Cistitis hemorrágica en trasplante hematopoyético

Cistitis hemorrágica: clínica• Hematuria

– Variable, desde leve a muy grave

– Frecuente emisión de coágulos

• Disuria, polaquiuria

• Dolor (suprapúbico, espasmos vesicales)

• Retención de coágulos, obstrucción

• Fracaso renal

• Importante morbilidad, prolonga ingreso

Cistitis hemorrágica: grados

• Grado 1. Microhematuria

• Grado 2. Hematuria macroscópica

• Grado 3. Hematuria macroscópica + coágulos

• Grado 4. Hematuria franca con coágulos que producen obstrucción y requiere instrumentación para retirar coágulos, alteración renal

Cistitis hemorrágica en TPH• Incidencia

– Global: 7-70%– Graves (hematuria franca): 15%

• Tiempo de comienzo– Precoces

• Antes de 3-9 días (antes del prendimiento)• Suelen ser leves. Causadas por citostáticos o irradiación

– Tardías (incidencia 4-20%)• Después de 3-9 días (tras prendimiento)• Suelen ser más graves. Relacionadas con virus.

Cistitis hemorrágica: causas

• Tratamiento antineoplásico – Citostáticos: ciclofosfamida, ifosfamida, busulfan,

etopósido AD– Radioterapia (irradiación pélvica)

• Asociación con virus – Poliomavirus BK (muy frecuente)– Adenovirus (tipo 11, especialmente en Japón)– CMV (poco frecuente)

Cistitis hemorrágica por ciclofosfamida

• Descrita ya en 1958.

• Metabolito excretado en orina: acroleína

• Relación con las dosis individuales y con la dosis acumulada. Hasta 90% sin profilaxis

• MESNA (2-mercaptoetano sodio sulfonato): se fija a acroleína en la orina, formando un tioéter inerte

• Para ser eficaz MESNA debe estar presente en la orina al administrar ciclofosfamida

Poliomavirus BK• Polyomavirus hominis 1

– Virus ADN, papovavirus

– Similar al virus JC y al SV40

• Se suele adquirir en la infancia (asintomático)

• Latencia en epitelio tubular renal y células uroteliales (linfocitos?)

• Seroprevalencia– 50% en menores de 10 años

– 60-90% en adultos sanos

• Viruria – 5%-7% en individuos sanos (asintomática)

– Hasta 60% en inmunocomprometidos

– 77-90% en adultos con TPH (la mayoría asintomática)

• Viremia: no se da en individuos sanos

Asociación causal entre virus BK y cistitis hemorrágica

• Relación cualitativa (años 80)– Prácticamente en todas las cistitis hemorrágicas de

comienzo tardío se detecta virus BK– Muchos pacientes tienen viruria sin cistitis: otros factores

implicados

• Relación cuantitativa– Frecuencia de cistitis relacionada con intensidad o

incremento de la viruria o viremia

• Relación temporal– El incremento de viruria o viremia precede a la cistitis

(entre 10 y 30 días en promedio)

Leung AYH et al. Blood 2001; 98

Excreción máxima de virus BK en orina por día en pacientes con y sin CH

Relación entre CH y viruria BK

Excreción total de virus BK en orina durante el TPH para pacientes sin HC (A) y con HC (B)

Leung AYH et al. Blood 2001; 98

Relación entre CH y viruria BK

Proporción de pacientes con viremia BK (A) y con viremia > 104 c/mL (B)

Erard V et al. Blood 2005; 106

Relación CH y viremia BK

Evolución de viruria y viremia BK en TPH

Wong ASY et al. CID 2007; 44

Wong ASY et al. CID 2007; 44

Relación entre serología pre-TPH y viruria

Viruria pre-TPH

Viruria máxima pos-TPH

Wong ASY et al. CID 2007; 44

Relación de serología BK con viruria

Leung AYH. BMT 2005; 36

Diagnóstico de infección por virus BK

• RT-Q-PCR– Carga viral en sangre y orina

• Cultivo– Método más lento para diagnóstico

• Citología de orina– Células “decoy”: células infectadas por VBK. Pueden

producirlas también adenovirus u otros virus

• Biopsia– Hibridación in situ, microscopía electrónica

Cistitis hemorrágica en TPH: Factores de riesgo

• Virus BK – Viruria alta (108-1010 c/ml) o incremento > 3 logs– Viremia alta (> 104 c/ml)– IgG anti -VBK pre-TPH

