de al menos 1-1,5 volúmenes plasmáticos ó 50ml/kg/día + corticoides 1,5 mg/kg /día, hasta plaquetas >de 150.000 /dl 3 días

consecutivos

Respuesta

Plaquetas >150.000durante al menos 3 días

LDH en rango N yAusencia de síntomas/signos PTT

No respuestaTras 10 RPs o exacerbación

tras respuesta inicial

Diagnóstico de PTT

Continuar RPs + Infusión plasma +vincristina 1,4 mg/m2

(ó 0,02 mg/kg), semanal, x 3 dosis

Respuesta No respuesta

Esplenectomía o rituximab 375mg/m2, semanal, x 4 dosis,

suspendiendo 1 día los RP tras cadadosis

Espaciamiento progresivo RPs

Inicio pauta descendentelenta de corticoides

Antiagregantes: opcionales

Recurrencia

Respuesta mantenida (>15-30 días)tras abandonar los RPs

Remisión

Recaída

Gráfico 1. Tratamiento de la PTT.

Las primeras publicaciones al respec-to consideraban de alto riesgo estapráctica; sin embargo, publicacionesmás recientes no han observado unefecto pronóstico adverso en pacien-tes que las han recibido. No obstante,se considera prudente realizarlas sóloen casos de sospecha de hemorragiadel SNC o gravedad similar. Los con-centrados de hematíes se transfun-den según la práctica habitual.

El papel del rituximab en la PTT esprometedor por los datos actuales,muchos procedentes de series cor-tas. En casos refractarios a RP,parece razonable usarlo tras agotarlas posibilidades de los IS; en loscasos con recaídas múltiples puedeser una alternativa a la esplenecto-mía(19). De todas maneras, se necesi-tan estudios prospectivos que per-mitan establecer mejor el momentode su indicación en ambas situacio-nes de la enfermedad.

Es fácil definir los criterios de res-puesta, pero es más complicado defi-nir el concepto de remisión (gráfico1). Se desconoce si los análisis delADAMTS13 (e inhibidor) como mar-cadores biológicos serán útiles paramanejar aquellos pacientes que pre-sentan déficit de la proteasa al debutde la enfermedad. Algunos datosrecientes hacen pensar que con nue-vas técnicas de determinación delADAMTS13 será posible en el futuro.El hallazgo de un déficit severo deADAMTS13 justificaría la continua-ción de los RPs, aunque clínicamen-te no sea una PTT típica idiopática,

especialmente cuando existe unaenfermedad autoinmune asociada ose produce durante el embarazo.

PronósticoLa evolución natural de la PTT pro-voca la muerte en el 90% de loscasos no tratados. Con los recam-bios plasmáticos, la mortalidad se hareducido a un 10-20% y se debe,principalmente, a eventos isquémi-cos (ACV, AIT, IAM y arritmia), ohemorrágicos, a menudo, antes decomenzar los RP. La mayor parte delos supervivientes no tienen secuelasa largo plazo. Hay excepcionescomo déficit neurológicos residualeso insuficienca pancreática. Sinembargo, las recaídas son frecuen-tes, entre un 13-36% de casos. Laexperiencia sugiere una correlaciónentre el número de RPs necesariospara alcanzar remisión y el riesgo derecaída, aunque no existen estudiosque lo hayan demostrado. Algunoscasos presentan múltiples recaídas,más frecuentes en el primer año trasel debut de la enfermedad.

Se han señalado parámetros clíni-cos al ingreso (demora en el iniciodel tratamiento, afectación neuroló-gica, presencia de fiebre, cifra bajade hemoglobina o la ausencia derespuesta en los primeros días detratamiento), como factores de malpronóstico. Esto ha llevado a propo-ner algunos sistemas de puntuacióndel riesgo a corto y largo plazo, inclu-yendo estos parámetros, pero noexisten estudios posteriores que denconsistencia a su poder pronóstico.

8



El SHU del adulto produce menosmortalidad, aunque no se dispone demuchos estudios al respecto como

entidad separada de la PTT. En todocaso, más del 30% terminan en IRCterminal pese al tratamiento.

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Bibliografía

1. Kwaan HC, Boggio LN. The clinical spectrum of thrombotic thrombocytopenic purpura.Semin Thromb Hemost 2005 Dec;31(6):673-80.

2. Martínez-Francés A, Pereira A, Ordinas A. Púrpura trombótica trombocitopénica y síndromeurémico-hemolítico (PTT/SUH). Descripción de una serie de 35 pacientes. Med Clin(Barcelona) 1997;109:49-52.

3. Rock GA, Shumak KH, Buskard NA, Blanchette VS, Kelton JG, Nair RC et al. Comparison ofplasma exchange with plasma infusion in the treatment of thrombotic thrombocytopenicpurpura. Canadian Apheresis Study Group. N Engl J Med 1991;325:393-397.

4. Terrell DR, Williams LA, Vesely SK, Lammle B, Hovinga JA, George JN. The incidence ofthrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome: all patients, idiopathicpatients, and patients with severe ADAMTS-13 deficiency. J Thromb Haemost 2005 Jul;3(7):1432-6.

5. Dong JF, Moake JL, Nolasco L, Bernardo A, Arceneaux W, Shrimpton CN et al. ADAMTS-13rapidly cleaves newly secreted ultralarge von Willebrand factor multimers on the endothelialsurface under flowing conditions. Blood 2002;100 (12):4033-9.

6. Sánchez-Luceros, A, Farias, CE, Amaral, MM et al. Von Willebrand factor-cleaving protease(ADAMTS13) activity in normal non-pregnant women, pregnant and post-delivery women.Thromb Haemost 2004; 92:1320.

7. Shelat SG, Ai J, Zheng XL. Molecular biology of ADAMTS13 and diagnostic utility ofADAMTS13 proteolytic activity and inhibitor assays. Semin Thromb Hemost 2005Dec;3(6):659-72.

8. Gerritsen HE, Turecek PL, Schwarz HP, Lammle B, Furlan M. Assay of von Willebrand factor(vWF)-cleaving protease based on decreased collagen binding affinity of degraded vWF: a toolfor the diagnosis of thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) Thromb Haemost 1999Nov;82(5):1386-9.

9. Tripodi A, Chantarangkul V, Bohm M, Budde U, Dong JF, Friedman KD et al. Measurement ofvon Willebrand factor cleaving protease (ADAMTS-13): results of an international collaborativestudy involving 11 methods testing the same set of coded plasmas. J Thromb Haemost 2004Sep;2(9):1601-9.

10. Kokame K, Nobe Y, Kokubo Y, Okayama A, Miyata T. FRETS-VWF73, a first fluorogenicsubstrate for ADAMTS13 assay. Br J Haematol 2005;129:93-100.

11. Furlan M, Robles R, Galbusera M, Remuzzi G, Kyrle PA, Brenner B et al. Von Willebrandfactor-cleaving protease in thrombotic thrombocytopenic purpura and the hemolytic-uremicsyndrome. N Engl J Med 1998;339:1578-1584.

12. Bianchi V, Robles R, Alberio L, Furlan M, Lammle B. Von Willebrand factor-cleaving protease(ADAMTS13) in thrombocytopenic disorders: a severely deficient activity is specific forthrombotic thrombocytopenic purpura. Blood 2002; 100:710-3.

13. Vesely SK, George JN, Lammle B et al. ADAMTS13 activity in thrombotic thrombocytopenicpurpura-hemolytic uremic syndrome: relation to presenting features and clinical outcomes ina prospective cohort of 142 patients. Blood 2003;102:60-68.

14. Caprioli J, Noris M, Brioschi S, Pianetti G, Castelletti F, Bettinaglio P et al. International Registryof Recurrent and Familial HUS/TTP. Genetics of HUS: the impact of MCP, CFH, and IF mutationson clinical presentation, response to treatment, and outcome. Blood 2006;108(4):1267-79.

15. Zheng XL, Kaufman RM, Goodnough LT, Sadler JE. Effect of plasma exchange on plasmaADAMSTS13 metalloprotease activity, inhibitor level, and clinical outcome in patients with idio-pathic and nonidiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood 2004;103:4043-4049.

16. Pereira A, Mazzara R, Monteagudo J, Sanz C, Puig L, Martínez A et al. Thrombotic throm-bocytopenic purpura/ hemolytic uremic syndrome: a multivariate analysis of factors predictingthe response to plasma exchange. Ann Hematol 1995;70:319-323.

17. Alvarez-Larrán A, del Río J, Ramírez C, Albo C, Peña F, Campos A et al. Methylene blue-pho-toinactivated plasma versus fresh frozen plasma as replacement fluid for plasma exchange inthrombotic thrombocytopenic purpura. Vox Sanguinis 2004;86:246-251.

18. Ziman A, Mitri M, Klapper E, Pepkowitz SH, Goldfinger D. Combination vincristine and plas-ma exchange as initial therapy in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura: one ins-titution's experience and review of the literature. Transfusion 2005 Jan;45(1):41-9.

19. Fakhouri F, Vernant JP, Veyradier A et al. Efficiency of curative and prophylactic treatment withrituximab in ADAMTS13-deficient thrombotic thrombocytopenic purpura: a study of 11 cases.Blood 2005;106:1932-193.

10



¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre la PTT es falsa?:

Se asocia con frecuencia a un déficit severo de la metalo-protesa del FvW.

El diagnóstico es clínico.

Con frecuencia existen manifestaciones neurológicas.

Se caracteriza por una anemia hemolítica con test deCoombs directo positivo.

Con respecto al tratamiento de la PTT, ¿cuál de las siguientes afir-maciones es correcta?:

La plasmaféresis con infusión masiva de plasma es el trata-miento de elección.

El recambio plasmático puede demorarse varios días.

Nunca se deben transfundir plaquetas.

El rituximab es el tratamiento de elección.

En el tratamiento con recambio plasmático de la PTT, ¿cuál de lassiguientes es falsa?:

Se deben infundir grandes volúmenes de plasma (50 ml/kg).

Puede espaciarse si vemos que la cifra de plaquetas mejora.

Debe hacerse todos los días hasta la normalización de la cifrade plaquetas.

Una vez normalizada la cifra de plaquetas, se suspendenpaulatinamente.

Cuestionario

EvaluaciónPatogénesis y tratamiento de la púrpura

trombótica trombocitopénica

1

2

3

a

b

c

a

b

c

d

a

b

c

d

d

¿Cuál de las siguientes manifestaciones clínicas no es característicade la PTT?:

Fiebre.

Disartria.

Anemia hemolítica microangiopática.

Coagulación intravascular diseminada.

Paciente de 35 años de edad ingresado por su tercer brote de PTT.Se instaura tratamiento con recambio plasmático diario con normali-zación de la cifra de plaquetas al quinto día. Posteriormente, se rea-lizan cuatro recambios plasmáticos adicionales. ¿Qué actitud tera-péutica considera indicada en este momento?:

Rituximab.

