congreso de academias de medicina · 50 años de tph hematopoyético. ... hemopatías malignas...

CONGRESO DE ACADEMIAS DE MEDICINA

El trasplante en el mieloma

Hospital Morales MeseguerServicio de Hematología y

Oncología MédicaDra I Heras

27 de mayo de 2010

Trasplante de Progenitores Hematopoyéticos ¿Dónde estamos?

• 1891 Brown-Sequeard CE MO vo para tratar anemia• 1937 Schretzenmayr A MO auto y alo im por anemia• 1939 Rasjed A MO intramedular en LA y AM• 1939 Osgood E MO iv en aplasia medular• 1945 Nuevo Méjico Primera explosión nuclear

Inicio estudios sobre la ICT

• 1951 Lorenz E MO singénica iv evita la muerte por radiación

• 1952 Lorenz E MO alogénica o xenogénica iv evita la muerte por radiación

• 1953 Hollcroft J Primeros iso-TMO para tratar neoplasias en animales

• 1955 Barnes DWH Criopreservación con éxito de la médula ósea

• 1956 Rusel ES Primeros Alo-TMO para tratar neoplasias en animales

Un poco de Historia...

• 1949 Residencia en Boston• 1955 Mary Imogene Bassett Hospital, Cooperstown, N York• 1957 Primeros 6 pacientes, reciben QT/RT y MO iv de un donante

normal /Dr J Ferrebee->Dos injertan transitoriamente, pero todos mueren antes del día 100

• 1963 Se traslada a Seattle donde sigue trabajando en modelos caninos.

• Tipaje HLA canino rudimentario• Tipaje HLA humano• 1969 comienzo de ensayos de TMO de un hermano HLA compatible

en LA-> la mayoría mueren, pero algunos entran en RC

• 1975 -> plateau en curvas de supervivencia en LA avanzada

• 1979-> 50% de supervivencia en TPH en LMA en 1ª RC


->Los trabajos del grupo de Seattle demuestran el poder del sistema inmune para erradicar el cancer

1990Dr ED Thomas obtiene junto a Joseph Murray el Premio Nobel de Medicina

-> Actualmente, el TPH se realiza en >500 centros, en > 50 paises


Appelbaum F. N Engl J Med 2007;357:1472-1475

Timeline Showing Numbers of Bone Marrow Transplantations and Advances in the Field, 1957-2006

Timeline Showing Numbers of Bone Marrow Transplantations and Advances in the Field, 1957-2006


Timeline Showing Numbers of Bone Marrow Transplantations and Advances in the Field, 1957-200650 años de TPH hematopoyético

Octubre 1988 / Primer TPH SCU

Fruto de la colaboración de tres grupos:

AD Auerbach (Rockefeler University, New York): dto prenatal del ¨Fanconi¨

HE Broxmeyer y EA Boyse (Indiana University, Indianapolis): PH en SCU

E Gluckman ( St Louis, París): experiencia en TPH en A de Fanconi

Wagner JE and Gluckman E.. Seminars in Hematology,2010;47:3-12.

Receptor: Matthew Farrow, 6 años y anemia de Fanconi

Donante: su hermano, sano, HLA =

ACTO: Cy/TIL

Injerto:+22

Sigue vivo y ¨curado¨


Timeline Showing Numbers of Bone Marrow Transplantations and Advances in the Field, 1957-200650 años de TPH hematopoyético

LEUCEMIA PERCEPTIBLE

(1012 células = 1 Kg)

REMISION ( 10 9 células =1 g)

ENFERMEDAD MÍNIMA RESIDUAL (10 6 células= 1mg)

RECAIDA CURACIONALTAS DOSIS DE QT + RESCATE MEDULAR

TRASPLANTE AUTOLOGO TRASPLANTE ALOGENICO

FRACASOrecaídas y toxicidad

CURACION DE UNA LEUCEMIA

Sustitución de una médula ósea enferma leucemia

aplasia medular...