• Tipo de acondicionamiento– Mieloablativo / No mieloablativo

• Tipo de donante – Alogénico / Autólogo– Emparentado / No emparentado / Compatibilidad

• EICH aguda • Inmunosupresión (timoglobulina, depleción T)• Viremia CMV

XU Lan-ping et al. Chin Med J 2007;120(19):1666-1671

MRD: matched related; MUD: matched unrelated; MMD: mismatch related

XU Lan-ping et al. Chin Med J 2007;120(19):1666-1671

Wong ASY et al. CID 2007; 44

Cistitis hemorrágica en TPH: Prevención

• Hiperhidratación (3 L/m2), diuresis forzada• MESNA

– Para la CH por ciclofosfamida / ifosfamida– Pauta: debe iniciarse antes de la CF y mantenerse

hasta 24 horas después. – Igual eficacia que hiperhidratación

• Fluoroquinolonas? (cipro o levofloxacino)– Actividad in vitro frente a virus BK– Disminuyen la viruria BK

• Hiperhidratación, diuresis forzada• Mantener cifra de plaquetas (>50.000) y

hemostasia adecuada• Espasmolíticos anticolinérgicos

– Oxibutinina (Ditropan): 1 c (5mg)/8-12 horas– Tolterodina (Detrusitol, Urotrol): 2mg/12 horas

• Analgesia – Sistémica: opiáceos– Lidocaína intravesical

Cistitis hemorrágica en TPH: Tratamiento (soporte)

• Irrigación vesical (sonda de 3 vías)– Suero salino 0,9% (o citrato sódico 3%)– Sulfato de alúmina (toxicidad en insuficiencia renal:

encefalopatía, acidosis metabólica)

• Formalina (formol) intravesical (al 1-4%)– Requiere anestesia general o espinal– Complicaciones: vejiga retráctil, reflujo ureteral, rotura

vesical, obstrucción ureteral (depende de la concentración)

• Cistoscopia – Si obstrucción: evacuación de coágulos– Cauterización, sellante de fibrina

Cistitis hemorrágica en TPH: Tratamiento (CH grado ≥ 2)

• Embolización arterial selectiva (arterias vesicales) – Vía retrógrada por arteria femoral– Micropartículas (polivinil alcohol)

• Presión hidrostática intravesical– Llenado con suero fisiológico o balón durante 6 horas a

presión > presión diastólica

• Oxígeno hiperbárico• Cistectomía (subtotal o radical)

– Como último recurso

Cistitis hemorrágica en TPH: Tratamiento (compromiso vital)

Embolización selectiva de arteria vesical

• Cidofovir– IV dosis estándar (5 mg/Kg/semanax2 y luego cada 2

semanas, con probenecid). Respuesta clínica 80%, negativización viruria 32%

– IV dosis bajas (1 mg/Kg/semana, sin probenecid). Respuesta clínica 84%, descenso viruria 47%

– Instilación vesical (casos aislados)

• Ganciclovir (si CMV)• Ciprofloxacino o levofloxacino?

– 500 mg/12 horas oral o 200 mg/12 horas IV– Posible eficacia como profilaxis

Cistitis hemorrágica en TPH: Tratamiento (antivírico)

• Instilaciones– prostaglandina E2– G-CSF, nitrato de plata

• Factor VIIa– Un estudio controlado y una pequeña serie de pacientes– Eficacia hemostática, posibles complicaciones, coste alto

• Factor XIII (pequeñas series)• Palifermina (casos aislados)• Pentosanpolisulfato de sodio (Elmiron)

– Medicamento extranjero, empleado en cistitis intersticial (100 mg/8 horas VO)

– CH crónica por irradiación, ciclofosfamida

Cistitis hemorrágica en TPH: Tratamientos alternativos

Leung AYH et al. Blood 2001; 98

Según: Leung AYH. BMT 2005; 36

Leung AYH. BMT 2005; 36

Leung AYH. BMT 2005; 36