Abstención terapéutica y alta médica.

Esplenectomía.

Las respuestas a y c son correctas.


4a

b

c

d

5

a

b

c

d

Cuestionario

Respuestascorrectas:1.d2.a3.b4.d5.d

Trombocitemia esencial:manejo terapéutico

Cuadernos

deHem

atología Dra. Carmen Burgaleta

Servicio de HematologíaHospital Universitario Principe de

AsturiasDepartamento de Medicina

Universidad de Alcalá (Madrid)

IV

La trombocitemia esencial (TE) es un síndrome mieloproliferativo cró-nico, caracterizado por un trastorno clonal de progenitores hemato-poyéticos que se manifiesta por una proliferación de la línea mega-cariocítica.

El diagnóstico de esta entidad requiere confirmar trombocitosissuperiores a 600.000 plaquetas/mm3, identificar hiperplasia megaca-riocítica en biopsia de médula ósea y descartar causas reactivas detrombocitosis, otros síndromes mieloproliferativos crónicos y síndro-mes mielodisplásicos que cursan con trombocitosis.

Se ha identificado la mutación del gen JAK2 (V617F) en el dominiode las tirosinquinasas en la mitad de los pacientes, confirmando elorigen clonal y la relación de la trombocitemia esencial con otros sín-dromes mieloproliferativos.

La enfermedad presenta una evolución crónica, destacando por sutendencia a presentar complicaciones trombóticas y hemorrágicas.La evolución a mielofibrosis, o la leucemización, son poco frecuentes

Trom

boci

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al:m

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oResumen

El aspecto crucial del tratamiento de estos pacientes consiste encontrolar factores de riesgo vascular reversibles y valorar el grupo deriesgo trombótico antes de iniciar su tratamiento.

El tratamiento citorreductor debe emplearse en pacientes de altoriesgo trombótico, siendo la hidroxiurea el fármaco de elección.

Los pacientes de alto riesgo trombótico son los que tienen más de60 años, presentan una cifra de plaquetas superior a 1,5 x 109/l pla-quetas, o eventos trombóticos o hemorrágicos previos.

La aspirina constituye el fármaco de elección en pacientes de bajoriesgo.

Anagrelida está indicado como tratamiento de segunda línea y enpacientes muy jóvenes.

El interferón es el fármaco de elección en mujeres embarazadas, porcarecer de efectos teratógenos.

Trombocitem

iaesencial:M

anejoterapéutico

Concepto y etiopatogeniaLa trombocitemia esencial es un sín-drome mieloproliferativo crónico(SMPc) caracterizado por una prolife-ración clonal heterogénea de los pro-genitores hematopoyéticos, en elque destaca la proliferación excesivade la línea megacariocítica. El proce-so se caracteriza por trombocitosispersistente, alteración funcional deplaquetas y complicaciones trombó-ticas o hemorrágicas(1,2).

Actualmente se considera el SMPc.más frecuente, con 2-3 casos /100.000habitantes, debido al diagnóstico pre-coz, a partir del hallazgo de tromboci-tosis en pacientes asintomáticos.

La etiología de la entidad es desco-nocida, conceptuándose como enfer-medad clonal desde 1981, al identifi-carse el mismo patrón de distribu-ción de la Gl-6 fosfato dehidrogenasaen hematíes, leucocitos y plaquetasen mujeres heterocigotas(3). Estudiosde polimorfismo genético han demos-trado la heterogeneidad de la TE,confirmando hasta un 50% depacientes sin clonalidad demostrada,probablemente por el escaso porcen-taje de células afectadas en estospacientes. La mitad de los pacientescon TE presentan características bio-lógicas semejantes a las encontradasen los pacientes con PV. Éstas inclu-yen expresión del receptor PRV-1 enlos granulocitos, proliferación espon-tánea de los precursores eritroides encultivo (CEE) y la presencia de lamutación JAK2 (V617F)(4,5). El papelde la trombopoyetina (TPO) en la

regulación de la trombopoyesis y en lapatogenia de la TE no se conoce, lasecreción de TPO es constante y estáregulada por la unión con su receptor(c-Mpl), pero los niveles de TPO apa-recen elevados tanto en los pacientescon TE como en las trombocitosisreactivas, a diferencia de lo que ocu-rre con los niveles de eritropoyetina(EPO) en la PV.

En cuanto a los progenitores hemo-poyéticos de los pacientes con TE,se observa hipersensibilidad a lascitoquinas y capacidad de proliferarde forma autónoma en más de lamitad de los pacientes. La recienteidentificación de la mutación JAK2(V617F) en los cultivos de estas célu-las progenitoras contribuye a afirmarel papel de esta mutación en la pato-genia de la entidad(5,6).

El gen JAK2 condiciona una acciónautoinhibitoria de la activación de laseñal, en el dominio de las tirosinqui-nasas, enzimas implicadas en la regu-lación de la proliferación celular. Lamutación descrita en el gen JAK2implica la pérdida de su función inhi-bitoria; la sustitución de valina porfenilalanina lleva a una activación“constitutiva” de la actividad de la qui-nasa. Esta acción ocurre en relacióncon los receptores de EPO, MPL y G-CSF, entre otros, lo que explica supapel en las distintas enfermedadesmieloproliferativas. La mutación JAK2(V617F) aparece en prácticamentetodos los pacientes con PV y en apro-ximadamente la mitad de los pacien-tes con TE o MMM. La identificación

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de esta mutación abre campo a laespeculación sobre el proceso evolu-tivo de estas enfermedades a partirde una o sucesivas mutaciones(5,6,7).

Diagnóstico: Hallazgos delaboratorio y criteriosdiagnósticosEl diagnóstico de TE es un diagnós-tico por exclusión, no habiendo nin-gún signo clínico ni biológico especí-fico, debiendo diferenciarse de lastrombocitosis reactivas en primerlugar y de otros SMPc y mielodisplá-sicos que cursan con trombocitosis.

En el estudio inicial se deberán reali-zar las determinaciones necesariaspara excluir trombocitosis reactivas aprocesos neoplásicos o inflamato-rios. En el hemograma destaca lapresencia de trombocitosis general-mente superior a 6 x 109/l, pudiendosuperar el millón y medio de plaque-tas/ul. Puede haber discreta eleva-ción de la cifra de leucocitos y o dela hemoglobina, o más raramenteanemia. Entre las determinacionesanalíticas destaca la elevación deLDH; el ácido úrico puede aparecerelevado debido al recambio celular.Las cifras de hierro en plasma y laferritina son normales, así como lavolemia, a diferencia de la PV.

Como pruebas diagnósticas comple-mentarias se deben incluir una Rxsimple de abdomen y una ecografíaabdominal, para medir el tamaño delbazo, en caso de esplenomegalia.

La biopsia de médula ósea debeacompañarse del estudio de citoge-nética y tinción de reticulina. El estu-dio de hemostasia conviene comple-tarlo, en caso de trombocitemia esen-cial comprobada, con un estudio detrombofilia. La demostración de trom-bopatía, mediante estudio de la fun-ción plaquetaria, puede contribuir aconfirmar el diagnóstico de trombo-citemia esencial, en ausencia de mar-cadores de clonalidad.

Para el diagnóstico de TE se hanempleado clásicamente los criteriosdel Policitemia Vera Study Group(PVSG) y los de la OrganizaciónMundial de la Salud (OMS) (Tabla I).Recientemente se han propuestootros criterios basados en la presen-cia de la mutación JAK2(8,9) (Tabla II).

Los criterios de la OMS señalan doscriterios positivos y la exclusión delas otras entidades que cursan contrombocitosis. El primer criterio quedeben reunir estos pacientes es lapresencia de una trombocitosismantenida con más de 6 x 109/l pla-quetas, aunque hay pacientes quepresentan menos de 6 x 109/l en losestadios iniciales de la enfermedad.El segundo criterio es que la biopsiade médula presente hiperplasia de laserie megacariocítica y presencia demegacariocitos hiperlobulados; en labiopsia puede haber además ciertogrado de hiperplasia mieloide y debecomprobarse la presencia o no defibrosis. El estudio genético debe

2

Trombocitemia esencial: manejo terapéuticoDra. Carmen Burgaleta

descartar la presencia de cromoso-ma Filadelfia y de alteraciones pro-pias de SMD.

La presencia de clonalidad se puedeafirmar demostrando expresión delgen PRV-1 o la formación espontáneaen cultivo de precursores megacario-citicos (CFU-MK) o eritroides (CFU-

E)(5). Sin embargo, el uso de estasdeterminaciones no se ha generaliza-do debido a sus requerimientos y difi-cultad. Los niveles de TPO en suerocarecen de utilidad diagnóstica,estando normales o aumentadosindependientemente de la causa detrombocitosis. En cuanto a la determi-nación de su receptor Mpl se ha lleva-

3


Tabla II

Propuesta actual de criterios diagnósticos. Tefferi 2006

A1. Trombocitosis >600.000 x 109/l.

A2. Presencia mutación JAK2 (V617F).

B1. Ausencia de causa de trombocitosis reactiva.

B2. Hierro medular presente, o ferritina normal, o VCM normal.

B3. Excluida PV.

B4. Excluida LMC.

B5. No evidencia de mielofibrosis (ausencia fibrosis colágena,ninguna reticulina <grado 2).

B6. Excluidos SMD:Ausencia displasia sugestiva SMD.Ausencia anomalías citogenéticas asociadas a SMD.

El paciente debe reunir los criterios A1 + A2* B1-B6 o A1 + B1-B6.

Tabla I

Criterios diagnósticos de la OMS 2001

Criterios positivos

Trombocitosis >600.000 x 109/l.

Biopsia medular con hiperplasia megacariocítica (megacariocitos grandes e hiperlobu-lados).

Criterios de exclusión

No evidencia de PV. Masa eritroide normal o Hb <185 V y <165 en M.

Hierro medular presente, o ferritina normal, o VCM normal.

No evidencia de LMC. Ausencia del cromosoma Ph o del reordenamiento BCR/ABL.

No evidencia mielofibrosis (ausencia de fibrosis colágena, mínina o ninguna reticulina).

No SMD: ausencia cromosomopatías (5q-, t (3;3) inv 3. Ausencia displasia mieloide,escasos o nulos micromegacariocitos.

Ausencia de causas de trombocitosis reactivas (infección, neoplasia, esplenectomía, etc.).

do a cabo con motivo de investiga-ción, careciendo de aplicación prácti-ca. La identificación de la mutaciónJAK2 en el 50% de los pacientes, jus-tifica actualmente su determinaciónen pacientes con trombocitosis(9). Lospacientes con TE y mutación JAK2presentan mayores valores de la cifrade Hb y leucocitos, y gran similitudcon los pacientes con PV (10,11).