por una médula ósea sana

Trasplante de Progenitores Hematopoyéticos

DIASDIAS

AcondicionamientoAcondicionamiento(QTP+RDT)(QTP+RDT)

--5 5 --4 4 --3 3 --2 2 --1 0 +1 +2 +3 +4 +9 +10 +11 +12 +13 1 0 +1 +2 +3 +4 +9 +10 +11 +12 +13 +14 +15 +16 +17 +18 +19 +20 +21+14 +15 +16 +17 +18 +19 +20 +21

| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |

Infusión de Infusión de cél stemcél stem

AplasiaAplasia ReconstituciónReconstitución

Bases del trasplante hematopoyético

AcondicionamientoAcondicionamientoInactivar sist. inmune (rechazo)

Inactivar sist. inmune (rechazo)

Destruir cél. tumoralesDestruir cél. tumorales

Célula stem Célula stem

Neoplasias (hematologicas), Deficiencias hematopoyesis (Inmune)

Regenerar hematopoyésisRegenerar hematopoyésis

¿Quién proporciona las células stem?

T. Autólogo Propio enfermoPropio enfermo

T. SingénicoGemelo univitelinoGemelo univitelino

T. AlogénicoEmparentado:hermano HLA idéntico ermano HLA idéntico Donante voluDonante voluntario no emparentadontario no emparentado

(adulto, cordón umbilical)(adulto, cordón umbilical)

Tipos de Trasplante Hematopoyético

SP CU (6%) MO

Fuente de las Células Progenitoras

MÉDULA OSEA • En quirófanoEn quirófano, en c, en condiciones estériles y ondiciones estériles y bajobajo

anestesiaanestesia• Se extraen 10-20 ml/Kg (Se extraen 10-20 ml/Kg (5-10% de la MO), hacen ), hacen

falta 2x10falta 2x1088 cel mononucleares /Kg. cel mononucleares /Kg. • Si alogénico: se infunde inmediatamente vía i.v.Si alogénico: se infunde inmediatamente vía i.v.• Si autólogo: criopreservaciónSi autólogo: criopreservación

Obtención de las células progenitoras

SANGRE PERIFERICA • Se movilizan los progenSe movilizan los progenitores con itores con G-CSFG-CSF• Se extraen mediante aféresisSe extraen mediante aféresis• Ventajas: se Ventajas: se evita anestesia e injerevita anestesia e injerto más rápidoto más rápido

...pero más EICH crónicaCORDON UMBILICAL• Donación materna voluntaria en el momento del partoDonación materna voluntaria en el momento del parto• Menor EICH; Recuperación más lentaMenor EICH; Recuperación más lenta• Limitación: peso del receptorLimitación: peso del receptor

Obtención de las células progenitoras

Ventajas de la SCU (logísticas y clínicas)

Se precisa menos tiempo para disponer de las células (25-30 días antes)

Mayor disponibilidad de donantes por permitirse 1 o 2 disparidades HLA

Menor incidencia y severidad de EICH

Menor riesgo de transmitir infecciones por virus latente

Ausencia de riesgos para el donante y no hay probabilidad de marcha atrás

Mayor frecuencia de haplotipos ¨raros¨ comparando con los registros de MO (TPH minorías étnicas)

Programación del trasplante más versátil

E Gluckman and V. Rocha. Haematologica, 2009;94:451-454

DIASDIAS

AcondicionamientoAcondicionamiento(QTP+RDT)(QTP+RDT)

--5 5 --4 4 --3 3 --2 2 --1 0 +1 +2 +3 +4 +9 +10 +11 +12 +13 1 0 +1 +2 +3 +4 +9 +10 +11 +12 +13 +14 +15 +16 +17 +18 +19 +20 +21+14 +15 +16 +17 +18 +19 +20 +21

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Infusión de Infusión de cél stemcél stem

AplasiaAplasia ReconstituciónReconstitución

Bases del trasplante hematopoyético

AcondicionamientoAcondicionamiento Destruir cél. tumoralesDestruir cél. tumorales

Célula stem (Autologas)Célula stem (Autologas)