Manifestaciones clínicasLa enfermedad incide en dos etapasde la vida. En la mayoría de lospacientes, a partir de los 60 años,aunque en un 20% de los casos eldiagnóstico se hace en la terceradécada de la vida. Las principalesmanifestaciones clínicas de la enfer-medad derivan de complicacionestrombóticas y hemorrágicas(1,2). Lascomplicaciones hemorrágicas apare-cen en el 8-14% de los casos,durante la evolución de la enferme-dad; las más frecuentes son las deorigen gastrointestinal, seguidas delas manifestaciones hemorrágicascutáneas. Estas complicaciones sepresentan sobre todo en pacientescon cifras de plaquetas superiores a1,5 x 109/l, debido a la presencia detrombopatía y Factor von Willebrandadquirido(13).

Entre las manifestaciones más fre-cuentes destacan las ocasionadaspor microoclusiones en la circulación,como cefaleas, isquemia cerebraltransitoria (TIA), parestesias, sensa-ción de inestabilidad, alteracionesvisuales y eritromelalgia; esta últimaes el signo más típico de oclusión

microvascular en la TE y se caracteri-za por enrojecimiento y dolor que-mante en dedos de manos y pies.

Las complicaciones trombóticas sonla manifestación más frecuente,constituyen la primera manifestaciónclínica de la enfermedad en el 11-25% de los casos y la incidenciadurante la evolución oscila del 7 al17%, según un metaanálisis de 21estudios, con un total de 1.850pacientes con TE(14). La cifra oscilaaún más en otros estudios, depen-diendo de la selección de pacientes(de novo y tratados, tiempo deseguimiento, edad, e inclusión o node fenómenos microvasculares).Además, el riesgo de eventos trom-bóticos, por paciente-año, es de6,6%, frente a 1,2% en una pobla-ción control(14,15). Las formas de pre-sentación más frecuentes las consti-tuyen las trombosis arteriales, a nivelcerebrovascular, coronario, vascularperiférico y más raramente en gran-des vasos. Las manifestaciones detrombosis venosas más frecuentesson TVP y TEP. Una forma de com-plicación que conviene destacar, esla presentación de abortos duranteel embarazo en pacientes con TE,como consecuencia de trombos enlos vasos de la placenta.

La incidencia de eventos trombóti-cos depende de la edad, cifra de pla-quetas y factores de riesgo trombóti-co asociados, habiéndose identifica-do tres niveles de riesgo, de acuerdoa los cuales se debe estratificar a los

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pacientes tras su diagnóstico, con elobjeto de decidir la actitud terapéuti-ca más conveniente(14).

Los factores de riesgo trombóticoestablecidos son la edad mayor de 60años y la presentación de complica-ciones trombohemorrágicas previas.También influye la presencia de altera-ciones asociadas a hipercoagulabili-dad o trombofilia, entre los que desta-can la presencia de síndrome antifos-folípido, o las mutaciones V Leiden yP20210 A y la presencia concomitan-te de factores de riesgo cardiovascu-lar adquirido (hipertensión, hipercoles-terinemia, tabaquismo y obesidad)(16).

En cuanto la presencia de signos declonalidad, se ha descrito mayor inci-dencia de trombosis en relación conla formación de CCE, la expresión deMPL, PRV-1, o la mutación JAK2.Sin embargo, aunque estos resulta-dos parecen lógicos, hay estudioscon resultados discrepantes, siendonecesario el seguimiento prospectivoen un grupo homogéneo de pacien-tes durante mucho tiempo, paraconfirmar la relación entre la expre-sión de clonalidad y la incidencia detrombosis.

Patogenia de las alteracionestrombóticas y hemorrágicasLa fisiopatología de la trombofilia enestos pacientes ha constituidodurante años un tema de crecienteinterés. El control de la trombocitosiscontribuye a reducir la incidencia detrombosis, aunque no se sabe conexactitud la causa de ello.

El estado funcional de las plaquetasse ha estudiado con profusión enestos pacientes, confirmándose lapresencia de alteraciones en laestructura, celular, tamaño, metabo-lismo, etc.; sin embargo, no se hapodido confirmar una relación causaefecto entre las alteraciones en elmetabolismo del ácido araquidónico,los defectos de la membrana, lacapacidad de adhesión o agregaciónplaquetaria y las manifestacionestrombóticas o hemorrágicas(17,18).

Recientemente, se ha invocado elpapel de los leucocitos en la fisiopa-tología de la trombosis. Los neutrófi-los activados segregan en la circula-ción productos del metabolismo oxi-dativo y proteasas que actúan sobrelas células endoteliales y las plaque-tas, induciendo hipercoagulabilidad.En los pacientes con TE se ha des-crito un aumento de actividad funcio-nal de los polimorfonucleares, pre-sentando aumento de expresión delas moléculas de adhesión CD11b,CD11c y un aumento de contenidode elastasa. Esta activación seacompaña de elevación de los mar-cadores de daño/activación endote-lial, trombomodulina y Factor vonWillebrand. Por otro lado, los neutró-filos activados forman microagrega-dos con plaquetas activadas, quefavorecen el desarrollo de trombosen la circulación(19,20).

El hecho de que HU sea más efecti-va que anagrelida en la prevenciónde trombosis, parece deberse a queademás de controlar la trombocito-

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sis, actúa sobre las otras líneas celu-lares e inhibe el número de leucoci-tos activados. Del mismo modo, elefecto de aspirina puede ser debidoa su efecto sobre la formación deagregados leucoplaquetarios.

Evolución y pronósticoLa esperanza de vida de la tromboci-temia esencial no difiere significativa-mente de una población control. El73% de los pacientes sobrevivenmás de 15 años con su enfermedad,siendo las trombosis el principal fac-tor que influye negativamente en lasupervivencia. En cuanto a la trans-formación en leucemia aguda o mie-lofibrosis al cabo de este tiempo, esde 2 y 5%, respectivamente. Latransformación a leucemia mieloidese asocia a pacientes con más de 5años de evolución, tratamiento conhidroxiurea y presencia de la dele-ción 17p, y no presenta un fenotipoconstante. Las causas de exitus pororden de frecuencia son los acciden-tes trombóticos, la transformaciónaguda y las complicaciones hemo-rrágicas con una frecuencia del 10,1,1 y 0,3%, respectivamente(1,2).

TratamientoDada la larga evolución de esta enfer-medad, el tratamiento debe instaurar-se con el objeto de prevenir los even-tos trombóticos, reservándose el tra-tamiento citorreductor para pacientescon manifiesto riesgo trombótico(21).

El tratamiento citorreductor se basaen el uso de fármacos mielosupreso-res, no aplasiantes, que no promue-

van la transformación a leucemia yque se administran por vía oral; ellohace que actualmente no se recurraa agentes alquilantes como busulfán,melfalán, etc. En pacientes ancianospuede usarse p32, para reducir lacifra de plaquetas, con objeto deminimizar los controles periódicos.Actualmente se usan fundamental-mente tres fármacos en el tratamien-to citorreductor de la TE.

HidroxiureaDerivado de hidroxicarbamida, es unantimetabolito que inhibe la síntesisde ADN, actuando como inhibidor dela rebonucleotidasa. Tiene una res-puesta predecible, escaso potencialleucemógeno y una magnífica tole-rancia, por lo que se considera el fár-maco de elección, salvo en pacien-tes jóvenes. Las dosis recomenda-das al inicio son: 30 mg/kg/d la pri-mera semana y 15 mg/kg/d a partirde la segunda semana. Esta dosispermite controlar la trombocitosis enel 90% de los pacientes. La supre-sión del fármaco se acompaña deuna elevación de la cifra de plaque-tas. La toxicidad hematológica esescasa, destacando el desarrollo decitopenias y la macrocitosis. El fár-maco es, en general, muy bien tole-rado, destacando como complica-ciones el desarrollo de úlceras y lapigmentación cutánea(22).

En un ensayo prospectivo en el quese comparó HU más aspirina conanagrelida más aspirina. En lospacientes del grupo tratados con HUse produjeron menos trombosis arte-

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riales, menos eventos hemorrágicosy se observaba menor evolución afibrosis. Por el contrario, anagrelidaaparece como más eficaz en la pre-vención de la trombosis venosa(23).

El tratamiento citorreductor debeconseguir mantener la cifra de pla-quetas por debajo de 4 x 109/l.Recientemente, un grupo de estudiointernacional ha desarrollado un con-senso sobre los criterios de resisten-cia o intolerancia a la HU en pacien-tes con trombocitemia esencial, con-siderando como tal cualquiera de lassiguientes situaciones: 1) más de 6 x109/l plaquetas, tras más de 3 mesesde tratamiento con HU 2 g/d ó 2,5g/d, en pacientes con peso superiora 80 kg; 2) más de 4 x 109/l plaque-tas con recuento de leucocitos infe-rior a 2.500 o Hb menor de 10 g/dl.3) presencia de úlceras u otras mani-festaciones cutáneas, con cualquierdosis de HU(24).

AnagrelidaEste fármaco pertenece a las imida-zoquinolinas, actúa sobre el procesode maduración de la línea megacario-cítica, disminuyendo el número dedivisiones nucleares y el tamaño de lacélula. Es de uso oral y puede reduciren un plazo de 3-4 semanas la trom-bocitosis en el 90% de los pacientesde novo y en más del 30% de loscasos resistentes a HU, no presen-tando resistencia cruzada con elanterior. Las dosis recomendadasson 0,5-1 mg/12 horas. Las manifes-taciones secundarias están, en gene-ral, relacionadas con su efecto inotró-

pico, destacando entre ellos los efec-tos cardiovasculares y palpitaciones,por lo que está contraindicado enpacientes con cardiopatía y se reco-mienda efectuar una valoración car-diológica antes de su prescripción.También puede ocasionar cefaleas,diarrea y retención de líquidos.

Anagrelida está aprobado como fár-maco de segunda línea, en el trata-miento de la TE, pudiendo emplear-se también como primera línea en lospacientes más jóvenes, a fin de evi-tar el riesgo de transformación leucé-mica(25,26).

InterferónEs una citoquina modificadora de res-puesta biológica, de origen celular,producida por células activadas frentea infección, obteniéndose por tecnolo-gía recombinante. Tiene actividad anti-viral y antiproliferativa. La actividad anti-proliferativa no es selectiva, habiéndo-se utilizado en todos los síndromesmieloproliferativos. Se utiliza únicamen-te en forma inyectable y es caro.Clínicamente produce un cuadro pseu-dogripal, síntomas generales, depre-sión, alteración de pruebas hepáticas yfenómenos autoinmunes. Estos sínto-mas obligan a abandonar el tratamien-to en el 25% de los casos. Interferónconsigue controlar la cifra de plaquetasen pacientes con TE, con dosis de 3MU, tres veces por semana, en menosde un mes. Como ventaja tiene el noser leucemiógeno y carecer de efectosteratógenos, por lo que es el fármacode elección en la trombocitemia esen-cial en gestantes(21).

7


8


Tabla IV

Clasificación de grupos de riesgo trombótico y hemorrágico

Bajo riesgo*

Edad < 60 años.

No historia previa de trombosis.

Plaquetas <1,5 x 109/l.

Riesgo intermedio

Edad: 40-60 años y factores de riesgo cardiovascular o historia familiar detrombofilia.

Plaquetas <1,5 x 109/l.

Alto riesgo

Edad >60 años.

Historia previa trombosis o hemorragia mayor o plaquetas más de 1,5 x 109/l.

Tabla III

Diagnóstico diferencial de la trombocitemia esencial

Síndromes mieloproliferativos crónicos

Policitemia vera.

Leucemia mieloide crónica.

Metaplasia mieloide agnogénica.

Síndromes mielodisplásicos

Anemia refractaria sideroblástica con trombocitosis.

Síndrome 5q-.

Trombocitosis reactivas

Esplenectomía.

Anemia ferropénica.

Hemorragia aguda.

Anemias hemolíticas.

Infecciones.

Enfermedades inflamatorias crónicas.

Neoplasias epiteliales.

Linfoma de Hodgkin y no Hodgkin.

Cirugía.

Tras tratamiento con B12 o fólico.

* El grupo inglés propone considerar como bajo riesgo los <40 años.

9


Los antiagregantes plaquetarios tie-nen un papel significativo en elmanejo de los pacientes con trom-bocitemia esencial. El ácido acetilsalicílico (aspirina), en dosis de 100-300 mg/d, permite controlar los sín-tomas microvasculares, eritromelal-gia. Este efecto se basa en su acciónantiagregante y antiinflamatoria. Suuso en dosis bajas previene las com-plicaciones trombóticas a medio ylargo plazo, por lo que debe utilizar-se en pacientes con TE de bajo ries-go y asociado a la HU(27).

En el momento actual están en estu-dio fármacos antiquinasa que inhi-ben el crecimiento y la señalizaciónen células con la mutación JAK2V617F, con actividad suficiente comopara tener efecto terapéutico. El des-arrollo de estas dianas molecularespuede modificar en el futuro el trata-miento de la TE (28).

Recomendaciones actuales parael manejo de la trombocitemiaesencialLas decisiones sobre el tratamientode la TE comienzan por decidir cuán-do indicar tratamiento citorreductor, locual depende del grupo de riesgotrombótico a que pertenece (Tabla V).Hay amplio consenso en aceptar quelos pacientes pertenecientes al grupode bajo riesgo de trombosis, debenrecibir aspirina a dosis bajas(21,29).

En todos los pacientes se deben con-trolar los factores de riesgo cardiovas-cular reversibles (hipertensión, hiperco-lesterolemia, tabaquismo y obesidad).

En los pacientes considerados de altoriesgo (mayores de 60 años, trombo-citosis >1,5 x 109/l plaquetas, o even-tos trombo hemorrágicos previos,debe utilizarse tratamiento citorreduc-tor. En cuanto al fármaco de elección

Tabla V

Recomendaciones de tratamiento en la TE

Bajo riesgo

AAS a dosis bajas, salvo contraindicación*.

Riesgo Intermedio

Valorar según edad y presencia o no de signos de riesgo vascular, ohistoria trombofílica, el usar terapia citorreductora o mantener con AAS.

Alto riesgo

1.ª línea: Hidroxiurea.

Interferón en embarazadas.

2.ª línea: Anagrelida (resistentes e intolerantes a hidroxiurea).

Menos de 1,5 x 109/l plaquetas.

<60 años.

*Se debe descartar la presencia de von Willebrand adquirido en pacientes con número de plaquetas >1 x 109/l.

10


en primera línea como citoreductor enla actualidad es la HU(23,30). Anagrelidae interferón alfa son agentes acepta-dos como tratamiento de segundalínea(21,23, 30).

En el resto de pacientes, considera-dos de riesgo intermedio, se debeutilizar tratamiento citorreductor sipresentan trombofilia, o factores deriesgo cardiovascular; alternativa-mente, en ausencia de factores deriesgo trombótico pueden seguir tra-tamiento con dosis bajas de AAS.

HU y anagrelida pueden asociarse adosis bajas, con el fin de disminuir

los efectos secundarios de ambostipos de fármacos; sin embargo, laasociación de aspirina con anagreli-da debe ser claramente sopesada,dado que suele potenciar el riesgohemorrágico.

El tratamiento en gestantes carecede guías específicas, siendo interfe-rón el fármaco de elección durante elembarazo, por carecer de efectosteratógenicos. En pacientes con altoriesgo trombótico se recomiendaasociar terapia anticoagulante conHBPM hasta varias semanas des-pués del parto(21,29).

Bibliografía

1. Harrison CN, Green AR. Essential thrombocythemia. Hematol. Oncol. Clin. North. America. 2003;17:1175-1190.

2. G. Finázzi, C. Harrison. Essential thrombocythemia. Seminars in Haematology 2005;42:230-238.

3. Fialkow PJ, Faguet GB, Jacobson PS, Vedya K, Murphy S. Evidence that EssentialThrombocythemia is a clonal disorder with origin in a multi potent Stem cell. Blood 1981;58:916-919.

4. Kralovics R, Buser AS, Teo SS et al. Comparison of molecular markers in a cohort of patientswith myeloproliferative disorders. Blood 2003;101:3294-3301.

5. Florensa L, Besses C, Zamora L et al. Endogenous erythoid and megacaryocitic circulatingprogenitors, Humara clonality assay and PRV-1 expression are useful tools for diagnosis ofpolycythemia vera and essential thrombocythemia. Blood 2004;103:2427-2428.

6. Levine RL, Wadleigh M, Coods J et al. Activating mutation in Polycythemia vera, Essentialthrombocythemia and Myeloid metaplasia with myelofibrosis. Cancer Cell 2005;7:387-397.

7. Kralovics R, Passamonti F, Busser AS et al. Again function mutation in JAK2 is frecuently foundin patients with myeloproliferative disorders. New. England J Med 2005;352:1779-1790.

8. Thiele J, Kvasnicka HM. A critical reappraisal of the WHO classification of the chronicmyeloproliferative disorders. Leukemia. Lymphoma 2006;47:381-396.

9. Tefferi A, Guilliland DG. Classification of myeloproliferative disorders from Dameshek toward asemi molecular system. Best Pract Res Clin Haematol 2006;19:361-364.

10. Tefferi A, Lasho Tl, Guilliard G. JAK2 mutations in myeloproliferative disorders. N. England JMed 2005;353:1416-1417.

11. Campbell PJ, Scott LM, Buck G, Wheatley K et al. Definition of subtypes of essentialthrombocythaemia and relation to polycythaemia vera based on JAK2 V617F mutation status:a prospective study. Lancet 2005 Dec 3;366(9501):1945-53.

11


12. Fenaux P, Simon M, Cauiler MT, Lai JL, Goudemand J. Clinical course of essentialthrombocythemia in 147 patients. Cancer 1990;66:549–556.

13. Pearson TC. The risk of thrombosis in essential thrombocythemia and polycythemia vera.Semin Oncol 2002;29:16-21.

14. Cortelazzo S, Viero P, Finazzi G, D’Emilio A, Rodeghiero F, Barbui T. Incidence and risk factorsfor thrombotic complications in a historical cohort of 100 patients with essentialthrombocythemia. J Clin Oncol 1990;8:556–562.

15. Gugliotta L, Marchioli R, Fiacchini M. Epidemiological, diagnostic, therapeutic and prognosticaspects of essential thrombocythemia in a retrospective study of GIMMC group in twothousand patients. Blood 1997;90:348-353.

16. Landolfi R, Marchioli R, Pastrono C. Mechanisms of bleeding and thrombosis inmyeloproliferative disorders. Thromb Haemost 1997;78:617–621

17. Wehmeier A, Südhoff T, Meierkord F. Relation of platelet abnormalities to thrombosis andhemorrhage in chronic myeloproliferative disorders. Sem Thromb Hemost 1997;23:391-402.

18. Raszeja-Specht A, Skibowska A, Bieniaszewska M, Szutowicz A. Relationship betweenthrombohemorrhagic Complications and Platelet function in Patients with EssentialThrombocythaemia. American Journal of Hematology 2001;68:32-36.

19. Falanga A, Marchetti M, Evangelistaa V, Vignoli A, Licini M, Balicco M, Manarini S, Finazzi G,Cerletti C, Barbui T. Polymorphonuclear leukocyte activation and hemostasis in patients withessential thrombocythemia and polycythaemia vera. Blood 2000;96:4261-4266.

20. Burgaleta C, González N, César J. Increased CD11/CD18 Expression and altered metabolicactivity on polymorphonuclear Leukocytes from Patients with Polycythemia vera and Essentialthrombocythemia. Acta Haematologica 2002;108:23-28.

21. BarbuiT, Barosi G, Grossi A et al. Practice guidelines for the therapy of essentialthrombocythemia. A statement from the Italian society of Hematology, the Italian Society ofexperimental Hematology and Italian group of Bone Marrow transplantation. Haematologica2004;89:215-232.

22. Finazzi G, Barbui T. Efficacy and safety of hydroxyurea in patients with essentialthrombocythemia. Pathol Biol (Paris) 2001;49(2):167-9.

23. Harrison CN, Campbell PJ, Buck G et al. Hidroxiurea compared with anagrelide in high riskessential thrombocythemia. N. England J Med 2005;353:33-45.

24. Barosi G, Besses C, Briere J, Cervantes F, Finazzi G et al. A unified definition of clinicalresistance/intolerance to hydroxyurea in essential thrombocythemia: results of a consensusprocess by an international working group. Leukemia 2007;21277-80.

25. Fruchtman SM, Petitt RM, Gilbet HS, Fiddler G, Lyne A. Anagrelide: analysis of long termefficacy, safety and leukemogenic potential in myeloproliferative disorders. Leukemia Research2005;29:481-491.

26. Mazzucconi MG, Redi R, Bernasconi S, Bizzoni L et al. A long-term study of young patientswith essential thrombocythemia treated with anagrelide. Haematologica 2004;89:1306-1313.

27. Pearson TC, Bareford D, Craig J et al. The management of low risk and intermediate risk´patients with primary thrombocythemia. MPD(UK) Study group. British J Haematol1999;106:833-834.

28. Li Z, Xu M, Xing S, Erlotinib effectively inhibits JAK2V617F activity and polycythemia vera cellgrowth J Biol Chem 2007;282:3428-3432

29. Barbui T, Finazzi G. When and How to treat essential thrombocythemia. N. England J Med2005;353:85-86.

30. Cortelazzo S, Finazzi G, Ruggeri M et al. Hidroxiurea for patients with essentialthrombocythemia and a high risk of thrombosis. New England J. Med. 1995; 332:1132-1136.