Neoplasias (hematologicas), Deficiencias hematopoyesis (Inmune)

Regenerar hematopoyésisRegenerar hematopoyésis

CPSP

Trasplante autólogo

Paciente

G-CSF

CPMO

CPH

Acondicionamiento

P P P

PPP

N N N

NNN

P P

P N N N

NNN

N N N

N N N

Trasplante autólogo

CPSP

Trasplante alogénico

Donante

G-CSF

CPMO

CPH

Acondicionamiento

A A A

AALAL

A A

AL

D D A

DALA

D D

D

D

DD

D D

DDD

DONANTE

Trasplante alogénico

Indicaciones del TPH

– Opción estándar

– Opción clínica planteable

– En el contexto de ensayos clínicos

– No indicado

Ljungman P et al. Bone Marrow tranplant, 2010; 45:219-234.

–Allogeneic and autologous transplantation for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: current practice in Europe 2009

–P Ljungman1, M Bregni2, M Brune3, J Cornelissen4, T de Witte5, G Dini6, H Einsele7, H B Gaspar8, A Gratwohl9, J Passweg10, C Peters11, V Rocha12,

R Saccardi13, H Schouten14, A Sureda15, A Tichelli9, A Velardi16 and D Niederwieser17 for the European Group for Blood and Marrow

Transplantation.


• Leucemia mieloide aguda

• Leucemia linfoide aguda

• Leucemia mieloide crónica

• Sindromes mielodisplásicos

• Sindromes linfoproliferativos

Hemopatías malignas







• Aplasia medular severa

• Talasemia• Anemia de Fanconia• Anemia falciforme...

Hemopatías malignas Hemopatías no malignas







• Aplasia medular severa

• Talasemia• Anemia de Fanconi• Anemia falciforme...

• T germinal• S de Ewing• Neuroblastoma• S de Hurler• Osteopetrosis...

No HemopatíasHemopatías no malignasHemopatías malignas

Copelan E. N Engl J Med 2006;354:1813-1826

Outcomes of Hematopoietic Stem-Cell Transplantation in Selected DiseasesResultados del TPH

Complicaciones del TPH

Complicaciones del

trasplante

Complicaciones del

trasplante

Pulmonares Pulmonares

TPH

Bronquiolitis obliterante

Neumonitis intersticial

Bronquiolitis obliterante

Neumonitis intersticial

Complicaciones del

trasplante

Complicaciones del

trasplante


Enfermedad Veno Oclusiva

Hepática


Hepática

TPH

• Oclusión ven. centrolobulillares,necrosis hepatocelular

• Daño endotelial, inflamac, fibrosis

• Días -3 a + 10 (peso, hepato, ictericia)

• 25% fallo multiorgánico

• Oclusión ven. centrolobulillares,necrosis hepatocelular

• Daño endotelial, inflamac, fibrosis

• Días -3 a + 10 (peso, hepato, ictericia)

• 25% fallo multiorgánico

Infecciones Infecciones

Complicaciones del

trasplante

Complicaciones del

trasplante



Hepática


Hepática

TPH

•Neutropenia,inmunosupresión, daño barreras• Periodos – gérmenes G(-)(+), virus (CMV), hongos

Reconstitucion inmune tras el TPH mieloablativo

Mackall C et al. Bone Marrow Transplant,2009;44:457-462.

Neumonía

Viral Candida spp Aspergillus spp

FúngicaGram + Gram - Bacterias encapsuladas

Bacteriana

Factor de Neutropenia EICH aguda y su tto EICH crónicariesgo

0 50 100 360Días tras el TPHInfusión CP

HSV Adenovirus VirusVaricela ZosterCMV

Bacteriana No bacteriana (intersticial)

Marr, KA . Antifungal Agents in the Treatment of Opportunistic Infections in Hematology-Oncology Patients. ICAAC, Chicago 2007