¿Cuál de las siguientes afirmaciones no es un criterio de exclusiónrequerido en el diagnóstico de la TE?:

Recuento de plaquetas de >600.000/mm3.

Ausencia de cromosoma Ph o de reordenamiento BCR/ABL.

Ausencia de fibrosis colágena.

Ausencia de evidencia morfológica o citogenética de mielo-displasia.

Ausencia de hierro medular o disminución de ferritina sérica.

¿Cuál de los siguientes hallazgos debe estar presente en la biopsiamedular para aceptarse como criterio diagnóstico de trombocitemiaesencial?:

La médula ósea es hipoplásica.

Hiperplasia megacariocítica con aumento de megacariocitosgrandes con núcleo multilobulado.

Displasia mieloide.

Hiperplasia eritroide.

Marcada fibrosis reticulínica.

¿En qué porcentaje de pacientes con TE se identifica la mutación delgen JAK2 (Vl617F) TE?:

En ningún caso.

En menos del 10%.

En el 25%.

En el 50%.

En todos los casos.

Cuestionario

EvaluaciónTrombocitemia esencial:

manejo terapéutico

1

2

3

a

b

c

a

b

c

d

e

a

b

c

d

e

d

e

¿Cuál de las siguientes afirmaciones es falsa?:

El tratamiento citorreductor está indicado en pacientes dealto riesgo trombótico.

En pacientes de bajo riesgo sólo está indicada la aspirina adosis bajas.

Hidroxiurea es el fármaco citorreductor de elección en TE.

Anagrelida está indicado como tratamiento de segunda línea.

El tabaquismo y la hipertensión carecen de importancia enTE.

¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre el papel del interferón enel tratamiento de la TE es falsa?:

Es el fármaco de elección en el tratamiento de la TE.

Presenta efectos adversos pseudogripales o constitucionales.

Se controlan la mayoría de las trombocitosis con dosis de 3MU/3 veces por semana.

Es el fármaco de elección en mujeres embarazadas.

Es una opción terapéutica de segunda línea en TE.

Trombocitemia esencial: manejo terapéutico

4a

b

c

d

e

5a

b

c

d

e

CuestionarioRespuestascorrectas:1.a2.b3.d4.e5.a

Epidemiología de loslinfomas en España:resumen del RegistroEspañol de Linfomas

(RELINF)

Cuadernos

deHem

atología Dra. Reyes Arranz*

Dr. Agustín Acevedo**Dra. Ana García-Noblejas*1

*Servicio de Hematología y**Servicio de Anatomía

PatológicaHospital Universitario de la

Princesa1 Becaria de la Fundación

Leucemia y Linfoma

V

Las neoplasias linfoides constituyen el 6% del total de neoplasias ysuponen el 3% de la mortalidad por procesos neoplásicos, presen-tando una incidencia creciente durante los últimos años.

La clasificación de la OMS (2001) aporta criterios homogéneos degran reproducibilidad diagnóstica, incorporando a los criterios mor-fológicos clásicos el inmunofenotipo, los hallazgos genéticos y mole-culares y el comportamiento clínicos conformando cada una de lasentidades identificadas hasta ahora.

En la población analizada en este estudio, la distribución de las neo-plasias linfoides fue del 79,4% para los LNH, el 18,9% para los LH,el 1,3% linfomas no especificados y un 0,4% imposibles de clasificar.

Entre los LNH, los linfomas de células maduras B representaron el87,4% (mayoritariamente las entidades célula grande B y folicular),los linfomas de células T y NK maduras el 9,6% (mayoritarios los LNHT periféricos ganglionares) y de células precursoras el 1,1% (no bienrepresentado, por haber excluido a la población <14 años) e imposi-bles de clasificar un 2%.

Epid

emio

logí

ade

los

linfo

mas

enEs

paña

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sum

ende

lReg

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Espa

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as(R

ELIN

F)

Resumen

En los LH, el 90,6% fueron variante clásica (mayoritariamente esclero-sis nodular) y el 8,1% LH predominio linfocítico nodular.

En la muestra analizada hemos encontrado un importante número depacientes con antecedentes onco-hematológicos e infecciones porvirus hepatotropos (especialmente VHB).

En esta población, y en términos generales, podemos decir que losLNH inciden en sujetos de edad avanzada (>65 años), que debutan conestadios avanzados y en casi la mitad de los casos con enfermedadextraganglionar. Los LH inciden predominantemente en varones jóvenesque debutan con enfermedad eminentemente ganglionar y localizada.

La tasa bruta de incidencia global de linfoma en la población estudia-da fue de 15,42 y estandarizada de 16,6 casos nuevos por cada100.000 habitantes-año. La distribución de la incidencia entre las dis-tintas provincias parece bastante homogénea excepto en Salamanca,con una incidencia superior, destacando también la mayor incidenciade linfomas T/NK en Asturias.

Se ha detectado un acuerdo diagnóstico inicial entre patólogos del70% y un 17% de discordancias que pueden considerarse relevantes,lo que revela que uno de cada seis pacientes diagnosticados puederecibir un tratamiento diferente. Entre expertos hemopatólogos, lasdiscrepancias importantes disminuyen significativamente.

Epidemiología

delos

linfomas

enEspaña:

resumen

delRegistro

EspañoldeLinfom

as(R

ELINF)

Introducción. Antecedentesy justificación del temaLas neoplasias linfoides constituyenel 6% del total de neoplasias y supo-nen el 3% de la mortalidad por pro-cesos neoplásicos(1). En España, lainformación epidemiológica sobreestas neoplasias es escasa, aunquesí disponemos de datos de mortali-dad, que inciden sobre su importan-cia. Según estimaciones del CentroNacional de Epidemiología (CNE),durante el año 2000, la tasa de mor-talidad global en España fue de 9,6por 1.000 habitantes en varones y8,34 por 1.000 en mujeres. La tasagenerada por los linfomas fue paralos no Hodgkin (LNH) de 5,47 por105 habitantes en varones y 3,46 por105 en mujeres, y en los linfomas deHodgkin (LH) de 0,5 por 105 en hom-bres y 0,36 por 105 en mujeres. Portanto, del total de las muertes, lainducida por linfomas fue de 0,62%en varones y 0,46% en mujeres.

Estudios de registros europeos yamericanos(2,3) comunican una inci-dencia creciente durante los últimosaños, atribuible a una mayor existen-cia de situaciones de inmunosupre-sión (infección por VIH, trasplante deórganos), al efecto oncogénico aso-ciado a diversas infecciones virales(VEB, VHC), a cambios medioambien-tales (antibióticos, agentes químicos,vacunas, radiaciones), etc., y todoello, unido a la mayor expectativa devida y el consiguiente envejecimientode la población en riesgo. Conocer laincidencia de estos linfomas y susposibles variaciones geográficas, así

como su asociación a diversas varia-bles demográficas y hereditarias, escrucial para establecer la dirección demúltiples estudios de carácter másespecífico. Así mismo, ayudaría a defi-nir su importancia dentro del global depatologías y permitiría optimizar losrecursos para incrementar la eficaciadiagnóstica.

Como antecedentes de este registroexisten varios estudios publicados(2-5)

aunque pocos(4,5) adaptados al nuevosistema de clasificación de la OMSpublicado el año 2001(6). Este sistemaaporta criterios homogéneos de granreproducibilidad, incorporando a loscriterios clásicos para el diagnóstico elinmunofenotipo, los hallazgos genéti-cos y moleculares y el comportamien-to clínico, conformando cada una delas entidades identificadas hastaahora.

Con este sistema de clasificación,Lindsay M y cols. publicaron reciente-mente el análisis de 114.548 neopla-sias linfoides registradas durante1992-2001 en 12 estados de EE.UU.,el 14% de la población total del país(4).En España sólo existe un análisis deincidencia circunscrita a la poblaciónde Gerona durante el periodo 1994-2001(5). El estudio fue exhaustivo, perorepresenta el 1,2% de la población deEspaña y concentrada en una únicaárea geográfica.

El Registro Español de Linfomas(RELINF) surge con el propósito deestudiar una muestra más representa-tiva, empleando el nuevo sistema de

1


clasificación, con los objetivos de: 1)conocer los perfiles clínicos e histológi-cos de los linfomas; 2) determinar laincidencia anual de las distintas entida-des en la población de referenciarepresentada en el Registro, y 3) explo-rar la existencia de variaciones en laincidencia según las áreas geográficas.

MetodologíaSe realizó un registro sistemático yprospectivo de todos los casos inci-dentes de linfoma en adultos (mayo-res de 14 años) durante el año 2003en 81 centros hospitalarios de 11 pro-vincias. Para el análisis de incidenciasólo se seleccionaron aquellos cen-tros con recogida sistemática decasos, en total 48 hospitales denueve provincias. La población dereferencia fue la mayor o igual a 14años censada por el Instituto Nacionalde Estadística (INE) al inicio del perio-do de estudio (enero del 2003) segúnel área geográfica. Para el análisis glo-bal fue estimada en aproximadamen-te 14 millones de personas (32% de lapoblación) y para el de incidencia ennueve millones (21% de la población).

Se consideraron casos todos aquelloslinfomas de nuevo diagnóstico quecumplían los criterios diagnósticos decerteza de la OMS detectados en elárea geográfica seleccionada. Los lin-fomas B primitivos cutáneos y la mico-sis fungoides/síndrome de Sèzary fue-ron excluidos por ser entidades cuyapresentación y enfoque terapéuticoentran en el campo de la Dermatologíadurante la mayor parte de su cursoevolutivo.

Otras variables incluidas en el RELINFfueron: sociodemográficas (edad, día ylugar de nacimiento, sexo, etnia, niveleducacional, lugar de residencia y ocu-pación y exposición a radiaciones oagentes químicos) y clínicas (antece-dentes familiares de neoplasias, esta-do general y estadificación según elsistema de clasificación de Ann Arbor).

Además, se realizó paralelamente unestudio de verificación diagnósticade los casos del Registro. Los 10 pri-meros casos de 29 centros, queaceptaron enviar las preparaciones(245 casos en total), fueron revisa-dos por un comité de expertos ajenoal hospital de origen para poder eva-luar la concordancia diagnóstica.

ResultadosUn total de 1.681 casos incidentesfueron identificados. Se excluyeron 41casos por encontrarse repetidos,incompletos o haber sido diagnostica-dos erróneamente. Sobre el total de1.640 casos elegibles, 79,4% fueronLNH, 18,9% LH, 1,3% linfomas noespecificados y 0,4% linfomas imposi-bles de clasificar (Fig. 1).

2

Epidemiología de los linfomas en España:resumen del Registro Español de Linfomas (RELINF)

Dra. Reyes Arranz, Dr. Agustín Acevedo, Dra. Ana García-Noblejas

Figura 1. Porcentaje de las grandes entidades en lasneoplasias linfoides.

79,4%

18,9%

0,4%1,3%

LH

LNH L no especificado Imposible clasificar

Dentro de los LNH, la distribuciónsegún la célula de origen fue 87,4%de células maduras B, 9,6% de célu-las T y NK maduras, 1,1% de célulasprecursoras y un 2% no pudo ser defi-nido. La distribución de las entidadesmaduras reconocidas según estirpe B

o T se muestran en las figuras 2 y 3.Para los LH: el 90,6% fueron varianteclásica, el 8,1% LH predominio linfo-cítico nodular y un 1,3% no especifi-cado. Dentro de la variable clásica, ladistribución de las entidades recono-cidas está recogida en la figura 4.

3


Figura 2. Distribución en porcentajes por entidades de los LNH de células B maduras.

LDCGB

54,3%

25%

11,1%7,1% 5%

3,7%3% 0,5%

Folicular Zonamarginal

Linfocítico Manto Burkitt Linfoplasmo-citoide

Plasmo-citoma

60

50

40

30

20

10

0%

Figura 3. Distribución en porcentajes de las entidades más representativas dentro de los linfomas T periféricos NOS y otros T/NK.

T periférico Anaplásico Angioinmunoblástico T/NK

48%

28%

12,8%11,2%

50

40

30

20

10

0%

Figura 4. Distribución en porcentajes del LH según entidades.

Predominio linfocítico Variante clásica

8,1%

51,6%

21,3%

9%1% 7,7%

60

50

40

30

20

10

0%

Esclerosis nodularCelularidad mixta

Depleción linfoideNo especificado

Rica en linfocitos

Distribución de las variablesdemográficas y de losantecedentes infecciosos yonco-hematológicosResumiremos brevemente las distin-tas variables, considerando única-mente las disponibles en el 70%-95% de los casos.

Raza: La gran mayoría de la pobla-ción de la muestra fue de raza blan-ca, con una representación inferior al5% de población hispana.

Fumador:Más del 50% de los pacien-tes eran no fumadores.

Antecedentes onco-hematológicosen los pacientes y familiares de pri-mer grado: El 23% de la poblaciónestudiada refería algún tipo de ante-cedente neoplásico, representandolas neoplasias hematológicas el 4,7%frente al 20,4% del resto de tumores.Por entidades, el 3,2% de los LH y el19,3% de los LNH referían algún tipode antecedente onco-hematológico.

Tratamientos previos: Un 5,2% delos pacientes habían recibido esteroi-des y un 2% otro inmunosupresor,un 3,2% quimioterapia y un 2,7%radioterapia. Un 0,6% de la pobla-ción había recibido un trasplante pre-vio de progenitores hematopoyéticosy un 0,9% de otro tipo de órgano.

Infecciones virales: Un 12,3%, 5,9%,4,5%, 3,4% referían antecedentesde infección por el VEB, VHB, VHC yVIH, respectivamente.

Enfermedades asociadas: Las másfrecuentes fueron la HTA (21,6%), ladiabetes (10,7%) y las cardiopatías(10,1%).

Distribución de las variablesclínico-biológicasLa distribución de las variables clíni-co-biológicas se resume en la tabla I.Es necesario precisar que aquellasseñaladas para los LNH son funda-mentalmente las formas de presenta-ción clínica que se ven habitualmenteen los linfomas B maduros, concreta-mente los difusos de célula grande yfoliculares, que son las entidadesmayoritariamente representadas. Lasotras entidades tienen peculiarescaracterísticas de presentación, cuyadescripción se queda fuera de losobjetivos de este trabajo. En líneasgenerales, podemos decir en estapoblación analizada que los LNH inci-den en sujetos de edad avanzada,con una distribución por sexos simi-lar, que debutan mayoritariamentecon estadios avanzados y en casi lamitad de los casos con enfermedadextraganglionar. Sin embargo, los LHinciden predominantemente en varo-nes jóvenes que debutan con enfer-medad eminentemente ganglionar ylocalizada.

Análisis de incidenciaPara el cálculo de las tasas brutas,se han considerado en el numerador1.410 casos nuevos de linfoma ycomo denominador la poblacióntotal estimada según el INE en lasprovincias participantes, que fue de

4



9.140.299 personas. El cálculo de latasa estandarizada se ha realizadomediante el método directo utilizan-do como referencia para el ajuste lapoblación mundial en función delsexo (año 2000).

En las tablas II y III se exponen los resul-tados según sexo y tipo de linfoma, ysegún las entidades, respectivamente.En las tablas IV, V y VI se muestran losresultados de las grandes entidadespor provincias.

5


Tabla I

Distribución de las variables clínico-biológicas

LNH LH

Edad Mediana 65 años 35 años

Sexo (%) Hombres 53 61,4Mujeres 47 38,6

Afectación inicial (%) Ganglionar 54,4 91,2Extraganglionar 45,6 8,8

ECOG (%) 0-1 74,5 93,42-4 25,5 6,6

Estadio Ann Arbor (%) I-II 34,9 64,5III-IV 65,1 35,5

Infiltración MO (%) Sí 32,3 10,2No 53,5 76,4No disponible 14,2 13,4

Síntomas B (%) Sí 40,5 46No 59,5 54

LDH (%) Aumentada 47,8 32,1Normal 52,2 67,9

Tabla II

Tasas brutas y estandarizadas de incidencia según sexo y tipo de linfoma

Varones (hab./año) Mujeres (hab./año)

TB1 TE2 TB1 TE2

LH 3,18 x 105 3,24 x 105 1,93 x 105 1,95 x 105

LNH 12,33 x 105 10,18 x 105 10,85 x 105 8,34 x 105

Total 15,51 x 105 13,42 x 105 12,78 x 105 10,3 x 105

TB1: tasa bruta. TE2: tasa estandarizada ajustada por la población mundial de 2000.

6



Tabla IV

Tasas de incidencia bruta y estandarizada en los linfomas de células Bmaduras por provincias y sexo

Provincias Casos TB1 Casos TB1 Casos TB1 TE2

varones varones mujeres mujeres

Málaga 86 8,01 49 9,37 37 6,72 8,05Zaragoza 71 9,40 38 10,30 26 6,73 8,53Cantabria 64 13,62 23 10,13 40 16,46 13,28Asturias 120 12,57 61 13,45 55 10,98 12,23León 49 11,29 19 9,05 28 12,51 10,76Salamanca 46 15,00 25 16,75 21 13,35 15,06Madrid 441 11,38 211 11,04 215 10,94 10,99Murcia 92 9,29 50 10,18 41 8,22 9,21Palma 22 7,84 14 10,35 7 4,82 7,601Casos por 100.000 habitantes y año.2Población mundial año 2000: varones 3.051 millones; mujeres 3.006 millones; total 6.057 millones.

Tabla III

Tasas brutas y estandarizadas de incidencia para las distintas entidadesreconocidas dentro de los LH y LNH

Entidades Casos TB1 TE2

LINFOMA DE HODGKIN 242 2.65 2.96

1. LH predominio linfocítico nodular 15 0,16 0,182. LH variante clásica, no especificado (nos) 20 0,22 0,233. LH variante clásica esclerosis nodular 130 1,42 1,584. LH variante clásica celularidad mixta + deplecion linfoide 54 0,59 0,715. LH variante clásica forma clásica rica en linfocitos 23 0,25 0,27

LINFOMAS NO HODGKIN 1.113 12,18 13,13

1. Linfomas de células B maduras 991 10,84 11,731. Linfoma difuso de célula grande B 429 4,69 5,282. Linfoma de la zona marginal 117 1,28 1,293. Linfoma folicular 254 2,78 2,914. Linfoma de células del manto 51 0,56 0,615. Linfoma de células pequeñas b/ linfocítico b 70 0,77 0,846. Linfoma linfoplasmocitoide 31 0,34 0,367. Linfoma de Burkitt 34 0,37 0,398. Neoplasias de células plasmáticas (no mieloma múltiple) 5 0,05 0,06

2. Linfomas de células T/NK 111 1,21 1,281. Linfomas T periféricos 99 1,08 1,142. Linfoma T periférico (nos) 41 0,45 0,453. Linfoma angioinmunoblástico de células T 14 0,15 0,174. Linfoma anaplásico de células grandes T 31 0,34 0,345. Linfomas T/NK 12 0,13 0,14

3. Linfoma/leucemia linfoblástico 11 0,12 0,12

GRUPO DE NEOPLASIAS LINFOIDES NO DEFINIDAS 55 0,60 0,41

TOTAL 1.410 15,42 16,61Casos por 100.000 habitantes y año. Población de referencia utilizada n= 9.140.299.2Casos por 100.000 habitantes y año. Población de referencia utilizada mundial 2000.

Concordancia diagnósticaSon tradicionalmente conocidas lasdificultades diagnósticas de las neo-plasias linfoides. Por eso, despuésde muchos años de clasificacionesheterogéneas, se hizo evidente lanecesidad de generarlas desde el

consenso. Este objetivo fue alcanza-do con la clasificación REAL en1985, posteriormente refrendada enel año 2001 con la clasificación de laOMS, que es la actualmente vigente.Un 15% (245 casos) de los casosincluidos en el RELINF fueron remiti-

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Tabla V

Tasas de incidencia bruta y estandarizada en los linfomas de células T/NKpor provincias y sexo


varones varones mujeres mujeres

Málaga 9 0,84 7 1,34 2 0,36 0,85Zaragoza 10 1,32 5 1,36 4 1,03 1,20Cantabria 3 0,64 2 0,88 1 0,41 0,65Asturias 20 2,10 10 2,21 10 2,00 2,10León 2 0,46 2 0,95 0 - 0,48Salamanca 3 0,98 1 0,67 1 0,64 0,65Madrid 57 1,47 37 1,94 19 0,97 1,46Murcia 7 0,71 6 1,22 1 0,20 0,72Palma 0 - 0 - 0 - -1Casos por 100.000 habitantes y año.2Población mundial año 2000: varones 3.051 millones; mujeres 3.006 millones; total 6.057 millones.

Tabla VI

Tasas de incidencia bruta y estandarizada en los linfomas de células Hodgkinpor provincias y sexo


Varones Varones Mujeres Mujeres

Málaga 22 2,05 11 2,10 10 1,82 1,96Zaragoza 15 1,99 6 1,63 6 1,55 1,59Cantabria 13 2,77 7 3,08 6 2,47 2,78Asturias 24 2,51 15 3,31 9 1,80 2,56León 12 2,77 7 3,33 5 2,23 2,79Salamanca 12 3,91 10 6,70 2 1,27 4,01Madrid 122 3,15 75 3,93 46 2,34 3,14Murcia 12 1,21 7 1,43 5 1,00 1,22Palma 10 3,56 6 4,43- 4 2,75 3,601Casos por 100.000 habitantes y año.2Población mundial año 2000: Varones 3.051 millones; Mujeres 3.006 millones; Total 6.057 millones.

dos al centro coordinador y 239(14,5%) resultaron finalmente válidospara el análisis.