Factores de riesgo e infecciones frecuentes en el TPH


Complicaciones del

trasplante

Complicaciones del

trasplante



Hepática


Hepática

TPH

Aguda EICH

Crónica

Aguda EICH

Crónica

EICH supone la principal complicación del trasplante alogénico

• Frecuencia

• Gravedad

• Impacto sobre Calidad de vida

EICHa51-85%

EICHc14-40%

TPH

EICH (Enfermedad injerto contra huésped)

““Es la complicación que produce más morbi-mortalidad en el Es la complicación que produce más morbi-mortalidad en el trasplante”trasplante”

• Aguda (<100 días) :

• Piel

• Digestivo

• Hígado

• Crónica (>100días): Recuerda distintas enfermedades autoinmunes: Hepatitis, Esclerodermia, Queratitis,Liquen

TPH

Enfermedad injerto contra huésped aguda

TPH

EICH aguda cutánea

TAPH

DIAS | | | | | | | | | | | | |

-8 0 +28 +90 +180

| | | |

Infusión de PH alogénicos

Efecto Injerto Contra Leucemia

Acondicionamiento

Tejidos epiteliales receptor

Enf. Injerto Contra Huésped

Regenerar hematopoyesis

¿Cómo reducir la toxicidad?


Complicaciones del

trasplante

Complicaciones del

trasplante



Hepática


Hepática

TPH

Quimioterapia “ajustada”

Protección “local”

Quimioterapia “ajustada”

Protección “local”

Quimioterapia ajustada

Profilaxis (ursochol + HBPM...)

Quimioterapia ajustada

Profilaxis (ursochol + HBPM...)

Antibioticos profilácticos

Estudios serológicos

Tratamiento anticipado

Antibioticos profilácticos

Estudios serológicos

Tratamiento anticipado

• Inicialmente se consideró clave administrar las máximas dosis toleradas de Quimio-Radioterapia:

- Necesarias para el injerto y erradicar enfermedadSin embargo embargo……

• Esta estrategia se asocia a una elevada tasa de MRT• La mayoría de los pacientes con linfoma/leucemia no son jóvenes

(55-60 años)• ILD induce remisiones prolongadas en recaídas postalogénico • (LMC )• Evidencia de efecto EICT en diversas enfermedades

Del acondicionamiento mieloablativo a los regímenes de intensidad reducida (RIC/AIR)

TBI (10-14.4 Gy) + Cy 120

Bu 16 + Cy 120-200

Bu16 + Mel140

TBI12 + Mel140

BEAM

Fluda 125 + Cy120

Fluda 180 + ATG20 + Bu8

Fluda120 + Mel140 + C1H100

Fluda120 + Ida42 + AraC8

Fluda150 + Mel140

Fluda150 + Bu10

TBI 200 cGy

REGIMENES DE ACONDICIONAMIENTOREGIMENES DE ACONDICIONAMIENTO

HSCT

Preparativeregimen

A A A

AALAL

A A

AL

D D A

DALA

D D

D

D

DD

D D

DD

D D

DD

DLIDLI

DONOR

TRASPLANTE NO MIELOABLATIVO

• Disminuir la mortalidad del T. alogénico Disminuir la mortalidad del T. alogénico convencionalconvencional

Pacientes no candidatos aPacientes no candidatos a ALO convencional

Pacientes no candidatos aPacientes no candidatos a ALO convencional

VENTAJAS Y DESVENTAJAS del Trasplante AUTÓLOGO Y ALOGÉNICO


AUTOAUTO ALO

Emparentado No-Emparentado

ALO


- Mortalidad + ++ +++ (EICH) (día + 100)


TPH



AUTOAUTO ALO


ALO



- Recaídas +++ ++ + (EICL)


- Recaídas +++ ++ + (EICL)

TPH

TIPOS DE TRASPLANTE

Donante

Fuente progenitores

Autólogo Singénico AlogénicoEmparentado

Alogénico DNE

Sangre periférica

Médula Ósea

Cordon Umbilical

Trasplante “a medida” del enfermoTrasplante “a medida” del enfermo

“Sus características”

Edad, ECOG

“Sus características”

Edad, ECOG

“Características tumor”