Las discordancias se clasificaron endos grupos. Las Tipo I agrupandoaquellas que suponían diferencias sig-nificativas en el tratamiento del pacien-te y las Tipo II, las que no modificabanla actitud terapéutica y son discordan-cias de carácter más académico.

Los resultados globales revelaronacuerdo diagnóstico entre todos lospatólogos en el 70% de los casos(165 casos), considerando los gran-des tipos de linfomas. Del total de dis-cordancias (30%), el 17% eran Tipo I(42 casos) y el 13% del Tipo II (32casos). Ya entre hemopatólogos, elacuerdo diagnóstico ascendía al 95%(227 casos) y se detectaron discor-dancias Tipo I sólo en un 3% de loscasos. Por grupos de linfomas, seobservaron discordancias en todos

los grupos considerados, pero sobretodo en el grupo de linfomas de célu-las Bmaduras, a expensas fundamen-talmente de los problemas diagnósti-cos del linfoma de células del manto yde los linfomas foliculares frente a difu-sos de célula grande B (Tabla VII).

Resumen y comentariosEl RELINF es un Registro sistemáticoy prospectivo de todos los linfomasincidentes y de sus característicasde presentación, realizado durante elaño 2003 en los centros hospitala-rios validados de 11 provincias espa-ñolas, de acuerdo con la clasificaciónde la OMS y con estudio de concor-dancia anatomopatológica.

Respecto a las variables demográfi-cas y otras de interés epidemiológi-co, se requieren estudios de casoscontrol para sacar conclusionesrobustas; sin embargo se puedenrealizar algunos comentarios.

8



Tabla VII

Acuerdo diagnóstico entre patólogos generales y entre hemopatólogos

Patólogos generales Hemopatólogos

Casos incluidos 245

Casos evaluables 239

• Linfoma de Hodgkin 50

• Linfoma B células pequeñas 76

• Linfoma B células grandes 87

• Linfoma T 23

Acuerdo diagnóstico 165 (70%) 227 (95%)

Discordancias 74 (30%) 12 (5%)

• Tipo I 42 (17%) 6 (2,5%)

• Tipo II 32 (13%) 6 (2,5%)

Respecto a la raza poco se puededecir actualmente, dada la homoge-neidad de esta variable en nuestropaís. Más adelante, con el incremen-to de la inmigración, puede ser posi-ble observar incidencias significativa-mente diferentes entre las entidades,tal y como comunican registros ame-ricanos y europeos. A diferencia deotras neoplasias, no parece existiruna relación entre el tabaco y la inci-dencia de linfoma, en concordanciacon los resultados del estudio decasos control europeo en LNHrecientemente publicado (Epylymph,2006(7)). En cuanto a la variable ante-cedentes onco-hematológicos, des-taca el pequeño porcentaje (3,2%)encontrado en los pacientes diag-nosticados de LH, entidad en la queestá bien definida la importancia etio-patogénica de los factores genéticosy medioambientales y la alta inciden-cia (19,3%) entre las entidades dellinfoma no Hodgkin. Estos resultadosapoyan la teoría de la existencia deun importante papel de la genética enel riesgo de desarrollar LNH, aunquelos patrones de heredabilidad todavíano hayan sido aclarados(8).

La mayor incidencia de linfomas enpacientes VHC y VIH positivos es unhecho ampliamente descrito en laliteratura, habiéndose ya detectadouna asociación causal entre ellos ydeterminadas entidades(9). La influen-cia del VHB ha sido menos estudia-da, aunque también puede estarrelacionado según estudios reciente-mente publicados(10). En la poblaciónanalizada, el VHB ha sido el virus

hepatotropo más frecuentementeencontrado. De nuevo carecemos decasos control para poder encontrarasociaciones, pero dados los hallaz-gos, sería conveniente realizar futu-ros estudios en este sentido.La distribución de las entidades esacorde con lo previamente comuni-cado en el mundo occidental(6).

Dentro de las distintas entidades, larepresentación de los linfo-mas/leucemias de células precurso-ras es mínima, acorde con la exclu-sión de los casos de edad inferior alos 14 años que constituyen lapoblación donde más incide estaentidad. Respecto a los linfomas Bmaduros, la entidad mayoritaria es elLNH difuso de célula grande B,seguido del LNH folicular, represen-tando entre ambos más del 75 % delos casos. En cuanto a las entidadesenglobadas dentro de los LNH T/NK,destacar su escasa frecuencia (9,6%del total de LNH) y constituida mayo-ritariamente por entidades engloba-das en el LNH T periférico ganglionar.La representación de las entidadesNK es escasísima en nuestro medio, adiferencia de lo comunicado en lapoblación asiática. En el LH existeuna representación ligeramente supe-rior (8%) de la entidad predominio lin-focítico, frente al 5% o menos descri-to habitualmente en la literatura y den-tro de la entidad variante clásica, exis-te menor frecuencia de la entidadesclerosis nodular (en la literatura esdel 70%) y una mayor representaciónde la variante clásica rica en linfocitos.

9


El análisis de incidencia global en lapoblación estudiada indica una tasabruta de 15,42 y estandarizada de16,6 casos nuevos por 100.000habitantes/año. Llama la atención lamenor incidencia de linfomas ennuestro medio, comparada con la quecomunican algunos registros ameri-canos, que alcanzan hasta 24 x 105

casos incidentes(4), aunque es unhallazgo habitual en la mayoría de losregistros(11,13). La explicación de esteaumento de incidencia es un temapendiente, dado que se observaespecialmente en la población deraza blanca, mientras que la pobla-ción inmigrante presenta una inciden-cia más similar a la comunicada en lospaíses de origen. Es interesante estedato, pues apoyaría una mayorinfluencia de los factores genéticosfrente a los sociodemográficos(14).

La distribución de la incidencia entrelas distintas provincias estudiadas esbastante homogénea, con la excep-ción de Salamanca, con tasas deincidencia más altas en los linfomasde Hodgkin y no Hodgkin de célulasB, quizás debido al carácter aglutina-dor de esta provincia respecto a lasde su entorno. También destaca lamayor incidencia de linfomas T/NKen Asturias, que, de confirmarse,debería ser objeto de un estudio másdetallado.

Finalmente, uno de los objetivos delproyecto RELINF ha sido el estudiode la concordancia diagnóstica,mediante la verificación anónima delos diagnósticos por parte de un

grupo de expertos hemopatólogosexternos al centro de origen. Se hadetectado un acuerdo entre patólo-gos del 70%. Entre las discordan-cias, un 17% pueden considerarserelevantes, es decir, con impactopronóstico y condicionantes de laactitud terapéutica. Ésta es una cifraimportante, pues revela que uno decada seis pacientes diagnosticadospuede recibir un tratamiento diferen-te, aunque también es un reflejo realde la realidad del diagnóstico ennuestro país, muchas veces realiza-das en sitios pequeños sin la corres-pondiente actualización tecnológica.También apoya la necesidad de rea-lizar revisiones histológicas antecasos de difícil diagnóstico, solicitan-do la ayuda de patólogos con expe-riencia en hematopatología, ya queentre expertos las discordanciasrelevantes disminuyen significativa-mente, a un 6%. En un estudioreciente de reproducibilidad, la con-cordancia entre patólogos generalesy de instituciones académicas alcan-zó el 88,8%, pero los participantestuvieron acceso a la totalidad dedatos clínicos, fenotípicos y molecu-lares de los casos, circunstancia queno se ha dado en este estudio. Lasdiscordancias se han encontrado enlos tres grandes grupos de linfomas,destacando las encontradas en elgrupo de linfomas de célula Bmadura y, fundamentalmente, en ellinfoma de células del manto. Lasdiscordancias entre los linfomas Tsiguen siendo actualmente un retodebido a la gran heterogeneidadmorfológica entre las entidades

10



reconocidas y, de momento, noexisten datos moleculares que facili-ten el diagnóstico diferencial entreellas, salvo para el linfoma anaplási-co T/nulo ALK positivo.

En resumen, con estos resultadoshemos definido los perfiles histológi-cos y clínicos de las neoplasias linfoi-des incidentes en un año y sobre unapoblación que engloba áreas geográ-ficas dispersas que representa el 13%de la población española. Además, sehan identificado las entidades actual-mente reconocidas por la OMS y adi-cionado un estudio de concordancia

que revela la necesidad de incremen-tar las herramientas diagnósticas yuna comunicación fluida entre patólo-gos generales y expertos. Este regis-tro puede ser el punto de partida paraotros estudios epidemiológicos conobjeto de observar cambios de inci-dencia y estudiar el papel de los fac-tores genéticos, medioambientales ysocioculturales en la etiopatogenia deeste tipo de neoplasias. Además,estudios complementarios de super-vivencia sobre la misma poblaciónregistrada pueden contribuir a realizarun control y seguimiento de la calidadsanitaria asistencial en nuestro país.

11


Agradecimiento

Este trabajo no hubiera sido posible sin el esfuerzo y colaboración de los patólo-gos, hematólogos y oncólogos de los centros españoles referidos en el Apéndice.También agradecemos a Schering España su constante interés y apoyo.