Factores pronóstico

•Citogenéticos/moleculares

•Bioquímicos/ EMR

• Respuesta a EICL

“Características tumor”

Factores pronóstico

•Citogenéticos/moleculares

•Bioquímicos/ EMR

• Respuesta a EICL

Producto infusión

•Deplec. Linfocitos•Limpieza

Producto infusión

•Deplec. Linfocitos•LimpiezaMonitorización

Quimerismo/EMR

Monitorización

Quimerismo/EMR ILD, AcMo, STI, PS-341Vacunas (receptor/donante)

Elección del trasplante

Enfermedad de base

Edad del paciente

ECOG

Donante HLA idéntico

Peso del receptor

Indicación de TPH

TPH autólogo TPH alogénico

Hermano HLA idéntico

No Si

Búsqueda de DNE (MO/SCU) TPH alogénico hermano HLA idéntico

Arbol de decisión de TPH

(25%)

Querol S et al. British Journal of Haematology, 2009;147:227-235.

Búsquedas de DNE en el registro alemán

060

120180

240300

360420

480540

600660

720780

840900

9601020

1080

Dias de búsqueda en REDMO

1

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0

Pro

ba

bilid

ad

ac

tua

rial d

on

an

te 7

/8 - 8

/8

56%

50%

63%66%

72%

37%

79%

Probabilidad actuarial de localizar un donante con 7/8 u 8/8 identidades

Limitaciones del TPH de DNE de MO/SPDificultad de encontrar donante compatible

(>10 millones DNE disponibles)

Compatibilidad HLA 6/6 (a y B a nivel antigénico y DRB1 a nivel alélico): 60%* Compatibilidad HLA 9-10/10 (A, B, C, DRB1 y DQB1 a nivel alélico): 30-50%* Tiempo de búsqueda: Mediana de tiempo de adquisición del donante desde inicio de búsqueda (en pacientes trasplantados):

REDMO: 2 meses NMPD USA: 3 meses

-> Sólo el 20-30% de los pacientes en que se inicia la búsqueda reciben el trasplante; 30-60% mueren o se deterioran a la espera del donante (US GAO-03-182, 2002; Memoria REDMO 2005)

* Probabilidad muy inferior para pacientes no caucásicos

Principal aportación de la SCU al TPH

aumentar la posibilidad de acceder al TPH

-> mayor probabilidad de trasplante con SCU (60-80% vs 15-30%)

aumentar la posibilidad de acceder al TPH

-> mayor probabilidad de trasplante con SCU (60-80% vs 15-30%)

Principal aportación de la SCU al TPH

Desventajas del uso de SCU en el TPH

menor contenido de progenitores (1/10) injerto más lento mayor probabilidad de rechazo no inmune

riesgo de transmitir enfermedades congénitas (raro) retraso de la reconstitución inmune

-> Los pacientes se mueren de infecciones

- Dosis celular: CN y células CD34+

- Compatibilidad HLA: diferente en neoplasias hematológicas y enfermedades no malignas

- Otros: - compatibilidad ABO- banco de SCU- año de congelación

Variables a considerar en la selección de una unidad de SCU

-763 TPH de SCU en Europa en 2008 /687 1º TPH

- Representan el 6% de la actividad global de TPH (11.548 TPH)

- Ninguno autólogo

- Todos por hemopatías (malignas o no)

- 159 equipos de TPH hacen TPH-SCU /368 equipos (43%)

- Entre 1 y 37 TPH -SCU (3 de mediana)

- Mediana de TPH-SCU por paises de 6.5 (1-207)

- 6.3 TPH-SCU /10 millones de habitantes

European survey on clinical use of cord blood for hematopoietic and non-hematopoietic indications

A Gratwohl. Transfusion and Apheresis. In press

Uso de la SCU

– ¿ Uso autólogo ? (ninguno en Europa en año 2008)*

– Uso alogénico ¨dirigido¨

– Uso alogénico altruista

-> El gran debate radica en la donación pública o privada...