RELACIÓN DE HOSPITALES PARTICIPANTES EN EL RELINF (N=81)

Servicio Centro ProvinciaAnatomía Patológica/Hematología/Oncología H. Clínico Virgen de la Victoria MálagaAnatomía Patológica/Hematología/Oncología H. General Carlos Haya MálagaAnatomía Patológica/Hematología/Oncología H. de Antequera MálagaAnatomía Patológica/Hematología/Oncología H. Costa del Sol MálagaAnatomía Patológica/Hematología/Oncología H. de la Serranía MálagaAnatomía Patológica/Hematología/Oncología H. de la Merced SevillaAnatomía Patológica/Hematología/Oncología H. U. Nuestra Señora de Valme SevillaAnatomía Patológica/Hematología/Oncología H. U. Virgen del Rocío SevillaAnatomía Patológica/Hematología/Oncología Hospital Miguel Servet ZaragozaAnatomía Patológica/Hematología/Oncología H. C. U. Lozano Blesa ZaragozaAnatomía Patológica/Hematología/Oncología H. U. Marqués de Valdecillas CantabriaAnatomía Patológica/Hematología/Oncología H. de León LeónAnatomía Patológica/Hematología/Oncología H. del Bierzo LeónAnatomía Patológica/Hematología/Oncología H. C. de Salamanca SalamancaAnatomía Patológica/Hematología/Oncología H. Virgen de la Vega SalamancaAnatomía Patológica/Hematología/Oncología H. General Santísima Trinidad SalamancaAnatomía Patológica/Hematología/Oncología H. U. de la Princesa MadridAnatomía Patológica/Hematología/Oncología H. Gregorio Marañón MadridAnatomía Patológica/Hematología/Oncología H. Ramón y Cajal MadridAnatomía Patológica/Hematología/Oncología H. C. San Carlos MadridAnatomía Patológica/Hematología/Oncología Fundación Jiménez Díaz Madrid

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Servicio Centro ProvinciaAnatomía Patológica/Hematología/Oncología H. U. La Paz MadridAnatomía Patológica/Hematología/Oncología Clínica Moncloa MadridAnatomía Patológica/Hematología/Oncología Clínica Ruber MadridAnatomía Patológica/Hematología/Oncología H. Doce de Octubre MadridAnatomía Patológica/Hematología/Oncología Clínica MD Anderson I.E. MadridAnatomía Patológica/Hematología/Oncología H. Severo Ochoa MadridAnatomía Patológica/Hematología/Oncología H. Ruber Internacional MadridAnatomía Patológica/Hematología/Oncología H. Puerta de Hierro MadridAnatomía Patológica/Hematología/Oncología H. de Móstoles MadridAnatomía Patológica/Hematología/Oncología H. General de la Defensa Gómez Ulla MadridAnatomía Patológica/Hematología/Oncología Fundación Hospitalaria Alcorcón MadridAnatomía Patológica/Hematología/Oncología Clínica La Luz MadridAnatomía Patológica/Hematología/Oncología Clínica Nuestra Señora del Rosario MadridAnatomía Patológica/Hematología/Oncología H. El Escorial MadridAnatomía Patológica/Hematología/Oncología H. Infantil Niño Jesús MadridAnatomía Patológica/Hematología/Oncología H. la Zarzuela MadridAnatomía Patológica/Hematología/Oncología H. Madrid-Montepríncipe MadridAnatomía Patológica/Hematología/Oncología H. Santa Cristina MadridAnatomía Patológica/Hematología/Oncología Laboratorios Histocitomed MadridAnatomía Patológica/Hematología/Oncología H. U. de Getafe MadridAnatomía Patológica/Hematología/Oncología H. U. Príncipe de Asturias MadridAnatomía Patológica/Hematología/Oncología H. Central de Asturias AsturiasAnatomía Patológica/Hematología/Oncología H. Comarcal de Jarrio AsturiasAnatomía Patológica/Hematología/Oncología H. Carmen y Severo Ochoa AsturiasAnatomía Patológica/Hematología/Oncología H. San Agustín AsturiasAnatomía Patológica/Hematología/Oncología H. Central de Asturias/H. General AsturiasAnatomía Patológica/Hematología/Oncología H. Central de Asturias/HNS Covadonga AsturiasAnatomía Patológica/Hematología/Oncología H. de Cabueñes AsturiasAnatomía Patológica/Hematología/Oncología H. Oriente Ast. Fco. Grande Covián AsturiasAnatomía Patológica/Hematología/Oncología H. V. Álvarez Buylla AsturiasAnatomía Patológica/Hematología/Oncología H. Valle de Nalón AsturiasAnatomía Patológica/Hematología/Oncología Centro Médico de Asturias AsturiasAnatomía Patológica/Hematología/Oncología H. de Jove AsturiasAnatomía Patológica/Hematología/Oncología HGUJ Morales Messeguer MurciaAnatomía Patológica/Hematología/Oncología H. U. Virgen de la Arrixaca MurciaAnatomía Patológica/Hematología/Oncología H. G. de Área Santa María del Rosel MurciaAnatomía Patológica/Hematología/Oncología H. Rafael Méndez MurciaAnatomía Patológica/Hematología/Oncología H. Virgen del Castillo MurciaAnatomía Patológica/Hematología/Oncología H. Los Arcos MurciaAnatomía Patológica/Hematología/Oncología H. G. U. de Murcia MurciaAnatomía Patológica/Hematología/Oncología Clínica Casa de Salud MurciaAnatomía Patológica/Hematología/Oncología Clínica Virgen del Consuelo ValenciaAnatomía Patológica/Hematología/Oncología Fundación Instituto Valenciano de Oncología ValenciaAnatomía Patológica/Hematología/Oncología Grupo Hospitalario Quirón ValenciaAnatomía Patológica/Hematología/Oncología H. Nueve de Octubre ValenciaAnatomía Patológica/Hematología/Oncología H. Arnau de Vilanova ValenciaAnatomía Patológica/Hematología/Oncología H. Clínico Universitario ValenciaAnatomía Patológica/Hematología/Oncología H. de la Ribera ValenciaAnatomía Patológica/Hematología/Oncología H. de Sagunto ValenciaAnatomía Patológica/Hematología/Oncología H. Francesco de Borja ValenciaAnatomía Patológica/Hematología/Oncología H. G. de Requena ValenciaAnatomía Patológica/Hematología/Oncología Hospital General Universitario ValenciaAnatomía Patológica/Hematología/Oncología H. Lluis Alcanys ValenciaAnatomía Patológica/Hematología/Oncología H. U. La Fe Valencia

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Bibliografía

1. Landis SH, Murray T et al. Cancer statistics, 1998. CA Cancer J Clin 1998;48(1):6-29.

2. Adamson P, Bray F et al. Time trends in the registration of Hodgkin and non-Hodgkinlymphomas in Europe. Eur J Cancer 2006.

3. Clarke A, Glaser L. Changing incidence of non-Hodgkin lymphomas in the United States.Cancer 2002;94:2015-23.

4. Morton L, Wang S et al. Lymphoma incidence patterns by WHO subtype in the United States,1992-2001. Blood Jan 2006. Volume 107(1):265-276.

5. Marcos-Gragera R, Vilardell L et al. Incidencia de las neoplasias linfoides según el subtipohistológico (Clasificación de la OMS) en Girona, 1994-2001. Med Clin 2006;126(1):5-12.

6. Jaffe ES, Harris NL et al. World Health Organization Classification of Tumours ofHaematopoietic and Lymphoid Tisues. Lyon, France: IARC. Press; 2001.

7. Besson H et al. Tobacco smoking, alcohol drinking and non-Hodgkin´s lymphoma: a Europeanmulticenter case-control study (Epylimph). Int J Cancer 119;901-908 (2006).

8. S Wang S, L Slager S et al. Family history of hematopoietic malignancies and risk of non-Hodgkin lymphoma (NHL): a pooled analysis of 10,211 cases and 11,905 controls from theInterLymph Consortium. Prepublished online February 1, 2007; DOI 10.1182/blood-2006-06-031948.

9. Dal Maso L, Franceschi S. Hepatitis C virus and risk of lymphoma and other lymphoidneoplasms: a meta-analysis of epidemiologic studies. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev2006 Nov;15(11):2078-85

10. Marcucci F et al. High prevalence of hepatitis B virus infection in B-cell non-Hodgkin´slymphoma. Haematologica 2006 Apr;91(4):554-7.

11. IARC Scientific Publication No. 155. Cancer Incidence in Five Continents Vol. VIII. Edited by D.M.Parkin, S.L. Whelan, J. Ferlay, L. Teppo and D.B. Thomas.

12. Adamson P et al. Time trends in the registration of Hodgkin and non-Hodgkin lymphomas inEurope. Eur J Cancer 2006 doi:10.1016/j.ejca.10.008.

13. Müller A et al. Epidemiolgy of non-Hodgkin´s lymphoma (NHL): trends, geographic distribution,and etiology. Ann Hematol 2005;84:1-12.

14. Herrinton LJ et al. The incidence of non-Hodgkin lymphoma and its histologic subtypes inAsian migrants to the United States. Cancer Causes Control 7:224-230.

Servicio Centro ProvinciaAnatomía Patológica/Hematología/Oncología H. Son Dureta PalmaAnatomía Patológica/Hematología/Oncología Fundación Hospital Manacor PalmaAnatomía Patológica/Hematología/Oncología H. Son Llatzer (Palma II) PalmaAnatomía Patológica/Hematología/Oncología Policlínico Miramar PalmaAnatomía Patológica/Hematología/Oncología Clínica Rotger Sanitaria Baleares

¿Cuál es la neoplasia linfoide más frecuente en nuestro medio?:

LNH T/NK.

LH esclerosis nodular.

LNH folicular.

LNH difuso de célula grande B.

LLC/linfoma linfocítico.

¿Cuál es el subtipo de LH más frecuente en nuestro medio?:

LH variante clásica tipo esclerosis nodular.

LH predominio linfocítico.

LH variante clásica tipo depleción linfoide.

LH variante clásica tipo celularidad mixta.

¿Qué aporta la clasificación de la OMS respecto a las anteriores?:

Clasifica las neoplasias linfoides según pronóstico.

Incorpora a los criterios clásicos para el diagnóstico el inmu-nofenotipo, los hallazgos genéticos/moleculares y el compor-tamiento clínico.

Clasifica las distintas entidades según el tamaño y la morfo-logía de la célula linfoide.

Incorpora a los criterios diagnósticos clásicos los hallazgosmoleculares y clasifica las entidades según éstos.

Cuestionario

EvaluaciónEpidemiología de los linfomas en España:

resumen del Registro Español de Linfomas (RELINF)

1

2

3

a

b

c

a

b

c

d

a

b

c

d

d

e

¿Cuál es, en líneas generales, el tipo de paciente con LNH?:

Sujetos de edad avanzada, con una distribución por sexossimilar, que debutan en casi la mitad de los casos con enfer-medad extraganglionar y con estadios avanzados.

Sujetos varones jóvenes que debutan con enfermedad emi-nentemente ganglionar y localizada.

Sujetos de mediana edad, mayoritariamente mujeres quedebutan con enfermedad eminentemente ganglionar y loca-lizada.

Sujetos de edad avanzada, mayoritariamente varones, quedebutan en casi la mitad de los casos con enfermedad gan-glionar y con estadios avanzados.

¿Cuál es, en líneas generales, el tipo de paciente con LH?:

Sujetos de edad avanzada, con una distribución por sexossimilar, que debutan en casi la mitad de los casos con enfer-medad extraganglionar y con estadios avanzados.

Varones jóvenes que debutan con enfermedad eminente-mente ganglionar y localizada.

Mujeres de mediana edad que debutan en casi la mitad delos casos con enfermedad ganglionar y localizada.

Sujetos jóvenes, con una distribución por sexos similar, quedebutan en casi la mitad de los casos con enfermedad gan-glionar y estadios avanzados.


4 a

b

c

d

5 a

b

c

d

CuestionarioRespuestascorrectas:1.d2.a3.b4.a5.b

cuadernos de hematología 2007 - fundación … · está dirigido a suprimir la clona celular...

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