V Rocha and E Gluckman. BJH, 2009;147:262-274* A Gratwohl. Transfusion and Apheresis. In press

Futuro del TPH de SCU

– Aumentar la velocidad del injerto y disminuir la mortalidad relacionada con el trasplante

– aumentar el pool de donantes para disminuir la disparidad HLA

– uso simultáneo de dos unidades de SCU

– infusión intraósea

– intensidad reducida

– coinfusión de células haploidénticas (deplección T)

– expansión ex vivo con citoquinas o homing factors

– mejorar la reconstitución inmune–Expasión ex vivo de progenitores linfoides comunes

–Reducir la IS farmacológica

–Transferencia de linfocitos T citotóxicos específicos

–Uso de la SCU para TPH no hematopoyético (-> MSV, hueso, cartílago, hígado, páncreas, neuronas, células endoteliades, músculo, queratinocitos...

E Gluckman and V. Rocha. Haematologica, 2009;94:451-454

Memoria anual actividad REDMO (2009)

ChipreChipre 136,4136,4

IsraelIsrael 56,856,8

AlemaniaAlemania 40,840,8

USAUSA 17,317,3

UKUK 12,512,5

PortugalPortugal 12,412,4

TaiwánTaiwán 12,112,1

Hong KongHong Kong 9,49,4

AustraliaAustralia 8,98,9

AustriaAustria 7,47,4

CanadáCanadá 7,27,2

ItaliaItalia 5,55,5

BélgicaBélgica 4,64,6

SueciaSuecia 4,54,5

SuizaSuiza 2,92,9

FranciaFrancia 2,72,7

JapónJapón 2,52,5

HolandaHolanda 2,32,3

EspañaEspaña 1.71.7

PoloniaPolonia 1,21,2

Donantes voluntarios

Donantes BMDW

13 981 906(22-12-09)

Donantesx 1000

habitantes

Total donantes: 80314

Evolución del número de donantes tipificados

Donantes tipificados en 2009: 9539

Unidades de SCU

Unidades SCU BMDW

404 357

(22/12/09)

TaiwanTaiwan 1,71,7

BélgicaBélgica 1,21,2

AustraliaAustralia 1,01,0

EspañaEspaña 0,90,9

IsraelIsrael 0,60,6

USAUSA 0,50,5

SuizaSuiza 0,30,3

ItaliaItalia 0,30,3

HolandaHolanda 0,20,2

UKUK 0,20,2

AlemaniaAlemania 0,10,1

FranciaFrancia 0,10,1

Unidadesx 1000

habitantes

Evolución del número de unidades de SCU almacenadas en España

165 maternidades

Unidades criopreservadas en 2009: 6404

Unidades criopreservadas:

Unidades de SCU / Distribución por bancos españoles

Castilla la Mancha: 312

Aragón: 305

Baleares: 185

Cantabria: 63

Extremadura: 256

Navarra: 682

Castilla-León: 66

Rioja: 7

Evolución del número búsquedas iniciadas

Búsquedas iniciadas en 2009: 687

Evolución de los diagnósticos de las búsquedas iniciadas

Evolución de la media de edad de inicio de búsqueda

Mediana de tiempo de búsqueda (MO/SP)

50 días

Evolución del número de trasplantes

Número de trasplantes 2009: 356

Origen de los progenitores de MO/SP y SCU (2009)

MO/SP (n=223) SCU (n=133)

Actividad TPH de SCU España(relación niños / adultos)

Actividad REDMO 1991-2008Búsquedas iniciadas: 5511

Pacientes con donante*: 4070

Trasplantes realizados: 2267

* MO/SP y SCU

Tendencias del TPH en el 3º milenio

-> Tratamiento estándar en determinadas hemopatías congénitas o adquiridas y,por tanto, aumento predecible del nº de TPH:

- por la generalización de los TPH de intensidad reducida

- aumento del pool de donantes

- en algunas enfermedades en el tto más coste/efectivo, en paises con pocos recursos

-> Tratamiento experimental en procesos no hematopoyéticos (terapia celular)

Gratwohl A et al. Current Opinion in Hematology,2009;16:420-426.

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